共役脂質誘導体
本発明は，一般式（Ｉ）：
【化１３４】
［式中，
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，アルキル基，ハロゲン原子，およびアルコキシ基からなる置換基の群より選択され；
ＸはＣＯＲ３またはＣＨ２ＯＲ４であり，ここで，
Ｒ３は，水素，ヒドロキシ，アルコキシ，およびアミノからなる群より選択され，
ここで，Ｒ３がヒドロキシであるとき，Ｘはさらにカルボン酸誘導体を含み；および
Ｒ４は，水素，アルキルまたはアシルからなる群より選択され，
Ｙは１またはそれ以上の二重結合をＥまたはＺコンフィギュレーションで有するＣ９−Ｃ２１アルケンである］
の脂質化合物またはその薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグに関する。本発明はまた，そのような脂質化合物を含む医薬組成物，および医薬品としてまたは診断目的に使用するためのそのような脂質化合物に関する。
【化１３４】
［式中，
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，アルキル基，ハロゲン原子，およびアルコキシ基からなる置換基の群より選択され；
ＸはＣＯＲ３またはＣＨ２ＯＲ４であり，ここで，
Ｒ３は，水素，ヒドロキシ，アルコキシ，およびアミノからなる群より選択され，
ここで，Ｒ３がヒドロキシであるとき，Ｘはさらにカルボン酸誘導体を含み；および
Ｒ４は，水素，アルキルまたはアシルからなる群より選択され，
Ｙは１またはそれ以上の二重結合をＥまたはＺコンフィギュレーションで有するＣ９−Ｃ２１アルケンである］
の脂質化合物またはその薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグに関する。本発明はまた，そのような脂質化合物を含む医薬組成物，および医薬品としてまたは診断目的に使用するためのそのような脂質化合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，不飽和脂肪酸の新規なα，β−不飽和脂肪酸誘導体，そのような化合物を製造する方法，そのような化合物を含む医薬組成物および脂質組成物，およびそのような化合物および組成物を医薬品において使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
食物のポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は，通常の健康状態および慢性病に影響を与える多様な生理学的プロセス，例えば血漿脂質レベルの調節，心臓血管および免疫機能，インスリンの作用，および神経の発達および視覚機能に対して影響を有する。ＰＵＦＡを摂取（通常はエステルの形で，例えばグリセリドまたはリン脂質中で）すると，これらは体内の事実上すべての細胞に分布して，膜組成および機能，エイコサノイド合成，細胞シグナリングおよび遺伝子発現の調節に影響を及ぼすこととなる。細胞特異的脂質代謝に加えて，異なる脂肪酸／脂質の異なる組織への分布の変動，ならびに脂肪酸により制御される転写因子の発現は，ＰＵＦＡ組成物の変化に対して細胞がどのように応答するかを決定するうえで重要な役割を果たしているようである（Ｂｅｎａｔｔｉ，Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒ．２００４，２３，２８１）。
【０００３】
ＰＵＦＡまたはそれらの代謝産物は，いくつかの核レセプターと相互作用することにより，遺伝子の転写を調節することが見いだされている。これらは，ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲｓ），肝細胞核レセプター（ＨＮＦ−４），肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ），および９−シスレチノイン酸レセプター（レチノインＸレセプター，ＲＸＲ）である。ＰＵＦＡを用い処理はまた，核内の多くの転写因子，例えば，ＳＲＥＢＰ，ＮＦκＢ，ｃ／ＥＢＰβ，およびＨＩＦ−１γの量を調節することができる。これらの効果は，脂肪酸の転写因子への直接結合のためではなく，転写因子の核内含有量に影響を及ぼすメカニズムが関与している。
【０００４】
ＰＵＦＡによる遺伝子転写の制御は，細胞および組織代謝に対して著しい影響を与え，肥満，糖尿病，心臓血管疾患，免疫炎症疾患および癌等の疾病の発症および予防または軽減における栄養と遺伝子との相互作用の関与について，信頼しうる説明を提供する（Ｗａｈｌｅ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００３，３４９）。
【０００５】
ω−３ポリ不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が豊富な魚油は，部分的には，血中トリグリセリド濃度を低下させることにより心臓血管疾患のリスクを低下させることが示されている。この望ましい効果は，主として，ＰＥＢＰ−１の低下による脂質生成の阻害と肝臓におけるＰＰＡＲ−αの活性化による脂肪酸の酸化の促進との組み合わせの効果によるものである。
【０００６】
【化１３】
【０００７】
魚油中のω−３ポリ不飽和脂肪酸は，白血球蓄積および白血球媒介性組織傷害により特徴づけられるいくつかの慢性炎症性疾患，例えば，アテローム性動脈硬化症，ＩｇＡネフロパシー，炎症性腸疾患，関節リウマチ，乾癬等の予後を改善することが報告されている（Ｍｉｓｈｒａ，Ａ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００４，１６２１）。
【０００８】
ＤＨＡは，ほとんどの組織において最も大量に存在するω−３ＰＵＦＡであり，神経細胞膜に非常に豊富に存在しており，大脳皮質の灰白質および網膜の光受容細胞のリン脂質の約３０−４０％を構成する。ＤＨＡは，出生後の哺乳動物ＣＮＳにおいて高レベルで蓄積し，このことは，ＤＨＡはＣＮＳの成熟に関与していることを示す。いくつかの異なる種において，脳および網膜におけるＤＨＡのレベルの低下は，神経および視覚機能の機能障害と関連している。ＤＨＡの補充は，抑うつ，統合失調症，多動，多発性硬化症，アルツハイマー病，変性性網膜疾患，およびペルオキシソーム疾患の治療に有益であるかもしれない（Ｈｏｒｒｏｃｋｓ ａｎｄ Ｆａｒｏｏｑｕｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ，２００４，７０，３６１）。食物ＤＨＡはまた，アテローム性動脈硬化症，炎症および癌の治療において有益であるかもしれない（Ｈｏｒｒｏｃｋｓ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ １９９９，４０：２１１；Ｒｏｓｅ，ｅｔ ａｌ，１９９９，８３，２１７）。
【０００９】
ω−３ＰＵＦＡは多くの好ましい生物学的効果を有するが，その治療上の価値は限定されており，ω−３ＰＵＦＡが最も有望な治療分野は心臓血管分野におけるトリグリセリド低下剤としてのものであった。しかし，高用量のポリ不飽和脂肪酸は低リポタンパク血症を引き起こすのに必要である。この１つの理由は肝臓における酸化によるポリ不飽和脂肪酸の分解である。
【００１０】
核レセプター（ＮＲ）は，発生，代謝および生殖等の多様な生物学的プロセスを制御するリガンド活性化転写因子の大きくかつ高度に保存されたファミリーを構成する。これらのレセプターのリガンドは，アテローム性動脈硬化症，糖尿病，肥満，および炎症性疾患等の一般的な疾病の治療において用いることができるであろうと認識されている。したがって，ＮＲは重要な薬剤標的となり，新規なＮＲリガンドの同定には多大な興味がもたれている。多くの核レセプターの活性は，ホルモン，代謝産物，例えば脂肪酸，胆汁酸，オキシステロールおよび外因性物質（ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ）および内因性物質（ｅｎｄｏｂｉｏｔｉｃｓ）等の小さな親油性のリガンドの結合により制御されている。核レセプターは，モノマー，ホモダイマー，またはＲＸＲヘテロダイマーとしてＤＮＡに結合することができる。３種類のヘテロダイマー複合体が存在する：非占有ヘテロダイマー，パートナーリガンドによってのみ活性化されることができ，ＲＸＲリガンド単独では活性化されない非許容性（ｎｏｎｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅ）ヘテロダイマー，およびＲＸＲまたはそのパートナーのレセプターのいずれかのリガンドにより活性化されることができ，両方のリガンドの存在下で相乗的に活性化される許容性（ｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅ）ヘテロダイマー（Ａｒａｎｄａ ａｎｄ Ｐａｓｃｕａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００１，８１，１２６９）。多くの核レセプター（ビタミンＤレセプター（ＶＤＲ），甲状腺ホルモンレセプター（ＴＲ），全トランスレチノイン酸レセプター（ＲＡＲ），ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ），肝臓−Ｘレセプター（ＬＸＲ）その他を含む）の偏性ヘテロダイマーパートナーとして，ＲＸＲは多数の核レセプター経路の優れた調整剤の役割を果たしている。
【００１１】
ＲＸＲヘテロダイマーのパートナーを制御するリガンドは，おおまかに２つのサブセットに分けることができる。一方のサブセットは高親和性の高特異性ステロイド／ホルモンリガンド（ＶＤＲおよびＴＲ）を含み，内分泌調節剤として作用する。もう一方のサブセットは，大量に存在する低親和性脂質リガンド（ＰＰＡＲ，ＬＸＲ）に結合し，部分的には脂質バイオセンサーとして作用するようである。ＲＸＲヘテロダイマーにより制御される遺伝子には，広範な種類の細胞プロセス，例えば，細胞サイクル制御および分化に関与するものが含まれる。これらはまた，脂質輸送，生合成，および代謝に関与する遺伝子を制御する（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２００３，４２０，１８５）。
【００１２】
ＲＸＲの同族リガンドは９−ｃｉｓ−レチノイン酸であり，これは非常に類似した親和性および効力をもってＲＡＲにも結合しトランス活性化する分子である。一方，ＲＡＲの同族リガンドであるａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸はＲＸＲレセプターには結合しない。
【化１４】
９−ｃｉｓ−レチノイン酸
【００１３】
ＲＸＲリガンドがインスリン抵抗性改善薬として機能することができ，ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスにおいて高血糖症，高インスリン血症および高トリグリセリド血症を低減させることができるという証拠がある（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８６，４０７）。また，ＲＸＲアゴニストをＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットに長期投与すると，食物の取り込みおよび体重増加が低下し，血漿インスリン濃度が低下し，一方正常血糖値は維持されることが公表されている（Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，２０００，９９７；Ｏｇｉｌｖｉｅ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００４，１４５，５６５）。
【００１４】
２０００年には，細胞系アッセイにおいて，マウス脳から単離されたＤＨＡがＲＸＲを選択的に活性化したことが発表された（Ｕｒｑｕｉｚａ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００，２９０，２１４０，ＷＯ０１／７３４３９）。この研究では，ＤＨＡはＲＡＲを活性化しなかった。それ以来，いくつかの不飽和脂肪酸，例えば，ＤＨＡ，アラキドン酸，およびオレイン酸が，ＲＸＲγのＬＢＤ（リガンド結合ドメイン）に特異的に結合してこれを活性化し，このことによりこのレセプターのインビボのリガンドとして作用する能力を有することが公表されている（Ｌｅｎｇｑｕｉｓｔ Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ＆Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ３，２００４，６９２）。Ｆａｎらにより公表された研究においては，ＤＨＡは結腸細胞においてｎ−６ＰＵＦＡと関連するＲＸＲα活性化の特異的リガンドとして働くことが示されている（Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００３，２４，１５４１）。
【００１５】
ＲＸＲアゴニストは知られており，これらの化合物は種々の生物系において試験されているが，従来技術は改変したＰＵＦＡをＲＸＲの強力なリガンドとして使用することを記載していない。
【００１６】
転写因子ＮＦ−κＢはｒｅｌファミリーの誘導可能な真核生物転写因子である。これは，炎症性サイトカイン，接着分子，熱ショック蛋白質，シクロオキシゲナーゼ，リポオキシゲナーゼ，および酸化還元酵素の発現に関与する初期応答遺伝子の活性化を制御するストレスカスケードの主要な成分である。Ｚｈａｏ，Ｇら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍ．，２００５，９０９）は，ヒト単球ＴＨＰ−１細胞におけるＰＵＦＡの抗炎症効果は，部分的には，ＰＰＡＲ−γ活性化によるＮＦ−κＢの活性化の阻害により媒介されていることを示唆する。他の研究者は，ＰＵＦＡの抗炎症効果はＮＦ−κＢ活性化のＰＰＡＲ−α依存性阻害により媒介されていることを示唆した。
【００１７】
天然のＮＲリガンドは結合特異性がないため全身的副作用および毒性を示し，このためＮＲに基づく薬剤のリードの探索においては，レセプター−選択的リガンドが最優先される。
【００１８】
９−ｃｉｓレチノイン酸は，ＲＸＲおよびＲＡＲの両方への結合を伴うメカニズムにより，広範な種類の生物学的機能を制御している。これらのレセプターは，多様な機能に関与している。これらの広範囲な生物学的効果のため，ＲＡＲ−またはＲＸＲ−選択的リガンドを探索するよう動機づけられてきた。非選択的レチノイドリガンドは，薬剤として用いたときに，催奇形性および皮膚粘膜毒性などの副作用を有しており，これは，特異的ＲＸＲアゴニストを用いると顕著に低下する。さらに，ＲＸＲ−選択的アゴニストにより腫瘍特異的アポトーシスが推進されうることが示されている。選択的ＲＸＲアゴニストは，代謝性疾患の治療の代替方法を提供するかもしれない。したがって，非選択的リガンドによる副作用を伴わずに上述の有益性を与えることができる，容易に入手可能なＲＸＲ選択的リガンドが求められている。
【００１９】
核レセプターの多くは種々の組織に異なるように分布しているため，標的レセプターに結合してこれを活性化するためには，インビボで特定の細胞を標的とすることができるリガンドを作成することが重要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
発明の概要
本発明の１つの目的は，薬学的活性を有する脂質化合物を提供することである。この目的は，式（Ｉ）：
【化１５】
［式中，
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，アルキル基，ハロゲン原子，およびアルコキシ基からなる置換基の群より選択され；
ＸはＣＯＲ３またはＣＨ２ＯＲ４であり，ここで，
Ｒ３は，水素，ヒドロキシ，アルコキシ，およびアミノからなる群より選択され，
Ｒ３がヒドロキシであるとき，Ｘはさらにカルボン酸誘導体を含み；および
Ｒ４は，水素，アルキルまたはアシルからなる群より選択され，
Ｙは，１またはそれ以上の二重結合をＥ−またはＺ−コンフィギュレーションで有するＣ９−Ｃ２１アルケンである］
にしたがう脂質化合物またはその薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグにより達成される。
【００２１】
特に，本発明は，式（ＩＩ）：
【化１６】
にしたがう，Ｅ−コンフィギュレーションを有する脂質化合物に関する。
【００２２】
Ｘが式ＣＯＲ３で表され，Ｒ３がヒドロキシである場合，本発明はまた，カルボン酸の誘導体に関する。例えば，そのようなカルボン酸誘導体は，リン脂質，またはモノ−，ジ−またはトリグリセリドからなる群より選択される。
【００２３】
本発明の脂質化合物においては，式（Ｉ）中のＲ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ７アルキル基，Ｃ１−Ｃ７アルコキシ基，およびハロゲン原子からなる置換基の群より選択される。
【００２４】
好ましくは，Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基，およびハロゲン原子からなる置換基の群より選択される。より好ましくは，Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，メチル基，エチル基，および水素原子から選択される。
【００２５】
Ｒ１および／またはＲ２がハロゲン原子であるとき，これは好ましくはフッ素原子である。本発明の脂質化合物において，Ｘは，式ＣＯＲ３により表すことができる。このような場合，Ｒ３は，Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ基であることができ，または特にＣ１−Ｃ３−アルコキシ基であることができる。あるいは，Ｒ３はヒドロキシ基である。
【００２６】
別の態様においては，Ｘは式ＣＨ２ＯＲ４により表される。そのような態様においては，Ｒ４はＣ１−Ｃ７−アルキル基であることができ，または特にＣ１−Ｃ３−アルキル基であることができる。あるいは，Ｒ４はＣ１−Ｃ７アシル基，特にＣ１−Ｃ３アシル基である。
【００２７】
本発明にしたがう脂質化合物においては，炭素原子２と３との間の二重結合は好ましくはＥ−コンフィギュレーションである。
【００２８】
Ｒ１およびＲ２が異なり，一方はＣ１−Ｃ３アルコキシであり，他方は水素である本発明の態様においては，炭素原子２と３との間の二重結合はＺ−コンフィギュレーションであることができる。
【００２９】
一般式（Ｉ）において特定されるように，Ｙは，１またはそれ以上の二重結合をＥまたはＺコンフィギュレーションで有するＣ９−Ｃ２１アルケンであることができる。特に，Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１４−Ｃ１９アルケンである。ある態様においては，Ｙは，２−６個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ１４−Ｃ１９アルケンである。あるいは，Ｙは未置換である。本発明の好ましい態様においては，脂質化合物は，Ｙのω−３位に炭素−炭素二重結合を含む。
【００３０】
本発明の脂質化合物は，式（Ｉ）または（ＩＩ）の括弧の整数ｎにより表される共役系の数にしたがって分類することができる。特定されるように，ｎは０と２の間であることができる。
【００３１】
ｎ＝０であるとき，本発明の脂質化合物は式（ＩＩＩ）：
【化１７】
に関連する。
【００３２】
さらに，式（ＩＩＩ）により表される本発明の脂質化合物は，以下の好ましい群に副分類することができる：
【００３３】
ＩＩＩａ：Ｘ＝ＣＯＲ３
Ｘ＝ＣＯＲ３，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ３アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１３−Ｃ１９アルケンである。
【００３４】
ＩＩＩｂ：Ｘ＝ＣＯＲ３，Ｒ１≠Ｒ２
Ｘ＝ＣＯＲ３，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基を表し；および
Ｙは，３−５個の二重結合を有するＣ１７−Ｃ１９アルケンである。
【００３５】
式（ＩＩＩ），およびサブグループＩＩＩａまたはＩＩＩｂの好ましい化合物は以下の脂質化合物１−４，６−８，および２６：
【化１８】
である。
【００３６】
ＩＩＩｃ：Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４
Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，ここで，Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アシル基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは，２−６個の二重結合を有するＣ１３−Ｃ１９アルケンである。
【００３７】
ＩＩＩｄ：Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，Ｒ１≠Ｒ２
Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，ここで，Ｒ４は水素であり；および
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基を表し；
Ｙは，３−５個の二重結合を有するＣ１７−Ｃ１９アルケンである。
【００３８】
式（ＩＩＩ），およびサブグループＩＩＩｃおよびＩＩＩｄの好ましい化合物は，以下の脂質化合物５，９，および２７：
【化１９】
である。
【００３９】
ｎ＝１であるとき，本発明の脂質化合物は式（ＩＶ）：
【化２０】
に関する。
【００４０】
さらに，式（ＩＶ）により表される本発明の脂質化合物は，以下の好ましい群に副分類することができる：
【００４１】
ＩＶａ：Ｘ＝ＣＯＲ３
Ｘ＝ＣＯＲ３，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ３アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１１−Ｃ１７アルケンである。
【００４２】
ＩＶｂ：Ｘ＝ＣＯＲ３，Ｒ１≠Ｒ２
Ｘ＝ＣＯＲ３，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；および
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基を表し；
Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ１５−Ｃ１７アルケンである。
【００４３】
式（ＩＶ），およびサブグループＩＶａおよびＩＶｂの好ましい化合物は，以下の脂質化合物１０−１１，１７−１８，２０，および２２：
【化２１】
である。
【００４４】
ＩＶｃ：Ｘ＝ＣＯＲ３，Ｒ１＝Ｒ２
Ｘ＝ＣＯＲ３，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１１−Ｃ１７アルケンである。
【００４５】
ＩＶｄ：Ｘ＝ＣＯＲ３，Ｒ１＝Ｒ２
Ｘ＝ＣＯＲ３，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；および
Ｙは４−５個の二重結合を有するＣ１５−Ｃ１７アルケンである。
【００４６】
式（ＩＶ），およびサブグループＩＶｃおよびＩＶｄの好ましい化合物は以下の脂質化合物１２−１５：
【化２２】
である。
【００４７】
ＩＶｅ：Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４
Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，ここで，Ｒ４は水素原子またはＣ１−Ｃ３アシル基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１１−Ｃ１７アルケンである。
【００４８】
ＩＶｆ：Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，Ｒ１≠Ｒ２
Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，ここで，Ｒ４は水素であり；
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基を表し；および
Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ１５−Ｃ１７アルケンである。
【００４９】
式（ＩＶ），およびサブグループＩＶｅおよびＩＶｆの好ましい化合物は，以下の脂質化合物１９，２１，および２３：
【化２３】
である。
【００５０】
ＩＶｇ：Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，Ｒ１＝Ｒ２
Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，ここで，Ｒ４は水素であり；
Ｒ１およびＲ２は同じであって，水素原子を表し；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１１−Ｃ１７アルケンである。
【００５１】
ＩＶｈ：Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，Ｒ１＝Ｒ２
Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，ここで，Ｒ４は水素であり；
Ｒ１およびＲ２は同じであって水素原子を表し；および
Ｙは５個の二重結合を有するＣ１７アルケンである。
【００５２】
式（ＩＶ），およびサブグループＩＶｇおよびＩＶｈの好ましい化合物は，以下の脂質化合物１６である：
【化２４】
【００５３】
ｎ＝２であるとき，本発明の脂質化合物は式（Ｖ）：
【化２５】
に関連する。
【００５４】
さらに，式（Ｖ）により表される本発明の脂質化合物は，以下の好ましい群に副分類することができる：
【００５５】
Ｖａ：Ｘ＝ＣＯＲ３
Ｘ＝ＣＯＲ３，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ３アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは，１−４個の二重結合を有するＣ９−Ｃ１６アルケンである。
【００５６】
Ｖｂ：Ｘ＝ＣＯＲ３，Ｒ１≠Ｒ２
Ｘ＝ＣＯＲ３，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基を表し；および
Ｙは４個の二重結合を有するＣ１５アルケンである。
【００５７】
式（Ｖ），およびサブグループＶａおよびＶｂの好ましい化合物は，以下の脂質化合物２４および２５：
【化２６】
である。
【００５８】
本発明はまた，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう本発明の脂質化合物を製造する方法に関する。
【００５９】
さらに，本発明は，医薬品として，または診断目的で，例えばポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）に用いるための，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物に関する。
【００６０】
本発明はまた，一般式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は，薬学的に許容しうる担体，賦形剤または希釈剤，またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ，経口投与用に適宜製剤される。式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の適当な１日投与量は，５ｍｇ−１０ｇの前記脂質化合物；５０ｍｇ−１ｇの前記脂質化合物，または５０ｍｇ−２００ｍｇの前記脂質化合物である。
【００６１】
本発明はまた，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を含む脂質組成物に関する。適切には，脂質組成物の少なくとも８０重量％，または少なくとも９０重量％，または少なくとも９５重量％は前記脂質化合物から構成される。脂質組成物はさらに薬学的に許容しうる抗酸化剤，例えばトコフェロールを含んでいてもよい。
【００６２】
さらに，本発明は，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の，下記のための医薬品の製造における使用に関する：
ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームα，γおよび／またはδの少なくとも１つの活性化または調節；
ＲＸＲの活性化または調節；
ＮＦ−κＢの阻害または制御；
炎症性疾患または状態の治療および／または予防；
血漿インスリン，血糖および／または血清トリグリセリドの低下；
トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の予防および／または治療；
脂質異常症状態，例えば高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）の予防および／または治療；
肥満または体重超過状態の治療および／または予防；
末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病状態の治療および／または予防；
体重の減少および／または体重増加の予防；
脂肪肝疾患，例えば非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療および／または予防；
インスリン抵抗性，脂質異常症および／または肥満または体重超過状態の治療；および
２型糖尿病の治療および／または予防。
【００６３】
本発明はまた，上述の状態の治療および／または予防のための式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物に関する。
【００６４】
さらに，本発明は，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を投与することを含む，上述の状態の治療および／または予防の方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６５】
発明の詳細な説明
驚くべきことに，一般式（Ｉ）−（Ｖ）で表される新規ポリ不飽和誘導体がＰＰＡＲファミリーの核レセプターに対してＤＨＡおよびＥＰＡと比較してより高い親和性を有することが見いだされた。誘導体は，ＤＨＡより強力なＲＸＲアゴニストを提供する。
【００６６】
ＲＸＲ／ＰＰＡＲは両方のリガンドの存在下で相乗的に活性化される許容的（ｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅ）ヘテロダイマーである。本発明の新規化合物はＰＰＡＲｓおよびＲＸＲの両方のリガンドであるため，二重作用性アゴニストとして作用することができる。異なるＰＵＦＡは異なる組織において異なるように蓄積するため，これらの改変型ＰＵＦＡは核レセプターの組織特異的リガンドである可能性がある。
【００６７】
本発明の誘導体は，ＰＰＡＲレセプターおよびＲＸＲに対するより優れたリガンドであることに加えて，αまたはβ位における置換基のため，天然のＰＵＦＡほど容易にはα−およびβ−酸化経路により分解されない。
【００６８】
新規化合物は，治療において，単独でまたは他の高親和性ＰＰＡＲリガンドと組み合わせて使用することができる。この場合，ＰＵＦＡ誘導体はＲＸＲリガンドとして作用して，遺伝子転写に及ぼすＰＰＡＲリガンドの効果を相乗的に増強する。
【００６９】
さらに，レチノイド：レチノールおよびレチナールの機能に適合した新規化合物が提供される。これらの化合物はインビボで酸化経路により活性化されるプロドラッグである。
【００７０】
命名法および術語
本発明の脂質化合物は，式（Ｉ）−（Ｖ）においてＸで表される官能基から数えて炭素２および／または３において置換されている。そのような置換は，“アルファ置換”または“ベータ置換”と称することができる。本発明の脂質化合物においては，炭素２と３との間に二重結合が存在し，好ましくはこれはＥ−コンフィギュレーションである。
【００７１】
本明細書において用いる場合，“ω−３位”との用語は，最初の二重結合が炭素鎖の末端ＣＨ３（ω）から３番目の炭素−炭素結合に存在することを意味する。
【化２７】
【００７２】
化学においては，炭素原子の番号付けはα末端からである。脂肪酸は，カルボキシル基（ＣＯＯＨ）を一方の末端（α）に有し，（通常は）メチル基を他方の（ω）末端に有する直鎖状の炭化水素である。
【００７３】
本明細書において用いる場合，“メチレン中断二重結合”との表現は，脂質化合物の炭素鎖の２つの別々の二重結合の間にメチレン基が存在する場合に関連する。本発明にしたがう化合物においては，前記アルキル基は，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，およびｎ−ヘキシルからなる群より選択されることができ；前記ハロゲン原子はフッ素であることができ；前記アルコキシ基は，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，ＯＣＨ２ＣＦ３，およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選択される。
【００７４】
本明細書においては，前記アシル基は，式：
【化２８】
［式中，ＡはＣ１−Ｃ７アルキルである］
の化合物である。
【００７５】
本発明の基本的概念は，式（Ｉ）：
【化２９】
［式中，
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，アルキル基，ハロゲン原子，およびアルコキシ基からなる置換基の群より選択され；
ＸはＣＯＲ３またはＣＨ２ＯＲ４であり，ここで，
Ｒ３は，水素，ヒドロキシ，アルコキシ，およびアミノからなる群より選択され，Ｒ３がヒドロキシであるときＸはさらにカルボン酸誘導体を含み；および
Ｒ４は，水素，アルキルまたはアシルからなる群より選択され，
Ｙは，１またはそれ以上の二重結合をＥまたはＺコンフィギュレーションで有するＣ９−Ｃ２１アルケンである］
の脂質化合物またはその薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグである。
【００７６】
好ましくは，本発明の脂質化合物はＥ−異性体であり，式（ＩＩ）：
【化３０】
により表される。
【００７７】
ｎ＝０であるとき，本発明の脂質化合物は式（ＩＩＩ）：
【化３１】
により表される。
【００７８】
ｎ＝１であるとき，本発明の脂質化合物は式（ＩＶ）：
【化３２】
により表される。
【００７９】
ｎ＝２であるとき，本発明の脂質化合物は式（Ｖ）：
【化３３】
により表される。
【００８０】
上述の化合物は，ＸがＣＯＲ３またはＣＨ２ＯＲ４であるか，置換基Ｒ１およびＲ２が何であるか，およびＲ１およびＲ２が異なるかまたは同一であるか，ならびにＹ鎖の二重結合の長さおよび数に基づいて，副分類することができる。特に好ましい化合物は，上述の化合物（１）−（２７）である。
【００８１】
本発明にしたがう好ましい脂質化合物はまた，以下のカテゴリーＡ−１，Ａ−２，Ｂ−１およびＢ−２に分類することができる。
【００８２】
カテゴリーＡ Ｚ−および／またはＥ−異性体
【化３４】
一般式（Ｉ）
一般式（Ｉ）により記述される化合物のＺ−およびＥ−異性体は，種々の分離技術により混合物から分離することができる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）は慣用の分離技術である。上述の一般式により記述される化合物のＺ−およびＥ−異性体は，フラッシュクロマトグラフィーにより，カルボン酸エステルの形で，他方をカルボン酸としてまたはアルコールとして，分離することができる。カルボン酸は，一級アルコールおよび酸性触媒（Ｈ２ＳＯ４，ＨＣｌ，ＢＦ３）を使用して再びエステル化することができる。アルコールを酸化してカルボン酸を得ることができる。
【００８３】
カテゴリーＡ−１，Ｚ−および／またはＥ−異性体，ｎ＝０，Ｘ＝ＣＯＲ３
【化３５】
このカテゴリー中のすべての例，（３０），（３２）および（３３）について：
ｎ＝０
Ｘ＝エチルカルボキシレート
エチル（２Ｚ／Ｅ，１１Ｅ，１４Ｅ，１７Ｅ）−２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（３０）
【化３６】
エチル（２Ｚ／Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（３２）
【化３７】
エチル（２Ｚ，，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（３３）
【化３８】
【００８４】
カテゴリーＡ−２，Ｚ−および／またはＥ−異性体，ｎ＝０，Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４
【化３９】
このカテゴリー中のすべての例，（２９），（３１）および（３４）について：
ｎ＝０
Ｒ４＝Ｈ
（ａｌｌ−Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン−１−オール（３１）
【化４０】
（ａｌｌ−Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（２９）
【化４１】
（ａｌｌ−Ｚ）−２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（３４）
【化４２】
【００８５】
カテゴリーＡ−１，ｎ＝１，Ｘ＝ＣＯＲ３およびＸ＝ＣＨ２ＯＲ４
【化４３】
このカテゴリー中のすべての例，（３５），（３６），（３７），（３８），（３９）および（４０）について：
ｎ＝１
エチル（２Ｚ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（３５）
【化４４】
（２Ｚ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン−１−オール（３６）
【化４５】
エチル（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエノアート（３７）
【化４６】
（２Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン−１−オール（３８）
【化４７】
（２Ｚ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（３９）
【化４８】
エチル（２Ｚ／２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（４０）
【化４９】
【００８６】
カテゴリーＢ：Ｅ−異性体
【化５０】
一般式（ＩＩ），式中，好ましくはＹは，Ｅ−またはＺ−コンフィギュレーションの１またはそれ以上の二重結合を有するＣ９−Ｃ２１アルケンであり，Ｘは，ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ），カルボアルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｈ），またはカルボン酸またはそれらの誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドである。Ｒ１およびＲ２は，同一であっても異なっていてもよく，それぞれ，水素原子，フッ素原子，アルコキシ基，またはアルキル基を表す。
【００８７】
カテゴリーＢ−１；Ｅ−異性体，ｎ＝０−２およびＸ＝ＣＯＲ３
【化５１】
【００８８】
カテゴリーＢ−２；Ｅ−異性体，ｎ＝０−２およびＸ＝ＣＨ２ＯＲ４
【化５２】
【００８９】
カテゴリーＢ−１；ｎ＝０，Ｘ＝ＣＯＲ３およびＲ３＝ＯＣＨ２ＣＨ３
このカテゴリー中のすべての例，（１），（３），（６）および（８）について：
ｎ＝０
Ｘ＝エチルカルボキシレート
エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（１）
【化５３】
エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３）
【化５４】
エチル（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（６）
【化５５】
エチル（２Ｅ，５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（８）
【化５６】
【００９０】
カテゴリーＢ−１；ｎ＝０，Ｘ＝ＣＯＲ３およびＲ３＝ＯＨ
このカテゴリー中のすべての例，（２），（４），（７）および（２６）について：
ｎ＝０
Ｒ３＝ヒドロキシ（ＯＨ）
（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（２）
【化５７】
（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（４）
【化５８】
（２Ｅ，１１Ｅ，１４Ｅ，１７Ｅ）−２−メチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン酸（７）
【化５９】
（２Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（２６）
【化６０】
【００９１】
カテゴリーＢ−２，ｎ＝０，Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４およびＲ４＝Ｈ
【化６１】
このカテゴリー中のすべての例；（５），（９）および（２７）について：
ｎ＝０
置換基はアルキルまたはエトキシである。
（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（５）
【化６２】
（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン−１−オール（９）
【化６３】
２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（２７）
【化６４】
【００９２】
カテゴリーＢ−１，Ｅ−異性体，ｎ＝１
【化６５】
式（ＩＶ）
ｎ＝１
【００９３】
カテゴリーＢ−１，ｎ＝１およびＸ＝ＣＯＲ３およびＲ３＝ＯＣＨ２ＣＨ３
【化６６】
このカテゴリー中のすべての例，（１０），（１２），（１４），（１７）および（２２）について：
ｎ＝１
Ｘ＝ＣＯＲ３
Ｒ３＝ＯＣＨ２ＣＨ３
エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（１０）
【化６７】
エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−２，４，６，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（１２）
【化６８】
エチル（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（１４）
【化６９】
エチル−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（１７）
【化７０】
エチル（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２２）
【化７１】
【００９４】
カテゴリーＢ−１，Ｅ−異性体，ｎ＝１およびＸ＝ＣＯＲ３およびＲ３＝ＯＨ
【化７２】
このカテゴリー中のすべての例，（１１），（１３），（１５），（１８）および（２０）について：
ｎ＝１
Ｘ＝ＣＯＯＨ
（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１１）
【化７３】
（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１３）
【化７４】
（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン酸（１５）
【化７５】
（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１８）
【化７６】
（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン酸（２０）
【化７７】
【００９５】
カテゴリーＢ−２，Ｅ−異性体，ｎ＝１，Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４およびＲ４＝Ｈ
【化７８】
このカテゴリー中のすべての例，（１６），（１９），（２１）および（２３）について：
ｎ＝１
Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４
Ｒ４＝水素（Ｈ）
（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（１６）
【化７９】
（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−イコサ−２，４，１１，１４，１７−ヘキサエン−１−オール（１９）
【化８０】
（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン−１−オール（２１）
【化８１】
（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（２３）
【化８２】
【００９６】
カテゴリーＢ，トランス異性体，ｎ＝２
【化８３】
式（Ｖ）
ｎ＝２
【００９７】
カテゴリーＢ−１，ｎ＝２，Ｘ＝ＣＯＲ３およびＲ３＝ＯＣＨ２ＣＨ３
【化８４】
このカテゴリー中の例（２４）について；
ｎ＝２
Ｘ＝ＣＯＲ３
Ｒ３＝ＯＣＨ２ＣＨ３
エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，６，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２４）
【化８５】
【００９８】
カテゴリーＢ−１，ｎ＝２，Ｘ＝ＣＯＲ３およびＲ３＝ＯＨ
【化８６】
このカテゴリー中の例（２５）について；
ｎ＝２
Ｘ＝ＣＯＲ３
Ｒ３＝ヒドロキシル（ＯＨ）
エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，６，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２５）
【化８７】
【００９９】
本発明は，式（Ｉ）−（Ｖ）の脂質化合物の任意の可能な薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグを包含することが理解されるべきである。
