ロキソプロフェン含有医薬組成物
【課題】長期間保存しても安定なロキソプロフェン又はその塩及びカフェイン類を含有する医薬組成物、特に液状医薬組成物、並びに該液状医薬組成物が充填されたカプセル剤の提供。
【解決手段】ロキソプロフェン又はその塩、カフェイン類及びフェノール誘導体又はその塩を含有する液状医薬組成物は、液中に結晶が析出するという安定性の問題があり、ロキソプロフェン又はその塩とカフェイン類とを含有する医薬組成物に誘導体又はその塩を共存させることにより、冷所等の低温条件下における保存安定性が向上した。
【解決手段】ロキソプロフェン又はその塩、カフェイン類及びフェノール誘導体又はその塩を含有する液状医薬組成物は、液中に結晶が析出するという安定性の問題があり、ロキソプロフェン又はその塩とカフェイン類とを含有する医薬組成物に誘導体又はその塩を共存させることにより、冷所等の低温条件下における保存安定性が向上した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬組成物に関する。特に、ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状医薬組成物、及び該組成物がカプセルに充填されたカプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。
【０００３】
ＮＳＡＩＤｓの一種ということもあり、ロキソプロフェンは、ＯＴＣ医薬品の解熱鎮痛剤や総合感冒薬への適用を意図して、様々な薬物との併用が検討されている。
例えば、中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用等を示し、解熱鎮痛成分とともに解熱鎮痛剤や総合感冒薬等に配合される成分であるカフェイン類（非特許文献２）は、ロキソプロフェンと組み合せることにより消炎・鎮痛効果の増強作用を示すことが知られている（特許文献１）。
【０００４】
また、カフェイン類とロキソプロフェンとを含有する液状医薬組成物として、例えば、シロップ剤（特許文献２及び３）や液剤（特許文献４及び５）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１１−１３９９７１号公報
【特許文献２】特開２００６−５２２１０号公報
【特許文献３】特開２００７−３１４５１７号公報
【特許文献４】特開２００１−１７２１７５号公報
【特許文献５】特開２００１−１９９８８２号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−４７９０−４７９５頁
【非特許文献２】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第１９８−１９９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、ロキソプロフェン又はその塩とカフェイン類とを含有する医薬組成物、特にカプセル充填用として好ましい液状医薬組成物の開発を進めたところ、当該液状医薬組成物を冷所で一定期間以上保存すると、液が凍結したり、液中に結晶が析出するという、製造直後では確認できない安定性の問題が生じることを見出した。医薬品は、流通過程や貯蔵・保管過程において、低温条件にさらされるおそれがあるので、冷所等の低温条件下における保存安定性は、医薬品の品質保持上、問題となり得る。
従って、本発明は、長期間保存しても安定なロキソプロフェン又はその塩及びカフェイン類を含有する医薬組成物、特に液状医薬組成物、並びに該液状医薬組成物が充填されたカプセル剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、ロキソプロフェン又はその塩とカフェイン類とを含有する医薬組成物の保存安定性について鋭意検討したところ、全く意外にも、これら化合物にフェノール誘導体又はその塩を共存させることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
１）すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、カフェイン類及びフェノール誘導体又はその塩を含有する医薬組成物を提供するものである。
２）また、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、カフェイン類及びフェノール誘導体又はその塩を含有する液状医薬組成物を提供するものである。
３）また、本発明は、上述の２）の液状医薬組成物がカプセルに充填されたカプセル剤を提供するものである。
４）また、本発明は、フェノール誘導体又はその塩を含有するロキソプロフェン又はその塩及びカフェイン類を含有する液の安定化剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
フェノール誘導体又はその塩は、ロキソプロフェン又はその塩とカフェイン類を含有する医薬組成物を冷所（１〜１５℃）又はこれ以下の温度（例えば、−５℃）で保存した場合の、凍結や結晶析出の抑制作用を有する。
特に、本発明の医薬組成物が液状医薬組成物（以下、本発明の液ともいう）である場合、低温においても液状態で存在するため、寒冷地等で服用したとしても、ロキソプロフェン又はその塩やカフェイン類、さらには去痰作用を有するフェノール誘導体又はその塩の有する薬効の速やかな発現が期待できる。また本発明の液状医薬組成物は、本発明に係る各成分の１回服用量としての常用量を適当な大きさ（例えば、０号〜２号カプセル）のカプセルに適当な個数（１〜３つ程度）で充填することができるので、カプセルへの充填に適しており、液状医薬組成物を充填したカプセル剤は、コンプライアンスが良好である。
【００１１】
さらに、本発明において、液状医薬組成物は透明・澄明なものにすることができ、カプセルとして透明又は半透明なものを用いた場合、カプセルに充填した液を目視できることから、商品価値の高いロキソプロフェン又はその塩、及びカフェイン類を含有するカプセル剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明で用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
【００１３】
本発明に係る医薬組成物中のロキソプロフェン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、１日あたりの服用量を適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２４０ｍｇ服用できる量がより好ましく、６０〜１８０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。１日あたりの服用量は、１〜３回に分けて服用すればよく、１回あたりの服用量としては、６０ｍｇが特に好ましい。
【００１４】
本発明の液中又はカプセル剤中におけるロキソプロフェン又はその塩の濃度は、上述のような服用量となるように、充填するカプセルの容量やカプセルの服用個数等に応じて適宜設定すればよい。１回あたりの服用量が６０ｍｇの場合、例えば、１カプセルあたり、２０ｍｇ、３０ｍｇ又は６０ｍｇとなるように、設定すればよい。この場合、カプセルに充填する液におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、溶解性、安定性等の観点から、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、液中０．３〜１２．５質量％が好ましく、１〜１０質量％がより好ましく、２〜８質量％がさらに好ましい。
【００１５】
本発明で用いられるカフェイン類としては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェイン等が挙げられる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明に係る医薬組成物が解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として用いられ得る観点から、カフェイン類としては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが好ましい。
【００１６】
本発明において、本発明に係る医薬組成物中のカフェイン類の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、１日あたりの服用量を適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、１０〜１０００ｍｇ服用できる量が好ましく、２０〜８００ｍｇ服用できる量がより好ましく、３０〜６００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。また、例えば、カフェイン類として、カフェイン水和物又は無水カフェインを用いる場合、１日あたり、３０〜１５０ｍｇ服用できる量がより好ましく、安息香酸ナトリウムカフェインを用いる場合、１日あたり、６０〜３００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
【００１７】
また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩とカフェイン類との配合比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、カフェイン類を、０．０３〜１００質量部含有するものが好ましく、０．０８〜２７質量部含有するものがより好ましく、０．１〜１０質量部含有するものがさらに好ましい。
本発明において、カフェイン類の液中又はカプセル剤中の濃度は、上述のような服用量やロキソプロフェン又はその塩との配合比となるように、充填するカプセルの容量やカプセルの服用個数等に応じて適宜設定すればよい。
【００１８】
本発明で用いられるフェノール誘導体又はその塩としては、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩が好ましい。
【００１９】
【化１】
【００２０】
［式中、Ｒ1はアルキル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、Ｒ2は水素原子又はスルホ基を示す。なお、式中のフェノール性水酸基はエーテル化されてもよい。］
【００２１】
上記Ｒ1において、アルキル基としては、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜６のアルキル
基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。本発明においては、メチル基が好ましい。
また、アルコキシ基としては、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。本発明においては、メトキシ基が好ましい。
当該アルコキシ基に置換し得る基としては、水酸基；臭素原子、塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子が挙げられ、これらを１個又は複数個有していてもよい。
【００２２】
上記一般式（１）において、フェノール性水酸基がエーテル化された場合としては、例えば、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜３の１価アルコールでフェノール性水酸基がエーテル化されたもの、多価アルコールでフェノール性水酸基がエーテル化されたもの等が挙げられる。１価アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール等が挙げられる。また、多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。本発明においては、エーテル化するに際し、多価アルコールが好ましく、中でもグリセリンがより好ましい。なお、フェノール性水酸基がエーテル化された場合において、エーテル化反応は特に限定されるものではない。
【００２３】
本発明で用いられるフェノール誘導体又はその塩としては、２−メトキシフェノール誘導体（グアヤコール誘導体）又はその塩、２−メチルフェノール誘導体（クレゾール誘導体）又はその塩が好適な具体例として挙げられる。
