埋め込み型医療デバイスからの薬剤の制御放出のためのコーティングとしての改変ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）ポリマー
改変ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール)を含む埋め込み型医療デバイスのコーティング。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
［０００１］本発明は、有機化学、医学、薬理学、ポリマー科学及び医療デバイスの分野に関する。特に、本発明は、埋め込み型医療デバイスからの薬剤の局所制御送達に有用なポリマーコーティング及びこのようなコーティングを含む医療デバイスに関する。
【０００２】
［背景技術］
[０００２］ステントは、それを配置する管腔の開存性を機械的に保持するために使用される管状骨組みを含む埋め込み型医療デバイスである。ステントは、埋め込み部位で治療剤を提供するために、改変することができる。即ち、ステントは、薬剤を含浸させたポリマーでコーティングすることができ、ステントが配置されると、その薬剤がポリマーから溶出する。ステントをコーティングするために、様々なポリマーを使用することができる。ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）は、この目的に有用であることが見出されている市販のポリマーである。
【０００３】
［０００３］ＥＶＡＬは、酸素への相対的不透過性、生体適合性、及びそれに制限されるものではないがステンレス鋼などの様々な基板への接着性などの望ましいコーティング特性を有する。しかし、有機溶媒への可溶性に限界があり、かなりの親水性を有するなどの欠点もある。可溶性に限界があることによって、ＥＶＡＬを溶解するために、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの強い極性溶媒の使用が必要とされる。これらの溶媒は、高い沸点を有し、コーティングプロセスの乾燥ステップ中に除去することが困難である。ＥＶＡＬの親水性も、効果的な薬剤担体としての使用に関連して問題を生じ得る。例えば、約４４モルパーセントのエチレン基を有する一般に使用されるグレードのＥＶＡＬは、５質量パーセントの水を吸収することができる。このことがポリマーの膨潤をもたらし、それによってポリマーの細孔が増加し、結果としてポリマーからの薬剤の拡散率が変わる。
【０００４】
［０００４］ＥＶＡＬの好ましい特性を保持しつつも、製造により適するように有機溶媒に溶けやすく、薬剤のｉｎ ｖｉｖｏ制御放出により有用となるように親水性が低いポリマーが必要とされる。本発明はこのようなポリマーを提供する。
【０００５】
［発明の概要］
［０００５］したがって一態様では、本発明は、化学式
［−ＣＨ２ＣＨ２−／−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ）−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−］ｐ（ｍ，ｎ，ｏ）を有する埋め込み型医療デバイスのコーティングに関し、式中、Ｒは、アルキル−Ｏ−、アルキルスルホニル−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＲ１、フェニル、アルキルフェニル、トリフルオロメチル、ペルフルオロアルキル、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１ＨＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−、及び高分子からなる群から選択され、アルキル−Ｏ−、アルキルスルホニル−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又はアルキルフェニルのアルキル基は、非置換であるか、一部分フッ素化又は完全にフッ素化されており、Ｒ１は、モノメチル化ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、リン脂質、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒアルロン酸、及びアルブミンからなる群から選択され、高分子は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、リン脂質、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒアルロン酸、アルブミン、及びポリシロキサンからなる群から選択され、ｍは、ポリマー内の−ＣＨ２ＣＨ２−のモルパーセントであって、約２０〜約８０であり、ｎは、ポリマー内の−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ）−のモルパーセントであって、約１〜約４０であり、ｏは、ポリマー内の−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−のモルパーセントであって、（１００−（ｍ＋ｎ））であり、ｐは、約２０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａである。
【０００６】
［０００６］本発明の一態様では、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルスルホニル−Ｏ−、及び（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、前記群のアルキル部分は、非置換であるか、部分的にフッ素化又は完全にフッ素化されている。
【０００７】
［０００７］本発明の一態様では、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル−Ｏ−、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、前記群のアルキル部分は、非置換であるか、部分的にフッ素化又は完全にフッ素化されている。
【０００８】
［０００８］本発明の一態様では、Ｒ１は、モノメチル化ポリ（エチレングリコール）類からなる群から選択される。
【０００９】
［０００９］本発明の一態様では、モノメチル化ポリ（エチレングリコール）は、約３００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの分子量を有する。
【００１０】
［００１０］本発明の一態様では、高分子はポリ（ジメチルシロキサン）である。
【００１１】
［００１１］本発明の一態様では、ポリ（ジメチルシロキサン）は、約１００Ｄａ〜約１０，０００Ｄａの分子量を有する。
【００１２】
［００１２］本発明の一態様では、高分子はポリ（エチレングリコール）である。
【００１３】
［００１３］本発明の一態様では、ポリ（エチレングリコール)高分子は、約３００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの分子量を有する。
【００１４】
［００１４］本発明の一態様では、コーティングは、薬剤をさらに含む。
【００１５】
［００１５］本発明の一態様では、薬剤は、ダクチノマイシンとしても知られているアクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１；以下に限定されるものではないが、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、及びマイトマイシンなどの抗腫瘍薬及び／又は抗有糸分裂薬；以下に限定されるものではないが、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリンデキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、及びトロンビンなどの抗血小板薬、抗凝血剤、抗フィブリン剤、及び抗トロンビン剤；以下に限定されるものではないがアンジオペプチンなどの細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤；カプトプリル、シラザプリル、又はリシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト；魚油（ω３−脂肪酸）；ヒスタミンアンタゴニスト；ロバスタチン、以下に限定されるものではないが、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異なものなどのモノクローナル抗体；ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、及び酸化窒素；以下に限定されるものではないが、ペミロラストカリウムなどの抗アレルギー薬；以下に限定されるものではないが、αインターフェロン、遺伝子組換え上皮細胞、タクロリムス、クロベタゾール、デキサメタゾン及びその誘導体、並びにラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ（登録商標））、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンなどのラパマイシンの誘導体及び類似体などの他の治療剤からなる群から選択される。
