中空微粒子、中空微粒子の製造方法及び中空微粒子の製造装置
【課題】単分散性に優れた中空微粒子を作製する。
【解決手段】中空微粒子の製造方法は、微粒子形成用物質を含む水溶液に内包微粒子１８を分散させ分散相１６を形成する工程と、予め定められた細孔径を有する膜部材２０（又はマイクロチャネル２０）を介して分散相１６の滴４０を親油性の連続相３２に放出させ油中水エマルションを形成する工程と、油中水エマルションに架橋剤５２を添加し微粒子形成用物質を架橋させて内包微粒子含有微粒子６０を形成する工程と、内包微粒子１８を溶解可能な溶媒７２に内包微粒子含有微粒子６０を投入して少なくとも１つ以上の中空孔８２を有し且つ平均粒径０．１μｍ以上１０μｍ以下の中空微粒子８０を形成する工程と、を有する。
【解決手段】中空微粒子の製造方法は、微粒子形成用物質を含む水溶液に内包微粒子１８を分散させ分散相１６を形成する工程と、予め定められた細孔径を有する膜部材２０（又はマイクロチャネル２０）を介して分散相１６の滴４０を親油性の連続相３２に放出させ油中水エマルションを形成する工程と、油中水エマルションに架橋剤５２を添加し微粒子形成用物質を架橋させて内包微粒子含有微粒子６０を形成する工程と、内包微粒子１８を溶解可能な溶媒７２に内包微粒子含有微粒子６０を投入して少なくとも１つ以上の中空孔８２を有し且つ平均粒径０．１μｍ以上１０μｍ以下の中空微粒子８０を形成する工程と、を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中空微粒子、中空微粒子の製造方法及び中空微粒子の製造装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
粒子の内部に空隙を有する構造をもつ「中空粒子」と呼ばれる粒子が近年注目を浴びている。この中空粒子内の空隙を活用することによって、様々な分野において機能性材料として利用されている。例えば、機能性材料として、マイクロカプセル、触媒担持体、吸着剤、光散乱剤や断熱部材などの用途がある。
【０００３】
例えば、特許文献１には、まず、撹拌槽中で、水系媒体中に分散する数平均分子量２０，０００〜５００，０００の樹脂粒子に、疎水性架橋モノマーと重合開始剤を添加し、疎水性架橋モノマーが樹脂粒子中に取り込まれ、取り込まれた疎水性架橋モノマーが重合開始剤により重合が開始し、重合の進行に伴って、樹脂粒子表面近傍の疎水性架橋剤モノマーが重合し、樹脂粒子表面に疎水性架橋モノマーの重合体が被膜状に形成され、さらに重合を進行させていくと、疎水性架橋モノマーより構成される重合体の被膜が分離しはじめ、被膜の分離の進行により、被膜と樹脂粒子表面の間に空隙が形成され、最終的に、中空粒子を作製することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００８−２６６５０４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ところで、上述のような中空粒子を製造する方法は、スケールアップを行うことにより、粒子の単分散性（すなわち、粒径がそろっていること）を維持することが容易ではない。さらに、ミクロンオーダーの粒径を有する中空微粒子において、単分散性を獲得することは容易ではない。
【０００６】
本発明は、単分散性に優れたミクロンオーダーの粒径を有する中空微粒子、及び製造時にスケールアップを行っても単分散性に優れたミクロンオーダーの粒径を有する中空微粒子の製造方法及び製造装置を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、以下に示す本発明を完成するに至った。本願発明は、以下の特徴を有する。
【０００８】
（１）平均粒径が０．１μｍ以上１０μｍ以下であって、中空孔を１つ以上有する中空微粒子である。
【０００９】
平均粒径が０．１μｍ以上１０μｍ以下と極めて微粒子であって、且つ中空孔が１つ以上あるため、機能性部材としての用途適用範囲が広い。
【００１０】
（２）上記（１）に記載の中空微粒子において、ＣＶ９％以下の単分散性を有する中空微粒子である。
【００１１】
単分散性に優れた中空微粒子であるため、機能性部材としての特性のばらつきが少ない。
【００１２】
（３）上記（１）又は（２）に記載の中空微粒子において、有機高分子化合物からなる中空微粒子である。
【００１３】
有機高分子化合物からなる中空微粒子は、無機質中空微粒子に比べ、可撓性に優れている。したがって、例えば、医療分野、化粧品分野、農薬分野などに有望視されているドラックデリバリーシステム（Drug Delivery System、以下「ＤＤＳ」という）のキャリアとして好適である。
【００１４】
（４）上記（３）に記載の中空微粒子において、前記有機高分子化合物は、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸を含むポリアミノ酸及びその塩、ポリエチレングリコール、アラビアゴム類、アルギン酸塩、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、キトサン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カチオン化プロテイン、コラーゲン分解物及びその誘導体、アシル化タンパク、ポリグリセリン、アミノ酸ポリグリセリンエステル、糖アルコール及びそのアルキレンオキシド付加物からなる群から選択される少なくとも１種の天然高分子化合物である中空微粒子である。
【００１５】
天然高分子化合物からなる中空微粒子は、例えば、医療分野、化粧品分野、農薬分野などに用いるＤＤＳのキャリアとしての安全性が高い。
【００１６】
（５）微粒子形成用物質を含む水溶液に内包微粒子を分散させ分散相を形成する工程と、予め定められた細孔径を有する膜部材又は予め定められたチャネル径を有するマイクロチャネルを介して前記分散相の滴を親油性の連続相に放出させ油中水エマルションを形成する工程と、前記油中水エマルションに架橋剤を添加し微粒子形成用物質を架橋させて内包微粒子含有微粒子を形成する工程と、内包微粒子を溶解可能な溶媒に前記内包微粒子含有微粒子を投入して少なくとも１つ以上の中空孔を有し且つ平均粒径０．１μｍ以上１０μｍ以下の中空微粒子を形成する工程と、を有する中空微粒子の製造方法である。
【００１７】
微粒子形成用物質を含む水溶液に内包微粒子を分散させた分散相を用い、予め定められた細孔径を有する膜部材又は予め定められたチャネル径を有するマイクロチャネルを介して油中水エマルションを形成するので、平均粒径が従来のものより小さい内包微粒子含有微粒子が形成される。さらに形成された内包微粒子含有微粒子を、例えば内包微粒子のみを溶解可能な溶媒に浸漬することによって、内包微粒子のみを溶解させ、内包微粒子が存在していた部分が中空孔となった少なくとも１つ以上の中空孔を有する中空微粒子を形成することができる。
【００１８】
（６）微粒子形成用物質を含む水溶液に内包微粒子を分散させた分散相を貯留する分散相貯留槽と、前記分散相を透過させるため予め定められた細孔径を有する膜部材又は予め定められたチャネル径を有するマイクロチャネルと、前記膜部材又はマイクロチャネルを介して透過した分散相の滴を親油性の連続相に放出させ油中水エマルションを形成する乳化槽と、前記油中水エマルションに架橋剤を添加し微粒子形成用物質を架橋させて内包微粒子含有微粒子を形成する微粒子化槽と、前記内包微粒子含有微粒子中の内包微粒子を溶解可能な溶媒が貯留された溶解槽と、を有し、少なくとも１つ以上の中空孔を有し平均粒径０．１μｍ以上１０μｍ以下の中空微粒子を調製する中空微粒子の製造装置である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、単分散性に優れたミクロンオーダーの粒径を有する中空微粒子、及び製造時にスケールアップを行っても単分散性に優れたミクロンオーダーの粒径を有する中空微粒子を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明の実施の形態における中空微粒子の製造装置の一例の構成を示す模式図である。
【図２】図１の破線で囲った部分の拡大模式図である。
【図３】本発明における中空微粒子の一例を示す走査電子顕微鏡写真である。
【図４】本発明における中空微粒子の他の例を示す走査電子顕微鏡写真である。
【図５】本発明における中空微粒子の他の例を示す走査電子顕微鏡写真である。
【図６】本発明における中空微粒子の他の例を示す走査電子顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の実施の形態における中空微粒子、中空微粒子の製造方法及び中空微粒子の製造装置について、以下に説明する。
【００２２】
［中空微粒子］