当該２−メトキシフェノール誘導体又はその塩としては、グアイフェネシン（グアヤコールグリセリンエーテル；(２ＲＳ)−３−（２−メトキシフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール）；グアヤコールスルホン酸、グアヤコールスルホン酸カリウム等のグアヤコールスルホン酸又はその塩が好ましい。
また、クレゾール誘導体又はその塩としては、クレゾールスルホン酸（２−メチルフェノールスルホン酸）、クレゾールスルホン酸カリウム等のクレゾールスルホン酸又はその塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。上記フェノール誘導体又はその塩のうち、総合感冒薬等として利用される観点から、去痰作用を有するものが好ましく、グアヤコール誘導体又はその塩がより好ましく、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウムがさらに好ましく、グアイフェネシンが特に好ましい。
【００２４】
本発明に係る医薬組成物中のフェノール誘導体又はその塩の含有量は、本発明に係る医薬組成物の保存安定性向上（凍結や結晶析出抑制）の観点、さらにはフェノール誘導体又はその塩の有する去痰作用等に基づき、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、１日あたりの服用量を適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、５〜６００ｍｇ服用できる量が好ましく、１０〜４５０ｍｇ服用できる量がより好ましく、２５〜３００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００２５】
なお、フェノール誘導体又はその塩として、グアヤコール誘導体又はその塩を用いる場合、１日あたり、１０〜６００ｍｇ服用できる量が好ましく、２０〜４５０ｍｇ服用できる量がより好ましく、３０〜３００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。また、フェノール誘導体又はその塩として、クレゾール誘導体又はその塩を用いる場合、１日あたり、５〜５５０ｍｇ服用できる量が好ましく、１０〜４００ｍｇ服用できる量がより好ましく、２５〜２７０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。特に、グアヤコール誘導体又はその塩として、グアイフェネシン又はグアヤコールスルホン酸カリウムを用いる場合、１日あたり、１２５〜２５０ｍｇ服用できる量が好ましい。
【００２６】
また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩とフェノール誘導体又はその塩との配合比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、保存安定性向上の観点及びフェノール誘導体又はその塩の有する去痰作用等の観点等から、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、フェノール誘導体又はその塩を、０．０１５〜６０質量部含有するものが好ましく、０．０４〜１５質量部含有するものがより好ましく、０．１３〜５質量部含有するものがさらに好ましい。
【００２７】
本発明に係る医薬組成物を、液状組成物、特にカプセル充填用の液状医薬組成物とする場合、液体をカプセルに充填等する際に用いられる通常の溶媒を用いればよい。ここで、本発明の液状医薬組成物は透明又は澄明な液体であり、さらに着色していてもよいが、配合成分が肉眼観察において均一に溶解している状態である組成物をいう。
当該溶媒としては、本発明に係る成分を溶解するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、（１）水、（２）水と混和しない又は水に溶解しない揮発性若しくは非揮発性の液体（植物油、脂肪族及び芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、エーテル類、エステル類、高級アルコール類等）、（３）水と混和する非揮発性の液体、（４）その他（マクロゴール、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール；ソルビトール等の糖アルコール等）が挙げられる。このうち１種だけ用いても、複数の混合物を用いてもよい。中でも、カプセルに充填可能なものが好ましい。本発明においては、本発明に係る成分、特にカフェイン類の溶解性向上及びカプセル皮膜の軟化抑制の点で、水や多価アルコール、または水と多価アルコールとの混液が好ましい。
【００２８】
上記多価アルコールとしては、特に限定されるものではなく、例えば、マクロゴール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられ、マクロゴール、グリセリンがより好ましく、マクロゴールがさらに好ましい。
【００２９】
マクロゴールの平均分子量は、特に限定されるものではないが、１００〜８００が好ましく、１５０〜７００がより好ましく、１９０〜６３０がさらに好ましい。このうち、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００が好ましく、マクロゴール４００が特に好ましい。なお、マクロゴールは各種平均分子量のマクロゴールを複数の混合物として用いてもよい。
【００３０】
本発明の液中に多価アルコールを含有する場合、液における多価アルコールの含有量は、液全量に対して、１０〜９０質量％が好ましく、１５〜８５質量％がより好ましく、２０〜８０質量％がさらに好ましく、５０〜８０質量％が特に好ましい。
【００３１】
本発明の液には、さらにｐＨ調節剤、色素、界面活性剤、粘稠（化）剤等の添加物を本発明の効果を損なわない範囲内で含有させてもよい。
【００３２】
ｐＨ調節剤は、液中のロキソプロフェン又はその塩の安定性を考慮すると、酸性〜中性領域、好ましくは酸性領域に調整することが可能なｐＨ調節剤が好ましい。ｐＨ調節剤としては、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、エリソルビン酸、塩酸、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸等の酸が挙げられる。
【００３３】
また、色素としては、例えば、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色４０号、食用赤色１０２号、食用赤色１０６号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用青色１号、食用青色２号、カラメル等が挙げられる。
【００３４】
界面活性剤としては、例えば、モノヘキサン酸グリセリン、モノオクタン酸グリセリン、モノデカン酸グリセリン、モノラウリン酸グリセリン、ジオクタン酸グリセリン、ジデカン酸グリセリン、デカン酸オクタン酸グリセリン、モノミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル；モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；ラウロマクロゴール等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル；、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００３５】
粘稠（化）剤としては、例えば、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グリセリン、ソルビトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等が挙げられ、このうち、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドンが好ましい。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩、カフェイン類及びフェノール誘導体又はその塩を含有する液として、カプセルに充填することができ、液体充填カプセル剤とすることができる。
また、本発明の医薬組成物には、ロキソプロフェン又はその塩、カフェイン類、及びフェノール誘導体又はその塩以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方、キサンチン類等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいてもよい。
【００３７】
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。
【００３８】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、エメダスチンフマル酸塩等が挙げられる。
【００３９】
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。
【００４０】
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
【００４１】
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
【００４２】
去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ｌ−メントール、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。
【００４３】
催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
【００４４】
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
【００４５】
抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。
【００４６】
胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
【００４７】
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【００４８】
生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、エンメイソウ（延命草）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、マオウ(麻黄)、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
【００４９】
漢方処方としては、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。
【００５０】
キサンチン類としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。
【００５１】
本発明においては、本発明の医薬組成物が、解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として用いられる観点から、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、抗コリン剤等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいるものが好ましい。
【００５２】
本発明の液状組成物を充填するに際して用いられるカプセルのカプセル皮膜の基剤としては、例えば、ゼラチン、ヒプロメロース（ＨＰＭＣと略される）、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール共重合体（好ましくは、ポリビニルアルコールとメチルメタクリレートとアクリル酸又はその塩の共重合体）等が挙げられる。これらは１種だけでも、複数の混合物としてもよい。本発明においては、ゼラチンカプセル、マクロゴールを配合したゼラチンカプセル、ポリビニルアルコール共重合体を基剤とするカプセルが好ましい。
【００５３】