【００１６】
［００１６］本発明の一態様では、埋め込み型医療デバイスは、ステント、ステントグラフト、開存性卵円孔用閉鎖デバイス、心臓弁、脳脊髄液シャント、血管グラフト、動脈穿刺閉鎖デバイス、及びペースメーカーリードからなる群から選択される。
【００１７】
［００１７］本発明の一態様では、埋め込み型医療デバイスはステントである。
【００１８】
［００１８］本発明の一態様では、ポリマーは、５質量％以下の水を吸収する。
【００１９】
［００１９］本発明の一態様は、上記の化学式を有するポリマーを含むコーティングを含む、埋め込み型医療デバイスである。
【００２０】
［詳細な説明］
定義
［0020]本明細書では、ｍ及びｎが整数である「（Ｃｍ〜Ｃｎ）」は、アルキル、アルケニル、アルキニルの炭素原子、及びシクロアルキル基の環の炭素原子の数を表す。即ち、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルの環は、ｍ〜ｎ個の、包括的な、炭素原子を含有することができる。本明細書においてｍ及びｎが指定されない場合、これらの定義で記載される最も広い範囲が想定されるべきである。したがって「アルキル」単独では、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルを意味する。一方、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、即ちＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び（ＣＨ３）３ＣＨ−を表し、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを表す。
【００２１】
［0021]本明細書では、「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の、完全に飽和した（二重結合又は三重結合がない）炭化水素（全ての炭素骨格）基を表す。本発明のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子、即ち、ｍ＝１であり、ｎ＝２０である炭素原子を含むことができる。目下、アルキルは（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであることが好ましく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであることがより好ましい。
【００２２】
［0022]本明細書では、「部分的にフッ素化された」は、基の炭素原子と結合した水素原子の全てではなくその幾つかが、フッ素原子で置換される基を表す。本明細書では、わずか１個の水素原子及び（ｈ−１）個もの水素原子（但し、ｈは、基の炭素原子と結合した水素原子の総数）を、フッ素で置換することができ、その基は、部分的にフッ素化されたとみなされる。
【００２３】
[0023]本明細書では、「完全にフッ素化された」は、基の炭素原子と結合した水素原子の全てが、フッ素原子で置換される基を表す。
【００２４】
[0024]本明細書では、「アルケニル」は、直鎖又は分岐の炭化水素鎖中に、１個又は複数の二重結合を含有するアルキル基を表す。
【００２５】
[0025]本明細書では、「アルキニル」は、直鎖又は分岐の炭化水素鎖中に、１個又は複数の三重結合を含有するアルキル基を表す。
【００２６】
[0026]本明細書では、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合がない）炭化水素環を表す。本発明のシクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ１０、好ましくは現在Ｃ３〜Ｃ７の範囲であり得る。
【００２７】
[0027]本明細書では、「アリール」は、（全て炭素の）炭素環、又は完全に非局在化したπ電子系を有する２個以上の縮合環（２個の隣接した炭素原子を共有する環）を表す。アリール基の例には、以下に限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、及びアズレニルが含まれる。
【００２８】
[0028]本明細書では、「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ２−基を表す。
【００２９】
[0029]本明細書では、「トリフルオロメチル」は、Ｆ３Ｃ−基を表す。
【００３０】
[0030]本明細書では、「ペルフルオロアルキル」は、炭素に結合した水素原子の全てが、フッ素原子で置換されるアルキル基を表す。ペルフルオロアルキルは、「完全にフッ素化された」アルキルと同義である。
【００３１】
[0031]本明細書では、「モノメチル化ポリ（エチレングリコール)」は、一般化学構造ＣＨ３Ｏ−（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を有する分子を表す。
【００３２】
[0032]本明細書では、「ポリマーの類似変換」は、反応物質の少なくとも１つがポリマーであるけれども、小分子化学に通常関連する有機反応を使用するポリマーの化学変換を表す。
【００３３】
[0033]本明細書では、式［−Ｕ−／−Ｖ−／−Ｗ−／…］（ｍ，ｎ，ｏ，…）の化合物は、Ｕ、Ｖ、Ｗ等が、各モノマーから誘導される単位である構成単位を表し、ｍ、ｎ、ｏ等が、化合物中でのそれらの出現順における各構成単位のモル又は単にモルパーセントを表すポリマーである。即ち、ｍは、Ｕのモルパーセントであり、ｎは、Ｖのモルパーセント等である。記載される式は、明示的に別段に指定されない限り、規則性交互ポリマー、ランダム交互ポリマー、規則性ブロックポリマー、ランダムブロックポリマー、又は純粋ランダムポリマー（ｐｕｒｅｌｙ ｒａｎｄｏｍ ｐｏｌｙｍｅｒ）のいずれか１種を表す。規則性交互ポリマーは、一般構造Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｕ−Ｖ−Ｗ−…を有する。ランダム交互ポリマーは、一般構造Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｗ−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｕ−Ｗ−Ｕ−Ｖ−…を有し、様々な構成単位の正確な並置は、変わり得ることを理解されたい。規則性ブロックポリマーは、ブロックの並列、各ブロックの構成単位の数、及びブロックの数が変わり得るという条件で、一般構造Ｕ−Ｕ−Ｕ−Ｖ−Ｖ−Ｖ−Ｗ−Ｗ−Ｗ−…を有し、ランダムブロックポリマーは、前述の条件がはやり適用される場合、一般構造Ｕ−Ｕ−Ｕ−Ｗ−Ｗ−Ｕ−Ｕ−Ｖ−Ｖ−Ｖ−Ｖ−Ｗ−Ｗ−Ｗ−Ｕ−Ｕ−Ｗ−Ｗ−Ｗ−…を有する。
【００３４】
[0034]本明細書では、「低分子量ヘパリン」は、未分画ヘパリンの断片を表す。未分画ヘパリンが、分子量約３，０００〜約３０，０００ＤＡの範囲の高度に硫酸化された多糖類鎖の異種混合物であるのに対して、低分子量ヘパリンは、約４，０００及び約６，０００ＤＡの間の分子量を有する。用語「低分子量ヘパリン」及びその用語が表す分子量は、医療分野の技術者に周知である。
【００３５】
[0035]本明細書では、「ヘパリノイド」は、構造上ヘパリンに類似の、天然に存在する高度硫酸化多糖類及び合成の高度硫酸化多糖類を表す。ヘパリノイドの例は、以下に限定されるものではないが、ダナパロイドナトリウム、フォンダパリヌクス、及びイドラパリナックスである。低分子量ヘパリンと同様に、ヘパリノイドは医療分野の技術者に周知である。
考察
【００３６】
[0036]本発明は、ポリマーが埋め込み型医療デバイス上にコーティングされ、そのデバイスが患者に埋め込まれるときにポリマーが埋め込み部位で薬剤（複数可）の制御放出に関与するように、１種又は複数の薬剤と共に使用することができる改変されたＥＶＡＬポリマーに関する。ＥＶＡＬは、その望ましい特性を保持し、望ましくない特性を低減する又は排除するために改変される。即ち、以下に限定されるものではないが、生体適合性、酸素への不透過性、及び接着性を維持するとともに、有機溶媒への溶解性を高め、吸水性を低減する。ＥＶＡＬの改変は、ポリマーの類似変換によって、或いはエチレン、酢酸ビニル（ポリマーのビニルアルコール部分を提供するために、最終的に加水分解される）、及び得られるポリマー製品に所望の特性を付与するように選択された１種又は複数の追加ビニルモノマーのａｂ ｉｎｉｔｉｏ共重合化によって達成される。
