光学活性アルコールの製造方法
【課題】非対称ケトンを還元し、対応する光学活性アルコール類を製造する方法を提供する。
【解決手段】ブレンステッド酸の存在下、Ｒ１ＣＯＲ２ [式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ異なる置換基で、置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基、トリアルキルシリル基、またはジアルキルアリールシリル基を表す。] で表されるケトンを、光学活性アンチ２，４−ペンタンジオール誘導体と反応させる、式（ＩＩＩ）
[式中、Ｒ１、Ｒ２は式（Ｉ）の定義と同じであり、＊は反応で新たに生成する光学活性点を表す。]
で表される光学活性アルコールの製造方法。
【解決手段】ブレンステッド酸の存在下、Ｒ１ＣＯＲ２ [式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ異なる置換基で、置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基、トリアルキルシリル基、またはジアルキルアリールシリル基を表す。] で表されるケトンを、光学活性アンチ２，４−ペンタンジオール誘導体と反応させる、式（ＩＩＩ）
[式中、Ｒ１、Ｒ２は式（Ｉ）の定義と同じであり、＊は反応で新たに生成する光学活性点を表す。]
で表される光学活性アルコールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブレンステッド酸存在下、特定の化学構造を有する光学活性ジオールを用いたケトンの不斉還元による光学活性アルコールの製造方法である。
【背景技術】
【０００２】
一般に、生物活性を有する低分子化合物は、特定の立体構造をもつものだけが活性を示すことが少なくない。他の立体異性体は当該生物活性が低かったり無かったりすることが多く、ときには逆の活性や毒性を示すことすらある。したがって、例えば医薬品の有効成分となる低分子化合物の製造法においては、いかに特定の立体構造を有する化合物を選択的に合成するかが重要な課題であることが多い。
【０００３】
光学活性試剤を用いて不斉還元を行い、ケトン類から対応する光学活性アルコールを得る反応は、既に知られている。しかし、あらゆる化学構造のケトン類から出発して光学活性アルコールを生じさせる試薬は存在せず、当業者は与えられたケトン類ごとに適した光学活性試剤を試行錯誤により見出すほかはない。
【０００４】
ケトン類から光学活性アルコールを得る方法の一つとして、ケトンのカルボニル基を光学活性ジオールで不斉のアセタールにした後、還元、酸化、エーテル結合の開裂を行い、光学活性アルコールを得る方法が知られている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】A. Mori, J. Fujiwara, K. Maruoka and H. Yamamoto, Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4581
【０００６】
しかしながらこの方法は、３工程かかる上、反応基質中に３つの工程で目的以外の反応が起こらないように反応基質を設計・選択する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、非対称ケトンに適した還元剤を見出し、対応する光学活性アルコール類を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、光学活性アンチ２，４−ペンタンジオール誘導体が非対称ケトンの還元剤として有用であることを初めて見出した。さらに、光学活性アンチ２，４−ペンタンジオール誘導体を用いると立体選択的に還元反応が進行することを初めて見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は以下のものに関する。
（１） ブレンステッド酸の存在下、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
【００１１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ異なる置換基で、置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基、トリアルキルシリル基、またはジアルキルアリールシリル基を表す。]
で表されるケトンを、式（ＩＩａ）
【００１２】
【化２】
【００１３】
[式中、Ｒa、Ｒbは同じまたは異なる置換基であり、Ｃ１−６アルキルを表す。]
または式（ＩＩｂ）
【００１４】
【化３】
【００１５】
[式中、Ｒa、Ｒbは式（ＩＩａ）の定義と同じである。]
で表されるジオールと反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）
【００１６】
【化４】
【００１７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２は式（Ｉ）の定義と同じであり、＊は反応で新たに生成する光学活性点を表す。］
で表される光学活性アルコールの製造方法。
（２） Ｒ１が、メチル基、ｎ−ヘプチル基、フェネチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、１−ベンジル−２−フェニルエチル基、または、式（ＩＶ）
【００１８】
【化５】
【００１９】
[式中、Ｒ3は水素原子または水酸基の保護基を表す。]
で表される基である（１）に記載の製造方法。
（３） Ｒ２が、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、または、ジメチルフェニルシリル基である（１）または（２）に記載の製造方法。