【０１００】
“プロドラッグ”とは，それ自体薬理学的活性を有していても有していなくてもよいが，投与することができ（例えば経口的にまたは非経口的に），その後体内で生物学的活性化（例えば代謝）が生じて，薬学的に活性な本発明の薬剤を形成する物質である。
【０１０１】
Ｘがカルボン酸である場合，本発明はカルボン酸の誘導体も含む。例えば，そのようなカルボン酸誘導体は，リン脂質，またはモノ−，ジ−またはトリ−グリセリドからなる群より選択することができる。
【０１０２】
さらに，カルボン酸の塩も本発明に含まれる。カルボキシ基の適当な薬学的に許容しうる塩としては，金属塩，例えば，アルミニウム，アルカリ金属塩，例えばリチウム，ナトリウムまたはカリウム，アルカリ土類金属塩，例えば，カルシウムまたはマグネシウム，およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩が挙げられる。
【０１０３】
"薬学的に活性な量"は，所望の薬学的効果および／または治療効果につながる量，すなわち，その意図される目的を達成するのに有効な脂質化合物の量に関連する。個々の患者の必要性は様々でありうるが，有効量の脂質化合物の最適な範囲の決定は当業者の能力の範囲内である。一般に，本発明の化合物および／または組成物を用いて病気を治療するための投与計画は，種々の因子，例えば，患者のタイプ，年齢，体重，性別，食事，および医学的状態にしたがって選択される。
【０１０４】
“医薬品”とは，医療目的に使用するのに適した任意の形態，例えば，医薬品，医薬製剤または製品，飼料，食料品または食品添加物の形の，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を意味する。
【０１０５】
“治療”は，ヒトまたは非ヒト哺乳動物に有益でありうるすべての治療用途を含む。ヒトおよび脊椎動物の治療は本発明の範囲内である。治療は，現存する状態に対するものであってもよく，予防的なものであってもよい。
【０１０６】
式（Ｉ）−（Ｖ）の脂質化合物は，それ自体で使用することができるが，一般には式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物（活性成分）が薬学的に許容しうる担体，賦形剤または希釈剤（これらの組み合わせを含む）と一緒になっている医薬組成物の形で投与される。
【０１０７】
治療用に許容しうる担体，賦形剤および希釈剤は薬剤の技術分野ではよく知られており，意図される投与の経路および標準的な医薬実務に応じて選択することができる。例としては，結合剤，潤滑剤，懸濁剤，コーティング剤，可溶化剤，保存剤，湿潤剤，乳化剤，甘味料，着色料，香味料，臭気物質，緩衝液，懸濁剤，安定化剤，および／または塩が挙げられる。
【０１０８】
本発明にしたがう医薬組成物は，好ましくは，ヒトまたは動物に経口投与するよう製剤する。医薬組成物はまた，活性成分が有効に吸収され利用されることができる他の任意の経路で，例えば，静脈内，皮下，筋肉内，鼻腔内，直腸内，膣内または局所に投与するよう製剤してもよい。
【０１０９】
本発明の特定の態様においては，医薬組成物は，カプセルの形状であり，これは，粉体またはサシェ剤を生成するマイクロカプセルであってもよい。カプセルは香味付けしてもよい。この態様はまた，カプセルとカプセルに封入された本発明の組成物との両方が香味付けされているカプセルを含む。カプセルに香味付けすることにより，これはユーザにとってより魅力的となる。上述の治療用途のためには，投与量は，もちろん，用いる化合物，投与のモード，所望の治療および示される疾患により様々である。
【０１１０】
医薬組成物は，例えば，５ｍｇから１０ｇ；５０ｍｇから１ｇ；または５０ｍｇから２００ｇの脂質化合物の１日投与量を与えるように製剤することができる。１日投与量とは，２４時間あたりの投与量を意味する。
【０１１１】
投与量は，もちろん，用いる化合物，投与のモード，望まれる治療および示される疾患により様々であろう。典型的には，個々の被験者に最も適した実際の投与量は医師により決定されるであろう。任意の特定の患者についての特定の投与量のレベルおよび投与の頻度は様々であり，種々の因子，例えば，用いる特定の化合物の活性，その化合物の代謝安定性および作用の長さ，年齢，体重，一般的健康状態，性別，食餌，投与のモードおよび時間，排出速度，薬剤の組み合わせ，特定の状態の重篤度，および個々の進行中の治療によって異なるであろう。本発明の脂質化合物および／または医薬組成物は，１日に１−１０回，例えば，１日に１回または２回の投与計画にしたがって投与することができる。ヒト患者に対する経口および非経口投与のためには，薬剤の１日投与量のレベルは１回投与でもよく分割投与でもよい。
【０１１２】
本発明の別の観点は，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかの脂質化合物を含む脂質組成物に関連する。脂質組成物は，８０−１００重量％の範囲で式（Ｉ）−（Ｖ）の脂質化合物を含むことができ，ここで，すべての重量％は脂質組成物の総重量に基づく。脂質組成物は，例えば，少なくとも８０重量％，少なくとも９０重量％，または少なくとも９５重量％の式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかの脂質化合物を含む。
【０１１３】
本発明の特定の態様においては，脂質組成物は，医薬組成物，栄養補助組成物または食品組成物である。
【０１１４】
脂質組成物はさらに，有効量の薬学的に許容しうる抗酸化剤，例えば，トコフェロールまたはトコフェロールの混合物を，脂質組成物の総重量に対して４ｍｇ／ｇまでの量で，例えば，０．０５−０．４ｍｇ／ｇのトコフェロールを含んでいてもよい。
【０１１５】
本発明にしたがう脂質化合物および組成物は，広範な種類の疾病および状態を治療するのに有用であり，これは以下により詳細に説明する。
【０１１６】
適切には，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物は，核レセプターＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター）アイソフォームαおよび／またはγおよび／またはδ，ならびにＲＸＲを活性化することができる。
【０１１７】
さらに，本発明にしたがう脂質化合物は，ＮＦκＢ（核因子カッパＢ）活性を制御または阻害することができる。
【０１１８】
ＮＦκＢを阻害および／または制御するのに特に好ましい化合物は，式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物，すなわち，ｎ＝１またはｎ＝２により表される脂質化合物である。好ましくは，Ｒ１は水素原子を表す。
【０１１９】
本発明はまた，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の，炎症性疾患または状態の治療および／または予防用の医薬品の製造における使用も提供する。
【０１２０】
炎症性疾患または状態の治療および／または予防に特に好ましい化合物は，式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物，すなわち，ｎ＝１またはｎ＝２で表される脂質化合物である。好ましくは，Ｒ１は水素原子を表す。
【０１２１】
さらに別の観点においては，本発明は，血漿インスリン，血糖および／または血清トリグリセリドを低下させるための医薬品の製造における，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の使用に関する。
【０１２２】
別の観点においては，本発明は，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の，トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇，脂質異常症，例えば，高トリグリセリド血症（ＨＴＧ），肥満または体重超過状態，体重増加，脂肪酸肝臓疾患，特に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ），インスリン抵抗性，脂質異常症，末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病性状態，特に２型糖尿病の予防および／または治療用の医薬品の製造における使用に関する。
【０１２３】
本発明はまた，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の，上述の状態の治療および／または予防における使用に関する。
【０１２４】
さらに，本発明は，上述の状態を治療および／または予防する方法に関し，この方法は，治療を必要とする哺乳動物に，薬学的に活性な量の式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を投与することを含む。
【０１２５】
さらに，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物は，アテローム性動脈硬化症，炎症および癌および乾癬，慢性関節リウマチ等の慢性炎症性疾患，および脳疾患（ＭＳ，アルツハイマー）から選択される疾病の治療に用いることができる。
【０１２６】
医薬用途に加えて，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物は，栄養補助食品として使用することができる。したがって，さらに別の観点においては，本発明は，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を含む食品，食品添加物，食品サプリメントまたは栄養食品製剤を提供する。
【０１２７】
式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかの脂質化合物を含む化粧品処方または製品は本発明の別の観点を形成する。
【０１２８】
さらに別の観点においては，本発明は，放射性標識した式（１）にしたがう化合物の類似体を提供する。このような放射性標識類似体は，診断方法，例えば，ＰＥＴイメージングにおいて用いるのに特に有用である。
【０１２９】
本発明の脂質化合物の製造の間に形成される中間体の多くは，それ自体新規であり，有用な化合物であり，これらは本発明のさらに別の観点を形成する。そのような中間体の特定の例は，下記の反応スキームに見いだすことができる。
【実施例】
【０１３０】
以下に非限定的実施例により本発明をさらに説明する。
実施例１−一般的合成
一般式（Ｉ）の脂質化合物は，Ｗｉｔｔｉｇタイプの反応等のカルボニルオレフィン化反応，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応またはＪｕｌｉａ反応の組み合わせにより製造することができる。より詳細には以下のようにして行う。Ｒ１およびＲ２が水素であり，Ｘがカルボキシレートである一般式（Ｉ）の脂質化合物は，以下の方法により製造する。
【化８８】
【０１３１】
アルデヒド（ｉ）をホスホリルで安定化したカルボアニオン［（ＲＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｃ−ＨＣＯ２Ｒ］（ｉｉ）と反応させることにより，主として（Ｅ）−α，β−不飽和エステル（ｉｉｉ）が主要生成物として得られる。ホスホリルで安定化したカルボアニオンは，トリエチルホスホノアセテートまたはトリメチルホスホノアセテートを，ＤＭＥ（ジメトキシエタン），テトラヒドロフラン，ベンゼン，トルエン等の溶媒中で，塩基，例えば，水素化ナトリウム等のアルキル金属水素化物，ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド，ブチルリチウム等の有機金属化合物，リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド，または他の塩基で処理することにより生成することができる。反応は，−７８℃から室温の反応温度で行うことができる。エステル（ｉｉｉ）は，エタノールまたはメタノール等の溶媒中で，水中の水酸化リチウム／ナトリウム／カリウム等の塩基を加えて，１０−９０℃の温度で加水分解して，カルボン酸の形にすることができる。所望の場合には，次にこれをエステル化またはアミド化することができる。エステル（ｉｉｉ）を還元して，アルコールまたはアルデヒドとすることができる。
【０１３２】
Ｒ１がアルキル基，フッ素またはアルコキシ基であり，Ｒ２が水素であり，Ｘがカルボキシレートである一般式（Ｉ）の脂質化合物は，以下の方法により製造する。
【化８９】
【０１３３】
このプロセスは工程１と類似するが，ただし，ホスホネートは２位において，アルキル基，フッ素またはアルコキシ基で置換されている。
【０１３４】
Ｒ２がアルキル基であり，Ｒ１が水素であり，Ｘがカルボキシレートである一般式（Ｉ）の脂質化合物は，以下の方法により製造することができる。
方法１：Horner-Wadsworth-Emmons 反応
【化９０】
方法２：Peterson 反応:
【化９１】
【０１３５】
工程３は工程１および２と類似するが，ただし，反応温度は０から８０℃に上昇させなければならない。
【０１３６】
工程４においては，α−トリメチルシリルアセテートのエノレートを用いてケトン（ｖｉ）からα，β−不飽和エステル（ｖｉｉ）を合成する。
【０１３７】
Ｒ２がアルキル基であり，Ｒ１が水素であり，Ｘがカルボキシレートである一般式（Ｉ）の脂質化合物はまた，以下の方法により製造することができる。
【化９２】
【０１３８】
不飽和アルデヒド，Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｈは，天然に生ずる不飽和脂肪酸；アルファリノレイン酸，オレイン酸，共役リノレイン酸，リノレイン酸，エイコサペンタエン酸等のカルボン酸エステルから，直接，ジイソブチル水素化アルミニウムを用いて−７８℃で還元することにより，または還元してアルコールとし，次に酸化してアルデヒドとする２工程法により，製造することができる。アルデヒドは，Ｈｏｌｍｅｉｄｅら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２０００，２２７１）により記載されているように，ポリ不飽和脂肪酸ＥＰＡおよびＤＨＡを分解することによっても製造することができる。この場合，精製したＥＰＡまたはＤＨＡから出発してもよいが，ＥＰＡおよびＤＨＡを混合物中に含む魚油から出発することも可能である。これは，ヨードラクトン化反応において，ＤＨＡはＥＰＡより速く反応して，ヨードδ−ラクトンを形成するためである（Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８３，３５８１，Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，４３９９），Ｋｕｋｌｅｖ ｅｔ ａｌ，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，２４０１）。アルデヒドはまた，本発明の範囲内であるα，β−不飽和エステルから，ジイソブチル水素化アルミニウムを用いて−７８℃で還元することにより，または還元してアルコールとし，次に酸化してアルデヒドとする２工程法によっても製造することができる。
【０１３９】
ケトンは，天然に生ずる不飽和酸から，ジエチルエーテル等の溶媒中で２当量のアルキルリチウムを用いて−７８℃で反応させることにより製造することができる。これらはまた，上述したもの等のδアルデヒドから，ジエチル（２−オキソ−プロピル）ホスホネート等のβ−ケトホスホネートのアニオンとの反応により製造してもよい。
【０１４０】
Ｘがカルボン酸であり，リン脂質の形である一般式（Ｉ）の脂質化合物は，以下の方法により製造することができる。
【化９３】
【０１４１】
ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＧＰＣ）を活性化脂肪酸，例えば，脂肪酸イミダゾリドでアシル化することは，ホスファチジルコリン合成の標準的な方法である。これは通常，ＤＭＳＯアニオンの存在下で，ＤＭＳＯを溶媒として用いて実施する（Ｈｅｒｍｅｔｔｅｒ；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓｏｆｌｉｐｉｄｓ，１９８１，２８，１１１）。また，カドミウム（ＩＩ）付加物としてのＳｎ−グリセロ−３−ホスホコリンをＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン］の存在下でイミダゾリド活性化脂肪酸と反応させて，それぞれの脂肪酸のホスファチジルコリンを製造してもよい（国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００２５８２）。酵素的ホスファチジル基転移は，ホスファチジルコリンをホスファチジルエタノールアミンに変換することにより行うことができる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，１０４８７）。
【０１４２】
リン脂質を含有するポリ不飽和脂肪酸は，種々の方法により，主として，上述のようにリン脂質を化学合成することにより，リン脂質の酵素的エステル化およびエステル交換またはリン脂質の酵素的ホスファチジル基交換により製造することができる（Ｈｏｓｏｋａｗａ，Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１２８７，Ｌｉｌｊａ−Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｉｓ，１９９４，１９５）。そのような酵素的応用のためには，本発明の好ましい態様は，一般式Ｉ（式中，Ｒ１およびＲ２は水素である）にしたがう脂質化合物である。
【０１４３】
Ｘがカルボン酸であり，トリリセリドの形である一般式（Ｉ）の脂質化合物は，下記の方法により製造することができる。過剰の新規脂肪酸をジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を用いてグリセロールとカップリングさせることができる。
【０１４４】
Ｘがカルボン酸であり，ジグリセリドの形である一般式（Ｉ）の脂質化合物は，脂肪酸（２当量）を１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でグリセロール（１当量）と反応させることにより製造することができる。
【０１４５】
Ｘがカルボン酸であり，モノグリセリドの形の一般式（Ｉ）の脂質化合物は次の方法により製造することができる。１，２−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｎ−グリセロールをクロロホルム中でＤＣＣおよびＤＭＡＰを用いて脂肪酸でアシル化してモノジエノイルグリセロールを得る。イソプロピリデン基の脱保護は，保護されたグリセロールを酸性（ＨＣｌ，酢酸等）で処理することにより行うことができる（Ｏ’Ｂｒｉａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，５９１４）。
【化９４】
【０１４６】
２位に脂肪酸を有するモノグリセリドを製造する慣用の合成法がいくつかある。１つの方法は，脂肪酸を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドエン酸塩（ＥＤＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でグリシドールでエステル化することを利用して，グリシジル誘導体を得ることを含む。グリシジル誘導体を無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）で処理した後にエステル交換することにより，モノグリセリドを得る（Ｐａｒｋｋａｒｉ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，２４３７）。
【化９５】
【０１４７】
脂肪酸誘導体のモノ−，ジ−およびトリ−グリセリドを製造するさらに別の慣用法は国際出願ＰＣＴ／ＦＲ０２／０２８３１に記載されている。
【０１４８】
また，脂肪酸のモノ−，ジ−，トリ−グリセリドへの変換のために，酵素プロセス（リパーゼ反応）を用いることも可能である。真菌Ｍｕｃｏｒｍｉｅｈｅｉからの１，３−位置特異的リパーゼを用いて，ポリ不飽和脂肪酸およびグリセロールからトリグリセリドまたはジグリセリドを製造することができる。別のリパーゼである，Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｔｉｃａからの非位置特異的酵母リパーゼは，ポリ不飽和脂肪酸からトリグリセリドを生成するのに非常に有効である（Ｈａｒａｌｄｓｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，２０００，３）。この酵素的用途のためには，本発明の好ましい態様は，Ｒ１およびＲ２が水素である，一般式Ｉにしたがう脂質化合物である。
【０１４９】
本発明にしたがう脂質化合物の合成／製造
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが，これは本発明を限定するものと解釈してはならない。
【０１５０】
さらに，下記の実施例においては，構造はＮＭＲにより確認した。ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３でＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ２００またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ３００装置を用いて記録した。Ｊ値はＨｚで表される。質量分析はＬＣ／ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズを用い，Ｇ１９５６Ａ質量分析機（エレクトロスプレイ，３０００Ｖ）で記録した。不活性雰囲気下で進行するすべての反応は窒素雰囲気下で行った。
【０１５１】
略号
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ｔ 三重項
ｓ 一重項
ｄ 二重項
ｑ 四重項
ｍ 多重項
ｂｓ ブロードな一重項
【０１５２】
実施例１−エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（１）
【化９６】
トリエチル２−ホスホノプロピオナート（４１４μｌ，１．９ｍｍｏｌ）を，乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８１ｍｇ，ミネラルオイル中６０％分散液，２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。室温で３０分後，混合物を０℃に冷却し，ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（ａｌｌ−Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエナール（５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え，相を分離した。水性相をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）の混合物で抽出した。合わせた有機相をブライン，水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，シリカゲル（９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーを行って，エステル１（５５０ｍｇ，８５％），（２Ｅ：２Ｚ＝７：１（ＧＣ））を得た。
δＨ（３００ＭＨｚ）：０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．２５（ｔ，Ｊ７．１，３Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ１，ＣＨ３，３Ｈ），１．９−２．２（ｍ，６Ｈ），２．７−２．９（ｍ，８Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ７．１，２Ｈ），５．２−５．５（ｍ，１０Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ７．５，Ｊ１，１Ｈ）
【０１５３】
実施例２−（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（２）
【化９７】
エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９，ヘキサエノアート（１）を加水分解し，シリカゲル（８：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）のフラッシュクロマトグラフィーにより立体異性体を分離した。
化合物２：Ｅ−異性体；δＨ（３００ＭＨｚ）：０．９６（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ１，ＣＨ３，３Ｈ），１．９−２．２（ｍ，６Ｈ），２．７−２．９（ｍ，８Ｈ），５．２−５．５（ｍ，１０Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ７．５，Ｊ１，１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１１．９３，１４．２３，２０．５１，２５．５０，２５．６０，２６．８２，２８．２９，２８．３９，１２６．９７，１２７．２６，１２７．８３，１２８．０４，１２８．０６，１２８．２０，１２８．２７，１２８．５１，１２９．２９，１３１．９７，１４４．８７，１７３．８０；
化合物２８：Ｚ−異性体：δＨ（３００ＭＨｚ）：０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂｒｄ，Ｊ１．４，３Ｈ，ＣＨ３），２．１−２．３（ｍ，４Ｈ，），２．５３（ｍ，２Ｈ，），２．７−２．９（ｍ，８Ｈ），５．２−５．５（ｍ，１０Ｈ），６．０８（ｔｄ，Ｊ７．４，Ｊ１．４，１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１４．２５，２０．４８，２０．５４，２５．５３，２５．６２，２６．９２，２９．３５，２９．４５，１２６．８３，１２７．０２，１２７．８９，１２８．０１，１２８．１４，１２８．１７，１２８．２０，１２８．３８，１２８．５４，１２９．６９，１３２．０２，１４６．４５，１７３．２１
【０１５４】
実施例３−エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３）の製造
【化９８】
トリエチルホスホノアセテート（２８８μｌ，１．４ｍｍｏｌ）を，室温で乾燥ベンゼン（８ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５８ｍｇ，ミネラルオイル中６０％分散液，１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。３０分後，ベンゼン（４ｍｌ）中の（ａｌｌ−Ｚ）−ヘンイコサ−６，９，１２，１５，１８−ペンタエン−２−オン（４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。水を加え，混合物をヘキサンで抽出した。抽出物を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，次にシリカゲル（９５：５ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーを行って，エステル３（２７０ｍｇ，５３％）を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．４９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，８Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），５．３０−５．３７（ｍ，１０Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．１８，１４．２５，１８．６１，２０．４８，２５．４６，２５．５６，２５．５９，２６．６３，２７．２６，２８．０６．４０．３３，５９．３３，１２６．９３，１２７．７８，１２８．００（２つのシグナル），１２８．１６，１２８．１７，１２８．４２，１２８．４７（２つのシグナル），１２９．２９，１３１．９２，１５９．６４，１６６．６８；
【０１５５】
実施例４−（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（４）の製造
【化９９】
エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３）をメタノール（９ｍｌ）に溶解し，水（３ｍｌ）中のＬｉＯＨ（２２０ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を加え，混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し，希塩酸を加えてｐＨ２とした。ジエチルエーテルで抽出し，乾燥し（ＭｇＳＯ４），溶媒を減圧下で蒸発させて，酸４を得た。この酸をシリカゲル（８：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。δＨ（３００ＭＨｚ）０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．５５（ｍ，２Ｈ），２．０−２．２（ｍ，６Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ１．３，３Ｈ，ＣＨ３），２．７−２．９（ｍ，８Ｈ），５．２−５．５（ｍ，１０Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１４．２４，１９．０４，２０．５３，２５．５１，２５．６０，２５．６２，２５．６４，２６．６７，２７．２８，４０．６７，１１５．２４，１２６．９９，１２７．８４，１２８．０５，１２８．１１，１２８．１９，１２８．２２，１２８．５３，１２８．５７，１２９．２３，１３２．００，１６３．０５，１７２．３１
【０１５６】
実施例５−（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（５）
【化１００】
エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（２Ｅ：２Ｚ＝９：１），（０．４０ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し，乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＡＨ（０．０４５ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液に滴加した。混合物を不活性雰囲気下で０℃で３０分間，次に周囲温度で１８時間撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし，混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して，０．１６ｇ（４５％）の３−メチル−（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オールを無色油状物として得た。
【０１５７】
化合物３，Ｅ−異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，８Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ６．８，２Ｈ），５．２７−５．４２（ｍ，１１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２１，１６．１２，２０．５０，２５．４８（２つのシグナル），２５．５８（３つのシグナル），２６．７９，２７．５９，３９．０４，５９．２８，１２３．４２，１２６．９６，１２７．８３，１２７．９４，１２７．９８，１２８．０８，１２８．１６，１２８，３７，１２８．５０，１３０，２３，１３１．９８；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３５１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
化合物２９，Ｚ−異性体：
さらに溶出して，０．０１ｇ（２８％）の（ａｌｌ−Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（２９）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，８Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ７．１，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．３１−５．４１（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３５１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【化１０１】
【０１５８】
実施例６−エチル（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（６）
【化１０２】
トリエチルホスホノプロピオナート（３８６μｌ，１．８ｍｍｏｌ）を，乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（７２ｍｇ，ミネラルオイル中６０％分散液，１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。３０分後，（ａｌｌ−Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエナール（３００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの水性溶液を加え，混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，次にシリカゲル（９５：５ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーを行って，エステル６（１８０ｍｇ，４５％）を得た。δＨ（３００ＭＨｚ）０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．２−１．５（ｍ，１３Ｈ），１．８０（ｓ，ＣＨ３，３Ｈ），２．０−２．２（ｍ，），２．７８（ｔ，Ｊ５．８，４Ｈ），４，１６（ｑ，Ｊ７．１，２Ｈ，ＣＨ２），５．２−５．４（ｍ，６Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ７．５，Ｊ１．３，１Ｈ，）；δｃ（７５ＭＨｚ）１２．３１，１４，２５，２０，５３，２５，５１，２５．６０，２７．２０，２８，５６，２８．６６，２９．１７８，２９．３４，２９．６０，６０．３３，１２７．１０，１２７．７０，１２８．２６，１３０．２７，１３１．９４，１４２．３７，１６８．３０
【０１５９】
実施例７−（２Ｅ，１１Ｅ，１４Ｅ，１７Ｅ）−２−メチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン酸（７）
【化１０３】
エチル（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（６）（１６０ｍｇ，０，４６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し，水（３ｍｌ）中のＬｉＯＨ（１９３ｍｇ，４，６ｍｍｏｌ）を加え，混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し，希塩酸を加えてｐＨ２とした。ジエチルエーテルで抽出し，乾燥し（ＭｇＳＯ４），溶媒を減圧下で蒸発させて，酸７を得た。酸をシリカゲル（８：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。δＨ（３００ＭＨｚ）０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．２−１．５（ｍ，１０Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０−２．２（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ５．８，４Ｈ），５．２−５．４（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｄｔ，Ｊ７．５，Ｊ１．３，１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１１．９３，１４．２５，２０．５３，２５．５１，２５．６０，２７．１９，２８．４０，２８．８７，２９．１６，２９．３１，２９．５８，１２６．９４，１２７．１０，１２７．７１，１２８．２４，１２８．２５，１３０．２５，１３１．９３，１４５．４１，１７３．７６
【０１６０】
実施例８−エチル（２Ｚ／Ｅ，１１Ｅ，１４Ｅ，１７Ｅ）−２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（３０）
【化１０４】
ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％，０．０８０ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却し，トリエチル２−ホスホノブチラート（０．４７ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を滴加し，０℃で２０分間撹拌した。この混合物に，乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（ａｌｌＺ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエナール（ＰＲＢ−７３，０．３５ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え，得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し，水（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製して，０．４７ｇ（９９％）の表題化合物３０（２Ｅ：２Ｚ＝１：１混合物）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
Ｅ−異性体：δ０．９１−１．０４（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．４１（ｍ，１３Ｈ），２．０１−２．２６（ｍ，８Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），５．２８−５．４１（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ７．５３，１Ｈ）
Ｚ−異性体：δ０．９１−１．０４（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．４１（ｍ，１３Ｈ），２．０１−２．２６（ｍ，８Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），５．２８−５．４１（ｍ，６Ｈ），５．８０（ｔ，Ｊ７．３９，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
Ｚ−およびＥ−異性体：δ１３．６５，１３．９４，１４．２６（２つのシグナル），２０．０１，２０．５４，２５．５１，２５．６０，２７．２３（２つのシグナル），２７．５４，２８．３３，２８．８７，２９．１８，２９．２３，２９．３０，２９．３８，２９．５１，２９．６３，５９．６３，６０．２２，１２７．１０，１２７．６５，１２７．７０，１２８．２５（２つのシグナル），１３０．２７，１３０．３３，１３１．９３，１３３．６３，１３３．９３，１４０．３０，１４２．０１，１６８．３５（２つのシグナル）
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３８３．８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６１】
実施例９−（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン−１−オール（９）
【化１０５】
乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＬＡＨ（０．０２７ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下で０℃に冷却し，エチル（２Ｅ／Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（３０）（２Ｅ：２Ｚ＝１：１），（０．２３ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃で３０分間，次に周囲温度で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を加え，混合物をヘプタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ８：１）により精製して，０．０５０ｇ（２３％）の（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン−１−オール（９）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８２−１．０４（２ｘｔ，６Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．９９−２．１７（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），５．２４−５．４４（ｍ，７Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．８７，１４．２４，２０．５２，２５．４９，２５．５８，２７．１９，２７．４８，２７．７８，２９．２２（２つのシグナル），２９．３９，２９．６１，３０．０８，６０．３０，１２７．０９，１２７．５９，１２７．６４，１２８．２３（２つのシグナル）１３０．２９，１３１．９１，１３９．８４；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３４１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６２】
さらに溶出（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ６：１）して，０．０２０ｇ（１８％）の（ａｌｌ−Ｚ）２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン−１−オール（３１）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８２−０．９９（２ｘｔ，６Ｈ），１．１５−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，８Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），５．２３−５．４４（ｍ，７Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３４１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６３】
実施例１０−エチル（２Ｅ，５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（８）
【化１０６】
トリエチル２−ホスホノプロピオナート（３６６μｌ，１．７ｍｍｏｌ）を，０℃で乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（７０ｍｇ，ミネラルオイル中６０％分散液，１．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。０℃で５０分後，混合物を−２５℃に冷却し，ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（ａｌｌ−Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエナール（４００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２５℃で５０分間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え，相を分離した。水性相をヘキサンで抽出した。合わせた有機相をブライン，水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，次にシリカゲル（９５：５ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）フラッシュクロマトグラフィーを行って，エステル８を得た。δＨ（３００ＭＨｚ）：０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．２６（ｔ，Ｊ７．１，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ１．３，３Ｈ，ＣＨ３），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７−２．９（ｍ，８Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ６．９，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ７．１，２Ｈ），５．２−５．５（ｍ，１１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１２．３６，１４．２２，２０．５２，２５．５０，２５．５９，２５．６１，２５．６８，２６．９５，６０．４２，１２５．８６，１２６．９５，１２７．７２，１２７．７８，１２７．９２，１２８．０９，１２８．３０，１２８．４１，１２８．５６，１２９．４８，１３１．９９，１３９．６９，１６８．０３；