【００３７】
[0037]本発明のポリマーの改変ビニルアルコールの量は、約１モルパーセント〜約４０モルパーセント、好ましくは１モルパーセント〜約２５モルパーセント、目下最も好ましくは約２モルパーセント〜約１０モルパーセントであり得る。
【００３８】
[0038]ポリマーは、以下に限定されるものではないが、スプレー、エレクトロスプレー、浸漬、成形、ロールコーティング、スピンコーティング、直接分注、及び圧電による液滴分注などの当業者に周知の方法によって埋め込み型医療デバイス上にコーティングすることができる。薬剤は、コーティングの中に組み込み、コーティングの下の別の層として塗布し、又はコーティングの表面上に吸収させることができる。ポリマーは、その上の層の接着の助けとするために、埋め込み型医療デバイス上のプライマー層として使用することができ、及び／又はその下の層を保護するトップコーティング層として使用することもできる。
【００３９】
[0039]いかなるタイプの埋め込み型デバイスも、本発明のポリマーでコーティングすることができる。そのようにコーティングされた埋め込み型医療デバイスは、このようなデバイスが通常使用される体内のどこでも使用することができる。特に目下、以下に限定されるものではないが、神経、頸動脈、冠状、腎臓、大動脈、腸骨、又は大腿骨の血管系を含めた中枢又は周辺血管系での使用が指定されているものなどの埋め込み型デバイスを使用することができる。以下に限定されるものではないが、埋め込み型デバイスは、例えば自己拡張性ステント、バルーン拡張性ステント、ステントグラフト、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、冠状動脈シャント、ペースメーカー電極、或いは心内膜用リード（例えば、Ｇｕｉｄａｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社から入手可能なＦＩＮＥＬＩＮＥ及びＥＮＤＯＴＡＫ）であってもよい。埋め込み型医療デバイスは、実質的にいかなる設計のものでもよく、現在公知の任意の材料、又はこのような使用に将来的に開発することができる任意の材料から製造することができる。例えば、以下に限定されるものではないが、現在利用可能な埋め込み型医療デバイスは、金属製材料、或いは以下に限定されるものではないがコバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（ニチノール）、タンタル、ニッケル−チタン合金、プラチナ−イリジウム合金、金、マグネシウム、又はそれらの組合せなどの合金から製造することができる。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ Ｃｏ．社、Ｊｅｎｋｉｎｔｏｗｎ，ＰＡから入手可能なコバルト、ニッケル、クロム、及びモリブデンの合金の商品名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、コバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、コバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。生体適合性、生体吸収性、及び／又は生体安定性ポリマーから製造されたデバイスも、本発明のポリマーでコーティングすることができる。
【００４０】
[0040]本発明のコーティングと共に使用することができる薬剤には、限定されるわけではないが、以下のものが含まれる。アクチノマイシンＤ又はそれらの誘導体若しくは類似体などの抗増殖剤。ダクチノマイシンとしても知られるアクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１；以下に限定されるものではないが、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、及びマイトマイシンなどの抗腫瘍薬及び／又は抗有糸分裂薬；以下に限定されるものではないが、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリンデキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、及びトロンビンなどの抗血小板薬、抗凝固剤、抗フィブリン剤、及び抗トロンビン剤；以下に限定されるものではないがアンジオペプチンなどの細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤；カプトプリル、シラザプリル、又はリシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト；魚油（ω３−脂肪酸）；ヒスタミンアンタゴニスト；ロバスタチン、以下に限定されるものではないが、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なものなどのモノクローナル抗体；ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、及び酸化窒素；以下に限定されるものではないが、ペミロラストカリウムなどの抗アレルギー薬；以下に限定されるものではないが、αインターフェロン、遺伝子組換え上皮細胞、タクロリムス、クロベタゾール、デキサメタゾン及びその誘導体、並びにラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ（登録商標））、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンなどのラパマイシンの誘導体及び類似体などの他の治療剤。
合成
【００４１】
[0041]本発明のポリマーの以下の合成経路を、単に例示的なものとして提供するが、いかなる方法でも本発明の範囲を制限するものとされず、そのように解釈されるものでもない。
ポリマー類似変換（ｐｏｌｙｍｅｒ−ａｎａｌｏｇｏｕｓ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）によるＥＶＡＬ改変（アルキル化）
【００４２】
[0042]ＥＶＡＬのビニルアルコール構成単位のヒドロキシルのアルキル化は、分子内及び分子間水素結合を減少させ、したがって有機溶媒へのポリマーの溶解性を高め、ポリマーが水を吸収し膨張する傾向を低減する。ポリマー類似アルキル化（ｐｏｌｙｍｅｒ−ａｎａｌｏｇｏｕｓ ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）は、以下に限定されるものではないが、塩基の存在下でのポリマーとハロゲン化アルキルとの反応など、当業者に知られている任意の手段によって実施することができる。
［−ＣＨ２ＣＨ２−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−］ｐ（ｍ，ｏ）＋ＲＸ→［−ＣＨ２ＣＨ２−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ）−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−］ｐ’（ｍ，ｎ，ｏ’）
式中、Ｒは、非置換であるか、部分的にフッ素化又は完全にフッ素化されていてもよいアルキル基であり、Ｘは、塩素、臭素、又はヨウ素である。整数ｍ、ｎ、ｏ、及びｏ’は、出発ＥＶＡＬ及び改変ＥＶＡＬ生成物の各構成要素のモルパーセントを表す。整数ｍは、出発ＥＶＡＬの約２０〜約８０パーセントであり、ｏは、（１００−ｍ）である。整数ｎは、約１モルパーセント〜約４０モルパーセント、現在好ましくは約１モルパーセント〜約２５モルパーセント、現在最も好ましくは約２〜約１０モルパーセントである。また整数ｏ’は、（１００−（ｍ＋ｎ））である。整数ｐは、出発ＥＶＡＬの平均分子量を表し、現在好ましくは約２０，０００Ｄａ及び約５００，０００Ｄａの間である。整数ｐ’は、改変ＥＶＡＬ生成物の分子量を表し、およそ（ｐ＋Ｒの分子量×改変ＥＶＡＬ分子中のＲ単位の平均数）となる。
【００４３】
[0043]ＥＶＡＬのビニルアルコール部分のヒドロキシル基のアルキル化をもたらす任意のアルキル化法を使用することができ、全てのこのような方法が本発明の範囲内に含まれる。例えば、上記の反応に加えて、ＥＶＡＬを、以下に限定されるものではないが、塩基の存在下でのアルキル硫酸塩で、以下に限定されるものではないがＨＢＦ４又はＢＦ３などのルイス酸の存在下のジアゾメタンでメチル誘導体を形成することで、又は強酸の存在下でのオレフィンで、アルキル化することができる。
【００４４】
