乾癬の治療における化合物の長期的効力の予測
本発明は、薬物動態学的／薬動力学的モデルに基づいて乾癬治療用化合物の効力を予測するための方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は乾癬の治療における化合物の長期的効力の予測に関する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬は全世界の人口の１〜３％を冒す慢性免疫媒介性疾患であり（ＪａｃｏｂｓｏｎおよびＫｉｍｂａｌｌ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ：Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｉｎ：Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ａｎｄ Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（Ｇｏｒｄｏｎ ＫＢ，Ｒｕｄｅｒｍａｎ ＥＭ編）．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ；２００５：４７−５６）、その最大の罹患率は北米および欧州において見出される（ＫｒｕｅｇｅｒおよびＤｕｖｉｃ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１０２：１４５−１８５，１９９４）。乾癬の最も一般的な形態は、患者の６５〜８６％に存在し厚い鱗状プラークの存在により特徴づけられるプラーク型乾癬である。中等度ないし重度の乾癬のＮａｔｉｏｎａｌ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎの定義に基づけば、米国における中等度ないし重度の乾癬の罹患率は１８歳以上の者の０．３１％であると見積もられている（Ｓｔｅｒｎら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．９：１３６−１３９，２００４）。乾癬の患者は、癌、関節炎、高血圧、心疾患、糖尿病およびうつ病の患者と比較しうる身体機能および精神機能の低下を報告している（Ｒａｐｐら，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．４１（３Ｐｔ１）：４０１−４０７，１９９９）。生活の質に対する乾癬の影響の米国における調査において、回答者は職場における問題、家族および友達との付き合いの難しさ、公共施設からの排除、就職の難しさ、ならびに自殺の企図を報告した（Ｋｒｕｅｇｅｒら，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１３７：２８０−２８４，２００１）。
【０００３】
伝統的に、乾癬の治療は、皮膚細胞の成長を抑制する投薬を含む。乾癬に対する治療アプローチは、しばしば、クリーム剤および軟膏剤、経口投薬および光線療法を含む。近年、あるサイトカインを抑制する生体応答調節物質が乾癬患者に対する治療の潜在的新規方法となっている。例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、炎症応答に関与するサイトカインであり、科学的証拠は、それが乾癬の病理発生において基本的な役割を果たしていることを示唆している（Ｋｒｅｕｇｅｒら，（２００４）Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １４０：２１８；Ｋｕｐｐｅｒ（２００３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４９：１９８７）。
【０００４】
しかし、多数の局所および全身療法が乾癬治療に有用であると報告されているものの、そのような治療の長期的効力を決定または予測することが依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ＪａｃｏｂｓｏｎおよびＫｉｍｂａｌｌ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ：Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｉｎ：Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ａｎｄ Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（Ｇｏｒｄｏｎ ＫＢ，Ｒｕｄｅｒｍａｎ ＥＭ編）．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ；２００５：４７−５６
【非特許文献２】ＫｒｕｅｇｅｒおよびＤｕｖｉｃ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１０２：１４５−１８５，１９９４
【非特許文献３】Ｓｔｅｒｎら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．９：１３６−１３９，２００４
【非特許文献４】Ｒａｐｐら，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．４１（３Ｐｔ１）：４０１−４０７，１９９９
【非特許文献５】Ｋｒｕｅｇｅｒら，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１３７：２８０−２８４，２００１
【非特許文献６】Ｋｒｅｕｇｅｒら，（２００４）Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １４０：２１８；Ｋｕｐｐｅｒ（２００３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４９：１９８７
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、少なくとも部分的には、乾癬を治療するための化合物の長期的効力を正確に予測することが実証された薬物動態学的および薬動力学的モデリングおよびシミュレーションアプローチの発見に基づく。
【０００７】
したがって、１つの態様においては、本発明は、薬物動態学的／薬動力学的モデルを使用する、乾癬の治療のための化合物の効力の予測方法に関する。本発明の方法は、１つの実施形態においては、乾癬に関する指標、例えばＰＡＳＩ、ＰＧＡ、ＤＬＱＩ、状態の計算に基づいて、該化合物の薬物動態学的プロファイルを示す薬物動態学的モデルおよび該化合物の長期的効力を予測するための薬動力学的モデルを作成することを含む。好ましい実施形態においては、該薬動力学的モデルは、ＰＡＳＩスコアを計算するために使用される。もう１つの実施形態においては、本発明の方法は、乾癬療法のプラトーＰＡＳＩ応答率を予測するために使用されうる。好ましい実施形態においては、乾癬療法のプラトーＰＡＳＩ ７５応答率が予測される。
【０００８】
１つの好ましい実施形態においては、該薬物動態学的モデルは中央コンパートメントを含有し、該中央コンパートメントは、与えられた時点における該化合物の濃度を表す。１つの実施形態においては、本発明の方法において使用される薬動力学的モデルは間接応答である。１つの実施形態においては、該薬動力学的モデルは、Ｅｍａｘ濃度−応答関係を伴う２段階間接応答モデルである。好ましい実施形態においては、該薬動力学的モデルは、直線的な濃度−応答関係を伴う２段階間接モデルである。
【０００９】
１つの実施形態においては、本発明の方法は、該薬動力学的モデルの第２段階に入る速度および該薬動力学モデルの第２段階から出る速度に関する個体間誤差を計算すること、ならびに／または加重因子としての加法的および比例的誤差が組合された残留誤差モデルを作成することをも含む。もう１つの実施形態においては、本発明の方法において使用される薬動力学的モデルは指数関数的個体間誤差項（例えば、ＫｉｎおよびＫ４０）を含む。
【００１０】
本発明の方法の或る実施形態においては、本発明の方法により評価される乾癬の治療は全身的治療である。１つの実施形態においては、該全身的治療はＴＮＦαインヒビターを含む。もう１つの実施形態においては、該全身的治療はコルチコステロイドを含む。１つの実施形態においては、該治療はメトトレキセートを含む。さらにもう１つの実施形態においては、本発明の方法を使用して、化合物の組合せの長期的効力が予測される。
【００１１】
ある実施形態においては、本発明の方法は、２以上の乾癬治療の効力を予測するために使用される。他の実施形態においては、本発明の方法は、乾癬治療の２以上の投与計画の効力を予測するために使用される。
【００１２】
ある実施形態においては、本発明の方法は、乾癬と診断された対象を含む患者集団における１以上の乾癬治療および／または投与計画の効力を予測するために使用される。１つの実施形態においては、乾癬は中等度ないし重度（例えば、＞１０％罹患体表面積および＞１０のＰＡＳＩスコア）である。他の実施形態においては、該患者集団は、一般的な身体的特徴（例えば、年齢、性別、民族性、体重）を有する小集団である。もう１つの実施形態においては、該患者集団は、亜治療応答（治療応答未満の応答）を示した対象、療法に対する応答を示さなかった対象、またはこれまでの乾癬療法に対する応答性を喪失した対象を含む。
【００１３】
他の実施形態においては、本発明の方法は、個体における１以上の乾癬治療および／または投与計画の効力を予測するために使用される。例えば、類似患者からの集団データに基づく薬物動態学的／薬動力学的モデルを用いて、個々の乾癬治療または投与計画の効力が予測されうる。
【００１４】
本発明はまた、集団または個体に関する乾癬治療の効力を予測するための本明細書に記載されている方法において使用されうるコンピュータープログラム、コンピューター読取り可能媒体およびコンピューターシステムに関する。
【００１５】
本発明の追加的な実施形態は、本明細書に記載されている詳細な説明および実施例に記載されている。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．定義
本明細書において互換的に用いる「乾癬治療」または「乾癬療法」なる語は、皮膚細胞の産生の促進をもたらす周期を遮断して炎症およびプラーク形成を軽減するするよう作用する１以上の因子（物質または化合物とも称される）を意味する。乾癬治療は局所的治療、光線療法および全身的投薬ならびにそれらの組合せを含む。例えば、局所的乾癬治療は、限定的なものではないが、コルチコステロイド、ビタミンＤ類似体、アントラリン、レチノイド、カルシニューリンインヒビター、コールタールおよび保湿剤を含む。光線療法（光療法）乾癬治療は、限定的なものではないが、ＵＶＢ光線療法、狭帯域ＵＶＢ療法、ソラレン＋紫外線Ａ（ＰＵＶＡ）およびエキシマ（Ｅｘｃｉｍｅｒ）レーザーを含む。全身的乾癬治療は、限定的なものではないが、レチノイド、メトトレキセート、アザチオプリン、シクロスポリン、ヒドロキシ尿素および生物学的物質（例えば、ＴＮＦαインヒビター）ならびにそれらの組合せを含む。
【００１７】
本明細書中で用いる「ヒトＴＮＦα」なる語（本明細書においてはｈＴＮＦαまたは単にｈＴＮＦと略称される）は、１７ｋＤの分泌形態および２６ｋＤの膜結合形態として存在するヒトサイトカインを意味すると意図され、それらのうちの生物学的に活性な形態は、非共有結合した１７ｋＤの分子の三量体から構成される。ｈＴＮＦαの構造は、例えば、Ｐｅｎｎｉｃａ，Ｄ．ら，（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ ３１２：７２４−７２９；Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｍ．ら，（１９８７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６：１３２２−１３２６；およびＪｏｎｅｓ，Ｅ．Ｙ．ら，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３３８：２２５−２２８に更に詳細に記載されている。ヒトＴＮＦαなる語は、組換えヒトＴＮＦα（ｒｈＴＮＦα）を含むと意図され、これは標準的な組換え発現法により製造可能であり、あるいは商業的に入手可能である（Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．２１０−ＴＡ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）。ＴＮＦαはＴＮＦとも称される。
【００１８】
「ＴＮＦαインヒビター」なる語は、ＴＮＦα活性を妨げる因子を含む。この用語は、本明細書に記載されている抗ＴＮＦαヒト抗体および抗体部分のそれぞれ、ならびに米国特許第６，０９０，３８２号、第６，２５８，５６２号、第６，５０９，０１５号および米国特許出願第０９／８０１１８５号および第１０／３０２３５６号をも含む。１つの実施形態においては、本発明で使用されるＴＮＦαインヒビターは抗ＴＮＦα抗体またはそのフラグメント、例えばインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標），Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ；参照により本明細書に組み入れる米国特許第５，６５６，２７２号に記載されている）、ＣＤＰ５７１（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦアルファＩｇＧ４抗体）、ＣＤＰ ８７０（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦアルファ抗体フラグメント）、抗ＴＮＦｄＡｂ（Ｐｅｐｔｅｃｈ）、ＣＮＴＯ １４８（ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）；Ｍｅｄａｒｅｘ ａｎｄ Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，ＷＯ ０２／１２５０２を参照されたい）、およびアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標） Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ヒト抗ＴＮＦ ｍＡｂ，ＵＳ ６，０９０，３８２にＤ２Ｅ７として記載されている）である。本発明において使用されうる他のＴＮＦ抗体は米国特許第６，５９３，４５８号、第６，４９８，２３７号、第６，４５１，９８３号および第６，４４８，３８０号（それらのそれぞれを参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。
【００１９】
ＴＮＦαインヒビターの他の具体例には、ＴＮＦ融合タンパク質、例えばエタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標），Ａｍｇｅｎ；ＷＯ ９１／０３５５３およびＷＯ ０９／４０６４７６に記載されている）、可溶性ＴＮＦ受容体１型、ペジル化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）可溶性ＴＮＦ受容体１型（ＧＥＧｓ ＴＮＦ−Ｒ１）、ｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）および組換えＴＮＦ結合タンパク質、例えばｒ−ＴＢＰ−Ｉ（Ｓｅｒｏｎｏ）が含まれる。
【００２０】
本明細書中で用いる「抗体」なる語は、ジスルフィド結合により相互連結された４本のポリペプチド鎖、すなわち、２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖から構成される免疫グロブリン分子を意味すると意図される。各重鎖は重鎖可変領域（本明細書においてはＨＣＶＲまたはＶＨと略称される）および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、すなわち、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３から構成される。各軽鎖は軽鎖可変領域（本明細書においてはＬＣＶＲまたはＶＬ）および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は１つのドメイン、すなわち、ＣＬから構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は更に、より保存された領域（フレームワーク領域（ＦＲ）と称される）の間に介在する超可変性の領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される）に細分されうる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へ以下の順序で配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。
【００２１】
本明細書中で用いる、抗体の「抗原結合性部分」または「抗原結合性フラグメント」（または単に「抗体部分」）なる語は、抗原（例えば、ｈＴＮＦα）に特異的に結合する能力を保有する、抗体の１以上のフラグメントを意味する。抗体の抗原結合機能は完全長抗体のフラグメントによりもたらされうることが示されている。結合性フラグメントには、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂｃ、Ｆｖ、一本鎖および一本鎖抗体が含まれる。抗体の「抗原結合性部分」なる語に含まれる結合性フラグメントの具体例には、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインから構成される一価フラグメントであるＦａｂフラグメント、（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ（ａｂ’）２フラグメント、（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインから構成されるＦｄフラグメント、（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインから構成されるＦｖフラグメント、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４−５４６）、ならびに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメイン、すなわち、ＶＬおよびＶＨは、別々の遺伝子によりコードされているが、それらは、組換え法を用いて、一価分子（単一鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知である；例えば、Ｂｉｒｄら，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３−４２６；およびＨｕｓｔｏｎら，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ８５：５８７９−５８８３を参照されたい）を形成するようＶＬ領域とＶＨ領域とが対になった単一タンパク質鎖としてそれらが製造されるのを可能にする合成リンカーにより連結されうる。そのような一本鎖抗体も抗体の「抗原結合性部分」なる語に含まれると意図される。一本鎖抗体の他の形態、例えばジアボディも含まれる。ジアボディは二価二重特異性抗体であり、この場合、ＶＨおよびＶＬドメインは単一ポリペプチド鎖上で発現されるが、非常に短いリンカーを用いているため、同一鎖上でのそれらの２つのドメインの対形成は不可能であり、したがって、それらのドメインは別の鎖の相補的ドメインと対形成し、２つの抗原結合部位を形成する（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒら，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８；Ｐｏｌｊａｋら，（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１−１１２３を参照されたい）。本発明の方法において使用されうる抗体部分の具体例は米国特許第６，０９０，３８２号、第６，２５８，５６２号、第６，５０９，０１５号（それらのそれぞれの全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に更に詳細に記載されている。
【００２２】
さらに、抗体またはその抗原結合性部分は、抗体または抗体部分と１以上の他のタンパク質またはペプチドとの共有結合または非共有結合により形成される、より大きな免疫接着性分子の一部分でありうる。そのような免疫接着性分子の具体例には、四量体ｓｃＦｖ分子を形成させるためのストレプトアビジンコア領域の使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．ら，（１９９５）Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ６：９３−１０１）、ならびに二価およびビオチン化ｓｃＦｖ分子を形成させるためのシステイン残基、マーカーペプチドおよびＣ末端ポリヒスチジンタグの使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．ら，（１９９４）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：１０４７−１０５８）が含まれる。
【００２３】
本明細書中で用いる「保存的アミノ酸置換」は、１つのアミノ酸残基が、類似側鎖を有する別のアミノ酸残基で置換されるアミノ酸置換である。類似側鎖を有するアミノ酸残基の群は当技術分野で定められており、それらには、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、無極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ−分枝側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。
【００２４】
「キメラ抗体」は、重鎖および軽鎖のアミノ酸配列のそれぞれの１つの部分が、特定の種に由来する又は特定のクラスに属する抗体内の対応配列と相同であり、一方、該鎖の残りのセグメントが別の種の対応配列と相同である抗体を意味する。１つの実施形態においては、キメラ抗体または抗原結合性フラグメントは、軽鎖および重鎖の可変領域が、哺乳類の１つの種に由来する抗体の可変領域を模擬しており、一方、定常部分が、別の種に由来する抗体内の配列と相同である抗体を意味する。本発明のもう１つの実施形態においては、キメラ抗体は、マウス抗体からのＣＤＲをヒト抗体のフレームワーク領域上にグラフト化することにより製造される。
【００２５】
「ヒト化抗体」は、実質的に非ヒト抗体（例えば、マウス）からの少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）および実質的にヒト抗体鎖（受容免疫グロブリンまたは抗体と称される）からの可変領域フレームワーク残基を含む少なくとも１つの鎖を含む抗体を意味する。ＣＤＲのグラフト化に加えて、ヒト化抗体は、典型的には、更に、アフィニティおよび／または免疫原性を改善するための改変を受ける。
【００２６】
「多価抗体」なる語は、２以上の抗原認識部位を含む抗体を意味する。例えば、「二価」抗体は２つの抗原認識部位を有し、「四価」抗体は４つの抗原認識部位を有する。「単一特異性」、「二重特異性」、「三重特異性」、「四重特異性」などの語は、多価抗体に存在する（抗原認識部位の数との対比における）異なる抗原認識部位特異性の数を意味する。例えば、「単一特異性」抗体の抗原認識部位は全て、同一エピトープに結合する。「二重特異性」または「二元特異性」抗体は、第１エピトープに結合する少なくとも１つの抗原認識部位、および第１エピトープとは異なる第２エピトープに結合する少なくとも１つの抗原認識部位を有する。「多価単一特異性」抗体は、全て同一エピトープに結合する複数の抗原認識部位を有する。「多価二重特異性」抗体は複数の抗原認識部位を有し、それらのうちの幾つかは第１エピトープに結合し、それらのうちの幾つかは、第１エピトープとは異なる第２エピトープに結合する。
【００２７】
本明細書中で用いる「ヒト抗体」なる語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むと意図される。本発明のヒト抗体は、例えばＣＤＲおよび特定のＣＤＲ３における、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってはコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発により又はインビボでの体細胞突然変異により導入された突然変異）を含みうる。しかし、本明細書中で用いる「ヒト抗体」なる語は、別の哺乳類種（例えば、マウス）の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上にグラフト化された抗体を含まないと意図される。
【００２８】
本明細書中で用いる「組換えヒト抗体」なる語は、組換え手段により製造、発現、作製もしくは単離された全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞（後記で更に詳しく説明する）内にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体、組換え組合せ（コンビナトリアル）ヒト抗体ライブラリー（後記で更に詳しく説明する）から単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら，（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７を参照されたい）、または他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを含むいずれかの他の手段により製造、発現、作製もしくは単離された抗体を含むと意図される。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかし、ある実施形態においては、そのような組換えヒト抗体はインビトロ突然変異誘発（あるいは、ヒトＩｇ配列に関してトランスジェニックである動物が使用される場合には、インビボ体細胞突然変異誘発）に付され、したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来しそれらと関連しているがインビボにおいてヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然で存在しない可能性のある配列である。
【００２９】
本明細書中で用いる「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含有しない抗体を意味すると意図される（例えば、ｈＴＮＦαに特異的に結合する単離された抗体は、ｈＴＮＦα以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含有しない）。しかし、ｈＴＮＦαに特異的に結合する単離された抗体は、他の抗原、例えば他の種に由来するＴＮＦα分子に対する交差反応性を有しうる。さらに、単離された抗体は、他の細胞性物質および／または化学物質を実質的に含有しないことが可能である。
【００３０】
本明細書中で用いる「中和抗体」（または「ｈＴＮＦα活性を中和した抗体」）は、ｈＴＮＦαに結合するとｈＴＮＦαの生物活性の抑制をもたらす抗体を意味すると意図される。ｈＴＮＦαの生物活性のこの抑制は、ｈＴＮＦαの生物活性の１以上の指標、例えば、ｈＴＮＦα誘導性細胞傷害性（インビトロまたはインビボのいずれか）、ｈＴＮＦα誘導性細胞活性化、およびｈＴＮＦα受容体へのｈＴＮＦα結合を測定することにより評価されうる。ｈＴＮＦαの生物活性のこれらの指標は、当技術分野で公知の幾つかの標準的なインビトロまたはインビボアッセイの１以上により評価されうる（米国特許第６，０９０，３８２号を参照されたい）。好ましくは、ｈＴＮＦα活性を抗体が中和する能力は、Ｌ９２９細胞のｈＴＮＦα誘導性細胞傷害性の抑制により評価される。ｈＴＮＦα活性の追加的または代替的パラメーターとして、ＨＵＶＥＣ上でのＥＬＡＭ−１のｈＴＮＦα誘導性発現を抗体が抑制する能力がｈＴＮＦα誘導性細胞活性化の尺度として評価されうる。
【００３１】
本明細書中で用いる「Ｋｏｆｆ」なる語は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離に関するｏｆｆ（オフ）速度定数を意味すると意図される。
【００３２】
本明細書中で用いる「Ｋｄ」なる語は、特定の抗体−抗原相互作用の解離定数を意味すると意図される。
【００３３】
本明細書中で用いる「ＩＣ５０」なる語は、関心のある生物学的エンドポイントの抑制、例えば、炎症、プラーク形成の軽減、細胞障害性活性の中和に要する物質の濃度を意味すると意図される。
【００３４】
本明細書中で用いる「用量」なる語は、対象に投与される物質の量を意味する。
【００３５】
本明細書中で用いる「投与」なる語は、治療目的（例えば、乾癬の治療）を達成するための、物質（例えば、抗ＴＮＦα抗体）の投与を意味する。
【００３６】
「投与計画」は、物質に関する治療スケジュール、例えば、長期間にわたる及び／又は治療経過の全体にわたる治療スケジュール、例えば、第０週における物質の第１用量の投与、およびそれに続く、毎日、週２回、週３回、毎週、隔週または毎月の投与計画における物質の第２用量の投与を示す。
【００３７】
本明細書中で用いる「隔週投与計画」、「隔週投薬」および「隔週投与」なる語は、治療目的を達成するための、対象への物質（例えば、抗ＴＮＦα抗体）の投与の時間経過、例えば、治療経過全体を指す。隔週投与計画は毎週投与計画を含むことを意図するものではない。好ましくは、該物質は、９〜１９日ごと、より好ましくは１１〜１７日ごと、より一層好ましくは１３〜１５日ごと、最も好ましくは１４日ごとに投与される。１つの実施形態においては、隔週投与計画は、対象において、治療の第０週に開始される。もう１つの実施形態においては、隔週投与計画において、維持量が投与される。１つの実施形態においては、隔週投与計画において、負荷（ローディング）量および維持量の両方が投与される。１つの実施形態においては、隔週投与は、第０週から隔週で物質の用量が対象に投与される投与計画を含む。１つの実施形態においては、隔週投与は、与えられた期間、例えば４週間、８週間、１６週間、２４週間、２６週間、３２週間、３６週間、４２週間、４８週間、５２週間、５６週間などにわたり連続的に隔週で、物質の用量が対象に投与される投与計画を含む。隔週投与法はＵＳ ２００３０２３５５８５（これを参照により本明細書に組み入れることとする）にも記載されている。
【００３８】
「複数可変用量」なる語は、治療的治療のために対象に投与される物質の、異なる用量を含む。「複数可変用量投与計画」または「複数可変用量療法」は、治療経過全体にわたる種々の時点における物質の種々の量の投与に基づく治療スケジュールを示す。複数可変用量投与計画はＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０５／１２００７およびＵＳ ２００６０００９３８５（参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。
【００３９】
「維持療法」または「維持用量投与計画」なる語は、障害／疾患、例えば乾癬と診断された対象または患者に対する治療スケジュールであって、与えられた状態、例えば寛解状態で彼らの健康をそれらが維持することを可能にする治療スケジュールを意味する。一般に、乾癬の治療の最初の目標は、寛解を、それを要する対象において誘導することである。次の目標は、対象を寛解状態に維持することである。疾患の寛解を達成した対象または有利な疾患状態（例えば、症状の軽減）に到達した対象における寛解を維持するための維持療法においては、維持量が使用されうる。１つの実施形態においては、本発明の維持療法を、障害／疾患、例えば乾癬と診断された対象または患者に対して用いて、該疾患に関連した症状を全く伴わない状態で彼らの健康状態を維持させる。１つの実施形態においては、本発明の維持療法を、障害／疾患、例えば乾癬と診断された対象または患者に対して用いて、該疾患に関連した症状を実質的に伴わない状態で彼らの健康状態を維持させる。１つの実施形態においては、本発明の維持療法を、障害／疾患、例えば乾癬と診断された対象または患者に対して用いて、該疾患に関連した症状の有意な軽減が認められる状態で彼らの健康状態を維持させる。
【００４０】
本明細書中で互換的に用いる「誘導量」または「負荷（ローディング）量」なる語は、乾癬の寛解を誘導するために最初に使用される物質の第１用量を意味する。しばしば、負荷量は後続の維持量または治療量より大きい。誘導量は単一用量または１組の用量でありうる。１つの実施形態においては、誘導量の後で、より少量（例えば、治療量または維持量）の該物質が投与される。誘導量は療法の誘導段階または負荷段階において投与される。本発明の１つの実施形態においては、誘導量は治療量の投与量の少なくとも２倍である。
【００４１】
本明細書中で用いる「治療段階」または「維持段階」なる語は、所望の治療効果（すなわち、乾癬の寛解の維持）を維持するための対象への物質の投与を含む治療の期間を意味する。
【００４２】
「維持量」または「治療量」なる語は、所望の治療効果を維持または継続するために対象により摂取される物質の量である。維持量は単一用量または１組の用量でありうる。維持量は療法の治療段階または維持段階において投与される。１つの実施形態においては、維持量は誘導量より小さく、連続的に投与される場合には互いに等しいことが可能である。
【００４３】
「第２因子と組合された第１因子」なる表現における「組合せ（組合された）」なる語は、例えば、医薬上許容される同じ担体中に溶解または相互混合されうる第１因子と第２因子との共投与、または第１因子の投与およびそれに続く第２因子の投与、または第２因子の投与およびそれに続く第１因子の投与を含む。したがって、本発明は、組合せ治療および組合せ医薬組成物を含む乾癬療法の効力の予測方法を含む。
【００４４】
「共存的治療」なる表現における「共存」なる語は、第２因子の存在下で因子を投与することを含む。共存的治療方法は、第１、第２、第３または追加的因子が共投与される方法を含む。共存的治療方法は、第１または追加的因子が第２または追加的因子の存在下で投与される方法をも含み、ここで、第２または追加的因子は、例えば、既に投与されているものでありうる。共存的治療方法は、異なる実施者により段階的に行われうる。例えば、１人の実施者が第１因子を対象に投与することが可能であり、第２の実施者が第２因子を対象に投与することが可能であり、該投与工程は、同時に、またはほぼ同時に、または間隔を隔てて実施されることが可能であるが、第１因子（および追加的因子）は第２因子（および追加的因子）の存在下での投与の後である。該実施者および該対象は同一実体（例えば、ヒト）でありうる。
【００４５】
本発明の文脈において用いる「治療」なる語は、乾癬の治療のための治療的治療および予防的または抑制的手段を含むと意図される。例えば、治療なる語は、乾癬の発症の前または後に物質を投与して、該疾患または障害の徴候を予防または除去することを含みうる。もう１つの例としては、症状および／または合併症ならびに乾癬に関連した障害を抑制するための、乾癬の臨床的発現後の物質の投与は、該疾患の「治療」を構成する。さらに、投与が該疾患または症状の臨床的パラメーターに影響を及ぼし、そして恐らくは該疾患の改善をもたらす場合、発症後ならびに臨床的症状および／または合併症が生じた後の該因子の投与は、乾癬の「治療」を構成する。１つの実施形態においては、対象における乾癬の治療は、対象における乾癬の寛解を誘導し維持することを含む。もう１つの実施形態においては、対象における乾癬の治療は、対象における乾癬の寛解を維持することを含む。
【００４６】
「治療を要する」者は、既に乾癬を有する哺乳動物、例えば、ヒトを含み、該疾患または障害が予防されるべき者、および乾癬を有するが他の乾癬治療に応答しない又は他の乾癬治療に対する応答性を喪失した個体を含む。
【００４７】
本明細書中で用いる「効力」なる語は、有益な結果、例えば、該疾患の１以上の症状における改善を治療がもたらす度合を意味する。例えば、乾癬治療の効力は、ＰＡＳＩ、ＤＬＱＩ、ＰＧＡなどを含む（これらに限定されるものではない）、乾癬に関する標準的な治療係数を用いて予測されうる。「長期的効力」は、ある期間、例えば少なくとも約１６週間、２６週間、３２週間、３６週間、４０週間、４８週間、５２週間またはそれ以上にわたって有益な結果を治療が維持しうることを意味する。
【００４８】
「薬物動態学」なる語は、身体の種々の流体、組織および排泄物における薬物および代謝産物レベルの時間経過の研究、ならびに関連データを解釈するのに要する数学的関係の研究を意味する。
【００４９】
「薬動力学」なる語は、ある期間にわたる体内の薬物の作用、例えば、吸収、分布、組織内の局在化、生体内変換および排泄の過程の研究を意味する。
【００５０】
「吸収」なる語は、時間および初期濃度の関数としての、生理的バリヤーを隔てた物質の移動を意味する。該バリヤーの外側および／または内側の該化合物の量または濃度は移動速度および移動度の関数であり、ゼロから全体の範囲となりうる。
【００５１】
「バイオアベイラビリティ」なる語は、サンプリング部位および／または作用部位に到達した物質の、投与量に対する割合を意味する。この値はゼロから全体の範囲となることが可能であり、時間の関数として評価されうる。
