化学化合物
【課題】温血動物における血管損傷作用の生成に用いられる化合物又は医薬的に許容できるそれらの塩、及びそれらを含む、癌（とくに固形腫瘍）、黄斑変性症、及び増殖性網膜症のようなある範囲の疾病の治療のための薬剤を提供する。
【解決手段】式中、置換基は本願明細書中で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物が記載され、該化合物は、温血動物における血管損傷作用の生成の使用が意図される。
【化１】
【解決手段】式中、置換基は本願明細書中で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物が記載され、該化合物は、温血動物における血管損傷作用の生成の使用が意図される。
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
温血動物における血管損傷作用の生成のための、式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−４Ｃ）アルコキシを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各前記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ］
の化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表し、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ、
温血動物における血管損傷作用の生成のための、請求項１記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項３】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ、
温血動物における血管損傷作用の生成のための、請求項１記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項４】
上記血管損傷作用は、少なくとも一部は、チューブリン・アセンブリが微小管になるのを抑制することによって生成され、それによって細胞のチューブリン−微小管の平衡を妨げる請求項１ないし３の一以上の項に記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項５】
上記温血動物内の血管構造の損傷及び/又は破壊が効果のある疾病又は医療状態の処置のための請求項１ないし４の一以上の項に記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項６】
上記温血動物内の血管増殖性疾病又は医療状態の処置のための請求項１ないし５の一以上の項に記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項７】
上記疾病又は医療状態は、癌、黄斑変性症、増殖性網膜症、乾癬、及び/又は子宮内膜症の一以上から選ばれる請求項５又は６記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項８】
上記疾病又は医療状態は、癌、黄斑変性症、及び/又は増殖性網膜症の一以上から選ばれる請求項７記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項９】
上記疾病又は医療状態は、癌である請求項８記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１０】
上記癌は、白血病、結腸直腸癌、子宮頸癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、咽頭癌、及び/又は皮膚癌の一以上から選ばれる請求項９記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１１】
上記疾病又は医療状態は、固体腫瘍をともなう癌である請求項９記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１２】
上記癌は、結腸直腸癌、子宮頸癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、咽頭癌、及び/又は皮膚癌の一以上から選ばれる請求項１１記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１３】
上記疾病又は医療状態は、黄斑変性症である請求項７又は８記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１４】
式Ｉ：
【化２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−４Ｃ）アルコキシを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６，及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、オプションとして各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもち、
ただし、Ｑ１が水素又はメトキシを表し、Ｑ４が水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表さない］
の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１５】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表すか、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し：
また、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもち、
ただし、Ｑ１が、水素又はメトキシを表し、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表さない、
請求項１４記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１６】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、チオール、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、
また、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもち、
ただし、Ｑ１が、水素又はメトキシを表し、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表さない、
請求項１４又は１５記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１７】
式中、Ｑ１が水素を表す請求項１４ないし１６の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１８】
式中、Ｑ４が水素を表わさない請求項１４ないし１７の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１９】
式Ｉ’’：
【化３】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に、（１−４Ｃ）アルコキシを表し；
Ｑ２及びＱ３は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ３及びＱ４は、メチレンジオキシ基を表し、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ］
で表される、請求項１４記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２０】
式中、Ｑ３及びＱ４は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、チオール、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、
また、式中、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ、
請求項１９記載の式Ｉ’’で表される式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２１】
式Ｉ’’’
【化４】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−４Ｃ）アルコキシを表し；
Ｑ２、Ｑ３、及びＱ３は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ］
で表される、請求項１４記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２２】
式中、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、チオール、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、
また、式中、Ｑ２，Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ、
請求項２１記載の式Ｉ’’’で表される式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−２Ｃ）アルコキシを表す請求項１ないし２２の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々メトキシを表す請求項２３記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２５】
以下の化合物：
１，２，３，９−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン；
５，７−ジヒドロ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］［２］ベンズオキセピン；及び
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−オール；
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−イルリン酸二ナトリウム；
１，２，３−トリメトキシ−９−ニトロ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン；
９，１０，１１−トリメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−アミン；
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−イル・トリフルオロメタンスルホネート；
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−チオール；及び、
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−アミン；
の一以上から選ばれる式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２６】
式ＩＩ：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、必要に応じいずれかの官能基が保護されていることを除き、請求項１４に定義されたいずれかの意味を有し、また、Ｌ１は，適する置換基を表す）の化合物と適する閉環反応試薬との反応；及び所望により、
（ｉ）式Ｉの化合物を式Ｉの他の化合物に変換すること、及び/又は、
（ｉｉ）存在するいずれかの保護基を除去すること、及び/又は、
（ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩を形成すること
を含む、請求項１４に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩の製造方法。
【請求項２７】
医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、又は基剤とともに請求項１ないし２５の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１ないし２５の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩及び癌の共同治療のための付加的な抗腫瘍薬剤を含む医薬品。
【請求項２９】
薬剤として使用するための請求項１ないし２５の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩、
【請求項３０】
請求項２６に定義された式ＩＩの化合物又はその塩。
【請求項１】
温血動物における血管損傷作用の生成のための、式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−４Ｃ）アルコキシを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各前記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ］
の化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表し、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ、
温血動物における血管損傷作用の生成のための、請求項１記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項３】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ、