（４） ＲａおよびＲｂがいずれもメチル基である（１）から（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５） ブレンステッド酸がＡｒＳＯ３Ｈ（ここでＡｒは置換もしくは無置換の芳香族基、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）で示されるスルホン酸である（１）から（４）のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、還元−光学分割、または、アセタール化−還元−酸化−エーテル結合の開裂といった煩雑な工程によらず、非対称ケトンから対応する光学活性アルコールを製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、上記式で表される化学工程を含む、光学活性アルコールの製造方法である。ここで、「光学活性アルコール」とは、必ずしも１００％の光学純度のもののみを意味せず、有意の鏡像体過剰率（以下、「ｅｅ」と略記することがある）が認められるものを意味し、例えば１０％ｅｅ以上のものも包含する。もっとも、好ましくは９０％ｅｅ以上、より好ましくは９５％ｅｅ以上である。かかる鏡像体過剰率は測定する混合物に固有の値であり、そうした測定法は公知であるが、例えば後述の実施例中に記載したＨＰＬＣ法により測定することができる。
【００２２】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ異なる置換基で、置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基、トリアルキルシリル基、またはジアルキルアリールシリル基を表す。
かかる置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基としては、本発明の製造方法の反応を妨げないものであれば特に限定されないが、単環性もしくは多環性の環状アルキル基、直鎖または分枝状のアルキル基を表し、直鎖または分枝状のＣ１−６アルキル基が好ましく、特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。アルキル基の置換基として芳香族基を含むが、その芳香族基としては、本発明の製造方法の反応を妨げないものであれば特に限定されないが、単環性もしくは二環性の炭化水素芳香族基、または酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を含む単環性または二環性の芳香族基であるものが好ましい。特にフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピロリル基、インドリル基、フリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基が好ましく、中でもフェニル基が好ましい。また、置換アルキル基は、ステロール骨格を有する基により置換されたアルキル基を含み、式（ＩＶ）
【００２３】
【化６】
【００２４】
[式中、Ｒ3は水素原子または水酸基の保護基を表す。]
で表される基が好ましい。
また、かかるトリアルキルシリル基およびジアルキルアリールシリル基におけるアルキル基としては、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、特にメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、アリール基としては、フェニル基が好ましい。
【００２５】
Ｒa、Ｒbは同じまたは異なる置換基で、Ｃ１−６アルキルを表す。好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基であり、特にメチル基が好ましい。
【００２６】
Ｒ３は、水素原子または水酸基の保護基を表す。かかる水酸基の保護基は、本発明の製造方法の反応を妨げないものであれば特に限定されないが、例えばアセチル基、ベンジル基、アリル基、ベンゾイル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられ、なかでもベンジル基が好ましい。
【００２７】
本発明の製造方法に使用されるブレンステッド酸としては、例えば、ＡｒＳＯ３Ｈ（ここで、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香族基、または、置換もしくは無置換アルキル基を表す）で表されるスルホン酸が挙げられ、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。ブレンステッド酸の使用量は触媒量でよく、通常０．１〜１００モル％の範囲で用いられるが、好ましくは１〜１０モル％の範囲である。
また、本発明の製造方法に使用される光学活性２，４−ペンタンジオール誘導体は０．５〜５モル当量用いられるが、好ましくは１〜２モル当量である。
【００２８】
本発明の製造方法に使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、四塩化炭素などの含ハロゲン系溶媒、ニトロメタンやニトロエタンなどのニトロ化合物溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒が、単独で、あるいは２種以上を混合して用いられる。その中でも芳香族炭化水素系溶媒、含ハロゲン系溶媒が好ましく、特にベンゼンが好ましい。
【００２９】
本発明の製造方法では、出発物質（ケトン）、光学活性アンチ２，４−ペンタンジオール誘導体、ブレンステッド酸、反応溶媒の他に、反応を促進するために添加剤を加えることもできる。添加剤としては、Ｒ１およびＲ２が置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基の場合にはチオールが好ましく、特に１−オクタンチオールが好ましい。
【００３０】
本発明の製造方法は０℃から１５０℃の範囲で実施することができるが、好ましくは６０〜１２０℃の範囲である。また、反応時間は温度により変化し、通常３０分から２４時間の範囲であるが、これに限定されるものではない。