【０１６４】
実施例１１−エチル（２Ｅ／Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３２）
【化１０７】
ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％，０．２８ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し，０℃にした。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリエチル−２−エトキシ−２−ホスホノアセテート（３．７９ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し，得られた淡黄色溶液を０℃で２０分間撹拌した。次に乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のオクタデカ−２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ−ペンタエナール（１．３５ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）を加え，混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し，ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製して，１．３６ｇ（７２％）の表題化合物３２の２Ｅ−および２Ｚ−異性体の１：１混合物を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２３−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．５０（２ｘｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．６０−３．９０（２ｘｑ，２Ｈ），４．１０−４．３０（２ｘｑ，２Ｈ）５．２１−５．４５（ｍ，１０．５Ｈ），６．２３（ｔ，０．５Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：４２３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６５】
実施例１２−エチル（２Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３３）
５０ｍｇの表題化合物の異性体の１：１混合物をそのまま，触媒量のチオフェノール（１滴）の存在下で不活性雰囲気下で１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し，フラッシュクロマトグラフィーにより精製して，２０ｍｇ（４０％）の純粋なエチル（２Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアートを淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５０，３Ｈ），１．２３−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｑ，Ｊ７．６０，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ７．０５，２Ｈ），４．１５−４．２６（ｑ，Ｊ７．１１，２Ｈ）５．２１−５．４５（ｍ，１１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ７．６０，１Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：４２３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６６】
実施例１３−２−エトキシ−ドコサ−２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸（２６）
【化１０８】
エタノール（８ｍＬ）中のエチル（２Ｅ／Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３２）（Ｅ：Ｚ＝１：１，０．４０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の混合物に，不活性雰囲気下で水（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２０（０．３３ｇ，８．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた不透明な混合物を３０分間７０℃にし，次に周囲温度で１８時間撹拌した。１ＭＨＣｌをｐＨ＝１となるまで加え，混合物をヘプタン（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１，次に４：１）により精製した。これにより，０．１８ｇ（４８％）の表題化合物２６を無色油状物として得た（２Ｅ：２Ｚ＝１：３）。
Ｚ−異性体：δ０．９１−０．９９（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ７．０，３Ｈ），１．４８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ７．４，２Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｑ，Ｊ７．５，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ７．０，２Ｈ），５．２５−５．４０（ｍ，１０Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ７．６，１Ｈ），１０．７４（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
Ｅ−異性体：δ０．８６（ｔ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ７．０，３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ７．６，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ６．９，２Ｈ），５．２０−５．４０（ｍ，１１Ｈ），１０．７４（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），（マイナー異性体）；
Ｅ−およびＺ−異性体：１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２３，１５．３３，２０．５３，２５．５２（２つのシグナル），２５．６１（３つのシグナル），２６．９４，２８．４５，２８．５５，３０．０５，３０．３４，６８．３０，９８．０１，１２６．９９，１２７．８５，１２８．０５，１２８．０７（２つのシグナル），１２８．１８，１２８．２２，１２８．２５，１２８．４６，１２８．５３，１２９．３３，１３１．７２，１３２．００，１７４．９０，（両方の異性体）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３７１．２［Ｍ−Ｈ］−
【０１６７】
実施例１４−（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（２７）および（ａｌｌ−Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（３４）：
【化１０９】
ＬＡＨ（０．０２１ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に懸濁し，不活性雰囲気下で０℃に保持した。この懸濁液に，乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル−（２Ｅ／Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３２）（１：１，０．２０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた混合物を０℃で１０分間，次に周囲温度で５０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を加え，混合物をヘプタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１）により精製して，０．０３３ｇ（１８％）の２−エトキシ−ドコサ−２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン−１−オール（２７）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６２ＨＺ，２Ｈ），１．９５−２．０９（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．３８（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２４，１４．５６，２０．５３，２５．５１，２５．６０，２５．７４，２６．６２，３０．９１，５９．４３，６２．２０，９９．４２，１２６．９９，１２７．８６，１２７．９８，１２８．０５，１２８．１１，１２８．２０，１２８．３９，１２８．５４，１２９．８５，１３２．０１，１５３．４８（２つのシグナルが隠れている）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３８１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
０．１１ｇ（６１％）の（ａｌｌ−Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（３４）も無色油状物として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．５０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，８Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．４５（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２４，１５．５３，２０．５２，２４．４５，２５．５１，２５．６０，２６．９４，２９．６１，６２．４５，６４．７７，１１２．６３，１２６．９９，１２７．８６，１２７．９２，１２８．１２，１２８．１８，１２８．４５，１２８．５３，１２９．９９，１３１．９９，１５２．８７（３つのシグナルが隠れている）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３８１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６８】
実施例１５−エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−２，４，６，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（１２）
【化１１０】
水（２８６μｌ）中の炭酸カリウム（３９５ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を，（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエナール（３７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスホノアセテート（３４４ｍｌ，１．７２ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物に室温で加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し，水を加え，相を分離した。水性相をヘキサンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，シリカゲル（９５：５ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーを行って，エステル（１８０ｍｇ，３９％）を得，アルデヒドを回収した（８０ｍｇ）。δＨ（３００ＭＨｚ）：０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．２６（ｔ，Ｊ７．１，３Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３（ｍ，４Ｈ），２．７−２．９（ｍ，６Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ７．１，２Ｈ），５．２−５．５（ｍ，８Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ１５．４，１Ｈ），６．１−６．２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ１５．４，Ｊ９．９，１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１４．２３，１４．２８，２０．５３，２５．５１，２５．６０，２５．６５，２６．４１，３２．８８，６０．１４，１１９．５６，１２６．９７，１２７．８１，１２８．０２，１２８．２０，１２８．５３，１２８．６４，１２８．７５，１３２．００，１４３．４５，１４４．７７，１６７．１８；
【０１６９】
実施例１６−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１３）
【化１１１】
エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−２，４，６，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（３４０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１３ｍｌ）に溶解し，水（５ｍｌ）中のＬｉＯＨ（８７ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え，混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注加し，ｐＨをＨＣｌでｐＨ２−３に調節した。溶液を酢酸エチル／ヘキサンで抽出し，乾燥し（ＭｇＳＯ４），溶媒を減圧下で蒸発させて，酸１３を得た。酸をシリカゲル（８：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．９６（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３（ｍ，４Ｈ），２．７−２．９（ｍ，６Ｈ），５．２−５．５（ｍ，８Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ１５．３，１Ｈ），６．１−６．２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ１５．４，Ｊ１０．１，１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１４．２５，２０．５５，２５．５４，２５．６３，２５．６７，２６．３３，３２．９６，１１８．４９，１２６．９９，１２７．８２，１２８．００，１２８．２６，１２８．５８，１２８．６４，１２８．８８，１３２．０５，１４５．０５，１４７．２６，１７２．０８
【０１７０】
実施例１７−エチル（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ−１６Ｚ−１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（１４）
【化１１２】
工程１：
【化１１３】
エチル（ａｌｌ−Ｚ）−２−メタンスルファニル−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（２．００ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し，不活性雰囲気下で−２０℃に冷却した。
【０１７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ，１．０１ｇ，４．９７ｍｏｌ）の溶液をこの混合物に５分間かけて滴加し，得られた混合物を−２０℃で１時間撹拌した。冷却混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で２回洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡＣ４：１，次に１：１，次にヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して，０．７３ｇ（３５％）のエチル（ａｌｌ−Ｚ）−２−メタンスルフィニル−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアートを無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８６（ｍ，１２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．２７−５．４９（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：４４１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７２】
工程２
【化１１４】
エチル（ａｌｌ−Ｚ）−２−メタンスルフィニル−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（ＰＲＢ−６６，０．６８ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（４０ｍＬ）に溶解し，ＣａＣＯ３（０．１６ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０５℃で不活性雰囲気下で３時間撹拌し，冷却し，ヘプタン（５０ｍＬ）で希釈し，１ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９７：３）により精製して，０．３８ｇ（６６％）の表題化合物１４を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３．）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５１，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ７．１３，３Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ７．３５，２Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，８Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ７．２５，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ７．１３，２Ｈ），５．２８−５．４４（ｍ，１０Ｈ），５．７０−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ１５．２２，１Ｈ），６．１２（ｄｔ，Ｊ１１．５３，０．７１，１Ｈ），７．５３−７．６７（ｄｄｄ，Ｊ１５．２４，Ｊ１１．６１，Ｊ１．０２，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２０，１４．２４，２０．４９，２５．４８，２５．５７，２５．５９，２５．６２，２６．５０，６０．２３，１２１．８０，１２６．４５，１２６．５８，１２６．９６，１２７．６８，１２７．７９，１２７．９２，１２８．２６，１２８．４３，１２８．５０，１２９．４０，１３１．９４，１３８．５３，１３８．８６，１６７．０１；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３７７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７３】
実施例１８−（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン酸（１５）
【化１１５】
エチル（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（１４），（０．２６ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し，水（２．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．２５ｇ，５．９ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。混合物を周囲温度で不活性雰囲気下で１７時間撹拌し，水（２０ｍＬ）を加え，１ＭＨＣｌをｐＨ＝１となるまで加えた。この混合物をヘプタン（２０ｍＬ）で２回抽出し，有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ２：１，次に１：１）により精製して，０．０５０ｇ（２１％）の表題化合物１５を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３．）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５４，３Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ７．５１，２Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，９Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），５．３１−５．４３（ｍ，１０Ｈ），５．８４−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ１５．１７，１Ｈ），６．１６（ｄｔ，Ｊ１１．３６，０．７０，１Ｈ），７．６３−７．７７（ｄｄｄ，Ｊ１５．２１，１１．６６，０．９０，１Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３２５．１［Ｍ−Ｈ］−
【０１７４】
実施例−１９−（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（１６）
【化１１６】
エチル（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（１４）（０．１２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し，乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＬＡＨ（０．０１３ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌し，飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加え，セライトの短いパッドを通して濾過した。セライトを水（１０ｍＬ）およびヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し，合わせた水性層をヘプタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４），フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ７：１）により精製した。これにより，０．０７０ｇ（６６％）の表題化合物１６を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５２，３Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ７．３４，２Ｈ），２．７６−２．９１（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ５．６７，２Ｈ），５．２８−５．４６（ｍ，１１Ｈ），５．７８−５．８７（ｄｔ，Ｊ１５．１２，５．８０，１Ｈ），６．００（ｔ，Ｊ１０．８１，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ１５．１２，１１．０５，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２６，２０．５５，２２．６８，２５．５３，２５．６５，２６．０８，３１．８７，６３．４９，１２６．３７，１２７．００，１２７．６０，１２７．８６，１２７．９１，１２８．０２（２つのシグナル），１２８．３０（２つのシグナル），１２８．５９，１３０．４０，１３２．０５，１３２．３２（１つのシグナルが隠れている）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３３５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７５】
実施例２０−エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（１０）
【化１１７】
トリエチル２−ホスホノプロピオナート（４５８μｌ，２．１３ｍｍｏｌ）を，０℃で乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８８ｍｇ，ミネラルオイル中６０％分散液，２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。０℃で５０分後，混合物を−４０℃に冷却し，ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエナール（５００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｆｏｒａｔ−４０℃から−２０℃で６０分間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え，相を分離した。水性相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブライン，水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて，エステル１０を得た。
【０１７６】
実施例２１−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１１）
【化１１８】
メタノール中のエチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（１０）の溶液に，ＫＯＨ（８当量）の水性溶液を加え，混合物を６０−７０℃で２時間加熱した。溶液を冷却し，水を加え，混合物を酸性にした。次に混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，次にシリカゲル（８：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーを行って，酸１１を得た。δＨ（３００ＭＨｚ）：０．９６（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．９１（ｄ，Ｊ０．７５，３Ｈ，ＣＨ３），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２−２．４（ｍ，４Ｈ），２．７−２．９（ｍ，６Ｈ），５．２−５．５（ｍ，８Ｈ），６．１１（ｄｔ，Ｊ１５．０，Ｊ６．５，１Ｈ，），６．３７（ｄｄ，Ｊ１５．０，Ｊ１１．３，１Ｈ），７．２６（ｂｒｄ，Ｊ１１．３，１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１２．１６，１４．２４，２０．５３，２５．５２，２５．６１，２５．６７，２６．５７，３３．２４，１２４．４４，１２６．３４，１２６．９７，１２７．８２，１２８．０４，１２８．２１，１２８．５４，１２８．７０，１２８．７４，１３２．０１，１４０．７９，１４３．４７，１７４．２８
【０１７７】
実施例２２−エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート１７
【化１１９】
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（ミネラルオイル中６０％，０．１１ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下で０℃とし，トリエチル２−ホスホノブチラート（０．６６ｍＬ，２．７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し，乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエナール（０．４８ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え，０℃でさらに３０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し，水（３０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製して，０．３９ｇ（５９％）のエステル１７（２Ｅ：２Ｚ＝９：１）を無色油状物として得た。生成した混合物を２回目に精製した。今回はフラッシュ装置を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９９：１）により行った。これにより，０．０９５ｇ（１４％）の純粋なエチル−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（１７）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５３，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ７．４４，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ７．１２，３Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ７．４４，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，６Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ７．１１，２Ｈ），５．２２−５．４４（ｍ，８Ｈ），５．９８−６．１２（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．４１（ｄｄ，Ｊ１１．２０，Ｊ１１．２０，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ１１．１７，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２２，１４．３０，２０．２４，２０．５４，２５．５２，２５．６１，２５．６７，２６．６５，３３．１８，６０．３０，１２６．０５，１２６．９８，１２７．８４，１２８．０９，１２８．１７，１２８．５４，１２８．６４，１２８．８２，１３１．８６，１３２．０１，１３７．９３，１４２．１４，１７３．０５，（１つのシグナルが隠れている）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３７９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７８】
少量（２０ｍｇ，３％）のエチル（２Ｚ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（３５）も無色油状物として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５２，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ７．３６，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ７．１４，３Ｈ），１．９５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｑ，Ｊ７．３６，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，６Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ７．１４，２Ｈ），５．２２−５．４４（ｍ，８Ｈ），５．７７−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．３４（ｄｄ，Ｊ０．８２，１１．０９，１Ｈ），６．９７−７．１１（ｄｄ，Ｊ１１．１０，１１．０８，１Ｈ）
【０１７９】
実施例２３−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１８）
【化１２０】
エチル−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（１７）（０．０４０ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し，水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３８ｇ，０．８９８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を周囲温度で１５時間，次に７０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し，１ＭＨＣｌをｐＨ＝１となるまで加え，水（２ｍＬ）で希釈した。混合物をヘプタン（１０ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機抽出物を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９５：５，次に４：１）により精製して，０．０２８ｇ（７６％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９０−１．０７（２ｘｔ，６Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．５０（ｑ，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，６Ｈ），５．２７−５．４４（ｍ，８Ｈ），６．０５−６．２０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．４３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３２７．２［Ｍ−Ｈ］−
【０１８０】
実施例２４−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−イコサ−２，４，１１，１４，１７−ヘキサエン−１−オール（１９）
【化１２１】
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬＡＨ（０．００７ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下で０℃に冷却した。この懸濁液に，エチル−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（１７）（Ｅ：Ｚ＝９：１，０．０６０ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌し，次に周囲温度で１７時間撹拌し，飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物をヘプタン（１０ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した。（Ｎａ２ＳＯ４）。
【０１８１】
フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ６：１）により精製して，０．０３０ｇ（５７％）の（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン−１−オール（１９）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，６Ｈ），２．７７−２．８９（ｍ，６Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），５．２７−５．４１（ｍ，８Ｈ），５．６１−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ１０．９，１Ｈ），６．２０−６．３４（ｄｄ，Ｊ１０．９，１４．９，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．４６，１４．２４，２０．５３，２１．５２，２５．５１，２５．５９，２５．６７，２７．１１，３２．８９，６６．６３，１２４．９１，１２５．９５，１２７．００，１２７．９０，１２８．０７，１２８．２５（２つのシグナル），１２８．５１，１２９．２８，１３２．０１，１３４．３３，１４１．０７；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３３７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８２】
少量の（２Ｚ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン−１−オール（３６，０．００４ｇ，７％）も無色油状物として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．９５−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，６Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），５．２３−５．４５（ｍ，８Ｈ），５．５９−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ１０．９，１Ｈ），６．２９−６．４２（ｄｄ，Ｊ１０．９，１６．８，１Ｈ）
【化１２２】
【０１８３】
実施例２５−エチル（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエノアート（３７）
【化１２３】
トリエチル−３−メチル−４−ホスホノ−２−ブテノアート（０．３２ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）および乾燥ＤＭＰＵ（３ｍＬ）に溶解し，不活性雰囲気下で０℃にした。ｎ−ＢｕＬｉ（０．６８ｍｌ，１．０９ｍｍｏｌ）を滴加し，混合物を０℃で２０分間撹拌し，次に−７８℃にした。混合物を−７８℃で５分間撹拌し，乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（ａｌｌ−Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエナール（０．２２ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を滴加し，混合物を８０分間かけてゆっくり−１０℃にした。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え，混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製した。これにより，０．３１ｇ（９５％）の表題化合物のＥ−およびＺ−異性体の１：１混合物を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，６Ｈ），１．２０−１．５０（ｍ，２６Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．３５（ｍ，１２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，８Ｈ），４．１３（ｑ，４Ｈ），５．２５−５．４０（ｍ，１２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），６．０４−６．１６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３９５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８４】
実施例２６−（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン酸（２０）
【化１２４】
エチル（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエノアート（３７）（２Ｅ：２Ｚ＝１：１，０．３０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し，水（２．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２７ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で不活性雰囲気下で２時間撹拌し，冷却し，１ＭＨＣｌをｐＨ＝１となるまで加えた。混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して，０．０９０ｇ（３２％）の表題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，７Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），５．２７−５．４２（ｍ，６Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．１１−６．２１（ｄｔ，Ｊ１５．８，Ｊ７．０，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ１５．８，１Ｈ），１１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２５，２０．５３，２１．３３，２５．５１，２５．６０，２７．２１，２９．０６，２９．２０，２９．２６，２９．３６，２９．６１，３３．４１，１１５．０１，１２７．１１，１２７．５９，１２７．６６，１２８．２４，１２８．２６，１３０．３２，１３１．９２，１４０．３１，１５３．８９，１７１．８１；
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，３６７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８５】
実施例２７−（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン酸（２１）
【化１２５】
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＬＡＨ（０．０１１ｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下で０℃とし，乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエノアート（２Ｅ：２Ｚ＝１：１，０．１０ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０セ氏で１時間，次に周囲温度で３０分間撹拌し，次に１０％ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えた。ｓ混合物をヘプタン（２０ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１）により精製して，０．０３０ｇ（３４％）の（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン−１−オール（２１）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ６．９３，２Ｈ），５．２６−５．４１（ｍ，６Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ６．９，１Ｈ），５．６０−５．７５（ｄｔ，Ｊ１５．６，６．９，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ１５．６，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．５９，１４．２６，２０．５４，２５．５１，２５．６１，２７．２２，２９．１８，２９．２３，２９．３８，２９．４８，２９．６２，３２．８３，５９．３５，１２７．１１，１２７．６６（２つのシグナル），１２８．２６（２つのシグナル），１３０．３４，１３０．６６，１３１．９４，１３３．８８，１３６．６２；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３５３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８６】
（２Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン−１−オール（３８）を無色油状物として単離した（０．０４ｇ，４５％）。
【化１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ７．１９，２Ｈ），５．２６−５．４９（ｍ，７Ｈ），５．６８−５．８３（ｄｔ，Ｊ１５．５０，６．９５，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ１５．５，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．０７，２０．５９，２２．６８，２５．５１，２５．６０，２７．２２，２９．０１，２９．２２，２９．３９，２９．６３，３１．８７，３３．２４，５８．３８，１２６．０６，１２６．２１，１２７．１１，１２７．６７，１２８．２５（２つのシグナル），１３０．３２，１３１．９３，１３３．１６，１３５．７６；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３５３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８７】