[0044]アルキル化ＥＶＡＬは、親ＥＶＡＬより疎水性が高く、有機溶媒により溶けやすく、それにより薬物放出特性の改善を示す埋め込み型医療デバイスの薬剤含有コーティングが提供されるはずである。
ポリマー類似変換によるＥＶＡＬ改変（フルオロアルキルスルホニル化）
【００４５】
[0045]ＥＶＡＬは、塩基の存在下での適切なハロゲン化フルオロアルキルスルホニルとの反応によって、フルオロアルキルスルホニル化することができる。
［−ＣＨ２ＣＨ２−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−］ｐ（ｍ，ｏ）＋ＲＳＯ２Ｘ→［−ＣＨ２ＣＨ２−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＳＯ２Ｒ）−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−］ｐ’（ｍ，ｎ，ｏ’）
式中、Ｒは、非置換であるか、部分的にフッ素化又は完全にフッ素化されていてもよいアルキル基であり、Ｘは、塩素、臭素、又はヨウ素である。整数ｍ、ｎ、ｏ、ｏ’、ｐ、及びｐ’は、上記と同じ意味である。
【００４６】
[0046]改変ＥＶＡＬのフッ素含有量が増加するにつれて、以下に限定されるものではないがステンレス鋼などの、ある種の材料へのポリマーの接着能が、悪影響を受け得る。したがって、有機溶媒の可溶性の増大及び親水性の低減と、接着性の低減との間の適切なバランスを実現しなければならない。当業者は、必要以上の実験なしにこのようなバランスの特性を決定することができ、改変ＥＶＡＬの全てのこのような組成物が本発明の範囲に含まれる。
ポリマー類似変換によるＥＶＡＬ改変（シリル化）
【００４７】
[0047］ＥＶＡＬは、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）の低分子量オリゴマーを使用して改変することができる。このような機能化は、ＥＶＡＬに改善された疎水性、表面不活性、及び血液相溶性を付与すべきである。ケイ素基を導入するためのＥＶＡＬの改変は、以下に限定されるものではないが、市販のエポキシ末端化ＰＤＭＳとの反応によって実施することができる。
【化１】
【００４８】
[0048]この反応は一般に、エポキシドをプロトン化する酸の存在下で実施される。シロキサンオリゴマーが約３００〜約３，０００ダルトンの分子量を有することが、即ちオリゴマーの繰り返し単位の数を表すｒが、約４〜約４０であることが目下好ましい。整数ｍ、ｎ、ｏ、ｏ’、ｐ、及びｐ’は、本明細書に先に示したのと同じ意味である。
【００４９】
[0049]フルオロアルキル化及びアルキルスルホニル化に関して、機能化の度合いが高すぎると、埋め込み型医療デバイスへのポリマーの接着性が悪影響を受けることがあり、したがって有機溶媒への可溶性、親水性の低減、及び埋め込み型デバイスへの接着性の間の適切なバランスを実現しなければならない。やはり、適切なバランスの決定は、不必要な実験なしに、本明細書の開示に基づいて当業者によって実現することができ、全てのこのような成分バランスの取れたポリマーが本発明の範囲に含まれる。
ポリマー類似変換によるＥＶＡＬ改変（エステル化）
【００５０】
[0050]ＥＶＡＬのビニルアルコール基を、当業者に周知の方法によってエステル化することができる。例えば、以下に限定されるものではないが、ＥＶＡＬを、以下に限定されるものではないがジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、ハロゲン化アシル又は無水物を使用して、やはり以下に限定されるものではないがトリエチルアミンなどの塩基の存在下でエステル化することができる。
［−ＣＨ２ＣＨ２−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−］ｐ（ｍ，ｏ）＋ＲＣ（Ｏ）Ｘ→［−ＣＨ２ＣＨ２−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−］ｐ’（ｍ，ｎ，ｏ’）
【００５１】
[0051]上記の反応で、Ｒは本明細書に定義されるアルキル基である。アルキル基は、非置換であるか、部分的にフッ素化又は完全にフッ素化されていてもよい。Ｘは、以下に限定されるものではないが、塩素又は臭素などの脱離基である。またＸは、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−であってもよく、ＲＣ（Ｏ）Ｘは酸無水物である。エステル化に一般に有用な数々の他の脱離基及び反応物は、本明細書の開示に基づいて当業者に明らかとなろう。全てのこのような脱離基及び反応物は、本発明の範囲に含まれる。整数ｍ、ｎ、ｏ、ｏ’、ｐ、及びｐ’は、上記と同じ意味である。
ポリマー類似変換によるＥＶＡＬ改変(ＰＥＧとの反応)
【００５２】
[0052]ＥＶＡＬは、しばしば「ペグ化」と呼ばれるプロセスで、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）と反応して、本質的にグラフトコポリマーを提供する。
【化２】
【００５３】
[0053]（示すように）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）は、一般化学式ＨＯ−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−Ｈを有し、通常、他の部分との機能化及び反応の前にモノメチル化される。ＭＰＥＧとして知られるモノメチル誘導体は、以下に限定されるものではないが、メトキシドアニオン（ＣＨ３Ｏ−）で開始されるエチレンオキシドのアニオン開環重合によって得ることができる。次いで、残りの末端ヒドロキシル基は、ＥＶＡＬのヒドロキシアニオンと反応する効果的な脱離基に変換することができ、以下に限定されるものではないがｔ−ブトキシドなどの強塩基との反応によって形成することができる。一方、ＥＶＡＬのヒドロキシル基は、ＰＥＧ−ＡとのＥＶＡＬの反応に関して以下に論ずるように、まず脱離基に変換することができ、次いで機能化ＥＶＡＬは、ＭＰＥＧの末端ヒドロキシル基のアニオンと反応することができる。上記の反応順序において、整数ｍ、ｎ、ｏ、ｏ’、ｐ、及びｐ’は、上記の意味を有する。整数ｑは、ＭＰＥＧ中の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基の反復単位の数を表す。整数ｑは、約３００ＤＡ〜約２０，０００Ｄａであってもよい。
ポリマー類似変換によるＥＶＡＬ改変（ＰＥＧ−Ａとの反応）
【００５４】
[0054]以下に限定されるものではないが、ＣＨ３Ｏ−［−ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ］ｑ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２などのポリ（エチレングリコール）−アミン付加物（ＰＥＧ−Ａ）は、ＥＶＡＬを改変するために使用することができる。ＰＥＧ−Ａでは、整数ｑは、ＰＥＧ−Ａ中の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−構成単位の数であり、約７〜約２２７であってもよく、約３００Ｄａ〜約１０，０００Ｄａの分子量に相当し得る。
【００５５】
[0055]ＥＶＡＬ／ＰＥＧ付加物を調製するためには、まずＥＶＡＬのビニルアルコールヒドロキシル基を、当業者に周知の方法で脱離基に変換する。例えば、以下に限定されるものではないが、ヒドロキシル基を、以下に限定されるものではないがトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、塩化トシル、ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２Ｃｌと反応させて、トシラートエステル、ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−Ｏ−ＥＶＡＬを形成することができ、トルエンスルホン酸、Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２ＯＨは、容易に脱離する基である。トシラートとＰＥＧ−Ａの遊離アミンとの反応によって、所望の付加物が産出される。脱離基の別の例は、ＥＶＡＬのトレシレートエステル、ＣＦ３−ＣＨ２−ＳＯ２Ｏ−ＥＶＡＬであり、ＥＶＡＬのビニルアルコール基と、塩化トレシル、ＣＦ３−ＣＨ２−ＳＯ２Ｃｌとの反応によって得ることができる。上記のように、このような多くの脱離基は、本明細書の開示に基づいて当業者に明らかとなるであろうし、このような全ての脱離基及びそれらの反応が本発明の範囲に含まれる。
【００５６】
[0056]本発明の一態様では、ＥＶＡＬのヒドロキシル基は、カルボニルジイミダゾールで活性化することができる。その後のモノメチル化ポリ（エチレングリコール）アミン（ｍＰＥＧＮＨ２）との誘導体化ＥＶＡＬの反応によって、ウレタン部分で共役結合したｍＰＥＧ−ＥＶＡＬが得られる。