本発明の実施の形態における中空微粒子は、その平均粒径が０．１μｍ以上１０μｍ以下であって、中空孔を１つ以上有する。ここで、「中空微粒子」における「微粒子」とは、一般的な粒子より小さい粒子を指し、平均粒径が０．１μｍ以上１０μｍ以下の粒子を微粒子という。また「中空」とは、粒子内に形成された空隙及び粒子表面に開口を有する空隙の両方を含む意味である。
【００２３】
中空微粒子の平均粒径が０．１μｍ以上１０μｍ以下であり且つ中空孔が１つ以上あることから、本実施の形態の中空微粒子を機能性部材、例えばＤＤＳに用いる場合、中空微粒子の中空孔の数と中空孔の大きさに応じて、中空孔中の薬剤の放出速度を制御することができる。
【００２４】
また、上記平均粒径は、粒径に応じて以下の装置及び操作により測定した。測定する粒子直径が２μｍ以下の場合、ダイナミック光散乱光度計（「ＤＬＳ−８０００」大塚電子株式会社製）と走査電子顕微鏡（以下「ＳＥＭ」という）、又は、測定する粒子直径が２μｍ以上の場合、測定装置としてはコールターマルチサイザー−ＩＩ型（ベックマン−コールター社製）を用い、電解液はＩＳＯＴＯＮ−ＩＩ（ベックマン−コールター社製）を使用した。
【００２５】
測定法としては、分散剤として界面活性剤、好ましくはアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウムの５％水溶液２ｍｌ中に測定試料を０．５〜５０ｍｇ加える。これを前記電解液１００ｍｌ中に添加した。
【００２６】
試料を懸濁した電解液は超音波分散器で約１分間分散処理を行い、コールターマルチカウンター−ＩＩ型により、アパーチャー径として１００μｍアパーチャーを用いて２〜６０μｍの粒子の粒度分布を測定して体積平均分布、個数平均分布を求めた。測定する粒子数は５０，０００であった。
【００２７】
本実施の形態における中空微粒子の単分散性は、ＣＶ９％以下である。単分散性に優れた中空微粒子であるため、機能性部材としての特性のばらつきが少ない。
【００２８】
単分散性は、得られた中空微粒子をスライドグラス上に散布し、ダイナミック光散乱光度計（「ＤＬＳ−８０００」大塚電子株式会社製）の測定データを素に求めるか、又は光学顕微鏡像をビデオカメラを通じて画像解析装置に取り込み、５０個以上の中空微粒子の平均粒径を測定し、以下の式（１）に基づきＣＶ値（Coefficient of Variation）を求めた。なお、一般に、ＣＶ値が１０％以下になると単分散性が高いと考えられる。
（数１）
ＣＶ［％］＝（σ／Ｄ）×１００ ・・・（１）
式中、σは標準偏差、Ｄは平均粒径である。
【００２９】
本実施の形態における中空微粒子は、有機高分子化合物からなり、有機高分子化合物は、合成有機高分子化合物であっても、天然高分子化合物であってもよく、中空微粒子の用途に応じて適宜これらの中から少なくとも１種選択する。
【００３０】
合成有機高分子化合物としては、例えば、スチレン、クロロスチレン等のスチレン類、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソプレン等のモノオレフィン類、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、安息香酸ビニル、酪酸ビニル等のビニルエステル類、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸ドデシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸フェニル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ドデシル等のα−メチレン脂肪族モノカルボン酸エステル類、ビニルメチルエーテル、ビニルエチルエーテル、ビニルブチルエーテル等のビニルエーテル類、ビニルメチルケトン、ビニルヘキシルケトン、ビニルイソプロペニルケトン等のビニルケトン類等の単独重合体および共重合体を例示することができ、特に代表的な結着樹脂としては、ポリスチレン、スチレン−アクリル酸アルキル共重合体、スチレン−メタクリル酸アルキル共重合体、スチレン−アクリロニトリル共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリエチレン、ポリプロピレン等をあげることができる。さらに、ポリエステル、ポリウレタン、エポキシ樹脂、シリコーン樹脂、ポリアミド、変性ロジン、ナイロン６、パラフィンワックス等をあげることができる。
【００３１】
一方、天然高分子化合物としては、例えば、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸を含むポリアミノ酸及びその塩、ポリエチレングリコール、アラビアゴム類、アルギン酸塩、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、キトサン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カチオン化プロテイン、コラーゲン分解物及びその誘導体、アシル化タンパク、ポリグリセリン、アミノ酸ポリグリセリンエステル、マンニトールなどの糖アルコール及びそのアルキレンオキシド付加物等を挙げることができる。
【００３２】
有機高分子化合物からなる中空微粒子は、無機質中空微粒子に比べ、可撓性に優れている。したがって、例えば、医療分野、化粧品分野、農薬分野などに有望視されているドラックデリバリーシステム（ＤＤＳ）のキャリアとして好適である。さらに、天然高分子化合物からなる中空微粒子は、例えば、医療分野、化粧品分野、農薬分野などに用いるＤＤＳのキャリアとしての安全性が高い。
【００３３】
［中空微粒子の製造方法及び製造装置］
本発明の実施の形態における中空微粒子の製造方法及び製造装置について、図１，図２を用いて以下に説明する。なお、図１，２は説明のために模式的に記載されており、その寸法関係は実際のものと異なる。
【００３４】
本発明の実施の形態における中空微粒子の製造装置は、図１に示すように、粒子形成用物質を含む水溶液に内包微粒子１８を分散させた分散相１６を貯留する分散相貯留槽１０と、分散相１６を透過させるため予め定められた細孔径を有する膜部材２０と、膜部材２０を介して透過した分散相１６の滴４０を親油性の連続相３２に放出させ油中水エマルションを形成する乳化槽３０と、連続相３２に滴４０が乳化している油中水エマルションに架橋剤５２を添加し微粒子形成用物質を架橋させて内包微粒子含有微粒子６０を形成する微粒子化槽５０と、内包微粒子含有微粒子６０中の内包微粒子１８を溶解可能な溶媒７２が貯留された溶解槽７０と、を備える。ここで、上記膜部材２０の代わりに、予め定められたチャネル径を有するマイクロチャネルを用いてもよい。
【００３５】
さらに、本実施の形態における中空微粒子の製造装置は、不活性ガスが圧入されたガスボンベ１２と圧力測定用の圧力計１４とが設けられ、さらにガスボンベ１２と圧力計１４とを繋ぐ流路にはバルブ１３が設けられ、圧力計１４の測定値に基づき、バルブ１３の開閉度を制御して所定の圧力に調整している。ここで、不活性ガスとして、窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガスなどを用いることができる。
【００３６】
次に、上記製造装置の動作について図１，２を用いて説明しながら、本実施の形態における製造方法について以下に説明する。
【００３７】
まず、分散相貯留槽１０内に、微粒子形成用物質を含む水溶液に内包微粒子１８を分散させ分散相を形成する。ここで、「微粒子形成用物質」とは、上述した有機高分子化合物を指し、有機高分子化合物は、上述した合成有機高分子化合物であっても、天然高分子化合物であってもよく、中空微粒子の用途に応じて適宜これらの中から少なくとも１種選択する。生体適合性の機能性部材として中空微粒子を用いる場合、上記天然高分子化合物として、例えば重量平均分子量８，０００〜１０万程度のキトサンが好適である。
【００３８】
次いで、バルブを開けてガスボンベ１２から不活性ガスを圧力計１４を介して分散相貯留槽１０内に圧入し、予め定められた細孔径を有する膜部材２０（又は予め定められたチャネル径を有するマイクロチャネル）を介して分散相１６の滴４０を親油性の連続相３２に放出させ、乳化槽３０にて油中水エマルションを形成する。この工程を膜乳化工程ともいう。さらに、図２を用いて詳細に説明すると、膜部材２０の細孔径より小さい粒子径を有する内包微粒子１８を含有する分散相１６を用いて膜乳化法により連続相３２に滴４０を圧入分散させて、微粒子形成用物質を含む溶液中に内包微粒子１８を１つ以上含有する滴４０、油中水エマルション（以下「Ｗ／Ｏエマルション」ともいう）を形成する。ここで、膜部材２０の細孔径ｄｐと内包微粒子１８の粒子径ｄｓの関係は、上述したように、ｄｐ＞ｄｓの関係を有する。また、膜部材２０の細孔径ｄｐと滴４０であるＷ／Ｏエマルションの粒子径ｄｅとの関係は、ｄｐ≦ｄｅであり、単分散性としてＣＶ９％以下とする場合には、ガスボンベ１２からの不活性ガスの圧力を以下のように制御している。また、膜部材２０の代わりにマイクロチャネル２０を用いる場合も、マイクロチャネル２０のチャネル径と内包微粒子１８の粒子径ｄｓの関係は、上述したように、ｄｐ＞ｄｓの関係を有し、マイクロチャネル２０の細孔径ｄｐと滴４０であるＷ／Ｏエマルションの粒子径ｄｅとの関係は、ｄｐ≦ｄｅであり、さらに単分散性としてＣＶ９％以下とする場合には、ガスボンベ１２からの不活性ガスの圧力を以下のように制御している。