実施例２８−エチル（２Ｚ／２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２２）
【化１２７】
工程１：
【化１２８】
ジイソプロピルアミン（０．８４ｍＬ，５．９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し，不活性雰囲気下で０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，３．５８ｍＬ，５．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し，次に−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル（ａｌｌＺ）−２−エチル−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（２．００ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間かけて滴加し，得られた暗緑色溶液を−７８℃で１０分間撹拌し，次に乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩ２（１．９８ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に混合物を８０分間かけて周囲温度とし，飽和Ｎａ２ＳＯ３（４０ｍＬ）とヘプタン（４０ｍＬ）との間に分配した。水性層をヘプタン（４０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機抽出物を１ＭＨＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製して，１．７０ｇ（６４％）のエチル（ａｌｌ−Ｚ）−２−エチル，２−ヨード−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアートを得た。（１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．１９−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，１２Ｈ），５．２８−５．４５（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：５３３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８８】
工程２：
【化１２９】
エチル（ａｌｌ−Ｚ）−２−エチル−２−ヨード−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（１．５５ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で乾燥ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し，ＤＢＵ（０．４５ｍＬ，３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２３時間撹拌し，ヘプタン（５０ｍＬ）で希釈し，有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をヘプタン（４０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機抽出物を０．１ＭＨＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製して，１．１６ｇ（ｑｕａｎｔ）の表題化合物２２（Ｅ／Ｚ＝４：１）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
Ｅ−異性体：δ０．８４−０．９９（２ｘｔ，６Ｈ），１．１９−１．２８（ｔ，３Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．９５（ｍ，１０Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），５．２０−５．４５（ｍ，１０Ｈ），５．５５−５．７５（ｍ，１Ｈ），６．００−６．２０（ｍ，２Ｈ）
Ｚ−異性体：δ０．８４−０．９９（２ｘｔ，６Ｈ），１．１９−１．２８（ｔ，３Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９５（ｍ，１０Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），５．２０−５．４５（ｍ，１１Ｈ），５．５５−５．７５（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：４０５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８９】
実施例２９−（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（２３）
【化１３０】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＡＨ（０．０４４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下で０℃にし，乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２Ｅ：２Ｚ＝１：１，０．４０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を滴加した。混合物を０℃で１時間，次に周囲温度で１時間撹拌し，飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物をヘプタン（２０ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１）により精製して，０．１１０（３１％）の（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（２３）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８４−０．９９（２ｘｔ，６Ｈ），２．０１−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．９０（ｍ，８Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），５．２８−５．４１（ｍ，１０Ｈ），６．００−６．４５（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６４，１４．２５，２０．５４，２４．００，２５．５２，２５．６２，２５．６３，２６．１６，４７．８０，６５．７８，１２６．８０，１２６．９９，１２７．７０，１２７．８３，１２７．９７，１２８．３０，１２８．５０，１２８．５６，１２８．７１，１３０．０３，１３２．０２，１３２．６８，１３３．０９，１３５．５１；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３６３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１９０】
０．０４０ｇ（１１％）の（２Ｚ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（３９）も無色油状物として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６−０．９９（２ｘｔ，６Ｈ），２．０２−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，１０Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．４４（ｍ，１３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．３８，１４．２５，２０．５４，２３．４１，２５．５２，２５．６３（２つのシグナル），２８．５１，４２．５８，６５．２３，１２６．９９，１２７．８６，１２８．１０，１２８．１２，１２８．１４，１２８．１６，１２８．２６（２つのシグナル），１２８．５６，１２９．０９，１３２．０３，（３つのシグナルが隠れている）。
【化１３１】
【０１９１】
実施例３０−エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，６，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２４）
【化１３２】
無水ＴＨＦ−ＤＭＰＵ（２０ｍｌ）の５：１混合物中のトリエチル３−メチル−４−ホスホノ−２−ブテノアート（４８５μｌ，１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し，ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，７６０μｌ，１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し，次に−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，４，６，１０，１３，１６，１９−ペンタエナールの溶液を加え，反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に混合物を１時間かけて０℃まで暖めた。次に，飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え，相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，次にシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を行って，エステルを得た（１２０ｍｇ）。
【０１９２】
実施例３１−エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，６，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２５）
【化１３３】
メタノール中のエステルの溶液に，ＫＯＨ（８当量）の水性溶液を加え，混合物を６０−７０℃で２時間加熱した。溶液を冷却し，水を加え，混合物を酸性にした。次に混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて，酸を得た。δＨ（３００ＭＨｚ）：０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．２８（ｄ，Ｊ０．９３，３Ｈ），２．７−２．９（ｍ，６Ｈ），５．２−５．５（ｍ，８Ｈ），５．７５（ｂｓ，１Ｈ），５．８５−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．２５（２Ｈ，ｍ），６．６０（ｄｄ，Ｊ１５．３，Ｊ１０．４，１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１３．９１，１４．２７，２０．５５，２５．５４，２５．６３，２５．６９，２６．７６，３２．９２，１１７．７０，１２６．９９，１２７．８６，１２８．１３，１２８．１７，１２８．５６，１２８．６０，１２８．９２，１３０．４８，１３２．０５，１３３．５４，１３５．７８，１３９．０２，１５５．２１，１７２．１５
【０１９３】
生物学的活性
試験例１：活性化およびヒトＰＰＡＲα，γ，δおよびＲＸＲαのリガンド結合ドメインへの結合
新規化合物の，ヒト（ｈ）の核レセプターＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲδまたはＲＸＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に対する活性化および結合を測定した。
【０１９４】
この実験には過渡的トランスフェクション遺伝子／細胞系を用いた。キメラコンストラクトは，ヒトＬＢＤから作成した。ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲδまたはＲＸＲαのＤＢＤをＧＡＬ４ＤＢＤで置き換えた。以下のプラスミドコンストラクトを作成した：ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα，ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲγ，ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδおよびｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＲＸＲα。プラスミド，キメラおよびレポーターＬＵＣをＣＯＳ−１細胞にトランスフェクションし，方法の項に記載されるようにして，ルシフェラーゼ蛋白質を分析した。
【０１９５】
ＰＰＡＲαリガンド（Ｗｙ１４．６４３），ＲＸＲαリガンド（９−ｃｉｓ−レチノイン酸）およびＰＰＡＲγリガンド：ロシグリタゾンおよびＰＰＡＲδリガンド：ベザフィブレートを陽性対照として用いた。
【０１９６】
方法：
脂肪酸／リガンド
Ｗｙ−１４．６４３，９−ｃｉｓ−レチノイン酸（９−ｃｉｓ−ＲＡ）またはロシグリタゾンおよび新規化合物（ストック溶液）を０．１Ｍの最終濃度でＤＭＳＯ中に溶解した。次に，ＤＭＳＯ中で溶解して１０ｍＭとし，アルゴンでフラッシングした１．５ｍｌチューブ（ｈｏｍｏｐｌｙｍｅｒ，プラスチックチューブ）中で−２０℃で保存した。
【０１９７】
細胞培養
ＣＯＳ−１細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１６５０）を，Ｌ−グルタミン（２ＭＭ），ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ），ストレプトマイシン（５０μＧ／ｍＬ），ファンギゾン（ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）（２．５μｇ／ｍＬ），および１０％不活性化ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中で培養した。細胞を５％ＣＯ２および９５％空気の湿潤雰囲気中で３７℃でインキュベーションし，過渡的トランスフェクションに用いた。３日ごとに各フラスコの細胞を新鮮な培地を含む新たなフラスコに分けて入れた。
【０１９８】
トランスフェクション
トランスフェクションの１日前に，細胞（１．５Ｘ１ｍｉｌ）を３０ｍｍ組織培養皿（６ウエルプレート）に播種した。リポフェクタミン２０００による過渡的トランスフェクションは先に記載されているようにして実施した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）。各ウエルに，９９０ｎｇのプラスミド，３２０ｎｇのレポーター（（ＵＡＳ）５−ｔｋ−ＬＵＣ（ＵＡＳは上流活性化配列であり，ＬＵＣはルシフェラーゼである），６４０ｎｇのｐＧＬ３ｂａｓｉｃ（空ベクター）および３０ｎｇの発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα，ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲγ，ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδまたはｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＲＸＲα，これらはヒト（ｈ）ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲδおよびＲＸＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含むキメラ発現コンストラクトである）を加えた。ＬＰＧｓ，Ｗｙ１４．６４３，９ｃｉｓＲＡまたはＢＲＬ（１０μＭ）およびＤＭＳＯ（対照）をトランスフェクションの５時間後に培地に加えた。トランスフェクションした細胞は２４時間維持した後，レポーター溶解バッファにより溶解した。ＬＰＧｓまたはリガンドがＰＰＡＲのＬＢＤに結合すると，ＧＡＬ４のＵＡＳへの結合が活性化され，次にこれはｔｋプロモーターを刺激してルシフェラーゼを発現させる。ルシフェラーゼ活性はルミノメータ（ＴＤ−２０／２０ ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ；Ｔｕｒｎｅｒ Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｓｕｎｎｙｃｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて測定し，蛋白質含有量に対して標準化した。
【０１９９】
結果：
表１に示す結果は本発明に含まれるいくつかの新規化合物が選択的ＰＰＡＲα調節剤／活性化剤である可能性を有することを示す（化合物４，１１および１３）。この結果はまた，いくつかの化合物はＲＸＲαリガンドであることに加えてＰＰＡＲパン調節剤／活性化剤であることを示す（化合物２５）。
【０２００】
【表１】
表１：新規化合物が１０μＭ濃度でヒトＰＰＡＲα，γおよびδならびにヒトＲＸＲαのリガンド結合ドメインに結合したリガンド結合の結果としてのルシフェラーゼ活性化（活性化の倍率）
【０２０１】
試験例２：ヒト単球細胞株におけるＮＦ−κＢの阻害
方法
物質
新規化合物およびＤＨＡをＤＭＳＯ中に１２．５μＭで溶解し，アルゴンでフラッシングし，−２０℃で保存した。ＤＭＳＯ中１０μＭのデキサメタゾンを陽性対照として用いた。
【０２０２】
細胞培養
Ｕ９３７−３ｘｋＢ−ＬＵＣ細胞（Ｃａｒｌｓｅｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ，２００２）をＬ−グルタミン（２ｎＭ），ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ），ストレプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ），ハイグロマイシン（７５ｕｇ／ｍｌ），１０％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ−１６４０培地で３７ｏＣ，５％ＣＯ２で培養した。細胞を１％ウシ胎児血清を培地に加えた２４ウエルプレートに播種した。リポ多糖（ＬＰＳ）（１ｕｇ／ｍｌ）またはヒトＴＮＦ−α（１０ｎｇ／ｍｌ）によりＮＦ−κＢ活性を誘導した。細胞の生存率はトリパンブルー染色により測定した。
【０２０３】
ルシフェラーゼ活性アッセイ
ルシフェラーゼ活性は，ＩＶＩＳ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｘｅｎｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，ＵＳＡを用いるイメージングにより測定した。発光は，細胞培養物に１ｍｌあたり０．２ｍｇのｄ−ルシフェリンを加えた１分および５分後に測定した。Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｘｅｎｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，ＵＳＡ）を用いて，各ウエルあたりの１秒あたりの光子の数を計算した。
【０２０４】
結果
本発明に含まれるいくつかの化合物は，ＮＦ−κＢ経路の強力な阻害剤である（化合物１３および２５）。デキサメタゾンと同様の阻害効力を有する化合物が２つあった。図１を参照（Ｕ９３７ ３ｘｋＢ−ＬＵＣ細胞を１２．５μＭの物質またはベヒクル対照とともに１８時間プレインキュベートした後，ＬＰＳとＴＮＦαを用いてＮＦ−ｋＢを誘導した。ＮＦ−ｋＢ活性化の６時間後に発光を測定した）。
【図面の簡単な説明】
【０２０５】
【図１】図１は本発明の化合物によるＮＦ−ｋＢの阻害を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は，不飽和脂肪酸の新規なα，β−不飽和脂肪酸誘導体，そのような化合物を製造する方法，そのような化合物を含む医薬組成物および脂質組成物，およびそのような化合物および組成物を医薬品において使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
食物のポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は，通常の健康状態および慢性病に影響を与える多様な生理学的プロセス，例えば血漿脂質レベルの調節，心臓血管および免疫機能，インスリンの作用，および神経の発達および視覚機能に対して影響を有する。ＰＵＦＡを摂取（通常はエステルの形で，例えばグリセリドまたはリン脂質中で）すると，これらは体内の事実上すべての細胞に分布して，膜組成および機能，エイコサノイド合成，細胞シグナリングおよび遺伝子発現の調節に影響を及ぼすこととなる。細胞特異的脂質代謝に加えて，異なる脂肪酸／脂質の異なる組織への分布の変動，ならびに脂肪酸により制御される転写因子の発現は，ＰＵＦＡ組成物の変化に対して細胞がどのように応答するかを決定するうえで重要な役割を果たしているようである（Ｂｅｎａｔｔｉ，Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒ．２００４，２３，２８１）。
【０００３】
ＰＵＦＡまたはそれらの代謝産物は，いくつかの核レセプターと相互作用することにより，遺伝子の転写を調節することが見いだされている。これらは，ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲｓ），肝細胞核レセプター（ＨＮＦ−４），肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ），および９−シスレチノイン酸レセプター（レチノインＸレセプター，ＲＸＲ）である。ＰＵＦＡを用い処理はまた，核内の多くの転写因子，例えば，ＳＲＥＢＰ，ＮＦκＢ，ｃ／ＥＢＰβ，およびＨＩＦ−１γの量を調節することができる。これらの効果は，脂肪酸の転写因子への直接結合のためではなく，転写因子の核内含有量に影響を及ぼすメカニズムが関与している。
【０００４】
ＰＵＦＡによる遺伝子転写の制御は，細胞および組織代謝に対して著しい影響を与え，肥満，糖尿病，心臓血管疾患，免疫炎症疾患および癌等の疾病の発症および予防または軽減における栄養と遺伝子との相互作用の関与について，信頼しうる説明を提供する（Ｗａｈｌｅ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００３，３４９）。
【０００５】
ω−３ポリ不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が豊富な魚油は，部分的には，血中トリグリセリド濃度を低下させることにより心臓血管疾患のリスクを低下させることが示されている。この望ましい効果は，主として，ＰＥＢＰ−１の低下による脂質生成の阻害と肝臓におけるＰＰＡＲ−αの活性化による脂肪酸の酸化の促進との組み合わせの効果によるものである。
【０００６】
【化１３】
【０００７】
魚油中のω−３ポリ不飽和脂肪酸は，白血球蓄積および白血球媒介性組織傷害により特徴づけられるいくつかの慢性炎症性疾患，例えば，アテローム性動脈硬化症，ＩｇＡネフロパシー，炎症性腸疾患，関節リウマチ，乾癬等の予後を改善することが報告されている（Ｍｉｓｈｒａ，Ａ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００４，１６２１）。
【０００８】
ＤＨＡは，ほとんどの組織において最も大量に存在するω−３ＰＵＦＡであり，神経細胞膜に非常に豊富に存在しており，大脳皮質の灰白質および網膜の光受容細胞のリン脂質の約３０−４０％を構成する。ＤＨＡは，出生後の哺乳動物ＣＮＳにおいて高レベルで蓄積し，このことは，ＤＨＡはＣＮＳの成熟に関与していることを示す。いくつかの異なる種において，脳および網膜におけるＤＨＡのレベルの低下は，神経および視覚機能の機能障害と関連している。ＤＨＡの補充は，抑うつ，統合失調症，多動，多発性硬化症，アルツハイマー病，変性性網膜疾患，およびペルオキシソーム疾患の治療に有益であるかもしれない（Ｈｏｒｒｏｃｋｓ ａｎｄ Ｆａｒｏｏｑｕｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ，２００４，７０，３６１）。食物ＤＨＡはまた，アテローム性動脈硬化症，炎症および癌の治療において有益であるかもしれない（Ｈｏｒｒｏｃｋｓ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ １９９９，４０：２１１；Ｒｏｓｅ，ｅｔ ａｌ，１９９９，８３，２１７）。
【０００９】
ω−３ＰＵＦＡは多くの好ましい生物学的効果を有するが，その治療上の価値は限定されており，ω−３ＰＵＦＡが最も有望な治療分野は心臓血管分野におけるトリグリセリド低下剤としてのものであった。しかし，高用量のポリ不飽和脂肪酸は低リポタンパク血症を引き起こすのに必要である。この１つの理由は肝臓における酸化によるポリ不飽和脂肪酸の分解である。
【００１０】
核レセプター（ＮＲ）は，発生，代謝および生殖等の多様な生物学的プロセスを制御するリガンド活性化転写因子の大きくかつ高度に保存されたファミリーを構成する。これらのレセプターのリガンドは，アテローム性動脈硬化症，糖尿病，肥満，および炎症性疾患等の一般的な疾病の治療において用いることができるであろうと認識されている。したがって，ＮＲは重要な薬剤標的となり，新規なＮＲリガンドの同定には多大な興味がもたれている。多くの核レセプターの活性は，ホルモン，代謝産物，例えば脂肪酸，胆汁酸，オキシステロールおよび外因性物質（ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ）および内因性物質（ｅｎｄｏｂｉｏｔｉｃｓ）等の小さな親油性のリガンドの結合により制御されている。核レセプターは，モノマー，ホモダイマー，またはＲＸＲヘテロダイマーとしてＤＮＡに結合することができる。３種類のヘテロダイマー複合体が存在する：非占有ヘテロダイマー，パートナーリガンドによってのみ活性化されることができ，ＲＸＲリガンド単独では活性化されない非許容性（ｎｏｎｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅ）ヘテロダイマー，およびＲＸＲまたはそのパートナーのレセプターのいずれかのリガンドにより活性化されることができ，両方のリガンドの存在下で相乗的に活性化される許容性（ｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅ）ヘテロダイマー（Ａｒａｎｄａ ａｎｄ Ｐａｓｃｕａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００１，８１，１２６９）。多くの核レセプター（ビタミンＤレセプター（ＶＤＲ），甲状腺ホルモンレセプター（ＴＲ），全トランスレチノイン酸レセプター（ＲＡＲ），ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ），肝臓−Ｘレセプター（ＬＸＲ）その他を含む）の偏性ヘテロダイマーパートナーとして，ＲＸＲは多数の核レセプター経路の優れた調整剤の役割を果たしている。
【００１１】
ＲＸＲヘテロダイマーのパートナーを制御するリガンドは，おおまかに２つのサブセットに分けることができる。一方のサブセットは高親和性の高特異性ステロイド／ホルモンリガンド（ＶＤＲおよびＴＲ）を含み，内分泌調節剤として作用する。もう一方のサブセットは，大量に存在する低親和性脂質リガンド（ＰＰＡＲ，ＬＸＲ）に結合し，部分的には脂質バイオセンサーとして作用するようである。ＲＸＲヘテロダイマーにより制御される遺伝子には，広範な種類の細胞プロセス，例えば，細胞サイクル制御および分化に関与するものが含まれる。これらはまた，脂質輸送，生合成，および代謝に関与する遺伝子を制御する（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２００３，４２０，１８５）。
【００１２】
ＲＸＲの同族リガンドは９−ｃｉｓ−レチノイン酸であり，これは非常に類似した親和性および効力をもってＲＡＲにも結合しトランス活性化する分子である。一方，ＲＡＲの同族リガンドであるａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸はＲＸＲレセプターには結合しない。
【化１４】
９−ｃｉｓ−レチノイン酸
【００１３】
ＲＸＲリガンドがインスリン抵抗性改善薬として機能することができ，ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスにおいて高血糖症，高インスリン血症および高トリグリセリド血症を低減させることができるという証拠がある（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８６，４０７）。また，ＲＸＲアゴニストをＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットに長期投与すると，食物の取り込みおよび体重増加が低下し，血漿インスリン濃度が低下し，一方正常血糖値は維持されることが公表されている（Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，２０００，９９７；Ｏｇｉｌｖｉｅ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００４，１４５，５６５）。
【００１４】
２０００年には，細胞系アッセイにおいて，マウス脳から単離されたＤＨＡがＲＸＲを選択的に活性化したことが発表された（Ｕｒｑｕｉｚａ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００，２９０，２１４０，ＷＯ０１／７３４３９）。この研究では，ＤＨＡはＲＡＲを活性化しなかった。それ以来，いくつかの不飽和脂肪酸，例えば，ＤＨＡ，アラキドン酸，およびオレイン酸が，ＲＸＲγのＬＢＤ（リガンド結合ドメイン）に特異的に結合してこれを活性化し，このことによりこのレセプターのインビボのリガンドとして作用する能力を有することが公表されている（Ｌｅｎｇｑｕｉｓｔ Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ＆Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ３，２００４，６９２）。Ｆａｎらにより公表された研究においては，ＤＨＡは結腸細胞においてｎ−６ＰＵＦＡと関連するＲＸＲα活性化の特異的リガンドとして働くことが示されている（Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００３，２４，１５４１）。
【００１５】
ＲＸＲアゴニストは知られており，これらの化合物は種々の生物系において試験されているが，従来技術は改変したＰＵＦＡをＲＸＲの強力なリガンドとして使用することを記載していない。
【００１６】
転写因子ＮＦ−κＢはｒｅｌファミリーの誘導可能な真核生物転写因子である。これは，炎症性サイトカイン，接着分子，熱ショック蛋白質，シクロオキシゲナーゼ，リポオキシゲナーゼ，および酸化還元酵素の発現に関与する初期応答遺伝子の活性化を制御するストレスカスケードの主要な成分である。Ｚｈａｏ，Ｇら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍ．，２００５，９０９）は，ヒト単球ＴＨＰ−１細胞におけるＰＵＦＡの抗炎症効果は，部分的には，ＰＰＡＲ−γ活性化によるＮＦ−κＢの活性化の阻害により媒介されていることを示唆する。他の研究者は，ＰＵＦＡの抗炎症効果はＮＦ−κＢ活性化のＰＰＡＲ−α依存性阻害により媒介されていることを示唆した。
【００１７】
天然のＮＲリガンドは結合特異性がないため全身的副作用および毒性を示し，このためＮＲに基づく薬剤のリードの探索においては，レセプター−選択的リガンドが最優先される。
【００１８】
９−ｃｉｓレチノイン酸は，ＲＸＲおよびＲＡＲの両方への結合を伴うメカニズムにより，広範な種類の生物学的機能を制御している。これらのレセプターは，多様な機能に関与している。これらの広範囲な生物学的効果のため，ＲＡＲ−またはＲＸＲ−選択的リガンドを探索するよう動機づけられてきた。非選択的レチノイドリガンドは，薬剤として用いたときに，催奇形性および皮膚粘膜毒性などの副作用を有しており，これは，特異的ＲＸＲアゴニストを用いると顕著に低下する。さらに，ＲＸＲ−選択的アゴニストにより腫瘍特異的アポトーシスが推進されうることが示されている。選択的ＲＸＲアゴニストは，代謝性疾患の治療の代替方法を提供するかもしれない。したがって，非選択的リガンドによる副作用を伴わずに上述の有益性を与えることができる，容易に入手可能なＲＸＲ選択的リガンドが求められている。
【００１９】
核レセプターの多くは種々の組織に異なるように分布しているため，標的レセプターに結合してこれを活性化するためには，インビボで特定の細胞を標的とすることができるリガンドを作成することが重要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
発明の概要
本発明の１つの目的は，薬学的活性を有する脂質化合物を提供することである。この目的は，式（Ｉ）：
【化１５】
［式中，
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，アルキル基，ハロゲン原子，およびアルコキシ基からなる置換基の群より選択され；
ＸはＣＯＲ３またはＣＨ２ＯＲ４であり，ここで，
Ｒ３は，水素，ヒドロキシ，アルコキシ，およびアミノからなる群より選択され，
Ｒ３がヒドロキシであるとき，Ｘはさらにカルボン酸誘導体を含み；および
Ｒ４は，水素，アルキルまたはアシルからなる群より選択され，
Ｙは，１またはそれ以上の二重結合をＥ−またはＺ−コンフィギュレーションで有するＣ９−Ｃ２１アルケンである］
にしたがう脂質化合物またはその薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグにより達成される。
【００２１】
特に，本発明は，式（ＩＩ）：
【化１６】
にしたがう，Ｅ−コンフィギュレーションを有する脂質化合物に関する。
【００２２】
Ｘが式ＣＯＲ３で表され，Ｒ３がヒドロキシである場合，本発明はまた，カルボン酸の誘導体に関する。例えば，そのようなカルボン酸誘導体は，リン脂質，またはモノ−，ジ−またはトリグリセリドからなる群より選択される。
【００２３】
本発明の脂質化合物においては，式（Ｉ）中のＲ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ７アルキル基，Ｃ１−Ｃ７アルコキシ基，およびハロゲン原子からなる置換基の群より選択される。
【００２４】
好ましくは，Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基，およびハロゲン原子からなる置換基の群より選択される。より好ましくは，Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，メチル基，エチル基，および水素原子から選択される。
【００２５】
Ｒ１および／またはＲ２がハロゲン原子であるとき，これは好ましくはフッ素原子である。本発明の脂質化合物において，Ｘは，式ＣＯＲ３により表すことができる。このような場合，Ｒ３は，Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ基であることができ，または特にＣ１−Ｃ３−アルコキシ基であることができる。あるいは，Ｒ３はヒドロキシ基である。
【００２６】
別の態様においては，Ｘは式ＣＨ２ＯＲ４により表される。そのような態様においては，Ｒ４はＣ１−Ｃ７−アルキル基であることができ，または特にＣ１−Ｃ３−アルキル基であることができる。あるいは，Ｒ４はＣ１−Ｃ７アシル基，特にＣ１−Ｃ３アシル基である。
【００２７】
本発明にしたがう脂質化合物においては，炭素原子２と３との間の二重結合は好ましくはＥ−コンフィギュレーションである。
【００２８】
Ｒ１およびＲ２が異なり，一方はＣ１−Ｃ３アルコキシであり，他方は水素である本発明の態様においては，炭素原子２と３との間の二重結合はＺ−コンフィギュレーションであることができる。
【００２９】
一般式（Ｉ）において特定されるように，Ｙは，１またはそれ以上の二重結合をＥまたはＺコンフィギュレーションで有するＣ９−Ｃ２１アルケンであることができる。特に，Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１４−Ｃ１９アルケンである。ある態様においては，Ｙは，２−６個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ１４−Ｃ１９アルケンである。あるいは，Ｙは未置換である。本発明の好ましい態様においては，脂質化合物は，Ｙのω−３位に炭素−炭素二重結合を含む。
【００３０】
本発明の脂質化合物は，式（Ｉ）または（ＩＩ）の括弧の整数ｎにより表される共役系の数にしたがって分類することができる。特定されるように，ｎは０と２の間であることができる。
【００３１】
ｎ＝０であるとき，本発明の脂質化合物は式（ＩＩＩ）：
【化１７】
に関連する。
【００３２】
さらに，式（ＩＩＩ）により表される本発明の脂質化合物は，以下の好ましい群に副分類することができる：
【００３３】
ＩＩＩａ：Ｘ＝ＣＯＲ３
Ｘ＝ＣＯＲ３，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ３アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１３−Ｃ１９アルケンである。
【００３４】
ＩＩＩｂ：Ｘ＝ＣＯＲ３，Ｒ１≠Ｒ２
Ｘ＝ＣＯＲ３，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基を表し；および
Ｙは，３−５個の二重結合を有するＣ１７−Ｃ１９アルケンである。
【００３５】
式（ＩＩＩ），およびサブグループＩＩＩａまたはＩＩＩｂの好ましい化合物は以下の脂質化合物１−４，６−８，および２６：
【化１８】
である。
【００３６】
ＩＩＩｃ：Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４
Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，ここで，Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アシル基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは，２−６個の二重結合を有するＣ１３−Ｃ１９アルケンである。
【００３７】
ＩＩＩｄ：Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，Ｒ１≠Ｒ２
Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，ここで，Ｒ４は水素であり；および
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基を表し；
Ｙは，３−５個の二重結合を有するＣ１７−Ｃ１９アルケンである。
【００３８】
式（ＩＩＩ），およびサブグループＩＩＩｃおよびＩＩＩｄの好ましい化合物は，以下の脂質化合物５，９，および２７：
【化１９】
である。
【００３９】
ｎ＝１であるとき，本発明の脂質化合物は式（ＩＶ）：
【化２０】
に関する。
【００４０】
さらに，式（ＩＶ）により表される本発明の脂質化合物は，以下の好ましい群に副分類することができる：
【００４１】
ＩＶａ：Ｘ＝ＣＯＲ３
Ｘ＝ＣＯＲ３，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ３アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１１−Ｃ１７アルケンである。
【００４２】
ＩＶｂ：Ｘ＝ＣＯＲ３，Ｒ１≠Ｒ２
Ｘ＝ＣＯＲ３，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；および
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基を表し；
Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ１５−Ｃ１７アルケンである。
【００４３】
式（ＩＶ），およびサブグループＩＶａおよびＩＶｂの好ましい化合物は，以下の脂質化合物１０−１１，１７−１８，２０，および２２：
【化２１】
である。
【００４４】
ＩＶｃ：Ｘ＝ＣＯＲ３，Ｒ１＝Ｒ２
Ｘ＝ＣＯＲ３，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１１−Ｃ１７アルケンである。
【００４５】
ＩＶｄ：Ｘ＝ＣＯＲ３，Ｒ１＝Ｒ２
Ｘ＝ＣＯＲ３，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；および
Ｙは４−５個の二重結合を有するＣ１５−Ｃ１７アルケンである。
【００４６】
式（ＩＶ），およびサブグループＩＶｃおよびＩＶｄの好ましい化合物は以下の脂質化合物１２−１５：
【化２２】
である。
【００４７】
ＩＶｅ：Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４
Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，ここで，Ｒ４は水素原子またはＣ１−Ｃ３アシル基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１１−Ｃ１７アルケンである。
【００４８】
ＩＶｆ：Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，Ｒ１≠Ｒ２
Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，ここで，Ｒ４は水素であり；
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基を表し；および
Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ１５−Ｃ１７アルケンである。
【００４９】
式（ＩＶ），およびサブグループＩＶｅおよびＩＶｆの好ましい化合物は，以下の脂質化合物１９，２１，および２３：
【化２３】
である。
【００５０】
ＩＶｇ：Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，Ｒ１＝Ｒ２
Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，ここで，Ｒ４は水素であり；
Ｒ１およびＲ２は同じであって，水素原子を表し；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１１−Ｃ１７アルケンである。
【００５１】
ＩＶｈ：Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，Ｒ１＝Ｒ２
Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４，ここで，Ｒ４は水素であり；
Ｒ１およびＲ２は同じであって水素原子を表し；および
Ｙは５個の二重結合を有するＣ１７アルケンである。
【００５２】
式（ＩＶ），およびサブグループＩＶｇおよびＩＶｈの好ましい化合物は，以下の脂質化合物１６である：
【化２４】
【００５３】
ｎ＝２であるとき，本発明の脂質化合物は式（Ｖ）：
【化２５】
に関連する。
【００５４】
さらに，式（Ｖ）により表される本発明の脂質化合物は，以下の好ましい群に副分類することができる：
【００５５】
Ｖａ：Ｘ＝ＣＯＲ３
Ｘ＝ＣＯＲ３，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ３アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは，１−４個の二重結合を有するＣ９−Ｃ１６アルケンである。
【００５６】
Ｖｂ：Ｘ＝ＣＯＲ３，Ｒ１≠Ｒ２
Ｘ＝ＣＯＲ３，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基を表し；および
Ｙは４個の二重結合を有するＣ１５アルケンである。
【００５７】
式（Ｖ），およびサブグループＶａおよびＶｂの好ましい化合物は，以下の脂質化合物２４および２５：
【化２６】
である。
【００５８】
本発明はまた，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう本発明の脂質化合物を製造する方法に関する。
【００５９】
さらに，本発明は，医薬品として，または診断目的で，例えばポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）に用いるための，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物に関する。
【００６０】
本発明はまた，一般式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は，薬学的に許容しうる担体，賦形剤または希釈剤，またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ，経口投与用に適宜製剤される。式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の適当な１日投与量は，５ｍｇ−１０ｇの前記脂質化合物；５０ｍｇ−１ｇの前記脂質化合物，または５０ｍｇ−２００ｍｇの前記脂質化合物である。
【００６１】
本発明はまた，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を含む脂質組成物に関する。適切には，脂質組成物の少なくとも８０重量％，または少なくとも９０重量％，または少なくとも９５重量％は前記脂質化合物から構成される。脂質組成物はさらに薬学的に許容しうる抗酸化剤，例えばトコフェロールを含んでいてもよい。