アルキル化モノマーを使用する共重合化によるＥＶＡＬ改変
【００５７】
[0057]ポリマー類似変換によって上のように調製した同じアルキル化ＥＶＡＬは、エチレン、ビニルアセテート、及び適切なビニルエーテルを共重合化し、次いでビニルアセテート部分を加水分解することによって調製することもできる。
【００５８】
[0058]共重合化は、当業者に周知の任意の方法によって実施することができる。例えば、以下に限定されるものではないが、触媒としてアゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）を使用するフリーラジカル重合化を用いることができる。
【実施例】
【００５９】
実施例１：ポリマーコーティングされた埋め込み可能な医療デバイスのプライマー層の製造
[0059]ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（エチレン４４モルパーセント／ビニルアルコール５６モルパーセント）を、１：１（重量）のＤＭＳＯ：ＤＭＡＣに溶かして、２重量％の溶液を得る。ＥＦＤ，Ｉｎｃ．社、Ｅａｓｔ Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ，Ｒｈｏｄｅ Ｉｓｌａｎｄ製のＶＡＬＶＥＭＡＴＥ７０４０制御システムを備えるＥＦＧ７８０Ｓ噴霧ノズルを使用して、ポリマー溶液をステント上に噴霧する。組成物の塗布のプロセス中、随意に、長手方向軸を中心に５０〜約１５０ｒｐｍの速度でステントを回転させることができる。ステントは、塗布中、同じ軸に沿って直線的に移動することもできる。
【００６０】
[0060]ポリマーの２％溶液を、１回１０秒の一連の通過で１３ｍｍＴＥＴＲＡステント（Ｇｕｉｄａｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社から入手可能）に塗布して、１回の噴霧を通過させるにつき１０μｇのコーティングを付着させる。噴霧の通過と通過の間に、８０℃の空気流を使用して、ステントを１０秒間乾燥させる。５回の噴霧通過を施して、５０μｇのプライマー層を形成し、その後プライマー層を１４０℃で１時間焼成する。
薬剤含有層
【００６１】
[0061]ポリ（エチレン−ｃｏ−ブチルビニルエーテル−ｃｏ−ビニルアルコール）（エチレン４４モルパーセント／ブチルビニルエーテル１０モルパーセント／ビニルアルコール４６モルパーセント）２重量％、エベロリムス１．３３重量％、ラパマイシンの誘導体、及び１：１（重量）のＤＭＳＯ：ＤＭＡＣ９６．６７重量％からなる混合物を調製する。ステント上へのプライマー層の噴霧に使用したのと同じ装置を使用して、薬剤層を塗布する。７０回の噴霧通過を実施して、７００μｇの薬剤ポリマー層を形成し、次いで薬剤ポリマー層を５０℃で２時間乾燥させる。
トップコーディング層
【００６２】
[0062］次に、プライマー層及び薬剤含有層のコーティングに使用したのと同じ装置を使用して、ポリ（エチレン−ｃｏ−ブチルビニルエーテル−ｃｏ−ビニルアルコール）（エチレン４４モルパーセント／ブチルビニルエーテル１０モルパーセント／ビニルアルコール４６モルパーセント）２重量％及び４：１のＤＭＡＣ：ペンタン９８重量％を含むトップコーディング層を、薬剤含有層上に塗布する。１５回の噴霧通過を実施して、１５０μｇのトップコーティング層を形成し、次いで５０℃で２時間乾燥させる。
仕上げコーティング層
【００６３】
[0063]ポリ（エチレン−ｃｏ−ｍＰＥＧ（５６０）ウレタン−ｃｏ−ビニルアルコール）（エチレン４４モルパーセント／ｍＰＥＧ（５６０）ウレタン３モルパーセント／ビニルアルコール５３モルパーセント）２重量％及び５：３：２のＤＭＡＣ：エタノール：ＤＭＳＯ９８重量％を含む仕上げコーティング層。前記３つの層の塗布と同じ方法で、３５回の噴霧通過を実施して、３５０μｇの仕上げコーティング層を形成し、次いで５０℃で２時間乾燥させる。
【００６４】
[0064]以上、本発明の特定の実施形態を記載してきたが、本発明の範囲から逸脱せずに、変形形態及び改変形態を実施できることが、当業者には明らかとなろう。このような変形形態及び改変形態は、本発明の範囲に含まれる。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
［０００１］本発明は、有機化学、医学、薬理学、ポリマー科学及び医療デバイスの分野に関する。特に、本発明は、埋め込み型医療デバイスからの薬剤の局所制御送達に有用なポリマーコーティング及びこのようなコーティングを含む医療デバイスに関する。
【０００２】
［背景技術］
[０００２］ステントは、それを配置する管腔の開存性を機械的に保持するために使用される管状骨組みを含む埋め込み型医療デバイスである。ステントは、埋め込み部位で治療剤を提供するために、改変することができる。即ち、ステントは、薬剤を含浸させたポリマーでコーティングすることができ、ステントが配置されると、その薬剤がポリマーから溶出する。ステントをコーティングするために、様々なポリマーを使用することができる。ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）は、この目的に有用であることが見出されている市販のポリマーである。
【０００３】
［０００３］ＥＶＡＬは、酸素への相対的不透過性、生体適合性、及びそれに制限されるものではないがステンレス鋼などの様々な基板への接着性などの望ましいコーティング特性を有する。しかし、有機溶媒への可溶性に限界があり、かなりの親水性を有するなどの欠点もある。可溶性に限界があることによって、ＥＶＡＬを溶解するために、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの強い極性溶媒の使用が必要とされる。これらの溶媒は、高い沸点を有し、コーティングプロセスの乾燥ステップ中に除去することが困難である。ＥＶＡＬの親水性も、効果的な薬剤担体としての使用に関連して問題を生じ得る。例えば、約４４モルパーセントのエチレン基を有する一般に使用されるグレードのＥＶＡＬは、５質量パーセントの水を吸収することができる。このことがポリマーの膨潤をもたらし、それによってポリマーの細孔が増加し、結果としてポリマーからの薬剤の拡散率が変わる。
【０００４】
［０００４］ＥＶＡＬの好ましい特性を保持しつつも、製造により適するように有機溶媒に溶けやすく、薬剤のｉｎ ｖｉｖｏ制御放出により有用となるように親水性が低いポリマーが必要とされる。本発明はこのようなポリマーを提供する。
【０００５】
［発明の概要］
［０００５］したがって一態様では、本発明は、化学式
［−ＣＨ２ＣＨ２−／−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ）−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−］ｐ（ｍ，ｎ，ｏ）を有する埋め込み型医療デバイスのコーティングに関し、式中、Ｒは、アルキル−Ｏ−、アルキルスルホニル−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＲ１、フェニル、アルキルフェニル、トリフルオロメチル、ペルフルオロアルキル、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１ＨＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−、及び高分子からなる群から選択され、アルキル−Ｏ−、アルキルスルホニル−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又はアルキルフェニルのアルキル基は、非置換であるか、一部分フッ素化又は完全にフッ素化されており、Ｒ１は、モノメチル化ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、リン脂質、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒアルロン酸、及びアルブミンからなる群から選択され、高分子は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、リン脂質、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒアルロン酸、アルブミン、及びポリシロキサンからなる群から選択され、ｍは、ポリマー内の−ＣＨ２ＣＨ２−のモルパーセントであって、約２０〜約８０であり、ｎは、ポリマー内の−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ）−のモルパーセントであって、約１〜約４０であり、ｏは、ポリマー内の−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−のモルパーセントであって、（１００−（ｍ＋ｎ））であり、ｐは、約２０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａである。