【００３９】
分散相が、膜部材の細孔径を介して連続相に滴４０として放出される際の臨界透過圧Ｐｃは、以下の式（２）から求められる。なお、臨界透過圧Ｐｃより小さい圧力では、滴４０は放出されず、臨界透過圧Ｐｃを超える圧力になった時点ではじめて滴４０が連続相に放出される。
（数２）
Ｐｃ＝４γｃｏｓθ／Ｄｍ ・・・（２）
式中、Ｐｃ：臨界透過圧（ｋＰａ）、γ：Ｗ／Ｏ界面張力（連続相が油相で分散相が水相である場合）（ｍＮ／ｍ）、θ：膜部材と水滴との接触角（°）、Ｄｍ：膜部材の細孔径（μｍ）である。
【００４０】
本実施の形態では、不活性ガスの圧力を臨界透過圧Ｐｃの近傍に制御することによって、中空微粒子の単分散性をＣＶ９％以下に制御することができる。また、マイクロチャネルを用いる場合も、同様に圧力を制御することにより単分散にすることができる。
【００４１】
上記連続相３２としては、通常乳化に用いる常温で水に溶解しない油性溶媒であれば如何なる油性溶媒でもよく、また、微粒子形成用物質をほとんど溶解しない油性溶媒であればよく、例えば、大豆精製油、レモンオイルなどの動植物油；ケロシン、ヘキサン、ベンゼン、シクロヘキサン、トルエンなど有機溶媒が好適に用いられる。
【００４２】
上記Ｗ／Ｏエマルションを形成する連続相３２は、油性界面活性剤が添加されていることが好ましく、油性界面活性剤としては、例えばテトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステルＴＧＣＲ（「ＣＲ−３１０」阪本薬品工業（株）製）、ショ糖エルカ酸エステル（「ＥＲ−２９０」三菱化学フーズ（株）製）などを用いることができ、その他の界面活性剤、例えば、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤などのイオン性界面活性剤、Ｔｗｅｅｎ系界面活性剤（例えば、「Ｔｗｅｅｎ ２０」（polyoxyethylene solbitan monolaulate）、ＧＥヘルスバイオサイエンス（株）製、「Ｔｗｅｅｎ ８０」（polyoxyethylene solbitan monooleate）、東京化成工業（株）製）やＳｐａｎ系界面活性剤（例えば、「Ｓｐａｎ ８５」（Solbitan trioleate）、「Ｓｐａｎ ８３」（solbitan sesquileate）、いずれも東京化成工業（株）製）などの非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤のいずれかから適宜選択して用いてもよい。
【００４３】
次に、微粒子化槽５０にて、内包微粒子１８を含有するＷ／Ｏエマルション（滴４０）に架橋剤５２を添加し、微粒子形成用物質を架橋させて内包微粒子１８を含有する内包微粒子含有微粒子６０を形成する。
【００４４】
ここで、架橋剤５２としては、汎用の架橋剤であれば、如何なるものを用いてよいが、例えば、架橋反応が迅速である点から、例えば、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、グリオキザール、メラミン・ホルムアルデヒド（例えば、メチロールメラミン、アルキル化メチロールメラミン）等のアルデヒド系化合物；硼砂、ホウ酸、ホウ酸塩（例えば、オルトホウ酸塩、ＩｎＢＯ３、ＳｃＢＯ３、ＹＢＯ３、ＬａＢＯ３、Ｍｇ３(ＢＯ３)２、Ｃｏ３(ＢＯ３)２、二ホウ酸塩（例えば、Ｍｇ２Ｂ２Ｏ５、Ｃｏ２Ｂ２Ｏ５）、メタホウ酸塩（例えば、ＬｉＢＯ２、Ｃａ(ＢＯ２)２、ＮａＢＯ２、ＫＢＯ２）、四ホウ酸塩（例えば、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ）、五ホウ酸塩（例えば、ＫＢ５Ｏ８・４Ｈ２Ｏ、Ｃａ２Ｂ６Ｏ１１・７Ｈ２Ｏ、ＣｓＢ５Ｏ５）等のホウ素化合物；ジアセチル、シクロペンタンジオン等のケトン系化合物；ビス（２−クロロエチル尿素）−２−ヒドロキシ−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン、２，４−ジクロロ−６−Ｓ−トリアジン・ナトリウム塩等の活性ハロゲン化合物；ジビニルスルホン酸、１，３−ビニルスルホニル−２−プロパノール、Ｎ，Ｎ’−エチレンビス（ビニルスルホニルアセタミド）、１，３，５−トリアクリロイル−ヘキサヒドロ−Ｓ−トリアジン等の活性ビニル化合物；ジメチロ−ル尿素、メチロールジメチルヒダントイン等のＮ−メチロール化合物；レゾール樹脂；ポリイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート等のイソシアネート系化合物；米国特許明細書第３０１７２８０号、同第２９８３６１１号に記載のアジリジン系化合物；米国特許明細書第３１００７０４号に記載のカルボキシイミド系化合物；エポキシ樹脂、グリセロールトリグリシジルエーテル等のエポキシ系化合物；１，６−ヘキサメチレン−Ｎ，Ｎ’−ビスエチレン尿素等のエチレンイミノ系化合物；ムコクロル酸、ムコフェノキシクロル酸等のハロゲン化カルボキシアルデヒド系化合物；２，３−ジヒドロキシジオキサン等のジオキサン系化合物；クロム明ばん、カリ明ばん、硫酸ジルコニウム、酢酸クロム等である。なお、上記架橋剤は、一種単独でも、２種以上を組み合わせてもよい。
【００４５】
次いで、内包微粒子１８を溶解可能な溶媒７２に内包微粒子含有微粒子６０を投入し浸漬して、内包微粒子含有微粒子６０の内包微粒子１８を溶出させて、少なくとも１つ以上の中空孔８２を有し且つ平均粒径０．１μｍ以上１０μｍ以下の中空微粒子８０を形成する。したがって、上述した架橋剤による架橋度合いは、内包微粒子１８が溶出可能な程度に適宜調整される。また、上記溶媒７２は、内包微粒子１８を溶解し、架橋された微粒子形成用物質のシェル８４をほとんど溶解しない溶媒が選択される。したがって、シェル８４を形成する架橋された微粒子形成用物質と内包微粒子１８との組み合わせに応じて溶媒７２を適宜選択することが望ましい。なお、溶媒７２は、内包微粒子１８を完全に溶出されるものであるが、場合によってはシェル８４を一部溶出又は一部膨張させるものであってもよい。
【００４６】
本実施の形態における内包微粒子１８は、シェル８４を形成する微粒子形成用物質の溶解性に差があるものであればよく、例えば、シェル８４を架橋されたキトサン（重量平均分子量：８，０００〜５０，０００）で構成する場合、未架橋ポリスチレン（重量平均分子量：１，０００〜６０，０００）からなる内包微粒子１８を用い、溶媒としてトルエンを用いることができる。
【００４７】
本実施の形態において、得られる中空微粒子の平均粒径を０．１μｍ以上１０μｍ以下に制御するためには、膜部材２０の細孔径又はマイクロチャネルのチャネル径、分散相１６中の微粒子形成用物質の濃度、ガスボンベ１２から圧入される気体圧力、内包微粒子１８の粒子径、微粒子形成用物質の種類を制御することにより、適宜変更させることができる。
【００４８】
また、得られる中空微粒子内の中空孔の数は、主に、膜部材２０の細孔径又はマイクロチャネルのチャネル径、分散相１６中の微粒子形成用物質の濃度、内包微粒子１８の粒子径、内包微粒子１８の分散相１６中の濃度を制御することにより、適宜変更させることができる。
【００４９】
本実施の形態の製造装置は、連続生産が可能であり、スケールアップによる影響が極めて少ないため、膜乳化方法（膜部材又はマイクロチャネルを用いた）により、連続的に単分散中空微粒子を大量生産させることができる。
【実施例】
【００５０】
以下に本発明におけるより具体的比較例および実施例について説明を行うが、以下の実施例は本発明の内容について何ら限定するものではない。なお、以下の説明において、特に断りのない限り、「％」はすべて「質量％」を意味し、「部」はすべて「質量部」を意味する。
【００５１】
また、平均粒径及び単分散性は、上述したように各測定を行った。
【００５２】
−有機高分子化合物の分子量測定方法−
分子量分布は、以下の条件で行ったものである。ＧＰＣは「ＨＬＣ−８１２０ＧＰＣ、ＳＣ−８０２０（東ソー（株）社製）装置」を用い、カラムは「ＴＳＫｇｅｌ、ＳｕｐｅｒＨＭ−Ｈ（東ソー（株）社製、６．０ｍｍＩＤ×１５ｃｍ）」を２本用い、溶離液としてＴＨＦ（テトラヒドロフラン）を用いた。実験条件としては、試料濃度０．５％、流速０．６ｍｌ／ｍｉｎ、サンプル注入量１０μｌ、測定温度４０℃、ＩＲ検出器を用いて実験を行った。また、検量線は東ソー社製「ｐｏｌｙｓｔｙｌｅｎｅ標準試料ＴＳＫ ｓｔａｎｄａｒｄ」：「Ａ−５００」、「Ｆ−１」、「Ｆ−１０」、「Ｆ−８０」、「Ｆ−３８０」、「Ａ−２５００」、「Ｆ−４」、「Ｆ−４０」、「Ｆ−１２８」、「Ｆ−７００」の１０サンプルから作製した。