【００６２】
さらに，本発明は，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の，下記のための医薬品の製造における使用に関する：
ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームα，γおよび／またはδの少なくとも１つの活性化または調節；
ＲＸＲの活性化または調節；
ＮＦ−κＢの阻害または制御；
炎症性疾患または状態の治療および／または予防；
血漿インスリン，血糖および／または血清トリグリセリドの低下；
トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の予防および／または治療；
脂質異常症状態，例えば高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）の予防および／または治療；
肥満または体重超過状態の治療および／または予防；
末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病状態の治療および／または予防；
体重の減少および／または体重増加の予防；
脂肪肝疾患，例えば非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療および／または予防；
インスリン抵抗性，脂質異常症および／または肥満または体重超過状態の治療；および
２型糖尿病の治療および／または予防。
【００６３】
本発明はまた，上述の状態の治療および／または予防のための式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物に関する。
【００６４】
さらに，本発明は，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を投与することを含む，上述の状態の治療および／または予防の方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６５】
発明の詳細な説明
驚くべきことに，一般式（Ｉ）−（Ｖ）で表される新規ポリ不飽和誘導体がＰＰＡＲファミリーの核レセプターに対してＤＨＡおよびＥＰＡと比較してより高い親和性を有することが見いだされた。誘導体は，ＤＨＡより強力なＲＸＲアゴニストを提供する。
【００６６】
ＲＸＲ／ＰＰＡＲは両方のリガンドの存在下で相乗的に活性化される許容的（ｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅ）ヘテロダイマーである。本発明の新規化合物はＰＰＡＲｓおよびＲＸＲの両方のリガンドであるため，二重作用性アゴニストとして作用することができる。異なるＰＵＦＡは異なる組織において異なるように蓄積するため，これらの改変型ＰＵＦＡは核レセプターの組織特異的リガンドである可能性がある。
【００６７】
本発明の誘導体は，ＰＰＡＲレセプターおよびＲＸＲに対するより優れたリガンドであることに加えて，αまたはβ位における置換基のため，天然のＰＵＦＡほど容易にはα−およびβ−酸化経路により分解されない。
【００６８】
新規化合物は，治療において，単独でまたは他の高親和性ＰＰＡＲリガンドと組み合わせて使用することができる。この場合，ＰＵＦＡ誘導体はＲＸＲリガンドとして作用して，遺伝子転写に及ぼすＰＰＡＲリガンドの効果を相乗的に増強する。
【００６９】
さらに，レチノイド：レチノールおよびレチナールの機能に適合した新規化合物が提供される。これらの化合物はインビボで酸化経路により活性化されるプロドラッグである。
【００７０】
命名法および術語
本発明の脂質化合物は，式（Ｉ）−（Ｖ）においてＸで表される官能基から数えて炭素２および／または３において置換されている。そのような置換は，“アルファ置換”または“ベータ置換”と称することができる。本発明の脂質化合物においては，炭素２と３との間に二重結合が存在し，好ましくはこれはＥ−コンフィギュレーションである。
【００７１】
本明細書において用いる場合，“ω−３位”との用語は，最初の二重結合が炭素鎖の末端ＣＨ３（ω）から３番目の炭素−炭素結合に存在することを意味する。
【化２７】
【００７２】
化学においては，炭素原子の番号付けはα末端からである。脂肪酸は，カルボキシル基（ＣＯＯＨ）を一方の末端（α）に有し，（通常は）メチル基を他方の（ω）末端に有する直鎖状の炭化水素である。
【００７３】
本明細書において用いる場合，“メチレン中断二重結合”との表現は，脂質化合物の炭素鎖の２つの別々の二重結合の間にメチレン基が存在する場合に関連する。本発明にしたがう化合物においては，前記アルキル基は，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，およびｎ−ヘキシルからなる群より選択されることができ；前記ハロゲン原子はフッ素であることができ；前記アルコキシ基は，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，ＯＣＨ２ＣＦ３，およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選択される。
【００７４】
本明細書においては，前記アシル基は，式：
【化２８】
［式中，ＡはＣ１−Ｃ７アルキルである］
の化合物である。
【００７５】
本発明の基本的概念は，式（Ｉ）：
【化２９】
［式中，
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，アルキル基，ハロゲン原子，およびアルコキシ基からなる置換基の群より選択され；
ＸはＣＯＲ３またはＣＨ２ＯＲ４であり，ここで，
Ｒ３は，水素，ヒドロキシ，アルコキシ，およびアミノからなる群より選択され，Ｒ３がヒドロキシであるときＸはさらにカルボン酸誘導体を含み；および
Ｒ４は，水素，アルキルまたはアシルからなる群より選択され，
Ｙは，１またはそれ以上の二重結合をＥまたはＺコンフィギュレーションで有するＣ９−Ｃ２１アルケンである］
の脂質化合物またはその薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグである。
【００７６】
好ましくは，本発明の脂質化合物はＥ−異性体であり，式（ＩＩ）：
【化３０】
により表される。
【００７７】
ｎ＝０であるとき，本発明の脂質化合物は式（ＩＩＩ）：
【化３１】
により表される。
【００７８】
ｎ＝１であるとき，本発明の脂質化合物は式（ＩＶ）：
【化３２】
により表される。
【００７９】
ｎ＝２であるとき，本発明の脂質化合物は式（Ｖ）：
【化３３】
により表される。
【００８０】
上述の化合物は，ＸがＣＯＲ３またはＣＨ２ＯＲ４であるか，置換基Ｒ１およびＲ２が何であるか，およびＲ１およびＲ２が異なるかまたは同一であるか，ならびにＹ鎖の二重結合の長さおよび数に基づいて，副分類することができる。特に好ましい化合物は，上述の化合物（１）−（２７）である。
【００８１】
本発明にしたがう好ましい脂質化合物はまた，以下のカテゴリーＡ−１，Ａ−２，Ｂ−１およびＢ−２に分類することができる。
【００８２】
カテゴリーＡ Ｚ−および／またはＥ−異性体
【化３４】
一般式（Ｉ）
一般式（Ｉ）により記述される化合物のＺ−およびＥ−異性体は，種々の分離技術により混合物から分離することができる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）は慣用の分離技術である。上述の一般式により記述される化合物のＺ−およびＥ−異性体は，フラッシュクロマトグラフィーにより，カルボン酸エステルの形で，他方をカルボン酸としてまたはアルコールとして，分離することができる。カルボン酸は，一級アルコールおよび酸性触媒（Ｈ２ＳＯ４，ＨＣｌ，ＢＦ３）を使用して再びエステル化することができる。アルコールを酸化してカルボン酸を得ることができる。
【００８３】
カテゴリーＡ−１，Ｚ−および／またはＥ−異性体，ｎ＝０，Ｘ＝ＣＯＲ３
【化３５】
このカテゴリー中のすべての例，（３０），（３２）および（３３）について：
ｎ＝０
Ｘ＝エチルカルボキシレート
エチル（２Ｚ／Ｅ，１１Ｅ，１４Ｅ，１７Ｅ）−２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（３０）
【化３６】
エチル（２Ｚ／Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（３２）
【化３７】
エチル（２Ｚ，，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（３３）
【化３８】
【００８４】
カテゴリーＡ−２，Ｚ−および／またはＥ−異性体，ｎ＝０，Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４
【化３９】
このカテゴリー中のすべての例，（２９），（３１）および（３４）について：
ｎ＝０
Ｒ４＝Ｈ
（ａｌｌ−Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン−１−オール（３１）
【化４０】
（ａｌｌ−Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（２９）
【化４１】
（ａｌｌ−Ｚ）−２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（３４）
【化４２】
【００８５】
カテゴリーＡ−１，ｎ＝１，Ｘ＝ＣＯＲ３およびＸ＝ＣＨ２ＯＲ４
【化４３】
このカテゴリー中のすべての例，（３５），（３６），（３７），（３８），（３９）および（４０）について：
ｎ＝１
エチル（２Ｚ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（３５）
【化４４】
（２Ｚ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン−１−オール（３６）
【化４５】
エチル（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエノアート（３７）
【化４６】
（２Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン−１−オール（３８）
【化４７】
（２Ｚ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（３９）
【化４８】
エチル（２Ｚ／２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（４０）
【化４９】
【００８６】
カテゴリーＢ：Ｅ−異性体
【化５０】
一般式（ＩＩ），式中，好ましくはＹは，Ｅ−またはＺ−コンフィギュレーションの１またはそれ以上の二重結合を有するＣ９−Ｃ２１アルケンであり，Ｘは，ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ），カルボアルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｈ），またはカルボン酸またはそれらの誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドである。Ｒ１およびＲ２は，同一であっても異なっていてもよく，それぞれ，水素原子，フッ素原子，アルコキシ基，またはアルキル基を表す。
【００８７】
カテゴリーＢ−１；Ｅ−異性体，ｎ＝０−２およびＸ＝ＣＯＲ３
【化５１】
【００８８】
カテゴリーＢ−２；Ｅ−異性体，ｎ＝０−２およびＸ＝ＣＨ２ＯＲ４
【化５２】
【００８９】
カテゴリーＢ−１；ｎ＝０，Ｘ＝ＣＯＲ３およびＲ３＝ＯＣＨ２ＣＨ３
このカテゴリー中のすべての例，（１），（３），（６）および（８）について：
ｎ＝０
Ｘ＝エチルカルボキシレート
エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（１）
【化５３】
エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３）
【化５４】
エチル（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（６）
【化５５】
エチル（２Ｅ，５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（８）
【化５６】
【００９０】
カテゴリーＢ−１；ｎ＝０，Ｘ＝ＣＯＲ３およびＲ３＝ＯＨ
このカテゴリー中のすべての例，（２），（４），（７）および（２６）について：
ｎ＝０
Ｒ３＝ヒドロキシ（ＯＨ）
（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（２）
【化５７】
（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（４）
【化５８】
（２Ｅ，１１Ｅ，１４Ｅ，１７Ｅ）−２−メチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン酸（７）
【化５９】
（２Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（２６）
【化６０】
【００９１】
カテゴリーＢ−２，ｎ＝０，Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４およびＲ４＝Ｈ
【化６１】
このカテゴリー中のすべての例；（５），（９）および（２７）について：
ｎ＝０
置換基はアルキルまたはエトキシである。
（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（５）
【化６２】
（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン−１−オール（９）
【化６３】
２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（２７）
【化６４】
【００９２】
カテゴリーＢ−１，Ｅ−異性体，ｎ＝１
【化６５】
式（ＩＶ）
ｎ＝１
【００９３】
カテゴリーＢ−１，ｎ＝１およびＸ＝ＣＯＲ３およびＲ３＝ＯＣＨ２ＣＨ３
【化６６】
このカテゴリー中のすべての例，（１０），（１２），（１４），（１７）および（２２）について：
ｎ＝１
Ｘ＝ＣＯＲ３
Ｒ３＝ＯＣＨ２ＣＨ３
エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（１０）
【化６７】
エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−２，４，６，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（１２）
【化６８】
エチル（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（１４）
【化６９】
エチル−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（１７）
【化７０】
エチル（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２２）
【化７１】
【００９４】
カテゴリーＢ−１，Ｅ−異性体，ｎ＝１およびＸ＝ＣＯＲ３およびＲ３＝ＯＨ
【化７２】
このカテゴリー中のすべての例，（１１），（１３），（１５），（１８）および（２０）について：
ｎ＝１
Ｘ＝ＣＯＯＨ
（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１１）
【化７３】
（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１３）
【化７４】
（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン酸（１５）
【化７５】
（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１８）
【化７６】
（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン酸（２０）
【化７７】
【００９５】
カテゴリーＢ−２，Ｅ−異性体，ｎ＝１，Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４およびＲ４＝Ｈ
【化７８】
このカテゴリー中のすべての例，（１６），（１９），（２１）および（２３）について：
ｎ＝１
Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ４
Ｒ４＝水素（Ｈ）
（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（１６）
【化７９】
（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−イコサ−２，４，１１，１４，１７−ヘキサエン−１−オール（１９）
【化８０】
（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン−１−オール（２１）
【化８１】
（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（２３）
【化８２】
【００９６】
カテゴリーＢ，トランス異性体，ｎ＝２
【化８３】
式（Ｖ）
ｎ＝２
【００９７】
カテゴリーＢ−１，ｎ＝２，Ｘ＝ＣＯＲ３およびＲ３＝ＯＣＨ２ＣＨ３
【化８４】
このカテゴリー中の例（２４）について；
ｎ＝２
Ｘ＝ＣＯＲ３
Ｒ３＝ＯＣＨ２ＣＨ３
エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，６，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２４）
【化８５】
【００９８】
カテゴリーＢ−１，ｎ＝２，Ｘ＝ＣＯＲ３およびＲ３＝ＯＨ
【化８６】
このカテゴリー中の例（２５）について；
ｎ＝２
Ｘ＝ＣＯＲ３
Ｒ３＝ヒドロキシル（ＯＨ）
エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，６，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２５）
【化８７】
【００９９】
本発明は，式（Ｉ）−（Ｖ）の脂質化合物の任意の可能な薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグを包含することが理解されるべきである。
【０１００】
“プロドラッグ”とは，それ自体薬理学的活性を有していても有していなくてもよいが，投与することができ（例えば経口的にまたは非経口的に），その後体内で生物学的活性化（例えば代謝）が生じて，薬学的に活性な本発明の薬剤を形成する物質である。
【０１０１】
Ｘがカルボン酸である場合，本発明はカルボン酸の誘導体も含む。例えば，そのようなカルボン酸誘導体は，リン脂質，またはモノ−，ジ−またはトリ−グリセリドからなる群より選択することができる。
【０１０２】
さらに，カルボン酸の塩も本発明に含まれる。カルボキシ基の適当な薬学的に許容しうる塩としては，金属塩，例えば，アルミニウム，アルカリ金属塩，例えばリチウム，ナトリウムまたはカリウム，アルカリ土類金属塩，例えば，カルシウムまたはマグネシウム，およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩が挙げられる。
【０１０３】
"薬学的に活性な量"は，所望の薬学的効果および／または治療効果につながる量，すなわち，その意図される目的を達成するのに有効な脂質化合物の量に関連する。個々の患者の必要性は様々でありうるが，有効量の脂質化合物の最適な範囲の決定は当業者の能力の範囲内である。一般に，本発明の化合物および／または組成物を用いて病気を治療するための投与計画は，種々の因子，例えば，患者のタイプ，年齢，体重，性別，食事，および医学的状態にしたがって選択される。
【０１０４】
“医薬品”とは，医療目的に使用するのに適した任意の形態，例えば，医薬品，医薬製剤または製品，飼料，食料品または食品添加物の形の，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を意味する。
【０１０５】
“治療”は，ヒトまたは非ヒト哺乳動物に有益でありうるすべての治療用途を含む。ヒトおよび脊椎動物の治療は本発明の範囲内である。治療は，現存する状態に対するものであってもよく，予防的なものであってもよい。
【０１０６】
式（Ｉ）−（Ｖ）の脂質化合物は，それ自体で使用することができるが，一般には式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物（活性成分）が薬学的に許容しうる担体，賦形剤または希釈剤（これらの組み合わせを含む）と一緒になっている医薬組成物の形で投与される。
【０１０７】
治療用に許容しうる担体，賦形剤および希釈剤は薬剤の技術分野ではよく知られており，意図される投与の経路および標準的な医薬実務に応じて選択することができる。例としては，結合剤，潤滑剤，懸濁剤，コーティング剤，可溶化剤，保存剤，湿潤剤，乳化剤，甘味料，着色料，香味料，臭気物質，緩衝液，懸濁剤，安定化剤，および／または塩が挙げられる。
【０１０８】
本発明にしたがう医薬組成物は，好ましくは，ヒトまたは動物に経口投与するよう製剤する。医薬組成物はまた，活性成分が有効に吸収され利用されることができる他の任意の経路で，例えば，静脈内，皮下，筋肉内，鼻腔内，直腸内，膣内または局所に投与するよう製剤してもよい。
【０１０９】
本発明の特定の態様においては，医薬組成物は，カプセルの形状であり，これは，粉体またはサシェ剤を生成するマイクロカプセルであってもよい。カプセルは香味付けしてもよい。この態様はまた，カプセルとカプセルに封入された本発明の組成物との両方が香味付けされているカプセルを含む。カプセルに香味付けすることにより，これはユーザにとってより魅力的となる。上述の治療用途のためには，投与量は，もちろん，用いる化合物，投与のモード，所望の治療および示される疾患により様々である。
【０１１０】
医薬組成物は，例えば，５ｍｇから１０ｇ；５０ｍｇから１ｇ；または５０ｍｇから２００ｇの脂質化合物の１日投与量を与えるように製剤することができる。１日投与量とは，２４時間あたりの投与量を意味する。
【０１１１】
投与量は，もちろん，用いる化合物，投与のモード，望まれる治療および示される疾患により様々であろう。典型的には，個々の被験者に最も適した実際の投与量は医師により決定されるであろう。任意の特定の患者についての特定の投与量のレベルおよび投与の頻度は様々であり，種々の因子，例えば，用いる特定の化合物の活性，その化合物の代謝安定性および作用の長さ，年齢，体重，一般的健康状態，性別，食餌，投与のモードおよび時間，排出速度，薬剤の組み合わせ，特定の状態の重篤度，および個々の進行中の治療によって異なるであろう。本発明の脂質化合物および／または医薬組成物は，１日に１−１０回，例えば，１日に１回または２回の投与計画にしたがって投与することができる。ヒト患者に対する経口および非経口投与のためには，薬剤の１日投与量のレベルは１回投与でもよく分割投与でもよい。
【０１１２】
本発明の別の観点は，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかの脂質化合物を含む脂質組成物に関連する。脂質組成物は，８０−１００重量％の範囲で式（Ｉ）−（Ｖ）の脂質化合物を含むことができ，ここで，すべての重量％は脂質組成物の総重量に基づく。脂質組成物は，例えば，少なくとも８０重量％，少なくとも９０重量％，または少なくとも９５重量％の式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかの脂質化合物を含む。
【０１１３】
本発明の特定の態様においては，脂質組成物は，医薬組成物，栄養補助組成物または食品組成物である。
【０１１４】
脂質組成物はさらに，有効量の薬学的に許容しうる抗酸化剤，例えば，トコフェロールまたはトコフェロールの混合物を，脂質組成物の総重量に対して４ｍｇ／ｇまでの量で，例えば，０．０５−０．４ｍｇ／ｇのトコフェロールを含んでいてもよい。
【０１１５】
本発明にしたがう脂質化合物および組成物は，広範な種類の疾病および状態を治療するのに有用であり，これは以下により詳細に説明する。
【０１１６】
適切には，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物は，核レセプターＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター）アイソフォームαおよび／またはγおよび／またはδ，ならびにＲＸＲを活性化することができる。
【０１１７】
さらに，本発明にしたがう脂質化合物は，ＮＦκＢ（核因子カッパＢ）活性を制御または阻害することができる。
【０１１８】
ＮＦκＢを阻害および／または制御するのに特に好ましい化合物は，式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物，すなわち，ｎ＝１またはｎ＝２により表される脂質化合物である。好ましくは，Ｒ１は水素原子を表す。
【０１１９】
本発明はまた，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の，炎症性疾患または状態の治療および／または予防用の医薬品の製造における使用も提供する。
【０１２０】
炎症性疾患または状態の治療および／または予防に特に好ましい化合物は，式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物，すなわち，ｎ＝１またはｎ＝２で表される脂質化合物である。好ましくは，Ｒ１は水素原子を表す。
【０１２１】
さらに別の観点においては，本発明は，血漿インスリン，血糖および／または血清トリグリセリドを低下させるための医薬品の製造における，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の使用に関する。
【０１２２】
別の観点においては，本発明は，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の，トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇，脂質異常症，例えば，高トリグリセリド血症（ＨＴＧ），肥満または体重超過状態，体重増加，脂肪酸肝臓疾患，特に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ），インスリン抵抗性，脂質異常症，末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病性状態，特に２型糖尿病の予防および／または治療用の医薬品の製造における使用に関する。
【０１２３】
本発明はまた，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の，上述の状態の治療および／または予防における使用に関する。
【０１２４】
さらに，本発明は，上述の状態を治療および／または予防する方法に関し，この方法は，治療を必要とする哺乳動物に，薬学的に活性な量の式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を投与することを含む。
【０１２５】
さらに，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物は，アテローム性動脈硬化症，炎症および癌および乾癬，慢性関節リウマチ等の慢性炎症性疾患，および脳疾患（ＭＳ，アルツハイマー）から選択される疾病の治療に用いることができる。
【０１２６】
医薬用途に加えて，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物は，栄養補助食品として使用することができる。したがって，さらに別の観点においては，本発明は，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を含む食品，食品添加物，食品サプリメントまたは栄養食品製剤を提供する。
【０１２７】
式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかの脂質化合物を含む化粧品処方または製品は本発明の別の観点を形成する。
【０１２８】
さらに別の観点においては，本発明は，放射性標識した式（１）にしたがう化合物の類似体を提供する。このような放射性標識類似体は，診断方法，例えば，ＰＥＴイメージングにおいて用いるのに特に有用である。
【０１２９】
本発明の脂質化合物の製造の間に形成される中間体の多くは，それ自体新規であり，有用な化合物であり，これらは本発明のさらに別の観点を形成する。そのような中間体の特定の例は，下記の反応スキームに見いだすことができる。
【実施例】
【０１３０】
以下に非限定的実施例により本発明をさらに説明する。
実施例１−一般的合成
一般式（Ｉ）の脂質化合物は，Ｗｉｔｔｉｇタイプの反応等のカルボニルオレフィン化反応，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応またはＪｕｌｉａ反応の組み合わせにより製造することができる。より詳細には以下のようにして行う。Ｒ１およびＲ２が水素であり，Ｘがカルボキシレートである一般式（Ｉ）の脂質化合物は，以下の方法により製造する。
【化８８】
【０１３１】
アルデヒド（ｉ）をホスホリルで安定化したカルボアニオン［（ＲＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｃ−ＨＣＯ２Ｒ］（ｉｉ）と反応させることにより，主として（Ｅ）−α，β−不飽和エステル（ｉｉｉ）が主要生成物として得られる。ホスホリルで安定化したカルボアニオンは，トリエチルホスホノアセテートまたはトリメチルホスホノアセテートを，ＤＭＥ（ジメトキシエタン），テトラヒドロフラン，ベンゼン，トルエン等の溶媒中で，塩基，例えば，水素化ナトリウム等のアルキル金属水素化物，ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド，ブチルリチウム等の有機金属化合物，リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド，または他の塩基で処理することにより生成することができる。反応は，−７８℃から室温の反応温度で行うことができる。エステル（ｉｉｉ）は，エタノールまたはメタノール等の溶媒中で，水中の水酸化リチウム／ナトリウム／カリウム等の塩基を加えて，１０−９０℃の温度で加水分解して，カルボン酸の形にすることができる。所望の場合には，次にこれをエステル化またはアミド化することができる。エステル（ｉｉｉ）を還元して，アルコールまたはアルデヒドとすることができる。
【０１３２】
Ｒ１がアルキル基，フッ素またはアルコキシ基であり，Ｒ２が水素であり，Ｘがカルボキシレートである一般式（Ｉ）の脂質化合物は，以下の方法により製造する。
【化８９】
【０１３３】
このプロセスは工程１と類似するが，ただし，ホスホネートは２位において，アルキル基，フッ素またはアルコキシ基で置換されている。
【０１３４】
Ｒ２がアルキル基であり，Ｒ１が水素であり，Ｘがカルボキシレートである一般式（Ｉ）の脂質化合物は，以下の方法により製造することができる。
方法１：Horner-Wadsworth-Emmons 反応
【化９０】
方法２：Peterson 反応:
【化９１】
【０１３５】
工程３は工程１および２と類似するが，ただし，反応温度は０から８０℃に上昇させなければならない。
【０１３６】
工程４においては，α−トリメチルシリルアセテートのエノレートを用いてケトン（ｖｉ）からα，β−不飽和エステル（ｖｉｉ）を合成する。
【０１３７】
Ｒ２がアルキル基であり，Ｒ１が水素であり，Ｘがカルボキシレートである一般式（Ｉ）の脂質化合物はまた，以下の方法により製造することができる。
【化９２】
【０１３８】
不飽和アルデヒド，Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｈは，天然に生ずる不飽和脂肪酸；アルファリノレイン酸，オレイン酸，共役リノレイン酸，リノレイン酸，エイコサペンタエン酸等のカルボン酸エステルから，直接，ジイソブチル水素化アルミニウムを用いて−７８℃で還元することにより，または還元してアルコールとし，次に酸化してアルデヒドとする２工程法により，製造することができる。アルデヒドは，Ｈｏｌｍｅｉｄｅら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２０００，２２７１）により記載されているように，ポリ不飽和脂肪酸ＥＰＡおよびＤＨＡを分解することによっても製造することができる。この場合，精製したＥＰＡまたはＤＨＡから出発してもよいが，ＥＰＡおよびＤＨＡを混合物中に含む魚油から出発することも可能である。これは，ヨードラクトン化反応において，ＤＨＡはＥＰＡより速く反応して，ヨードδ−ラクトンを形成するためである（Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８３，３５８１，Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，４３９９），Ｋｕｋｌｅｖ ｅｔ ａｌ，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，２４０１）。アルデヒドはまた，本発明の範囲内であるα，β−不飽和エステルから，ジイソブチル水素化アルミニウムを用いて−７８℃で還元することにより，または還元してアルコールとし，次に酸化してアルデヒドとする２工程法によっても製造することができる。
【０１３９】
ケトンは，天然に生ずる不飽和酸から，ジエチルエーテル等の溶媒中で２当量のアルキルリチウムを用いて−７８℃で反応させることにより製造することができる。これらはまた，上述したもの等のδアルデヒドから，ジエチル（２−オキソ−プロピル）ホスホネート等のβ−ケトホスホネートのアニオンとの反応により製造してもよい。
【０１４０】
Ｘがカルボン酸であり，リン脂質の形である一般式（Ｉ）の脂質化合物は，以下の方法により製造することができる。
【化９３】
【０１４１】
ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＧＰＣ）を活性化脂肪酸，例えば，脂肪酸イミダゾリドでアシル化することは，ホスファチジルコリン合成の標準的な方法である。これは通常，ＤＭＳＯアニオンの存在下で，ＤＭＳＯを溶媒として用いて実施する（Ｈｅｒｍｅｔｔｅｒ；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓｏｆｌｉｐｉｄｓ，１９８１，２８，１１１）。また，カドミウム（ＩＩ）付加物としてのＳｎ−グリセロ−３−ホスホコリンをＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン］の存在下でイミダゾリド活性化脂肪酸と反応させて，それぞれの脂肪酸のホスファチジルコリンを製造してもよい（国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００２５８２）。酵素的ホスファチジル基転移は，ホスファチジルコリンをホスファチジルエタノールアミンに変換することにより行うことができる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，１０４８７）。
【０１４２】
リン脂質を含有するポリ不飽和脂肪酸は，種々の方法により，主として，上述のようにリン脂質を化学合成することにより，リン脂質の酵素的エステル化およびエステル交換またはリン脂質の酵素的ホスファチジル基交換により製造することができる（Ｈｏｓｏｋａｗａ，Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１２８７，Ｌｉｌｊａ−Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｉｓ，１９９４，１９５）。そのような酵素的応用のためには，本発明の好ましい態様は，一般式Ｉ（式中，Ｒ１およびＲ２は水素である）にしたがう脂質化合物である。
【０１４３】
Ｘがカルボン酸であり，トリリセリドの形である一般式（Ｉ）の脂質化合物は，下記の方法により製造することができる。過剰の新規脂肪酸をジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を用いてグリセロールとカップリングさせることができる。
【０１４４】
Ｘがカルボン酸であり，ジグリセリドの形である一般式（Ｉ）の脂質化合物は，脂肪酸（２当量）を１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でグリセロール（１当量）と反応させることにより製造することができる。
【０１４５】
Ｘがカルボン酸であり，モノグリセリドの形の一般式（Ｉ）の脂質化合物は次の方法により製造することができる。１，２−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｎ−グリセロールをクロロホルム中でＤＣＣおよびＤＭＡＰを用いて脂肪酸でアシル化してモノジエノイルグリセロールを得る。イソプロピリデン基の脱保護は，保護されたグリセロールを酸性（ＨＣｌ，酢酸等）で処理することにより行うことができる（Ｏ’Ｂｒｉａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，５９１４）。
【化９４】
【０１４６】
２位に脂肪酸を有するモノグリセリドを製造する慣用の合成法がいくつかある。１つの方法は，脂肪酸を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドエン酸塩（ＥＤＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でグリシドールでエステル化することを利用して，グリシジル誘導体を得ることを含む。グリシジル誘導体を無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）で処理した後にエステル交換することにより，モノグリセリドを得る（Ｐａｒｋｋａｒｉ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，２４３７）。
【化９５】
【０１４７】
脂肪酸誘導体のモノ−，ジ−およびトリ−グリセリドを製造するさらに別の慣用法は国際出願ＰＣＴ／ＦＲ０２／０２８３１に記載されている。
【０１４８】
また，脂肪酸のモノ−，ジ−，トリ−グリセリドへの変換のために，酵素プロセス（リパーゼ反応）を用いることも可能である。真菌Ｍｕｃｏｒｍｉｅｈｅｉからの１，３−位置特異的リパーゼを用いて，ポリ不飽和脂肪酸およびグリセロールからトリグリセリドまたはジグリセリドを製造することができる。別のリパーゼである，Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｔｉｃａからの非位置特異的酵母リパーゼは，ポリ不飽和脂肪酸からトリグリセリドを生成するのに非常に有効である（Ｈａｒａｌｄｓｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，２０００，３）。この酵素的用途のためには，本発明の好ましい態様は，Ｒ１およびＲ２が水素である，一般式Ｉにしたがう脂質化合物である。
【０１４９】
本発明にしたがう脂質化合物の合成／製造
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが，これは本発明を限定するものと解釈してはならない。
【０１５０】
さらに，下記の実施例においては，構造はＮＭＲにより確認した。ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３でＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ２００またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ３００装置を用いて記録した。Ｊ値はＨｚで表される。質量分析はＬＣ／ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズを用い，Ｇ１９５６Ａ質量分析機（エレクトロスプレイ，３０００Ｖ）で記録した。不活性雰囲気下で進行するすべての反応は窒素雰囲気下で行った。
【０１５１】
略号
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ｔ 三重項
ｓ 一重項
ｄ 二重項
ｑ 四重項
ｍ 多重項
ｂｓ ブロードな一重項
【０１５２】
実施例１−エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（１）
【化９６】
トリエチル２−ホスホノプロピオナート（４１４μｌ，１．９ｍｍｏｌ）を，乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８１ｍｇ，ミネラルオイル中６０％分散液，２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。室温で３０分後，混合物を０℃に冷却し，ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（ａｌｌ−Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエナール（５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え，相を分離した。水性相をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）の混合物で抽出した。合わせた有機相をブライン，水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，シリカゲル（９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーを行って，エステル１（５５０ｍｇ，８５％），（２Ｅ：２Ｚ＝７：１（ＧＣ））を得た。
δＨ（３００ＭＨｚ）：０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．２５（ｔ，Ｊ７．１，３Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ１，ＣＨ３，３Ｈ），１．９−２．２（ｍ，６Ｈ），２．７−２．９（ｍ，８Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ７．１，２Ｈ），５．２−５．５（ｍ，１０Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ７．５，Ｊ１，１Ｈ）
【０１５３】
実施例２−（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（２）
【化９７】
エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９，ヘキサエノアート（１）を加水分解し，シリカゲル（８：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）のフラッシュクロマトグラフィーにより立体異性体を分離した。
化合物２：Ｅ−異性体；δＨ（３００ＭＨｚ）：０．９６（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ１，ＣＨ３，３Ｈ），１．９−２．２（ｍ，６Ｈ），２．７−２．９（ｍ，８Ｈ），５．２−５．５（ｍ，１０Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ７．５，Ｊ１，１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１１．９３，１４．２３，２０．５１，２５．５０，２５．６０，２６．８２，２８．２９，２８．３９，１２６．９７，１２７．２６，１２７．８３，１２８．０４，１２８．０６，１２８．２０，１２８．２７，１２８．５１，１２９．２９，１３１．９７，１４４．８７，１７３．８０；
化合物２８：Ｚ−異性体：δＨ（３００ＭＨｚ）：０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂｒｄ，Ｊ１．４，３Ｈ，ＣＨ３），２．１−２．３（ｍ，４Ｈ，），２．５３（ｍ，２Ｈ，），２．７−２．９（ｍ，８Ｈ），５．２−５．５（ｍ，１０Ｈ），６．０８（ｔｄ，Ｊ７．４，Ｊ１．４，１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１４．２５，２０．４８，２０．５４，２５．５３，２５．６２，２６．９２，２９．３５，２９．４５，１２６．８３，１２７．０２，１２７．８９，１２８．０１，１２８．１４，１２８．１７，１２８．２０，１２８．３８，１２８．５４，１２９．６９，１３２．０２，１４６．４５，１７３．２１
【０１５４】
実施例３−エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３）の製造
【化９８】
トリエチルホスホノアセテート（２８８μｌ，１．４ｍｍｏｌ）を，室温で乾燥ベンゼン（８ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５８ｍｇ，ミネラルオイル中６０％分散液，１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。３０分後，ベンゼン（４ｍｌ）中の（ａｌｌ−Ｚ）−ヘンイコサ−６，９，１２，１５，１８−ペンタエン−２−オン（４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。水を加え，混合物をヘキサンで抽出した。抽出物を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，次にシリカゲル（９５：５ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーを行って，エステル３（２７０ｍｇ，５３％）を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．４９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，８Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），５．３０−５．３７（ｍ，１０Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．１８，１４．２５，１８．６１，２０．４８，２５．４６，２５．５６，２５．５９，２６．６３，２７．２６，２８．０６．４０．３３，５９．３３，１２６．９３，１２７．７８，１２８．００（２つのシグナル），１２８．１６，１２８．１７，１２８．４２，１２８．４７（２つのシグナル），１２９．２９，１３１．９２，１５９．６４，１６６．６８；