【００５２】
「コンピューター読取り可能媒体」は、コンピューターを使用した、情報の一時的または永久的な保存、検索および／または操作のための媒体、限定的なものではないが例えば、光学、デジタル、磁気媒体など（例えば、コンピューターディスケット、ＣＤ−ＲＯＭ、コンピューターハードドライブ）、ならびに遠隔アクセス媒体、例えばインターネットまたはイントラネットシステムを意味する。
【００５３】
「入力／出力システム」は、使用者とコンピューターシステムとの間のインターフェースである。
【００５４】
本発明の種々の態様が本明細書中で更に詳細に説明されている。
【００５５】
ＩＩ．乾癬
乾癬は、皮膚上の発赤、掻痒および厚く乾燥した銀色の鱗屑の頻繁なエピソードにより特徴づけられる皮膚炎症（刺激および発赤）として記載されている。特に、表皮増殖、皮膚の炎症応答および調節分子（例えば、リンホカインおよび炎症因子）の発現における一次的および二次的変化を伴う病変が形成される。乾癬皮膚は、基底細胞周期の増加を引き起こす、表皮細胞のターンオーバーの亢進、肥厚表皮、異常な角化、表皮内への炎症細胞浸潤ならびに表皮層内への多形核白血球およびリンパ球浸潤により形態学的に特徴づけられる。乾癬は、しばしば、爪を冒し、それは、しばしば、痘痕、爪の分離、肥厚および変色を示す。乾癬は、しばしば、他の炎症障害、例えば関節炎（慢性関節リウマチを含む）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）およびクローン病に関連している。
【００５６】
乾癬の徴候は、最も一般的には、体幹、肘、膝、頭皮、皮膚ヒダまたは指爪において見られるが、それは皮膚のあらゆる部分を冒しうる。通常、新たな皮膚細胞が下層から表面へ上昇するのに約１ヶ月かかる。乾癬においては、この過程は数日を要するに過ぎず、死んだ皮膚細胞の蓄積および厚い鱗屑の形成が生じる。乾癬の症状には、ひび割れしたり痛くなることがあり、通常、肘、膝、体幹、頭皮および手にロバト化（ｌｏｖａｔｅｄ）する、赤色の境界を伴う、皮膚の盛り上った斑、銀色鱗屑に覆われた乾燥した又は赤い皮膚斑；皮膚病変、例えば、プステル、皮膚のひび割れ、および皮膚の発赤；関節炎、例えば乾癬性関節炎に関連づけられうる関節痛またはうずきが含まれる。
【００５７】
乾癬の診断は、通常、皮膚の外観に基づく。さらに、他の皮膚障害を除外するためには、皮膚生検、または皮膚斑の擦り取りおよび培養が必要かもしれない。関節痛が存在し持続的である場合に乾癬性関節炎を調べるためには、Ｘ線が使用されうる。
【００５８】
本発明の１つの実施形態においては、慢性プラーク乾癬、滴状乾癬、逆型乾癬、膿疱性乾癬、尋常性天疱瘡、紅皮症性乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連した乾癬および慢性関節リウマチ（ＲＡ）に関連した乾癬を含む乾癬を治療するために用いる療法の長期的効力が決定される。本発明の治療方法に含まれる乾癬の具体的な型を以下に詳細に説明する。
【００５９】
ａ．慢性プラーク乾癬
慢性プラーク乾癬（尋常乾癬とも称される）は乾癬の最も一般的な形態である。慢性プラーク乾癬は、硬貨サイズからそれより遥かに大きなサイズまでの範囲の、皮膚の盛り上った赤斑により特徴づけられる。慢性プラーク乾癬においては、該プラークは１個または複数個であり、それらは数ミリメートルから数センチメートルまでの様々なサイズを有しうる。該プラークは、通常、赤色であり、鱗屑状表面を有し、穏やかに擦ると光を反射して、「銀色」効果をもたらす。慢性プラーク乾癬からの病変（これは、しばしば、対称である）は全身に生じるが、主として、膝、肘、腰仙領域、頭皮および爪を含む伸筋表面に生じる。時には、慢性プラーク乾癬はペニス、外陰および湾曲部に生じうるが、通常、鱗屑は存在しない。慢性プラーク乾癬を有する患者の診断は、通常、前記の臨床的特徴に基づく。特に、慢性プラーク乾癬における病変の分布、色および典型的な銀色鱗屑は慢性プラーク乾癬に特徴的なものである。
【００６０】
ｂ．滴状乾癬
滴状乾癬は、特徴的な水滴状鱗屑プラークを有する乾癬の形態を意味する。滴状乾癬の発赤は、一般に、感染、最も顕著には連鎖球菌咽喉感染の後で生じる。滴状乾癬の診断は、通常、皮膚の外観、および最近の咽喉潰瘍の病歴がしばしば存在することに基づく。
【００６１】
ｃ．逆型乾癬
逆型乾癬は、プラーク乾癬に関連した鱗屑とは異なり、赤色であり炎症状態の滑らかな通常は湿った皮膚領域を患者が有する乾癬の形態である。逆型乾癬は間擦性乾癬または屈側性乾癬とも称される。逆型乾癬は、大抵は、腋窩、鼡径、乳房下ならびに性器および臀部の周辺の他の皮膚ヒダに生じ、発症位置の結果として、摩擦および発汗は罹患部を刺激しうる。
【００６２】
ｄ．膿疱性乾癬
膿疱性乾癬は、サイズおよび位置が様々であるが手および足に生じることが多い、膿で満たされた疱疹を引き起こす乾癬の形態である。該疱疹は局在化していることもあれば、身体の大きな領域に広がっていることもある。膿疱性乾癬は敏感であり且つ痛く、発熱を引き起こしうる。
【００６３】
ｅ．他の乾癬障害
本発明のＴＮＦα抗体で治療されうる乾癬障害の他の例には、紅皮症性乾癬、尋常性乾癬、ＩＢＤに関連した乾癬、および慢性関節リウマチを含む関節炎に関連した乾癬が含まれる。
【００６４】
乾癬の臨床的重症度
乾癬の重症度は標準的な臨床的定義に従って決定されうる。例えば、乾癬疾患の重症度を評価するために、Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（乾癬面積および重症度指標）（ＰＡＳＩ）が皮膚科医により用いられている。この指標は、４つの主要身体領域（頭部、体幹、上肢および下肢）における罹患皮膚表面積と組合された、乾癬病変の３つの典型的徴候（紅斑、浸潤および落屑）の定量的評価に基づく。その手段は、１９７８年におけるその開発以来、臨床研究者により世界中で用いられている（Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ Ｔ，Ｐｅｔｅｒｓｓｏｎ Ｕ：Ｓｅｖｅｒｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−ｏｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ａ ｎｅｗ ｒｅｔｉｎｏｉｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １９７８；１５７：２３８−４１）。ＰＡＳＩスコアは０〜７２の範囲であり、より高いスコアは、より高い疾患重症度を示す。乾癬の改善は、ＰＡＳＩ ５０（ベースラインからのＰＡＳＩにおける５０％の改善）、ＰＡＳＩ ７５（ベースラインからのＰＡＳＩにおける７５％の改善）、ＰＡＳＩ ９０（ベースラインからのＰＡＳＩにおける９０％の改善）およびＰＡＳＩ １００（ベースラインからのＰＡＳＩにおける１００％の改善）として示される。
【００６５】
乾癬活性を評価し治療に対する臨床応答を追跡するために、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰＧＡ）が使用される。それは、ベースライン評価と比較した場合のプラークの全体的な性質（紅斑、鱗屑および厚さ）および度合を要約した６点制のスコアである。患者の応答は、悪、不良（０〜２４％）、並（２５〜４９％）、良（５０〜７４％）、優（７５〜９９％）または消失（１００％）として評価される（ｖａｎ ｄｅｒ Ｋｅｒｋｈｏｆ Ｐ．Ｔｈｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ａｒｅａ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎｄｅｘ ａｎｄ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｖｅｒｉｔｙ：ｐｅｒｓｉｓｔｉｎｇ ａｒｅａｓ ｏｆ ｃｏｎｆｕｓｉｏｎ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １９９７；１３７：６６１−６６２）。
【００６６】
乾癬を有する対象の病態における改善の他の尺度には、臨床応答、例えばＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）が含まれる。ＤＬＱＩの特徴には以下のものが含まれる。
【００６７】
・０〜３０の全スコア範囲で１０項目；より高いスコアは、より高い、生活の質に対する阻害を表し、より低いスコアは、より低い、生活の質に対する阻害を表す。
【００６８】
・皮膚科学的状況におけるＤＬＱＩ全スコアに関する信頼性および妥当性の十分に確立された特性（Ｂａｄｉａら（１９９９）Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １４１：６９８；Ｆｉｎｌａｙら（１９９４）Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １９：２１０；およびＳｈｉｋｉｅｒら（２００３） Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ １：５３；Ｆｅｌｄｍａｎら（２００４）Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １５０：３１７；Ｆｉｎｌａｙら（２００３）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２０６：３０７；Ｇｏｒｄｏｎら（２００３）ＪＡＭＡ ２９０：３０７３；Ｇｏｔｔｌｉｅｂら（２００３）Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １３９：１６２７；Ｌｅｏｎａｒｄｉら（２００３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４９：２０１４；およびＭｅｎｔｅｒら（２００４）Ｊ Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ３：２７を参照されたい）。
【００６９】
・以下の６つの小範疇：症状および感覚；日常的活動；余暇；仕事／学業；個人的関係；ならびに治療。
【００７０】
・全てのデータは、観察された値である。決められた時点の前に中断した患者はこの分析から除外された。
【００７１】
ＤＬＱＩスコアの範囲は、疾患の影響の範疇に対するそれらの対応に関して評価されうる。
【００７２】
Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ−３６）は、臨床治験および保健研究においてしばしば用いられる３６項目の全身健康状態の手法である。それは以下の８つの領域からなる：身体的機能、役割の制限−身体面、精神的活力、全身健康状態の認識、身体的疼痛、社会的機能、役割の制限−感情面、および精神的健康状態。以下の２つの全体的な総括的スコアが得られうる：Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｕｍｍａｒｙ（身体的成分総括的）（ＰＣＳ）スコアおよびＭｅｎｔａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｕｍｍａｒｙ（精神的成分総括的）（ＭＣＳ）スコア。ＰＣＳおよびＭＣＳスコアは０〜１００の範囲であり、より高いスコアはより良好な健康状態を示す。ＳＦ−３６は、記述的研究および臨床的研究を含む、乾癬に関連した多種多様な研究において使用されており、良好な信頼性および妥当性を示している。ほとんどのＳＦ−３６領域に関する内部一貫性は０．７０を超える。ＳＦ−３６は種々の疾患における既知群間を識別し、再現性を有し、経時的臨床的変化に応答性である。
【００７３】
ＥＱ−５Ｄは、全身的健康状態を測定するために設計された、６項目の、選択に基づく手法である。ＥＱ−５Ｄは２つの区分を有する。第１の区分は、身体的機能（運動性、セルフケア、通常の活動、疼痛／不快感、および不安／うつ）の度合を評価するための５項目からなる。それらの項目は、「問題無し」から「極めて問題」または「することができない」までの３点制の尺度で評価される。それらの５項目に関するスコアの各パターンは、その者の健康状態の健康上の有益性を示す０〜１の範囲の値を有する指標スコアに関連づけられる。具体的な関連性は国によって異なることがあり、これは項目の回答に対する、文化における相違を反映している。第２の区分はＥＱ−５Ｄに関する６項目であり、これは、「１００」または「最良に想像可能な健康状態」および「０」または「最悪に想像可能な健康状態」のエンドポイントを有する視覚的アナログ尺度である。それは、「今日」彼らの健康状態がどのくらい良い又は悪いかを示すための簡便な方法を回答者に提供する。
【００７４】
ＩＩ．乾癬治療
乾癬を治療するための物質の長期的効力が本発明の方法により評価されうる。好ましい実施形態においては、乾癬に対する全身的治療の長期的効力が本発明の方法により予測される。１つの実施形態においては、該物質は経口投与薬、例えばメトトレキセートである。もう１つの実施形態においては、該物質は非経口的に投与される（例えば、ＴＮＦαインヒビター）。さらにもう１つの実施形態においては、組合せ治療の長期的効力が予測される。もう１つの実施形態においては、乾癬治療のための投与計画の長期的効力が予測される。もう１つの実施形態においては、乾癬の治療のための物質を含有する医薬製剤の長期的効力が予測される。他の実施形態においては、２以上の異なる乾癬治療、異なる投与計画、異なる医薬製剤などの長期的効力が比較される。
【００７５】
以下に記載する因子は例示目的で記載されており、限定的なものではないと更に理解されるべきである。
【００７６】
ａ．局所的治療
局所用コルチコステロイドは強力な抗炎症薬であり、軽度ないし中等度の乾癬を治療するために最も頻繁に処方される医薬である。それらは、免疫系を抑制することにより細胞ターンオーバーを遅くし、これは炎症を軽減し、付随的な掻痒を緩和する。局所用コルチコステロイドは、強度において、軽度から非常に強力までの範囲である。通常、顔面のような感受性領域には、そして罹患皮膚の広範な斑を治療するためには、低効力コルチコステロイド軟膏が推奨される。皮膚の小さな領域に対しては、あるいは手または足の頑固なプラークに対しては、あるいは他の治療に失敗した場合には、より強力なコルチコステロイド軟膏が使用されうる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．ｏｒｇ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ｐｓｏｒｉａｓｉｓ／ｓｔｅｒｏｉｄｓ／ｐｏｔｅｎｃｙ．ｐｈｐ）。
【００７７】
ビタミンＤ類似体はビタミンＤの合成形態であり、皮膚炎症を軽減し、皮膚細胞の再生を助ける。例えば、カルシポトリエン（Ｄｏｖｏｎｅｘ）は、軽度ないし中等度の乾癬を治療するために単独で、あるいは他の局所用薬または光線療法と組合せて使用されうる、ビタミンＤ類似体を含有する処方クリーム、軟膏または溶液である。
【００７８】
アントラリンは、皮膚細胞におけるＤＮＡ活性を正常にし炎症を軽減すると考えられている医薬である。アントラリン（例えば、Ｄｒｉｔｈｏ−ＳｃａｌｐまたはＰｓｏｒｉａｔｅｃ）は鱗屑および平滑皮膚を除去するが、それは、それが触れた実質的あらゆるもの（皮膚、衣類、調理台および寝具類）を染色する。アントラリンは紫外線と組合せて使用されることもある。
【００７９】
アクネおよび日光損傷皮膚を治療するためには、局所用レチノイドが一般に使用されているが、特に乾癬の治療のためにタザロテン（Ｔａｚｏｒａｃ）が開発された。他のビタミンＡ誘導体とは異なり、それは皮膚細胞におけるＤＮＡ活性を正常化する。最も一般的な副作用は皮膚刺激である。
【００８０】
カルシニューリンインヒビター（例えば、タクロリムスおよびピメクロリムス）はアトピー性皮膚炎の治療に関して承認されているに過ぎないが、それらは時には乾癬の治療にも有効であることを研究は示している。カルシニューリンインヒビターはＴ細胞の活性化を妨げ、そしてこれは炎症およびプラーク形成を軽減すると考えられている。
【００８１】
コールタールはガスおよびコークスの製造の濃厚黒色副産物である。コールタールは、おそらく、乾癬に対する最も古い治療剤である。それは鱗屑、掻痒および炎症を軽減する。
【００８２】
ｂ．光線療法
皮膚における活性化Ｔ細胞は、太陽光または人工光におけるＵＶ線にさらされると死亡する。これは皮膚細胞のターンオーバーを遅らせ、鱗屑および炎症を軽減する。
【００８３】
人工光源からのＵＶＢ光線療法は軽度ないし中等度の乾癬症状を改善しうる。ＵＶＢ光線療法は広帯域ＵＶＢとも称され、単一の斑、広範な乾癬、および局所的治療に抵抗性の乾癬を治療するために用いられうる。
【００８４】
狭帯域ＵＶＢ療法は、通常、皮膚が改善するまで週２〜３回投与され、ついで週ごとのみの維持を要するかもしれない。しかし、狭帯域ＵＶＢ療法はより重度かつより長期間持続する熱傷を引き起こしうる。
【００８５】
光化学療法、すなわち、ソラレン＋紫外線Ａ（ＰＵＶＡ）は、ＵＶＡ光に対する曝露の前の光感受性医薬（ソラレン）の摂取を含む。ＵＶＡ光はＵＶＢ光の場合より深部の皮膚へと透過し、ソラレンはＵＶ曝露の効果に対して皮膚をより感受性にする。この、より侵襲的な治療は、一貫して皮膚を改善し、しばしば、乾癬のより重度な症例に使用される。ＰＵＶＡは、定められた週数にわたる週２または３回の治療を含む。
【００８６】
エキシマレーザーは、軽度ないし中等度の乾癬に使用される光線療法の一形態であり、罹患皮膚のみを治療処理する。鱗屑および炎症を抑制するために、ＵＶＢ光の制御光が乾癬プラークに当てられる。該斑の周囲の健常皮膚は無損傷のままである。エキシマレーザー療法は、より強力なＵＶＢ光が使用されるため、伝統的な光線療法より少ない回数の治療ですむ。
【００８７】
パルス色素レーザーは慢性局在化プラーク病変の治療に関して承認されている。パルス色素レーザーは、ＵＶＢユニットおよびエキシマレーザーとは異なる形態の光を放射し、乾癬病変の形成に寄与しそれを支持する小さな血管を破壊する。
【００８８】
ＵＶ光をレチノイドのような他の治療法と組合せることは、しばしば、光線療法の有効性を改善する。組合せ療法は、しばしば、他の光線療法の選択肢が無効であった後で用いられる。コールタールと組合されたＵＶＢ治療（ゲッケルマン療法と称される）を行う医師もいる。それらの２つの療法の併用はいずれかの単独療法より有効である。なぜなら、コールタールはＵＶＢ光に対して皮膚をより感受性にするからである。もう１つの方法であるイングラム法は、数時間または一晩にわたって皮膚上に配置されるアントラリン−サリチル酸ペーストおよびコールタール浴とＵＶＢ療法とを組合せたものである。
【００８９】
ｃ．経口投薬
ビタミンＡの類縁体であるレチノイドは、他の療法に応答しない重度乾癬を有する者における皮膚細胞の産生を軽減しうる薬物群である。
【００９０】
メトトレキセートは、皮膚細胞の産生を低下させて、炎症を抑制し、ヒスタミン（アレルギー反応に関与する物質）の遊離を軽減することにより、乾癬を改善する。それはまた、乾癬性関節炎を有する患者によっては関節炎の進行を遅延させうる。メトトレキセートは、一般に、低用量で良く耐えられるが、長期にわたり使用される場合には、それは、重篤な肝損傷ならびに赤血球、白血球および血小板の産生の低下を含む多数の重篤な副作用を引き起こしうる。１ミリグラムの葉酸の毎日の摂取は、メトトレキセートに関連した一般的な副作用の幾つかの軽減を助けうる。
【００９１】
アザチオプリンは、他の治療選択肢が失敗した場合に重篤な乾癬を治療するために使用されうる強力な抗炎症薬である。アザチオプリンの長期摂取は癌性または非癌性増殖（腫瘍）および或る血管障害の発生のリスクを増加させる。他の潜在的副作用には、悪心および嘔吐、正常より容易な創傷、ならびに疲労が含まれる。
【００９２】
シクロスポリンは、免疫系を抑制することにより働き、有効性においてメトトレキセートに類似していると考えられている。他の免疫抑制薬と同様に、シクロスポリンは、感染、および癌を含む他の健康問題のリスクを増加させる。
【００９３】
他の全身用薬には、アキュタン（Ａｃｃｕｔａｎｅ）、ヒドレア（Ｈｙｄｒｅａ）、ミコフェノール酸モフェチル、スルファサラジン、６−チオグアニンが含まれる。ヒドロキシ尿素は光線療法と共に使用されうる。
【００９４】
ｄ．ＴＮＦαインヒビター
ＴＮＦαインヒビターには、ＴＮＦα抗体、またはその抗原結合性フラグメント（キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体および一本鎖抗体を含む）が含まれる。本発明において使用されうるＴＮＦα抗体の具体例には、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標），Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ；参照により本明細書に組み入れる米国特許第５，６５６，２７２号に記載されている）、ＣＤＰ５７１（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦアルファＩｇＧ４抗体）、ＣＤＰ ８７０（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦアルファ抗体フラグメント）、抗ＴＮＦｄＡｂ（Ｐｅｐｔｅｃｈ）、ＣＮＴＯ １４８（ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）；Ｍｅｄａｒｅｘ ａｎｄ Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，ＷＯ ０２／１２５０２を参照されたい）、およびアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標） Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ヒト抗ＴＮＦ ｍＡｂ，ＵＳ ６，０９０，３８２にＤ２Ｅ７として記載されている）が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明において使用されうる他のＴＮＦ抗体は米国特許第６，５９３，４５８号、第６，４９８，２３７号、第６，４５１，９８３号および第６，４４８，３８０号、第６，０９０，３８２号、第６，２５８，５６２号および第６，５０９，０１５号（それらのそれぞれを参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。
【００９５】
本発明の方法において使用されるキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体および二重特異性抗体は、当技術分野で公知の組換えＤＮＡ技術により、例えば、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９号；欧州特許出願第１８４，１８７号；欧州特許出願第１７１，４９６号；欧州特許出願第１７３，４９４号；ＰＣＴ国際公開第ＷＯ ８６／０１５３３号；米国特許第４，８１６，５６７号；欧州特許出願第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１−１０４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら（１９８７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４４６−４４９；Ｓｈａｗら（１９８８）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２−１２０７；Ｏｉら（１９８６）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４；米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒら（１９８８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０，Ｑｕｅｅｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ８６：１００２９−１００３３（１９８９），ＵＳ ５，５３０，１０１、ＵＳ ５，５８５，０８９、ＵＳ ５，６９３，７６１、ＵＳ ５，６９３，７６２、Ｓｅｌｉｃｋら，ＷＯ ９０／０７８６１、およびＷｉｎｔｅｒ，ＵＳ ５，２２５，５３９により製造されうる。ｓｃＦｖ遺伝子を作製するためには、ＶＨ−およびＶＬ−コード化ＤＮＡ断片を、柔軟性リンカーをコードする、例えば、アミノ酸配列（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）３をコードする別の断片に機能的に連結して、該柔軟性リンカーによりＶＬおよびＶＨ領域が連結された連続的一本鎖タンパク質として該ＶＨおよびＶＬ配列を発現させることが可能である（例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３−４２６；Ｈｕｓｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ８５：５８７９−５８８３；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら，Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：５５２−５５４を参照されたい）。
【００９６】
本発明の方法において使用される抗体または抗体部分は、免疫接着分子を含む、本明細書に記載されている、ヒト抗ｈＴＮＦα抗体の誘導体化形態および修飾形態をも含むと意図される。例えば、本発明の抗体または抗体部分は、別の分子（例えば、ストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグ）との該抗体または抗体部分の結合をもたらしうる１以上の他の分子、例えば別の抗体（例えば、二重特異性抗体またはジアボディ）、検出可能な因子、細胞毒性因子、医薬物質および／またはタンパク質もしくはペプチドに（化学結合、遺伝的融合、非共有結合などにより）機能的に連結されうる。もう１つの例においては、該抗体の定常領域は、少なくとも１つの定常領域媒介性生物学的エフェクター機能を未修飾抗体と比べて軽減するよう修飾される（例えば、Ｃａｎｆｉｅｌｄ，Ｓ．Ｍ．およびＳ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３：１４８３−１４９１；ならびにＬｕｎｄ，Ｊ．ら（１９９１）Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：２６５７−２６６２を参照されたい）。もう１つの例においては、本発明の抗体および抗体フラグメントのペジル化（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）は、例えば以下の文献に記載されている当技術分野で公知のペジル化反応のいずれかにより行われうる：Ｆｏｃｕｓ ｏｎ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ ３：４−１０（１９９２）；ＥＰ ０ １５４ ３１６；およびＥＰ ０ ４０１ ３８４（それらのそれぞれの全体を参照により本明細書に組み入れることとする）。
【００９７】
本発明の方法において使用されうるＴＮＦαインヒビターの他の例には、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（Ｅｎｂｒｅｌ，ＷＯ ９１／０３５５３およびＷＯ ０９／４０６４７６に記載されている）、可溶性ＴＮＦ受容体Ｉ型、ペジル化可溶性ＴＮＦ受容体Ｉ型（ＰＥＧｓ ＴＮＦ−Ｒ１）、ｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）および組換えＴＮＦ結合性タンパク質（ｒ−ＴＢＰ−Ｉ）（Ｓｅｒｏｎｏ）が含まれる。
【００９８】
ｅ．組合せ療法
本発明の方法を単独で又は追加的な治療用因子と組合せて用いることにより、乾癬治療の長期的効力が予測されうる。ある実施形態においては、該追加的因子は、乾癬を治療するのに有用であると当技術分野で認識されている治療用因子でありうる。他の実施形態においては、該追加的因子はまた、有益な属性を治療用組成物に付与する因子（例えば、該組成物の粘度に影響を及ぼす因子）でありうる。
【００９９】
本発明に含まれるべき組合せは、それらの意図される目的に有用な組合せである、と更に理解されるべきである。以下に記載する因子は例示目的で記載されており、限定的なものではない。本発明の部分である組合せは、乾癬を治療するための物質と、以下に挙げられているものから選ばれる少なくとも１つの追加的因子とでありうる。形成される組成物がその意図される機能を発揮しうるような組合せとなる場合には、該組合せは、２以上の追加的因子、例えば２つまたは３つの追加的因子をも含みうる。
【０１００】
例えば、ある実施形態においては、本明細書に記載されている乾癬治療は、追加的な治療因子、例えば、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはステロイドまたはそれらのいずれかの組合せと組合せて用いられうる。ＤＭＡＲＤの好ましい具体例としては、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、非経口金、経口金およびスルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）が挙げられる。ＮＳＡＩＤとも称される非ステロイド性抗炎症薬の好ましい具体例には、イブプロフェンのような薬物が含まれる。他の好ましい組合せは、プレドニゾロンを含むコルチコステロイドである。ステロイド使用のよく知られた副作用は、他の乾癬治療と組合せて患者を治療する場合に必要なステロイド用量を漸減させることにより軽減または更には排除されうる。
【０１０１】
治療用因子と組合せて使用される好ましい因子は自己免疫および後続の炎症カスケードにおける種々の点を妨げうる。好ましい具体例には、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体、それらの誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、キメラ、ヒト化もしくはヒトＴＮＦ抗体またはそれらのフラグメント、例えば、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標），Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ；参照により本明細書に組み入れる米国特許第５，６５６，２７２号に記載されている）、ＰＳＯＲＩＡＳＩＳ Ｐ５７１（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦアルファＩｇＧ４抗体）、ＰＳＯＲＩＡＳＩＳ Ｐ８７０（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦアルファ抗体フラグメント）、抗ＴＮＦ−ｄＡｂ（Ｐｅｐｔｅｃｈ）、ＣＮＴＯ １４８（ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）；Ｍｅｄａｒｅｘ ａｎｄ Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，ＷＯ ０２／１２５０２を参照されたい）、およびアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ヒト抗ＴＮＦ ｍＡｂ、ＵＳ ６，０９０，３８２にＤ２Ｅ７として記載されている）。本発明において使用されうる他のＴＮＦ抗体は米国特許第６，５９３，４５８号、第６，４９８，２３７号、第６，４５１，９８３号および第６，４４８，３８０号（それらのそれぞれを参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）インヒビター、ＩＬ−１インヒビター（インターロイキン１変換酵素インヒビター、ＩＬ−１ＲＡなど）を含む他の組合せが同じ理由で有効でありうる。他の好ましい組合せには、インターロイキン１１が含まれる。さらにもう１つの好ましい組合せは、ＴＮＦαインヒビター機能と並行して又はそれに依存的に又はそれと協同的に作用しうる免疫応答の他の鍵作用因子である。特に好ましいのは、ＩＬ１８アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１８抗体または可溶性ＩＬ−１８受容体またはＩＬ−１８結合性タンパク質である。さらにもう１つの好ましい組合せは非枯渇性抗ＰＳＯＲＩＡＳＩＳ４インヒビターである。さらに他の好ましい組合せには、共刺激性経路のアンタゴニストＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）（抗体、可溶性受容体またはアンタゴニストリガンドを含む）が含まれる。
【０１０２】
ある実施形態においては、本発明の方法により評価されうる乾癬の治療のために組合せて使用されうる因子には、例えば以下に記載されているようなＴＮＦαインヒビターの１以上が含まれる：メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ ｓｕｌｐｈａｓａｌａｚｉｎｅ）、メサラジン（ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ）、オルサラジンクロロキニン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｉｎｅ）／ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、ペニシラミン（ｐｅｎｃｉｌｌａｍｉｎｅ）、オーロチオマレート（ａｕｒｏｔｈｉｏｍａｌａｔｅ）（筋肉内および経口）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、コキシン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）、コルチコステロイド（経口、吸入および局所注射）、ベータ−２アドレノ受容体アゴニスト（サルブタモール（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）、テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）、サルメテラール（ｓａｌｍｅｔｅｒａｌ））、キサンチン（テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、アミノフィリン（ａｍｉｎｏｐｈｙｌｌｉｎｅ））、クロモグリケート（ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、ネドクロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）、ケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）、イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）およびオキシトロピウム（ｏｘｉｔｒｏｐｉｕｍ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）、ＦＫ５０６、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデンソシンアゴニスト、抗血栓症物質、補体インヒビター、アドレナリン作動性物質、ＴＮＦαまたはＩＬ−１のような炎症性サイトカインによるシグナリングを妨げる因子（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−１β変換酵素インヒビター、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）インヒビター、Ｔ細胞シグナリングインヒビター、例えばキナーゼインヒビター、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体およびそれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ナプシル酸プロポキシフェンナ（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ ｎａｐｓｙｌａｔｅ）／ａｐａｐ、ホラート（ｆｏｌａｔｅ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、ジクロフェナックナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ ｓｏｄｉｕｍ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）ｈｃｌ、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナックナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ ｓｏｄｉｕｍ）／ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、ヒト組換え体、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）ｈｃｌ、サルサラート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、シアノコバラミン（ｃｙａｎｏｃｏｂａｌａｍｉｎ）／ｆａ／ピリドキシン（ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ）、アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、アレンドロン酸ナトリウム（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、硫酸モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、塩酸リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、グルコサミン（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）ｓｕｌｆ／コンドロイチン（ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）ｈｃｌ、スルファジアジン（ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）ｈｃｌ／アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、オロパタジン（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）ｃｈｌ、ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、ナプロキセンナトリウム（ｎａｐｒｏｘｅｎ ｓｏｄｉｕｍ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ＩＬ−１ ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１８、抗−ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１およびメソプラム（Ｍｅｓｏｐｒａｍ）。