【００５３】
実施例１：
イオン交換水５質量部に、重量平均分子量が４８，０００のキトサンをキトサン濃度が１．０質量％になるように添加し、さらに、コアとなる内包微粒子である未架橋ポリスチレン粒子（粒径：４．３μｍ）を５０００ｐｐｍ濃度になるように添加し混合して、分散相を形成した。次いで、０．５ａｔｍ（５０ｋＰａ）で分散相を圧入して、細孔径１１．１μｍの膜部材を介して、上記分散相を、ケロシン３０質量部にテトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステルＴＧＣＲ（「ＣＲ−３１０」阪本薬品工業（株）製）を１．０質量％の濃度になるように添加して調整された連続相に圧入分散させた。得られたＷ／Ｏエマルション中に２５％のグルタルアルデヒド水溶液を添加して微粒子のシェルとなるキトサンを室温（例えば２０℃）で２時間架橋させた。次いで、得られた内包微粒子含有微粒子をトルエン溶媒に室温（例えば２０℃）で３日間浸漬させ、内包微粒子であるポリスチレンを溶出させる。これにより、図３に示す中空孔を１個有する平均粒径１０μｍの中空微粒子が得られた。
【００５４】
実施例２：
イオン交換水５質量部に、重量平均分子量が４８，０００のキトサンをキトサン濃度が１．０質量％になるように添加し、さらに、コアとなる内包微粒子である未架橋ポリスチレン粒子（粒径：１．１μｍ）を５０００ｐｐｍ濃度になるように添加し混合して、分散相を形成した。次いで約０．４〜０．５ａｔｍ（約４０〜５０ｋＰａ）で分散相を圧入して、細孔径５．４μｍの膜部材を介して、上記分散相を、ケロシン３０質量部にテトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステルＴＧＣＲ（「ＣＲ−３１０」阪本薬品工業（株）製）を１．０質量％の濃度になるように添加して調整された連続相に圧入分散させた。得られたＷ／Ｏエマルション中に２５％のグルタルアルデヒド水溶液を添加して微粒子のシェルとなるキトサンを室温（例えば２０℃）で２時間架橋させた。次いで、得られた内包微粒子含有微粒子をトルエン溶媒に室温（例えば２０℃）で４時間浸漬させ、内包微粒子であるポリスチレンを溶出させる。これにより、図４に示す中空孔を２個有する平均粒径５μｍの中空微粒子が得られた。
【００５５】
実施例３：
イオン交換水５質量部に、重量平均分子量が４８，０００のキトサンをキトサン濃度が１．０質量％になるように添加し、さらに、コアとなる内包微粒子である未架橋ポリスチレン粒子（粒径：１．１μｍ）を５０００ｐｐｍ濃度になるように添加し混合して、分散相を形成した。次いで、０．５ａｔｍ（５０ｋＰａ）で分散相を圧入して、細孔径１１．１μｍの膜部材を介して、上記分散相を、ケロシン３０質量部にテトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステルＴＧＣＲ（「ＣＲ−３１０」阪本薬品工業（株）製）を１．０質量％の濃度になるように添加して調整された連続相に圧入分散させた。得られたＷ／Ｏエマルション中に２５％のグルタルアルデヒド水溶液を添加して微粒子のシェルとなるキトサンを室温（例えば２０℃）で２時間架橋させた。次いで、得られた内包微粒子含有微粒子をトルエン溶媒に室温（例えば２０℃）で２日間浸漬させ、内包微粒子であるポリスチレンを溶出させる。これにより、図５に示す中空孔を２個以上有する平均粒径１０μｍの中空微粒子が得られた。
【００５６】
実施例４：
イオン交換水５質量部に、重量平均分子量が４８，０００のキトサンをキトサン濃度が１．０質量％になるように添加し、さらに、コアとなる内包微粒子である未架橋ポリスチレン粒子（粒径：１．１μｍ）を５０００ｐｐｍ濃度になるように添加し混合して、分散相を形成した。次いで、０．５ａｔｍ（５０ｋＰａ）で分散相を圧入して、細孔径１１．１μｍの膜部材を介して、上記分散相を、ケロシン３０質量部にテトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステルＴＧＣＲ（「ＣＲ−３１０」阪本薬品工業（株）製）を１．０質量％の濃度になるように添加して調整された連続相に圧入分散させた。得られたＷ／Ｏエマルション中に２５％のグルタルアルデヒド水溶液を添加して微粒子のシェルとなるキトサンを室温（例えば２０℃）で２時間架橋させた。次いで、得られた内包微粒子含有微粒子をトルエン溶媒に室温（例えば２０℃）で３日間浸漬させ、内包微粒子であるポリスチレンを溶出させる。これにより、図６に示す中空孔を複数個有する平均粒径１０μｍの中空微粒子が得られた。
【００５７】
実施例５：
イオン交換水５質量部に、重量平均分子量が４８，０００のキトサンをキトサン濃度が１．０質量％になるように添加し、さらに、コアとなる内包微粒子である未架橋ポリスチレン粒子（粒径：０．１６μｍ）を５０００ｐｐｍ濃度になるように添加し混合して、分散相を形成した。次いで、約１．５ａｔｍ（１５２ｋＰａ）で分散相を圧入して、細孔径０．５μｍの膜部材を介して、上記分散相を、ケロシン３０質量部にテトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステルＴＧＣＲ（「ＣＲ−３１０」阪本薬品工業（株）製）を１．０質量％の濃度になるように添加して調整された連続相に圧入分散させた。得られたＷ／Ｏエマルション中に２５％のグルタルアルデヒド水溶液を添加して微粒子のシェルとなるキトサンを室温（例えば２０℃）で２時間架橋させた。次いで、得られた内包微粒子含有微粒子をトルエン溶媒に室温（例えば２０℃）で３日間浸漬させ、内包微粒子であるポリスチレンを溶出させる。これにより、中空孔を複数個有する平均粒径０．５μｍの中空微粒子が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明の活用例として、機能性部材、例えば、マイクロカプセル、触媒担持体、吸着剤、光散乱剤や断熱部材などの用途への適用がある。
【符号の説明】
【００５９】
１０ 分散相貯留槽、１２ ガスボンベ、１３ バルブ、１４ 圧力計、１６ 分散相、１８ 内包微粒子、２０ 膜部材又はマイクロチャネル、３０ 乳化槽、３２ 連続相、４０ 滴、５０ 微粒子化槽、５２ 架橋剤、６０ 内包微粒子含有微粒子、７０ 溶解槽、７２ 溶媒、８０ 中空微粒子、８２ 中空孔、８４ シェル。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中空微粒子、中空微粒子の製造方法及び中空微粒子の製造装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
粒子の内部に空隙を有する構造をもつ「中空粒子」と呼ばれる粒子が近年注目を浴びている。この中空粒子内の空隙を活用することによって、様々な分野において機能性材料として利用されている。例えば、機能性材料として、マイクロカプセル、触媒担持体、吸着剤、光散乱剤や断熱部材などの用途がある。
【０００３】
例えば、特許文献１には、まず、撹拌槽中で、水系媒体中に分散する数平均分子量２０，０００〜５００，０００の樹脂粒子に、疎水性架橋モノマーと重合開始剤を添加し、疎水性架橋モノマーが樹脂粒子中に取り込まれ、取り込まれた疎水性架橋モノマーが重合開始剤により重合が開始し、重合の進行に伴って、樹脂粒子表面近傍の疎水性架橋剤モノマーが重合し、樹脂粒子表面に疎水性架橋モノマーの重合体が被膜状に形成され、さらに重合を進行させていくと、疎水性架橋モノマーより構成される重合体の被膜が分離しはじめ、被膜の分離の進行により、被膜と樹脂粒子表面の間に空隙が形成され、最終的に、中空粒子を作製することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００８−２６６５０４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ところで、上述のような中空粒子を製造する方法は、スケールアップを行うことにより、粒子の単分散性（すなわち、粒径がそろっていること）を維持することが容易ではない。さらに、ミクロンオーダーの粒径を有する中空微粒子において、単分散性を獲得することは容易ではない。
【０００６】
本発明は、単分散性に優れたミクロンオーダーの粒径を有する中空微粒子、及び製造時にスケールアップを行っても単分散性に優れたミクロンオーダーの粒径を有する中空微粒子の製造方法及び製造装置を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、以下に示す本発明を完成するに至った。本願発明は、以下の特徴を有する。
【０００８】
（１）平均粒径が０．１μｍ以上１０μｍ以下であって、中空孔を１つ以上有する中空微粒子である。
【０００９】
平均粒径が０．１μｍ以上１０μｍ以下と極めて微粒子であって、且つ中空孔が１つ以上あるため、機能性部材としての用途適用範囲が広い。