【０００６】
［０００６］本発明の一態様では、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルスルホニル−Ｏ−、及び（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、前記群のアルキル部分は、非置換であるか、部分的にフッ素化又は完全にフッ素化されている。
【０００７】
［０００７］本発明の一態様では、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル−Ｏ−、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、前記群のアルキル部分は、非置換であるか、部分的にフッ素化又は完全にフッ素化されている。
【０００８】
［０００８］本発明の一態様では、Ｒ１は、モノメチル化ポリ（エチレングリコール）類からなる群から選択される。
【０００９】
［０００９］本発明の一態様では、モノメチル化ポリ（エチレングリコール）は、約３００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの分子量を有する。
【００１０】
［００１０］本発明の一態様では、高分子はポリ（ジメチルシロキサン）である。
【００１１】
［００１１］本発明の一態様では、ポリ（ジメチルシロキサン）は、約１００Ｄａ〜約１０，０００Ｄａの分子量を有する。
【００１２】
［００１２］本発明の一態様では、高分子はポリ（エチレングリコール）である。
【００１３】
［００１３］本発明の一態様では、ポリ（エチレングリコール)高分子は、約３００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの分子量を有する。
【００１４】
［００１４］本発明の一態様では、コーティングは、薬剤をさらに含む。
【００１５】
［００１５］本発明の一態様では、薬剤は、ダクチノマイシンとしても知られているアクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１；以下に限定されるものではないが、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、及びマイトマイシンなどの抗腫瘍薬及び／又は抗有糸分裂薬；以下に限定されるものではないが、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリンデキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、及びトロンビンなどの抗血小板薬、抗凝血剤、抗フィブリン剤、及び抗トロンビン剤；以下に限定されるものではないがアンジオペプチンなどの細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤；カプトプリル、シラザプリル、又はリシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト；魚油（ω３−脂肪酸）；ヒスタミンアンタゴニスト；ロバスタチン、以下に限定されるものではないが、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異なものなどのモノクローナル抗体；ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、及び酸化窒素；以下に限定されるものではないが、ペミロラストカリウムなどの抗アレルギー薬；以下に限定されるものではないが、αインターフェロン、遺伝子組換え上皮細胞、タクロリムス、クロベタゾール、デキサメタゾン及びその誘導体、並びにラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ（登録商標））、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンなどのラパマイシンの誘導体及び類似体などの他の治療剤からなる群から選択される。
【００１６】
［００１６］本発明の一態様では、埋め込み型医療デバイスは、ステント、ステントグラフト、開存性卵円孔用閉鎖デバイス、心臓弁、脳脊髄液シャント、血管グラフト、動脈穿刺閉鎖デバイス、及びペースメーカーリードからなる群から選択される。
【００１７】
［００１７］本発明の一態様では、埋め込み型医療デバイスはステントである。
【００１８】
［００１８］本発明の一態様では、ポリマーは、５質量％以下の水を吸収する。
【００１９】
［００１９］本発明の一態様は、上記の化学式を有するポリマーを含むコーティングを含む、埋め込み型医療デバイスである。
【００２０】
［詳細な説明］
定義
［0020]本明細書では、ｍ及びｎが整数である「（Ｃｍ〜Ｃｎ）」は、アルキル、アルケニル、アルキニルの炭素原子、及びシクロアルキル基の環の炭素原子の数を表す。即ち、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルの環は、ｍ〜ｎ個の、包括的な、炭素原子を含有することができる。本明細書においてｍ及びｎが指定されない場合、これらの定義で記載される最も広い範囲が想定されるべきである。したがって「アルキル」単独では、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルを意味する。一方、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、即ちＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び（ＣＨ３）３ＣＨ−を表し、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを表す。
【００２１】
［0021]本明細書では、「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の、完全に飽和した（二重結合又は三重結合がない）炭化水素（全ての炭素骨格）基を表す。本発明のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子、即ち、ｍ＝１であり、ｎ＝２０である炭素原子を含むことができる。目下、アルキルは（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであることが好ましく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであることがより好ましい。
【００２２】
［0022]本明細書では、「部分的にフッ素化された」は、基の炭素原子と結合した水素原子の全てではなくその幾つかが、フッ素原子で置換される基を表す。本明細書では、わずか１個の水素原子及び（ｈ−１）個もの水素原子（但し、ｈは、基の炭素原子と結合した水素原子の総数）を、フッ素で置換することができ、その基は、部分的にフッ素化されたとみなされる。
【００２３】
[0023]本明細書では、「完全にフッ素化された」は、基の炭素原子と結合した水素原子の全てが、フッ素原子で置換される基を表す。
【００２４】
[0024]本明細書では、「アルケニル」は、直鎖又は分岐の炭化水素鎖中に、１個又は複数の二重結合を含有するアルキル基を表す。
【００２５】
[0025]本明細書では、「アルキニル」は、直鎖又は分岐の炭化水素鎖中に、１個又は複数の三重結合を含有するアルキル基を表す。
【００２６】
[0026]本明細書では、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合がない）炭化水素環を表す。本発明のシクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ１０、好ましくは現在Ｃ３〜Ｃ７の範囲であり得る。
【００２７】
[0027]本明細書では、「アリール」は、（全て炭素の）炭素環、又は完全に非局在化したπ電子系を有する２個以上の縮合環（２個の隣接した炭素原子を共有する環）を表す。アリール基の例には、以下に限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、及びアズレニルが含まれる。
【００２８】
[0028]本明細書では、「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ２−基を表す。