【０１０３】
他の実施形態においては、単独で又は１以上の治療用因子と組合せて本発明の方法により評価されうる乾癬に対する治療用因子の具体例には以下のものが含まれる：ＫＤＲの小分子インヒビター（ＡＢＴ−１２３）、Ｔｉｅ−２の小分子インヒビター、カルシポトリエン（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｅｎｅ）、プロピオン酸クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、強化ｄｉｐｒｏｐベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｖａｌｅｒａｔｅ）、フロ酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、プラモキシン（ｐｒａｍｏｘｉｎｅ）／フルオシノロン（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ）、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、尿素、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、プロピオン酸クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）／ｅｍｏｌｌ、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、アジトロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ヒドロコルチゾン、保湿剤、葉酸、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、ピメクロリムス（ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、コールタール、二酢酸ジフロラゾン（ｄｉｆｌｏｒａｓｏｎｅ ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、葉酸エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ｆｏｌａｔｅ）、乳酸、メトクサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）、ｈｃ／ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ）ｓｕｂｇａｌ／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、日焼け止め、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、サリチル酸、アントラリン（ａｎｔｈｒａｌｉｎ）、ピバル酸クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ ｐｉｖａｌａｔｅ）、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デキサメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、柔軟剤、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）／柔軟剤、鉱油／ひまし油／ｎａ ｌａｃｔ、鉱油／ラッカセイ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロムサラン（ｔｒｉｂｒｏｍｓａｌａｎ）、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、シクロスポリン、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ピメクロリムス（ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ＰＵＶＡ、ＵＶＢおよびスルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）。
【０１０４】
さらにもう１つの実施形態においては、本発明の方法は、抗生物質または抗感染物質と組合された乾癬治療の長期的効力を決定または予測するために使用されうる。抗感染物質には、ウイルス感染、真菌感染、寄生生物感染または細菌感染を治療するための当技術分野で公知の物質が含まれる。本明細書中で用いる「抗生物質」なる語は、微生物の増殖を抑制する又は微生物を殺す化学物質を意味する。この用語には、当技術分野で公知の合成抗生物質（例えば、類似体）および微生物により産生された抗生物質が含まれる。抗生物質には、限定的なものではないが、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ（登録商標））、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ（登録商標））およびメトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ（登録商標））が含まれる。
【０１０５】
本発明の方法は、乾癬の治療に対して相加的または相乗的な治療効果を有する因子の組合せの長期的効力を予測するためにも使用されうる。本明細書に記載されている方法または医薬組成物において使用される物質の組合せはまた、単独で投与された場合または個々の医薬組成物のそのような他の因子を伴わずに投与された場合の該因子の少なくとも１つに関連した有害な効果を軽減しうる。例えば、１つの因子の副作用の毒性は該組成物の別の因子により弱められて、より大量の投与が可能となり、患者のコンプライアンスが改善され、治療結果が改善される。該組成物の相加的または相乗的な効果、利益および利点は治療用因子のクラス（構造的または機能的クラス）または個々の化合物自体に当てはまる。
【０１０６】
医薬組成物
乾癬を治療するための１以上の物質と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物の長期的効力が本発明の方法により予測されうる。本明細書中で用いる「医薬上許容される担体」には、生理的に許容されるあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張性および吸収遅延因子などが含まれる。医薬上許容される担体の具体例には、水、食塩水（塩類液）、リン酸緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびそれらの組合せが含まれる。多くの場合、等張剤、例えば糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトールまたは塩化ナトリウムを該組成物中に配合することが好ましい。医薬上許容される担体は更に、乾癬を治療するための物質の貯蔵寿命または有効性を増強する少量の補助物質、例えば湿潤または乳化剤、保存剤またはバッファーを含みうる。
【０１０７】
本発明の方法により予測される組成物の効力は種々の形態でありうる。これらには、例えば液体、半固体および固体剤形、例えば液体溶液（例えば、注射可能溶液および注入可能溶液）、分散液または懸濁液、錠剤、丸剤、散剤、リポソームおよび坐剤が含まれる。好ましい形態は、意図される投与方法および治療用途に左右される。
【０１０８】
治療用組成物は、典型的には、製造および貯蔵の条件下で無菌かつ安定でなければならない。該組成物は、溶液、マイクロエマルション、分散液、リポソーム、または高い薬物濃度に適した他の一定の構造として製剤化されうる。無菌注射溶液は、前記の成分の１つ又は組合せと共に必要量の該活性化合物を適切な溶媒中に含有させ、ついで必要に応じて滅菌濾過することにより製造されうる。一般に、分散液は、基礎分散媒と前記の他の必要成分とを含有する無菌ビヒクル中に活性化合物を含有させることにより製造される。無菌注射溶液の製造のための無菌散剤の場合、好ましい製造方法は、予め滅菌濾過されたその溶液から有効成分＋いずれかの追加的な所望の成分の粉末を与える真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持されうる。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを該組成物中に配合することによりもたらされうる。
【０１０９】
当業者により理解されるとおり、投与の経路および／または方法は所望の結果に応じて様々なものとなる。ある実施形態においては、該活性化合物は、該化合物を急速な放出に対して保護する担体を使用して製剤化されうる（例えばコントロールリリース製剤、例えばインプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化運搬系）。生分解性生体適合性重合体、例えば、エチレンビニルアセタート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸が使用されうる。そのような製剤の多数の製造方法が特許されており、または当業者に一般的に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編，Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７８を参照されたい。
【０１１０】
ある実施形態においては、乾癬を治療するための物質は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な可食性担体と共に経口投与されうる。また、該化合物（および所望により他の成分）は硬または軟殻ゼラチンカプセル内に封入され、錠剤へと圧縮され、または対象の食事に直接加えられうる。経口治療投与には、該化合物は賦形剤と共に配合され、摂取可能な錠剤、頬側錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエファーなどの形態で使用されうる。非経口投与以外で化合物を投与するためには、該化合物を、その不活性化を妨げる物質でコーティングし、または該物質と共に共投与することが必要かもしれない。
【０１１１】
ある実施形態においては、投与方法は非経口的（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。１つの実施形態においては、乾癬治療用因子は、静脈内注入または注射により投与される抗体または他のＴＮＦαインヒビターである。もう１つの実施形態においては、該抗体または他のＴＮＦαインヒビターは筋肉内または皮下注射により投与される。１つの実施形態においては、本発明において使用されるＴＮＦα抗体およびインヒビターは対象に皮下運搬される。１つの実施形態においては、該対象がＴＮＦαインヒビター、例えばＴＮＦα抗体またはその抗原結合性部分（これらに限定されるものではない）を彼／彼女自身に投与する。もう１つの実施形態においては、該組成物は、注射可能または注入可能な溶液の形態、例えば、他の乾癬治療因子でのヒトの受動免疫に使用される組成物の形態である。
【０１１２】
本発明の方法を用いて評価されうる乾癬を治療するための製剤には、コート化粒子を形成するよう重合性担体内に封入されたタンパク質結晶の組合せを含むタンパク質結晶製剤が含まれる。該タンパク質結晶製剤のコート化粒子は球状形態を有し、直径５００マイクロメートルまでのミクロスフェアであることが可能であり、あるいはそれらは何らかの他の形態的特徴を有し、微粒子であることが可能である。タンパク質結晶の濃度の増加は、本発明の抗体が皮下運搬されることを可能にする。１つの実施形態においては、該物質はタンパク質運搬系により運搬され、この場合、タンパク質結晶製剤または組成物の１以上が乾癬患者に投与される。全抗体結晶または抗体フラグメント結晶の安定化製剤の製造のための組成物および方法はＷＯ ０２／０７２６３６（これを参照により本明細書に組み入れることとする）にも記載されている。１つの実施形態においては、ＰＣＴ／ＩＢ０３／０４５０２および米国出願番号２００４００３３２２８（これらを参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている結晶化抗体フラグメントを含む製剤が、本発明の治療方法を用いて慢性関節リウマチを治療するために使用される。
【０１１３】
補助的活性化合物も該組成物中に配合されうる。ある実施形態においては、本発明の方法において使用される乾癬治療用物質は１以上の追加的な治療用因子と共に共配合および／または共投与される。そのような組合せ療法は、有利には、投与される治療用因子の、より低い投与量を用いることが可能であり、したがって、考えられうる副作用、合併症、または種々の単独療法に関連した患者による低レベルの応答が回避されうる。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、乾癬を治療するための物質の「治療的有効量」または「予防的有効量」を含みうる。「治療的有効量」は、所望の治療結果を達成するための、必要な投与における及び期間にわたる有効な量を意味する。該物質の治療的有効量は、個体の病態、年齢、性別および体重ならびに個体において所望の応答を惹起する物質のような要因によって変動しうる。また、治療的有効量は、治療上の有益な効果が該物質のいずれかの毒性または有害効果を凌ぐような量である。「予防的有効量」は、所望の予防結果を達成するための、必要な投与における及び期間にわたる有効な量である。典型的には、予防用量は疾患の前または疾患の早期段階において対象において使用されるため、予防的有効量は治療的有効量より少量であろう。
【０１１５】
投与計画
本発明の方法により投与計画の長期的効力も予測されうる。１つの実施形態においては、投与計画の長期的効力は、中等度ないし重度の乾癬を有する対象の集団において予測される。１つの実施形態においては、本発明は、療法に対して亜治療（ｓｕｂｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）応答を示す患者、療法に応答しない患者または療法に対する応答性を喪失した患者の集団における投与計画の長期的効力の予測方法を提供する。
【０１１６】
例えば、本発明の方法は、乾癬治療の長期的効力を予測するために使用されることが可能であり、ここで、１以上の有効成分を含有する医薬組成物が毎日、隔日、週３回、毎週、隔週または毎月投与される。１つの実施形態においては、隔週投与は、第１週から隔週で、乾癬治療用因子の用量が対象に投与される投与計画を含む。１つの実施形態においては、隔週投与は、与えられた期間、例えば４週間、８週間、１６週間、２４週間、２６週間、３２週間、３６週間、４２週間、４８週間、５２週間、５６週間などにわたり連続的に隔週で、乾癬治療用因子の用量が対象に投与される投与計画を含む。
【０１１７】
１つの実施形態においては、乾癬の治療は、複数可変用量治療方法を用いて達成される。１つの実施形態においては、複数可変用量投与計画は、乾癬治療因子の用量を経時的に次第に増加させ又は段階的に増大させることを含む。１つの実施形態においては、複数用量投与計画は、乾癬治療因子の初期負荷用量を第０週に対象に投与することを含む。１つの実施形態においては、初期用量の全体が第１日に投与され、あるいは２日間にわたって分割投与される。該初期負荷用量の投与の後、乾癬治療因子の第２用量、すなわち、維持または治療用量が対象に投与されうる。１つの実施形態においては、第１用量の投与の約１週間後に第２用量が対象に投与される。対象の治療を達成するために、第２用量の投与の後で後続用量が投与されうる。そのような複数可変用量投与計画は本明細書中の実施例およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０５／１２００７（参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。
【０１１８】
本明細書中で用いる単位投与形は、治療すべき哺乳類対象に対する単位投与として適した物理的に分離した単位を意味し、各単位は、必要な医薬担体と共に、所望の治療効果をもたらすよう計算された活性化合物の所定量を含有する。本発明の単位投与形の仕様は、（ａ）活性化合物の特有の特性および達成すべき個々の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体における敏感性の治療のためのそのような活性化合物の調剤技術に固有の制限によって決まり、直接的に左右される。
【０１１９】
本発明の方法は更に、本明細書中の教示を考慮して、本明細書に記載されている投与計画の効力を予測して、最適な所望の応答（例えば、乾癬の寛解の維持）が得られるよう該計画を調節するために使用されうる。投与量値は乾癬の型および重症度によって変動しうることに注目されるべきである。さらに、いずれかの特定の対象に関して、本明細書の教示および個々の必要性、および該組成物の投与を実施または監督する者の専門的判断に従い、具体的な投与計画は経時的に調節可能であり、本明細書に記載されている投与の量および範囲は専ら典型的なものであり、特許請求されている本発明の範囲または実施を限定するものではないと理解されるべきである。
【０１２０】
ＩＶ．長期的効力の予測
本発明は、集団（母集団）薬物動態学的（ＰＫ）および薬動力学的（ＰＤ）モデリングを用いて乾癬治療の長期的効力を決定または予測するための方法を提供する。該方法は、因子または因子の組合せの最も適切な用量および／または投与間隔、ならびに特定の集団（高齢者、小児、他の因子に対して亜治療応答を示す患者）に対する用量を調節するかどうか及びどのようにして調節するのかを予測するために使用されうる。また、本発明の方法は、臨床治験設計（臨床治験シミュレーション）または臨床実施を評価するために、種々の臨床用途（例えば、異なる集団の治療、用量を調節し患者の応答を評価するための異なるアルゴリズム）をシミュレーションするために使用されうる。
【０１２１】
乾癬の治療の長期的効力を予測するために、本発明の方法は、１つの実施形態においては、乾癬を治療するために使用される因子または因子の組合せの薬物動態学的プロファイルを示す薬物動態学的モデルを含む。１つの実施形態においては、本発明の方法は１−コンパートメント薬物動態学的モデルの使用を含む。もう１つの実施形態においては、本発明の方法は、用量貯蔵コンパートメントからの一次吸収を伴う１−コンパートメントモデルの使用を含む。もう１つの実施形態においては、本発明の方法は、用量貯蔵コンパートメントからの一次吸収および中央コンパートメントからの一次消失を伴う１−コンパートメントモデルを使用することを含む。もう１つの実施形態においては、本発明の方法は、分布の見掛け容積（Ｖ／Ｆ）により中央コンパートメント内の薬物の量を評価することを含む。
【０１２２】
もう１つの実施形態においては、乾癬治療の長期的効力を予測するための本発明の方法は、薬動力学モデルの使用、および乾癬の１以上の指標（例えば、ＰＡＳＩ、ＰＧＡ、ＤＬＱＩ、状態）の計算を含む。好ましい実施形態においては、該薬動力学的モデルは、ＰＡＳＩスコアを計算するために使用される。１つの実施形態においては、本発明の方法において使用される薬動力学的モデルは間接的応答である。１つの実施形態においては、該薬動力学的モデルは、Ｅｍａｘ濃度−応答関係を伴う２段階間接応答モデルである。好ましい実施形態においては、該薬動力学的モデルは、直線的な濃度−応答関係を伴う２段階間接モデルである。もう１つの実施形態においては、本発明の方法において使用される薬動力学的モデルは残留誤差モデルを含む。１つの実施形態においては、加重因子としての加法的および比例的誤差が用いられる。もう１つの実施形態においては、本発明の方法において使用される薬動力学的モデルは指数関数的個体間誤差項（例えば、ＫｉｎおよびＫ４０）を含む。
【０１２３】
因子または因子の組合せに関する薬物動態学的モデルは、１以上の「コンパートメント」からの及びそれらへの薬物の物質移動を示す一連の線形微分方程式よりなる薬物動態学的データ解析の標準的なモデルに従い作成されうる。薬物動態学的モデルにおけるコンパートメントは、薬物を含有する仮想容積であり、時間の関数としての該コンパートメント内の薬物の微分方程式は量（質量）を示す。これらの方程式において使用される因子または因子の組合せに関する薬物動態学的パラメーター（例えば、吸収速度定数、見掛けクリアランス、見掛け分布容積）は多数の標準的な技術に従い新たに決定されることが可能であり、あるいは利用可能な公的な又は既存の入手元から得られうる。例えば、代表的組織（通常は血液または血漿）のサンプルを集め、そのサンプルを該薬物に関してアッセイすることにより、特定の時点における濃度が実験的に決定されうる。
【０１２４】
ついで、モデルを用いて、薬物の量を該コンパートメントの分布容積で割り算することによりコンパートメント内の濃度を予測する。該コンパートメントの分布容積は、非線形回帰を用いて、モデルを実測データに当てはめることにより推定されるパラメーターである。これらのモデルにおいて使用されるコンパートメントはいずれかの生理的組織に対応すること又は対応しないことが可能である。「中央コンパートメント」は、サンプルが集められる容積を示す。この中央コンパートメントは血液容積に対応することが可能であり、あるいはより大きくて、迅速に血液で平衡化する（すなわち、物質移動速度定数が大きい）血液および組織に対応することが可能である。該中央コンパートメントおよびいずれかの末梢コンパートメントは、いずれかの生理的特性によってではなく、薬物の濃度の時間経過を示す式により定められる。
【０１２５】
薬動力学は、後続の一連の事象を経て薬理学的応答を与える、薬物と身体構成成分との間の基本的または分子的相互作用の研究を意味する。ほとんどの薬物では、薬理学的効果の大きさは作用部位における薬物の時間依存的濃度に左右される。薬動力学的モデリングは、薬物動態学的モデリングに類似した様態でアプローチされる。与えられた１組の実測データを示すモデルが作成される。これらの実測データは、ＰＡＳＩ、ＰＧＡ、ＤＬＱＩ、または薬物の投与により影響される他の量のような測定値を含むであろう。１つの実施形態においては、該薬物の生理学の現在の理解に合致したモデルが求められる。
【０１２６】
薬物動態学的および薬動力学的モデルの決定方法は現在のソフトウェア（例えば、ＮＯＮＭＥＭ、ＷｉｎＮｏｎＭｉｘ）において挙げられている。ＮＯＮＭＥＭは、例えば、薬物動態学的モデルの１２個のライブラリーを有する。これらは１コンパートメント、一次吸収を伴う１コンパートメント、２コンパートメント、一次吸収を伴う２コンパートメント、３コンパートメント、一次吸収を伴う３コンパートメント、一般的線形モデル（１〜１０コンパートメント）および一般的非線形（１〜１０コンパートメント）、ならびにミカエリス−メンテン動力学を含む。ソフトウェアの他の具体例には、ＷｉｎＮｏｎＭｉｘ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｋｉｎｅｔｉｃａ ２０００ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ（Ｉｎｎａｐｈａｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、およびＮＬＭＩＸＥＤと称されるＳＡＳ（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）における手法が含まれる。薬物に関する薬物動態学的モデルを作成するための種々の方法が米国特許第７，０８５，６９０号、第６，５４２，８５８号および第７，０４３，４１５号が含まれる。
【０１２７】
本発明の方法において使用されうる患者集団は、一般に、共通の特性に基づいて選ばれる。１つの実施形態においては、患者集団は、少なくとも或る期間（例えば、１ヶ月、２ヶ月またはそれ以上）にわたってこれまでに治療を受けていない、中等度ないし重度の乾癬を有する対象を含有する。１つの実施形態においては、患者集団は、治療を受けている、中等度ないし重度の乾癬と診断された対象を含有する。もう１つの実施形態においては、患者集団は、治療を受けたことにより寛解状態にある、乾癬と診断された対象を含有する。そのような患者集団は、与えられた患者集団における乾癬の寛解を維持するための乾癬治療の長期的効力を予測するのに適しているであろう。もう１つの実施形態においては、患者集団は共通の身体的特徴（例えば、年齢、性別、民族性、体重）を有する。関連実施形態においては、患者集団は成人集団、例えば、１７歳を超える、または１８歳を超える成人集団である。もう１つの実施形態においては、患者集団は、療法に対して亜治療応答を示した対象、療法に応答しなかった対象、または療法に対する応答性を喪失した対象を含む。
【０１２８】
本発明の他の態様は、本発明の方法を行うのに有用なコンピュータープログラム製品およびデータベースの構築方法に関する。該データベースの構築方法は、コンピューターシステムにおいて、乾癬を有する複数の対象からの１以上の乾癬治療に関する薬物動態学的および薬動力学データを受け取り、各対象からのデータを記憶することを含み、該データは該対象の識別子（例えば、該対象の氏名、身体的特徴、または該対象が誰であるかに関してコード化された数的識別子）に関連づけられている。
【０１２９】
本発明の他の態様は、該方法を行うのに有用なデータベースおよびコンピュータープログラム製品を使用して、対象に対する乾癬治療および／または投与計画を選択する方法に関する。乾癬治療および／または投与計画を選択する方法は、類似した身体的特徴または病歴を有する複数の乾癬対象を含むデータベースにおいて、類似した身体的特徴および／または病歴を有する対象の治療において有効であると予測または確認された治療計画を特定することを含みうる。
【０１３０】
したがって、当業者に理解されるとおり、本発明は、方法、コンピューターシステムおよび／またはコンピュータープログラム製品として具体化されうる。したがって、本発明は、ハードウェア実施形態、ハードウェア上で実行されるソフトウェア実施形態、またはそれらの組合せの形態をとりうる。また、本発明は、コンピューターで使用可能な記憶媒体（これは、該媒体において具現化される、コンピューターで使用可能なコード化プログラムを有する）上のコンピュータープログラム製品として具体化されうる。ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、光学式記憶装置、磁気記憶装置などを含む任意の適切なコンピューター読取り可能媒体が使用されうる。
【０１３１】
例えば、本明細書に開示されている実施形態に関して記載されている方法またはアルゴリズムは、直接的にハードウェアにおいて、またはプロセッサにより実行可能なソフトウェアモジュールにおいて、またはそれらの両方において、制御論理、プログラミング命令または他の命令の形態で具現化され、単一の装置内に含有され、または複数の装置にわたって分散される。ソフトウェアモジュールはＲＡＭメモリー、フラッシュメモリー、ＲＯＭメモリー、ＥＰＲＯＭメモリー、ＥＥＰＲＯＭメモリー、レジスター、ハードディスク、リムーバブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ダイレクトアクセス記憶装置（ＤＡＳＤ）、または当技術分野で公知のいずれかの他の形態の記憶媒体内に存在しうる。記憶媒体はプロセッサに結合されていて、該プロセッサが該記憶媒体から情報を読取り、該記憶媒体に情報を書き込みうるようになっている。あるいは、該記憶媒体は該プロセッサに不可失でありうる。
【０１３２】
本発明の操作を実施するためのコンピュータープログラムコードはＶｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｒｅｄｍｏｎｄ Ｗａｓｈ．）などにより記述されうる。しかし、本発明の実施形態は特定のプログラミング言語の使用に依存しない。該プログラムコードは１以上のサーバーまたはコンピューター上で実行されうる。
【０１３３】
本発明のコンピューターシステムは、適切には、プロセッサ、メインメモリー、メモリーコントローラー、補助記憶インターフェースおよびターミナルインターフェースを含み、これらは全て、システムバスを介して相互接続される。本発明の範囲内で、該コンピューターシステムには種々の変更、追加または削除（例えば、キャッシュメモリーまたは他の周辺装置の追加）が施されることに注目されたい。
【０１３４】
該プロセッサは該コンピューターシステムの計算および制御機能を実行し、適切な中央演算装置（ＣＰＵ）を含む。該プロセッサは、単一の集積回路、例えばマイクロプロセッサを含むことが可能であり、あるいはプロセッサの機能を達成するために協同的に働くいずれかの適切な数の集積回路装置および／または回路基盤を含むことが可能である。該プロセッサは、適切には、そのメインメモリー内で、本発明のＰＫ／ＰＤモデリングコンピュータープログラムを実行する。
【０１３５】
該補助記憶インターフェースは、該コンピューターシステムが補助記憶装置、例えば磁気ディスク（例えば、ハードディスクまたはフロッピー（登録商標）ディスケット）または光学式記憶装置（例えば、ＣＤ−ＲＯＭ）から情報を記憶し引き出すことを可能にする。１つの適切な記憶装置はダイレクトアクセス記憶装置（ＤＡＳＤ）である。ＤＡＳＤは、フロッピーディスクからプログラムおよびデータを読み取るフロッピーディスクドライブでありうる。本発明は、完全に機能的なコンピューターシステムに関して記載されている（記載され続ける）が、本発明のメカニズムは種々の形態のプログラム製品として頒布されうること、および本発明はシグナル保持媒体の個々のタイプに無関係に同等に適用されることを、当業者は認識していることに注目することが重要である。シグナル保持媒体の具体例には、記録可能なタイプの媒体、例えばフロッピーディスクおよびＣＤ ＲＯＭＳ、ならびに伝送タイプの媒体、例えばデジタルおよびアナログ通信リンク、例えば無線通信リンクが含まれる。
【０１３６】
本発明のコンピューターシステムは、別々のプロセッサの使用により、要求された情報をメインメモリーから及び／又は補助記憶インターフェースを経由してメインプロセッサへ移動させるメモリーコントローラーをも含みうる。説明の目的のために、該メモリーコントローラーは別々の実体として記載されているが、実際には、該メモリーコントローラーによりもたらされる機能の一部は、該メインプロセッサ、メインメモリーおよび／または補助記憶インターフェースに関連した回路内に実際に存在しうる、と当業者は理解する。
【０１３７】
さらに、本発明のコンピューターシステムは、通常はプログラム可能ワークステーションを介して、システム管理者およびコンピュータープログラマーが該コンピューターシステムと通信することを可能にするターミナルインターフェースを含みうる。本発明は、複数のプロセッサおよび複数のシステムバスを有するコンピューターシステムに同等に適用されると理解されるべきである。同様に、好ましい実施形態のシステムバスは典型的なハードウェア組込み分岐バスであるが、コンピューター関連環境における二方向通信を補助する任意の接続手段が使用されうるであろう。
【０１３８】
本発明のコンピューターシステムのメインメモリーは、適切には、乾癬治療投与のＰＫ／ＰＤモデリングに関連した１以上のコンピュータープログラムおよびオペレーティングシステムを含有する。メモリー内のコンピュータープログラムは、その最も広い意味で用いられ、ソースコード、中間コード、機械コード、およびコンピュータープログラムのいずれかの他の表現を含むあらゆる形態のコンピュータープログラムを含む。本明細書中で用いる「メモリー」なる語は、該システムのバーチャルメモリ空間内のいずれかの記憶場所を意味する。他のファイルも磁気式または光学式ディスク記憶装置上に記憶されうるが、コンピュータープログラムおよびオペレーティングシステムの部分は、メインプロセッサが実行されるためには命令キャッシュ内にローディングされうると理解されるべきである。また、該メインメモリーは、異なるメモリー位置を含みうると理解されるべきである。
【０１３９】
本発明は、方法の流れ図、およびコンピュータープログラム命令により実行されうる数式を参照して説明される。そのような命令はコンピューターのプロセッサに供与されることが可能であり、コンピューター読取り可能なメモリー内に記憶された命令が製造品となるよう、特定の様態でコンピューターが機能するよう指令しうるコンピューター読取り可能なメモリー内に記憶されることも可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１】アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）対メトトレキセート対プラセボの評価のための１６週間の多施設二重盲検二重ダミー研究の設計図を例示する。
【図２Ａ】実測ＰＡＳＩスコアに対する個々の予測ＰＡＳＩスコア（ＩＰＲＥＤ）を示すグラフである。
【図２Ｂ】時間に対する加重残差（ＷＲＥＳ）を示すグラフである。
【図３】メトトレキセート用量と共に、個々のＰＡＳＩスコア対時間プロファイル（実測値および予測値）のグラフを示す。実測データは黒色の点で表されており、予測ＰＡＳＩスコアは黒色の線で表されており、メトトレキセート用量は垂直の線（針状線）で表されている。
【図４】１６週間にわたる実測および予測ＰＡＳＩ７５応答率を示すグラフである。実際のＰＡＳＩ応答率は、二項分布に対する正規近似に基づく実際のＰＡＳＩ７５応答率に関する９０％ＣＩを示す誤差線を伴う黒色の点で表されている。予測平均は黒実線で示されており、予測された５および９５パーセント点は黒色の点線で示されている（５パーセント点と９５パーセント点との間の面積は９０％ＣＩを表す）。図４Ｂは、５２週間にわたる実測および予測ＰＡＳＩ７５応答率を示すグラフである。実際のＰＡＳＩ応答率は、二項分布に対する正規近似に基づく実際のＰＡＳＩ７５応答率に関する９０％ＣＩを示す誤差線を伴う黒色の点で表されている。予測平均は黒実線で示されており、予測された５および９５パーセント点は黒色の点線で示されている（５パーセント点と９５パーセント点との間の面積は９０％ＣＩを表す）。
【図５】メトトレキセートの予測長期的効力を実測アダリムマブ効力データと比較するための研究の設計図を例示する。
【図６】２段階間接曝露−効力応答モデルを例示する。
【図７】経時的なメトトレキセート投与量分布を示す棒グラフである。
【図８】経時的な、ＰＡＳＩ７５応答率を達成した患者の百分率を示すグラフである。
【０１４１】
以下の実施例により本発明を更に詳しく説明するが、該実施例は何ら限定的ではないと解釈されるべきである。
【実施例１】
【０１４２】
中等度ないし重度の乾癬の治療におけるメトトレキセート（ＭＴＸ）の長期的効力を予測するために、および該予測結果を研究Ｍ０４−７１６からの実測アダリムマブ効力データと比較するために、以下の解析はモデリングおよびシミュレーションアプローチを用いた。
【０１４３】
研究Ｍ０４−７１６は北米およびＥＵにおける１６週間の第ＩＩＩ相活性体およびプラセボ対照治験であった。この場合、中等度ないし重度の慢性プラーク乾癬を有する患者が、プラセボ、ＭＴＸまたはアダリムマブの投与を受けるようランダム化された。第１６週に、アダリムマブ治療患者およびＭＴＸ治療患者に関するＰＡＳＩ ７５応答率は、それぞれ、７９．６％および３５．５％であった。アダリムマブは第１６週までにプラトー効果に達していたが、ＭＴＸの効力は尚も増加していた。研究Ｍ０４−７１６からのＭＴＸ投与量およびＰＡＳＩ応答データを用いて、非線形混合−効果母集団モデリング（ＮＯＮＭＥＭ）アプローチを用いて、母集団曝露−効力応答モデルを開発した。ついで、長期治療後のＭＴＸのプラトー効果を予測するために、臨床治験シミュレーションを行った。
【０１４４】
研究Ｍ０４−７１６においてはＭＴＸ濃度の測定のための血液サンプルが採集されなかったため、文献において公開されているものから得られた薬物動態力学的パラメーター値と共に１−コンパートメントモデルを使用して、ＭＴＸ曝露を表した。２段階間接的応答モデルを使用して、ＭＴＸ治療によるＰＡＳＩ応答の時間経過、およびＭＴＸ濃度の時間経過とＰＡＳＩの減少との間の遅れを表した。