【００１０】
（２）上記（１）に記載の中空微粒子において、ＣＶ９％以下の単分散性を有する中空微粒子である。
【００１１】
単分散性に優れた中空微粒子であるため、機能性部材としての特性のばらつきが少ない。
【００１２】
（３）上記（１）又は（２）に記載の中空微粒子において、有機高分子化合物からなる中空微粒子である。
【００１３】
有機高分子化合物からなる中空微粒子は、無機質中空微粒子に比べ、可撓性に優れている。したがって、例えば、医療分野、化粧品分野、農薬分野などに有望視されているドラックデリバリーシステム（Drug Delivery System、以下「ＤＤＳ」という）のキャリアとして好適である。
【００１４】
（４）上記（３）に記載の中空微粒子において、前記有機高分子化合物は、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸を含むポリアミノ酸及びその塩、ポリエチレングリコール、アラビアゴム類、アルギン酸塩、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、キトサン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カチオン化プロテイン、コラーゲン分解物及びその誘導体、アシル化タンパク、ポリグリセリン、アミノ酸ポリグリセリンエステル、糖アルコール及びそのアルキレンオキシド付加物からなる群から選択される少なくとも１種の天然高分子化合物である中空微粒子である。
【００１５】
天然高分子化合物からなる中空微粒子は、例えば、医療分野、化粧品分野、農薬分野などに用いるＤＤＳのキャリアとしての安全性が高い。
【００１６】
（５）微粒子形成用物質を含む水溶液に内包微粒子を分散させ分散相を形成する工程と、予め定められた細孔径を有する膜部材又は予め定められたチャネル径を有するマイクロチャネルを介して前記分散相の滴を親油性の連続相に放出させ油中水エマルションを形成する工程と、前記油中水エマルションに架橋剤を添加し微粒子形成用物質を架橋させて内包微粒子含有微粒子を形成する工程と、内包微粒子を溶解可能な溶媒に前記内包微粒子含有微粒子を投入して少なくとも１つ以上の中空孔を有し且つ平均粒径０．１μｍ以上１０μｍ以下の中空微粒子を形成する工程と、を有する中空微粒子の製造方法である。
【００１７】
微粒子形成用物質を含む水溶液に内包微粒子を分散させた分散相を用い、予め定められた細孔径を有する膜部材又は予め定められたチャネル径を有するマイクロチャネルを介して油中水エマルションを形成するので、平均粒径が従来のものより小さい内包微粒子含有微粒子が形成される。さらに形成された内包微粒子含有微粒子を、例えば内包微粒子のみを溶解可能な溶媒に浸漬することによって、内包微粒子のみを溶解させ、内包微粒子が存在していた部分が中空孔となった少なくとも１つ以上の中空孔を有する中空微粒子を形成することができる。
【００１８】
（６）微粒子形成用物質を含む水溶液に内包微粒子を分散させた分散相を貯留する分散相貯留槽と、前記分散相を透過させるため予め定められた細孔径を有する膜部材又は予め定められたチャネル径を有するマイクロチャネルと、前記膜部材又はマイクロチャネルを介して透過した分散相の滴を親油性の連続相に放出させ油中水エマルションを形成する乳化槽と、前記油中水エマルションに架橋剤を添加し微粒子形成用物質を架橋させて内包微粒子含有微粒子を形成する微粒子化槽と、前記内包微粒子含有微粒子中の内包微粒子を溶解可能な溶媒が貯留された溶解槽と、を有し、少なくとも１つ以上の中空孔を有し平均粒径０．１μｍ以上１０μｍ以下の中空微粒子を調製する中空微粒子の製造装置である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、単分散性に優れたミクロンオーダーの粒径を有する中空微粒子、及び製造時にスケールアップを行っても単分散性に優れたミクロンオーダーの粒径を有する中空微粒子を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明の実施の形態における中空微粒子の製造装置の一例の構成を示す模式図である。
【図２】図１の破線で囲った部分の拡大模式図である。
【図３】本発明における中空微粒子の一例を示す走査電子顕微鏡写真である。
【図４】本発明における中空微粒子の他の例を示す走査電子顕微鏡写真である。
【図５】本発明における中空微粒子の他の例を示す走査電子顕微鏡写真である。
【図６】本発明における中空微粒子の他の例を示す走査電子顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の実施の形態における中空微粒子、中空微粒子の製造方法及び中空微粒子の製造装置について、以下に説明する。
【００２２】
［中空微粒子］
本発明の実施の形態における中空微粒子は、その平均粒径が０．１μｍ以上１０μｍ以下であって、中空孔を１つ以上有する。ここで、「中空微粒子」における「微粒子」とは、一般的な粒子より小さい粒子を指し、平均粒径が０．１μｍ以上１０μｍ以下の粒子を微粒子という。また「中空」とは、粒子内に形成された空隙及び粒子表面に開口を有する空隙の両方を含む意味である。
【００２３】
中空微粒子の平均粒径が０．１μｍ以上１０μｍ以下であり且つ中空孔が１つ以上あることから、本実施の形態の中空微粒子を機能性部材、例えばＤＤＳに用いる場合、中空微粒子の中空孔の数と中空孔の大きさに応じて、中空孔中の薬剤の放出速度を制御することができる。
【００２４】
また、上記平均粒径は、粒径に応じて以下の装置及び操作により測定した。測定する粒子直径が２μｍ以下の場合、ダイナミック光散乱光度計（「ＤＬＳ−８０００」大塚電子株式会社製）と走査電子顕微鏡（以下「ＳＥＭ」という）、又は、測定する粒子直径が２μｍ以上の場合、測定装置としてはコールターマルチサイザー−ＩＩ型（ベックマン−コールター社製）を用い、電解液はＩＳＯＴＯＮ−ＩＩ（ベックマン−コールター社製）を使用した。
【００２５】
測定法としては、分散剤として界面活性剤、好ましくはアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウムの５％水溶液２ｍｌ中に測定試料を０．５〜５０ｍｇ加える。これを前記電解液１００ｍｌ中に添加した。
【００２６】
試料を懸濁した電解液は超音波分散器で約１分間分散処理を行い、コールターマルチカウンター−ＩＩ型により、アパーチャー径として１００μｍアパーチャーを用いて２〜６０μｍの粒子の粒度分布を測定して体積平均分布、個数平均分布を求めた。測定する粒子数は５０，０００であった。
【００２７】
本実施の形態における中空微粒子の単分散性は、ＣＶ９％以下である。単分散性に優れた中空微粒子であるため、機能性部材としての特性のばらつきが少ない。
【００２８】
単分散性は、得られた中空微粒子をスライドグラス上に散布し、ダイナミック光散乱光度計（「ＤＬＳ−８０００」大塚電子株式会社製）の測定データを素に求めるか、又は光学顕微鏡像をビデオカメラを通じて画像解析装置に取り込み、５０個以上の中空微粒子の平均粒径を測定し、以下の式（１）に基づきＣＶ値（Coefficient of Variation）を求めた。なお、一般に、ＣＶ値が１０％以下になると単分散性が高いと考えられる。
（数１）
ＣＶ［％］＝（σ／Ｄ）×１００ ・・・（１）
式中、σは標準偏差、Ｄは平均粒径である。
【００２９】
本実施の形態における中空微粒子は、有機高分子化合物からなり、有機高分子化合物は、合成有機高分子化合物であっても、天然高分子化合物であってもよく、中空微粒子の用途に応じて適宜これらの中から少なくとも１種選択する。
【００３０】
合成有機高分子化合物としては、例えば、スチレン、クロロスチレン等のスチレン類、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソプレン等のモノオレフィン類、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、安息香酸ビニル、酪酸ビニル等のビニルエステル類、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸ドデシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸フェニル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ドデシル等のα−メチレン脂肪族モノカルボン酸エステル類、ビニルメチルエーテル、ビニルエチルエーテル、ビニルブチルエーテル等のビニルエーテル類、ビニルメチルケトン、ビニルヘキシルケトン、ビニルイソプロペニルケトン等のビニルケトン類等の単独重合体および共重合体を例示することができ、特に代表的な結着樹脂としては、ポリスチレン、スチレン−アクリル酸アルキル共重合体、スチレン−メタクリル酸アルキル共重合体、スチレン−アクリロニトリル共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリエチレン、ポリプロピレン等をあげることができる。さらに、ポリエステル、ポリウレタン、エポキシ樹脂、シリコーン樹脂、ポリアミド、変性ロジン、ナイロン６、パラフィンワックス等をあげることができる。