これらの条件は、出発物質の種類などの前提条件に応じ、当業者に当然に期待される試行錯誤の範囲で容易に定めることができる。もっとも、本発明は必ずしもかかる最適条件で実施されるものに限定されるものではない。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって何ら限定されない。
【００３２】
［実施例１］ケトン１の不斉還元
【００３３】
【化７】
【００３４】
（２Ｓ，４Ｓ）−ペンタンジオール（３１ｍｇ）のベンゼン溶液（５ｍＬ）に、ケトン１（５１ｍｇ）のベンゼン溶液（２．５ｍＬ）、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（３．８ｍｇ）、及び、１−オクタンチオール（４７ｍｇ）のベンゼン溶液（２．５ｍＬ）を加え、ディーン・スターク装置を用いて、加熱還流条件下で３時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別し、その濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ４０／１→２０／１→５／１）で精製し、生成物２を得た。（１１ｍｇ）生成物２の光学純度は高速液体クロマトグラフィーにて決定した。（鏡像体過剰率＞９９％ｅｅ；測定条件：ＡＤ−Ｈ、ヘキサン／２−プロパノール ２０：１、流速０．５ｍＬ／分、保持時間１１．９分（面積比＞９９％））絶対配置は旋光度によって文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ２００４，１３，２２７５−２２８０）と比較して決定した。［α］Ｄ２８＝＋５２．７１（ｃ＝０．９，クロロホルム）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.88 (s, 9H), 1.51 (brs, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.91 (ddd, 4.9, 10.0, 14.3 Hz 1H), 3.22 (dd, J = 1.7, 10.5 Hz), 7.16 -7.22 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 2H) ); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 25.6, 33.4, 79.3, 125.7, 128.3, 128.4, 142.4.
【００３５】
［実施例２］ケトン３の不斉還元
【００３６】
【化８】
【００３７】
ケトン３（７７．０ｍｇ）と（２Ｓ,４Ｓ）−ペンタンジオール（４２．２ｍｇ）のベンゼン混合液（１０ｍＬ）に、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（５．３ｍｇ）を加え、ディーン・スターク装置を用いて、加熱還流条件下で３０分撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別し、その濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ２０／１）で精製し、生成物４を得た。（６４．３ｍｇ）生成物４の光学純度は高速液体クロマトグラフィーにて決定した。（鏡像体過剰率＝９８％ｅｅ；測定条件ＡＤ−Ｈ、ｎ−ヘキサン／２−プロパノール ４０：１、流速０．５ｍＬ／分、保持時間１０．２分（面積比１．０％）、１２．２分（面積比９９．０％））［α］Ｄ２８＝＋２３．４８（ｃ＝１．０，クロロホルム）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 9H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 4.5, 9.2 Hz 1H), 7.19- 7.26 (m, 3H), 7.29-7.32 (m, 2H) 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ -4.01, 33.3, 35.3, 65.5, 125.8, 128.4, 128.5,142.2. 絶対配置はＭＴＰＡエステルに変換し決定した。（参考文献：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，４０９２−４０９６）
【００３８】
［実施例６］ケトン５の不斉還元
【００３９】
【化９】
【００４０】
ケトン５（４９．４ｍｇ）、（２Ｓ，４Ｓ）−ペンタンジオール（４９．８ｍｇ）と２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（６．３ｍｇ）のベンゼン（５ｍＬ）混合液に、１−オクタンチオール（７０．５ｍｇ）のベンゼン（５ｍＬ）溶液を加え、ディーン・スターク装置を用いて、加熱還流条件下で１．５時間攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別し、その濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ４０／１）で精製し、生成物６を得た。（２８．５ｍｇ）生成物６の光学純度は高速液体クロマトグラフィーにて決定した。（鏡像体過剰率＝９３％ｅｅ；測定条件ＡＤ−Ｈ、ヘキサン／２−プロパノール ２００：１、流速０．５ｍＬ／分、保持時間７．４分（面積比９６．５％）、８．５分（面積比３．５％）絶対配置は文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９１，４７，７６４５−７６６２）に基づいて決定した。［α］Ｄ２３＝−１９．６３（ｃ＝１．０，クロロホルム）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 3.58 (quin, J = 6.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22.2, 25.6, 25.7, 28.9, 29.1, 48.0, 72.3.