温血動物における血管損傷作用の生成のための、請求項１記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項４】
上記血管損傷作用は、少なくとも一部は、チューブリン・アセンブリが微小管になるのを抑制することによって生成され、それによって細胞のチューブリン−微小管の平衡を妨げる請求項１ないし３の一以上の項に記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項５】
上記温血動物内の血管構造の損傷及び/又は破壊が効果のある疾病又は医療状態の処置のための請求項１ないし４の一以上の項に記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項６】
上記温血動物内の血管増殖性疾病又は医療状態の処置のための請求項１ないし５の一以上の項に記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項７】
上記疾病又は医療状態は、癌、黄斑変性症、増殖性網膜症、乾癬、及び/又は子宮内膜症の一以上から選ばれる請求項５又は６記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項８】
上記疾病又は医療状態は、癌、黄斑変性症、及び/又は増殖性網膜症の一以上から選ばれる請求項７記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項９】
上記疾病又は医療状態は、癌である請求項８記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１０】
上記癌は、白血病、結腸直腸癌、子宮頸癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、咽頭癌、及び/又は皮膚癌の一以上から選ばれる請求項９記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１１】
上記疾病又は医療状態は、固体腫瘍をともなう癌である請求項９記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１２】
上記癌は、結腸直腸癌、子宮頸癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、咽頭癌、及び/又は皮膚癌の一以上から選ばれる請求項１１記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１３】
上記疾病又は医療状態は、黄斑変性症である請求項７又は８記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１４】
式Ｉ：
【化２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−４Ｃ）アルコキシを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６，及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、オプションとして各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもち、
ただし、Ｑ１が水素又はメトキシを表し、Ｑ４が水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表さない］
の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１５】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表すか、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し：
また、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもち、
ただし、Ｑ１が、水素又はメトキシを表し、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表さない、
請求項１４記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１６】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、各々独立に、水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、チオール、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、
また、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもち、
ただし、Ｑ１が、水素又はメトキシを表し、Ｑ４が、水素を表す場合、Ｑ２及びＱ３は、ともにメトキシを表さない、
請求項１４又は１５記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１７】
式中、Ｑ１が水素を表す請求項１４ないし１６の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１８】
式中、Ｑ４が水素を表わさない請求項１４ないし１７の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１９】
式Ｉ’’：
【化３】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に、（１−４Ｃ）アルコキシを表し；
Ｑ２及びＱ３は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ３及びＱ４は、メチレンジオキシ基を表し、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ］
で表される、請求項１４記載の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２０】
式中、Ｑ３及びＱ４は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、チオール、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、
また、式中、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ、
請求項１９記載の式Ｉ’’で表される式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２１】
式Ｉ’’’
【化４】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−４Ｃ）アルコキシを表し；
Ｑ２、Ｑ３、及びＱ３は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、チオール、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−[（１−４Ｃ）アルキル]アミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）（Ｎ｛Ｒ６｝３＋（Ｘｎ−）１／ｎ］−Ｃ（Ｒ７）２（ＯＨ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、又は（２−４Ｃ）アルキニルを表し、Ｘｎ−は、適するアニオンを表し、ｎは、１又は２である）の基を表すか、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、又は、
Ｑ２及びＱ３又はＱ３及びＱ４のいずれか一方は、メチレンジオキシ基を表し、
また、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ２、Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ］
で表される、請求項１４記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２２】
式中、Ｑ２、Ｑ３及びＱ４は、各々独立に、ハロゲノ、ヒドロキシ、チオール、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルオキシ、アルカリ金属ホスファト基、又は下記の式：
−ＢＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、又は（１−４Ｃ）アルコキシを表す）の基を表し、
また、式中、Ｑ２，Ｑ３、及び/又はＱ４置換基の中のいずれかのＣＨ２又はＣＨ３基は、所望により各上記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、一以上のハロゲノ又はヒドロキシ置換基をもつ、
請求項２１記載の式Ｉ’’’で表される式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立に（１−２Ｃ）アルコキシを表す請求項１ないし２２の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々メトキシを表す請求項２３記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２５】
以下の化合物：
１，２，３，９−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン；
５，７−ジヒドロ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］［２］ベンズオキセピン；及び
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−オール；
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−イルリン酸二ナトリウム；
１，２，３−トリメトキシ−９−ニトロ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン；
９，１０，１１−トリメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−アミン；
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−イル・トリフルオロメタンスルホネート；
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−チオール；及び、
３，９，１０，１１−テトラメトキシ−５，７−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−４−アミン；
の一以上から選ばれる式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２６】
式ＩＩ：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、必要に応じいずれかの官能基が保護されていることを除き、請求項１４に定義されたいずれかの意味を有し、また、Ｌ１は，適する置換基を表す）の化合物と適する閉環反応試薬との反応；及び所望により、
（ｉ）式Ｉの化合物を式Ｉの他の化合物に変換すること、及び/又は、
（ｉｉ）存在するいずれかの保護基を除去すること、及び/又は、
（ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩を形成すること
を含む、請求項１４に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩の製造方法。
【請求項２７】
医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、又は基剤とともに請求項１ないし２５の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１ないし２５の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩及び癌の共同治療のための付加的な抗腫瘍薬剤を含む医薬品。
【請求項２９】
薬剤として使用するための請求項１ないし２５の一以上に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩、
【請求項３０】
請求項２６に定義された式ＩＩの化合物又はその塩。
【図１】
【公表番号】特表２０１０−５１３４４３（Ｐ２０１０−５１３４４３Ａ）
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４２２１３（Ｐ２００９−５４２２１３）
【出願日】平成１９年１２月１９日（２００７．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００４８９０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７５０４８
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（５０９１７５４４７）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月１９日（２００７．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００４８９０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７５０４８
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（５０９１７５４４７）
【Ｆターム（参考）】
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