カプセル皮膜には、基剤の他に、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ショ糖、果糖、プロピレングリコール、マクロゴール等の可塑剤や、アラビアガム、アルギン酸、カラギーナン、寒天、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、ジェランガム、タマリンドガム、ファーセレラン、ペクチン、ローカストビーンガム等のゲル化剤を含有させてもよく、また必要に応じて、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム等のゲル化助剤を含有させることができる。
【００５４】
また、カプセル皮膜には、例えば、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色４０号、食用赤色１０２号、食用赤色１０６号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用青色１号、食用青色２号、カラメル等の色素、酸化チタン等の顔料、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、防腐剤、芳香剤、崩壊剤、界面活性剤等を、本発明の効果を損なわない範囲内で含有させてもよい。
【００５５】
本発明において、カプセル皮膜としては、ゼラチンを基剤とする皮膜；可塑剤を含有するゼラチンを基剤とする皮膜；ゲル化剤及び／又はゲル化助剤を含有するポリビニルアルコール共重合体を基剤とする皮膜がより好ましい。ゼラチンを基剤とする皮膜としては、可塑剤を含有する皮膜が好ましい。また、ポリビニルアルコール共重合体を含有する皮膜としては、ゲル化剤としてカラギーナン、ゲル化助剤として塩化カリウムを含有する皮膜が好ましい。
本発明において、カプセル皮膜としてゼラチンを基剤とする皮膜を用いる場合、可塑剤としてグリセリン、ソルビトール、ショ糖、プロピレングリコール、マクロゴール等を含有するものが好ましい。この場合、可塑剤の含有量は、カプセルの機械的強度、成形時の皮膜の均一性や皮膜への弾力性付与等を考慮して、適宜検討すればよいが、カプセル皮膜中のゼラチンに対して、１〜５０質量％、好ましくは１０〜４０質量％添加すればよい。
【００５６】
本発明において、硬カプセル剤のカプセル皮膜としてマクロゴール及びゼラチンを含有する皮膜を用いる場合、マクロゴールの含有量は、カプセルの機械的強度、成形時の皮膜の均一性や皮膜への弾力性付与等考慮して適宜検討すればよいが、カプセル皮膜全量に対して、０．５〜１５質量％が好ましく、１〜１０質量％がより好ましい。
【００５７】
カプセル皮膜中にマクロゴールを含む場合、マクロゴールの平均分子量は、９５０〜２５０００が好ましく、２５００〜４０００がより好ましく、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００がさらに好ましく、マクロゴール４０００が特に好ましい。なお、マクロゴールは１種だけ用いても、複数の混合物を用いてもよい。
【００５８】
カプセル皮膜中にゼラチンを含む場合、ゼラチンとしては、例えば、熱変化に伴いゾルゲル変化するもので、牛、豚、鳥、魚等を原料とするゼラチンやコハク化ゼラチン等のアシル化ゼラチンなどが挙げられる。
上記ゼラチンの含有量は、カプセルの機械的強度、成形時の皮膜の均一性や皮膜への弾力性付与等を考慮して適宜検討すればよいが、カプセル皮膜全量に対して、５０〜９９．５質量％が好ましく、６５〜９９質量％がより好ましい。
【００５９】
カプセル皮膜中にポリビニルアルコール共重合体（ポリビニルアルコールとメチルメタクリレートとアクリル酸又はその塩の共重合体）を含む場合、ポリビニルアルコール共重合体は、ポリビニルアルコール、メチルメタクリレート及びアクリル酸とを共重合すれば得ることができる。ポリビニルアルコールは、けん化度が７８ｍｏｌ％以上であればよく、また、部分けん化物（けん化度：７８〜９６ｍｏｌ％）でも、完全けん化物（けん化度：９７ｍｏｌ％以上）でもよい。本発明においては、平均重合度３００〜３０００のポリビニルアルコール（部分けん化物）、メチルメタクリレート及びアクリル酸とを質量比６０〜９０：７〜３８：０．５〜１２の割合で共重合させて得られるものが好ましく、２５℃における該共重合体の５質量％水溶液の粘度が５〜４０ｍＰａ・ｓであるものがより好ましい。ポリビニルアルコール共重合体は、国際公開ＷＯ０２／０１７８４８パンフレットや特開２００７−９１６７０号公報等の記載にしたがって、製造することができる。
【００６０】
本発明の液をカプセルに充填したカプセル剤には、硬カプセル剤及び軟カプセル剤のいずれもが含まれる。
【００６１】
本発明に用いられるカプセル皮膜の色は、特に限定されるものではないが、カプセル剤の商品性の点から、充填された液を目視可能な透明又は半透明が好ましい。
本発明においては、カプセル剤の色を暖色系（赤〜オレンジ〜黄色）とすることもできる。この場合、あたたかさ、落ち着き、安定感・安心感のイメージをもたらし、リラックスして症状の緩和等につなげることができる。
暖色系のカプセル剤を製するには、液状組成物が目視可能となるように、剤皮を透明又は半透明とした上で、液状組成物を暖色系に色素等で着色するか、または、充填された液状組成物を目視可能な程度に、透明又は半透明の剤皮を暖色系に着色する等で達成できる。
【００６２】
本発明のカプセル剤は、常法に従って製することができる。
例えば、マクロゴール又はグリセリン、及びゼラチンを含有するカプセル皮膜を用いたカプセル剤を製造する場合、ゼラチンを吸水膨潤させた後、加熱溶解し、次いでカプセル皮膜中に含ませるべきマクロゴールやグリセリンを適当量加え、所望により色素や防腐剤等を添加し、適宜粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得る。得られたジェリーを、カプセル成形装置を用いてカプセルに成形し、これに本発明の液を充填することで、本発明のカプセル剤（硬カプセル剤）を製することができる。さらに、常法に従って、バンド方式や熱着方式等によりカプセルにシールを施すこともできる。
【００６３】
また、ゼラチンを吸水膨潤させた後、加熱溶解し、次いでカプセル皮膜中に含ませるべきマクロゴールやグリセリンを適当量加え、所望により、可塑剤、色素や防腐剤等を添加して、適宜粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得る。得られたジェリー及び本発明の液を用いて、ロータリー・ダイ法や滴下法等に基づくことにより、本発明のカプセル剤（軟カプセル剤）を製することができる。
【００６４】
また、カプセル皮膜としてポリビニルアルコール共重合体を含有する皮膜を用いる場合、ポリビニルアルコール共重合体を水に溶解し、所望によりゲル化助剤、色素や防腐剤等を添加し、加温溶解する。これと別途ゲル化剤を水に加温溶解したものとを合わせ、ディッピング液を調製する。これを用いてディッピング成形を行い、カプセルに成形し、これに本発明の液を充填することで、本発明のカプセル剤（硬カプセル剤）を製することができる。さらに、常法にしたがって、バンド方式や熱着方式等によりカプセルにシールを施すこともできる。また、ロータリー・ダイ法や滴下法等に基づき、本発明のカプセル剤（軟カプセル剤）を製することができる。
【００６５】
また、本発明の硬カプセル剤に用いられるカプセルは、上記常法に従って製造することもできるが、市販の硬カプセルを用いることもできる。市販品としては、例えば、マクロゴールを配合した日本薬局方ゼラチンカプセル（クオリカプス株式会社）、ポリビニルアルコール共重合体を基剤とするＰＯＮＤＡＣ（登録商標）カプセル（日新化成株式会社）、ＨＰＭＣを基剤とするクオリーＶ（クオリカプス株式会社）、プルランを基剤とするＮＰｃａｐｓ（登録商標）（カプスゲル・ジャパン株式会社）等が挙げられる。
これら市販の硬カプセルを用いて、本発明の液を充填することで、本発明のカプセル剤を製することができ、さらに、常法にしたがって、バンド方式や熱着方式等によりカプセルにシールを施すこともできる。当該シールを施すことは、カプセルからの充填液の液漏れ、充填液に由来するにおいの防臭や充填液の安定性に寄与する。
【００６６】
本発明のカプセル剤の包装形態は特に限定されるものではなく、例えば、ビンやＰＴＰ包装等の通常のカプセル剤の包装形態で包装することができる。
【実施例】
【００６７】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００６８】
比較例１
ロキソプロフェンナトリウム水和物（２０．４３ｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（６ｇ）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（０．３５ｇ）、マクロゴール４００（１８８．１ｇ）、乳酸（５ｇ）及び精製水（３０．７ｇ）を混合し、試料とした。斯かる液体の試料は澄明であった。
【００６９】
比較例２
ロキソプロフェンナトリウム水和物（２０．４３ｇ）、無水カフェイン（４ｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（６ｇ）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（０．３５ｇ）、マクロゴール４００（１７７．７ｇ）及び精製水（２９ｇ）を混合し、試料とした。
【００７０】
比較例３
ロキソプロフェンナトリウム水和物（２０．４３ｇ）、安息香酸ナトリウムカフェイン（７．５ｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（６ｇ）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（０．３５ｇ）、マクロゴール４００（２０１．４ｇ）、乳酸（５ｇ）及び精製水（３２．８ｇ）を混合し、試料とした。
【００７１】
実施例１
ロキソプロフェンナトリウム水和物（２０．４３ｇ）、無水カフェイン（４ｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（６ｇ）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（０．３５ｇ）、グアイフェネシン（２５ｇ）、ポビドン（１０ｇ）、マクロゴール４００（１９２．４ｇ）、安息香酸（８ｇ）及び精製水（３１．４ｇ）を混合し、試料とした。斯かる液体の試料は澄明であった。
【００７２】
実施例２
ロキソプロフェンナトリウム水和物（２０．４３ｇ）、無水カフェイン（４ｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（６ｇ）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（０．３５ｇ）、グアイフェネシン（２５ｇ）、ポビドン（１０ｇ）、マクロゴール４００（１７５．２ｇ）、乳酸（２０ｇ）、安息香酸（８ｇ）及び精製水（２８．６ｇ）を混合し、試料とした。斯かる液体の試料は澄明であった。
【００７３】
実施例３
ロキソプロフェンナトリウム水和物（２０．４３ｇ）、無水カフェイン（４ｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（６ｇ）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（０．３５ｇ）、グアイフェネシン（２５ｇ）、ポビドン（１０ｇ）、マクロゴール４００（１９２．４ｇ）、塩酸（５ｍｌ）、安息香酸（８ｇ）及び精製水（３１．４ｇ）を混合し、試料とした。斯かる液体の試料は澄明であった。
【００７４】
試験例１ 保存安定性評価（１）
実施例１〜３及び比較例１〜３で調製した試料について評価を行った。評価は、５℃における保存開始直後、１週間保存後及び１ヵ月保存後の液の凍結や液中の結晶析出の有無を目視で検査することにより行った。結果を表１に示した。
【００７５】
【表１】
【００７６】
表１から明らかなように、ロキソプロフェンを含むが、カフェイン類を含まない比較例１の試料は、５℃１ヶ月保存後においても、液の凍結や結晶析出といった変化は認められず、澄明な液体の状態を維持した。一方、ロキソプロフェン及びカフェイン類を含む比較例２及び３の試料は、５℃１週間保存後において、凍結した。
これに対し、ロキソプロフェン及びカフェイン類に加えて、さらにグアイフェネシンを含む実施例１、２及び３の試料においては、５℃１ヵ月保存後においても、液の凍結や結晶の析出といった変化は認められず、澄明な液体の状態を維持した。
したがって、グアイフェネシンは、ロキソプロフェンとカフェインを含む液の凍結や結晶の析出防止に極めて有用であることが判明した。
【００７７】
試験例２ 保存安定性評価（２）