【００４１】
［実施例９］ケトン７の不斉還元
【００４２】
【化１０】
【００４３】
ケトン７（９９．９ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−ペンタンジオール（２３．４ｍｇ）のベンゼン（１０ｍＬ）混合液に、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（２．６ｍｇ）を加え、ディーン・スターク装置を用いて、加熱還流条件下で２時間攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別し、その濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １０／１）で精製し、生成物８を得た。（２３．３ｍｇ）生成物８の光学純度は高速液体クロマトグラフィーにて決定した。（鏡像体過剰率＝７７％ｅｅ；測定条件ＡＤ−Ｈ、ｎ−ヘキサン／２−プロパノール ９５：５、流速０．５ｍＬ／分、保持時間１５．５分（面積比８８．５％）、２０．１分（面積比１１．５％）絶対配置は文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，６９０２−６９０４）に基づいて決定した。［α］Ｄ２３＝−１１．３３（ｃ＝１．０，クロロホルム）
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 0.69 (s, 3H), 0.90-0.94 (m, 9H), 0.95-1.78 (m, 23H), 1.82-1.1.94 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 3H), 2.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.32 (m, 1H), 4.84-4.90 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 11.8, 16.6, 17.0, 18.8, 19.4, 21.0, 21.8, 22.5, 24.3, 27.9, 28.2, 29.5, 30.8, 31.8, 31.9, 34.7, 36.2, 36.6, 37.0, 38.2, 39.6, 39.7, 42.3, 55.7, 56.7, 62.5, 63.4, 74.5, 103.4, 122.7, 128.2, 129.5, 130.8, 132.7, 139.6, 166.0; IR (CHCl3, cm-1) 3611, 1709, 1603, 1586, 1468, 1453
【００４４】
次表に記載した化合物、条件に変えて、実施例１、実施例２、実施例６、実施例９と同様の反応を行い、次表の成績を得た。
【００４５】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明は、例えば光学活性アルコール類を有効成分とする医薬品の製造に用いられる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブレンステッド酸存在下、特定の化学構造を有する光学活性ジオールを用いたケトンの不斉還元による光学活性アルコールの製造方法である。
【背景技術】
【０００２】
一般に、生物活性を有する低分子化合物は、特定の立体構造をもつものだけが活性を示すことが少なくない。他の立体異性体は当該生物活性が低かったり無かったりすることが多く、ときには逆の活性や毒性を示すことすらある。したがって、例えば医薬品の有効成分となる低分子化合物の製造法においては、いかに特定の立体構造を有する化合物を選択的に合成するかが重要な課題であることが多い。
【０００３】
光学活性試剤を用いて不斉還元を行い、ケトン類から対応する光学活性アルコールを得る反応は、既に知られている。しかし、あらゆる化学構造のケトン類から出発して光学活性アルコールを生じさせる試薬は存在せず、当業者は与えられたケトン類ごとに適した光学活性試剤を試行錯誤により見出すほかはない。
【０００４】
ケトン類から光学活性アルコールを得る方法の一つとして、ケトンのカルボニル基を光学活性ジオールで不斉のアセタールにした後、還元、酸化、エーテル結合の開裂を行い、光学活性アルコールを得る方法が知られている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】A. Mori, J. Fujiwara, K. Maruoka and H. Yamamoto, Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4581
【０００６】
しかしながらこの方法は、３工程かかる上、反応基質中に３つの工程で目的以外の反応が起こらないように反応基質を設計・選択する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、非対称ケトンに適した還元剤を見出し、対応する光学活性アルコール類を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、光学活性アンチ２，４−ペンタンジオール誘導体が非対称ケトンの還元剤として有用であることを初めて見出した。さらに、光学活性アンチ２，４−ペンタンジオール誘導体を用いると立体選択的に還元反応が進行することを初めて見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は以下のものに関する。