【００３１】
一方、天然高分子化合物としては、例えば、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸を含むポリアミノ酸及びその塩、ポリエチレングリコール、アラビアゴム類、アルギン酸塩、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、キトサン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カチオン化プロテイン、コラーゲン分解物及びその誘導体、アシル化タンパク、ポリグリセリン、アミノ酸ポリグリセリンエステル、マンニトールなどの糖アルコール及びそのアルキレンオキシド付加物等を挙げることができる。
【００３２】
有機高分子化合物からなる中空微粒子は、無機質中空微粒子に比べ、可撓性に優れている。したがって、例えば、医療分野、化粧品分野、農薬分野などに有望視されているドラックデリバリーシステム（ＤＤＳ）のキャリアとして好適である。さらに、天然高分子化合物からなる中空微粒子は、例えば、医療分野、化粧品分野、農薬分野などに用いるＤＤＳのキャリアとしての安全性が高い。
【００３３】
［中空微粒子の製造方法及び製造装置］
本発明の実施の形態における中空微粒子の製造方法及び製造装置について、図１，図２を用いて以下に説明する。なお、図１，２は説明のために模式的に記載されており、その寸法関係は実際のものと異なる。
【００３４】
本発明の実施の形態における中空微粒子の製造装置は、図１に示すように、粒子形成用物質を含む水溶液に内包微粒子１８を分散させた分散相１６を貯留する分散相貯留槽１０と、分散相１６を透過させるため予め定められた細孔径を有する膜部材２０と、膜部材２０を介して透過した分散相１６の滴４０を親油性の連続相３２に放出させ油中水エマルションを形成する乳化槽３０と、連続相３２に滴４０が乳化している油中水エマルションに架橋剤５２を添加し微粒子形成用物質を架橋させて内包微粒子含有微粒子６０を形成する微粒子化槽５０と、内包微粒子含有微粒子６０中の内包微粒子１８を溶解可能な溶媒７２が貯留された溶解槽７０と、を備える。ここで、上記膜部材２０の代わりに、予め定められたチャネル径を有するマイクロチャネルを用いてもよい。
【００３５】
さらに、本実施の形態における中空微粒子の製造装置は、不活性ガスが圧入されたガスボンベ１２と圧力測定用の圧力計１４とが設けられ、さらにガスボンベ１２と圧力計１４とを繋ぐ流路にはバルブ１３が設けられ、圧力計１４の測定値に基づき、バルブ１３の開閉度を制御して所定の圧力に調整している。ここで、不活性ガスとして、窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガスなどを用いることができる。
【００３６】
次に、上記製造装置の動作について図１，２を用いて説明しながら、本実施の形態における製造方法について以下に説明する。
【００３７】
まず、分散相貯留槽１０内に、微粒子形成用物質を含む水溶液に内包微粒子１８を分散させ分散相を形成する。ここで、「微粒子形成用物質」とは、上述した有機高分子化合物を指し、有機高分子化合物は、上述した合成有機高分子化合物であっても、天然高分子化合物であってもよく、中空微粒子の用途に応じて適宜これらの中から少なくとも１種選択する。生体適合性の機能性部材として中空微粒子を用いる場合、上記天然高分子化合物として、例えば重量平均分子量８，０００〜１０万程度のキトサンが好適である。
【００３８】
次いで、バルブを開けてガスボンベ１２から不活性ガスを圧力計１４を介して分散相貯留槽１０内に圧入し、予め定められた細孔径を有する膜部材２０（又は予め定められたチャネル径を有するマイクロチャネル）を介して分散相１６の滴４０を親油性の連続相３２に放出させ、乳化槽３０にて油中水エマルションを形成する。この工程を膜乳化工程ともいう。さらに、図２を用いて詳細に説明すると、膜部材２０の細孔径より小さい粒子径を有する内包微粒子１８を含有する分散相１６を用いて膜乳化法により連続相３２に滴４０を圧入分散させて、微粒子形成用物質を含む溶液中に内包微粒子１８を１つ以上含有する滴４０、油中水エマルション（以下「Ｗ／Ｏエマルション」ともいう）を形成する。ここで、膜部材２０の細孔径ｄｐと内包微粒子１８の粒子径ｄｓの関係は、上述したように、ｄｐ＞ｄｓの関係を有する。また、膜部材２０の細孔径ｄｐと滴４０であるＷ／Ｏエマルションの粒子径ｄｅとの関係は、ｄｐ≦ｄｅであり、単分散性としてＣＶ９％以下とする場合には、ガスボンベ１２からの不活性ガスの圧力を以下のように制御している。また、膜部材２０の代わりにマイクロチャネル２０を用いる場合も、マイクロチャネル２０のチャネル径と内包微粒子１８の粒子径ｄｓの関係は、上述したように、ｄｐ＞ｄｓの関係を有し、マイクロチャネル２０の細孔径ｄｐと滴４０であるＷ／Ｏエマルションの粒子径ｄｅとの関係は、ｄｐ≦ｄｅであり、さらに単分散性としてＣＶ９％以下とする場合には、ガスボンベ１２からの不活性ガスの圧力を以下のように制御している。
【００３９】
分散相が、膜部材の細孔径を介して連続相に滴４０として放出される際の臨界透過圧Ｐｃは、以下の式（２）から求められる。なお、臨界透過圧Ｐｃより小さい圧力では、滴４０は放出されず、臨界透過圧Ｐｃを超える圧力になった時点ではじめて滴４０が連続相に放出される。
（数２）
Ｐｃ＝４γｃｏｓθ／Ｄｍ ・・・（２）
式中、Ｐｃ：臨界透過圧（ｋＰａ）、γ：Ｗ／Ｏ界面張力（連続相が油相で分散相が水相である場合）（ｍＮ／ｍ）、θ：膜部材と水滴との接触角（°）、Ｄｍ：膜部材の細孔径（μｍ）である。
【００４０】
本実施の形態では、不活性ガスの圧力を臨界透過圧Ｐｃの近傍に制御することによって、中空微粒子の単分散性をＣＶ９％以下に制御することができる。また、マイクロチャネルを用いる場合も、同様に圧力を制御することにより単分散にすることができる。
【００４１】
上記連続相３２としては、通常乳化に用いる常温で水に溶解しない油性溶媒であれば如何なる油性溶媒でもよく、また、微粒子形成用物質をほとんど溶解しない油性溶媒であればよく、例えば、大豆精製油、レモンオイルなどの動植物油；ケロシン、ヘキサン、ベンゼン、シクロヘキサン、トルエンなど有機溶媒が好適に用いられる。
【００４２】
上記Ｗ／Ｏエマルションを形成する連続相３２は、油性界面活性剤が添加されていることが好ましく、油性界面活性剤としては、例えばテトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステルＴＧＣＲ（「ＣＲ−３１０」阪本薬品工業（株）製）、ショ糖エルカ酸エステル（「ＥＲ−２９０」三菱化学フーズ（株）製）などを用いることができ、その他の界面活性剤、例えば、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤などのイオン性界面活性剤、Ｔｗｅｅｎ系界面活性剤（例えば、「Ｔｗｅｅｎ ２０」（polyoxyethylene solbitan monolaulate）、ＧＥヘルスバイオサイエンス（株）製、「Ｔｗｅｅｎ ８０」（polyoxyethylene solbitan monooleate）、東京化成工業（株）製）やＳｐａｎ系界面活性剤（例えば、「Ｓｐａｎ ８５」（Solbitan trioleate）、「Ｓｐａｎ ８３」（solbitan sesquileate）、いずれも東京化成工業（株）製）などの非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤のいずれかから適宜選択して用いてもよい。
【００４３】
次に、微粒子化槽５０にて、内包微粒子１８を含有するＷ／Ｏエマルション（滴４０）に架橋剤５２を添加し、微粒子形成用物質を架橋させて内包微粒子１８を含有する内包微粒子含有微粒子６０を形成する。
【００４４】