【０１４５】
このモデルを使用して、最初の１６週間にわたる研究Ｍ０４−７１６の結果が正確に再現された。ついで、研究Ｍ０４−７１６におけるＭＴＸ治療患者が、彼らが受けた最終用量（平均±ＳＤ：１８．４±５．６ｍｇ／週）での毎週の治療を更に３６週間（研究Ｍ０４−７１６の開始時から合計５２週間）継続した場合の、ＰＡＳＩスコアに対するＭＴＸのプラトー効果を予測するために、臨床治験シミュレーションを行った。該シミュレーションは、１年間にわたる、より長い治療持続期間では、ＭＴＸ単独療法からのＰＡＳＩ ７５応答率が４７．８％となるであろうことを予測した。
【０１４６】
モデリングおよびシミュレーションアプローチにより、ＭＴＸ単独療法からのプラトーＰＡＳＩ ７５応答率は４７．８％と予測された。これは、アダリムマブ治療で実測されたもの（７９．６％）より低い。
【０１４７】
目的
研究Ｍ０４−７１６において、中等度ないし重度の慢性プラーク乾癬の治療におけるアダリムマブ対メトトレキセート（ＭＴＸ）および対プラセボの安全性、許容性および臨床的効力を１６週間にわたって評価した。一次効力エンドポイントは、ベースライン（第０週）と比べて第１６週において乾癬面積および重症度指標（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＰＡＳＩ）スコアにおける少なくとも７５％の減少（すなわち、＞ＰＡＳＩ ７５応答）を達成した対象の比率であった。
【０１４８】
この解析の目的は、研究Ｍ０４−７１６において評価されたものより長い期間にわたるＰＡＳＩスコアに対するＭＴＸの効果を予測するために、母集団薬物動態学的（ＰＫ）および薬動力学的（ＰＤ）モデリングおよびシミュレーションアプローチを使用することであった。
【０１４９】
研究Ｍ０４−７１６の背景的情報
研究Ｍ０４−７１６は１６週間の多施設二重盲検および二重ダミー研究であった。合計２７１人の対象（被験者）がこの研究に参加した。３つの治療計画のうちの１つに約２：２：１（プラセボはＮ＝５３、ＭＴＸはＮ＝１１０およびアダリムマブはＮ＝１０８）で対象をランダム化した。該対象の９０％以上が該研究を完了し、ＭＴＸ群では、９４．５％（１０４／１１０）の対象が該研究を完了した。
【０１５０】
研究薬の第１用量の投与の前（ベースライン）ならびに第１、２、４、８、１２および１６週にＰＡＳＩスコアを評価した。この研究においては、ＭＴＸ濃度の測定のための血液サンプルは集めなかった。該研究設計図を図１に示す。
【０１５１】
経口ＭＴＸを７．５〜２５ｍｇの漸増用量で毎週投与した。該プロトコールにおいて定められている効力および安全性基準に従って、用量増加／力価測定を行った。経時的に投与された実際のＭＴＸ投与対象の要約統計を表１に示す。
【０１５２】
【表１】
【０１５３】
一次効力エンドポイント、すなわち、第１６週におけるＰＡＳＩ ７５応答率は、アダリムマブ治療群においては、プラセボ（７９．６％対１８．９％；ｐ＜０．００１）およびＭＴＸ治療群（７９．６％対３５．５％；ｐ＜０．００１）における応答率より統計的に有意に高かった。
【０１５４】
母集団薬物動態学的−薬動力学的モデリングのための方法
１．方法
非線形混合−効果母集団モデリング（ＮＯＮＭＥＭ）アプローチをＮＯＮＭＥＭソフトウェア（倍精度、Ｖｅｒｓｉｏｎ ＶＩ）およびＮＭＴＲＡＮプレ−プロセッサと共に用いて、ＰＫ／ＰＤモデルを構築した。デュアル・プロセッサ・ワークステーション（ＤＥＬＬ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ５３０）上、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標） ２０００（サービスパック４）オペレーティングシステム下、Ｉｎｔｅｌ Ｖｉｓｕａｌ Ｆｏｒｔｒａｎコンパイラ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ９）を使用して、モデルをコンパイルした。
【０１５５】
２．データの記述
研究Ｍ０４−７１６における合計１１０人のＭＴＸ治療対象が該母集団ＰＫ／ＰＤ解析に含まれた。
【０１５６】
ＰＫモデリングのためのデータ
研究Ｍ０４−７１６における実際のＭＴＸ用量および実際の投与回数を該モデリングに用いた。研究Ｍ０４−７１６においてはＭＴＸの測定のための血液サンプルが採集されなかったため、文献からのＰＫパラメーター（一次吸収速度定数［Ｋａ］、見掛けクリアランス［ＣＬ／Ｆ］および見掛け分布容積［Ｖ／Ｆ］）の値を用いた。
【０１５７】
ＰＤモデリングのためのデータ
研究Ｍ０４−７１６におけるＭＴＸ治療対象における１６週間にわたる全ての実測ＰＡＳＩスコアを用いた。
【０１５８】
３．母集団薬物動態学的−薬動力学的モデリングの構築
母集団薬物動態学的モデルの構築
用量貯留コンパートメントからの一次吸収および中央コンパートメントからの一次消失を伴う１−コンパートメントモデル（以下に示す）を用いて、ＭＴＸのＰＫプロファイルを記述した。
【０１５９】
【化１】
前記の式においては、Ａ（１）およびＡ（２）は、それぞれ、用量貯蔵コンパートメントおよび中央コンパートメント内のＭＴＸの量を表す。中央コンパートメント内の量は見掛け分布容積（Ｖ／Ｆ）により評価される。したがって、Ｃ２（ｔ）＝Ａ（２）（ｔ）／（Ｖ／Ｆ）は時間ｔにおける中央コンパートメント内のＭＴＸの濃度である。
【０１６０】
前記のとおり、研究Ｍ０４／７１６においてはＭＴＸの測定のための血液サンプルが採集されなかったため、ＰＫ／ＰＤモデリングにおいては、文献からのＰＫパラメーター（Ｋａ、ＣＬ／ＦおよびＶ／Ｆ）の値を用いた（表２）。全ての対象は、典型的なＰＫパラメーター値（すなわち、対象内および対象間変動をゼロに設定した）を有すると推定された。
【０１６１】
【表２】
【０１６２】
母集団薬動力学的モデルの構築
ＰＡＳＩスコアを使用して、母集団ＰＤモデリングにおける臨床応答を定量した。ＰＡＳＩは連続的変数（０〜７２の範囲）であり、より高いスコアはより重度な疾患を表す。
【０１６３】
ＭＴＸの抗炎症効果はＭＴＸの薬理学的に妥当な濃度で生じる４。ＭＴＸ投与後、ＭＴＸは還元型ホラート（ｆｏｌａｔｅ）担体を介して細胞により取り込まれ、ついで細胞内でポリグルタマートへと変換される。ＭＴＸポリグルタマートは、親化合物の抗ホラート活性の幾つかを保有する長寿命代謝産物（数週間持続する）である４。これは、該研究においてＭＴＸが週１回しか投与されず、ＭＴＸの半減期が僅か約２〜３週間であったとしても２、少なくとも部分的には、研究Ｍ０４−７１６の１６週間にわたって次第に増強するＭＴＸの効力を説明しうる。また、長寿命活性代謝産物を有するＭＴＸは、ＭＴＸ投与の中断後であっても数週間にわたる臨床効果の持続性を説明しうる５。
【０１６４】
いくつかのＰＤモデルを検討した。第１のモデルは、Ｋｉｎに対するＣｅ（効果コンパートメントにおける濃度）の阻害効果（ＩｍａｘおよびＩＣ５０）を伴う間接応答モデルである。Ｋｉｎは、ＰＡＳＩスコアが存在するコンパートメント内への「合成速度」である。検討した第２のモデルは、第３コンパートメント内への速度がＫｉｎ・ＣｐではなくＫｉｎ・（Ｅｍａｘ／（１＋ＥＣ５０／Ｃｐ））である点以外は最終的なＰＤモデルに類似したものであった（以下を参照されたい）。
【０１６５】
最終的なＰＤモデルは２段階間接モデルである（以下を参照されたい）。このモデルは、ＭＴＸ濃度の時間経過とＰＡＳＩ減少の臨床効果との間の遅延ヒステレシスおよびＭＴＸ臨床効果の持続性を示すのに最も適していることが判明した。このモデルにおいては、実測ＰＡＳＩ応答を誘発するための遅延／モジュレーターコンパートメントとしてコンパートメント３および４を加えた。
【０１６６】
【化２】
【０１６７】
【数１】
式中、ＫｉｎおよびＫｏｕｔは、コンパートメント３への及びコンパートメント３からの速度定数である。コンパートメント３への速度は中央コンパートメントにおけるＭＴＸ濃度（すなわち、Ｃｐ）により調節される。ＫｏｕｔはＫｉｎと等しく設定された。Ｋ４０はコンパートメント４からの速度定数であり、それはＰＡＳＩ応答の持続性を制御する。ＰＡＳＩは予測ＰＡＳＩスコアであり、これは、１より大きなファクターで割り算されたベースラインＰＡＳＩスコアに等しく、パラメーター「ＧＡＭ」は機能的関係の勾配に影響を及ぼす。
【０１６８】
ＰＤモデリングの場合には、ＰＤパラメーターＫｉｎおよびＫ４０に関する個体間誤差を示すために、指数関数的誤差モデルを用いた。
【０１６９】
【数２】
式中、Ｐｉは個体ｉに関する真のパラメーター値である。Ｐｉは対数正規分布に従う。
【０１７０】
【数３】
は該パラメーターの典型的な値（母集団平均）である。
【０１７１】
【数４】
は個体ｉに関する真の値と該母集団に関する典型的な値との差（この場合、比例差）を示す。
【０１７２】
【数５】
は、独立して、０の平均およびω２の分散で同一に分布している。
【０１７３】
残留誤差の場合、加法的および比例的（すなわち、一定の変動係数）誤差モデルならびに加法的および比例的誤差モデルの組合せを試験した。
【０１７４】
【数６】
式中、Ｙｉｊは個体ｉにおけるｊｔｈ実測ＰＡＳＩスコアである。ＰＡＳＩｉｊは個体ｉにおけるｊｔｈモデル予測ＰＡＳＩスコアである。ε１ｉｊは、０の平均および
【０１７５】
【数７】
の分散を伴う、個体ｉにおけるｊｔｈ測定に関する残留個体内誤差の加法的成分である。ε２ｉｊは、０の平均および
【０１７６】
【数８】
の分散を伴う、個体ｉにおけるｊｔｈ測定に関する残留個体内誤差の比例的成分である。
【０１７７】
また、残留誤差モデルへ加重因子として加法的および比例的誤差を組合せる異なる方法を検討した。
【０１７８】
【数９】
式中、シータ（３）は加法的誤差標準偏差（ＳＤ）であり、シータ（４）は比例的誤差変動係数（ＣＶ）であり、シータ（５）は、該加法的誤差ＳＤに対する該比例的誤差ＣＶに対する比である。
【０１７９】
式８および９を残留誤差モデルとして使用する場合、ε２ｉｊの分散
【０１８０】
【数１０】
は１に固定される。したがって、ε２ｉｊは、０の平均および１の分散（すなわち、Ｎ（０，１））で、正規分布に従うと推定される。ε２ｉｊにｗを掛け算すると、該残留誤差項（ｗ・ε２ｉｊ）はＮ（０，ｗ２）分布に従うと推定される。
【０１８１】
適切なＰＫ／ＰＤモデルを選択するために用いる評価基準を以下に記載する。
【０１８２】
１．階層的モデルを比較したところ、好ましいモデルの目的関数値（ＯＦＶ）は、尤度比検定に基づけば、代替的モデルの場合より有意に小さかった。ＯＦＶは該データの尤度の最大対数の−２倍と等しい（−２ＬＬ）。ＡＫＡＩＫＥ基準に基づいて、非階層的モデルを比較する。
【０１８３】
２．好ましいモデルからの実測および予測ＰＡＳＩスコアは、単位線（０切片および１の勾配を有する直線）を越えて、代替的モデルからのものよりランダムに分布した。
【０１８４】
３．適合度プロット、パラメーター推定およびそれらの標準誤差ならびに対象間およびランダム残留誤差における変化の目視検査は、その好ましいモデルが代替的モデルを凌ぐことを示した。
【０１８５】
母集団ＰＫ／ＰＤ解析の目的は、有意共変量を特定することではなかったため、ＰＤパラメーターに関する共変量解析は行わなかった。
【０１８６】
ＩＮＴＥＲＡＣＴＩＯＮ法での一次条件推定（ＦＯＣＥ）をＮＯＮＭＥＭにおいて用い、Ωマトリックスのダイアゴナル構造を推定した。
【０１８７】
ブートストラップ法（復元ランダムリサンプリング）を用いて、最終母集団ＰＫ／ＰＤモデルの妥当性を確認した。最終的なモデルから得られた母集団推定値を１０００ブートストラップ反復の中央値、２．５％および９７．５％パーセント点と比較した（２．５％および９７．５％パーセント点は９５％信頼区間［ＣＩ］と等価である）。
【０１８８】
結果
１．母集団ＰＤモデリング
ＰＡＳＩスコアが存在するコンパートメントへの「合成速度」に対するＣｅ（効果コンパートメントにおける濃度）の阻害効果（ＩｍａｘおよびＩＣ５０）を伴う間接応答モデル（実施１〜実施２）、直線濃度−応答関係を伴う２段階間接応答モデル（実施３〜実施２０）、またはＥｍａｘ濃度−応答関係を伴う２段階間接応答モデル（実施３０）として、ＰＡＳＩスコアに対するＭＴＸの効果をモデル化した。直線濃度−応答関係を伴う２段階間接応答モデルが最も適していることが判明した。加重因子として加法的および比例的誤差を残留誤差モデル内に組合せること（実施１８、ＯＦＶ＝２３８８．３８０）が、加法的（実施３、ＯＦＶ＝２５３９．５７０）もしくは比例的（実施４、ＯＦＶ＝２５３９．４１３）誤差モデルの単独体、または加法的および比例的誤差モデルの単純組合せ（実施５、ＯＦＶ＝２４１９．５８３）より適していることが判明した。
【０１８９】
したがって、２段階間接応答モデル（直線濃度−応答関係を伴う）、ＫｉｎおよびＫ４０上の指数関数的個体間誤差項、ならびに残留誤差モデルへの加重因子としての加法的および比例的誤差の組合せ（実施１８）が、最終構造ＰＤモデルとして特定された。共変量は解析されなかった。
【０１９０】
該最終ＰＤモデルに関する適合度プロットを図２に示す。一般に、該最終ＰＤモデルは、ＭＴＸで治療された乾癬対象における実測ＰＡＳＩスコアを適切に示した。個々の予測ＰＡＳＩスコア対実測ＰＡＳＩスコアは単位線の周囲に散らばっており、加重残差は、時間に対してプロットされた場合の大きな傾向を示さなかった。これらの結果は、該モデルが不偏性であることを示した。
【０１９１】
また、ブートストラップ法（復元ランダムリサンプリング）を用いて、該最終ＰＤモデルの妥当性を確認した。１０００ブートストラップ反復のうち、８８１反復が最小化の成功を示した。該最終ＰＤモデルから得られた母集団推定値は、最小化の成功を伴う該８８１ブートストラップ反復からの対応推定値の中央値および９５％信頼区間に比肩されるものであった。これらの結果は、該最終モデルが不偏性かつ安定であったことを示しており、シミュレーション目的の該曝露／臨床応答モデルの有用性を証明している。
【０１９２】
表３は該最終モデル（実施１８）からのＰＤパラメーター推定値を示す。
【０１９３】
【表３】
【０１９４】
図３は、ＭＴＸ用量と共に個々のＰＡＳＩスコア対時間プロファイル（実測および予測値）の具体例を示す。
【０１９５】
２．乾癬を有する対象における長期ＭＴＸ治療のシミュレーション
研究Ｍ０４−７１６からの対象が研究Ｍ０４−７１６において彼らが受けた最終ＭＴＸ用量を用いて毎週のＭＴＸ投与を更に３６週間（すなわち、研究Ｍ０４−７１６の開始から合計５２週間）継続した場合、ＰＡＳＩスコアに対するＭＴＸのプラトー効果を予測するために、該最終母集団ＰＫ／ＰＤモデルを用いて、シミュレーションを行った。
【０１９６】
ＮＯＮＭＥＭソフトウェアを使用して、シミュレーションを行った。該モデル構造および母集団ＰＫ／ＰＤパラメーター推定値（表３）（対象間および対象内変動を含む）を該シミュレーションに使用した。合計２００の反復（すなわち、臨床治験）を、各反復において１１０人の対象で行った。
【０１９７】
研究Ｍ０４−７１６における各対象に対する最終ＭＴＸ用量の投与を更に３６週間にわたり毎週反復した以外は、該モデリングのためのものと同じデータベースを使用した。第１６週から第５２週までの対象のコンプライアンスは１００％であると推定された。
【０１９８】
図４および表４は、研究Ｍ０４−７１６において実測され並びにモデリングおよびシミュレーションにより予測された経時的なＰＡＳＩ７５応答率を示す。図４の上および下パネルは、それぞれ１６週間および５２週間にわたるプロファイルを示す。
【０１９９】
【表４】
【０２００】
図４に示すとおり、予測ＰＡＳＩ７５応答率は、研究Ｍ０４−７１６において実測されたものに非常に類似しており、このことは、該モデルが適切であることを示している。該シミュレーションにより示されるとおり、研究Ｍ０４−７１６からの対象において、彼らが受けた最終ＭＴＸ用量を用いてＭＴＸの毎週の投与が継続された場合、ＰＡＳＩ ７５応答率は第５２週で４７．８％となるであろう。したがって、より長い治療持続期間の場合であっても、ＭＴＸ応答率は、アダリムマブ治療で得られるものより低いと予測される。
【０２０１】
考察および結論
１６週間の研究Ｍ０４−７１６からのＭＴＸ用量およびＰＡＳＩ応答データを用いて、乾癬を有する対象においてＰＡＳＩ応答を示す母集団ＰＫ／ＰＤモデルを開発した。
【０２０２】
該最終モデルはＰＫ成分およびＰＤ成分を含んでいた。該研究においてはＭＴＸ濃度の測定のための血液サンプルが採集されなかったため、文献において公開されているものに固定されたＫａ、ＣＬ／ＦおよびＶ／Ｆに関する値と共に１−コンパートメントモデルを使用して、ＭＴＸ ＰＫが示された。
【０２０３】
２段階間接応答モデル（直線濃度−応答関係を伴う）、ＫｉｎおよびＫ４０上の指数関数的個体間誤差項、ならびに残留誤差モデルへの加重因子としての加法的および比例的誤差の組合せを用いて、ＰＤ成分が示された。
【０２０４】
該最終ＰＫ／ＰＤモデルは適切かつ不偏性であることが判明した。該モデルは最初の１６週間にわたる研究Ｍ０４−７１６の結果を正確に再現した。
【０２０５】
このＰＫ／ＰＤモデルを用いて、研究Ｍ０４−７１６からの対象が研究Ｍ０４−７１６において彼らが受けた最終ＭＴＸ用量を用いて毎週のＭＴＸ投与を更に３６週間（すなわち、研究Ｍ０４−７１６の開始から合計５２週間）継続した場合のＰＡＳＩスコアに対するＭＴＸのプラトー効果を予測するために、臨床治験シミュレーションを行った。
【０２０６】
該シミュレーション結果は、研究Ｍ０４−７１６における対象において、彼らが受けた最終ＭＴＸ用量を用いて毎週の投与が継続された場合、ＰＡＳＩ ７５応答率は第５２週で４７．８％となるであろう。したがって、より長い治療持続期間の場合であっても、ＭＴＸ応答率は、アダリムマブ治療により得られるものには決して到達しなかった。
【０２０７】
略語および定義の一覧
ＣＬ／Ｆ 見掛けクリアランス
ＣＶ 変動係数
ｄｆ 自由度
ＥＴＡ 個体間ランダム効果
Ｋａ 吸収速度定数
ＮＯＮＭＥＭ 非線形混合−効果モデリング
ＯＦＶ 目的関数値
ＰＤ 薬動力学
ＰＫ 薬物動態学
Ｐ５ ５パーセント点
Ｐ９５ ９５パーセント点
ＰＡＳＩ 乾癬面積および重症度指標
ＳＤまたはＳｔｄ 標準偏差
Ｖ／Ｆ 見掛け分布容積
ＷＴ 体重
【０２０８】
【表５】
【実施例２】
【０２０９】
この研究の目的は以下のとおりであった。中等度ないし重度の乾癬の治療におけるメトトレキセート（ＭＴＸ）の長期的効力を予測するために、および該予測結果を乾癬患者におけるＨＵＭＩＲＡ対メトトレキセート対プラセボの第ＩＩＩ相比較研究（ＣＨＡＭＰＩＯＮ）からの実測アダリムマブ効力データと比較するために、モデリングおよびシミュレーションアプローチを用いた。
【０２１０】
この研究において用いた方法は以下のものを含む。ＣＨＡＭＰＩＯＮは、北米および欧州連合（ＥＵ）における１６週間の第ＩＩＩ相活性体およびプラセボ対照治験であった。この場合、中等度ないし重度の慢性プラーク乾癬を有する患者が、プラセボ（Ｎ＝５３）、ＭＴＸ（Ｎ＝１１０）またはアダリムマブ（Ｎ＝１０８）の投与を受けるようランダム化された。第１６週に、アダリムマブ治療患者およびＭＴＸ治療患者に関するＰＡＳＩ（乾癬面積および重症度指標）７５応答率は、それぞれ、７９．６％および３５．５％であった。アダリムマブは第１６週までにプラトー効果に達していたが、ＭＴＸに関するＰＡＳＩ ７５応答率は増加し続けていた。ＣＨＡＭＰＩＯＮからのＭＴＸ投与量およびＰＡＳＩ応答データを用いて、非線形混合−効果母集団モデリング（ＮＯＮＭＥＭ）アプローチを用いて、母集団曝露−効力応答モデルを開発した。ついで、長期治療後のＭＴＸのプラトー効果を予測するために、コンピューター支援臨床治験シミュレーションを行った。
【０２１１】
１−コンパートメントモデルを使用して、ＭＴＸ曝露を表した。ＣＨＡＭＰＩＯＮ治験においてはＭＴＸ濃度の測定のための血液サンプルが採集されなかったため、文献からの薬物動態力学的パラメーター値を該モデルにおいて使用した。２段階間接的応答モデルを使用して、ＭＴＸ治療中のＰＡＳＩ応答の時間経過、およびＭＴＸ濃度の時間経過とＰＡＳＩスコアの減少（改善）との間の遅れを表した。
【０２１２】
この研究の結果は以下のとおりに要約される。このモデルを使用して、最初の１６週間にわたるＣＨＡＭＰＩＯＮの結果が正確に再現された。ついで、ＣＨＡＭＰＩＯＮにおけるＭＴＸ治療患者が、投与された最終投与量（平均±ＳＤ：１８．４±５．６ｍｇ／週）での毎週の治療を更に３６週間（ＣＨＡＭＰＩＯＮの開始時から合計５２週間）継続した場合の、ＰＡＳＩスコアに対するＭＴＸのプラトー効果を予測するために、臨床治験シミュレーションを行った。該シミュレーションは、１年間にわたる、より長い治療持続期間では、ＭＴＸ単独療法に関するＰＡＳＩ ７５応答率が４７．８％に到達したであろうと予測した。
【０２１３】
結論としては、コンピューターモデリングおよびシミュレーションアプローチにより、ＭＴＸ単独療法に関するＰＡＳＩ ７５応答率のプラトーは４７．８％と予測された。これは、アダリムマブ治療で実測された率（７９．６％）より遥かに低かった。
【０２１４】
序論
乾癬は、皮膚上の厚い鱗屑プラークを引き起こす、表皮の顕著な炎症および肥厚により特徴づけられる慢性炎症性増殖性疾患である。中等度ないし重度の乾癬の患者は長期的な全身治療を要しうる。
【０２１５】
サイトカイン腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は乾癬の病理発生に関与している。ＴＮＦは、完全ヒトモノクローナル抗体アダリムマブ（ＡＤＡ）により特異的に標的化される。２００７年１２月に、アダリムマブはプラーク乾癬の治療に関してＥＭＥＡ承認を受けた。ＡＤＡは、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎（米国において）およびクローン病を有する患者の治療に関しても承認されている。
【０２１６】
メトトレキセート（ＭＴＸ）は、現在、欧州連合において乾癬に対して最も頻繁に処方されている全身療法である。その使用は骨髄抑制、胃腸および肝毒性、肝不全および更には死亡により複雑化されうる。
【０２１７】
ＣＨＡＭＰＩＯＮ（乾癬患者における１６週間の第ＩＩＩ相活性体およびプラセボ対照治験）において、アダリムマブ治療は第１６週に７９．６％のＰＡＳＩ（乾癬面積および重症度指標）７５応答率をもたらしたが、これは３５．５％のＭＴＸ応答率より統計的に有意に大きかった（ｐ＜０．００１）。アダリムマブは第１６週までに効力のプラトーに到達していたが、ＭＴＸに関するＰＡＳＩ７５応答率は増加し続けていた。
【０２１８】
目的
本発明の目的は、コンピューターモデリングおよびシミュレーションアプローチを用いて中等度ないし重度の乾癬の治療におけるＭＴＸの長期的効力を予測すること、ならびに該予測結果を、第ＩＩＩ相ＣＨＡＭＰＩＯＮ研究からの実測アダリムマブ効力データと比較することであった。
【０２１９】
方法
以下の基準に基づいて対象（被験者）を選択した：乾癬患者はベースライン来院時に中等度ないし重度のプラーク乾癬（＞１０％体表面積罹患および＞１０のＰＡＳＩスコア）を有していた；患者は、スクリーニング前に少なくとも２ヶ月間、安定なプラーク乾癬を示した；そして、患者はＴＮＦアンタゴニストにもＭＴＸにも予め曝露されていなかった。また、該対象は全身療法または光線療法に対する候補者であった。
【０２２０】
選択した患者をアダリムマブ、ＭＴＸまたはプラセボに２：２：１の比でランダム化した。ＡＤＡ治療群には、８０ｍｇの初期用量の投与の後、第１週から４０ｍｇの隔週（ｅｏｗ）の注射を行った。ＭＴＸ治療群には、ＭＴＸを７．５から２５ｍｇまでの漸増用量で毎週経口投与した。該研究プロトコールにおいて定められている効力および安全性の基準に従い、用量漸増を行った。全ての研究患者は、治療群の割り当てには無関係に（二重ダミー計画）、注射および経口錠剤の投与を受けた（図５）。ＰＡＳＩ ７５応答（ベースラインスコアと比較した場合の第１６週でのＰＡＳＩスコアにおける７５％の減少（改善））を用いて、患者の結果を測定した。
【０２２１】
国ごとに層化されたＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定を用いて統計解析を行って、治療の差を評価した。また、非線形混合−効果母集団モデリング（ＮＯＮＭＥＭ）ソフトウェアを使用して薬物動態力学的モデルを設計し、ＭＴＸでの長期的治療で達成されるＰＡＳＩ ７５応答率の最大プラトー効果を予測するために、コンピューター支援臨床治験シミュレーションを行った。
【０２２２】
ＭＴＸ治療患者における１６週間のデータ（ＭＴＸ用量およびＰＡＳＩスコア）を使用してモデルを構築することにより、母集団曝露−効力応答モデリングを行った（図６）。ＭＴＸ濃度測定のための血液サンプルは採集されなかった。したがって、文献［１〜３］からの薬物動態学的パラメーター値を使用した。
・見掛けクリアランス（ＣＬ／Ｆ）＝３Ｌ／日／ｋｇ
・見掛け分布容積（Ｖ／Ｆ）＝０．６Ｌ／ｋｇ
・一次吸収速度定数（Ｋａ）＝１０日−１
【０２２３】
ＭＴＸの濃度−時間プロファイルを示すために、１−コンパートメントモデルを使用した。ＰＡＳＩスコアの減少に対するＭＴＸの効果を示すために、２段階間接応答モデルを使用した。
【０２２４】
結果
本研究においては、合計２７１人の患者がランダム化され、２５６人（９４％）が１６週間の研究を完了した。ベースラインにおいては、疾患の重症度（ＰＡＳＩスコア）および人口統計的特徴は全治療群にわたって類似していた（表５）。ＭＴＸ治療群の場合、経口ＭＴＸを７．５〜２５ｍｇの漸増用量で毎週投与した。研究の時間経過にわたるＭＴＸ投与量分布を図７に示す。
【０２２５】
アダリムマブ治療は、第１６週において、プラセボ（１８．９％；ｐ＜０．００１）およびＭＴＸ治療群（３５．５％；ｐ＜０．００１）と比較して統計的に有意に大きなＰＡＳＩ ７５応答率をもたらした（７９．６％）。アダリムマブは第１６週までにプラトー効果に到達していたが、ＭＴＸに関するＰＡＳＩ ７５応答率は増加し続けていた（図８）。ＭＴＸ療法が１年間行われていたら達成されていたであろう効力を予測するために、数学的モデルを開発した。該モデルの妥当性を検定するために、第０週〜第１６週に関して予測された結果を、実際に実測されたものと比較した。
【０２２６】
適合度プロットは該データへの該モデルのフィッティング（当てはめ）の妥当性を示している（図２）。個々の予測対実測ＰＡＳＩスコアは単位線の周囲に散らばっており、加重残差は時経的な大きな傾向を示さなかった。図３は、該モデルが個々の患者の応答を予測しうることを示している。青線は予測応答を表し、赤点は実際のデータを表す。
【０２２７】
ＣＨＡＭＰＩＯＮにおけるＭＴＸ治療患者が、投与された最終投与量で毎週の治療を更に３６週間（すなわち、合計５２週間）継続していたとした場合の、ＰＡＳＩスコアに対するＭＴＸのプラトー効果を予測するために、シミュレーションを行った。合計２００の反復（すなわち、シミュレーション臨床治験）を、各反復において１１０人の患者で実施したところ、該モデルは最初の１６週間にわたるＣＨＡＭＰＩＯＮの結果を正確に再現した（図４、上パネル）。ＭＴＸの毎週の投与が、投与された最終ＭＴＸ投与量を用いて患者において継続されていたとしたら、予測ＰＡＳＩ ７５応答率は第５２週で４７．８％に到達していたであろうことを、該シミュレーション結果は示した（図４、下パネル）。第５２週におけるＭＴＸに関するシミュレーションされたＰＡＳＩ ７５応答率は第１６週におけるものより約１２％大きかった。
【０２２８】
【表６】
【０２２９】
結論
１６週間のＣＨＡＭＰＩＯＮ研究からのＭＴＸ投与量およびＰＡＳＩ応答データを用いて、母集団曝露−効力応答モデルを開発した。該モデルは、最初の１６週間にわたるＣＨＡＭＰＩＯＮの結果を正確に再現することに成功した。このモデルを使用して、ＭＴＸ単独療法に関するＰＡＳＩ ７５応答率は第５２週に４７．８％に到達すると予測された。これはアダリムマブ治療での第１６週における実際の率（７９．６％）より実質的に低い。
【０２３０】
【表７】
【０２３１】
均等物
開示されている実施形態のこれまでの説明は、いずれかの当業者が本発明を製造し又は使用することを可能にするために記載されている。本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態に対する多数の均等物を当業者は認識する又は単なる通常の実験により確認しうるであろう。そのような均等物は以下の特許請求の範囲に含まれると意図される。これらの実施形態に対する種々の修飾は当業者に容易に理解され、本明細書において定められている一般的原理は、本発明の精神または範囲から逸脱することなく他の実施形態に適用されうる。さらに、本明細書に開示されているいずれのものも、そのような開示が特許請求の範囲において明示的に挙げられているかどうかに無関係に公に献呈されると意図されるものではない。本出願の全体において引用されている全ての参考文献、特許および公開特許出願を参照により本明細書に組み入れることとする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は乾癬の治療における化合物の長期的効力の予測に関する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬は全世界の人口の１〜３％を冒す慢性免疫媒介性疾患であり（ＪａｃｏｂｓｏｎおよびＫｉｍｂａｌｌ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ：Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｉｎ：Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ａｎｄ Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（Ｇｏｒｄｏｎ ＫＢ，Ｒｕｄｅｒｍａｎ ＥＭ編）．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ；２００５：４７−５６）、その最大の罹患率は北米および欧州において見出される（ＫｒｕｅｇｅｒおよびＤｕｖｉｃ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１０２：１４５−１８５，１９９４）。乾癬の最も一般的な形態は、患者の６５〜８６％に存在し厚い鱗状プラークの存在により特徴づけられるプラーク型乾癬である。中等度ないし重度の乾癬のＮａｔｉｏｎａｌ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎの定義に基づけば、米国における中等度ないし重度の乾癬の罹患率は１８歳以上の者の０．３１％であると見積もられている（Ｓｔｅｒｎら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．９：１３６−１３９，２００４）。乾癬の患者は、癌、関節炎、高血圧、心疾患、糖尿病およびうつ病の患者と比較しうる身体機能および精神機能の低下を報告している（Ｒａｐｐら，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．４１（３Ｐｔ１）：４０１−４０７，１９９９）。生活の質に対する乾癬の影響の米国における調査において、回答者は職場における問題、家族および友達との付き合いの難しさ、公共施設からの排除、就職の難しさ、ならびに自殺の企図を報告した（Ｋｒｕｅｇｅｒら，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１３７：２８０−２８４，２００１）。
【０００３】
伝統的に、乾癬の治療は、皮膚細胞の成長を抑制する投薬を含む。乾癬に対する治療アプローチは、しばしば、クリーム剤および軟膏剤、経口投薬および光線療法を含む。近年、あるサイトカインを抑制する生体応答調節物質が乾癬患者に対する治療の潜在的新規方法となっている。例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、炎症応答に関与するサイトカインであり、科学的証拠は、それが乾癬の病理発生において基本的な役割を果たしていることを示唆している（Ｋｒｅｕｇｅｒら，（２００４）Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １４０：２１８；Ｋｕｐｐｅｒ（２００３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４９：１９８７）。
【０００４】
しかし、多数の局所および全身療法が乾癬治療に有用であると報告されているものの、そのような治療の長期的効力を決定または予測することが依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ＪａｃｏｂｓｏｎおよびＫｉｍｂａｌｌ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ：Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｉｎ：Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ａｎｄ Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（Ｇｏｒｄｏｎ ＫＢ，Ｒｕｄｅｒｍａｎ ＥＭ編）．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ；２００５：４７−５６
【非特許文献２】ＫｒｕｅｇｅｒおよびＤｕｖｉｃ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１０２：１４５−１８５，１９９４
【非特許文献３】Ｓｔｅｒｎら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．９：１３６−１３９，２００４
【非特許文献４】Ｒａｐｐら，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．４１（３Ｐｔ１）：４０１−４０７，１９９９
【非特許文献５】Ｋｒｕｅｇｅｒら，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１３７：２８０−２８４，２００１
【非特許文献６】Ｋｒｅｕｇｅｒら，（２００４）Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １４０：２１８；Ｋｕｐｐｅｒ（２００３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４９：１９８７
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、少なくとも部分的には、乾癬を治療するための化合物の長期的効力を正確に予測することが実証された薬物動態学的および薬動力学的モデリングおよびシミュレーションアプローチの発見に基づく。
【０００７】
したがって、１つの態様においては、本発明は、薬物動態学的／薬動力学的モデルを使用する、乾癬の治療のための化合物の効力の予測方法に関する。本発明の方法は、１つの実施形態においては、乾癬に関する指標、例えばＰＡＳＩ、ＰＧＡ、ＤＬＱＩ、状態の計算に基づいて、該化合物の薬物動態学的プロファイルを示す薬物動態学的モデルおよび該化合物の長期的効力を予測するための薬動力学的モデルを作成することを含む。好ましい実施形態においては、該薬動力学的モデルは、ＰＡＳＩスコアを計算するために使用される。もう１つの実施形態においては、本発明の方法は、乾癬療法のプラトーＰＡＳＩ応答率を予測するために使用されうる。好ましい実施形態においては、乾癬療法のプラトーＰＡＳＩ ７５応答率が予測される。
【０００８】
１つの好ましい実施形態においては、該薬物動態学的モデルは中央コンパートメントを含有し、該中央コンパートメントは、与えられた時点における該化合物の濃度を表す。１つの実施形態においては、本発明の方法において使用される薬動力学的モデルは間接応答である。１つの実施形態においては、該薬動力学的モデルは、Ｅｍａｘ濃度−応答関係を伴う２段階間接応答モデルである。好ましい実施形態においては、該薬動力学的モデルは、直線的な濃度−応答関係を伴う２段階間接モデルである。
【０００９】
１つの実施形態においては、本発明の方法は、該薬動力学的モデルの第２段階に入る速度および該薬動力学モデルの第２段階から出る速度に関する個体間誤差を計算すること、ならびに／または加重因子としての加法的および比例的誤差が組合された残留誤差モデルを作成することをも含む。もう１つの実施形態においては、本発明の方法において使用される薬動力学的モデルは指数関数的個体間誤差項（例えば、ＫｉｎおよびＫ４０）を含む。
【００１０】
本発明の方法の或る実施形態においては、本発明の方法により評価される乾癬の治療は全身的治療である。１つの実施形態においては、該全身的治療はＴＮＦαインヒビターを含む。もう１つの実施形態においては、該全身的治療はコルチコステロイドを含む。１つの実施形態においては、該治療はメトトレキセートを含む。さらにもう１つの実施形態においては、本発明の方法を使用して、化合物の組合せの長期的効力が予測される。
【００１１】
ある実施形態においては、本発明の方法は、２以上の乾癬治療の効力を予測するために使用される。他の実施形態においては、本発明の方法は、乾癬治療の２以上の投与計画の効力を予測するために使用される。
【００１２】
ある実施形態においては、本発明の方法は、乾癬と診断された対象を含む患者集団における１以上の乾癬治療および／または投与計画の効力を予測するために使用される。１つの実施形態においては、乾癬は中等度ないし重度（例えば、＞１０％罹患体表面積および＞１０のＰＡＳＩスコア）である。他の実施形態においては、該患者集団は、一般的な身体的特徴（例えば、年齢、性別、民族性、体重）を有する小集団である。もう１つの実施形態においては、該患者集団は、亜治療応答（治療応答未満の応答）を示した対象、療法に対する応答を示さなかった対象、またはこれまでの乾癬療法に対する応答性を喪失した対象を含む。