（１） ブレンステッド酸の存在下、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
【００１１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ異なる置換基で、置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基、トリアルキルシリル基、またはジアルキルアリールシリル基を表す。]
で表されるケトンを、式（ＩＩａ）
【００１２】
【化２】
【００１３】
[式中、Ｒa、Ｒbは同じまたは異なる置換基であり、Ｃ１−６アルキルを表す。]
または式（ＩＩｂ）
【００１４】
【化３】
【００１５】
[式中、Ｒa、Ｒbは式（ＩＩａ）の定義と同じである。]
で表されるジオールと反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）
【００１６】
【化４】
【００１７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２は式（Ｉ）の定義と同じであり、＊は反応で新たに生成する光学活性点を表す。］
で表される光学活性アルコールの製造方法。
（２） Ｒ１が、メチル基、ｎ−ヘプチル基、フェネチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、１−ベンジル−２−フェニルエチル基、または、式（ＩＶ）
【００１８】
【化５】
【００１９】
[式中、Ｒ3は水素原子または水酸基の保護基を表す。]
で表される基である（１）に記載の製造方法。
（３） Ｒ２が、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、または、ジメチルフェニルシリル基である（１）または（２）に記載の製造方法。
（４） ＲａおよびＲｂがいずれもメチル基である（１）から（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５） ブレンステッド酸がＡｒＳＯ３Ｈ（ここでＡｒは置換もしくは無置換の芳香族基、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）で示されるスルホン酸である（１）から（４）のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、還元−光学分割、または、アセタール化−還元−酸化−エーテル結合の開裂といった煩雑な工程によらず、非対称ケトンから対応する光学活性アルコールを製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、上記式で表される化学工程を含む、光学活性アルコールの製造方法である。ここで、「光学活性アルコール」とは、必ずしも１００％の光学純度のもののみを意味せず、有意の鏡像体過剰率（以下、「ｅｅ」と略記することがある）が認められるものを意味し、例えば１０％ｅｅ以上のものも包含する。もっとも、好ましくは９０％ｅｅ以上、より好ましくは９５％ｅｅ以上である。かかる鏡像体過剰率は測定する混合物に固有の値であり、そうした測定法は公知であるが、例えば後述の実施例中に記載したＨＰＬＣ法により測定することができる。
【００２２】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ異なる置換基で、置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基、トリアルキルシリル基、またはジアルキルアリールシリル基を表す。
かかる置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基としては、本発明の製造方法の反応を妨げないものであれば特に限定されないが、単環性もしくは多環性の環状アルキル基、直鎖または分枝状のアルキル基を表し、直鎖または分枝状のＣ１−６アルキル基が好ましく、特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。アルキル基の置換基として芳香族基を含むが、その芳香族基としては、本発明の製造方法の反応を妨げないものであれば特に限定されないが、単環性もしくは二環性の炭化水素芳香族基、または酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を含む単環性または二環性の芳香族基であるものが好ましい。特にフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピロリル基、インドリル基、フリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基が好ましく、中でもフェニル基が好ましい。また、置換アルキル基は、ステロール骨格を有する基により置換されたアルキル基を含み、式（ＩＶ）
【００２３】
【化６】
【００２４】
[式中、Ｒ3は水素原子または水酸基の保護基を表す。]
で表される基が好ましい。