試験例１の結果を受け、比較例１、実施例２及び実施例３で調製した試料についてさらに過酷な保存条件での評価を行った。すなわち、−５℃における保存開始直後、１週間保存後及び１ヶ月保存後の液の凍結や液中の結晶析出の有無を目視で検査することにより評価を行った。結果を表２に示した。
【００７８】
【表２】
【００７９】
表２から明らかなように、比較例１、実施例２及び実施例３で調製した試料は、−５℃１ヶ月間という過酷な条件での保存後においても液の凍結や結晶析出することなく、澄明な液体の状態を維持し、安定なものであった。
したがって、グアイフェネシンは、ロキソプロフェンとカフェインを含む液の凍結や結晶の析出防止に極めて有用であることが判明した。
また、試験例１及び試験例２の結果から、カフェイン類を含まなければ、ロキソプロフェンナトリウム水和物をマクロゴールと水の混液とを混合すると澄明な液となり、保存安定な液を製することができることが初めて判明した。
【００８０】
実施例４ 硬カプセル剤の製造
ゼラチン１０．０ｋｇに精製水１８．０リットルを加え、約２時間自然放置して吸水膨潤させた。ゼラチンが十分に膨潤した後、６０℃に加温し、撹拌してゼラチンを均一に溶解させ、更にこのゼラチン溶液中にマクロゴール４０００の５０質量％水溶液を１．０ｋｇ加えて撹拌し、粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得た。このジェリーをカプセル成形装置に仕込み、サイズ０号のカプセルを成形した。
得られたカプセル１つにつき、澄明な実施例１の試料を、１カプセルあたりロキソプロフェンナトリウム水和物を３４．０５ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で３０ｍｇ）含有するように充填し、液体が充填された硬カプセル剤を製造した。
【００８１】
実施例５ 軟カプセル剤の製造
ゼラチン９．０ｋｇに精製水１０．０リットルを加え、約２時間自然放置して吸水膨潤させた。ゼラチンが十分に膨潤した後、６０℃に加温し、撹拌してゼラチンを均一に溶解させ、更にこのゼラチン溶液中に濃グリセリン２．２５ｋｇ加えて撹拌し、粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得た。このジェリーを用いてロータリー式カプセル充填機にて、澄明な実施例１の試料を、１カプセルあたりロキソプロフェンナトリウム水和物を３４．０５ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で３０ｍｇ）含有するように充填し、液体が充填された軟カプセル剤を製造した。
【００８２】
実施例６ 硬カプセル剤の製造
ロキソプロフェンナトリウム水和物（２０．４３ｇ）、無水カフェイン（４ｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（６ｇ）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（０．３５ｇ）、ジヒドロコデインリン酸塩（２．４ｇ）、グアイフェネシン（２５ｇ）、ポビドン（１０ｇ）、マクロゴール４００（１７２．６ｇ）、乳酸（５ｇ）、安息香酸（８ｇ）及び精製水（２８．２ｇ）を混合し、カプセル充填用の液体を調製した。斯かる液体は澄明であった。
得られた澄明な液体を、実施例４と同様にして、実施例４で得たカプセル１つにつき４７０ｍｇずつ充填し、１カプセルあたりロキソプロフェンナトリウム水和物を３４．０５ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で３０ｍｇ）含有する液体を充填した硬カプセル剤を製造した。
【００８３】
実施例７ 軟カプセル剤の製造
実施例６で得た澄明な液体を、実施例５と同様にして、ロータリー式カプセル充填機にて、４７０ｍｇずつ充填し、１カプセルあたりロキソプロフェンナトリウム水和物を３４．０５ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で３０ｍｇ）含有する液体を充填した軟カプセル剤を製造した。
【００８４】
実施例８ 硬カプセル剤の製造
ロキソプロフェンナトリウム水和物（２０．４３ｇ）、無水カフェイン（４ｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（６ｇ）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（０．３５ｇ）、ジヒドロコデインリン酸塩（２．４ｇ）、グアイフェネシン（２５ｇ）、ポビドン（１０ｇ）、マクロゴール４００（１６８．１ｇ）、乳酸（２．５ｇ）、安息香酸（８ｇ）及び精製水（３５．３ｇ）を混合し、カプセル充填用の液体を調製した。斯かる液体は澄明であった。
得られた澄明な液体を、実施例４と同様にして、実施例４で得たカプセル１つにつき４７０ｍｇずつ充填し、１カプセルあたりロキソプロフェンナトリウム水和物を３４．０５ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で３０ｍｇ）含有する液体を充填した硬カプセル剤を製造した。
【００８５】
実施例９ 軟カプセル剤の製造
実施例８で得た澄明な液体を、実施例５と同様にして、ロータリー式カプセル充填機にて、４７０ｍｇずつ充填し、１カプセルあたりロキソプロフェンナトリウム水和物を３４．０５ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で３０ｍｇ）含有する液体を充填した軟カプセル剤を製造した。
【００８６】
上記実施例４及び５のカプセル剤は、ロキソプロフェンナトリウム水和物のほか、総合感冒薬の成分として用いられる、気管支拡張剤としてのｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、抗ヒスタミン剤としてのｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩及びグアイフェネシンを含む。これらカプセル剤を１回２カプセル服用することで、ロキソプロフェンナトリウム水和物を１回服用量としての常用量である６８．１ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として６０ｍｇ）を服用できる。また、これらカプセル剤を１回２カプセル１日３回（計６カプセル）服用すると、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム水和物を２０４．３ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として１８０ｍｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を６０ｍｇ、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩３．５ｍｇ及びグアイフェネシン２５０ｍｇを服用することができるので、優れた総合感冒薬の効能・効果（かぜの諸症状（鼻水、鼻づまり、くしゃみ、のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み））等を有するカプセル剤となる。
また、上記実施例６〜９のカプセル剤は、ロキソプロフェンナトリウム水和物のほか、総合感冒薬の成分として用いられる、気管支拡張剤としてのｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、抗ヒスタミン剤としてのｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、鎮咳剤としてのジヒドロコデインリン酸塩及びグアイフェネシンを含む。これらカプセル剤を１回２カプセル服用することで、ロキソプロフェンナトリウム水和物を１回服用量としての常用量である６８．１ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として６０ｍｇ）を服用できる。また、これらカプセル剤を１回２カプセル１日３回（計６カプセル）服用すると、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム水和物を２０４．３ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として１８０ｍｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を６０ｍｇ、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩３．５ｍｇ、ジヒドロコデインリン酸塩２４ｍｇ及びグアイフェネシン２５０ｍｇを服用することができるので、優れた総合感冒薬の効能・効果（かぜの諸症状（鼻水、鼻づまり、くしゃみ、のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み））等を有するカプセル剤となる。
さらには、上記実施例４〜９のカプセル剤は、透明カプセル中に透明・澄明液体を含有させたカプセル剤であり、商品価値の極めて高い製剤である。また、充填した液が、冷所においても凍結等することなく、液状態を維持することができるため、冷所においても、カプセル剤中に含まれる溶解状態の各種薬物が速効性を発揮しうる。
【産業上の利用可能性】
【００８７】
本発明によれば、冷所や寒冷地で長期間保存しても保存安定なロキソプロフェン又はその塩及びカフェイン類を含有する医薬組成物を提供することができる。
特に、本発明の医薬組成物が液状医薬組成物である場合、各種薬物を溶解状態で含有させることができるので、ロキソプロフェン又はその塩、カフェイン類、去痰作用等を有するフェノール誘導体又はその塩のみならず、これら以外に含有させた各種薬物についても、速やかな薬効の発現が期待できる。
さらには、本発明の液状医薬組成物を充填するカプセルとして透明又は半透明なものを用いた場合、充填した液を目視できることから、商品価値の極めて高いカプセル剤を提供することができる。また、１回服用量としての常用量を含有しうるカプセル剤とすることができるので、服用者のコンプライアンスが良好である。また、フェノール誘導体又はその塩はロキソプロフェン又はその塩及びカフェイン類を含有する液の安定化剤として作用するのみならず、去痰作用を有することから、本発明のカプセル剤は、総合感冒薬や解熱鎮痛薬として優れたものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬組成物に関する。特に、ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状医薬組成物、及び該組成物がカプセルに充填されたカプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。
【０００３】
ＮＳＡＩＤｓの一種ということもあり、ロキソプロフェンは、ＯＴＣ医薬品の解熱鎮痛剤や総合感冒薬への適用を意図して、様々な薬物との併用が検討されている。
例えば、中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用等を示し、解熱鎮痛成分とともに解熱鎮痛剤や総合感冒薬等に配合される成分であるカフェイン類（非特許文献２）は、ロキソプロフェンと組み合せることにより消炎・鎮痛効果の増強作用を示すことが知られている（特許文献１）。
【０００４】
また、カフェイン類とロキソプロフェンとを含有する液状医薬組成物として、例えば、シロップ剤（特許文献２及び３）や液剤（特許文献４及び５）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１１−１３９９７１号公報
【特許文献２】特開２００６−５２２１０号公報
【特許文献３】特開２００７−３１４５１７号公報
【特許文献４】特開２００１−１７２１７５号公報
【特許文献５】特開２００１−１９９８８２号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−４７９０−４７９５頁
【非特許文献２】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第１９８−１９９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、ロキソプロフェン又はその塩とカフェイン類とを含有する医薬組成物、特にカプセル充填用として好ましい液状医薬組成物の開発を進めたところ、当該液状医薬組成物を冷所で一定期間以上保存すると、液が凍結したり、液中に結晶が析出するという、製造直後では確認できない安定性の問題が生じることを見出した。医薬品は、流通過程や貯蔵・保管過程において、低温条件にさらされるおそれがあるので、冷所等の低温条件下における保存安定性は、医薬品の品質保持上、問題となり得る。