【００１３】
他の実施形態においては、本発明の方法は、個体における１以上の乾癬治療および／または投与計画の効力を予測するために使用される。例えば、類似患者からの集団データに基づく薬物動態学的／薬動力学的モデルを用いて、個々の乾癬治療または投与計画の効力が予測されうる。
【００１４】
本発明はまた、集団または個体に関する乾癬治療の効力を予測するための本明細書に記載されている方法において使用されうるコンピュータープログラム、コンピューター読取り可能媒体およびコンピューターシステムに関する。
【００１５】
本発明の追加的な実施形態は、本明細書に記載されている詳細な説明および実施例に記載されている。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．定義
本明細書において互換的に用いる「乾癬治療」または「乾癬療法」なる語は、皮膚細胞の産生の促進をもたらす周期を遮断して炎症およびプラーク形成を軽減するするよう作用する１以上の因子（物質または化合物とも称される）を意味する。乾癬治療は局所的治療、光線療法および全身的投薬ならびにそれらの組合せを含む。例えば、局所的乾癬治療は、限定的なものではないが、コルチコステロイド、ビタミンＤ類似体、アントラリン、レチノイド、カルシニューリンインヒビター、コールタールおよび保湿剤を含む。光線療法（光療法）乾癬治療は、限定的なものではないが、ＵＶＢ光線療法、狭帯域ＵＶＢ療法、ソラレン＋紫外線Ａ（ＰＵＶＡ）およびエキシマ（Ｅｘｃｉｍｅｒ）レーザーを含む。全身的乾癬治療は、限定的なものではないが、レチノイド、メトトレキセート、アザチオプリン、シクロスポリン、ヒドロキシ尿素および生物学的物質（例えば、ＴＮＦαインヒビター）ならびにそれらの組合せを含む。
【００１７】
本明細書中で用いる「ヒトＴＮＦα」なる語（本明細書においてはｈＴＮＦαまたは単にｈＴＮＦと略称される）は、１７ｋＤの分泌形態および２６ｋＤの膜結合形態として存在するヒトサイトカインを意味すると意図され、それらのうちの生物学的に活性な形態は、非共有結合した１７ｋＤの分子の三量体から構成される。ｈＴＮＦαの構造は、例えば、Ｐｅｎｎｉｃａ，Ｄ．ら，（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ ３１２：７２４−７２９；Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｍ．ら，（１９８７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６：１３２２−１３２６；およびＪｏｎｅｓ，Ｅ．Ｙ．ら，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３３８：２２５−２２８に更に詳細に記載されている。ヒトＴＮＦαなる語は、組換えヒトＴＮＦα（ｒｈＴＮＦα）を含むと意図され、これは標準的な組換え発現法により製造可能であり、あるいは商業的に入手可能である（Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．２１０−ＴＡ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）。ＴＮＦαはＴＮＦとも称される。
【００１８】
「ＴＮＦαインヒビター」なる語は、ＴＮＦα活性を妨げる因子を含む。この用語は、本明細書に記載されている抗ＴＮＦαヒト抗体および抗体部分のそれぞれ、ならびに米国特許第６，０９０，３８２号、第６，２５８，５６２号、第６，５０９，０１５号および米国特許出願第０９／８０１１８５号および第１０／３０２３５６号をも含む。１つの実施形態においては、本発明で使用されるＴＮＦαインヒビターは抗ＴＮＦα抗体またはそのフラグメント、例えばインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標），Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ；参照により本明細書に組み入れる米国特許第５，６５６，２７２号に記載されている）、ＣＤＰ５７１（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦアルファＩｇＧ４抗体）、ＣＤＰ ８７０（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦアルファ抗体フラグメント）、抗ＴＮＦｄＡｂ（Ｐｅｐｔｅｃｈ）、ＣＮＴＯ １４８（ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）；Ｍｅｄａｒｅｘ ａｎｄ Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，ＷＯ ０２／１２５０２を参照されたい）、およびアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標） Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ヒト抗ＴＮＦ ｍＡｂ，ＵＳ ６，０９０，３８２にＤ２Ｅ７として記載されている）である。本発明において使用されうる他のＴＮＦ抗体は米国特許第６，５９３，４５８号、第６，４９８，２３７号、第６，４５１，９８３号および第６，４４８，３８０号（それらのそれぞれを参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。
【００１９】
ＴＮＦαインヒビターの他の具体例には、ＴＮＦ融合タンパク質、例えばエタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標），Ａｍｇｅｎ；ＷＯ ９１／０３５５３およびＷＯ ０９／４０６４７６に記載されている）、可溶性ＴＮＦ受容体１型、ペジル化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）可溶性ＴＮＦ受容体１型（ＧＥＧｓ ＴＮＦ−Ｒ１）、ｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）および組換えＴＮＦ結合タンパク質、例えばｒ−ＴＢＰ−Ｉ（Ｓｅｒｏｎｏ）が含まれる。
【００２０】
本明細書中で用いる「抗体」なる語は、ジスルフィド結合により相互連結された４本のポリペプチド鎖、すなわち、２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖から構成される免疫グロブリン分子を意味すると意図される。各重鎖は重鎖可変領域（本明細書においてはＨＣＶＲまたはＶＨと略称される）および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、すなわち、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３から構成される。各軽鎖は軽鎖可変領域（本明細書においてはＬＣＶＲまたはＶＬ）および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は１つのドメイン、すなわち、ＣＬから構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は更に、より保存された領域（フレームワーク領域（ＦＲ）と称される）の間に介在する超可変性の領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される）に細分されうる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へ以下の順序で配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。
【００２１】
本明細書中で用いる、抗体の「抗原結合性部分」または「抗原結合性フラグメント」（または単に「抗体部分」）なる語は、抗原（例えば、ｈＴＮＦα）に特異的に結合する能力を保有する、抗体の１以上のフラグメントを意味する。抗体の抗原結合機能は完全長抗体のフラグメントによりもたらされうることが示されている。結合性フラグメントには、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂｃ、Ｆｖ、一本鎖および一本鎖抗体が含まれる。抗体の「抗原結合性部分」なる語に含まれる結合性フラグメントの具体例には、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインから構成される一価フラグメントであるＦａｂフラグメント、（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ（ａｂ’）２フラグメント、（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインから構成されるＦｄフラグメント、（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインから構成されるＦｖフラグメント、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４−５４６）、ならびに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメイン、すなわち、ＶＬおよびＶＨは、別々の遺伝子によりコードされているが、それらは、組換え法を用いて、一価分子（単一鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知である；例えば、Ｂｉｒｄら，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３−４２６；およびＨｕｓｔｏｎら，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ８５：５８７９−５８８３を参照されたい）を形成するようＶＬ領域とＶＨ領域とが対になった単一タンパク質鎖としてそれらが製造されるのを可能にする合成リンカーにより連結されうる。そのような一本鎖抗体も抗体の「抗原結合性部分」なる語に含まれると意図される。一本鎖抗体の他の形態、例えばジアボディも含まれる。ジアボディは二価二重特異性抗体であり、この場合、ＶＨおよびＶＬドメインは単一ポリペプチド鎖上で発現されるが、非常に短いリンカーを用いているため、同一鎖上でのそれらの２つのドメインの対形成は不可能であり、したがって、それらのドメインは別の鎖の相補的ドメインと対形成し、２つの抗原結合部位を形成する（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒら，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８；Ｐｏｌｊａｋら，（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１−１１２３を参照されたい）。本発明の方法において使用されうる抗体部分の具体例は米国特許第６，０９０，３８２号、第６，２５８，５６２号、第６，５０９，０１５号（それらのそれぞれの全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に更に詳細に記載されている。
【００２２】
さらに、抗体またはその抗原結合性部分は、抗体または抗体部分と１以上の他のタンパク質またはペプチドとの共有結合または非共有結合により形成される、より大きな免疫接着性分子の一部分でありうる。そのような免疫接着性分子の具体例には、四量体ｓｃＦｖ分子を形成させるためのストレプトアビジンコア領域の使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．ら，（１９９５）Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ６：９３−１０１）、ならびに二価およびビオチン化ｓｃＦｖ分子を形成させるためのシステイン残基、マーカーペプチドおよびＣ末端ポリヒスチジンタグの使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．ら，（１９９４）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：１０４７−１０５８）が含まれる。
【００２３】
本明細書中で用いる「保存的アミノ酸置換」は、１つのアミノ酸残基が、類似側鎖を有する別のアミノ酸残基で置換されるアミノ酸置換である。類似側鎖を有するアミノ酸残基の群は当技術分野で定められており、それらには、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、無極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ−分枝側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。
【００２４】
「キメラ抗体」は、重鎖および軽鎖のアミノ酸配列のそれぞれの１つの部分が、特定の種に由来する又は特定のクラスに属する抗体内の対応配列と相同であり、一方、該鎖の残りのセグメントが別の種の対応配列と相同である抗体を意味する。１つの実施形態においては、キメラ抗体または抗原結合性フラグメントは、軽鎖および重鎖の可変領域が、哺乳類の１つの種に由来する抗体の可変領域を模擬しており、一方、定常部分が、別の種に由来する抗体内の配列と相同である抗体を意味する。本発明のもう１つの実施形態においては、キメラ抗体は、マウス抗体からのＣＤＲをヒト抗体のフレームワーク領域上にグラフト化することにより製造される。
【００２５】
「ヒト化抗体」は、実質的に非ヒト抗体（例えば、マウス）からの少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）および実質的にヒト抗体鎖（受容免疫グロブリンまたは抗体と称される）からの可変領域フレームワーク残基を含む少なくとも１つの鎖を含む抗体を意味する。ＣＤＲのグラフト化に加えて、ヒト化抗体は、典型的には、更に、アフィニティおよび／または免疫原性を改善するための改変を受ける。
【００２６】
「多価抗体」なる語は、２以上の抗原認識部位を含む抗体を意味する。例えば、「二価」抗体は２つの抗原認識部位を有し、「四価」抗体は４つの抗原認識部位を有する。「単一特異性」、「二重特異性」、「三重特異性」、「四重特異性」などの語は、多価抗体に存在する（抗原認識部位の数との対比における）異なる抗原認識部位特異性の数を意味する。例えば、「単一特異性」抗体の抗原認識部位は全て、同一エピトープに結合する。「二重特異性」または「二元特異性」抗体は、第１エピトープに結合する少なくとも１つの抗原認識部位、および第１エピトープとは異なる第２エピトープに結合する少なくとも１つの抗原認識部位を有する。「多価単一特異性」抗体は、全て同一エピトープに結合する複数の抗原認識部位を有する。「多価二重特異性」抗体は複数の抗原認識部位を有し、それらのうちの幾つかは第１エピトープに結合し、それらのうちの幾つかは、第１エピトープとは異なる第２エピトープに結合する。
【００２７】
本明細書中で用いる「ヒト抗体」なる語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むと意図される。本発明のヒト抗体は、例えばＣＤＲおよび特定のＣＤＲ３における、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってはコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発により又はインビボでの体細胞突然変異により導入された突然変異）を含みうる。しかし、本明細書中で用いる「ヒト抗体」なる語は、別の哺乳類種（例えば、マウス）の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上にグラフト化された抗体を含まないと意図される。
【００２８】
本明細書中で用いる「組換えヒト抗体」なる語は、組換え手段により製造、発現、作製もしくは単離された全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞（後記で更に詳しく説明する）内にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体、組換え組合せ（コンビナトリアル）ヒト抗体ライブラリー（後記で更に詳しく説明する）から単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら，（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７を参照されたい）、または他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを含むいずれかの他の手段により製造、発現、作製もしくは単離された抗体を含むと意図される。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかし、ある実施形態においては、そのような組換えヒト抗体はインビトロ突然変異誘発（あるいは、ヒトＩｇ配列に関してトランスジェニックである動物が使用される場合には、インビボ体細胞突然変異誘発）に付され、したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来しそれらと関連しているがインビボにおいてヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然で存在しない可能性のある配列である。
【００２９】
本明細書中で用いる「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含有しない抗体を意味すると意図される（例えば、ｈＴＮＦαに特異的に結合する単離された抗体は、ｈＴＮＦα以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含有しない）。しかし、ｈＴＮＦαに特異的に結合する単離された抗体は、他の抗原、例えば他の種に由来するＴＮＦα分子に対する交差反応性を有しうる。さらに、単離された抗体は、他の細胞性物質および／または化学物質を実質的に含有しないことが可能である。
【００３０】
本明細書中で用いる「中和抗体」（または「ｈＴＮＦα活性を中和した抗体」）は、ｈＴＮＦαに結合するとｈＴＮＦαの生物活性の抑制をもたらす抗体を意味すると意図される。ｈＴＮＦαの生物活性のこの抑制は、ｈＴＮＦαの生物活性の１以上の指標、例えば、ｈＴＮＦα誘導性細胞傷害性（インビトロまたはインビボのいずれか）、ｈＴＮＦα誘導性細胞活性化、およびｈＴＮＦα受容体へのｈＴＮＦα結合を測定することにより評価されうる。ｈＴＮＦαの生物活性のこれらの指標は、当技術分野で公知の幾つかの標準的なインビトロまたはインビボアッセイの１以上により評価されうる（米国特許第６，０９０，３８２号を参照されたい）。好ましくは、ｈＴＮＦα活性を抗体が中和する能力は、Ｌ９２９細胞のｈＴＮＦα誘導性細胞傷害性の抑制により評価される。ｈＴＮＦα活性の追加的または代替的パラメーターとして、ＨＵＶＥＣ上でのＥＬＡＭ−１のｈＴＮＦα誘導性発現を抗体が抑制する能力がｈＴＮＦα誘導性細胞活性化の尺度として評価されうる。
【００３１】
本明細書中で用いる「Ｋｏｆｆ」なる語は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離に関するｏｆｆ（オフ）速度定数を意味すると意図される。
【００３２】
本明細書中で用いる「Ｋｄ」なる語は、特定の抗体−抗原相互作用の解離定数を意味すると意図される。
【００３３】
本明細書中で用いる「ＩＣ５０」なる語は、関心のある生物学的エンドポイントの抑制、例えば、炎症、プラーク形成の軽減、細胞障害性活性の中和に要する物質の濃度を意味すると意図される。
【００３４】
本明細書中で用いる「用量」なる語は、対象に投与される物質の量を意味する。
【００３５】
本明細書中で用いる「投与」なる語は、治療目的（例えば、乾癬の治療）を達成するための、物質（例えば、抗ＴＮＦα抗体）の投与を意味する。
【００３６】
「投与計画」は、物質に関する治療スケジュール、例えば、長期間にわたる及び／又は治療経過の全体にわたる治療スケジュール、例えば、第０週における物質の第１用量の投与、およびそれに続く、毎日、週２回、週３回、毎週、隔週または毎月の投与計画における物質の第２用量の投与を示す。
【００３７】
本明細書中で用いる「隔週投与計画」、「隔週投薬」および「隔週投与」なる語は、治療目的を達成するための、対象への物質（例えば、抗ＴＮＦα抗体）の投与の時間経過、例えば、治療経過全体を指す。隔週投与計画は毎週投与計画を含むことを意図するものではない。好ましくは、該物質は、９〜１９日ごと、より好ましくは１１〜１７日ごと、より一層好ましくは１３〜１５日ごと、最も好ましくは１４日ごとに投与される。１つの実施形態においては、隔週投与計画は、対象において、治療の第０週に開始される。もう１つの実施形態においては、隔週投与計画において、維持量が投与される。１つの実施形態においては、隔週投与計画において、負荷（ローディング）量および維持量の両方が投与される。１つの実施形態においては、隔週投与は、第０週から隔週で物質の用量が対象に投与される投与計画を含む。１つの実施形態においては、隔週投与は、与えられた期間、例えば４週間、８週間、１６週間、２４週間、２６週間、３２週間、３６週間、４２週間、４８週間、５２週間、５６週間などにわたり連続的に隔週で、物質の用量が対象に投与される投与計画を含む。隔週投与法はＵＳ ２００３０２３５５８５（これを参照により本明細書に組み入れることとする）にも記載されている。
【００３８】
「複数可変用量」なる語は、治療的治療のために対象に投与される物質の、異なる用量を含む。「複数可変用量投与計画」または「複数可変用量療法」は、治療経過全体にわたる種々の時点における物質の種々の量の投与に基づく治療スケジュールを示す。複数可変用量投与計画はＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０５／１２００７およびＵＳ ２００６０００９３８５（参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。
【００３９】
「維持療法」または「維持用量投与計画」なる語は、障害／疾患、例えば乾癬と診断された対象または患者に対する治療スケジュールであって、与えられた状態、例えば寛解状態で彼らの健康をそれらが維持することを可能にする治療スケジュールを意味する。一般に、乾癬の治療の最初の目標は、寛解を、それを要する対象において誘導することである。次の目標は、対象を寛解状態に維持することである。疾患の寛解を達成した対象または有利な疾患状態（例えば、症状の軽減）に到達した対象における寛解を維持するための維持療法においては、維持量が使用されうる。１つの実施形態においては、本発明の維持療法を、障害／疾患、例えば乾癬と診断された対象または患者に対して用いて、該疾患に関連した症状を全く伴わない状態で彼らの健康状態を維持させる。１つの実施形態においては、本発明の維持療法を、障害／疾患、例えば乾癬と診断された対象または患者に対して用いて、該疾患に関連した症状を実質的に伴わない状態で彼らの健康状態を維持させる。１つの実施形態においては、本発明の維持療法を、障害／疾患、例えば乾癬と診断された対象または患者に対して用いて、該疾患に関連した症状の有意な軽減が認められる状態で彼らの健康状態を維持させる。
【００４０】
本明細書中で互換的に用いる「誘導量」または「負荷（ローディング）量」なる語は、乾癬の寛解を誘導するために最初に使用される物質の第１用量を意味する。しばしば、負荷量は後続の維持量または治療量より大きい。誘導量は単一用量または１組の用量でありうる。１つの実施形態においては、誘導量の後で、より少量（例えば、治療量または維持量）の該物質が投与される。誘導量は療法の誘導段階または負荷段階において投与される。本発明の１つの実施形態においては、誘導量は治療量の投与量の少なくとも２倍である。
【００４１】
本明細書中で用いる「治療段階」または「維持段階」なる語は、所望の治療効果（すなわち、乾癬の寛解の維持）を維持するための対象への物質の投与を含む治療の期間を意味する。
【００４２】
「維持量」または「治療量」なる語は、所望の治療効果を維持または継続するために対象により摂取される物質の量である。維持量は単一用量または１組の用量でありうる。維持量は療法の治療段階または維持段階において投与される。１つの実施形態においては、維持量は誘導量より小さく、連続的に投与される場合には互いに等しいことが可能である。
【００４３】
「第２因子と組合された第１因子」なる表現における「組合せ（組合された）」なる語は、例えば、医薬上許容される同じ担体中に溶解または相互混合されうる第１因子と第２因子との共投与、または第１因子の投与およびそれに続く第２因子の投与、または第２因子の投与およびそれに続く第１因子の投与を含む。したがって、本発明は、組合せ治療および組合せ医薬組成物を含む乾癬療法の効力の予測方法を含む。
【００４４】
「共存的治療」なる表現における「共存」なる語は、第２因子の存在下で因子を投与することを含む。共存的治療方法は、第１、第２、第３または追加的因子が共投与される方法を含む。共存的治療方法は、第１または追加的因子が第２または追加的因子の存在下で投与される方法をも含み、ここで、第２または追加的因子は、例えば、既に投与されているものでありうる。共存的治療方法は、異なる実施者により段階的に行われうる。例えば、１人の実施者が第１因子を対象に投与することが可能であり、第２の実施者が第２因子を対象に投与することが可能であり、該投与工程は、同時に、またはほぼ同時に、または間隔を隔てて実施されることが可能であるが、第１因子（および追加的因子）は第２因子（および追加的因子）の存在下での投与の後である。該実施者および該対象は同一実体（例えば、ヒト）でありうる。
【００４５】
本発明の文脈において用いる「治療」なる語は、乾癬の治療のための治療的治療および予防的または抑制的手段を含むと意図される。例えば、治療なる語は、乾癬の発症の前または後に物質を投与して、該疾患または障害の徴候を予防または除去することを含みうる。もう１つの例としては、症状および／または合併症ならびに乾癬に関連した障害を抑制するための、乾癬の臨床的発現後の物質の投与は、該疾患の「治療」を構成する。さらに、投与が該疾患または症状の臨床的パラメーターに影響を及ぼし、そして恐らくは該疾患の改善をもたらす場合、発症後ならびに臨床的症状および／または合併症が生じた後の該因子の投与は、乾癬の「治療」を構成する。１つの実施形態においては、対象における乾癬の治療は、対象における乾癬の寛解を誘導し維持することを含む。もう１つの実施形態においては、対象における乾癬の治療は、対象における乾癬の寛解を維持することを含む。
【００４６】
「治療を要する」者は、既に乾癬を有する哺乳動物、例えば、ヒトを含み、該疾患または障害が予防されるべき者、および乾癬を有するが他の乾癬治療に応答しない又は他の乾癬治療に対する応答性を喪失した個体を含む。
【００４７】
本明細書中で用いる「効力」なる語は、有益な結果、例えば、該疾患の１以上の症状における改善を治療がもたらす度合を意味する。例えば、乾癬治療の効力は、ＰＡＳＩ、ＤＬＱＩ、ＰＧＡなどを含む（これらに限定されるものではない）、乾癬に関する標準的な治療係数を用いて予測されうる。「長期的効力」は、ある期間、例えば少なくとも約１６週間、２６週間、３２週間、３６週間、４０週間、４８週間、５２週間またはそれ以上にわたって有益な結果を治療が維持しうることを意味する。
【００４８】
「薬物動態学」なる語は、身体の種々の流体、組織および排泄物における薬物および代謝産物レベルの時間経過の研究、ならびに関連データを解釈するのに要する数学的関係の研究を意味する。
【００４９】
「薬動力学」なる語は、ある期間にわたる体内の薬物の作用、例えば、吸収、分布、組織内の局在化、生体内変換および排泄の過程の研究を意味する。
【００５０】
「吸収」なる語は、時間および初期濃度の関数としての、生理的バリヤーを隔てた物質の移動を意味する。該バリヤーの外側および／または内側の該化合物の量または濃度は移動速度および移動度の関数であり、ゼロから全体の範囲となりうる。
【００５１】
「バイオアベイラビリティ」なる語は、サンプリング部位および／または作用部位に到達した物質の、投与量に対する割合を意味する。この値はゼロから全体の範囲となることが可能であり、時間の関数として評価されうる。
【００５２】
「コンピューター読取り可能媒体」は、コンピューターを使用した、情報の一時的または永久的な保存、検索および／または操作のための媒体、限定的なものではないが例えば、光学、デジタル、磁気媒体など（例えば、コンピューターディスケット、ＣＤ−ＲＯＭ、コンピューターハードドライブ）、ならびに遠隔アクセス媒体、例えばインターネットまたはイントラネットシステムを意味する。
【００５３】
「入力／出力システム」は、使用者とコンピューターシステムとの間のインターフェースである。
【００５４】
本発明の種々の態様が本明細書中で更に詳細に説明されている。
【００５５】
ＩＩ．乾癬
乾癬は、皮膚上の発赤、掻痒および厚く乾燥した銀色の鱗屑の頻繁なエピソードにより特徴づけられる皮膚炎症（刺激および発赤）として記載されている。特に、表皮増殖、皮膚の炎症応答および調節分子（例えば、リンホカインおよび炎症因子）の発現における一次的および二次的変化を伴う病変が形成される。乾癬皮膚は、基底細胞周期の増加を引き起こす、表皮細胞のターンオーバーの亢進、肥厚表皮、異常な角化、表皮内への炎症細胞浸潤ならびに表皮層内への多形核白血球およびリンパ球浸潤により形態学的に特徴づけられる。乾癬は、しばしば、爪を冒し、それは、しばしば、痘痕、爪の分離、肥厚および変色を示す。乾癬は、しばしば、他の炎症障害、例えば関節炎（慢性関節リウマチを含む）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）およびクローン病に関連している。
【００５６】
乾癬の徴候は、最も一般的には、体幹、肘、膝、頭皮、皮膚ヒダまたは指爪において見られるが、それは皮膚のあらゆる部分を冒しうる。通常、新たな皮膚細胞が下層から表面へ上昇するのに約１ヶ月かかる。乾癬においては、この過程は数日を要するに過ぎず、死んだ皮膚細胞の蓄積および厚い鱗屑の形成が生じる。乾癬の症状には、ひび割れしたり痛くなることがあり、通常、肘、膝、体幹、頭皮および手にロバト化（ｌｏｖａｔｅｄ）する、赤色の境界を伴う、皮膚の盛り上った斑、銀色鱗屑に覆われた乾燥した又は赤い皮膚斑；皮膚病変、例えば、プステル、皮膚のひび割れ、および皮膚の発赤；関節炎、例えば乾癬性関節炎に関連づけられうる関節痛またはうずきが含まれる。
【００５７】
乾癬の診断は、通常、皮膚の外観に基づく。さらに、他の皮膚障害を除外するためには、皮膚生検、または皮膚斑の擦り取りおよび培養が必要かもしれない。関節痛が存在し持続的である場合に乾癬性関節炎を調べるためには、Ｘ線が使用されうる。
【００５８】
本発明の１つの実施形態においては、慢性プラーク乾癬、滴状乾癬、逆型乾癬、膿疱性乾癬、尋常性天疱瘡、紅皮症性乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連した乾癬および慢性関節リウマチ（ＲＡ）に関連した乾癬を含む乾癬を治療するために用いる療法の長期的効力が決定される。本発明の治療方法に含まれる乾癬の具体的な型を以下に詳細に説明する。
【００５９】
ａ．慢性プラーク乾癬
慢性プラーク乾癬（尋常乾癬とも称される）は乾癬の最も一般的な形態である。慢性プラーク乾癬は、硬貨サイズからそれより遥かに大きなサイズまでの範囲の、皮膚の盛り上った赤斑により特徴づけられる。慢性プラーク乾癬においては、該プラークは１個または複数個であり、それらは数ミリメートルから数センチメートルまでの様々なサイズを有しうる。該プラークは、通常、赤色であり、鱗屑状表面を有し、穏やかに擦ると光を反射して、「銀色」効果をもたらす。慢性プラーク乾癬からの病変（これは、しばしば、対称である）は全身に生じるが、主として、膝、肘、腰仙領域、頭皮および爪を含む伸筋表面に生じる。時には、慢性プラーク乾癬はペニス、外陰および湾曲部に生じうるが、通常、鱗屑は存在しない。慢性プラーク乾癬を有する患者の診断は、通常、前記の臨床的特徴に基づく。特に、慢性プラーク乾癬における病変の分布、色および典型的な銀色鱗屑は慢性プラーク乾癬に特徴的なものである。
【００６０】
ｂ．滴状乾癬
滴状乾癬は、特徴的な水滴状鱗屑プラークを有する乾癬の形態を意味する。滴状乾癬の発赤は、一般に、感染、最も顕著には連鎖球菌咽喉感染の後で生じる。滴状乾癬の診断は、通常、皮膚の外観、および最近の咽喉潰瘍の病歴がしばしば存在することに基づく。
【００６１】
ｃ．逆型乾癬
逆型乾癬は、プラーク乾癬に関連した鱗屑とは異なり、赤色であり炎症状態の滑らかな通常は湿った皮膚領域を患者が有する乾癬の形態である。逆型乾癬は間擦性乾癬または屈側性乾癬とも称される。逆型乾癬は、大抵は、腋窩、鼡径、乳房下ならびに性器および臀部の周辺の他の皮膚ヒダに生じ、発症位置の結果として、摩擦および発汗は罹患部を刺激しうる。
【００６２】
ｄ．膿疱性乾癬
膿疱性乾癬は、サイズおよび位置が様々であるが手および足に生じることが多い、膿で満たされた疱疹を引き起こす乾癬の形態である。該疱疹は局在化していることもあれば、身体の大きな領域に広がっていることもある。膿疱性乾癬は敏感であり且つ痛く、発熱を引き起こしうる。
【００６３】
ｅ．他の乾癬障害
本発明のＴＮＦα抗体で治療されうる乾癬障害の他の例には、紅皮症性乾癬、尋常性乾癬、ＩＢＤに関連した乾癬、および慢性関節リウマチを含む関節炎に関連した乾癬が含まれる。
【００６４】
乾癬の臨床的重症度
乾癬の重症度は標準的な臨床的定義に従って決定されうる。例えば、乾癬疾患の重症度を評価するために、Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（乾癬面積および重症度指標）（ＰＡＳＩ）が皮膚科医により用いられている。この指標は、４つの主要身体領域（頭部、体幹、上肢および下肢）における罹患皮膚表面積と組合された、乾癬病変の３つの典型的徴候（紅斑、浸潤および落屑）の定量的評価に基づく。その手段は、１９７８年におけるその開発以来、臨床研究者により世界中で用いられている（Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ Ｔ，Ｐｅｔｅｒｓｓｏｎ Ｕ：Ｓｅｖｅｒｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−ｏｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ａ ｎｅｗ ｒｅｔｉｎｏｉｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １９７８；１５７：２３８−４１）。ＰＡＳＩスコアは０〜７２の範囲であり、より高いスコアは、より高い疾患重症度を示す。乾癬の改善は、ＰＡＳＩ ５０（ベースラインからのＰＡＳＩにおける５０％の改善）、ＰＡＳＩ ７５（ベースラインからのＰＡＳＩにおける７５％の改善）、ＰＡＳＩ ９０（ベースラインからのＰＡＳＩにおける９０％の改善）およびＰＡＳＩ １００（ベースラインからのＰＡＳＩにおける１００％の改善）として示される。
【００６５】
乾癬活性を評価し治療に対する臨床応答を追跡するために、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰＧＡ）が使用される。それは、ベースライン評価と比較した場合のプラークの全体的な性質（紅斑、鱗屑および厚さ）および度合を要約した６点制のスコアである。患者の応答は、悪、不良（０〜２４％）、並（２５〜４９％）、良（５０〜７４％）、優（７５〜９９％）または消失（１００％）として評価される（ｖａｎ ｄｅｒ Ｋｅｒｋｈｏｆ Ｐ．Ｔｈｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ａｒｅａ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎｄｅｘ ａｎｄ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｖｅｒｉｔｙ：ｐｅｒｓｉｓｔｉｎｇ ａｒｅａｓ ｏｆ ｃｏｎｆｕｓｉｏｎ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １９９７；１３７：６６１−６６２）。
【００６６】
乾癬を有する対象の病態における改善の他の尺度には、臨床応答、例えばＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）が含まれる。ＤＬＱＩの特徴には以下のものが含まれる。
【００６７】
・０〜３０の全スコア範囲で１０項目；より高いスコアは、より高い、生活の質に対する阻害を表し、より低いスコアは、より低い、生活の質に対する阻害を表す。
【００６８】