また、かかるトリアルキルシリル基およびジアルキルアリールシリル基におけるアルキル基としては、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、特にメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、アリール基としては、フェニル基が好ましい。
【００２５】
Ｒa、Ｒbは同じまたは異なる置換基で、Ｃ１−６アルキルを表す。好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基であり、特にメチル基が好ましい。
【００２６】
Ｒ３は、水素原子または水酸基の保護基を表す。かかる水酸基の保護基は、本発明の製造方法の反応を妨げないものであれば特に限定されないが、例えばアセチル基、ベンジル基、アリル基、ベンゾイル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられ、なかでもベンジル基が好ましい。
【００２７】
本発明の製造方法に使用されるブレンステッド酸としては、例えば、ＡｒＳＯ３Ｈ（ここで、Ａｒは置換もしくは無置換の芳香族基、または、置換もしくは無置換アルキル基を表す）で表されるスルホン酸が挙げられ、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。ブレンステッド酸の使用量は触媒量でよく、通常０．１〜１００モル％の範囲で用いられるが、好ましくは１〜１０モル％の範囲である。
また、本発明の製造方法に使用される光学活性２，４−ペンタンジオール誘導体は０．５〜５モル当量用いられるが、好ましくは１〜２モル当量である。
【００２８】
本発明の製造方法に使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、四塩化炭素などの含ハロゲン系溶媒、ニトロメタンやニトロエタンなどのニトロ化合物溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒が、単独で、あるいは２種以上を混合して用いられる。その中でも芳香族炭化水素系溶媒、含ハロゲン系溶媒が好ましく、特にベンゼンが好ましい。
【００２９】
本発明の製造方法では、出発物質（ケトン）、光学活性アンチ２，４−ペンタンジオール誘導体、ブレンステッド酸、反応溶媒の他に、反応を促進するために添加剤を加えることもできる。添加剤としては、Ｒ１およびＲ２が置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基の場合にはチオールが好ましく、特に１−オクタンチオールが好ましい。
【００３０】
本発明の製造方法は０℃から１５０℃の範囲で実施することができるが、好ましくは６０〜１２０℃の範囲である。また、反応時間は温度により変化し、通常３０分から２４時間の範囲であるが、これに限定されるものではない。
これらの条件は、出発物質の種類などの前提条件に応じ、当業者に当然に期待される試行錯誤の範囲で容易に定めることができる。もっとも、本発明は必ずしもかかる最適条件で実施されるものに限定されるものではない。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって何ら限定されない。
【００３２】
［実施例１］ケトン１の不斉還元
【００３３】
【化７】
【００３４】
（２Ｓ，４Ｓ）−ペンタンジオール（３１ｍｇ）のベンゼン溶液（５ｍＬ）に、ケトン１（５１ｍｇ）のベンゼン溶液（２．５ｍＬ）、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（３．８ｍｇ）、及び、１−オクタンチオール（４７ｍｇ）のベンゼン溶液（２．５ｍＬ）を加え、ディーン・スターク装置を用いて、加熱還流条件下で３時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別し、その濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ４０／１→２０／１→５／１）で精製し、生成物２を得た。（１１ｍｇ）生成物２の光学純度は高速液体クロマトグラフィーにて決定した。（鏡像体過剰率＞９９％ｅｅ；測定条件：ＡＤ−Ｈ、ヘキサン／２−プロパノール ２０：１、流速０．５ｍＬ／分、保持時間１１．９分（面積比＞９９％））絶対配置は旋光度によって文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ２００４，１３，２２７５−２２８０）と比較して決定した。［α］Ｄ２８＝＋５２．７１（ｃ＝０．９，クロロホルム）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.88 (s, 9H), 1.51 (brs, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.91 (ddd, 4.9, 10.0, 14.3 Hz 1H), 3.22 (dd, J = 1.7, 10.5 Hz), 7.16 -7.22 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 2H) ); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 25.6, 33.4, 79.3, 125.7, 128.3, 128.4, 142.4.