【００２９】
[0029]本明細書では、「トリフルオロメチル」は、Ｆ３Ｃ−基を表す。
【００３０】
[0030]本明細書では、「ペルフルオロアルキル」は、炭素に結合した水素原子の全てが、フッ素原子で置換されるアルキル基を表す。ペルフルオロアルキルは、「完全にフッ素化された」アルキルと同義である。
【００３１】
[0031]本明細書では、「モノメチル化ポリ（エチレングリコール)」は、一般化学構造ＣＨ３Ｏ−（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｐＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を有する分子を表す。
【００３２】
[0032]本明細書では、「ポリマーの類似変換」は、反応物質の少なくとも１つがポリマーであるけれども、小分子化学に通常関連する有機反応を使用するポリマーの化学変換を表す。
【００３３】
[0033]本明細書では、式［−Ｕ−／−Ｖ−／−Ｗ−／…］（ｍ，ｎ，ｏ，…）の化合物は、Ｕ、Ｖ、Ｗ等が、各モノマーから誘導される単位である構成単位を表し、ｍ、ｎ、ｏ等が、化合物中でのそれらの出現順における各構成単位のモル又は単にモルパーセントを表すポリマーである。即ち、ｍは、Ｕのモルパーセントであり、ｎは、Ｖのモルパーセント等である。記載される式は、明示的に別段に指定されない限り、規則性交互ポリマー、ランダム交互ポリマー、規則性ブロックポリマー、ランダムブロックポリマー、又は純粋ランダムポリマー（ｐｕｒｅｌｙ ｒａｎｄｏｍ ｐｏｌｙｍｅｒ）のいずれか１種を表す。規則性交互ポリマーは、一般構造Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｕ−Ｖ−Ｗ−…を有する。ランダム交互ポリマーは、一般構造Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｗ−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｕ−Ｗ−Ｕ−Ｖ−…を有し、様々な構成単位の正確な並置は、変わり得ることを理解されたい。規則性ブロックポリマーは、ブロックの並列、各ブロックの構成単位の数、及びブロックの数が変わり得るという条件で、一般構造Ｕ−Ｕ−Ｕ−Ｖ−Ｖ−Ｖ−Ｗ−Ｗ−Ｗ−…を有し、ランダムブロックポリマーは、前述の条件がはやり適用される場合、一般構造Ｕ−Ｕ−Ｕ−Ｗ−Ｗ−Ｕ−Ｕ−Ｖ−Ｖ−Ｖ−Ｖ−Ｗ−Ｗ−Ｗ−Ｕ−Ｕ−Ｗ−Ｗ−Ｗ−…を有する。
【００３４】
[0034]本明細書では、「低分子量ヘパリン」は、未分画ヘパリンの断片を表す。未分画ヘパリンが、分子量約３，０００〜約３０，０００ＤＡの範囲の高度に硫酸化された多糖類鎖の異種混合物であるのに対して、低分子量ヘパリンは、約４，０００及び約６，０００ＤＡの間の分子量を有する。用語「低分子量ヘパリン」及びその用語が表す分子量は、医療分野の技術者に周知である。
【００３５】
[0035]本明細書では、「ヘパリノイド」は、構造上ヘパリンに類似の、天然に存在する高度硫酸化多糖類及び合成の高度硫酸化多糖類を表す。ヘパリノイドの例は、以下に限定されるものではないが、ダナパロイドナトリウム、フォンダパリヌクス、及びイドラパリナックスである。低分子量ヘパリンと同様に、ヘパリノイドは医療分野の技術者に周知である。
考察
【００３６】
[0036]本発明は、ポリマーが埋め込み型医療デバイス上にコーティングされ、そのデバイスが患者に埋め込まれるときにポリマーが埋め込み部位で薬剤（複数可）の制御放出に関与するように、１種又は複数の薬剤と共に使用することができる改変されたＥＶＡＬポリマーに関する。ＥＶＡＬは、その望ましい特性を保持し、望ましくない特性を低減する又は排除するために改変される。即ち、以下に限定されるものではないが、生体適合性、酸素への不透過性、及び接着性を維持するとともに、有機溶媒への溶解性を高め、吸水性を低減する。ＥＶＡＬの改変は、ポリマーの類似変換によって、或いはエチレン、酢酸ビニル（ポリマーのビニルアルコール部分を提供するために、最終的に加水分解される）、及び得られるポリマー製品に所望の特性を付与するように選択された１種又は複数の追加ビニルモノマーのａｂ ｉｎｉｔｉｏ共重合化によって達成される。
【００３７】
[0037]本発明のポリマーの改変ビニルアルコールの量は、約１モルパーセント〜約４０モルパーセント、好ましくは１モルパーセント〜約２５モルパーセント、目下最も好ましくは約２モルパーセント〜約１０モルパーセントであり得る。
【００３８】
[0038]ポリマーは、以下に限定されるものではないが、スプレー、エレクトロスプレー、浸漬、成形、ロールコーティング、スピンコーティング、直接分注、及び圧電による液滴分注などの当業者に周知の方法によって埋め込み型医療デバイス上にコーティングすることができる。薬剤は、コーティングの中に組み込み、コーティングの下の別の層として塗布し、又はコーティングの表面上に吸収させることができる。ポリマーは、その上の層の接着の助けとするために、埋め込み型医療デバイス上のプライマー層として使用することができ、及び／又はその下の層を保護するトップコーティング層として使用することもできる。
【００３９】
[0039]いかなるタイプの埋め込み型デバイスも、本発明のポリマーでコーティングすることができる。そのようにコーティングされた埋め込み型医療デバイスは、このようなデバイスが通常使用される体内のどこでも使用することができる。特に目下、以下に限定されるものではないが、神経、頸動脈、冠状、腎臓、大動脈、腸骨、又は大腿骨の血管系を含めた中枢又は周辺血管系での使用が指定されているものなどの埋め込み型デバイスを使用することができる。以下に限定されるものではないが、埋め込み型デバイスは、例えば自己拡張性ステント、バルーン拡張性ステント、ステントグラフト、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、冠状動脈シャント、ペースメーカー電極、或いは心内膜用リード（例えば、Ｇｕｉｄａｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社から入手可能なＦＩＮＥＬＩＮＥ及びＥＮＤＯＴＡＫ）であってもよい。埋め込み型医療デバイスは、実質的にいかなる設計のものでもよく、現在公知の任意の材料、又はこのような使用に将来的に開発することができる任意の材料から製造することができる。例えば、以下に限定されるものではないが、現在利用可能な埋め込み型医療デバイスは、金属製材料、或いは以下に限定されるものではないがコバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（ニチノール）、タンタル、ニッケル−チタン合金、プラチナ−イリジウム合金、金、マグネシウム、又はそれらの組合せなどの合金から製造することができる。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ Ｃｏ．社、Ｊｅｎｋｉｎｔｏｗｎ，ＰＡから入手可能なコバルト、ニッケル、クロム、及びモリブデンの合金の商品名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、コバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、コバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。生体適合性、生体吸収性、及び／又は生体安定性ポリマーから製造されたデバイスも、本発明のポリマーでコーティングすることができる。
【００４０】
[0040]本発明のコーティングと共に使用することができる薬剤には、限定されるわけではないが、以下のものが含まれる。アクチノマイシンＤ又はそれらの誘導体若しくは類似体などの抗増殖剤。ダクチノマイシンとしても知られるアクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１；以下に限定されるものではないが、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、及びマイトマイシンなどの抗腫瘍薬及び／又は抗有糸分裂薬；以下に限定されるものではないが、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリンデキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、及びトロンビンなどの抗血小板薬、抗凝固剤、抗フィブリン剤、及び抗トロンビン剤；以下に限定されるものではないがアンジオペプチンなどの細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤；カプトプリル、シラザプリル、又はリシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト；魚油（ω３−脂肪酸）；ヒスタミンアンタゴニスト；ロバスタチン、以下に限定されるものではないが、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なものなどのモノクローナル抗体；ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、及び酸化窒素；以下に限定されるものではないが、ペミロラストカリウムなどの抗アレルギー薬；以下に限定されるものではないが、αインターフェロン、遺伝子組換え上皮細胞、タクロリムス、クロベタゾール、デキサメタゾン及びその誘導体、並びにラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ（登録商標））、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンなどのラパマイシンの誘導体及び類似体などの他の治療剤。