・皮膚科学的状況におけるＤＬＱＩ全スコアに関する信頼性および妥当性の十分に確立された特性（Ｂａｄｉａら（１９９９）Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １４１：６９８；Ｆｉｎｌａｙら（１９９４）Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １９：２１０；およびＳｈｉｋｉｅｒら（２００３） Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ １：５３；Ｆｅｌｄｍａｎら（２００４）Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １５０：３１７；Ｆｉｎｌａｙら（２００３）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２０６：３０７；Ｇｏｒｄｏｎら（２００３）ＪＡＭＡ ２９０：３０７３；Ｇｏｔｔｌｉｅｂら（２００３）Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １３９：１６２７；Ｌｅｏｎａｒｄｉら（２００３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４９：２０１４；およびＭｅｎｔｅｒら（２００４）Ｊ Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ３：２７を参照されたい）。
【００６９】
・以下の６つの小範疇：症状および感覚；日常的活動；余暇；仕事／学業；個人的関係；ならびに治療。
【００７０】
・全てのデータは、観察された値である。決められた時点の前に中断した患者はこの分析から除外された。
【００７１】
ＤＬＱＩスコアの範囲は、疾患の影響の範疇に対するそれらの対応に関して評価されうる。
【００７２】
Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ−３６）は、臨床治験および保健研究においてしばしば用いられる３６項目の全身健康状態の手法である。それは以下の８つの領域からなる：身体的機能、役割の制限−身体面、精神的活力、全身健康状態の認識、身体的疼痛、社会的機能、役割の制限−感情面、および精神的健康状態。以下の２つの全体的な総括的スコアが得られうる：Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｕｍｍａｒｙ（身体的成分総括的）（ＰＣＳ）スコアおよびＭｅｎｔａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｕｍｍａｒｙ（精神的成分総括的）（ＭＣＳ）スコア。ＰＣＳおよびＭＣＳスコアは０〜１００の範囲であり、より高いスコアはより良好な健康状態を示す。ＳＦ−３６は、記述的研究および臨床的研究を含む、乾癬に関連した多種多様な研究において使用されており、良好な信頼性および妥当性を示している。ほとんどのＳＦ−３６領域に関する内部一貫性は０．７０を超える。ＳＦ−３６は種々の疾患における既知群間を識別し、再現性を有し、経時的臨床的変化に応答性である。
【００７３】
ＥＱ−５Ｄは、全身的健康状態を測定するために設計された、６項目の、選択に基づく手法である。ＥＱ−５Ｄは２つの区分を有する。第１の区分は、身体的機能（運動性、セルフケア、通常の活動、疼痛／不快感、および不安／うつ）の度合を評価するための５項目からなる。それらの項目は、「問題無し」から「極めて問題」または「することができない」までの３点制の尺度で評価される。それらの５項目に関するスコアの各パターンは、その者の健康状態の健康上の有益性を示す０〜１の範囲の値を有する指標スコアに関連づけられる。具体的な関連性は国によって異なることがあり、これは項目の回答に対する、文化における相違を反映している。第２の区分はＥＱ−５Ｄに関する６項目であり、これは、「１００」または「最良に想像可能な健康状態」および「０」または「最悪に想像可能な健康状態」のエンドポイントを有する視覚的アナログ尺度である。それは、「今日」彼らの健康状態がどのくらい良い又は悪いかを示すための簡便な方法を回答者に提供する。
【００７４】
ＩＩ．乾癬治療
乾癬を治療するための物質の長期的効力が本発明の方法により評価されうる。好ましい実施形態においては、乾癬に対する全身的治療の長期的効力が本発明の方法により予測される。１つの実施形態においては、該物質は経口投与薬、例えばメトトレキセートである。もう１つの実施形態においては、該物質は非経口的に投与される（例えば、ＴＮＦαインヒビター）。さらにもう１つの実施形態においては、組合せ治療の長期的効力が予測される。もう１つの実施形態においては、乾癬治療のための投与計画の長期的効力が予測される。もう１つの実施形態においては、乾癬の治療のための物質を含有する医薬製剤の長期的効力が予測される。他の実施形態においては、２以上の異なる乾癬治療、異なる投与計画、異なる医薬製剤などの長期的効力が比較される。
【００７５】
以下に記載する因子は例示目的で記載されており、限定的なものではないと更に理解されるべきである。
【００７６】
ａ．局所的治療
局所用コルチコステロイドは強力な抗炎症薬であり、軽度ないし中等度の乾癬を治療するために最も頻繁に処方される医薬である。それらは、免疫系を抑制することにより細胞ターンオーバーを遅くし、これは炎症を軽減し、付随的な掻痒を緩和する。局所用コルチコステロイドは、強度において、軽度から非常に強力までの範囲である。通常、顔面のような感受性領域には、そして罹患皮膚の広範な斑を治療するためには、低効力コルチコステロイド軟膏が推奨される。皮膚の小さな領域に対しては、あるいは手または足の頑固なプラークに対しては、あるいは他の治療に失敗した場合には、より強力なコルチコステロイド軟膏が使用されうる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．ｏｒｇ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ｐｓｏｒｉａｓｉｓ／ｓｔｅｒｏｉｄｓ／ｐｏｔｅｎｃｙ．ｐｈｐ）。
【００７７】
ビタミンＤ類似体はビタミンＤの合成形態であり、皮膚炎症を軽減し、皮膚細胞の再生を助ける。例えば、カルシポトリエン（Ｄｏｖｏｎｅｘ）は、軽度ないし中等度の乾癬を治療するために単独で、あるいは他の局所用薬または光線療法と組合せて使用されうる、ビタミンＤ類似体を含有する処方クリーム、軟膏または溶液である。
【００７８】
アントラリンは、皮膚細胞におけるＤＮＡ活性を正常にし炎症を軽減すると考えられている医薬である。アントラリン（例えば、Ｄｒｉｔｈｏ−ＳｃａｌｐまたはＰｓｏｒｉａｔｅｃ）は鱗屑および平滑皮膚を除去するが、それは、それが触れた実質的あらゆるもの（皮膚、衣類、調理台および寝具類）を染色する。アントラリンは紫外線と組合せて使用されることもある。
【００７９】
アクネおよび日光損傷皮膚を治療するためには、局所用レチノイドが一般に使用されているが、特に乾癬の治療のためにタザロテン（Ｔａｚｏｒａｃ）が開発された。他のビタミンＡ誘導体とは異なり、それは皮膚細胞におけるＤＮＡ活性を正常化する。最も一般的な副作用は皮膚刺激である。
【００８０】
カルシニューリンインヒビター（例えば、タクロリムスおよびピメクロリムス）はアトピー性皮膚炎の治療に関して承認されているに過ぎないが、それらは時には乾癬の治療にも有効であることを研究は示している。カルシニューリンインヒビターはＴ細胞の活性化を妨げ、そしてこれは炎症およびプラーク形成を軽減すると考えられている。
【００８１】
コールタールはガスおよびコークスの製造の濃厚黒色副産物である。コールタールは、おそらく、乾癬に対する最も古い治療剤である。それは鱗屑、掻痒および炎症を軽減する。
【００８２】
ｂ．光線療法
皮膚における活性化Ｔ細胞は、太陽光または人工光におけるＵＶ線にさらされると死亡する。これは皮膚細胞のターンオーバーを遅らせ、鱗屑および炎症を軽減する。
【００８３】
人工光源からのＵＶＢ光線療法は軽度ないし中等度の乾癬症状を改善しうる。ＵＶＢ光線療法は広帯域ＵＶＢとも称され、単一の斑、広範な乾癬、および局所的治療に抵抗性の乾癬を治療するために用いられうる。
【００８４】
狭帯域ＵＶＢ療法は、通常、皮膚が改善するまで週２〜３回投与され、ついで週ごとのみの維持を要するかもしれない。しかし、狭帯域ＵＶＢ療法はより重度かつより長期間持続する熱傷を引き起こしうる。
【００８５】
光化学療法、すなわち、ソラレン＋紫外線Ａ（ＰＵＶＡ）は、ＵＶＡ光に対する曝露の前の光感受性医薬（ソラレン）の摂取を含む。ＵＶＡ光はＵＶＢ光の場合より深部の皮膚へと透過し、ソラレンはＵＶ曝露の効果に対して皮膚をより感受性にする。この、より侵襲的な治療は、一貫して皮膚を改善し、しばしば、乾癬のより重度な症例に使用される。ＰＵＶＡは、定められた週数にわたる週２または３回の治療を含む。
【００８６】
エキシマレーザーは、軽度ないし中等度の乾癬に使用される光線療法の一形態であり、罹患皮膚のみを治療処理する。鱗屑および炎症を抑制するために、ＵＶＢ光の制御光が乾癬プラークに当てられる。該斑の周囲の健常皮膚は無損傷のままである。エキシマレーザー療法は、より強力なＵＶＢ光が使用されるため、伝統的な光線療法より少ない回数の治療ですむ。
【００８７】
パルス色素レーザーは慢性局在化プラーク病変の治療に関して承認されている。パルス色素レーザーは、ＵＶＢユニットおよびエキシマレーザーとは異なる形態の光を放射し、乾癬病変の形成に寄与しそれを支持する小さな血管を破壊する。
【００８８】
ＵＶ光をレチノイドのような他の治療法と組合せることは、しばしば、光線療法の有効性を改善する。組合せ療法は、しばしば、他の光線療法の選択肢が無効であった後で用いられる。コールタールと組合されたＵＶＢ治療（ゲッケルマン療法と称される）を行う医師もいる。それらの２つの療法の併用はいずれかの単独療法より有効である。なぜなら、コールタールはＵＶＢ光に対して皮膚をより感受性にするからである。もう１つの方法であるイングラム法は、数時間または一晩にわたって皮膚上に配置されるアントラリン−サリチル酸ペーストおよびコールタール浴とＵＶＢ療法とを組合せたものである。
【００８９】
ｃ．経口投薬
ビタミンＡの類縁体であるレチノイドは、他の療法に応答しない重度乾癬を有する者における皮膚細胞の産生を軽減しうる薬物群である。
【００９０】
メトトレキセートは、皮膚細胞の産生を低下させて、炎症を抑制し、ヒスタミン（アレルギー反応に関与する物質）の遊離を軽減することにより、乾癬を改善する。それはまた、乾癬性関節炎を有する患者によっては関節炎の進行を遅延させうる。メトトレキセートは、一般に、低用量で良く耐えられるが、長期にわたり使用される場合には、それは、重篤な肝損傷ならびに赤血球、白血球および血小板の産生の低下を含む多数の重篤な副作用を引き起こしうる。１ミリグラムの葉酸の毎日の摂取は、メトトレキセートに関連した一般的な副作用の幾つかの軽減を助けうる。
【００９１】
アザチオプリンは、他の治療選択肢が失敗した場合に重篤な乾癬を治療するために使用されうる強力な抗炎症薬である。アザチオプリンの長期摂取は癌性または非癌性増殖（腫瘍）および或る血管障害の発生のリスクを増加させる。他の潜在的副作用には、悪心および嘔吐、正常より容易な創傷、ならびに疲労が含まれる。
【００９２】
シクロスポリンは、免疫系を抑制することにより働き、有効性においてメトトレキセートに類似していると考えられている。他の免疫抑制薬と同様に、シクロスポリンは、感染、および癌を含む他の健康問題のリスクを増加させる。
【００９３】
他の全身用薬には、アキュタン（Ａｃｃｕｔａｎｅ）、ヒドレア（Ｈｙｄｒｅａ）、ミコフェノール酸モフェチル、スルファサラジン、６−チオグアニンが含まれる。ヒドロキシ尿素は光線療法と共に使用されうる。
【００９４】
ｄ．ＴＮＦαインヒビター
ＴＮＦαインヒビターには、ＴＮＦα抗体、またはその抗原結合性フラグメント（キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体および一本鎖抗体を含む）が含まれる。本発明において使用されうるＴＮＦα抗体の具体例には、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標），Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ；参照により本明細書に組み入れる米国特許第５，６５６，２７２号に記載されている）、ＣＤＰ５７１（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦアルファＩｇＧ４抗体）、ＣＤＰ ８７０（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦアルファ抗体フラグメント）、抗ＴＮＦｄＡｂ（Ｐｅｐｔｅｃｈ）、ＣＮＴＯ １４８（ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）；Ｍｅｄａｒｅｘ ａｎｄ Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，ＷＯ ０２／１２５０２を参照されたい）、およびアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標） Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ヒト抗ＴＮＦ ｍＡｂ，ＵＳ ６，０９０，３８２にＤ２Ｅ７として記載されている）が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明において使用されうる他のＴＮＦ抗体は米国特許第６，５９３，４５８号、第６，４９８，２３７号、第６，４５１，９８３号および第６，４４８，３８０号、第６，０９０，３８２号、第６，２５８，５６２号および第６，５０９，０１５号（それらのそれぞれを参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。
【００９５】
本発明の方法において使用されるキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体および二重特異性抗体は、当技術分野で公知の組換えＤＮＡ技術により、例えば、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９号；欧州特許出願第１８４，１８７号；欧州特許出願第１７１，４９６号；欧州特許出願第１７３，４９４号；ＰＣＴ国際公開第ＷＯ ８６／０１５３３号；米国特許第４，８１６，５６７号；欧州特許出願第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１−１０４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら（１９８７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４４６−４４９；Ｓｈａｗら（１９８８）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２−１２０７；Ｏｉら（１９８６）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４；米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒら（１９８８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０，Ｑｕｅｅｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ８６：１００２９−１００３３（１９８９），ＵＳ ５，５３０，１０１、ＵＳ ５，５８５，０８９、ＵＳ ５，６９３，７６１、ＵＳ ５，６９３，７６２、Ｓｅｌｉｃｋら，ＷＯ ９０／０７８６１、およびＷｉｎｔｅｒ，ＵＳ ５，２２５，５３９により製造されうる。ｓｃＦｖ遺伝子を作製するためには、ＶＨ−およびＶＬ−コード化ＤＮＡ断片を、柔軟性リンカーをコードする、例えば、アミノ酸配列（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）３をコードする別の断片に機能的に連結して、該柔軟性リンカーによりＶＬおよびＶＨ領域が連結された連続的一本鎖タンパク質として該ＶＨおよびＶＬ配列を発現させることが可能である（例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３−４２６；Ｈｕｓｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ８５：５８７９−５８８３；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら，Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：５５２−５５４を参照されたい）。
【００９６】
本発明の方法において使用される抗体または抗体部分は、免疫接着分子を含む、本明細書に記載されている、ヒト抗ｈＴＮＦα抗体の誘導体化形態および修飾形態をも含むと意図される。例えば、本発明の抗体または抗体部分は、別の分子（例えば、ストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグ）との該抗体または抗体部分の結合をもたらしうる１以上の他の分子、例えば別の抗体（例えば、二重特異性抗体またはジアボディ）、検出可能な因子、細胞毒性因子、医薬物質および／またはタンパク質もしくはペプチドに（化学結合、遺伝的融合、非共有結合などにより）機能的に連結されうる。もう１つの例においては、該抗体の定常領域は、少なくとも１つの定常領域媒介性生物学的エフェクター機能を未修飾抗体と比べて軽減するよう修飾される（例えば、Ｃａｎｆｉｅｌｄ，Ｓ．Ｍ．およびＳ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３：１４８３−１４９１；ならびにＬｕｎｄ，Ｊ．ら（１９９１）Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：２６５７−２６６２を参照されたい）。もう１つの例においては、本発明の抗体および抗体フラグメントのペジル化（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）は、例えば以下の文献に記載されている当技術分野で公知のペジル化反応のいずれかにより行われうる：Ｆｏｃｕｓ ｏｎ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ ３：４−１０（１９９２）；ＥＰ ０ １５４ ３１６；およびＥＰ ０ ４０１ ３８４（それらのそれぞれの全体を参照により本明細書に組み入れることとする）。
【００９７】
本発明の方法において使用されうるＴＮＦαインヒビターの他の例には、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（Ｅｎｂｒｅｌ，ＷＯ ９１／０３５５３およびＷＯ ０９／４０６４７６に記載されている）、可溶性ＴＮＦ受容体Ｉ型、ペジル化可溶性ＴＮＦ受容体Ｉ型（ＰＥＧｓ ＴＮＦ−Ｒ１）、ｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）および組換えＴＮＦ結合性タンパク質（ｒ−ＴＢＰ−Ｉ）（Ｓｅｒｏｎｏ）が含まれる。
【００９８】
ｅ．組合せ療法
本発明の方法を単独で又は追加的な治療用因子と組合せて用いることにより、乾癬治療の長期的効力が予測されうる。ある実施形態においては、該追加的因子は、乾癬を治療するのに有用であると当技術分野で認識されている治療用因子でありうる。他の実施形態においては、該追加的因子はまた、有益な属性を治療用組成物に付与する因子（例えば、該組成物の粘度に影響を及ぼす因子）でありうる。
【００９９】
本発明に含まれるべき組合せは、それらの意図される目的に有用な組合せである、と更に理解されるべきである。以下に記載する因子は例示目的で記載されており、限定的なものではない。本発明の部分である組合せは、乾癬を治療するための物質と、以下に挙げられているものから選ばれる少なくとも１つの追加的因子とでありうる。形成される組成物がその意図される機能を発揮しうるような組合せとなる場合には、該組合せは、２以上の追加的因子、例えば２つまたは３つの追加的因子をも含みうる。
【０１００】
例えば、ある実施形態においては、本明細書に記載されている乾癬治療は、追加的な治療因子、例えば、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはステロイドまたはそれらのいずれかの組合せと組合せて用いられうる。ＤＭＡＲＤの好ましい具体例としては、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、非経口金、経口金およびスルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）が挙げられる。ＮＳＡＩＤとも称される非ステロイド性抗炎症薬の好ましい具体例には、イブプロフェンのような薬物が含まれる。他の好ましい組合せは、プレドニゾロンを含むコルチコステロイドである。ステロイド使用のよく知られた副作用は、他の乾癬治療と組合せて患者を治療する場合に必要なステロイド用量を漸減させることにより軽減または更には排除されうる。
【０１０１】
治療用因子と組合せて使用される好ましい因子は自己免疫および後続の炎症カスケードにおける種々の点を妨げうる。好ましい具体例には、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体、それらの誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、キメラ、ヒト化もしくはヒトＴＮＦ抗体またはそれらのフラグメント、例えば、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標），Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ；参照により本明細書に組み入れる米国特許第５，６５６，２７２号に記載されている）、ＰＳＯＲＩＡＳＩＳ Ｐ５７１（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦアルファＩｇＧ４抗体）、ＰＳＯＲＩＡＳＩＳ Ｐ８７０（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦアルファ抗体フラグメント）、抗ＴＮＦ−ｄＡｂ（Ｐｅｐｔｅｃｈ）、ＣＮＴＯ １４８（ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）；Ｍｅｄａｒｅｘ ａｎｄ Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，ＷＯ ０２／１２５０２を参照されたい）、およびアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ヒト抗ＴＮＦ ｍＡｂ、ＵＳ ６，０９０，３８２にＤ２Ｅ７として記載されている）。本発明において使用されうる他のＴＮＦ抗体は米国特許第６，５９３，４５８号、第６，４９８，２３７号、第６，４５１，９８３号および第６，４４８，３８０号（それらのそれぞれを参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）インヒビター、ＩＬ−１インヒビター（インターロイキン１変換酵素インヒビター、ＩＬ−１ＲＡなど）を含む他の組合せが同じ理由で有効でありうる。他の好ましい組合せには、インターロイキン１１が含まれる。さらにもう１つの好ましい組合せは、ＴＮＦαインヒビター機能と並行して又はそれに依存的に又はそれと協同的に作用しうる免疫応答の他の鍵作用因子である。特に好ましいのは、ＩＬ１８アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１８抗体または可溶性ＩＬ−１８受容体またはＩＬ−１８結合性タンパク質である。さらにもう１つの好ましい組合せは非枯渇性抗ＰＳＯＲＩＡＳＩＳ４インヒビターである。さらに他の好ましい組合せには、共刺激性経路のアンタゴニストＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）（抗体、可溶性受容体またはアンタゴニストリガンドを含む）が含まれる。
【０１０２】
ある実施形態においては、本発明の方法により評価されうる乾癬の治療のために組合せて使用されうる因子には、例えば以下に記載されているようなＴＮＦαインヒビターの１以上が含まれる：メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ ｓｕｌｐｈａｓａｌａｚｉｎｅ）、メサラジン（ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ）、オルサラジンクロロキニン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｉｎｅ）／ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、ペニシラミン（ｐｅｎｃｉｌｌａｍｉｎｅ）、オーロチオマレート（ａｕｒｏｔｈｉｏｍａｌａｔｅ）（筋肉内および経口）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、コキシン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）、コルチコステロイド（経口、吸入および局所注射）、ベータ−２アドレノ受容体アゴニスト（サルブタモール（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）、テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）、サルメテラール（ｓａｌｍｅｔｅｒａｌ））、キサンチン（テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、アミノフィリン（ａｍｉｎｏｐｈｙｌｌｉｎｅ））、クロモグリケート（ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、ネドクロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）、ケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）、イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）およびオキシトロピウム（ｏｘｉｔｒｏｐｉｕｍ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）、ＦＫ５０６、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデンソシンアゴニスト、抗血栓症物質、補体インヒビター、アドレナリン作動性物質、ＴＮＦαまたはＩＬ−１のような炎症性サイトカインによるシグナリングを妨げる因子（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−１β変換酵素インヒビター、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）インヒビター、Ｔ細胞シグナリングインヒビター、例えばキナーゼインヒビター、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体およびそれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ナプシル酸プロポキシフェンナ（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ ｎａｐｓｙｌａｔｅ）／ａｐａｐ、ホラート（ｆｏｌａｔｅ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、ジクロフェナックナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ ｓｏｄｉｕｍ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）ｈｃｌ、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナックナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ ｓｏｄｉｕｍ）／ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、ヒト組換え体、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）ｈｃｌ、サルサラート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、シアノコバラミン（ｃｙａｎｏｃｏｂａｌａｍｉｎ）／ｆａ／ピリドキシン（ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ）、アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、アレンドロン酸ナトリウム（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、硫酸モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、塩酸リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、グルコサミン（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）ｓｕｌｆ／コンドロイチン（ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）ｈｃｌ、スルファジアジン（ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）ｈｃｌ／アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、オロパタジン（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）ｃｈｌ、ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、ナプロキセンナトリウム（ｎａｐｒｏｘｅｎ ｓｏｄｉｕｍ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ＩＬ−１ ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１８、抗−ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１およびメソプラム（Ｍｅｓｏｐｒａｍ）。
【０１０３】
他の実施形態においては、単独で又は１以上の治療用因子と組合せて本発明の方法により評価されうる乾癬に対する治療用因子の具体例には以下のものが含まれる：ＫＤＲの小分子インヒビター（ＡＢＴ−１２３）、Ｔｉｅ−２の小分子インヒビター、カルシポトリエン（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｅｎｅ）、プロピオン酸クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、強化ｄｉｐｒｏｐベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｖａｌｅｒａｔｅ）、フロ酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、プラモキシン（ｐｒａｍｏｘｉｎｅ）／フルオシノロン（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ）、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、尿素、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、プロピオン酸クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）／ｅｍｏｌｌ、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、アジトロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ヒドロコルチゾン、保湿剤、葉酸、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、ピメクロリムス（ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、コールタール、二酢酸ジフロラゾン（ｄｉｆｌｏｒａｓｏｎｅ ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、葉酸エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ｆｏｌａｔｅ）、乳酸、メトクサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）、ｈｃ／ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ）ｓｕｂｇａｌ／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、日焼け止め、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、サリチル酸、アントラリン（ａｎｔｈｒａｌｉｎ）、ピバル酸クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ ｐｉｖａｌａｔｅ）、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デキサメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、柔軟剤、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）／柔軟剤、鉱油／ひまし油／ｎａ ｌａｃｔ、鉱油／ラッカセイ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロムサラン（ｔｒｉｂｒｏｍｓａｌａｎ）、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、シクロスポリン、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ピメクロリムス（ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ＰＵＶＡ、ＵＶＢおよびスルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）。
【０１０４】
さらにもう１つの実施形態においては、本発明の方法は、抗生物質または抗感染物質と組合された乾癬治療の長期的効力を決定または予測するために使用されうる。抗感染物質には、ウイルス感染、真菌感染、寄生生物感染または細菌感染を治療するための当技術分野で公知の物質が含まれる。本明細書中で用いる「抗生物質」なる語は、微生物の増殖を抑制する又は微生物を殺す化学物質を意味する。この用語には、当技術分野で公知の合成抗生物質（例えば、類似体）および微生物により産生された抗生物質が含まれる。抗生物質には、限定的なものではないが、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ（登録商標））、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ（登録商標））およびメトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ（登録商標））が含まれる。
【０１０５】
本発明の方法は、乾癬の治療に対して相加的または相乗的な治療効果を有する因子の組合せの長期的効力を予測するためにも使用されうる。本明細書に記載されている方法または医薬組成物において使用される物質の組合せはまた、単独で投与された場合または個々の医薬組成物のそのような他の因子を伴わずに投与された場合の該因子の少なくとも１つに関連した有害な効果を軽減しうる。例えば、１つの因子の副作用の毒性は該組成物の別の因子により弱められて、より大量の投与が可能となり、患者のコンプライアンスが改善され、治療結果が改善される。該組成物の相加的または相乗的な効果、利益および利点は治療用因子のクラス（構造的または機能的クラス）または個々の化合物自体に当てはまる。
【０１０６】
医薬組成物
乾癬を治療するための１以上の物質と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物の長期的効力が本発明の方法により予測されうる。本明細書中で用いる「医薬上許容される担体」には、生理的に許容されるあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張性および吸収遅延因子などが含まれる。医薬上許容される担体の具体例には、水、食塩水（塩類液）、リン酸緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびそれらの組合せが含まれる。多くの場合、等張剤、例えば糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトールまたは塩化ナトリウムを該組成物中に配合することが好ましい。医薬上許容される担体は更に、乾癬を治療するための物質の貯蔵寿命または有効性を増強する少量の補助物質、例えば湿潤または乳化剤、保存剤またはバッファーを含みうる。
【０１０７】