【００３５】
［実施例２］ケトン３の不斉還元
【００３６】
【化８】
【００３７】
ケトン３（７７．０ｍｇ）と（２Ｓ,４Ｓ）−ペンタンジオール（４２．２ｍｇ）のベンゼン混合液（１０ｍＬ）に、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（５．３ｍｇ）を加え、ディーン・スターク装置を用いて、加熱還流条件下で３０分撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別し、その濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ２０／１）で精製し、生成物４を得た。（６４．３ｍｇ）生成物４の光学純度は高速液体クロマトグラフィーにて決定した。（鏡像体過剰率＝９８％ｅｅ；測定条件ＡＤ−Ｈ、ｎ−ヘキサン／２−プロパノール ４０：１、流速０．５ｍＬ／分、保持時間１０．２分（面積比１．０％）、１２．２分（面積比９９．０％））［α］Ｄ２８＝＋２３．４８（ｃ＝１．０，クロロホルム）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 9H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 4.5, 9.2 Hz 1H), 7.19- 7.26 (m, 3H), 7.29-7.32 (m, 2H) 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ -4.01, 33.3, 35.3, 65.5, 125.8, 128.4, 128.5,142.2. 絶対配置はＭＴＰＡエステルに変換し決定した。（参考文献：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，４０９２−４０９６）
【００３８】
［実施例６］ケトン５の不斉還元
【００３９】
【化９】
【００４０】
ケトン５（４９．４ｍｇ）、（２Ｓ，４Ｓ）−ペンタンジオール（４９．８ｍｇ）と２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（６．３ｍｇ）のベンゼン（５ｍＬ）混合液に、１−オクタンチオール（７０．５ｍｇ）のベンゼン（５ｍＬ）溶液を加え、ディーン・スターク装置を用いて、加熱還流条件下で１．５時間攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別し、その濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ４０／１）で精製し、生成物６を得た。（２８．５ｍｇ）生成物６の光学純度は高速液体クロマトグラフィーにて決定した。（鏡像体過剰率＝９３％ｅｅ；測定条件ＡＤ−Ｈ、ヘキサン／２−プロパノール ２００：１、流速０．５ｍＬ／分、保持時間７．４分（面積比９６．５％）、８．５分（面積比３．５％）絶対配置は文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９１，４７，７６４５−７６６２）に基づいて決定した。［α］Ｄ２３＝−１９．６３（ｃ＝１．０，クロロホルム）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 3.58 (quin, J = 6.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22.2, 25.6, 25.7, 28.9, 29.1, 48.0, 72.3.