【０１５５】
実施例４−（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（４）の製造
【化９９】
エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３）をメタノール（９ｍｌ）に溶解し，水（３ｍｌ）中のＬｉＯＨ（２２０ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を加え，混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し，希塩酸を加えてｐＨ２とした。ジエチルエーテルで抽出し，乾燥し（ＭｇＳＯ４），溶媒を減圧下で蒸発させて，酸４を得た。この酸をシリカゲル（８：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。δＨ（３００ＭＨｚ）０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．５５（ｍ，２Ｈ），２．０−２．２（ｍ，６Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ１．３，３Ｈ，ＣＨ３），２．７−２．９（ｍ，８Ｈ），５．２−５．５（ｍ，１０Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１４．２４，１９．０４，２０．５３，２５．５１，２５．６０，２５．６２，２５．６４，２６．６７，２７．２８，４０．６７，１１５．２４，１２６．９９，１２７．８４，１２８．０５，１２８．１１，１２８．１９，１２８．２２，１２８．５３，１２８．５７，１２９．２３，１３２．００，１６３．０５，１７２．３１
【０１５６】
実施例５−（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（５）
【化１００】
エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（２Ｅ：２Ｚ＝９：１），（０．４０ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し，乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＡＨ（０．０４５ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液に滴加した。混合物を不活性雰囲気下で０℃で３０分間，次に周囲温度で１８時間撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし，混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して，０．１６ｇ（４５％）の３−メチル−（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オールを無色油状物として得た。
【０１５７】
化合物３，Ｅ−異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，８Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ６．８，２Ｈ），５．２７−５．４２（ｍ，１１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２１，１６．１２，２０．５０，２５．４８（２つのシグナル），２５．５８（３つのシグナル），２６．７９，２７．５９，３９．０４，５９．２８，１２３．４２，１２６．９６，１２７．８３，１２７．９４，１２７．９８，１２８．０８，１２８．１６，１２８，３７，１２８．５０，１３０，２３，１３１．９８；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３５１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
化合物２９，Ｚ−異性体：
さらに溶出して，０．０１ｇ（２８％）の（ａｌｌ−Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（２９）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，８Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ７．１，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．３１−５．４１（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３５１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【化１０１】
【０１５８】
実施例６−エチル（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（６）
【化１０２】
トリエチルホスホノプロピオナート（３８６μｌ，１．８ｍｍｏｌ）を，乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（７２ｍｇ，ミネラルオイル中６０％分散液，１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。３０分後，（ａｌｌ−Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエナール（３００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの水性溶液を加え，混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，次にシリカゲル（９５：５ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーを行って，エステル６（１８０ｍｇ，４５％）を得た。δＨ（３００ＭＨｚ）０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．２−１．５（ｍ，１３Ｈ），１．８０（ｓ，ＣＨ３，３Ｈ），２．０−２．２（ｍ，），２．７８（ｔ，Ｊ５．８，４Ｈ），４，１６（ｑ，Ｊ７．１，２Ｈ，ＣＨ２），５．２−５．４（ｍ，６Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ７．５，Ｊ１．３，１Ｈ，）；δｃ（７５ＭＨｚ）１２．３１，１４，２５，２０，５３，２５，５１，２５．６０，２７．２０，２８，５６，２８．６６，２９．１７８，２９．３４，２９．６０，６０．３３，１２７．１０，１２７．７０，１２８．２６，１３０．２７，１３１．９４，１４２．３７，１６８．３０
【０１５９】
実施例７−（２Ｅ，１１Ｅ，１４Ｅ，１７Ｅ）−２−メチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン酸（７）
【化１０３】
エチル（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（６）（１６０ｍｇ，０，４６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し，水（３ｍｌ）中のＬｉＯＨ（１９３ｍｇ，４，６ｍｍｏｌ）を加え，混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し，希塩酸を加えてｐＨ２とした。ジエチルエーテルで抽出し，乾燥し（ＭｇＳＯ４），溶媒を減圧下で蒸発させて，酸７を得た。酸をシリカゲル（８：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。δＨ（３００ＭＨｚ）０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．２−１．５（ｍ，１０Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０−２．２（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ５．８，４Ｈ），５．２−５．４（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｄｔ，Ｊ７．５，Ｊ１．３，１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１１．９３，１４．２５，２０．５３，２５．５１，２５．６０，２７．１９，２８．４０，２８．８７，２９．１６，２９．３１，２９．５８，１２６．９４，１２７．１０，１２７．７１，１２８．２４，１２８．２５，１３０．２５，１３１．９３，１４５．４１，１７３．７６
【０１６０】
実施例８−エチル（２Ｚ／Ｅ，１１Ｅ，１４Ｅ，１７Ｅ）−２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（３０）
【化１０４】
ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％，０．０８０ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却し，トリエチル２−ホスホノブチラート（０．４７ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を滴加し，０℃で２０分間撹拌した。この混合物に，乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（ａｌｌＺ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエナール（ＰＲＢ−７３，０．３５ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え，得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し，水（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製して，０．４７ｇ（９９％）の表題化合物３０（２Ｅ：２Ｚ＝１：１混合物）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
Ｅ−異性体：δ０．９１−１．０４（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．４１（ｍ，１３Ｈ），２．０１−２．２６（ｍ，８Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），５．２８−５．４１（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ７．５３，１Ｈ）
Ｚ−異性体：δ０．９１−１．０４（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．４１（ｍ，１３Ｈ），２．０１−２．２６（ｍ，８Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），５．２８−５．４１（ｍ，６Ｈ），５．８０（ｔ，Ｊ７．３９，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
Ｚ−およびＥ−異性体：δ１３．６５，１３．９４，１４．２６（２つのシグナル），２０．０１，２０．５４，２５．５１，２５．６０，２７．２３（２つのシグナル），２７．５４，２８．３３，２８．８７，２９．１８，２９．２３，２９．３０，２９．３８，２９．５１，２９．６３，５９．６３，６０．２２，１２７．１０，１２７．６５，１２７．７０，１２８．２５（２つのシグナル），１３０．２７，１３０．３３，１３１．９３，１３３．６３，１３３．９３，１４０．３０，１４２．０１，１６８．３５（２つのシグナル）
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３８３．８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６１】
実施例９−（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン−１−オール（９）
【化１０５】
乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＬＡＨ（０．０２７ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下で０℃に冷却し，エチル（２Ｅ／Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（３０）（２Ｅ：２Ｚ＝１：１），（０．２３ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃で３０分間，次に周囲温度で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を加え，混合物をヘプタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ８：１）により精製して，０．０５０ｇ（２３％）の（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン−１−オール（９）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８２−１．０４（２ｘｔ，６Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．９９−２．１７（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），５．２４−５．４４（ｍ，７Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．８７，１４．２４，２０．５２，２５．４９，２５．５８，２７．１９，２７．４８，２７．７８，２９．２２（２つのシグナル），２９．３９，２９．６１，３０．０８，６０．３０，１２７．０９，１２７．５９，１２７．６４，１２８．２３（２つのシグナル）１３０．２９，１３１．９１，１３９．８４；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３４１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６２】
さらに溶出（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ６：１）して，０．０２０ｇ（１８％）の（ａｌｌ−Ｚ）２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン−１−オール（３１）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８２−０．９９（２ｘｔ，６Ｈ），１．１５−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，８Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），５．２３−５．４４（ｍ，７Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３４１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６３】
実施例１０−エチル（２Ｅ，５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（８）
【化１０６】
トリエチル２−ホスホノプロピオナート（３６６μｌ，１．７ｍｍｏｌ）を，０℃で乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（７０ｍｇ，ミネラルオイル中６０％分散液，１．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。０℃で５０分後，混合物を−２５℃に冷却し，ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（ａｌｌ−Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエナール（４００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２５℃で５０分間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え，相を分離した。水性相をヘキサンで抽出した。合わせた有機相をブライン，水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，次にシリカゲル（９５：５ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）フラッシュクロマトグラフィーを行って，エステル８を得た。δＨ（３００ＭＨｚ）：０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．２６（ｔ，Ｊ７．１，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ１．３，３Ｈ，ＣＨ３），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７−２．９（ｍ，８Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ６．９，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ７．１，２Ｈ），５．２−５．５（ｍ，１１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１２．３６，１４．２２，２０．５２，２５．５０，２５．５９，２５．６１，２５．６８，２６．９５，６０．４２，１２５．８６，１２６．９５，１２７．７２，１２７．７８，１２７．９２，１２８．０９，１２８．３０，１２８．４１，１２８．５６，１２９．４８，１３１．９９，１３９．６９，１６８．０３；
【０１６４】
実施例１１−エチル（２Ｅ／Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３２）
【化１０７】
ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％，０．２８ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し，０℃にした。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリエチル−２−エトキシ−２−ホスホノアセテート（３．７９ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し，得られた淡黄色溶液を０℃で２０分間撹拌した。次に乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のオクタデカ−２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ−ペンタエナール（１．３５ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）を加え，混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し，ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製して，１．３６ｇ（７２％）の表題化合物３２の２Ｅ−および２Ｚ−異性体の１：１混合物を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２３−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．５０（２ｘｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．６０−３．９０（２ｘｑ，２Ｈ），４．１０−４．３０（２ｘｑ，２Ｈ）５．２１−５．４５（ｍ，１０．５Ｈ），６．２３（ｔ，０．５Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：４２３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６５】
実施例１２−エチル（２Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３３）
５０ｍｇの表題化合物の異性体の１：１混合物をそのまま，触媒量のチオフェノール（１滴）の存在下で不活性雰囲気下で１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し，フラッシュクロマトグラフィーにより精製して，２０ｍｇ（４０％）の純粋なエチル（２Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアートを淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５０，３Ｈ），１．２３−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｑ，Ｊ７．６０，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ７．０５，２Ｈ），４．１５−４．２６（ｑ，Ｊ７．１１，２Ｈ）５．２１−５．４５（ｍ，１１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ７．６０，１Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：４２３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６６】
実施例１３−２−エトキシ−ドコサ−２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸（２６）
【化１０８】
エタノール（８ｍＬ）中のエチル（２Ｅ／Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３２）（Ｅ：Ｚ＝１：１，０．４０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の混合物に，不活性雰囲気下で水（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２０（０．３３ｇ，８．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた不透明な混合物を３０分間７０℃にし，次に周囲温度で１８時間撹拌した。１ＭＨＣｌをｐＨ＝１となるまで加え，混合物をヘプタン（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１，次に４：１）により精製した。これにより，０．１８ｇ（４８％）の表題化合物２６を無色油状物として得た（２Ｅ：２Ｚ＝１：３）。
Ｚ−異性体：δ０．９１−０．９９（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ７．０，３Ｈ），１．４８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ７．４，２Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｑ，Ｊ７．５，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ７．０，２Ｈ），５．２５−５．４０（ｍ，１０Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ７．６，１Ｈ），１０．７４（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
Ｅ−異性体：δ０．８６（ｔ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ７．０，３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ７．６，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ６．９，２Ｈ），５．２０−５．４０（ｍ，１１Ｈ），１０．７４（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），（マイナー異性体）；
Ｅ−およびＺ−異性体：１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２３，１５．３３，２０．５３，２５．５２（２つのシグナル），２５．６１（３つのシグナル），２６．９４，２８．４５，２８．５５，３０．０５，３０．３４，６８．３０，９８．０１，１２６．９９，１２７．８５，１２８．０５，１２８．０７（２つのシグナル），１２８．１８，１２８．２２，１２８．２５，１２８．４６，１２８．５３，１２９．３３，１３１．７２，１３２．００，１７４．９０，（両方の異性体）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３７１．２［Ｍ−Ｈ］−
【０１６７】
実施例１４−（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（２７）および（ａｌｌ−Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（３４）：
【化１０９】
ＬＡＨ（０．０２１ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に懸濁し，不活性雰囲気下で０℃に保持した。この懸濁液に，乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル−（２Ｅ／Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３２）（１：１，０．２０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた混合物を０℃で１０分間，次に周囲温度で５０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を加え，混合物をヘプタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１）により精製して，０．０３３ｇ（１８％）の２−エトキシ−ドコサ−２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン−１−オール（２７）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６２ＨＺ，２Ｈ），１．９５−２．０９（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．３８（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２４，１４．５６，２０．５３，２５．５１，２５．６０，２５．７４，２６．６２，３０．９１，５９．４３，６２．２０，９９．４２，１２６．９９，１２７．８６，１２７．９８，１２８．０５，１２８．１１，１２８．２０，１２８．３９，１２８．５４，１２９．８５，１３２．０１，１５３．４８（２つのシグナルが隠れている）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３８１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
０．１１ｇ（６１％）の（ａｌｌ−Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（３４）も無色油状物として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．５０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，８Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．４５（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２４，１５．５３，２０．５２，２４．４５，２５．５１，２５．６０，２６．９４，２９．６１，６２．４５，６４．７７，１１２．６３，１２６．９９，１２７．８６，１２７．９２，１２８．１２，１２８．１８，１２８．４５，１２８．５３，１２９．９９，１３１．９９，１５２．８７（３つのシグナルが隠れている）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３８１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６８】
実施例１５−エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−２，４，６，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（１２）
【化１１０】
水（２８６μｌ）中の炭酸カリウム（３９５ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を，（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエナール（３７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスホノアセテート（３４４ｍｌ，１．７２ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物に室温で加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し，水を加え，相を分離した。水性相をヘキサンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，シリカゲル（９５：５ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーを行って，エステル（１８０ｍｇ，３９％）を得，アルデヒドを回収した（８０ｍｇ）。δＨ（３００ＭＨｚ）：０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．２６（ｔ，Ｊ７．１，３Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３（ｍ，４Ｈ），２．７−２．９（ｍ，６Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ７．１，２Ｈ），５．２−５．５（ｍ，８Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ１５．４，１Ｈ），６．１−６．２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ１５．４，Ｊ９．９，１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１４．２３，１４．２８，２０．５３，２５．５１，２５．６０，２５．６５，２６．４１，３２．８８，６０．１４，１１９．５６，１２６．９７，１２７．８１，１２８．０２，１２８．２０，１２８．５３，１２８．６４，１２８．７５，１３２．００，１４３．４５，１４４．７７，１６７．１８；
【０１６９】
実施例１６−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１３）
【化１１１】
エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−２，４，６，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（３４０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１３ｍｌ）に溶解し，水（５ｍｌ）中のＬｉＯＨ（８７ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え，混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注加し，ｐＨをＨＣｌでｐＨ２−３に調節した。溶液を酢酸エチル／ヘキサンで抽出し，乾燥し（ＭｇＳＯ４），溶媒を減圧下で蒸発させて，酸１３を得た。酸をシリカゲル（８：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．９６（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３（ｍ，４Ｈ），２．７−２．９（ｍ，６Ｈ），５．２−５．５（ｍ，８Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ１５．３，１Ｈ），６．１−６．２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ１５．４，Ｊ１０．１，１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１４．２５，２０．５５，２５．５４，２５．６３，２５．６７，２６．３３，３２．９６，１１８．４９，１２６．９９，１２７．８２，１２８．００，１２８．２６，１２８．５８，１２８．６４，１２８．８８，１３２．０５，１４５．０５，１４７．２６，１７２．０８
【０１７０】
実施例１７−エチル（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ−１６Ｚ−１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（１４）
【化１１２】
工程１：
【化１１３】
エチル（ａｌｌ−Ｚ）−２−メタンスルファニル−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（２．００ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し，不活性雰囲気下で−２０℃に冷却した。
【０１７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ，１．０１ｇ，４．９７ｍｏｌ）の溶液をこの混合物に５分間かけて滴加し，得られた混合物を−２０℃で１時間撹拌した。冷却混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で２回洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡＣ４：１，次に１：１，次にヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して，０．７３ｇ（３５％）のエチル（ａｌｌ−Ｚ）−２−メタンスルフィニル−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアートを無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８６（ｍ，１２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．２７−５．４９（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：４４１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７２】
工程２
【化１１４】
エチル（ａｌｌ−Ｚ）−２−メタンスルフィニル−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（ＰＲＢ−６６，０．６８ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（４０ｍＬ）に溶解し，ＣａＣＯ３（０．１６ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０５℃で不活性雰囲気下で３時間撹拌し，冷却し，ヘプタン（５０ｍＬ）で希釈し，１ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９７：３）により精製して，０．３８ｇ（６６％）の表題化合物１４を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３．）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５１，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ７．１３，３Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ７．３５，２Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，８Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ７．２５，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ７．１３，２Ｈ），５．２８−５．４４（ｍ，１０Ｈ），５．７０−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ１５．２２，１Ｈ），６．１２（ｄｔ，Ｊ１１．５３，０．７１，１Ｈ），７．５３−７．６７（ｄｄｄ，Ｊ１５．２４，Ｊ１１．６１，Ｊ１．０２，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２０，１４．２４，２０．４９，２５．４８，２５．５７，２５．５９，２５．６２，２６．５０，６０．２３，１２１．８０，１２６．４５，１２６．５８，１２６．９６，１２７．６８，１２７．７９，１２７．９２，１２８．２６，１２８．４３，１２８．５０，１２９．４０，１３１．９４，１３８．５３，１３８．８６，１６７．０１；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３７７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７３】
実施例１８−（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン酸（１５）
【化１１５】
エチル（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（１４），（０．２６ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し，水（２．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．２５ｇ，５．９ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。混合物を周囲温度で不活性雰囲気下で１７時間撹拌し，水（２０ｍＬ）を加え，１ＭＨＣｌをｐＨ＝１となるまで加えた。この混合物をヘプタン（２０ｍＬ）で２回抽出し，有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ２：１，次に１：１）により精製して，０．０５０ｇ（２１％）の表題化合物１５を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３．）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５４，３Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ７．５１，２Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，９Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），５．３１−５．４３（ｍ，１０Ｈ），５．８４−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ１５．１７，１Ｈ），６．１６（ｄｔ，Ｊ１１．３６，０．７０，１Ｈ），７．６３−７．７７（ｄｄｄ，Ｊ１５．２１，１１．６６，０．９０，１Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３２５．１［Ｍ−Ｈ］−
【０１７４】
実施例−１９−（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（１６）
【化１１６】
エチル（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（１４）（０．１２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し，乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＬＡＨ（０．０１３ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌し，飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加え，セライトの短いパッドを通して濾過した。セライトを水（１０ｍＬ）およびヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し，合わせた水性層をヘプタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４），フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ７：１）により精製した。これにより，０．０７０ｇ（６６％）の表題化合物１６を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５２，３Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ７．３４，２Ｈ），２．７６−２．９１（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ５．６７，２Ｈ），５．２８−５．４６（ｍ，１１Ｈ），５．７８−５．８７（ｄｔ，Ｊ１５．１２，５．８０，１Ｈ），６．００（ｔ，Ｊ１０．８１，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ１５．１２，１１．０５，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２６，２０．５５，２２．６８，２５．５３，２５．６５，２６．０８，３１．８７，６３．４９，１２６．３７，１２７．００，１２７．６０，１２７．８６，１２７．９１，１２８．０２（２つのシグナル），１２８．３０（２つのシグナル），１２８．５９，１３０．４０，１３２．０５，１３２．３２（１つのシグナルが隠れている）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３３５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７５】
実施例２０−エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（１０）
【化１１７】
トリエチル２−ホスホノプロピオナート（４５８μｌ，２．１３ｍｍｏｌ）を，０℃で乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８８ｍｇ，ミネラルオイル中６０％分散液，２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。０℃で５０分後，混合物を−４０℃に冷却し，ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエナール（５００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｆｏｒａｔ−４０℃から−２０℃で６０分間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え，相を分離した。水性相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブライン，水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて，エステル１０を得た。
【０１７６】
実施例２１−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１１）
【化１１８】
メタノール中のエチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（１０）の溶液に，ＫＯＨ（８当量）の水性溶液を加え，混合物を６０−７０℃で２時間加熱した。溶液を冷却し，水を加え，混合物を酸性にした。次に混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，次にシリカゲル（８：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーを行って，酸１１を得た。δＨ（３００ＭＨｚ）：０．９６（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），１．９１（ｄ，Ｊ０．７５，３Ｈ，ＣＨ３），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２−２．４（ｍ，４Ｈ），２．７−２．９（ｍ，６Ｈ），５．２−５．５（ｍ，８Ｈ），６．１１（ｄｔ，Ｊ１５．０，Ｊ６．５，１Ｈ，），６．３７（ｄｄ，Ｊ１５．０，Ｊ１１．３，１Ｈ），７．２６（ｂｒｄ，Ｊ１１．３，１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１２．１６，１４．２４，２０．５３，２５．５２，２５．６１，２５．６７，２６．５７，３３．２４，１２４．４４，１２６．３４，１２６．９７，１２７．８２，１２８．０４，１２８．２１，１２８．５４，１２８．７０，１２８．７４，１３２．０１，１４０．７９，１４３．４７，１７４．２８