従って、本発明は、長期間保存しても安定なロキソプロフェン又はその塩及びカフェイン類を含有する医薬組成物、特に液状医薬組成物、並びに該液状医薬組成物が充填されたカプセル剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、ロキソプロフェン又はその塩とカフェイン類とを含有する医薬組成物の保存安定性について鋭意検討したところ、全く意外にも、これら化合物にフェノール誘導体又はその塩を共存させることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
１）すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、カフェイン類及びフェノール誘導体又はその塩を含有する医薬組成物を提供するものである。
２）また、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、カフェイン類及びフェノール誘導体又はその塩を含有する液状医薬組成物を提供するものである。
３）また、本発明は、上述の２）の液状医薬組成物がカプセルに充填されたカプセル剤を提供するものである。
４）また、本発明は、フェノール誘導体又はその塩を含有するロキソプロフェン又はその塩及びカフェイン類を含有する液の安定化剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
フェノール誘導体又はその塩は、ロキソプロフェン又はその塩とカフェイン類を含有する医薬組成物を冷所（１〜１５℃）又はこれ以下の温度（例えば、−５℃）で保存した場合の、凍結や結晶析出の抑制作用を有する。
特に、本発明の医薬組成物が液状医薬組成物（以下、本発明の液ともいう）である場合、低温においても液状態で存在するため、寒冷地等で服用したとしても、ロキソプロフェン又はその塩やカフェイン類、さらには去痰作用を有するフェノール誘導体又はその塩の有する薬効の速やかな発現が期待できる。また本発明の液状医薬組成物は、本発明に係る各成分の１回服用量としての常用量を適当な大きさ（例えば、０号〜２号カプセル）のカプセルに適当な個数（１〜３つ程度）で充填することができるので、カプセルへの充填に適しており、液状医薬組成物を充填したカプセル剤は、コンプライアンスが良好である。
【００１１】
さらに、本発明において、液状医薬組成物は透明・澄明なものにすることができ、カプセルとして透明又は半透明なものを用いた場合、カプセルに充填した液を目視できることから、商品価値の高いロキソプロフェン又はその塩、及びカフェイン類を含有するカプセル剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明で用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
【００１３】
本発明に係る医薬組成物中のロキソプロフェン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、１日あたりの服用量を適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２４０ｍｇ服用できる量がより好ましく、６０〜１８０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。１日あたりの服用量は、１〜３回に分けて服用すればよく、１回あたりの服用量としては、６０ｍｇが特に好ましい。
【００１４】
本発明の液中又はカプセル剤中におけるロキソプロフェン又はその塩の濃度は、上述のような服用量となるように、充填するカプセルの容量やカプセルの服用個数等に応じて適宜設定すればよい。１回あたりの服用量が６０ｍｇの場合、例えば、１カプセルあたり、２０ｍｇ、３０ｍｇ又は６０ｍｇとなるように、設定すればよい。この場合、カプセルに充填する液におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、溶解性、安定性等の観点から、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、液中０．３〜１２．５質量％が好ましく、１〜１０質量％がより好ましく、２〜８質量％がさらに好ましい。
【００１５】
本発明で用いられるカフェイン類としては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェイン等が挙げられる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明に係る医薬組成物が解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として用いられ得る観点から、カフェイン類としては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが好ましい。
【００１６】
本発明において、本発明に係る医薬組成物中のカフェイン類の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、１日あたりの服用量を適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、１０〜１０００ｍｇ服用できる量が好ましく、２０〜８００ｍｇ服用できる量がより好ましく、３０〜６００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。また、例えば、カフェイン類として、カフェイン水和物又は無水カフェインを用いる場合、１日あたり、３０〜１５０ｍｇ服用できる量がより好ましく、安息香酸ナトリウムカフェインを用いる場合、１日あたり、６０〜３００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
【００１７】
また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩とカフェイン類との配合比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、カフェイン類を、０．０３〜１００質量部含有するものが好ましく、０．０８〜２７質量部含有するものがより好ましく、０．１〜１０質量部含有するものがさらに好ましい。
本発明において、カフェイン類の液中又はカプセル剤中の濃度は、上述のような服用量やロキソプロフェン又はその塩との配合比となるように、充填するカプセルの容量やカプセルの服用個数等に応じて適宜設定すればよい。
【００１８】
本発明で用いられるフェノール誘導体又はその塩としては、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩が好ましい。
【００１９】
【化１】
【００２０】
［式中、Ｒ1はアルキル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、Ｒ2は水素原子又はスルホ基を示す。なお、式中のフェノール性水酸基はエーテル化されてもよい。］
【００２１】
上記Ｒ1において、アルキル基としては、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜６のアルキル
基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。本発明においては、メチル基が好ましい。
また、アルコキシ基としては、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。本発明においては、メトキシ基が好ましい。
当該アルコキシ基に置換し得る基としては、水酸基；臭素原子、塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子が挙げられ、これらを１個又は複数個有していてもよい。
【００２２】
上記一般式（１）において、フェノール性水酸基がエーテル化された場合としては、例えば、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜３の１価アルコールでフェノール性水酸基がエーテル化されたもの、多価アルコールでフェノール性水酸基がエーテル化されたもの等が挙げられる。１価アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール等が挙げられる。また、多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。本発明においては、エーテル化するに際し、多価アルコールが好ましく、中でもグリセリンがより好ましい。なお、フェノール性水酸基がエーテル化された場合において、エーテル化反応は特に限定されるものではない。
【００２３】
本発明で用いられるフェノール誘導体又はその塩としては、２−メトキシフェノール誘導体（グアヤコール誘導体）又はその塩、２−メチルフェノール誘導体（クレゾール誘導体）又はその塩が好適な具体例として挙げられる。
当該２−メトキシフェノール誘導体又はその塩としては、グアイフェネシン（グアヤコールグリセリンエーテル；(２ＲＳ)−３−（２−メトキシフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール）；グアヤコールスルホン酸、グアヤコールスルホン酸カリウム等のグアヤコールスルホン酸又はその塩が好ましい。
また、クレゾール誘導体又はその塩としては、クレゾールスルホン酸（２−メチルフェノールスルホン酸）、クレゾールスルホン酸カリウム等のクレゾールスルホン酸又はその塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。上記フェノール誘導体又はその塩のうち、総合感冒薬等として利用される観点から、去痰作用を有するものが好ましく、グアヤコール誘導体又はその塩がより好ましく、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウムがさらに好ましく、グアイフェネシンが特に好ましい。
【００２４】
本発明に係る医薬組成物中のフェノール誘導体又はその塩の含有量は、本発明に係る医薬組成物の保存安定性向上（凍結や結晶析出抑制）の観点、さらにはフェノール誘導体又はその塩の有する去痰作用等に基づき、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、１日あたりの服用量を適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、５〜６００ｍｇ服用できる量が好ましく、１０〜４５０ｍｇ服用できる量がより好ましく、２５〜３００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００２５】
なお、フェノール誘導体又はその塩として、グアヤコール誘導体又はその塩を用いる場合、１日あたり、１０〜６００ｍｇ服用できる量が好ましく、２０〜４５０ｍｇ服用できる量がより好ましく、３０〜３００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。また、フェノール誘導体又はその塩として、クレゾール誘導体又はその塩を用いる場合、１日あたり、５〜５５０ｍｇ服用できる量が好ましく、１０〜４００ｍｇ服用できる量がより好ましく、２５〜２７０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。特に、グアヤコール誘導体又はその塩として、グアイフェネシン又はグアヤコールスルホン酸カリウムを用いる場合、１日あたり、１２５〜２５０ｍｇ服用できる量が好ましい。
【００２６】
また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩とフェノール誘導体又はその塩との配合比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、保存安定性向上の観点及びフェノール誘導体又はその塩の有する去痰作用等の観点等から、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、フェノール誘導体又はその塩を、０．０１５〜６０質量部含有するものが好ましく、０．０４〜１５質量部含有するものがより好ましく、０．１３〜５質量部含有するものがさらに好ましい。