ここで、架橋剤５２としては、汎用の架橋剤であれば、如何なるものを用いてよいが、例えば、架橋反応が迅速である点から、例えば、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、グリオキザール、メラミン・ホルムアルデヒド（例えば、メチロールメラミン、アルキル化メチロールメラミン）等のアルデヒド系化合物；硼砂、ホウ酸、ホウ酸塩（例えば、オルトホウ酸塩、ＩｎＢＯ３、ＳｃＢＯ３、ＹＢＯ３、ＬａＢＯ３、Ｍｇ３(ＢＯ３)２、Ｃｏ３(ＢＯ３)２、二ホウ酸塩（例えば、Ｍｇ２Ｂ２Ｏ５、Ｃｏ２Ｂ２Ｏ５）、メタホウ酸塩（例えば、ＬｉＢＯ２、Ｃａ(ＢＯ２)２、ＮａＢＯ２、ＫＢＯ２）、四ホウ酸塩（例えば、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ）、五ホウ酸塩（例えば、ＫＢ５Ｏ８・４Ｈ２Ｏ、Ｃａ２Ｂ６Ｏ１１・７Ｈ２Ｏ、ＣｓＢ５Ｏ５）等のホウ素化合物；ジアセチル、シクロペンタンジオン等のケトン系化合物；ビス（２−クロロエチル尿素）−２−ヒドロキシ−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン、２，４−ジクロロ−６−Ｓ−トリアジン・ナトリウム塩等の活性ハロゲン化合物；ジビニルスルホン酸、１，３−ビニルスルホニル−２−プロパノール、Ｎ，Ｎ’−エチレンビス（ビニルスルホニルアセタミド）、１，３，５−トリアクリロイル−ヘキサヒドロ−Ｓ−トリアジン等の活性ビニル化合物；ジメチロ−ル尿素、メチロールジメチルヒダントイン等のＮ−メチロール化合物；レゾール樹脂；ポリイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート等のイソシアネート系化合物；米国特許明細書第３０１７２８０号、同第２９８３６１１号に記載のアジリジン系化合物；米国特許明細書第３１００７０４号に記載のカルボキシイミド系化合物；エポキシ樹脂、グリセロールトリグリシジルエーテル等のエポキシ系化合物；１，６−ヘキサメチレン−Ｎ，Ｎ’−ビスエチレン尿素等のエチレンイミノ系化合物；ムコクロル酸、ムコフェノキシクロル酸等のハロゲン化カルボキシアルデヒド系化合物；２，３−ジヒドロキシジオキサン等のジオキサン系化合物；クロム明ばん、カリ明ばん、硫酸ジルコニウム、酢酸クロム等である。なお、上記架橋剤は、一種単独でも、２種以上を組み合わせてもよい。
【００４５】
次いで、内包微粒子１８を溶解可能な溶媒７２に内包微粒子含有微粒子６０を投入し浸漬して、内包微粒子含有微粒子６０の内包微粒子１８を溶出させて、少なくとも１つ以上の中空孔８２を有し且つ平均粒径０．１μｍ以上１０μｍ以下の中空微粒子８０を形成する。したがって、上述した架橋剤による架橋度合いは、内包微粒子１８が溶出可能な程度に適宜調整される。また、上記溶媒７２は、内包微粒子１８を溶解し、架橋された微粒子形成用物質のシェル８４をほとんど溶解しない溶媒が選択される。したがって、シェル８４を形成する架橋された微粒子形成用物質と内包微粒子１８との組み合わせに応じて溶媒７２を適宜選択することが望ましい。なお、溶媒７２は、内包微粒子１８を完全に溶出されるものであるが、場合によってはシェル８４を一部溶出又は一部膨張させるものであってもよい。
【００４６】
本実施の形態における内包微粒子１８は、シェル８４を形成する微粒子形成用物質の溶解性に差があるものであればよく、例えば、シェル８４を架橋されたキトサン（重量平均分子量：８，０００〜５０，０００）で構成する場合、未架橋ポリスチレン（重量平均分子量：１，０００〜６０，０００）からなる内包微粒子１８を用い、溶媒としてトルエンを用いることができる。
【００４７】
本実施の形態において、得られる中空微粒子の平均粒径を０．１μｍ以上１０μｍ以下に制御するためには、膜部材２０の細孔径又はマイクロチャネルのチャネル径、分散相１６中の微粒子形成用物質の濃度、ガスボンベ１２から圧入される気体圧力、内包微粒子１８の粒子径、微粒子形成用物質の種類を制御することにより、適宜変更させることができる。
【００４８】
また、得られる中空微粒子内の中空孔の数は、主に、膜部材２０の細孔径又はマイクロチャネルのチャネル径、分散相１６中の微粒子形成用物質の濃度、内包微粒子１８の粒子径、内包微粒子１８の分散相１６中の濃度を制御することにより、適宜変更させることができる。
【００４９】
本実施の形態の製造装置は、連続生産が可能であり、スケールアップによる影響が極めて少ないため、膜乳化方法（膜部材又はマイクロチャネルを用いた）により、連続的に単分散中空微粒子を大量生産させることができる。
【実施例】
【００５０】
以下に本発明におけるより具体的比較例および実施例について説明を行うが、以下の実施例は本発明の内容について何ら限定するものではない。なお、以下の説明において、特に断りのない限り、「％」はすべて「質量％」を意味し、「部」はすべて「質量部」を意味する。
【００５１】
また、平均粒径及び単分散性は、上述したように各測定を行った。
【００５２】
−有機高分子化合物の分子量測定方法−
分子量分布は、以下の条件で行ったものである。ＧＰＣは「ＨＬＣ−８１２０ＧＰＣ、ＳＣ−８０２０（東ソー（株）社製）装置」を用い、カラムは「ＴＳＫｇｅｌ、ＳｕｐｅｒＨＭ−Ｈ（東ソー（株）社製、６．０ｍｍＩＤ×１５ｃｍ）」を２本用い、溶離液としてＴＨＦ（テトラヒドロフラン）を用いた。実験条件としては、試料濃度０．５％、流速０．６ｍｌ／ｍｉｎ、サンプル注入量１０μｌ、測定温度４０℃、ＩＲ検出器を用いて実験を行った。また、検量線は東ソー社製「ｐｏｌｙｓｔｙｌｅｎｅ標準試料ＴＳＫ ｓｔａｎｄａｒｄ」：「Ａ−５００」、「Ｆ−１」、「Ｆ−１０」、「Ｆ−８０」、「Ｆ−３８０」、「Ａ−２５００」、「Ｆ−４」、「Ｆ−４０」、「Ｆ−１２８」、「Ｆ−７００」の１０サンプルから作製した。
【００５３】
実施例１：
イオン交換水５質量部に、重量平均分子量が４８，０００のキトサンをキトサン濃度が１．０質量％になるように添加し、さらに、コアとなる内包微粒子である未架橋ポリスチレン粒子（粒径：４．３μｍ）を５０００ｐｐｍ濃度になるように添加し混合して、分散相を形成した。次いで、０．５ａｔｍ（５０ｋＰａ）で分散相を圧入して、細孔径１１．１μｍの膜部材を介して、上記分散相を、ケロシン３０質量部にテトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステルＴＧＣＲ（「ＣＲ−３１０」阪本薬品工業（株）製）を１．０質量％の濃度になるように添加して調整された連続相に圧入分散させた。得られたＷ／Ｏエマルション中に２５％のグルタルアルデヒド水溶液を添加して微粒子のシェルとなるキトサンを室温（例えば２０℃）で２時間架橋させた。次いで、得られた内包微粒子含有微粒子をトルエン溶媒に室温（例えば２０℃）で３日間浸漬させ、内包微粒子であるポリスチレンを溶出させる。これにより、図３に示す中空孔を１個有する平均粒径１０μｍの中空微粒子が得られた。
【００５４】
実施例２：
イオン交換水５質量部に、重量平均分子量が４８，０００のキトサンをキトサン濃度が１．０質量％になるように添加し、さらに、コアとなる内包微粒子である未架橋ポリスチレン粒子（粒径：１．１μｍ）を５０００ｐｐｍ濃度になるように添加し混合して、分散相を形成した。次いで約０．４〜０．５ａｔｍ（約４０〜５０ｋＰａ）で分散相を圧入して、細孔径５．４μｍの膜部材を介して、上記分散相を、ケロシン３０質量部にテトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステルＴＧＣＲ（「ＣＲ−３１０」阪本薬品工業（株）製）を１．０質量％の濃度になるように添加して調整された連続相に圧入分散させた。得られたＷ／Ｏエマルション中に２５％のグルタルアルデヒド水溶液を添加して微粒子のシェルとなるキトサンを室温（例えば２０℃）で２時間架橋させた。次いで、得られた内包微粒子含有微粒子をトルエン溶媒に室温（例えば２０℃）で４時間浸漬させ、内包微粒子であるポリスチレンを溶出させる。これにより、図４に示す中空孔を２個有する平均粒径５μｍの中空微粒子が得られた。
【００５５】
実施例３：
イオン交換水５質量部に、重量平均分子量が４８，０００のキトサンをキトサン濃度が１．０質量％になるように添加し、さらに、コアとなる内包微粒子である未架橋ポリスチレン粒子（粒径：１．１μｍ）を５０００ｐｐｍ濃度になるように添加し混合して、分散相を形成した。次いで、０．５ａｔｍ（５０ｋＰａ）で分散相を圧入して、細孔径１１．１μｍの膜部材を介して、上記分散相を、ケロシン３０質量部にテトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステルＴＧＣＲ（「ＣＲ−３１０」阪本薬品工業（株）製）を１．０質量％の濃度になるように添加して調整された連続相に圧入分散させた。得られたＷ／Ｏエマルション中に２５％のグルタルアルデヒド水溶液を添加して微粒子のシェルとなるキトサンを室温（例えば２０℃）で２時間架橋させた。次いで、得られた内包微粒子含有微粒子をトルエン溶媒に室温（例えば２０℃）で２日間浸漬させ、内包微粒子であるポリスチレンを溶出させる。これにより、図５に示す中空孔を２個以上有する平均粒径１０μｍの中空微粒子が得られた。
【００５６】
実施例４：