【０１７７】
実施例２２−エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート１７
【化１１９】
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（ミネラルオイル中６０％，０．１１ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下で０℃とし，トリエチル２−ホスホノブチラート（０．６６ｍＬ，２．７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し，乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエナール（０．４８ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え，０℃でさらに３０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し，水（３０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製して，０．３９ｇ（５９％）のエステル１７（２Ｅ：２Ｚ＝９：１）を無色油状物として得た。生成した混合物を２回目に精製した。今回はフラッシュ装置を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９９：１）により行った。これにより，０．０９５ｇ（１４％）の純粋なエチル−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（１７）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５３，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ７．４４，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ７．１２，３Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ７．４４，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，６Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ７．１１，２Ｈ），５．２２−５．４４（ｍ，８Ｈ），５．９８−６．１２（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．４１（ｄｄ，Ｊ１１．２０，Ｊ１１．２０，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ１１．１７，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２２，１４．３０，２０．２４，２０．５４，２５．５２，２５．６１，２５．６７，２６．６５，３３．１８，６０．３０，１２６．０５，１２６．９８，１２７．８４，１２８．０９，１２８．１７，１２８．５４，１２８．６４，１２８．８２，１３１．８６，１３２．０１，１３７．９３，１４２．１４，１７３．０５，（１つのシグナルが隠れている）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３７９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７８】
少量（２０ｍｇ，３％）のエチル（２Ｚ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（３５）も無色油状物として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５２，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ７．３６，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ７．１４，３Ｈ），１．９５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｑ，Ｊ７．３６，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，６Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ７．１４，２Ｈ），５．２２−５．４４（ｍ，８Ｈ），５．７７−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．３４（ｄｄ，Ｊ０．８２，１１．０９，１Ｈ），６．９７−７．１１（ｄｄ，Ｊ１１．１０，１１．０８，１Ｈ）
【０１７９】
実施例２３−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１８）
【化１２０】
エチル−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（１７）（０．０４０ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し，水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３８ｇ，０．８９８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を周囲温度で１５時間，次に７０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し，１ＭＨＣｌをｐＨ＝１となるまで加え，水（２ｍＬ）で希釈した。混合物をヘプタン（１０ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機抽出物を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９５：５，次に４：１）により精製して，０．０２８ｇ（７６％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９０−１．０７（２ｘｔ，６Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．５０（ｑ，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，６Ｈ），５．２７−５．４４（ｍ，８Ｈ），６．０５−６．２０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．４３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３２７．２［Ｍ−Ｈ］−
【０１８０】
実施例２４−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−イコサ−２，４，１１，１４，１７−ヘキサエン−１−オール（１９）
【化１２１】
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬＡＨ（０．００７ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下で０℃に冷却した。この懸濁液に，エチル−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（１７）（Ｅ：Ｚ＝９：１，０．０６０ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌し，次に周囲温度で１７時間撹拌し，飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物をヘプタン（１０ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した。（Ｎａ２ＳＯ４）。
【０１８１】
フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ６：１）により精製して，０．０３０ｇ（５７％）の（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン−１−オール（１９）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，６Ｈ），２．７７−２．８９（ｍ，６Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），５．２７−５．４１（ｍ，８Ｈ），５．６１−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ１０．９，１Ｈ），６．２０−６．３４（ｄｄ，Ｊ１０．９，１４．９，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．４６，１４．２４，２０．５３，２１．５２，２５．５１，２５．５９，２５．６７，２７．１１，３２．８９，６６．６３，１２４．９１，１２５．９５，１２７．００，１２７．９０，１２８．０７，１２８．２５（２つのシグナル），１２８．５１，１２９．２８，１３２．０１，１３４．３３，１４１．０７；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３３７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８２】
少量の（２Ｚ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン−１−オール（３６，０．００４ｇ，７％）も無色油状物として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．９５−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，６Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），５．２３−５．４５（ｍ，８Ｈ），５．５９−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ１０．９，１Ｈ），６．２９−６．４２（ｄｄ，Ｊ１０．９，１６．８，１Ｈ）
【化１２２】
【０１８３】
実施例２５−エチル（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエノアート（３７）
【化１２３】
トリエチル−３−メチル−４−ホスホノ−２−ブテノアート（０．３２ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）および乾燥ＤＭＰＵ（３ｍＬ）に溶解し，不活性雰囲気下で０℃にした。ｎ−ＢｕＬｉ（０．６８ｍｌ，１．０９ｍｍｏｌ）を滴加し，混合物を０℃で２０分間撹拌し，次に−７８℃にした。混合物を−７８℃で５分間撹拌し，乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（ａｌｌ−Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエナール（０．２２ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を滴加し，混合物を８０分間かけてゆっくり−１０℃にした。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え，混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製した。これにより，０．３１ｇ（９５％）の表題化合物のＥ−およびＺ−異性体の１：１混合物を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，６Ｈ），１．２０−１．５０（ｍ，２６Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．３５（ｍ，１２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，８Ｈ），４．１３（ｑ，４Ｈ），５．２５−５．４０（ｍ，１２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），６．０４−６．１６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３９５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８４】
実施例２６−（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン酸（２０）
【化１２４】
エチル（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエノアート（３７）（２Ｅ：２Ｚ＝１：１，０．３０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し，水（２．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２７ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で不活性雰囲気下で２時間撹拌し，冷却し，１ＭＨＣｌをｐＨ＝１となるまで加えた。混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して，０．０９０ｇ（３２％）の表題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，７Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），５．２７−５．４２（ｍ，６Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．１１−６．２１（ｄｔ，Ｊ１５．８，Ｊ７．０，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ１５．８，１Ｈ），１１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２５，２０．５３，２１．３３，２５．５１，２５．６０，２７．２１，２９．０６，２９．２０，２９．２６，２９．３６，２９．６１，３３．４１，１１５．０１，１２７．１１，１２７．５９，１２７．６６，１２８．２４，１２８．２６，１３０．３２，１３１．９２，１４０．３１，１５３．８９，１７１．８１；
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，３６７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８５】
実施例２７−（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン酸（２１）
【化１２５】
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＬＡＨ（０．０１１ｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下で０℃とし，乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエノアート（２Ｅ：２Ｚ＝１：１，０．１０ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０セ氏で１時間，次に周囲温度で３０分間撹拌し，次に１０％ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えた。ｓ混合物をヘプタン（２０ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１）により精製して，０．０３０ｇ（３４％）の（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン−１−オール（２１）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ６．９３，２Ｈ），５．２６−５．４１（ｍ，６Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ６．９，１Ｈ），５．６０−５．７５（ｄｔ，Ｊ１５．６，６．９，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ１５．６，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．５９，１４．２６，２０．５４，２５．５１，２５．６１，２７．２２，２９．１８，２９．２３，２９．３８，２９．４８，２９．６２，３２．８３，５９．３５，１２７．１１，１２７．６６（２つのシグナル），１２８．２６（２つのシグナル），１３０．３４，１３０．６６，１３１．９４，１３３．８８，１３６．６２；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３５３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８６】
（２Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン−１−オール（３８）を無色油状物として単離した（０．０４ｇ，４５％）。
【化１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ７．１９，２Ｈ），５．２６−５．４９（ｍ，７Ｈ），５．６８−５．８３（ｄｔ，Ｊ１５．５０，６．９５，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ１５．５，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．０７，２０．５９，２２．６８，２５．５１，２５．６０，２７．２２，２９．０１，２９．２２，２９．３９，２９．６３，３１．８７，３３．２４，５８．３８，１２６．０６，１２６．２１，１２７．１１，１２７．６７，１２８．２５（２つのシグナル），１３０．３２，１３１．９３，１３３．１６，１３５．７６；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３５３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８７】
実施例２８−エチル（２Ｚ／２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２２）
【化１２７】
工程１：
【化１２８】
ジイソプロピルアミン（０．８４ｍＬ，５．９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し，不活性雰囲気下で０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，３．５８ｍＬ，５．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し，次に−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル（ａｌｌＺ）−２−エチル−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（２．００ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間かけて滴加し，得られた暗緑色溶液を−７８℃で１０分間撹拌し，次に乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩ２（１．９８ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に混合物を８０分間かけて周囲温度とし，飽和Ｎａ２ＳＯ３（４０ｍＬ）とヘプタン（４０ｍＬ）との間に分配した。水性層をヘプタン（４０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機抽出物を１ＭＨＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製して，１．７０ｇ（６４％）のエチル（ａｌｌ−Ｚ）−２−エチル，２−ヨード−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアートを得た。（１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．１９−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，１２Ｈ），５．２８−５．４５（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：５３３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８８】
工程２：
【化１２９】
エチル（ａｌｌ−Ｚ）−２−エチル−２−ヨード−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（１．５５ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で乾燥ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し，ＤＢＵ（０．４５ｍＬ，３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２３時間撹拌し，ヘプタン（５０ｍＬ）で希釈し，有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をヘプタン（４０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機抽出物を０．１ＭＨＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製して，１．１６ｇ（ｑｕａｎｔ）の表題化合物２２（Ｅ／Ｚ＝４：１）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
Ｅ−異性体：δ０．８４−０．９９（２ｘｔ，６Ｈ），１．１９−１．２８（ｔ，３Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．９５（ｍ，１０Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），５．２０−５．４５（ｍ，１０Ｈ），５．５５−５．７５（ｍ，１Ｈ），６．００−６．２０（ｍ，２Ｈ）
Ｚ−異性体：δ０．８４−０．９９（２ｘｔ，６Ｈ），１．１９−１．２８（ｔ，３Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９５（ｍ，１０Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），５．２０−５．４５（ｍ，１１Ｈ），５．５５−５．７５（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：４０５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８９】
実施例２９−（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（２３）
【化１３０】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＡＨ（０．０４４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下で０℃にし，乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２Ｅ：２Ｚ＝１：１，０．４０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を滴加した。混合物を０℃で１時間，次に周囲温度で１時間撹拌し，飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物をヘプタン（２０ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１）により精製して，０．１１０（３１％）の（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（２３）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８４−０．９９（２ｘｔ，６Ｈ），２．０１−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．９０（ｍ，８Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），５．２８−５．４１（ｍ，１０Ｈ），６．００−６．４５（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６４，１４．２５，２０．５４，２４．００，２５．５２，２５．６２，２５．６３，２６．１６，４７．８０，６５．７８，１２６．８０，１２６．９９，１２７．７０，１２７．８３，１２７．９７，１２８．３０，１２８．５０，１２８．５６，１２８．７１，１３０．０３，１３２．０２，１３２．６８，１３３．０９，１３５．５１；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３６３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１９０】
０．０４０ｇ（１１％）の（２Ｚ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（３９）も無色油状物として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６−０．９９（２ｘｔ，６Ｈ），２．０２−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，１０Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．４４（ｍ，１３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．３８，１４．２５，２０．５４，２３．４１，２５．５２，２５．６３（２つのシグナル），２８．５１，４２．５８，６５．２３，１２６．９９，１２７．８６，１２８．１０，１２８．１２，１２８．１４，１２８．１６，１２８．２６（２つのシグナル），１２８．５６，１２９．０９，１３２．０３，（３つのシグナルが隠れている）。
【化１３１】
【０１９１】
実施例３０−エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，６，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２４）
【化１３２】
無水ＴＨＦ−ＤＭＰＵ（２０ｍｌ）の５：１混合物中のトリエチル３−メチル−４−ホスホノ−２−ブテノアート（４８５μｌ，１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し，ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，７６０μｌ，１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し，次に−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，４，６，１０，１３，１６，１９−ペンタエナールの溶液を加え，反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に混合物を１時間かけて０℃まで暖めた。次に，飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え，相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，次にシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を行って，エステルを得た（１２０ｍｇ）。
【０１９２】
実施例３１−エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，６，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２５）
【化１３３】
メタノール中のエステルの溶液に，ＫＯＨ（８当量）の水性溶液を加え，混合物を６０−７０℃で２時間加熱した。溶液を冷却し，水を加え，混合物を酸性にした。次に混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて，酸を得た。δＨ（３００ＭＨｚ）：０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ３），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．２８（ｄ，Ｊ０．９３，３Ｈ），２．７−２．９（ｍ，６Ｈ），５．２−５．５（ｍ，８Ｈ），５．７５（ｂｓ，１Ｈ），５．８５−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．２５（２Ｈ，ｍ），６．６０（ｄｄ，Ｊ１５．３，Ｊ１０．４，１Ｈ）；δｃ（７５ＭＨｚ）１３．９１，１４．２７，２０．５５，２５．５４，２５．６３，２５．６９，２６．７６，３２．９２，１１７．７０，１２６．９９，１２７．８６，１２８．１３，１２８．１７，１２８．５６，１２８．６０，１２８．９２，１３０．４８，１３２．０５，１３３．５４，１３５．７８，１３９．０２，１５５．２１，１７２．１５
【０１９３】
生物学的活性
試験例１：活性化およびヒトＰＰＡＲα，γ，δおよびＲＸＲαのリガンド結合ドメインへの結合
新規化合物の，ヒト（ｈ）の核レセプターＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲδまたはＲＸＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に対する活性化および結合を測定した。
【０１９４】
この実験には過渡的トランスフェクション遺伝子／細胞系を用いた。キメラコンストラクトは，ヒトＬＢＤから作成した。ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲδまたはＲＸＲαのＤＢＤをＧＡＬ４ＤＢＤで置き換えた。以下のプラスミドコンストラクトを作成した：ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα，ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲγ，ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδおよびｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＲＸＲα。プラスミド，キメラおよびレポーターＬＵＣをＣＯＳ−１細胞にトランスフェクションし，方法の項に記載されるようにして，ルシフェラーゼ蛋白質を分析した。
【０１９５】
ＰＰＡＲαリガンド（Ｗｙ１４．６４３），ＲＸＲαリガンド（９−ｃｉｓ−レチノイン酸）およびＰＰＡＲγリガンド：ロシグリタゾンおよびＰＰＡＲδリガンド：ベザフィブレートを陽性対照として用いた。
【０１９６】
方法：
脂肪酸／リガンド
Ｗｙ−１４．６４３，９−ｃｉｓ−レチノイン酸（９−ｃｉｓ−ＲＡ）またはロシグリタゾンおよび新規化合物（ストック溶液）を０．１Ｍの最終濃度でＤＭＳＯ中に溶解した。次に，ＤＭＳＯ中で溶解して１０ｍＭとし，アルゴンでフラッシングした１．５ｍｌチューブ（ｈｏｍｏｐｌｙｍｅｒ，プラスチックチューブ）中で−２０℃で保存した。
【０１９７】
細胞培養
ＣＯＳ−１細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１６５０）を，Ｌ−グルタミン（２ＭＭ），ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ），ストレプトマイシン（５０μＧ／ｍＬ），ファンギゾン（ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）（２．５μｇ／ｍＬ），および１０％不活性化ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中で培養した。細胞を５％ＣＯ２および９５％空気の湿潤雰囲気中で３７℃でインキュベーションし，過渡的トランスフェクションに用いた。３日ごとに各フラスコの細胞を新鮮な培地を含む新たなフラスコに分けて入れた。
【０１９８】
トランスフェクション
トランスフェクションの１日前に，細胞（１．５Ｘ１ｍｉｌ）を３０ｍｍ組織培養皿（６ウエルプレート）に播種した。リポフェクタミン２０００による過渡的トランスフェクションは先に記載されているようにして実施した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）。各ウエルに，９９０ｎｇのプラスミド，３２０ｎｇのレポーター（（ＵＡＳ）５−ｔｋ−ＬＵＣ（ＵＡＳは上流活性化配列であり，ＬＵＣはルシフェラーゼである），６４０ｎｇのｐＧＬ３ｂａｓｉｃ（空ベクター）および３０ｎｇの発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα，ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲγ，ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδまたはｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＲＸＲα，これらはヒト（ｈ）ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲδおよびＲＸＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含むキメラ発現コンストラクトである）を加えた。ＬＰＧｓ，Ｗｙ１４．６４３，９ｃｉｓＲＡまたはＢＲＬ（１０μＭ）およびＤＭＳＯ（対照）をトランスフェクションの５時間後に培地に加えた。トランスフェクションした細胞は２４時間維持した後，レポーター溶解バッファにより溶解した。ＬＰＧｓまたはリガンドがＰＰＡＲのＬＢＤに結合すると，ＧＡＬ４のＵＡＳへの結合が活性化され，次にこれはｔｋプロモーターを刺激してルシフェラーゼを発現させる。ルシフェラーゼ活性はルミノメータ（ＴＤ−２０／２０ ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ；Ｔｕｒｎｅｒ Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｓｕｎｎｙｃｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて測定し，蛋白質含有量に対して標準化した。
【０１９９】
結果：
表１に示す結果は本発明に含まれるいくつかの新規化合物が選択的ＰＰＡＲα調節剤／活性化剤である可能性を有することを示す（化合物４，１１および１３）。この結果はまた，いくつかの化合物はＲＸＲαリガンドであることに加えてＰＰＡＲパン調節剤／活性化剤であることを示す（化合物２５）。
【０２００】
【表１】
表１：新規化合物が１０μＭ濃度でヒトＰＰＡＲα，γおよびδならびにヒトＲＸＲαのリガンド結合ドメインに結合したリガンド結合の結果としてのルシフェラーゼ活性化（活性化の倍率）
【０２０１】
試験例２：ヒト単球細胞株におけるＮＦ−κＢの阻害
方法
物質
新規化合物およびＤＨＡをＤＭＳＯ中に１２．５μＭで溶解し，アルゴンでフラッシングし，−２０℃で保存した。ＤＭＳＯ中１０μＭのデキサメタゾンを陽性対照として用いた。
【０２０２】
細胞培養
Ｕ９３７−３ｘｋＢ−ＬＵＣ細胞（Ｃａｒｌｓｅｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ，２００２）をＬ−グルタミン（２ｎＭ），ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ），ストレプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ），ハイグロマイシン（７５ｕｇ／ｍｌ），１０％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ−１６４０培地で３７ｏＣ，５％ＣＯ２で培養した。細胞を１％ウシ胎児血清を培地に加えた２４ウエルプレートに播種した。リポ多糖（ＬＰＳ）（１ｕｇ／ｍｌ）またはヒトＴＮＦ−α（１０ｎｇ／ｍｌ）によりＮＦ−κＢ活性を誘導した。細胞の生存率はトリパンブルー染色により測定した。
【０２０３】
ルシフェラーゼ活性アッセイ
ルシフェラーゼ活性は，ＩＶＩＳ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｘｅｎｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，ＵＳＡを用いるイメージングにより測定した。発光は，細胞培養物に１ｍｌあたり０．２ｍｇのｄ−ルシフェリンを加えた１分および５分後に測定した。Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｘｅｎｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，ＵＳＡ）を用いて，各ウエルあたりの１秒あたりの光子の数を計算した。
【０２０４】
結果
本発明に含まれるいくつかの化合物は，ＮＦ−κＢ経路の強力な阻害剤である（化合物１３および２５）。デキサメタゾンと同様の阻害効力を有する化合物が２つあった。図１を参照（Ｕ９３７ ３ｘｋＢ−ＬＵＣ細胞を１２．５μＭの物質またはベヒクル対照とともに１８時間プレインキュベートした後，ＬＰＳとＴＮＦαを用いてＮＦ−ｋＢを誘導した。ＮＦ−ｋＢ活性化の６時間後に発光を測定した）。
【図面の簡単な説明】
【０２０５】
【図１】図１は本発明の化合物によるＮＦ−ｋＢの阻害を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
［式中，
ｎ＝０−２であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，アルキル基，ハロゲン原子，およびアルコキシ基からなる置換基の群より選択され；
ＸはＣＯＲ３またはＣＨ２ＯＲ４であり，ここで，
Ｒ３は，水素，ヒドロキシ，アルコキシ，およびアミノからなる群より選択され，
ここで，Ｒ３がヒドロキシであるときＸはさらにカルボン酸誘導体を含み；および
Ｒ４は，水素，アルキルまたはアシルからなる群より選択され，
Ｙは，ＥまたはＺコンフィギュレーションの１またはそれ以上の二重結合を有するＣ９−Ｃ２１のアルケンである］
の脂質化合物またはその薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
次式：
【化２】
で表される，請求項１記載の脂質化合物。
【請求項３】
前記カルボン酸誘導体は，リン脂質，またはモノ−，ジ−またはトリグリセリドからなる群より選択される，請求項１または２に記載の脂質化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ７アルキル基，Ｃ１−Ｃ７アルコキシ基およびハロゲン原子からなる置換基の群より選択される，請求項１−３のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基，およびハロゲン原子からなる置換基の群より選択される，請求項１−３のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項６】
Ｒ３はＣ１−Ｃ７−アルコキシ基である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項７】
Ｒ３はＣ１−Ｃ３−アルコキシ基である，請求項６記載の脂質化合物。
【請求項８】
Ｒ３はヒドロキシ基である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項９】
Ｒ４はＣ１−Ｃ７−アルキル基である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１０】
Ｒ４はＣ１−Ｃ３−アルキル基である，請求項１−５のいずれかまたは請求項９に記載の脂質化合物。
【請求項１１】
Ｒ４はＣ１−Ｃ７アシル基である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１２】
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アシル基である，請求項１１記載の脂質化合物。
【請求項１３】
炭素原子２と３の間の二重結合はＥ−コンフィギュレーションである，請求項１−１２のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１４】
Ｙのω−３位に炭素−炭素二重結合を含む，請求項１−１３のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１５】
Ｙ鎖が未置換である，請求項１−１４のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２は同一または異なり，メチル基，エチル基，および水素原子から選択される，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方はＣ１−Ｃ３アルコキシであり，他方は水素である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１８】
炭素原子２と３との間の二重結合がＺ−コンフィギュレーションである，請求項１７記載の脂質化合物。
【請求項１９】
前記ハロゲン原子がフッ素である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項２０】
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１４−Ｃ１９アルケンである，請求項１−１９のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項２１】
Ｙは２−６個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ１４−Ｃ１９アルケンである，請求項２０記載の脂質化合物。
【請求項２２】
ｎは０であり，次式：
【化３】
で表される，請求項１−１５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項２３】
ＸはＣＯＲ３であり，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ３アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１３−Ｃ１９アルケンである，
請求項２２記載の脂質化合物。
【請求項２４】
ＸはＣＯＲ３であり，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基を表し；および
Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ１７−Ｃ１９アルケンである，
請求項２２または２３に記載の脂質化合物。
【請求項２５】
以下の脂質化合物１−４および６−８，および２６：
【化４】
から選択される，請求項２２−２４のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項２６】
ＸはＣＨ２ＯＲ４であり，ここで，Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アシル基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１４−Ｃ２０アルケンである，
請求項２２記載の脂質化合物。
【請求項２７】
ＸはＣＨ２ＯＲ４であり，ここでＲ４は水素であり；および
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基を表し；
Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ１７−Ｃ１９アルケンである，
請求項２２または２６に記載の脂質化合物。
【請求項２８】
以下の脂質化合物５，９，および２７：
【化５】
から選択される，請求項２２または２６−２７に記載の脂質化合物。
【請求項２９】
ｎは１であり，次式：
【化６】
で表される，請求項１−１５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項３０】
ＸはＣＯＲ３であり，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ３アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１１−Ｃ１７アルケンである，
請求項２９記載の脂質化合物。
【請求項３１】
ＸはＣＯＲ３であり，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；および
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子であり，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基であり；
Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ１５−Ｃ１７アルケンである，
請求項２９または３０に記載の脂質化合物。
【請求項３２】