【００２７】
本発明に係る医薬組成物を、液状組成物、特にカプセル充填用の液状医薬組成物とする場合、液体をカプセルに充填等する際に用いられる通常の溶媒を用いればよい。ここで、本発明の液状医薬組成物は透明又は澄明な液体であり、さらに着色していてもよいが、配合成分が肉眼観察において均一に溶解している状態である組成物をいう。
当該溶媒としては、本発明に係る成分を溶解するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、（１）水、（２）水と混和しない又は水に溶解しない揮発性若しくは非揮発性の液体（植物油、脂肪族及び芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、エーテル類、エステル類、高級アルコール類等）、（３）水と混和する非揮発性の液体、（４）その他（マクロゴール、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール；ソルビトール等の糖アルコール等）が挙げられる。このうち１種だけ用いても、複数の混合物を用いてもよい。中でも、カプセルに充填可能なものが好ましい。本発明においては、本発明に係る成分、特にカフェイン類の溶解性向上及びカプセル皮膜の軟化抑制の点で、水や多価アルコール、または水と多価アルコールとの混液が好ましい。
【００２８】
上記多価アルコールとしては、特に限定されるものではなく、例えば、マクロゴール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられ、マクロゴール、グリセリンがより好ましく、マクロゴールがさらに好ましい。
【００２９】
マクロゴールの平均分子量は、特に限定されるものではないが、１００〜８００が好ましく、１５０〜７００がより好ましく、１９０〜６３０がさらに好ましい。このうち、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００が好ましく、マクロゴール４００が特に好ましい。なお、マクロゴールは各種平均分子量のマクロゴールを複数の混合物として用いてもよい。
【００３０】
本発明の液中に多価アルコールを含有する場合、液における多価アルコールの含有量は、液全量に対して、１０〜９０質量％が好ましく、１５〜８５質量％がより好ましく、２０〜８０質量％がさらに好ましく、５０〜８０質量％が特に好ましい。
【００３１】
本発明の液には、さらにｐＨ調節剤、色素、界面活性剤、粘稠（化）剤等の添加物を本発明の効果を損なわない範囲内で含有させてもよい。
【００３２】
ｐＨ調節剤は、液中のロキソプロフェン又はその塩の安定性を考慮すると、酸性〜中性領域、好ましくは酸性領域に調整することが可能なｐＨ調節剤が好ましい。ｐＨ調節剤としては、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、エリソルビン酸、塩酸、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸等の酸が挙げられる。
【００３３】
また、色素としては、例えば、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色４０号、食用赤色１０２号、食用赤色１０６号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用青色１号、食用青色２号、カラメル等が挙げられる。
【００３４】
界面活性剤としては、例えば、モノヘキサン酸グリセリン、モノオクタン酸グリセリン、モノデカン酸グリセリン、モノラウリン酸グリセリン、ジオクタン酸グリセリン、ジデカン酸グリセリン、デカン酸オクタン酸グリセリン、モノミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル；モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；ラウロマクロゴール等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル；、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００３５】
粘稠（化）剤としては、例えば、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グリセリン、ソルビトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等が挙げられ、このうち、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドンが好ましい。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩、カフェイン類及びフェノール誘導体又はその塩を含有する液として、カプセルに充填することができ、液体充填カプセル剤とすることができる。
また、本発明の医薬組成物には、ロキソプロフェン又はその塩、カフェイン類、及びフェノール誘導体又はその塩以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方、キサンチン類等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいてもよい。
【００３７】
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。
【００３８】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、エメダスチンフマル酸塩等が挙げられる。
【００３９】
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。
【００４０】
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
【００４１】
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
【００４２】
去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ｌ−メントール、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。
【００４３】
催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
【００４４】
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
【００４５】
抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。
【００４６】
胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
【００４７】
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【００４８】
生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、エンメイソウ（延命草）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、マオウ(麻黄)、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
【００４９】
漢方処方としては、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。
【００５０】
キサンチン類としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。
【００５１】
本発明においては、本発明の医薬組成物が、解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として用いられる観点から、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、抗コリン剤等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいるものが好ましい。
【００５２】
本発明の液状組成物を充填するに際して用いられるカプセルのカプセル皮膜の基剤としては、例えば、ゼラチン、ヒプロメロース（ＨＰＭＣと略される）、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール共重合体（好ましくは、ポリビニルアルコールとメチルメタクリレートとアクリル酸又はその塩の共重合体）等が挙げられる。これらは１種だけでも、複数の混合物としてもよい。本発明においては、ゼラチンカプセル、マクロゴールを配合したゼラチンカプセル、ポリビニルアルコール共重合体を基剤とするカプセルが好ましい。
【００５３】
カプセル皮膜には、基剤の他に、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ショ糖、果糖、プロピレングリコール、マクロゴール等の可塑剤や、アラビアガム、アルギン酸、カラギーナン、寒天、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、ジェランガム、タマリンドガム、ファーセレラン、ペクチン、ローカストビーンガム等のゲル化剤を含有させてもよく、また必要に応じて、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム等のゲル化助剤を含有させることができる。
【００５４】
また、カプセル皮膜には、例えば、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色４０号、食用赤色１０２号、食用赤色１０６号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用青色１号、食用青色２号、カラメル等の色素、酸化チタン等の顔料、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、防腐剤、芳香剤、崩壊剤、界面活性剤等を、本発明の効果を損なわない範囲内で含有させてもよい。
【００５５】
本発明において、カプセル皮膜としては、ゼラチンを基剤とする皮膜；可塑剤を含有するゼラチンを基剤とする皮膜；ゲル化剤及び／又はゲル化助剤を含有するポリビニルアルコール共重合体を基剤とする皮膜がより好ましい。ゼラチンを基剤とする皮膜としては、可塑剤を含有する皮膜が好ましい。また、ポリビニルアルコール共重合体を含有する皮膜としては、ゲル化剤としてカラギーナン、ゲル化助剤として塩化カリウムを含有する皮膜が好ましい。
本発明において、カプセル皮膜としてゼラチンを基剤とする皮膜を用いる場合、可塑剤としてグリセリン、ソルビトール、ショ糖、プロピレングリコール、マクロゴール等を含有するものが好ましい。この場合、可塑剤の含有量は、カプセルの機械的強度、成形時の皮膜の均一性や皮膜への弾力性付与等を考慮して、適宜検討すればよいが、カプセル皮膜中のゼラチンに対して、１〜５０質量％、好ましくは１０〜４０質量％添加すればよい。
【００５６】
本発明において、硬カプセル剤のカプセル皮膜としてマクロゴール及びゼラチンを含有する皮膜を用いる場合、マクロゴールの含有量は、カプセルの機械的強度、成形時の皮膜の均一性や皮膜への弾力性付与等考慮して適宜検討すればよいが、カプセル皮膜全量に対して、０．５〜１５質量％が好ましく、１〜１０質量％がより好ましい。
【００５７】
カプセル皮膜中にマクロゴールを含む場合、マクロゴールの平均分子量は、９５０〜２５０００が好ましく、２５００〜４０００がより好ましく、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００がさらに好ましく、マクロゴール４０００が特に好ましい。なお、マクロゴールは１種だけ用いても、複数の混合物を用いてもよい。
【００５８】
カプセル皮膜中にゼラチンを含む場合、ゼラチンとしては、例えば、熱変化に伴いゾルゲル変化するもので、牛、豚、鳥、魚等を原料とするゼラチンやコハク化ゼラチン等のアシル化ゼラチンなどが挙げられる。