本発明の方法により予測される組成物の効力は種々の形態でありうる。これらには、例えば液体、半固体および固体剤形、例えば液体溶液（例えば、注射可能溶液および注入可能溶液）、分散液または懸濁液、錠剤、丸剤、散剤、リポソームおよび坐剤が含まれる。好ましい形態は、意図される投与方法および治療用途に左右される。
【０１０８】
治療用組成物は、典型的には、製造および貯蔵の条件下で無菌かつ安定でなければならない。該組成物は、溶液、マイクロエマルション、分散液、リポソーム、または高い薬物濃度に適した他の一定の構造として製剤化されうる。無菌注射溶液は、前記の成分の１つ又は組合せと共に必要量の該活性化合物を適切な溶媒中に含有させ、ついで必要に応じて滅菌濾過することにより製造されうる。一般に、分散液は、基礎分散媒と前記の他の必要成分とを含有する無菌ビヒクル中に活性化合物を含有させることにより製造される。無菌注射溶液の製造のための無菌散剤の場合、好ましい製造方法は、予め滅菌濾過されたその溶液から有効成分＋いずれかの追加的な所望の成分の粉末を与える真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持されうる。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを該組成物中に配合することによりもたらされうる。
【０１０９】
当業者により理解されるとおり、投与の経路および／または方法は所望の結果に応じて様々なものとなる。ある実施形態においては、該活性化合物は、該化合物を急速な放出に対して保護する担体を使用して製剤化されうる（例えばコントロールリリース製剤、例えばインプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化運搬系）。生分解性生体適合性重合体、例えば、エチレンビニルアセタート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸が使用されうる。そのような製剤の多数の製造方法が特許されており、または当業者に一般的に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編，Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７８を参照されたい。
【０１１０】
ある実施形態においては、乾癬を治療するための物質は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な可食性担体と共に経口投与されうる。また、該化合物（および所望により他の成分）は硬または軟殻ゼラチンカプセル内に封入され、錠剤へと圧縮され、または対象の食事に直接加えられうる。経口治療投与には、該化合物は賦形剤と共に配合され、摂取可能な錠剤、頬側錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエファーなどの形態で使用されうる。非経口投与以外で化合物を投与するためには、該化合物を、その不活性化を妨げる物質でコーティングし、または該物質と共に共投与することが必要かもしれない。
【０１１１】
ある実施形態においては、投与方法は非経口的（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。１つの実施形態においては、乾癬治療用因子は、静脈内注入または注射により投与される抗体または他のＴＮＦαインヒビターである。もう１つの実施形態においては、該抗体または他のＴＮＦαインヒビターは筋肉内または皮下注射により投与される。１つの実施形態においては、本発明において使用されるＴＮＦα抗体およびインヒビターは対象に皮下運搬される。１つの実施形態においては、該対象がＴＮＦαインヒビター、例えばＴＮＦα抗体またはその抗原結合性部分（これらに限定されるものではない）を彼／彼女自身に投与する。もう１つの実施形態においては、該組成物は、注射可能または注入可能な溶液の形態、例えば、他の乾癬治療因子でのヒトの受動免疫に使用される組成物の形態である。
【０１１２】
本発明の方法を用いて評価されうる乾癬を治療するための製剤には、コート化粒子を形成するよう重合性担体内に封入されたタンパク質結晶の組合せを含むタンパク質結晶製剤が含まれる。該タンパク質結晶製剤のコート化粒子は球状形態を有し、直径５００マイクロメートルまでのミクロスフェアであることが可能であり、あるいはそれらは何らかの他の形態的特徴を有し、微粒子であることが可能である。タンパク質結晶の濃度の増加は、本発明の抗体が皮下運搬されることを可能にする。１つの実施形態においては、該物質はタンパク質運搬系により運搬され、この場合、タンパク質結晶製剤または組成物の１以上が乾癬患者に投与される。全抗体結晶または抗体フラグメント結晶の安定化製剤の製造のための組成物および方法はＷＯ ０２／０７２６３６（これを参照により本明細書に組み入れることとする）にも記載されている。１つの実施形態においては、ＰＣＴ／ＩＢ０３／０４５０２および米国出願番号２００４００３３２２８（これらを参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている結晶化抗体フラグメントを含む製剤が、本発明の治療方法を用いて慢性関節リウマチを治療するために使用される。
【０１１３】
補助的活性化合物も該組成物中に配合されうる。ある実施形態においては、本発明の方法において使用される乾癬治療用物質は１以上の追加的な治療用因子と共に共配合および／または共投与される。そのような組合せ療法は、有利には、投与される治療用因子の、より低い投与量を用いることが可能であり、したがって、考えられうる副作用、合併症、または種々の単独療法に関連した患者による低レベルの応答が回避されうる。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、乾癬を治療するための物質の「治療的有効量」または「予防的有効量」を含みうる。「治療的有効量」は、所望の治療結果を達成するための、必要な投与における及び期間にわたる有効な量を意味する。該物質の治療的有効量は、個体の病態、年齢、性別および体重ならびに個体において所望の応答を惹起する物質のような要因によって変動しうる。また、治療的有効量は、治療上の有益な効果が該物質のいずれかの毒性または有害効果を凌ぐような量である。「予防的有効量」は、所望の予防結果を達成するための、必要な投与における及び期間にわたる有効な量である。典型的には、予防用量は疾患の前または疾患の早期段階において対象において使用されるため、予防的有効量は治療的有効量より少量であろう。
【０１１５】
投与計画
本発明の方法により投与計画の長期的効力も予測されうる。１つの実施形態においては、投与計画の長期的効力は、中等度ないし重度の乾癬を有する対象の集団において予測される。１つの実施形態においては、本発明は、療法に対して亜治療（ｓｕｂｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）応答を示す患者、療法に応答しない患者または療法に対する応答性を喪失した患者の集団における投与計画の長期的効力の予測方法を提供する。
【０１１６】
例えば、本発明の方法は、乾癬治療の長期的効力を予測するために使用されることが可能であり、ここで、１以上の有効成分を含有する医薬組成物が毎日、隔日、週３回、毎週、隔週または毎月投与される。１つの実施形態においては、隔週投与は、第１週から隔週で、乾癬治療用因子の用量が対象に投与される投与計画を含む。１つの実施形態においては、隔週投与は、与えられた期間、例えば４週間、８週間、１６週間、２４週間、２６週間、３２週間、３６週間、４２週間、４８週間、５２週間、５６週間などにわたり連続的に隔週で、乾癬治療用因子の用量が対象に投与される投与計画を含む。
【０１１７】
１つの実施形態においては、乾癬の治療は、複数可変用量治療方法を用いて達成される。１つの実施形態においては、複数可変用量投与計画は、乾癬治療因子の用量を経時的に次第に増加させ又は段階的に増大させることを含む。１つの実施形態においては、複数用量投与計画は、乾癬治療因子の初期負荷用量を第０週に対象に投与することを含む。１つの実施形態においては、初期用量の全体が第１日に投与され、あるいは２日間にわたって分割投与される。該初期負荷用量の投与の後、乾癬治療因子の第２用量、すなわち、維持または治療用量が対象に投与されうる。１つの実施形態においては、第１用量の投与の約１週間後に第２用量が対象に投与される。対象の治療を達成するために、第２用量の投与の後で後続用量が投与されうる。そのような複数可変用量投与計画は本明細書中の実施例およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０５／１２００７（参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。
【０１１８】
本明細書中で用いる単位投与形は、治療すべき哺乳類対象に対する単位投与として適した物理的に分離した単位を意味し、各単位は、必要な医薬担体と共に、所望の治療効果をもたらすよう計算された活性化合物の所定量を含有する。本発明の単位投与形の仕様は、（ａ）活性化合物の特有の特性および達成すべき個々の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体における敏感性の治療のためのそのような活性化合物の調剤技術に固有の制限によって決まり、直接的に左右される。
【０１１９】
本発明の方法は更に、本明細書中の教示を考慮して、本明細書に記載されている投与計画の効力を予測して、最適な所望の応答（例えば、乾癬の寛解の維持）が得られるよう該計画を調節するために使用されうる。投与量値は乾癬の型および重症度によって変動しうることに注目されるべきである。さらに、いずれかの特定の対象に関して、本明細書の教示および個々の必要性、および該組成物の投与を実施または監督する者の専門的判断に従い、具体的な投与計画は経時的に調節可能であり、本明細書に記載されている投与の量および範囲は専ら典型的なものであり、特許請求されている本発明の範囲または実施を限定するものではないと理解されるべきである。
【０１２０】
ＩＶ．長期的効力の予測
本発明は、集団（母集団）薬物動態学的（ＰＫ）および薬動力学的（ＰＤ）モデリングを用いて乾癬治療の長期的効力を決定または予測するための方法を提供する。該方法は、因子または因子の組合せの最も適切な用量および／または投与間隔、ならびに特定の集団（高齢者、小児、他の因子に対して亜治療応答を示す患者）に対する用量を調節するかどうか及びどのようにして調節するのかを予測するために使用されうる。また、本発明の方法は、臨床治験設計（臨床治験シミュレーション）または臨床実施を評価するために、種々の臨床用途（例えば、異なる集団の治療、用量を調節し患者の応答を評価するための異なるアルゴリズム）をシミュレーションするために使用されうる。
【０１２１】
乾癬の治療の長期的効力を予測するために、本発明の方法は、１つの実施形態においては、乾癬を治療するために使用される因子または因子の組合せの薬物動態学的プロファイルを示す薬物動態学的モデルを含む。１つの実施形態においては、本発明の方法は１−コンパートメント薬物動態学的モデルの使用を含む。もう１つの実施形態においては、本発明の方法は、用量貯蔵コンパートメントからの一次吸収を伴う１−コンパートメントモデルの使用を含む。もう１つの実施形態においては、本発明の方法は、用量貯蔵コンパートメントからの一次吸収および中央コンパートメントからの一次消失を伴う１−コンパートメントモデルを使用することを含む。もう１つの実施形態においては、本発明の方法は、分布の見掛け容積（Ｖ／Ｆ）により中央コンパートメント内の薬物の量を評価することを含む。
【０１２２】
もう１つの実施形態においては、乾癬治療の長期的効力を予測するための本発明の方法は、薬動力学モデルの使用、および乾癬の１以上の指標（例えば、ＰＡＳＩ、ＰＧＡ、ＤＬＱＩ、状態）の計算を含む。好ましい実施形態においては、該薬動力学的モデルは、ＰＡＳＩスコアを計算するために使用される。１つの実施形態においては、本発明の方法において使用される薬動力学的モデルは間接的応答である。１つの実施形態においては、該薬動力学的モデルは、Ｅｍａｘ濃度−応答関係を伴う２段階間接応答モデルである。好ましい実施形態においては、該薬動力学的モデルは、直線的な濃度−応答関係を伴う２段階間接モデルである。もう１つの実施形態においては、本発明の方法において使用される薬動力学的モデルは残留誤差モデルを含む。１つの実施形態においては、加重因子としての加法的および比例的誤差が用いられる。もう１つの実施形態においては、本発明の方法において使用される薬動力学的モデルは指数関数的個体間誤差項（例えば、ＫｉｎおよびＫ４０）を含む。
【０１２３】
因子または因子の組合せに関する薬物動態学的モデルは、１以上の「コンパートメント」からの及びそれらへの薬物の物質移動を示す一連の線形微分方程式よりなる薬物動態学的データ解析の標準的なモデルに従い作成されうる。薬物動態学的モデルにおけるコンパートメントは、薬物を含有する仮想容積であり、時間の関数としての該コンパートメント内の薬物の微分方程式は量（質量）を示す。これらの方程式において使用される因子または因子の組合せに関する薬物動態学的パラメーター（例えば、吸収速度定数、見掛けクリアランス、見掛け分布容積）は多数の標準的な技術に従い新たに決定されることが可能であり、あるいは利用可能な公的な又は既存の入手元から得られうる。例えば、代表的組織（通常は血液または血漿）のサンプルを集め、そのサンプルを該薬物に関してアッセイすることにより、特定の時点における濃度が実験的に決定されうる。
【０１２４】
ついで、モデルを用いて、薬物の量を該コンパートメントの分布容積で割り算することによりコンパートメント内の濃度を予測する。該コンパートメントの分布容積は、非線形回帰を用いて、モデルを実測データに当てはめることにより推定されるパラメーターである。これらのモデルにおいて使用されるコンパートメントはいずれかの生理的組織に対応すること又は対応しないことが可能である。「中央コンパートメント」は、サンプルが集められる容積を示す。この中央コンパートメントは血液容積に対応することが可能であり、あるいはより大きくて、迅速に血液で平衡化する（すなわち、物質移動速度定数が大きい）血液および組織に対応することが可能である。該中央コンパートメントおよびいずれかの末梢コンパートメントは、いずれかの生理的特性によってではなく、薬物の濃度の時間経過を示す式により定められる。
【０１２５】
薬動力学は、後続の一連の事象を経て薬理学的応答を与える、薬物と身体構成成分との間の基本的または分子的相互作用の研究を意味する。ほとんどの薬物では、薬理学的効果の大きさは作用部位における薬物の時間依存的濃度に左右される。薬動力学的モデリングは、薬物動態学的モデリングに類似した様態でアプローチされる。与えられた１組の実測データを示すモデルが作成される。これらの実測データは、ＰＡＳＩ、ＰＧＡ、ＤＬＱＩ、または薬物の投与により影響される他の量のような測定値を含むであろう。１つの実施形態においては、該薬物の生理学の現在の理解に合致したモデルが求められる。
【０１２６】
薬物動態学的および薬動力学的モデルの決定方法は現在のソフトウェア（例えば、ＮＯＮＭＥＭ、ＷｉｎＮｏｎＭｉｘ）において挙げられている。ＮＯＮＭＥＭは、例えば、薬物動態学的モデルの１２個のライブラリーを有する。これらは１コンパートメント、一次吸収を伴う１コンパートメント、２コンパートメント、一次吸収を伴う２コンパートメント、３コンパートメント、一次吸収を伴う３コンパートメント、一般的線形モデル（１〜１０コンパートメント）および一般的非線形（１〜１０コンパートメント）、ならびにミカエリス−メンテン動力学を含む。ソフトウェアの他の具体例には、ＷｉｎＮｏｎＭｉｘ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｋｉｎｅｔｉｃａ ２０００ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ（Ｉｎｎａｐｈａｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、およびＮＬＭＩＸＥＤと称されるＳＡＳ（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）における手法が含まれる。薬物に関する薬物動態学的モデルを作成するための種々の方法が米国特許第７，０８５，６９０号、第６，５４２，８５８号および第７，０４３，４１５号が含まれる。
【０１２７】
本発明の方法において使用されうる患者集団は、一般に、共通の特性に基づいて選ばれる。１つの実施形態においては、患者集団は、少なくとも或る期間（例えば、１ヶ月、２ヶ月またはそれ以上）にわたってこれまでに治療を受けていない、中等度ないし重度の乾癬を有する対象を含有する。１つの実施形態においては、患者集団は、治療を受けている、中等度ないし重度の乾癬と診断された対象を含有する。もう１つの実施形態においては、患者集団は、治療を受けたことにより寛解状態にある、乾癬と診断された対象を含有する。そのような患者集団は、与えられた患者集団における乾癬の寛解を維持するための乾癬治療の長期的効力を予測するのに適しているであろう。もう１つの実施形態においては、患者集団は共通の身体的特徴（例えば、年齢、性別、民族性、体重）を有する。関連実施形態においては、患者集団は成人集団、例えば、１７歳を超える、または１８歳を超える成人集団である。もう１つの実施形態においては、患者集団は、療法に対して亜治療応答を示した対象、療法に応答しなかった対象、または療法に対する応答性を喪失した対象を含む。
【０１２８】
本発明の他の態様は、本発明の方法を行うのに有用なコンピュータープログラム製品およびデータベースの構築方法に関する。該データベースの構築方法は、コンピューターシステムにおいて、乾癬を有する複数の対象からの１以上の乾癬治療に関する薬物動態学的および薬動力学データを受け取り、各対象からのデータを記憶することを含み、該データは該対象の識別子（例えば、該対象の氏名、身体的特徴、または該対象が誰であるかに関してコード化された数的識別子）に関連づけられている。
【０１２９】
本発明の他の態様は、該方法を行うのに有用なデータベースおよびコンピュータープログラム製品を使用して、対象に対する乾癬治療および／または投与計画を選択する方法に関する。乾癬治療および／または投与計画を選択する方法は、類似した身体的特徴または病歴を有する複数の乾癬対象を含むデータベースにおいて、類似した身体的特徴および／または病歴を有する対象の治療において有効であると予測または確認された治療計画を特定することを含みうる。
【０１３０】
したがって、当業者に理解されるとおり、本発明は、方法、コンピューターシステムおよび／またはコンピュータープログラム製品として具体化されうる。したがって、本発明は、ハードウェア実施形態、ハードウェア上で実行されるソフトウェア実施形態、またはそれらの組合せの形態をとりうる。また、本発明は、コンピューターで使用可能な記憶媒体（これは、該媒体において具現化される、コンピューターで使用可能なコード化プログラムを有する）上のコンピュータープログラム製品として具体化されうる。ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、光学式記憶装置、磁気記憶装置などを含む任意の適切なコンピューター読取り可能媒体が使用されうる。
【０１３１】
例えば、本明細書に開示されている実施形態に関して記載されている方法またはアルゴリズムは、直接的にハードウェアにおいて、またはプロセッサにより実行可能なソフトウェアモジュールにおいて、またはそれらの両方において、制御論理、プログラミング命令または他の命令の形態で具現化され、単一の装置内に含有され、または複数の装置にわたって分散される。ソフトウェアモジュールはＲＡＭメモリー、フラッシュメモリー、ＲＯＭメモリー、ＥＰＲＯＭメモリー、ＥＥＰＲＯＭメモリー、レジスター、ハードディスク、リムーバブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ダイレクトアクセス記憶装置（ＤＡＳＤ）、または当技術分野で公知のいずれかの他の形態の記憶媒体内に存在しうる。記憶媒体はプロセッサに結合されていて、該プロセッサが該記憶媒体から情報を読取り、該記憶媒体に情報を書き込みうるようになっている。あるいは、該記憶媒体は該プロセッサに不可失でありうる。
【０１３２】
本発明の操作を実施するためのコンピュータープログラムコードはＶｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｒｅｄｍｏｎｄ Ｗａｓｈ．）などにより記述されうる。しかし、本発明の実施形態は特定のプログラミング言語の使用に依存しない。該プログラムコードは１以上のサーバーまたはコンピューター上で実行されうる。
【０１３３】
本発明のコンピューターシステムは、適切には、プロセッサ、メインメモリー、メモリーコントローラー、補助記憶インターフェースおよびターミナルインターフェースを含み、これらは全て、システムバスを介して相互接続される。本発明の範囲内で、該コンピューターシステムには種々の変更、追加または削除（例えば、キャッシュメモリーまたは他の周辺装置の追加）が施されることに注目されたい。
【０１３４】
該プロセッサは該コンピューターシステムの計算および制御機能を実行し、適切な中央演算装置（ＣＰＵ）を含む。該プロセッサは、単一の集積回路、例えばマイクロプロセッサを含むことが可能であり、あるいはプロセッサの機能を達成するために協同的に働くいずれかの適切な数の集積回路装置および／または回路基盤を含むことが可能である。該プロセッサは、適切には、そのメインメモリー内で、本発明のＰＫ／ＰＤモデリングコンピュータープログラムを実行する。
【０１３５】
該補助記憶インターフェースは、該コンピューターシステムが補助記憶装置、例えば磁気ディスク（例えば、ハードディスクまたはフロッピー（登録商標）ディスケット）または光学式記憶装置（例えば、ＣＤ−ＲＯＭ）から情報を記憶し引き出すことを可能にする。１つの適切な記憶装置はダイレクトアクセス記憶装置（ＤＡＳＤ）である。ＤＡＳＤは、フロッピーディスクからプログラムおよびデータを読み取るフロッピーディスクドライブでありうる。本発明は、完全に機能的なコンピューターシステムに関して記載されている（記載され続ける）が、本発明のメカニズムは種々の形態のプログラム製品として頒布されうること、および本発明はシグナル保持媒体の個々のタイプに無関係に同等に適用されることを、当業者は認識していることに注目することが重要である。シグナル保持媒体の具体例には、記録可能なタイプの媒体、例えばフロッピーディスクおよびＣＤ ＲＯＭＳ、ならびに伝送タイプの媒体、例えばデジタルおよびアナログ通信リンク、例えば無線通信リンクが含まれる。
【０１３６】
本発明のコンピューターシステムは、別々のプロセッサの使用により、要求された情報をメインメモリーから及び／又は補助記憶インターフェースを経由してメインプロセッサへ移動させるメモリーコントローラーをも含みうる。説明の目的のために、該メモリーコントローラーは別々の実体として記載されているが、実際には、該メモリーコントローラーによりもたらされる機能の一部は、該メインプロセッサ、メインメモリーおよび／または補助記憶インターフェースに関連した回路内に実際に存在しうる、と当業者は理解する。
【０１３７】
さらに、本発明のコンピューターシステムは、通常はプログラム可能ワークステーションを介して、システム管理者およびコンピュータープログラマーが該コンピューターシステムと通信することを可能にするターミナルインターフェースを含みうる。本発明は、複数のプロセッサおよび複数のシステムバスを有するコンピューターシステムに同等に適用されると理解されるべきである。同様に、好ましい実施形態のシステムバスは典型的なハードウェア組込み分岐バスであるが、コンピューター関連環境における二方向通信を補助する任意の接続手段が使用されうるであろう。
【０１３８】
本発明のコンピューターシステムのメインメモリーは、適切には、乾癬治療投与のＰＫ／ＰＤモデリングに関連した１以上のコンピュータープログラムおよびオペレーティングシステムを含有する。メモリー内のコンピュータープログラムは、その最も広い意味で用いられ、ソースコード、中間コード、機械コード、およびコンピュータープログラムのいずれかの他の表現を含むあらゆる形態のコンピュータープログラムを含む。本明細書中で用いる「メモリー」なる語は、該システムのバーチャルメモリ空間内のいずれかの記憶場所を意味する。他のファイルも磁気式または光学式ディスク記憶装置上に記憶されうるが、コンピュータープログラムおよびオペレーティングシステムの部分は、メインプロセッサが実行されるためには命令キャッシュ内にローディングされうると理解されるべきである。また、該メインメモリーは、異なるメモリー位置を含みうると理解されるべきである。
【０１３９】
本発明は、方法の流れ図、およびコンピュータープログラム命令により実行されうる数式を参照して説明される。そのような命令はコンピューターのプロセッサに供与されることが可能であり、コンピューター読取り可能なメモリー内に記憶された命令が製造品となるよう、特定の様態でコンピューターが機能するよう指令しうるコンピューター読取り可能なメモリー内に記憶されることも可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１】アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）対メトトレキセート対プラセボの評価のための１６週間の多施設二重盲検二重ダミー研究の設計図を例示する。
【図２Ａ】実測ＰＡＳＩスコアに対する個々の予測ＰＡＳＩスコア（ＩＰＲＥＤ）を示すグラフである。
【図２Ｂ】時間に対する加重残差（ＷＲＥＳ）を示すグラフである。
【図３】メトトレキセート用量と共に、個々のＰＡＳＩスコア対時間プロファイル（実測値および予測値）のグラフを示す。実測データは黒色の点で表されており、予測ＰＡＳＩスコアは黒色の線で表されており、メトトレキセート用量は垂直の線（針状線）で表されている。
【図４】１６週間にわたる実測および予測ＰＡＳＩ７５応答率を示すグラフである。実際のＰＡＳＩ応答率は、二項分布に対する正規近似に基づく実際のＰＡＳＩ７５応答率に関する９０％ＣＩを示す誤差線を伴う黒色の点で表されている。予測平均は黒実線で示されており、予測された５および９５パーセント点は黒色の点線で示されている（５パーセント点と９５パーセント点との間の面積は９０％ＣＩを表す）。図４Ｂは、５２週間にわたる実測および予測ＰＡＳＩ７５応答率を示すグラフである。実際のＰＡＳＩ応答率は、二項分布に対する正規近似に基づく実際のＰＡＳＩ７５応答率に関する９０％ＣＩを示す誤差線を伴う黒色の点で表されている。予測平均は黒実線で示されており、予測された５および９５パーセント点は黒色の点線で示されている（５パーセント点と９５パーセント点との間の面積は９０％ＣＩを表す）。
【図５】メトトレキセートの予測長期的効力を実測アダリムマブ効力データと比較するための研究の設計図を例示する。
【図６】２段階間接曝露−効力応答モデルを例示する。
【図７】経時的なメトトレキセート投与量分布を示す棒グラフである。
【図８】経時的な、ＰＡＳＩ７５応答率を達成した患者の百分率を示すグラフである。
【０１４１】
以下の実施例により本発明を更に詳しく説明するが、該実施例は何ら限定的ではないと解釈されるべきである。
【実施例１】
【０１４２】
中等度ないし重度の乾癬の治療におけるメトトレキセート（ＭＴＸ）の長期的効力を予測するために、および該予測結果を研究Ｍ０４−７１６からの実測アダリムマブ効力データと比較するために、以下の解析はモデリングおよびシミュレーションアプローチを用いた。
【０１４３】
研究Ｍ０４−７１６は北米およびＥＵにおける１６週間の第ＩＩＩ相活性体およびプラセボ対照治験であった。この場合、中等度ないし重度の慢性プラーク乾癬を有する患者が、プラセボ、ＭＴＸまたはアダリムマブの投与を受けるようランダム化された。第１６週に、アダリムマブ治療患者およびＭＴＸ治療患者に関するＰＡＳＩ ７５応答率は、それぞれ、７９．６％および３５．５％であった。アダリムマブは第１６週までにプラトー効果に達していたが、ＭＴＸの効力は尚も増加していた。研究Ｍ０４−７１６からのＭＴＸ投与量およびＰＡＳＩ応答データを用いて、非線形混合−効果母集団モデリング（ＮＯＮＭＥＭ）アプローチを用いて、母集団曝露−効力応答モデルを開発した。ついで、長期治療後のＭＴＸのプラトー効果を予測するために、臨床治験シミュレーションを行った。
【０１４４】
研究Ｍ０４−７１６においてはＭＴＸ濃度の測定のための血液サンプルが採集されなかったため、文献において公開されているものから得られた薬物動態力学的パラメーター値と共に１−コンパートメントモデルを使用して、ＭＴＸ曝露を表した。２段階間接的応答モデルを使用して、ＭＴＸ治療によるＰＡＳＩ応答の時間経過、およびＭＴＸ濃度の時間経過とＰＡＳＩの減少との間の遅れを表した。
【０１４５】
このモデルを使用して、最初の１６週間にわたる研究Ｍ０４−７１６の結果が正確に再現された。ついで、研究Ｍ０４−７１６におけるＭＴＸ治療患者が、彼らが受けた最終用量（平均±ＳＤ：１８．４±５．６ｍｇ／週）での毎週の治療を更に３６週間（研究Ｍ０４−７１６の開始時から合計５２週間）継続した場合の、ＰＡＳＩスコアに対するＭＴＸのプラトー効果を予測するために、臨床治験シミュレーションを行った。該シミュレーションは、１年間にわたる、より長い治療持続期間では、ＭＴＸ単独療法からのＰＡＳＩ ７５応答率が４７．８％となるであろうことを予測した。
【０１４６】
モデリングおよびシミュレーションアプローチにより、ＭＴＸ単独療法からのプラトーＰＡＳＩ ７５応答率は４７．８％と予測された。これは、アダリムマブ治療で実測されたもの（７９．６％）より低い。
【０１４７】
目的
研究Ｍ０４−７１６において、中等度ないし重度の慢性プラーク乾癬の治療におけるアダリムマブ対メトトレキセート（ＭＴＸ）および対プラセボの安全性、許容性および臨床的効力を１６週間にわたって評価した。一次効力エンドポイントは、ベースライン（第０週）と比べて第１６週において乾癬面積および重症度指標（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＰＡＳＩ）スコアにおける少なくとも７５％の減少（すなわち、＞ＰＡＳＩ ７５応答）を達成した対象の比率であった。
【０１４８】
この解析の目的は、研究Ｍ０４−７１６において評価されたものより長い期間にわたるＰＡＳＩスコアに対するＭＴＸの効果を予測するために、母集団薬物動態学的（ＰＫ）および薬動力学的（ＰＤ）モデリングおよびシミュレーションアプローチを使用することであった。
【０１４９】
研究Ｍ０４−７１６の背景的情報
研究Ｍ０４−７１６は１６週間の多施設二重盲検および二重ダミー研究であった。合計２７１人の対象（被験者）がこの研究に参加した。３つの治療計画のうちの１つに約２：２：１（プラセボはＮ＝５３、ＭＴＸはＮ＝１１０およびアダリムマブはＮ＝１０８）で対象をランダム化した。該対象の９０％以上が該研究を完了し、ＭＴＸ群では、９４．５％（１０４／１１０）の対象が該研究を完了した。
【０１５０】
研究薬の第１用量の投与の前（ベースライン）ならびに第１、２、４、８、１２および１６週にＰＡＳＩスコアを評価した。この研究においては、ＭＴＸ濃度の測定のための血液サンプルは集めなかった。該研究設計図を図１に示す。
【０１５１】
経口ＭＴＸを７．５〜２５ｍｇの漸増用量で毎週投与した。該プロトコールにおいて定められている効力および安全性基準に従って、用量増加／力価測定を行った。経時的に投与された実際のＭＴＸ投与対象の要約統計を表１に示す。
【０１５２】
【表１】
【０１５３】
一次効力エンドポイント、すなわち、第１６週におけるＰＡＳＩ ７５応答率は、アダリムマブ治療群においては、プラセボ（７９．６％対１８．９％；ｐ＜０．００１）およびＭＴＸ治療群（７９．６％対３５．５％；ｐ＜０．００１）における応答率より統計的に有意に高かった。
【０１５４】
母集団薬物動態学的−薬動力学的モデリングのための方法
１．方法
非線形混合−効果母集団モデリング（ＮＯＮＭＥＭ）アプローチをＮＯＮＭＥＭソフトウェア（倍精度、Ｖｅｒｓｉｏｎ ＶＩ）およびＮＭＴＲＡＮプレ−プロセッサと共に用いて、ＰＫ／ＰＤモデルを構築した。デュアル・プロセッサ・ワークステーション（ＤＥＬＬ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ５３０）上、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標） ２０００（サービスパック４）オペレーティングシステム下、Ｉｎｔｅｌ Ｖｉｓｕａｌ Ｆｏｒｔｒａｎコンパイラ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ９）を使用して、モデルをコンパイルした。
【０１５５】
２．データの記述
研究Ｍ０４−７１６における合計１１０人のＭＴＸ治療対象が該母集団ＰＫ／ＰＤ解析に含まれた。
【０１５６】
ＰＫモデリングのためのデータ
研究Ｍ０４−７１６における実際のＭＴＸ用量および実際の投与回数を該モデリングに用いた。研究Ｍ０４−７１６においてはＭＴＸの測定のための血液サンプルが採集されなかったため、文献からのＰＫパラメーター（一次吸収速度定数［Ｋａ］、見掛けクリアランス［ＣＬ／Ｆ］および見掛け分布容積［Ｖ／Ｆ］）の値を用いた。
【０１５７】
ＰＤモデリングのためのデータ
研究Ｍ０４−７１６におけるＭＴＸ治療対象における１６週間にわたる全ての実測ＰＡＳＩスコアを用いた。
【０１５８】
３．母集団薬物動態学的−薬動力学的モデリングの構築
母集団薬物動態学的モデルの構築
用量貯留コンパートメントからの一次吸収および中央コンパートメントからの一次消失を伴う１−コンパートメントモデル（以下に示す）を用いて、ＭＴＸのＰＫプロファイルを記述した。
【０１５９】
【化１】
前記の式においては、Ａ（１）およびＡ（２）は、それぞれ、用量貯蔵コンパートメントおよび中央コンパートメント内のＭＴＸの量を表す。中央コンパートメント内の量は見掛け分布容積（Ｖ／Ｆ）により評価される。したがって、Ｃ２（ｔ）＝Ａ（２）（ｔ）／（Ｖ／Ｆ）は時間ｔにおける中央コンパートメント内のＭＴＸの濃度である。
【０１６０】
前記のとおり、研究Ｍ０４／７１６においてはＭＴＸの測定のための血液サンプルが採集されなかったため、ＰＫ／ＰＤモデリングにおいては、文献からのＰＫパラメーター（Ｋａ、ＣＬ／ＦおよびＶ／Ｆ）の値を用いた（表２）。全ての対象は、典型的なＰＫパラメーター値（すなわち、対象内および対象間変動をゼロに設定した）を有すると推定された。
【０１６１】
【表２】
【０１６２】
母集団薬動力学的モデルの構築
ＰＡＳＩスコアを使用して、母集団ＰＤモデリングにおける臨床応答を定量した。ＰＡＳＩは連続的変数（０〜７２の範囲）であり、より高いスコアはより重度な疾患を表す。
【０１６３】
ＭＴＸの抗炎症効果はＭＴＸの薬理学的に妥当な濃度で生じる４。ＭＴＸ投与後、ＭＴＸは還元型ホラート（ｆｏｌａｔｅ）担体を介して細胞により取り込まれ、ついで細胞内でポリグルタマートへと変換される。ＭＴＸポリグルタマートは、親化合物の抗ホラート活性の幾つかを保有する長寿命代謝産物（数週間持続する）である４。これは、該研究においてＭＴＸが週１回しか投与されず、ＭＴＸの半減期が僅か約２〜３週間であったとしても２、少なくとも部分的には、研究Ｍ０４−７１６の１６週間にわたって次第に増強するＭＴＸの効力を説明しうる。また、長寿命活性代謝産物を有するＭＴＸは、ＭＴＸ投与の中断後であっても数週間にわたる臨床効果の持続性を説明しうる５。
【０１６４】
いくつかのＰＤモデルを検討した。第１のモデルは、Ｋｉｎに対するＣｅ（効果コンパートメントにおける濃度）の阻害効果（ＩｍａｘおよびＩＣ５０）を伴う間接応答モデルである。Ｋｉｎは、ＰＡＳＩスコアが存在するコンパートメント内への「合成速度」である。検討した第２のモデルは、第３コンパートメント内への速度がＫｉｎ・ＣｐではなくＫｉｎ・（Ｅｍａｘ／（１＋ＥＣ５０／Ｃｐ））である点以外は最終的なＰＤモデルに類似したものであった（以下を参照されたい）。
【０１６５】
最終的なＰＤモデルは２段階間接モデルである（以下を参照されたい）。このモデルは、ＭＴＸ濃度の時間経過とＰＡＳＩ減少の臨床効果との間の遅延ヒステレシスおよびＭＴＸ臨床効果の持続性を示すのに最も適していることが判明した。このモデルにおいては、実測ＰＡＳＩ応答を誘発するための遅延／モジュレーターコンパートメントとしてコンパートメント３および４を加えた。
【０１６６】
【化２】
【０１６７】
【数１】
式中、ＫｉｎおよびＫｏｕｔは、コンパートメント３への及びコンパートメント３からの速度定数である。コンパートメント３への速度は中央コンパートメントにおけるＭＴＸ濃度（すなわち、Ｃｐ）により調節される。ＫｏｕｔはＫｉｎと等しく設定された。Ｋ４０はコンパートメント４からの速度定数であり、それはＰＡＳＩ応答の持続性を制御する。ＰＡＳＩは予測ＰＡＳＩスコアであり、これは、１より大きなファクターで割り算されたベースラインＰＡＳＩスコアに等しく、パラメーター「ＧＡＭ」は機能的関係の勾配に影響を及ぼす。
【０１６８】
ＰＤモデリングの場合には、ＰＤパラメーターＫｉｎおよびＫ４０に関する個体間誤差を示すために、指数関数的誤差モデルを用いた。
【０１６９】
【数２】
式中、Ｐｉは個体ｉに関する真のパラメーター値である。Ｐｉは対数正規分布に従う。
【０１７０】
【数３】
は該パラメーターの典型的な値（母集団平均）である。
【０１７１】
【数４】
は個体ｉに関する真の値と該母集団に関する典型的な値との差（この場合、比例差）を示す。
【０１７２】
【数５】
は、独立して、０の平均およびω２の分散で同一に分布している。
【０１７３】
残留誤差の場合、加法的および比例的（すなわち、一定の変動係数）誤差モデルならびに加法的および比例的誤差モデルの組合せを試験した。