イオン交換水５質量部に、重量平均分子量が４８，０００のキトサンをキトサン濃度が１．０質量％になるように添加し、さらに、コアとなる内包微粒子である未架橋ポリスチレン粒子（粒径：１．１μｍ）を５０００ｐｐｍ濃度になるように添加し混合して、分散相を形成した。次いで、０．５ａｔｍ（５０ｋＰａ）で分散相を圧入して、細孔径１１．１μｍの膜部材を介して、上記分散相を、ケロシン３０質量部にテトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステルＴＧＣＲ（「ＣＲ−３１０」阪本薬品工業（株）製）を１．０質量％の濃度になるように添加して調整された連続相に圧入分散させた。得られたＷ／Ｏエマルション中に２５％のグルタルアルデヒド水溶液を添加して微粒子のシェルとなるキトサンを室温（例えば２０℃）で２時間架橋させた。次いで、得られた内包微粒子含有微粒子をトルエン溶媒に室温（例えば２０℃）で３日間浸漬させ、内包微粒子であるポリスチレンを溶出させる。これにより、図６に示す中空孔を複数個有する平均粒径１０μｍの中空微粒子が得られた。
【００５７】
実施例５：
イオン交換水５質量部に、重量平均分子量が４８，０００のキトサンをキトサン濃度が１．０質量％になるように添加し、さらに、コアとなる内包微粒子である未架橋ポリスチレン粒子（粒径：０．１６μｍ）を５０００ｐｐｍ濃度になるように添加し混合して、分散相を形成した。次いで、約１．５ａｔｍ（１５２ｋＰａ）で分散相を圧入して、細孔径０．５μｍの膜部材を介して、上記分散相を、ケロシン３０質量部にテトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステルＴＧＣＲ（「ＣＲ−３１０」阪本薬品工業（株）製）を１．０質量％の濃度になるように添加して調整された連続相に圧入分散させた。得られたＷ／Ｏエマルション中に２５％のグルタルアルデヒド水溶液を添加して微粒子のシェルとなるキトサンを室温（例えば２０℃）で２時間架橋させた。次いで、得られた内包微粒子含有微粒子をトルエン溶媒に室温（例えば２０℃）で３日間浸漬させ、内包微粒子であるポリスチレンを溶出させる。これにより、中空孔を複数個有する平均粒径０．５μｍの中空微粒子が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明の活用例として、機能性部材、例えば、マイクロカプセル、触媒担持体、吸着剤、光散乱剤や断熱部材などの用途への適用がある。
【符号の説明】
【００５９】
１０ 分散相貯留槽、１２ ガスボンベ、１３ バルブ、１４ 圧力計、１６ 分散相、１８ 内包微粒子、２０ 膜部材又はマイクロチャネル、３０ 乳化槽、３２ 連続相、４０ 滴、５０ 微粒子化槽、５２ 架橋剤、６０ 内包微粒子含有微粒子、７０ 溶解槽、７２ 溶媒、８０ 中空微粒子、８２ 中空孔、８４ シェル。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒径が０．１μｍ以上１０μｍ以下であって、中空孔を１つ以上有することを特徴とする中空微粒子。
【請求項２】
請求項１に記載の中空微粒子において、
ＣＶ９％以下の単分散性を有することを特徴とする中空微粒子。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の中空微粒子において、
有機高分子化合物からなることを特徴とする中空微粒子。
【請求項４】
請求項３に記載の中空微粒子において、
前記有機高分子化合物は、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸を含むポリアミノ酸及びその塩、ポリエチレングリコール、アラビアゴム類、アルギン酸塩、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、キトサン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カチオン化プロテイン、コラーゲン分解物及びその誘導体、アシル化タンパク、ポリグリセリン、アミノ酸ポリグリセリンエステル、糖アルコール及びそのアルキレンオキシド付加物からなる群から選択される少なくとも１種の天然高分子化合物であることを特徴とする中空微粒子。
【請求項５】
微粒子形成用物質を含む水溶液に内包微粒子を分散させ分散相を形成する工程と、
予め定められた細孔径を有する膜部材又は予め定められたチャネル径を有するマイクロチャネルを介して前記分散相の滴を親油性の連続相に放出させ油中水エマルションを形成する工程と、
前記油中水エマルションに架橋剤を添加し微粒子形成用物質を架橋させて内包微粒子含有微粒子を形成する工程と、
内包微粒子を溶解可能な溶媒に前記内包微粒子含有微粒子を投入して少なくとも１つ以上の中空孔を有し且つ平均粒径０．１μｍ以上１０μｍ以下の中空微粒子を形成する工程と、
を有することを特徴とする中空微粒子の製造方法。
【請求項６】
微粒子形成用物質を含む水溶液に内包微粒子を分散させた分散相を貯留する分散相貯留槽と、
前記分散相を透過させるため予め定められた細孔径を有する膜部材又は予め定められたチャネル径を有するマイクロチャネルと、
前記膜部材又はマイクロチャネルを介して透過した分散相の滴を親油性の連続相に放出させ油中水エマルションを形成する乳化槽と、
前記油中水エマルションに架橋剤を添加し微粒子形成用物質を架橋させて内包微粒子含有微粒子を形成する微粒子化槽と、
前記内包微粒子含有微粒子中の内包微粒子を溶解可能な溶媒が貯留された溶解槽と、
を有し、少なくとも１つ以上の中空孔を有し平均粒径０．１μｍ以上１０μｍ以下の中空微粒子を調製することを特徴とする中空微粒子の製造装置。
【請求項１】
平均粒径が０．１μｍ以上１０μｍ以下であって、中空孔を１つ以上有することを特徴とする中空微粒子。
【請求項２】
請求項１に記載の中空微粒子において、
ＣＶ９％以下の単分散性を有することを特徴とする中空微粒子。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の中空微粒子において、
有機高分子化合物からなることを特徴とする中空微粒子。
【請求項４】
請求項３に記載の中空微粒子において、
前記有機高分子化合物は、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸を含むポリアミノ酸及びその塩、ポリエチレングリコール、アラビアゴム類、アルギン酸塩、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、キトサン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カチオン化プロテイン、コラーゲン分解物及びその誘導体、アシル化タンパク、ポリグリセリン、アミノ酸ポリグリセリンエステル、糖アルコール及びそのアルキレンオキシド付加物からなる群から選択される少なくとも１種の天然高分子化合物であることを特徴とする中空微粒子。
【請求項５】
微粒子形成用物質を含む水溶液に内包微粒子を分散させ分散相を形成する工程と、
予め定められた細孔径を有する膜部材又は予め定められたチャネル径を有するマイクロチャネルを介して前記分散相の滴を親油性の連続相に放出させ油中水エマルションを形成する工程と、
前記油中水エマルションに架橋剤を添加し微粒子形成用物質を架橋させて内包微粒子含有微粒子を形成する工程と、
内包微粒子を溶解可能な溶媒に前記内包微粒子含有微粒子を投入して少なくとも１つ以上の中空孔を有し且つ平均粒径０．１μｍ以上１０μｍ以下の中空微粒子を形成する工程と、
を有することを特徴とする中空微粒子の製造方法。
【請求項６】
微粒子形成用物質を含む水溶液に内包微粒子を分散させた分散相を貯留する分散相貯留槽と、
前記分散相を透過させるため予め定められた細孔径を有する膜部材又は予め定められたチャネル径を有するマイクロチャネルと、
前記膜部材又はマイクロチャネルを介して透過した分散相の滴を親油性の連続相に放出させ油中水エマルションを形成する乳化槽と、
前記油中水エマルションに架橋剤を添加し微粒子形成用物質を架橋させて内包微粒子含有微粒子を形成する微粒子化槽と、
前記内包微粒子含有微粒子中の内包微粒子を溶解可能な溶媒が貯留された溶解槽と、
を有し、少なくとも１つ以上の中空孔を有し平均粒径０．１μｍ以上１０μｍ以下の中空微粒子を調製することを特徴とする中空微粒子の製造装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１０−２１４２１９（Ｐ２０１０−２１４２１９Ａ）
【公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−６０４１０（Ｐ２００９−６０４１０）
【出願日】平成２１年３月１３日（２００９．３．１３）
【出願人】（５０３３１７１６４）
【出願人】（５０９０７４４６１）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月１３日（２００９．３．１３）
【出願人】（５０３３１７１６４）
【出願人】（５０９０７４４６１）
【Ｆターム（参考）】
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