上記ゼラチンの含有量は、カプセルの機械的強度、成形時の皮膜の均一性や皮膜への弾力性付与等を考慮して適宜検討すればよいが、カプセル皮膜全量に対して、５０〜９９．５質量％が好ましく、６５〜９９質量％がより好ましい。
【００５９】
カプセル皮膜中にポリビニルアルコール共重合体（ポリビニルアルコールとメチルメタクリレートとアクリル酸又はその塩の共重合体）を含む場合、ポリビニルアルコール共重合体は、ポリビニルアルコール、メチルメタクリレート及びアクリル酸とを共重合すれば得ることができる。ポリビニルアルコールは、けん化度が７８ｍｏｌ％以上であればよく、また、部分けん化物（けん化度：７８〜９６ｍｏｌ％）でも、完全けん化物（けん化度：９７ｍｏｌ％以上）でもよい。本発明においては、平均重合度３００〜３０００のポリビニルアルコール（部分けん化物）、メチルメタクリレート及びアクリル酸とを質量比６０〜９０：７〜３８：０．５〜１２の割合で共重合させて得られるものが好ましく、２５℃における該共重合体の５質量％水溶液の粘度が５〜４０ｍＰａ・ｓであるものがより好ましい。ポリビニルアルコール共重合体は、国際公開ＷＯ０２／０１７８４８パンフレットや特開２００７−９１６７０号公報等の記載にしたがって、製造することができる。
【００６０】
本発明の液をカプセルに充填したカプセル剤には、硬カプセル剤及び軟カプセル剤のいずれもが含まれる。
【００６１】
本発明に用いられるカプセル皮膜の色は、特に限定されるものではないが、カプセル剤の商品性の点から、充填された液を目視可能な透明又は半透明が好ましい。
本発明においては、カプセル剤の色を暖色系（赤〜オレンジ〜黄色）とすることもできる。この場合、あたたかさ、落ち着き、安定感・安心感のイメージをもたらし、リラックスして症状の緩和等につなげることができる。
暖色系のカプセル剤を製するには、液状組成物が目視可能となるように、剤皮を透明又は半透明とした上で、液状組成物を暖色系に色素等で着色するか、または、充填された液状組成物を目視可能な程度に、透明又は半透明の剤皮を暖色系に着色する等で達成できる。
【００６２】
本発明のカプセル剤は、常法に従って製することができる。
例えば、マクロゴール又はグリセリン、及びゼラチンを含有するカプセル皮膜を用いたカプセル剤を製造する場合、ゼラチンを吸水膨潤させた後、加熱溶解し、次いでカプセル皮膜中に含ませるべきマクロゴールやグリセリンを適当量加え、所望により色素や防腐剤等を添加し、適宜粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得る。得られたジェリーを、カプセル成形装置を用いてカプセルに成形し、これに本発明の液を充填することで、本発明のカプセル剤（硬カプセル剤）を製することができる。さらに、常法に従って、バンド方式や熱着方式等によりカプセルにシールを施すこともできる。
【００６３】
また、ゼラチンを吸水膨潤させた後、加熱溶解し、次いでカプセル皮膜中に含ませるべきマクロゴールやグリセリンを適当量加え、所望により、可塑剤、色素や防腐剤等を添加して、適宜粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得る。得られたジェリー及び本発明の液を用いて、ロータリー・ダイ法や滴下法等に基づくことにより、本発明のカプセル剤（軟カプセル剤）を製することができる。
【００６４】
また、カプセル皮膜としてポリビニルアルコール共重合体を含有する皮膜を用いる場合、ポリビニルアルコール共重合体を水に溶解し、所望によりゲル化助剤、色素や防腐剤等を添加し、加温溶解する。これと別途ゲル化剤を水に加温溶解したものとを合わせ、ディッピング液を調製する。これを用いてディッピング成形を行い、カプセルに成形し、これに本発明の液を充填することで、本発明のカプセル剤（硬カプセル剤）を製することができる。さらに、常法にしたがって、バンド方式や熱着方式等によりカプセルにシールを施すこともできる。また、ロータリー・ダイ法や滴下法等に基づき、本発明のカプセル剤（軟カプセル剤）を製することができる。
【００６５】
また、本発明の硬カプセル剤に用いられるカプセルは、上記常法に従って製造することもできるが、市販の硬カプセルを用いることもできる。市販品としては、例えば、マクロゴールを配合した日本薬局方ゼラチンカプセル（クオリカプス株式会社）、ポリビニルアルコール共重合体を基剤とするＰＯＮＤＡＣ（登録商標）カプセル（日新化成株式会社）、ＨＰＭＣを基剤とするクオリーＶ（クオリカプス株式会社）、プルランを基剤とするＮＰｃａｐｓ（登録商標）（カプスゲル・ジャパン株式会社）等が挙げられる。
これら市販の硬カプセルを用いて、本発明の液を充填することで、本発明のカプセル剤を製することができ、さらに、常法にしたがって、バンド方式や熱着方式等によりカプセルにシールを施すこともできる。当該シールを施すことは、カプセルからの充填液の液漏れ、充填液に由来するにおいの防臭や充填液の安定性に寄与する。
【００６６】
本発明のカプセル剤の包装形態は特に限定されるものではなく、例えば、ビンやＰＴＰ包装等の通常のカプセル剤の包装形態で包装することができる。
【実施例】
【００６７】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００６８】
比較例１
ロキソプロフェンナトリウム水和物（２０．４３ｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（６ｇ）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（０．３５ｇ）、マクロゴール４００（１８８．１ｇ）、乳酸（５ｇ）及び精製水（３０．７ｇ）を混合し、試料とした。斯かる液体の試料は澄明であった。
【００６９】
比較例２
ロキソプロフェンナトリウム水和物（２０．４３ｇ）、無水カフェイン（４ｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（６ｇ）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（０．３５ｇ）、マクロゴール４００（１７７．７ｇ）及び精製水（２９ｇ）を混合し、試料とした。
【００７０】
比較例３
ロキソプロフェンナトリウム水和物（２０．４３ｇ）、安息香酸ナトリウムカフェイン（７．５ｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（６ｇ）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（０．３５ｇ）、マクロゴール４００（２０１．４ｇ）、乳酸（５ｇ）及び精製水（３２．８ｇ）を混合し、試料とした。
【００７１】
実施例１
ロキソプロフェンナトリウム水和物（２０．４３ｇ）、無水カフェイン（４ｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（６ｇ）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（０．３５ｇ）、グアイフェネシン（２５ｇ）、ポビドン（１０ｇ）、マクロゴール４００（１９２．４ｇ）、安息香酸（８ｇ）及び精製水（３１．４ｇ）を混合し、試料とした。斯かる液体の試料は澄明であった。
【００７２】
実施例２
ロキソプロフェンナトリウム水和物（２０．４３ｇ）、無水カフェイン（４ｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（６ｇ）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（０．３５ｇ）、グアイフェネシン（２５ｇ）、ポビドン（１０ｇ）、マクロゴール４００（１７５．２ｇ）、乳酸（２０ｇ）、安息香酸（８ｇ）及び精製水（２８．６ｇ）を混合し、試料とした。斯かる液体の試料は澄明であった。
【００７３】
実施例３
ロキソプロフェンナトリウム水和物（２０．４３ｇ）、無水カフェイン（４ｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（６ｇ）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（０．３５ｇ）、グアイフェネシン（２５ｇ）、ポビドン（１０ｇ）、マクロゴール４００（１９２．４ｇ）、塩酸（５ｍｌ）、安息香酸（８ｇ）及び精製水（３１．４ｇ）を混合し、試料とした。斯かる液体の試料は澄明であった。
【００７４】
試験例１ 保存安定性評価（１）
実施例１〜３及び比較例１〜３で調製した試料について評価を行った。評価は、５℃における保存開始直後、１週間保存後及び１ヵ月保存後の液の凍結や液中の結晶析出の有無を目視で検査することにより行った。結果を表１に示した。
【００７５】
【表１】
【００７６】
表１から明らかなように、ロキソプロフェンを含むが、カフェイン類を含まない比較例１の試料は、５℃１ヶ月保存後においても、液の凍結や結晶析出といった変化は認められず、澄明な液体の状態を維持した。一方、ロキソプロフェン及びカフェイン類を含む比較例２及び３の試料は、５℃１週間保存後において、凍結した。
これに対し、ロキソプロフェン及びカフェイン類に加えて、さらにグアイフェネシンを含む実施例１、２及び３の試料においては、５℃１ヵ月保存後においても、液の凍結や結晶の析出といった変化は認められず、澄明な液体の状態を維持した。
したがって、グアイフェネシンは、ロキソプロフェンとカフェインを含む液の凍結や結晶の析出防止に極めて有用であることが判明した。
【００７７】
試験例２ 保存安定性評価（２）
試験例１の結果を受け、比較例１、実施例２及び実施例３で調製した試料についてさらに過酷な保存条件での評価を行った。すなわち、−５℃における保存開始直後、１週間保存後及び１ヶ月保存後の液の凍結や液中の結晶析出の有無を目視で検査することにより評価を行った。結果を表２に示した。
【００７８】
【表２】
【００７９】
表２から明らかなように、比較例１、実施例２及び実施例３で調製した試料は、−５℃１ヶ月間という過酷な条件での保存後においても液の凍結や結晶析出することなく、澄明な液体の状態を維持し、安定なものであった。
したがって、グアイフェネシンは、ロキソプロフェンとカフェインを含む液の凍結や結晶の析出防止に極めて有用であることが判明した。
また、試験例１及び試験例２の結果から、カフェイン類を含まなければ、ロキソプロフェンナトリウム水和物をマクロゴールと水の混液とを混合すると澄明な液となり、保存安定な液を製することができることが初めて判明した。
【００８０】
実施例４ 硬カプセル剤の製造
ゼラチン１０．０ｋｇに精製水１８．０リットルを加え、約２時間自然放置して吸水膨潤させた。ゼラチンが十分に膨潤した後、６０℃に加温し、撹拌してゼラチンを均一に溶解させ、更にこのゼラチン溶液中にマクロゴール４０００の５０質量％水溶液を１．０ｋｇ加えて撹拌し、粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得た。このジェリーをカプセル成形装置に仕込み、サイズ０号のカプセルを成形した。
得られたカプセル１つにつき、澄明な実施例１の試料を、１カプセルあたりロキソプロフェンナトリウム水和物を３４．０５ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で３０ｍｇ）含有するように充填し、液体が充填された硬カプセル剤を製造した。
【００８１】
実施例５ 軟カプセル剤の製造
ゼラチン９．０ｋｇに精製水１０．０リットルを加え、約２時間自然放置して吸水膨潤させた。ゼラチンが十分に膨潤した後、６０℃に加温し、撹拌してゼラチンを均一に溶解させ、更にこのゼラチン溶液中に濃グリセリン２．２５ｋｇ加えて撹拌し、粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得た。このジェリーを用いてロータリー式カプセル充填機にて、澄明な実施例１の試料を、１カプセルあたりロキソプロフェンナトリウム水和物を３４．０５ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で３０ｍｇ）含有するように充填し、液体が充填された軟カプセル剤を製造した。
【００８２】
実施例６ 硬カプセル剤の製造
ロキソプロフェンナトリウム水和物（２０．４３ｇ）、無水カフェイン（４ｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（６ｇ）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（０．３５ｇ）、ジヒドロコデインリン酸塩（２．４ｇ）、グアイフェネシン（２５ｇ）、ポビドン（１０ｇ）、マクロゴール４００（１７２．６ｇ）、乳酸（５ｇ）、安息香酸（８ｇ）及び精製水（２８．２ｇ）を混合し、カプセル充填用の液体を調製した。斯かる液体は澄明であった。