以下の脂質化合物１０−１１，１７−１８，２０，および２２：
【化７】
から選択される，請求項２９−３１のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項３３】
ＸはＣＯＲ３であり，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１１−Ｃ１７アルケンである，
請求項２９または３０に記載の脂質化合物。
【請求項３４】
ＸはＣＯＲ３であり，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；および
Ｙは４−５個の二重結合を有するＣ１５−Ｃ１７アルケンである，
請求項２９−３０または３３のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項３５】
以下の脂質化合物１２−１５：
【化８】
から選択される，請求項２９−３０または３３−３４のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項３６】
ＸはＣＨ２ＯＲ４であり，ここで，Ｒ４は水素原子またはＣ１−Ｃ３アシル基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１１−Ｃ１７アルケンである，請求項２９記載の脂質化合物。
【請求項３７】
ＸはＣＨ２ＯＲ４であり，ここでＲ４は水素であり；
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基を表し；および
Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ１５−Ｃ１７アルケンである，
請求項２９または３６に記載の脂質化合物。
【請求項３８】
以下の脂質化合物１９，２１，および２３：
【化９】
から選択される，請求項２９または３６−３７に記載の脂質化合物。
【請求項３９】
ＸはＣＨ２ＯＲ４であり，ここでＲ４は水素であり；
Ｒ１およびＲ２は同一であって，水素原子を表し；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１１−Ｃ１７アルケンである，
請求項２９または３６に記載の脂質化合物。
【請求項４０】
ＸはＣＨ２ＯＲ４であり，ここでＲ４は水素であり；
Ｒ１およびＲ２は同一であって，水素原子を表し；および
Ｙは５個の二重結合を有するＣ１７アルケンである，
請求項２９または３９に記載の脂質化合物。
【請求項４１】
以下の脂質化合物１６：
【化１０】
である，請求項２９または３９−４０に記載の脂質化合物。
【請求項４２】
ｎは２であり，次式：
【化１１】
で表される，請求項１−１５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項４３】
ＸはＣＯＲ３であり，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ３アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは１−４個の二重結合を有するＣ９−Ｃ１６アルケンである，
請求項４２記載の脂質化合物。
【請求項４４】
ＸはＣＯＲ３であり，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基を表し；および
Ｙは４個の二重結合を有するＣ１５アルケンである，
請求項４２または４３に記載の脂質化合物。
【請求項４５】
以下の脂質化合物２４−２５：
【化１２】
から選択される，請求項４２−４４のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項４６】
請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物を製造する方法。
【請求項４７】
医薬品または診断目的（ＰＥＴ）で使用するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項４８】
請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４９】
さらに，薬学的に許容しうる担体，賦形剤または希釈剤，またはこれらの任意の組み合わせを含む，請求項４８記載の医薬組成物。
【請求項５０】
経口投与用に製剤されている，請求項４８または４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
５ｍｇ−１０ｇの前記化合物の１日投与量を与えるよう製剤されている，請求項４８−５０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５２】
５０ｍｇ−１ｇの前記化合物の１日投与量を与えるよう製剤されている，請求項５１記載の医薬組成物。
【請求項５３】
５０ｍｇ−２００ｍｇの前記化合物の１日投与量を与えるよう製剤されている，請求項５１記載の医薬組成物。
【請求項５４】
請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物を含む脂質組成物。
【請求項５５】
脂質組成物の少なくとも８０重量％が前記化合物から構成される，請求項５４記載の脂質組成物。
【請求項５６】
脂質組成物の少なくとも９０重量％が前記化合物から構成される，請求項５５記載の脂質組成物。
【請求項５７】
脂質組成物の少なくとも９５重量％が前記化合物から構成される，請求項５６記載の脂質組成物。
【請求項５８】
さらに薬学的に許容しうる抗酸化剤を含む，請求項５４−５７のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項５９】
前記抗酸化剤はトコフェロールである，請求項５８記載の脂質組成物。
【請求項６０】
ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームα，γまたはδの少なくとも１つの活性化または調節に関連する医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項６１】
前記化合物はパンアゴニスト調節剤である，請求項６０記載の使用。
【請求項６２】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はＰＰＡＲαである，請求項６０記載の使用。
【請求項６３】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）αおよび／またはγである，請求項６０記載の使用。
【請求項６４】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）δである，請求項５７記載の使用。
【請求項６５】
ＲＸＲの活性化または調節に関連する医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項６６】
ＮＦｋＢの阻害または制御に関連する医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項６７】
ＮＦｋＢの阻害または制御に関連する医薬品を製造するための，請求項２９−４５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６８】
Ｒ１は水素である，請求項６７記載の使用。
【請求項６９】
炎症性疾患または状態の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項７０】
炎症性疾患または状態の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項２９−４５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７１】
Ｒ１は水素である，請求項７０記載の使用。
【請求項７２】
血漿インスリン，血糖および／または血清トリグリセリドを低下させるための医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項７３】
トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の予防および／または治療用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項７４】
脂質異常症状態の予防および／または治療用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項７５】
前記脂質異常症状態が高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）である，請求項７４記載の使用。
【請求項７６】
肥満または体重超過状態の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項７７】
体重を減少させ，および／または体重増加を防止するための医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項７８】
脂肪肝疾患の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項７９】
前記脂肪肝疾患は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である，請求項７８記載の使用。
【請求項８０】
インスリン抵抗性，脂質異常症および／または肥満または体重超過状態の治療用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項８１】
末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病状態の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項８２】
２型糖尿病の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項８３】
化粧品製剤または製品における，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項８４】
ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームα，γまたはδの少なくとも１つの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項８５】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターαである，請求項８４記載の脂質化合物。
【請求項８６】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターαおよび／またはγである，請求項８４記載の脂質化合物。
【請求項８７】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターδである，請求項８４記載の脂質化合物。
【請求項８８】
ＲＸＲの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項８９】
ＮＦｋＢの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項９０】
ＮＦｋＢの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防するための，請求項２９−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項９１】
Ｒ１は水素である，請求項９０記載の脂質化合物。
【請求項９２】
炎症性疾患または状態の治療および／または予防のための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項９３】
炎症性疾患または状態の治療および／または予防のための，請求項２９−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項９４】
Ｒ１は水素である，請求項９３記載の脂質化合物。
【請求項９５】
血漿インスリン，血糖および／または血清トリグリセリドを低下させるための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項９６】
トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇を予防および／または治療するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項９７】
脂質異常症状態を予防および／または治療するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項９８】
前記脂質異常症状態は高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）である，請求項９７記載の脂質化合物。
【請求項９９】
肥満または体重超過状態を予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１００】
体重を減少させ，および／または体重増加を予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１０１】
脂肪肝疾患の治療および／または予防のための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１０２】
前記脂肪肝疾患は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である，請求項１０１記載の脂質化合物。
【請求項１０３】
インスリン抵抗性，脂質異常症および／または肥満または体重超過状態を治療するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１０４】
末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病状態を治療および／または予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１０５】
２型糖尿病を治療および／または予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１０６】
ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームα，γまたはδの少なくとも１つの機能の増加に関連する状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０７】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターαである，請求項１０６記載の方法。
【請求項１０８】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターαおよび／またはγである，請求項１０６記載の方法。
【請求項１０９】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターδである，請求項１０６記載の方法。
【請求項１１０】
ＲＸＲの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１１】
ＮＦκＢの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１２】
ＮＦｋＢの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項２９−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１３】
Ｒ１は水素である，請求項１１２記載の方法。
【請求項１１４】
炎症性疾患または状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１５】
炎症性疾患または状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項２９−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１６】
Ｒ１は水素である，請求項１１５記載の方法。
【請求項１１７】
血漿インスリン，血糖および／または血清トリグリセリドを低下させる方法であって，低下を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１８】
トリリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１９】
脂質異常症状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２０】
前記脂質異常症状態が高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）である，請求項１１９記載の方法。
【請求項１２１】
肥満または体重超過状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２２】
体重を減少させるか，および／または体重増加を予防する方法であって，これを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２３】
脂肪肝疾患を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２４】
前記脂肪肝疾患が非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である，請求項１２３記載の方法。
【請求項１２５】
インスリン抵抗性，脂質異常症および／または肥満または体重超過状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２６】
末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２７】
２型糖尿病を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１】
式：
【化１】
［式中，
ｎ＝０−２であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，アルキル基，ハロゲン原子，およびアルコキシ基からなる置換基の群より選択され；
ＸはＣＯＲ３またはＣＨ２ＯＲ４であり，ここで，
Ｒ３は，水素，ヒドロキシ，アルコキシ，およびアミノからなる群より選択され，
ここで，Ｒ３がヒドロキシであるときＸはさらにカルボン酸誘導体を含み；および
Ｒ４は，水素，アルキルまたはアシルからなる群より選択され，
Ｙは，ＥまたはＺコンフィギュレーションの１またはそれ以上の二重結合を有するＣ９−Ｃ２１のアルケンである］
の脂質化合物またはその薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
次式：
【化２】
で表される，請求項１記載の脂質化合物。
【請求項３】
前記カルボン酸誘導体は，リン脂質，またはモノ−，ジ−またはトリグリセリドからなる群より選択される，請求項１または２に記載の脂質化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ７アルキル基，Ｃ１−Ｃ７アルコキシ基およびハロゲン原子からなる置換基の群より選択される，請求項１−３のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基，およびハロゲン原子からなる置換基の群より選択される，請求項１−３のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項６】
Ｒ３はＣ１−Ｃ７−アルコキシ基である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項７】
Ｒ３はＣ１−Ｃ３−アルコキシ基である，請求項６記載の脂質化合物。
【請求項８】
Ｒ３はヒドロキシ基である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項９】
Ｒ４はＣ１−Ｃ７−アルキル基である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１０】
Ｒ４はＣ１−Ｃ３−アルキル基である，請求項１−５のいずれかまたは請求項９に記載の脂質化合物。
【請求項１１】
Ｒ４はＣ１−Ｃ７アシル基である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１２】
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アシル基である，請求項１１記載の脂質化合物。
【請求項１３】
炭素原子２と３の間の二重結合はＥ−コンフィギュレーションである，請求項１−１２のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１４】
Ｙのω−３位に炭素−炭素二重結合を含む，請求項１−１３のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１５】
Ｙ鎖が未置換である，請求項１−１４のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２は同一または異なり，メチル基，エチル基，および水素原子から選択される，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方はＣ１−Ｃ３アルコキシであり，他方は水素である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１８】
炭素原子２と３との間の二重結合がＺ−コンフィギュレーションである，請求項１７記載の脂質化合物。
【請求項１９】
前記ハロゲン原子がフッ素である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項２０】
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１４−Ｃ１９アルケンである，請求項１−１９のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項２１】
Ｙは２−６個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ１４−Ｃ１９アルケンである，請求項２０記載の脂質化合物。
【請求項２２】
ｎは０であり，次式：
【化３】
で表される，請求項１−１５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項２３】
ＸはＣＯＲ３であり，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ３アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１３−Ｃ１９アルケンである，
請求項２２記載の脂質化合物。
【請求項２４】
ＸはＣＯＲ３であり，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基を表し；および
Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ１７−Ｃ１９アルケンである，
請求項２２または２３に記載の脂質化合物。
【請求項２５】
以下の脂質化合物１−４および６−８，および２６：
【化４】
から選択される，請求項２２−２４のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項２６】
ＸはＣＨ２ＯＲ４であり，ここで，Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３アシル基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１４−Ｃ２０アルケンである，
請求項２２記載の脂質化合物。
【請求項２７】
ＸはＣＨ２ＯＲ４であり，ここでＲ４は水素であり；および
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基を表し；
Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ１７−Ｃ１９アルケンである，
請求項２２または２６に記載の脂質化合物。
【請求項２８】
以下の脂質化合物５，９，および２７：
【化５】
から選択される，請求項２２または２６−２７に記載の脂質化合物。
【請求項２９】
ｎは１であり，次式：
【化６】
で表される，請求項１−１５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項３０】
ＸはＣＯＲ３であり，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ３アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１１−Ｃ１７アルケンである，
請求項２９記載の脂質化合物。
【請求項３１】
ＸはＣＯＲ３であり，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；および
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子であり，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基であり；
Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ１５−Ｃ１７アルケンである，
請求項２９または３０に記載の脂質化合物。
【請求項３２】
以下の脂質化合物１０−１１，１７−１８，２０，および２２：
【化７】
から選択される，請求項２９−３１のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項３３】
ＸはＣＯＲ３であり，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１１−Ｃ１７アルケンである，
請求項２９または３０に記載の脂質化合物。
【請求項３４】
ＸはＣＯＲ３であり，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；および
Ｙは４−５個の二重結合を有するＣ１５−Ｃ１７アルケンである，
請求項２９−３０または３３のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項３５】
以下の脂質化合物１２−１５：
【化８】
から選択される，請求項２９−３０または３３−３４のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項３６】
ＸはＣＨ２ＯＲ４であり，ここで，Ｒ４は水素原子またはＣ１−Ｃ３アシル基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１１−Ｃ１７アルケンである，請求項２９記載の脂質化合物。
【請求項３７】
ＸはＣＨ２ＯＲ４であり，ここでＲ４は水素であり；
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基を表し；および
Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ１５−Ｃ１７アルケンである，
請求項２９または３６に記載の脂質化合物。
【請求項３８】
以下の脂質化合物１９，２１，および２３：
【化９】
から選択される，請求項２９または３６−３７に記載の脂質化合物。
【請求項３９】
ＸはＣＨ２ＯＲ４であり，ここでＲ４は水素であり；
Ｒ１およびＲ２は同一であって，水素原子を表し；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ１１−Ｃ１７アルケンである，
請求項２９または３６に記載の脂質化合物。
【請求項４０】
ＸはＣＨ２ＯＲ４であり，ここでＲ４は水素であり；
Ｒ１およびＲ２は同一であって，水素原子を表し；および
Ｙは５個の二重結合を有するＣ１７アルケンである，
請求項２９または３９に記載の脂質化合物。
【請求項４１】
以下の脂質化合物１６：
【化１０】
である，請求項２９または３９−４０に記載の脂質化合物。
【請求項４２】
ｎは２であり，次式：
【化１１】
で表される，請求項１−１５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項４３】
ＸはＣＯＲ３であり，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ３アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは１−４個の二重結合を有するＣ９−Ｃ１６アルケンである，
請求項４２記載の脂質化合物。
【請求項４４】
ＸはＣＯＲ３であり，ここで，Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり；
Ｒ１およびＲ２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ１−Ｃ２アルキル基を表し；および
Ｙは４個の二重結合を有するＣ１５アルケンである，
請求項４２または４３に記載の脂質化合物。
【請求項４５】
以下の脂質化合物２４−２５：
【化１２】
から選択される，請求項４２−４４のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項４６】
請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物を製造する方法。
【請求項４７】
医薬品または診断目的（ＰＥＴ）で使用するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項４８】
請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４９】
さらに，薬学的に許容しうる担体，賦形剤または希釈剤，またはこれらの任意の組み合わせを含む，請求項４８記載の医薬組成物。
【請求項５０】
経口投与用に製剤されている，請求項４８または４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
５ｍｇ−１０ｇの前記化合物の１日投与量を与えるよう製剤されている，請求項４８−５０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５２】
５０ｍｇ−１ｇの前記化合物の１日投与量を与えるよう製剤されている，請求項５１記載の医薬組成物。
【請求項５３】
５０ｍｇ−２００ｍｇの前記化合物の１日投与量を与えるよう製剤されている，請求項５１記載の医薬組成物。
【請求項５４】
請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物を含む脂質組成物。
【請求項５５】
脂質組成物の少なくとも８０重量％が前記化合物から構成される，請求項５４記載の脂質組成物。
【請求項５６】
脂質組成物の少なくとも９０重量％が前記化合物から構成される，請求項５５記載の脂質組成物。
【請求項５７】
脂質組成物の少なくとも９５重量％が前記化合物から構成される，請求項５６記載の脂質組成物。
【請求項５８】
さらに薬学的に許容しうる抗酸化剤を含む，請求項５４−５７のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項５９】
前記抗酸化剤はトコフェロールである，請求項５８記載の脂質組成物。
【請求項６０】
ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームα，γまたはδの少なくとも１つの活性化または調節に関連する医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項６１】
前記化合物はパンアゴニスト調節剤である，請求項６０記載の使用。
【請求項６２】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はＰＰＡＲαである，請求項６０記載の使用。
【請求項６３】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）αおよび／またはγである，請求項６０記載の使用。
【請求項６４】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）δである，請求項５７記載の使用。
【請求項６５】
ＲＸＲの活性化または調節に関連する医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項６６】
ＮＦｋＢの阻害または制御に関連する医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項６７】
ＮＦｋＢの阻害または制御に関連する医薬品を製造するための，請求項２９−４５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６８】
Ｒ１は水素である，請求項６７記載の使用。
【請求項６９】
炎症性疾患または状態の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項７０】
炎症性疾患または状態の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項２９−４５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７１】
Ｒ１は水素である，請求項７０記載の使用。
【請求項７２】
血漿インスリン，血糖および／または血清トリグリセリドを低下させるための医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項７３】
トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の予防および／または治療用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項７４】
脂質異常症状態の予防および／または治療用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項７５】
前記脂質異常症状態が高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）である，請求項７４記載の使用。
【請求項７６】
肥満または体重超過状態の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項７７】
体重を減少させ，および／または体重増加を防止するための医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項７８】
脂肪肝疾患の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項７９】
前記脂肪肝疾患は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である，請求項７８記載の使用。
【請求項８０】
インスリン抵抗性，脂質異常症および／または肥満または体重超過状態の治療用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項８１】
末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病状態の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項８２】
２型糖尿病の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項８３】
化粧品製剤または製品における，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
【請求項８４】
ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームα，γまたはδの少なくとも１つの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項８５】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターαである，請求項８４記載の脂質化合物。
【請求項８６】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターαおよび／またはγである，請求項８４記載の脂質化合物。
【請求項８７】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターδである，請求項８４記載の脂質化合物。
【請求項８８】
ＲＸＲの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項８９】
ＮＦｋＢの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項９０】
ＮＦｋＢの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防するための，請求項２９−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項９１】
Ｒ１は水素である，請求項９０記載の脂質化合物。
【請求項９２】
炎症性疾患または状態の治療および／または予防のための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項９３】
炎症性疾患または状態の治療および／または予防のための，請求項２９−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項９４】
Ｒ１は水素である，請求項９３記載の脂質化合物。
【請求項９５】
血漿インスリン，血糖および／または血清トリグリセリドを低下させるための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項９６】
トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇を予防および／または治療するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項９７】
脂質異常症状態を予防および／または治療するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項９８】
前記脂質異常症状態は高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）である，請求項９７記載の脂質化合物。
【請求項９９】
肥満または体重超過状態を予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１００】
体重を減少させ，および／または体重増加を予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１０１】
脂肪肝疾患の治療および／または予防のための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１０２】
前記脂肪肝疾患は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である，請求項１０１記載の脂質化合物。
【請求項１０３】
インスリン抵抗性，脂質異常症および／または肥満または体重超過状態を治療するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１０４】
末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病状態を治療および／または予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１０５】
２型糖尿病を治療および／または予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
【請求項１０６】
ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームα，γまたはδの少なくとも１つの機能の増加に関連する状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０７】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターαである，請求項１０６記載の方法。
【請求項１０８】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターαおよび／またはγである，請求項１０６記載の方法。
【請求項１０９】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターδである，請求項１０６記載の方法。
【請求項１１０】
ＲＸＲの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１１】
ＮＦκＢの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１２】
ＮＦｋＢの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項２９−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１３】
Ｒ１は水素である，請求項１１２記載の方法。
【請求項１１４】
炎症性疾患または状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１５】
炎症性疾患または状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項２９−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１６】
Ｒ１は水素である，請求項１１５記載の方法。
【請求項１１７】
血漿インスリン，血糖および／または血清トリグリセリドを低下させる方法であって，低下を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１８】
トリリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１９】
脂質異常症状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２０】
前記脂質異常症状態が高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）である，請求項１１９記載の方法。
【請求項１２１】
肥満または体重超過状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２２】
体重を減少させるか，および／または体重増加を予防する方法であって，これを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２３】
脂肪肝疾患を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２４】
前記脂肪肝疾患が非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である，請求項１２３記載の方法。
【請求項１２５】
インスリン抵抗性，脂質異常症および／または肥満または体重超過状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２６】
末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２７】
２型糖尿病を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【図１】
【公表番号】特表２００９−５３０３６６（Ｐ２００９−５３０３６６Ａ）
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５００９５７（Ｐ２００９−５００９５７）
【出願日】平成１９年３月２３日（２００７．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／０００７３１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０７８６９
【国際公開日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【出願人】（５０４４５３３６２）プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス (10)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｏｎｏｖａ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｎｏｒｇｅ ＡＳ
【住所又は居所原語表記】Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ４２０， １３２７ Ｌｙｓａｋｅｒ， Ｎｏｒｗａｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２３日（２００７．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／０００７３１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０７８６９
【国際公開日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【出願人】（５０４４５３３６２）プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス (10)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｏｎｏｖａ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｎｏｒｇｅ ＡＳ
【住所又は居所原語表記】Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ４２０， １３２７ Ｌｙｓａｋｅｒ， Ｎｏｒｗａｙ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]