【０１７４】
【数６】
式中、Ｙｉｊは個体ｉにおけるｊｔｈ実測ＰＡＳＩスコアである。ＰＡＳＩｉｊは個体ｉにおけるｊｔｈモデル予測ＰＡＳＩスコアである。ε１ｉｊは、０の平均および
【０１７５】
【数７】
の分散を伴う、個体ｉにおけるｊｔｈ測定に関する残留個体内誤差の加法的成分である。ε２ｉｊは、０の平均および
【０１７６】
【数８】
の分散を伴う、個体ｉにおけるｊｔｈ測定に関する残留個体内誤差の比例的成分である。
【０１７７】
また、残留誤差モデルへ加重因子として加法的および比例的誤差を組合せる異なる方法を検討した。
【０１７８】
【数９】
式中、シータ（３）は加法的誤差標準偏差（ＳＤ）であり、シータ（４）は比例的誤差変動係数（ＣＶ）であり、シータ（５）は、該加法的誤差ＳＤに対する該比例的誤差ＣＶに対する比である。
【０１７９】
式８および９を残留誤差モデルとして使用する場合、ε２ｉｊの分散
【０１８０】
【数１０】
は１に固定される。したがって、ε２ｉｊは、０の平均および１の分散（すなわち、Ｎ（０，１））で、正規分布に従うと推定される。ε２ｉｊにｗを掛け算すると、該残留誤差項（ｗ・ε２ｉｊ）はＮ（０，ｗ２）分布に従うと推定される。
【０１８１】
適切なＰＫ／ＰＤモデルを選択するために用いる評価基準を以下に記載する。
【０１８２】
１．階層的モデルを比較したところ、好ましいモデルの目的関数値（ＯＦＶ）は、尤度比検定に基づけば、代替的モデルの場合より有意に小さかった。ＯＦＶは該データの尤度の最大対数の−２倍と等しい（−２ＬＬ）。ＡＫＡＩＫＥ基準に基づいて、非階層的モデルを比較する。
【０１８３】
２．好ましいモデルからの実測および予測ＰＡＳＩスコアは、単位線（０切片および１の勾配を有する直線）を越えて、代替的モデルからのものよりランダムに分布した。
【０１８４】
３．適合度プロット、パラメーター推定およびそれらの標準誤差ならびに対象間およびランダム残留誤差における変化の目視検査は、その好ましいモデルが代替的モデルを凌ぐことを示した。
【０１８５】
母集団ＰＫ／ＰＤ解析の目的は、有意共変量を特定することではなかったため、ＰＤパラメーターに関する共変量解析は行わなかった。
【０１８６】
ＩＮＴＥＲＡＣＴＩＯＮ法での一次条件推定（ＦＯＣＥ）をＮＯＮＭＥＭにおいて用い、Ωマトリックスのダイアゴナル構造を推定した。
【０１８７】
ブートストラップ法（復元ランダムリサンプリング）を用いて、最終母集団ＰＫ／ＰＤモデルの妥当性を確認した。最終的なモデルから得られた母集団推定値を１０００ブートストラップ反復の中央値、２．５％および９７．５％パーセント点と比較した（２．５％および９７．５％パーセント点は９５％信頼区間［ＣＩ］と等価である）。
【０１８８】
結果
１．母集団ＰＤモデリング
ＰＡＳＩスコアが存在するコンパートメントへの「合成速度」に対するＣｅ（効果コンパートメントにおける濃度）の阻害効果（ＩｍａｘおよびＩＣ５０）を伴う間接応答モデル（実施１〜実施２）、直線濃度−応答関係を伴う２段階間接応答モデル（実施３〜実施２０）、またはＥｍａｘ濃度−応答関係を伴う２段階間接応答モデル（実施３０）として、ＰＡＳＩスコアに対するＭＴＸの効果をモデル化した。直線濃度−応答関係を伴う２段階間接応答モデルが最も適していることが判明した。加重因子として加法的および比例的誤差を残留誤差モデル内に組合せること（実施１８、ＯＦＶ＝２３８８．３８０）が、加法的（実施３、ＯＦＶ＝２５３９．５７０）もしくは比例的（実施４、ＯＦＶ＝２５３９．４１３）誤差モデルの単独体、または加法的および比例的誤差モデルの単純組合せ（実施５、ＯＦＶ＝２４１９．５８３）より適していることが判明した。
【０１８９】
したがって、２段階間接応答モデル（直線濃度−応答関係を伴う）、ＫｉｎおよびＫ４０上の指数関数的個体間誤差項、ならびに残留誤差モデルへの加重因子としての加法的および比例的誤差の組合せ（実施１８）が、最終構造ＰＤモデルとして特定された。共変量は解析されなかった。
【０１９０】
該最終ＰＤモデルに関する適合度プロットを図２に示す。一般に、該最終ＰＤモデルは、ＭＴＸで治療された乾癬対象における実測ＰＡＳＩスコアを適切に示した。個々の予測ＰＡＳＩスコア対実測ＰＡＳＩスコアは単位線の周囲に散らばっており、加重残差は、時間に対してプロットされた場合の大きな傾向を示さなかった。これらの結果は、該モデルが不偏性であることを示した。
【０１９１】
また、ブートストラップ法（復元ランダムリサンプリング）を用いて、該最終ＰＤモデルの妥当性を確認した。１０００ブートストラップ反復のうち、８８１反復が最小化の成功を示した。該最終ＰＤモデルから得られた母集団推定値は、最小化の成功を伴う該８８１ブートストラップ反復からの対応推定値の中央値および９５％信頼区間に比肩されるものであった。これらの結果は、該最終モデルが不偏性かつ安定であったことを示しており、シミュレーション目的の該曝露／臨床応答モデルの有用性を証明している。
【０１９２】
表３は該最終モデル（実施１８）からのＰＤパラメーター推定値を示す。
【０１９３】
【表３】
【０１９４】
図３は、ＭＴＸ用量と共に個々のＰＡＳＩスコア対時間プロファイル（実測および予測値）の具体例を示す。
【０１９５】
２．乾癬を有する対象における長期ＭＴＸ治療のシミュレーション
研究Ｍ０４−７１６からの対象が研究Ｍ０４−７１６において彼らが受けた最終ＭＴＸ用量を用いて毎週のＭＴＸ投与を更に３６週間（すなわち、研究Ｍ０４−７１６の開始から合計５２週間）継続した場合、ＰＡＳＩスコアに対するＭＴＸのプラトー効果を予測するために、該最終母集団ＰＫ／ＰＤモデルを用いて、シミュレーションを行った。
【０１９６】
ＮＯＮＭＥＭソフトウェアを使用して、シミュレーションを行った。該モデル構造および母集団ＰＫ／ＰＤパラメーター推定値（表３）（対象間および対象内変動を含む）を該シミュレーションに使用した。合計２００の反復（すなわち、臨床治験）を、各反復において１１０人の対象で行った。
【０１９７】
研究Ｍ０４−７１６における各対象に対する最終ＭＴＸ用量の投与を更に３６週間にわたり毎週反復した以外は、該モデリングのためのものと同じデータベースを使用した。第１６週から第５２週までの対象のコンプライアンスは１００％であると推定された。
【０１９８】
図４および表４は、研究Ｍ０４−７１６において実測され並びにモデリングおよびシミュレーションにより予測された経時的なＰＡＳＩ７５応答率を示す。図４の上および下パネルは、それぞれ１６週間および５２週間にわたるプロファイルを示す。
【０１９９】
【表４】
【０２００】
図４に示すとおり、予測ＰＡＳＩ７５応答率は、研究Ｍ０４−７１６において実測されたものに非常に類似しており、このことは、該モデルが適切であることを示している。該シミュレーションにより示されるとおり、研究Ｍ０４−７１６からの対象において、彼らが受けた最終ＭＴＸ用量を用いてＭＴＸの毎週の投与が継続された場合、ＰＡＳＩ ７５応答率は第５２週で４７．８％となるであろう。したがって、より長い治療持続期間の場合であっても、ＭＴＸ応答率は、アダリムマブ治療で得られるものより低いと予測される。
【０２０１】
考察および結論
１６週間の研究Ｍ０４−７１６からのＭＴＸ用量およびＰＡＳＩ応答データを用いて、乾癬を有する対象においてＰＡＳＩ応答を示す母集団ＰＫ／ＰＤモデルを開発した。
【０２０２】
該最終モデルはＰＫ成分およびＰＤ成分を含んでいた。該研究においてはＭＴＸ濃度の測定のための血液サンプルが採集されなかったため、文献において公開されているものに固定されたＫａ、ＣＬ／ＦおよびＶ／Ｆに関する値と共に１−コンパートメントモデルを使用して、ＭＴＸ ＰＫが示された。
【０２０３】
２段階間接応答モデル（直線濃度−応答関係を伴う）、ＫｉｎおよびＫ４０上の指数関数的個体間誤差項、ならびに残留誤差モデルへの加重因子としての加法的および比例的誤差の組合せを用いて、ＰＤ成分が示された。
【０２０４】
該最終ＰＫ／ＰＤモデルは適切かつ不偏性であることが判明した。該モデルは最初の１６週間にわたる研究Ｍ０４−７１６の結果を正確に再現した。
【０２０５】
このＰＫ／ＰＤモデルを用いて、研究Ｍ０４−７１６からの対象が研究Ｍ０４−７１６において彼らが受けた最終ＭＴＸ用量を用いて毎週のＭＴＸ投与を更に３６週間（すなわち、研究Ｍ０４−７１６の開始から合計５２週間）継続した場合のＰＡＳＩスコアに対するＭＴＸのプラトー効果を予測するために、臨床治験シミュレーションを行った。
【０２０６】
該シミュレーション結果は、研究Ｍ０４−７１６における対象において、彼らが受けた最終ＭＴＸ用量を用いて毎週の投与が継続された場合、ＰＡＳＩ ７５応答率は第５２週で４７．８％となるであろう。したがって、より長い治療持続期間の場合であっても、ＭＴＸ応答率は、アダリムマブ治療により得られるものには決して到達しなかった。
【０２０７】
略語および定義の一覧
ＣＬ／Ｆ 見掛けクリアランス
ＣＶ 変動係数
ｄｆ 自由度
ＥＴＡ 個体間ランダム効果
Ｋａ 吸収速度定数
ＮＯＮＭＥＭ 非線形混合−効果モデリング
ＯＦＶ 目的関数値
ＰＤ 薬動力学
ＰＫ 薬物動態学
Ｐ５ ５パーセント点
Ｐ９５ ９５パーセント点
ＰＡＳＩ 乾癬面積および重症度指標
ＳＤまたはＳｔｄ 標準偏差
Ｖ／Ｆ 見掛け分布容積
ＷＴ 体重
【０２０８】
【表５】
【実施例２】
【０２０９】
この研究の目的は以下のとおりであった。中等度ないし重度の乾癬の治療におけるメトトレキセート（ＭＴＸ）の長期的効力を予測するために、および該予測結果を乾癬患者におけるＨＵＭＩＲＡ対メトトレキセート対プラセボの第ＩＩＩ相比較研究（ＣＨＡＭＰＩＯＮ）からの実測アダリムマブ効力データと比較するために、モデリングおよびシミュレーションアプローチを用いた。
【０２１０】
この研究において用いた方法は以下のものを含む。ＣＨＡＭＰＩＯＮは、北米および欧州連合（ＥＵ）における１６週間の第ＩＩＩ相活性体およびプラセボ対照治験であった。この場合、中等度ないし重度の慢性プラーク乾癬を有する患者が、プラセボ（Ｎ＝５３）、ＭＴＸ（Ｎ＝１１０）またはアダリムマブ（Ｎ＝１０８）の投与を受けるようランダム化された。第１６週に、アダリムマブ治療患者およびＭＴＸ治療患者に関するＰＡＳＩ（乾癬面積および重症度指標）７５応答率は、それぞれ、７９．６％および３５．５％であった。アダリムマブは第１６週までにプラトー効果に達していたが、ＭＴＸに関するＰＡＳＩ ７５応答率は増加し続けていた。ＣＨＡＭＰＩＯＮからのＭＴＸ投与量およびＰＡＳＩ応答データを用いて、非線形混合−効果母集団モデリング（ＮＯＮＭＥＭ）アプローチを用いて、母集団曝露−効力応答モデルを開発した。ついで、長期治療後のＭＴＸのプラトー効果を予測するために、コンピューター支援臨床治験シミュレーションを行った。
【０２１１】
１−コンパートメントモデルを使用して、ＭＴＸ曝露を表した。ＣＨＡＭＰＩＯＮ治験においてはＭＴＸ濃度の測定のための血液サンプルが採集されなかったため、文献からの薬物動態力学的パラメーター値を該モデルにおいて使用した。２段階間接的応答モデルを使用して、ＭＴＸ治療中のＰＡＳＩ応答の時間経過、およびＭＴＸ濃度の時間経過とＰＡＳＩスコアの減少（改善）との間の遅れを表した。
【０２１２】
この研究の結果は以下のとおりに要約される。このモデルを使用して、最初の１６週間にわたるＣＨＡＭＰＩＯＮの結果が正確に再現された。ついで、ＣＨＡＭＰＩＯＮにおけるＭＴＸ治療患者が、投与された最終投与量（平均±ＳＤ：１８．４±５．６ｍｇ／週）での毎週の治療を更に３６週間（ＣＨＡＭＰＩＯＮの開始時から合計５２週間）継続した場合の、ＰＡＳＩスコアに対するＭＴＸのプラトー効果を予測するために、臨床治験シミュレーションを行った。該シミュレーションは、１年間にわたる、より長い治療持続期間では、ＭＴＸ単独療法に関するＰＡＳＩ ７５応答率が４７．８％に到達したであろうと予測した。
【０２１３】
結論としては、コンピューターモデリングおよびシミュレーションアプローチにより、ＭＴＸ単独療法に関するＰＡＳＩ ７５応答率のプラトーは４７．８％と予測された。これは、アダリムマブ治療で実測された率（７９．６％）より遥かに低かった。
【０２１４】
序論
乾癬は、皮膚上の厚い鱗屑プラークを引き起こす、表皮の顕著な炎症および肥厚により特徴づけられる慢性炎症性増殖性疾患である。中等度ないし重度の乾癬の患者は長期的な全身治療を要しうる。
【０２１５】
サイトカイン腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は乾癬の病理発生に関与している。ＴＮＦは、完全ヒトモノクローナル抗体アダリムマブ（ＡＤＡ）により特異的に標的化される。２００７年１２月に、アダリムマブはプラーク乾癬の治療に関してＥＭＥＡ承認を受けた。ＡＤＡは、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎（米国において）およびクローン病を有する患者の治療に関しても承認されている。
【０２１６】
メトトレキセート（ＭＴＸ）は、現在、欧州連合において乾癬に対して最も頻繁に処方されている全身療法である。その使用は骨髄抑制、胃腸および肝毒性、肝不全および更には死亡により複雑化されうる。
【０２１７】
ＣＨＡＭＰＩＯＮ（乾癬患者における１６週間の第ＩＩＩ相活性体およびプラセボ対照治験）において、アダリムマブ治療は第１６週に７９．６％のＰＡＳＩ（乾癬面積および重症度指標）７５応答率をもたらしたが、これは３５．５％のＭＴＸ応答率より統計的に有意に大きかった（ｐ＜０．００１）。アダリムマブは第１６週までに効力のプラトーに到達していたが、ＭＴＸに関するＰＡＳＩ７５応答率は増加し続けていた。
【０２１８】
目的
本発明の目的は、コンピューターモデリングおよびシミュレーションアプローチを用いて中等度ないし重度の乾癬の治療におけるＭＴＸの長期的効力を予測すること、ならびに該予測結果を、第ＩＩＩ相ＣＨＡＭＰＩＯＮ研究からの実測アダリムマブ効力データと比較することであった。
【０２１９】
方法
以下の基準に基づいて対象（被験者）を選択した：乾癬患者はベースライン来院時に中等度ないし重度のプラーク乾癬（＞１０％体表面積罹患および＞１０のＰＡＳＩスコア）を有していた；患者は、スクリーニング前に少なくとも２ヶ月間、安定なプラーク乾癬を示した；そして、患者はＴＮＦアンタゴニストにもＭＴＸにも予め曝露されていなかった。また、該対象は全身療法または光線療法に対する候補者であった。
【０２２０】
選択した患者をアダリムマブ、ＭＴＸまたはプラセボに２：２：１の比でランダム化した。ＡＤＡ治療群には、８０ｍｇの初期用量の投与の後、第１週から４０ｍｇの隔週（ｅｏｗ）の注射を行った。ＭＴＸ治療群には、ＭＴＸを７．５から２５ｍｇまでの漸増用量で毎週経口投与した。該研究プロトコールにおいて定められている効力および安全性の基準に従い、用量漸増を行った。全ての研究患者は、治療群の割り当てには無関係に（二重ダミー計画）、注射および経口錠剤の投与を受けた（図５）。ＰＡＳＩ ７５応答（ベースラインスコアと比較した場合の第１６週でのＰＡＳＩスコアにおける７５％の減少（改善））を用いて、患者の結果を測定した。
【０２２１】
国ごとに層化されたＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定を用いて統計解析を行って、治療の差を評価した。また、非線形混合−効果母集団モデリング（ＮＯＮＭＥＭ）ソフトウェアを使用して薬物動態力学的モデルを設計し、ＭＴＸでの長期的治療で達成されるＰＡＳＩ ７５応答率の最大プラトー効果を予測するために、コンピューター支援臨床治験シミュレーションを行った。
【０２２２】
ＭＴＸ治療患者における１６週間のデータ（ＭＴＸ用量およびＰＡＳＩスコア）を使用してモデルを構築することにより、母集団曝露−効力応答モデリングを行った（図６）。ＭＴＸ濃度測定のための血液サンプルは採集されなかった。したがって、文献［１〜３］からの薬物動態学的パラメーター値を使用した。
・見掛けクリアランス（ＣＬ／Ｆ）＝３Ｌ／日／ｋｇ
・見掛け分布容積（Ｖ／Ｆ）＝０．６Ｌ／ｋｇ
・一次吸収速度定数（Ｋａ）＝１０日−１
【０２２３】
ＭＴＸの濃度−時間プロファイルを示すために、１−コンパートメントモデルを使用した。ＰＡＳＩスコアの減少に対するＭＴＸの効果を示すために、２段階間接応答モデルを使用した。
【０２２４】
結果
本研究においては、合計２７１人の患者がランダム化され、２５６人（９４％）が１６週間の研究を完了した。ベースラインにおいては、疾患の重症度（ＰＡＳＩスコア）および人口統計的特徴は全治療群にわたって類似していた（表５）。ＭＴＸ治療群の場合、経口ＭＴＸを７．５〜２５ｍｇの漸増用量で毎週投与した。研究の時間経過にわたるＭＴＸ投与量分布を図７に示す。
【０２２５】
アダリムマブ治療は、第１６週において、プラセボ（１８．９％；ｐ＜０．００１）およびＭＴＸ治療群（３５．５％；ｐ＜０．００１）と比較して統計的に有意に大きなＰＡＳＩ ７５応答率をもたらした（７９．６％）。アダリムマブは第１６週までにプラトー効果に到達していたが、ＭＴＸに関するＰＡＳＩ ７５応答率は増加し続けていた（図８）。ＭＴＸ療法が１年間行われていたら達成されていたであろう効力を予測するために、数学的モデルを開発した。該モデルの妥当性を検定するために、第０週〜第１６週に関して予測された結果を、実際に実測されたものと比較した。
【０２２６】
適合度プロットは該データへの該モデルのフィッティング（当てはめ）の妥当性を示している（図２）。個々の予測対実測ＰＡＳＩスコアは単位線の周囲に散らばっており、加重残差は時経的な大きな傾向を示さなかった。図３は、該モデルが個々の患者の応答を予測しうることを示している。青線は予測応答を表し、赤点は実際のデータを表す。
【０２２７】
ＣＨＡＭＰＩＯＮにおけるＭＴＸ治療患者が、投与された最終投与量で毎週の治療を更に３６週間（すなわち、合計５２週間）継続していたとした場合の、ＰＡＳＩスコアに対するＭＴＸのプラトー効果を予測するために、シミュレーションを行った。合計２００の反復（すなわち、シミュレーション臨床治験）を、各反復において１１０人の患者で実施したところ、該モデルは最初の１６週間にわたるＣＨＡＭＰＩＯＮの結果を正確に再現した（図４、上パネル）。ＭＴＸの毎週の投与が、投与された最終ＭＴＸ投与量を用いて患者において継続されていたとしたら、予測ＰＡＳＩ ７５応答率は第５２週で４７．８％に到達していたであろうことを、該シミュレーション結果は示した（図４、下パネル）。第５２週におけるＭＴＸに関するシミュレーションされたＰＡＳＩ ７５応答率は第１６週におけるものより約１２％大きかった。
【０２２８】
【表６】
【０２２９】
結論
１６週間のＣＨＡＭＰＩＯＮ研究からのＭＴＸ投与量およびＰＡＳＩ応答データを用いて、母集団曝露−効力応答モデルを開発した。該モデルは、最初の１６週間にわたるＣＨＡＭＰＩＯＮの結果を正確に再現することに成功した。このモデルを使用して、ＭＴＸ単独療法に関するＰＡＳＩ ７５応答率は第５２週に４７．８％に到達すると予測された。これはアダリムマブ治療での第１６週における実際の率（７９．６％）より実質的に低い。
【０２３０】
【表７】
【０２３１】
均等物
開示されている実施形態のこれまでの説明は、いずれかの当業者が本発明を製造し又は使用することを可能にするために記載されている。本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態に対する多数の均等物を当業者は認識する又は単なる通常の実験により確認しうるであろう。そのような均等物は以下の特許請求の範囲に含まれると意図される。これらの実施形態に対する種々の修飾は当業者に容易に理解され、本明細書において定められている一般的原理は、本発明の精神または範囲から逸脱することなく他の実施形態に適用されうる。さらに、本明細書に開示されているいずれのものも、そのような開示が特許請求の範囲において明示的に挙げられているかどうかに無関係に公に献呈されると意図されるものではない。本出願の全体において引用されている全ての参考文献、特許および公開特許出願を参照により本明細書に組み入れることとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾癬治療の効力を予測するための方法であって、
該治療の薬物動態学的プロファイルを示す薬物動態学的モデルを準備し、
該化合物の薬動力学的モデルを準備し、
該薬動力学的モデルからの乾癬指標に関する値を計算し、それにより該乾癬治療の効力を予測することを含んでなる方法。
【請求項２】
該薬物動態学的モデルが中央成分を含有し、該中央成分が、与えられた時間における該化合物の濃度を示す、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該薬物動態学的モデルが１−コンパートメントモデルである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
該薬物動態学的モデルが、用量貯留コンパートメントからの一次吸収を伴う１−コンパートメントモデルである、請求項２記載の方法。
【請求項５】
該薬物動態学的モデルが、用量貯留コンパートメントからの一次吸収および中央コンパートメントからの一次消失を伴う１−コンパートメントモデルである、請求項２記載の方法。
【請求項６】
該中央コンパートメントにおける乾癬治療用化合物の量が見掛け分布容積により評価される、請求項２記載の方法。
【請求項７】
該乾癬指標が乾癬面積および重症度指標（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ａｒｅａ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎｄｅｘ）（ＰＡＳＩ）である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
該薬動力学的モデルが、直線濃度−応答関係を伴う２段階間接モデルである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
該薬動力学的モデルにおける加重因子として加法的および比例的誤差を用いる、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
指数関数的個体間誤差を更に含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該乾癬治療が全身的治療である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
該全身的治療がコルチコステロイドを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
該全身的治療がＴＮＦαインヒビターを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
該乾癬治療がメトトレキセートである、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
該乾癬治療が、乾癬を治療するための２つの因子を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
該乾癬治療が毎週の投与計画を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
該乾癬治療が隔週の投与計画を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
該乾癬治療が複数可変用量投与計画を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも６ヶ月間にわたる乾癬治療の効力を予測することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１２ヶ月間にわたる乾癬治療の効力を予測することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
集団における乾癬治療の効力を予測することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
年齢、性別、人種およびこれまでの乾癬治療に対する不応答性よりなる群から選ばれる共通の特徴を有する個体の小集団における乾癬治療の効力を予測することを含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
個体に対する乾癬治療の効力を予測することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
薬物動態学的および薬動力学的モデルを使用して第１乾癬治療の効力を予測して、第１乾癬治療の薬動力学的プロファイルを作成し、
薬物動態学的および薬動力学的モデルを使用して第２乾癬治療の効力を予測して、第２乾癬治療の薬動力学的プロファイルを作成し、
第１乾癬治療の薬動力学的プロファイルを第２乾癬治療の薬動力学的プロファイルと比較し、
より高い予測効力を有する乾癬治療を選択することを含んでなる、乾癬治療を選択する方法。
【請求項２５】
第１乾癬治療および第２乾癬治療が、乾癬を治療するための異なる活性化合物を含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
第１乾癬治療および第２乾癬治療が同一物質を含むが、異なる投与計画を含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
第１乾癬治療および第２乾癬治療が、同一活性化合物の、異なる医薬製剤を含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
乾癬の治療のための化合物の効力を予測するための方法であって、
該化合物の薬物動態学的プロファイルを示す薬物動態学的モデル（該薬物動態学的モデルは、中央コンパートメントを含有し、該中央コンパートメントは或る与えられた時間における該化合物の濃度を示す）を作成し、
２段階薬動力学的モデルを作成し（ここで、濃度は該モデルの第２段階への該化合物の速度を調節する）、
該薬動力学的モデルから乾癬面積および重症度指標を計算し、それにより、乾癬の治療のための化合物の効力を予測することを含んでなる方法。
【請求項２９】
該薬動力学的モデルの第２段階への速度および該薬動力学的モデルの第２段階からの速度に関する個体間誤差を計算し、ならびに／または、加重因子としての加法的および比例的誤差が組合された残留誤差モデルを作成することを更に含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
乾癬治療の効力を予測するためのコンピュータープログラム製品であって、
コンピューター読取り可能な媒体（該媒体上には、該乾癬治療の薬物動態学的および薬動力学的プロファイルを決定するための薬物動態学的モデルおよび薬動力学的モデルを示すプログラムが記憶されている）、
実行されると、コンピューターシステムにおいて、該乾癬治療を受けた１以上の個体からのデータを受け取り、該薬物動態学的および薬動力学的モデルをそれに適応して該乾癬治療の効力を予測することを含む処理をプロセッサに行わせる実行可能な命令
を含んでなるコンピュータープログラム製品。
【請求項３１】
個体に対する乾癬治療の効力の予測において使用されるデータベースの構築方法であって、
コンピューター読取り可能な媒体（該媒体上には、該乾癬治療の薬物動態学的および薬動力学的プロファイルを決定するための薬物動態学的モデルおよび薬動力学的モデルを示すプログラムが記憶されている）、ならびに
コンピューターシステムにおいて、乾癬に対する治療を受けた複数の対象からのデータを受け取り、各対象に関する身体的特徴、受けた乾癬治療、投与計画および応答性が識別子に関連づけられるよう該データを記憶するコンピューター
を含んでなる方法。
【請求項３２】
対象に対する乾癬治療の選択方法であって、
治療すべき対象に共通の１以上の特徴を有する対象から得られたデータから計算された薬物動態学的および薬動力学的プロファイルから決定された１以上の乾癬治療の予測効力を、複数の乾癬対象からのデータを含むデータベースにおいて特定し、
該治療の予測効力に基づいて該対象に対する乾癬治療を選択することを含んでなる方法。
【請求項１】
乾癬治療の効力を予測するための方法であって、
該治療の薬物動態学的プロファイルを示す薬物動態学的モデルを準備し、
該化合物の薬動力学的モデルを準備し、
該薬動力学的モデルからの乾癬指標に関する値を計算し、それにより該乾癬治療の効力を予測することを含んでなる方法。
【請求項２】
該薬物動態学的モデルが中央成分を含有し、該中央成分が、与えられた時間における該化合物の濃度を示す、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該薬物動態学的モデルが１−コンパートメントモデルである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
該薬物動態学的モデルが、用量貯留コンパートメントからの一次吸収を伴う１−コンパートメントモデルである、請求項２記載の方法。
【請求項５】
該薬物動態学的モデルが、用量貯留コンパートメントからの一次吸収および中央コンパートメントからの一次消失を伴う１−コンパートメントモデルである、請求項２記載の方法。
【請求項６】
該中央コンパートメントにおける乾癬治療用化合物の量が見掛け分布容積により評価される、請求項２記載の方法。
【請求項７】
該乾癬指標が乾癬面積および重症度指標（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ａｒｅａ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎｄｅｘ）（ＰＡＳＩ）である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
該薬動力学的モデルが、直線濃度−応答関係を伴う２段階間接モデルである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
該薬動力学的モデルにおける加重因子として加法的および比例的誤差を用いる、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
指数関数的個体間誤差を更に含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該乾癬治療が全身的治療である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
該全身的治療がコルチコステロイドを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
該全身的治療がＴＮＦαインヒビターを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
該乾癬治療がメトトレキセートである、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
該乾癬治療が、乾癬を治療するための２つの因子を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
該乾癬治療が毎週の投与計画を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
該乾癬治療が隔週の投与計画を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
該乾癬治療が複数可変用量投与計画を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも６ヶ月間にわたる乾癬治療の効力を予測することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１２ヶ月間にわたる乾癬治療の効力を予測することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
集団における乾癬治療の効力を予測することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
年齢、性別、人種およびこれまでの乾癬治療に対する不応答性よりなる群から選ばれる共通の特徴を有する個体の小集団における乾癬治療の効力を予測することを含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
個体に対する乾癬治療の効力を予測することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
薬物動態学的および薬動力学的モデルを使用して第１乾癬治療の効力を予測して、第１乾癬治療の薬動力学的プロファイルを作成し、
薬物動態学的および薬動力学的モデルを使用して第２乾癬治療の効力を予測して、第２乾癬治療の薬動力学的プロファイルを作成し、
第１乾癬治療の薬動力学的プロファイルを第２乾癬治療の薬動力学的プロファイルと比較し、
より高い予測効力を有する乾癬治療を選択することを含んでなる、乾癬治療を選択する方法。
【請求項２５】
第１乾癬治療および第２乾癬治療が、乾癬を治療するための異なる活性化合物を含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
第１乾癬治療および第２乾癬治療が同一物質を含むが、異なる投与計画を含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
第１乾癬治療および第２乾癬治療が、同一活性化合物の、異なる医薬製剤を含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
乾癬の治療のための化合物の効力を予測するための方法であって、
該化合物の薬物動態学的プロファイルを示す薬物動態学的モデル（該薬物動態学的モデルは、中央コンパートメントを含有し、該中央コンパートメントは或る与えられた時間における該化合物の濃度を示す）を作成し、
２段階薬動力学的モデルを作成し（ここで、濃度は該モデルの第２段階への該化合物の速度を調節する）、
該薬動力学的モデルから乾癬面積および重症度指標を計算し、それにより、乾癬の治療のための化合物の効力を予測することを含んでなる方法。
【請求項２９】
該薬動力学的モデルの第２段階への速度および該薬動力学的モデルの第２段階からの速度に関する個体間誤差を計算し、ならびに／または、加重因子としての加法的および比例的誤差が組合された残留誤差モデルを作成することを更に含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
乾癬治療の効力を予測するためのコンピュータープログラム製品であって、
コンピューター読取り可能な媒体（該媒体上には、該乾癬治療の薬物動態学的および薬動力学的プロファイルを決定するための薬物動態学的モデルおよび薬動力学的モデルを示すプログラムが記憶されている）、
実行されると、コンピューターシステムにおいて、該乾癬治療を受けた１以上の個体からのデータを受け取り、該薬物動態学的および薬動力学的モデルをそれに適応して該乾癬治療の効力を予測することを含む処理をプロセッサに行わせる実行可能な命令
を含んでなるコンピュータープログラム製品。
【請求項３１】
個体に対する乾癬治療の効力の予測において使用されるデータベースの構築方法であって、
コンピューター読取り可能な媒体（該媒体上には、該乾癬治療の薬物動態学的および薬動力学的プロファイルを決定するための薬物動態学的モデルおよび薬動力学的モデルを示すプログラムが記憶されている）、ならびに
コンピューターシステムにおいて、乾癬に対する治療を受けた複数の対象からのデータを受け取り、各対象に関する身体的特徴、受けた乾癬治療、投与計画および応答性が識別子に関連づけられるよう該データを記憶するコンピューター
を含んでなる方法。
【請求項３２】
対象に対する乾癬治療の選択方法であって、
治療すべき対象に共通の１以上の特徴を有する対象から得られたデータから計算された薬物動態学的および薬動力学的プロファイルから決定された１以上の乾癬治療の予測効力を、複数の乾癬対象からのデータを含むデータベースにおいて特定し、
該治療の予測効力に基づいて該対象に対する乾癬治療を選択することを含んでなる方法。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２０１１−５１０２６７（Ｐ２０１１−５１０２６７Ａ）
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４１５３２（Ｐ２０１０−５４１５３２）
【出願日】平成２０年１２月３１日（２００８．１２．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８８６０３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８６５５０
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５０３４４８５７２）アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド (30)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月３１日（２００８．１２．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８８６０３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８６５５０
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５０３４４８５７２）アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド (30)
【Ｆターム（参考）】
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