得られた澄明な液体を、実施例４と同様にして、実施例４で得たカプセル１つにつき４７０ｍｇずつ充填し、１カプセルあたりロキソプロフェンナトリウム水和物を３４．０５ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で３０ｍｇ）含有する液体を充填した硬カプセル剤を製造した。
【００８３】
実施例７ 軟カプセル剤の製造
実施例６で得た澄明な液体を、実施例５と同様にして、ロータリー式カプセル充填機にて、４７０ｍｇずつ充填し、１カプセルあたりロキソプロフェンナトリウム水和物を３４．０５ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で３０ｍｇ）含有する液体を充填した軟カプセル剤を製造した。
【００８４】
実施例８ 硬カプセル剤の製造
ロキソプロフェンナトリウム水和物（２０．４３ｇ）、無水カフェイン（４ｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（６ｇ）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（０．３５ｇ）、ジヒドロコデインリン酸塩（２．４ｇ）、グアイフェネシン（２５ｇ）、ポビドン（１０ｇ）、マクロゴール４００（１６８．１ｇ）、乳酸（２．５ｇ）、安息香酸（８ｇ）及び精製水（３５．３ｇ）を混合し、カプセル充填用の液体を調製した。斯かる液体は澄明であった。
得られた澄明な液体を、実施例４と同様にして、実施例４で得たカプセル１つにつき４７０ｍｇずつ充填し、１カプセルあたりロキソプロフェンナトリウム水和物を３４．０５ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で３０ｍｇ）含有する液体を充填した硬カプセル剤を製造した。
【００８５】
実施例９ 軟カプセル剤の製造
実施例８で得た澄明な液体を、実施例５と同様にして、ロータリー式カプセル充填機にて、４７０ｍｇずつ充填し、１カプセルあたりロキソプロフェンナトリウム水和物を３４．０５ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で３０ｍｇ）含有する液体を充填した軟カプセル剤を製造した。
【００８６】
上記実施例４及び５のカプセル剤は、ロキソプロフェンナトリウム水和物のほか、総合感冒薬の成分として用いられる、気管支拡張剤としてのｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、抗ヒスタミン剤としてのｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩及びグアイフェネシンを含む。これらカプセル剤を１回２カプセル服用することで、ロキソプロフェンナトリウム水和物を１回服用量としての常用量である６８．１ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として６０ｍｇ）を服用できる。また、これらカプセル剤を１回２カプセル１日３回（計６カプセル）服用すると、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム水和物を２０４．３ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として１８０ｍｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を６０ｍｇ、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩３．５ｍｇ及びグアイフェネシン２５０ｍｇを服用することができるので、優れた総合感冒薬の効能・効果（かぜの諸症状（鼻水、鼻づまり、くしゃみ、のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み））等を有するカプセル剤となる。
また、上記実施例６〜９のカプセル剤は、ロキソプロフェンナトリウム水和物のほか、総合感冒薬の成分として用いられる、気管支拡張剤としてのｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、抗ヒスタミン剤としてのｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、鎮咳剤としてのジヒドロコデインリン酸塩及びグアイフェネシンを含む。これらカプセル剤を１回２カプセル服用することで、ロキソプロフェンナトリウム水和物を１回服用量としての常用量である６８．１ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として６０ｍｇ）を服用できる。また、これらカプセル剤を１回２カプセル１日３回（計６カプセル）服用すると、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム水和物を２０４．３ｍｇ（ロキソプロフェンナトリウム無水物として１８０ｍｇ）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を６０ｍｇ、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩３．５ｍｇ、ジヒドロコデインリン酸塩２４ｍｇ及びグアイフェネシン２５０ｍｇを服用することができるので、優れた総合感冒薬の効能・効果（かぜの諸症状（鼻水、鼻づまり、くしゃみ、のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み））等を有するカプセル剤となる。
さらには、上記実施例４〜９のカプセル剤は、透明カプセル中に透明・澄明液体を含有させたカプセル剤であり、商品価値の極めて高い製剤である。また、充填した液が、冷所においても凍結等することなく、液状態を維持することができるため、冷所においても、カプセル剤中に含まれる溶解状態の各種薬物が速効性を発揮しうる。
【産業上の利用可能性】
【００８７】
本発明によれば、冷所や寒冷地で長期間保存しても保存安定なロキソプロフェン又はその塩及びカフェイン類を含有する医薬組成物を提供することができる。
特に、本発明の医薬組成物が液状医薬組成物である場合、各種薬物を溶解状態で含有させることができるので、ロキソプロフェン又はその塩、カフェイン類、去痰作用等を有するフェノール誘導体又はその塩のみならず、これら以外に含有させた各種薬物についても、速やかな薬効の発現が期待できる。
さらには、本発明の液状医薬組成物を充填するカプセルとして透明又は半透明なものを用いた場合、充填した液を目視できることから、商品価値の極めて高いカプセル剤を提供することができる。また、１回服用量としての常用量を含有しうるカプセル剤とすることができるので、服用者のコンプライアンスが良好である。また、フェノール誘導体又はその塩はロキソプロフェン又はその塩及びカフェイン類を含有する液の安定化剤として作用するのみならず、去痰作用を有することから、本発明のカプセル剤は、総合感冒薬や解熱鎮痛薬として優れたものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェン又はその塩、カフェイン類及びフェノール誘導体又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項２】
液状医薬組成物である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
カフェイン類が、無水カフェイン、カフェイン水和物及び安息香酸ナトリウムカフェインから選ばれる１種以上である請求項１〜３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
フェノール誘導体又はその塩が、グアイフェネシン及びグアヤコールスルホン酸カリウムから選ばれる１種以上である請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項３〜５いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
カフェイン類を、１０〜１０００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜６いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
フェノール誘導体又はその塩を、５〜６００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜７いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
さらに、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方及びキサンチン類から選ばれる１種以上を含有する請求項１〜８いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項２〜９のいずれか１項記載の液状医薬組成物がカプセルに充填されたカプセル剤。
【請求項１１】
軟カプセル剤又は硬カプセル剤である請求項１０記載のカプセル剤。
【請求項１２】
フェノール誘導体又はその塩を含有するロキソプロフェン又はその塩及びカフェイン類を含有する液の安定化剤。
【請求項１】
ロキソプロフェン又はその塩、カフェイン類及びフェノール誘導体又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項２】
液状医薬組成物である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
カフェイン類が、無水カフェイン、カフェイン水和物及び安息香酸ナトリウムカフェインから選ばれる１種以上である請求項１〜３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
フェノール誘導体又はその塩が、グアイフェネシン及びグアヤコールスルホン酸カリウムから選ばれる１種以上である請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項３〜５いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
カフェイン類を、１０〜１０００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜６いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
フェノール誘導体又はその塩を、５〜６００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜７いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
さらに、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方及びキサンチン類から選ばれる１種以上を含有する請求項１〜８いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項２〜９のいずれか１項記載の液状医薬組成物がカプセルに充填されたカプセル剤。
【請求項１１】
軟カプセル剤又は硬カプセル剤である請求項１０記載のカプセル剤。
【請求項１２】
フェノール誘導体又はその塩を含有するロキソプロフェン又はその塩及びカフェイン類を含有する液の安定化剤。
【公開番号】特開２０１１−１４０４８６（Ｐ２０１１−１４０４８６Ａ）
【公開日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２７３５２１（Ｐ２０１０−２７３５２１）
【出願日】平成２２年１２月８日（２０１０．１２．８）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月８日（２０１０．１２．８）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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