【００４１】
［実施例９］ケトン７の不斉還元
【００４２】
【化１０】
【００４３】
ケトン７（９９．９ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−ペンタンジオール（２３．４ｍｇ）のベンゼン（１０ｍＬ）混合液に、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（２．６ｍｇ）を加え、ディーン・スターク装置を用いて、加熱還流条件下で２時間攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別し、その濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １０／１）で精製し、生成物８を得た。（２３．３ｍｇ）生成物８の光学純度は高速液体クロマトグラフィーにて決定した。（鏡像体過剰率＝７７％ｅｅ；測定条件ＡＤ−Ｈ、ｎ−ヘキサン／２−プロパノール ９５：５、流速０．５ｍＬ／分、保持時間１５．５分（面積比８８．５％）、２０．１分（面積比１１．５％）絶対配置は文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，６９０２−６９０４）に基づいて決定した。［α］Ｄ２３＝−１１．３３（ｃ＝１．０，クロロホルム）
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 0.69 (s, 3H), 0.90-0.94 (m, 9H), 0.95-1.78 (m, 23H), 1.82-1.1.94 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 3H), 2.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.32 (m, 1H), 4.84-4.90 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 11.8, 16.6, 17.0, 18.8, 19.4, 21.0, 21.8, 22.5, 24.3, 27.9, 28.2, 29.5, 30.8, 31.8, 31.9, 34.7, 36.2, 36.6, 37.0, 38.2, 39.6, 39.7, 42.3, 55.7, 56.7, 62.5, 63.4, 74.5, 103.4, 122.7, 128.2, 129.5, 130.8, 132.7, 139.6, 166.0; IR (CHCl3, cm-1) 3611, 1709, 1603, 1586, 1468, 1453
【００４４】
次表に記載した化合物、条件に変えて、実施例１、実施例２、実施例６、実施例９と同様の反応を行い、次表の成績を得た。
【００４５】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明は、例えば光学活性アルコール類を有効成分とする医薬品の製造に用いられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブレンステッド酸の存在下、式（Ｉ）
【化１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ異なる置換基で、置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基、トリアルキルシリル基、またはジアルキルアリールシリル基を表す。]
で表されるケトンを、式（ＩＩａ）
【化２】
[式中、Ｒa、Ｒbは同じまたは異なる置換基であり、Ｃ１−６アルキルを表す。]
または式（ＩＩｂ）
【化３】
[式中、Ｒa、Ｒbは式（ＩＩａ）の定義と同じである。]
で表されるジオールと反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）
【化４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２は式（Ｉ）の定義と同じであり、＊は反応で新たに生成する光学活性点を表す。］
で表される光学活性アルコールの製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル基、ｎ−ヘプチル基、フェネチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、１−ベンジル−２−フェニルエチル基、または、式（ＩＶ）
【化５】
[式中、Ｒ3は水素原子または水酸基の保護基を表す。]
で表される基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ２が、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、または、ジメチルフェニルシリル基である、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
ＲａおよびＲｂがいずれもメチル基である、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
ブレンステッド酸が、ＡｒＳＯ３Ｈ（ここでＡｒは置換もしくは無置換の芳香族基、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）で示されるスルホン酸である、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１】
ブレンステッド酸の存在下、式（Ｉ）
【化１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ異なる置換基で、置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基、トリアルキルシリル基、またはジアルキルアリールシリル基を表す。]
で表されるケトンを、式（ＩＩａ）
【化２】
[式中、Ｒa、Ｒbは同じまたは異なる置換基であり、Ｃ１−６アルキルを表す。]
または式（ＩＩｂ）
【化３】
[式中、Ｒa、Ｒbは式（ＩＩａ）の定義と同じである。]
で表されるジオールと反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）
【化４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２は式（Ｉ）の定義と同じであり、＊は反応で新たに生成する光学活性点を表す。］
で表される光学活性アルコールの製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル基、ｎ−ヘプチル基、フェネチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、１−ベンジル−２−フェニルエチル基、または、式（ＩＶ）
【化５】
[式中、Ｒ3は水素原子または水酸基の保護基を表す。]
で表される基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ２が、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、または、ジメチルフェニルシリル基である、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
ＲａおよびＲｂがいずれもメチル基である、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
ブレンステッド酸が、ＡｒＳＯ３Ｈ（ここでＡｒは置換もしくは無置換の芳香族基、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）で示されるスルホン酸である、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の製造方法。
【公開番号】特開２０１１−１１６７３２（Ｐ２０１１−１１６７３２Ａ）
【公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−９０１９８（Ｐ２０１０−９０１９８）
【出願日】平成２２年４月９日（２０１０．４．９）
【出願人】（５０４１６０７８１）国立大学法人金沢大学 (282)
【出願人】（５０３３６９４９５）帝人ファーマ株式会社 (159)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月９日（２０１０．４．９）
【出願人】（５０４１６０７８１）国立大学法人金沢大学 (282)
【出願人】（５０３３６９４９５）帝人ファーマ株式会社 (159)
【Ｆターム（参考）】
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