合成
【００４１】
[0041]本発明のポリマーの以下の合成経路を、単に例示的なものとして提供するが、いかなる方法でも本発明の範囲を制限するものとされず、そのように解釈されるものでもない。
ポリマー類似変換（ｐｏｌｙｍｅｒ−ａｎａｌｏｇｏｕｓ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）によるＥＶＡＬ改変（アルキル化）
【００４２】
[0042]ＥＶＡＬのビニルアルコール構成単位のヒドロキシルのアルキル化は、分子内及び分子間水素結合を減少させ、したがって有機溶媒へのポリマーの溶解性を高め、ポリマーが水を吸収し膨張する傾向を低減する。ポリマー類似アルキル化（ｐｏｌｙｍｅｒ−ａｎａｌｏｇｏｕｓ ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）は、以下に限定されるものではないが、塩基の存在下でのポリマーとハロゲン化アルキルとの反応など、当業者に知られている任意の手段によって実施することができる。
［−ＣＨ２ＣＨ２−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−］ｐ（ｍ，ｏ）＋ＲＸ→［−ＣＨ２ＣＨ２−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ）−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−］ｐ’（ｍ，ｎ，ｏ’）
式中、Ｒは、非置換であるか、部分的にフッ素化又は完全にフッ素化されていてもよいアルキル基であり、Ｘは、塩素、臭素、又はヨウ素である。整数ｍ、ｎ、ｏ、及びｏ’は、出発ＥＶＡＬ及び改変ＥＶＡＬ生成物の各構成要素のモルパーセントを表す。整数ｍは、出発ＥＶＡＬの約２０〜約８０パーセントであり、ｏは、（１００−ｍ）である。整数ｎは、約１モルパーセント〜約４０モルパーセント、現在好ましくは約１モルパーセント〜約２５モルパーセント、現在最も好ましくは約２〜約１０モルパーセントである。また整数ｏ’は、（１００−（ｍ＋ｎ））である。整数ｐは、出発ＥＶＡＬの平均分子量を表し、現在好ましくは約２０，０００Ｄａ及び約５００，０００Ｄａの間である。整数ｐ’は、改変ＥＶＡＬ生成物の分子量を表し、およそ（ｐ＋Ｒの分子量×改変ＥＶＡＬ分子中のＲ単位の平均数）となる。
【００４３】
[0043]ＥＶＡＬのビニルアルコール部分のヒドロキシル基のアルキル化をもたらす任意のアルキル化法を使用することができ、全てのこのような方法が本発明の範囲内に含まれる。例えば、上記の反応に加えて、ＥＶＡＬを、以下に限定されるものではないが、塩基の存在下でのアルキル硫酸塩で、以下に限定されるものではないがＨＢＦ４又はＢＦ３などのルイス酸の存在下のジアゾメタンでメチル誘導体を形成することで、又は強酸の存在下でのオレフィンで、アルキル化することができる。
【００４４】
[0044]アルキル化ＥＶＡＬは、親ＥＶＡＬより疎水性が高く、有機溶媒により溶けやすく、それにより薬物放出特性の改善を示す埋め込み型医療デバイスの薬剤含有コーティングが提供されるはずである。
ポリマー類似変換によるＥＶＡＬ改変（フルオロアルキルスルホニル化）
【００４５】
[0045]ＥＶＡＬは、塩基の存在下での適切なハロゲン化フルオロアルキルスルホニルとの反応によって、フルオロアルキルスルホニル化することができる。
［−ＣＨ２ＣＨ２−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−］ｐ（ｍ，ｏ）＋ＲＳＯ２Ｘ→［−ＣＨ２ＣＨ２−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＳＯ２Ｒ）−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−］ｐ’（ｍ，ｎ，ｏ’）
式中、Ｒは、非置換であるか、部分的にフッ素化又は完全にフッ素化されていてもよいアルキル基であり、Ｘは、塩素、臭素、又はヨウ素である。整数ｍ、ｎ、ｏ、ｏ’、ｐ、及びｐ’は、上記と同じ意味である。
【００４６】
[0046]改変ＥＶＡＬのフッ素含有量が増加するにつれて、以下に限定されるものではないがステンレス鋼などの、ある種の材料へのポリマーの接着能が、悪影響を受け得る。したがって、有機溶媒の可溶性の増大及び親水性の低減と、接着性の低減との間の適切なバランスを実現しなければならない。当業者は、必要以上の実験なしにこのようなバランスの特性を決定することができ、改変ＥＶＡＬの全てのこのような組成物が本発明の範囲に含まれる。
ポリマー類似変換によるＥＶＡＬ改変（シリル化）
【００４７】
[0047］ＥＶＡＬは、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）の低分子量オリゴマーを使用して改変することができる。このような機能化は、ＥＶＡＬに改善された疎水性、表面不活性、及び血液相溶性を付与すべきである。ケイ素基を導入するためのＥＶＡＬの改変は、以下に限定されるものではないが、市販のエポキシ末端化ＰＤＭＳとの反応によって実施することができる。
【化１】
【００４８】
[0048]この反応は一般に、エポキシドをプロトン化する酸の存在下で実施される。シロキサンオリゴマーが約３００〜約３，０００ダルトンの分子量を有することが、即ちオリゴマーの繰り返し単位の数を表すｒが、約４〜約４０であることが目下好ましい。整数ｍ、ｎ、ｏ、ｏ’、ｐ、及びｐ’は、本明細書に先に示したのと同じ意味である。
【００４９】
[0049]フルオロアルキル化及びアルキルスルホニル化に関して、機能化の度合いが高すぎると、埋め込み型医療デバイスへのポリマーの接着性が悪影響を受けることがあり、したがって有機溶媒への可溶性、親水性の低減、及び埋め込み型デバイスへの接着性の間の適切なバランスを実現しなければならない。やはり、適切なバランスの決定は、不必要な実験なしに、本明細書の開示に基づいて当業者によって実現することができ、全てのこのような成分バランスの取れたポリマーが本発明の範囲に含まれる。
ポリマー類似変換によるＥＶＡＬ改変（エステル化）
【００５０】
[0050]ＥＶＡＬのビニルアルコール基を、当業者に周知の方法によってエステル化することができる。例えば、以下に限定されるものではないが、ＥＶＡＬを、以下に限定されるものではないがジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、ハロゲン化アシル又は無水物を使用して、やはり以下に限定されるものではないがトリエチルアミンなどの塩基の存在下でエステル化することができる。
［−ＣＨ２ＣＨ２−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−］ｐ（ｍ，ｏ）＋ＲＣ（Ｏ）Ｘ→［−ＣＨ２ＣＨ２−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−］ｐ’（ｍ，ｎ，ｏ’）
【００５１】
[0051]上記の反応で、Ｒは本明細書に定義されるアルキル基である。アルキル基は、非置換であるか、部分的にフッ素化又は完全にフッ素化されていてもよい。Ｘは、以下に限定されるものではないが、塩素又は臭素などの脱離基である。またＸは、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−であってもよく、ＲＣ（Ｏ）Ｘは酸無水物である。エステル化に一般に有用な数々の他の脱離基及び反応物は、本明細書の開示に基づいて当業者に明らかとなろう。全てのこのような脱離基及び反応物は、本発明の範囲に含まれる。整数ｍ、ｎ、ｏ、ｏ’、ｐ、及びｐ’は、上記と同じ意味である。
ポリマー類似変換によるＥＶＡＬ改変(ＰＥＧとの反応)
【００５２】
[0052]ＥＶＡＬは、しばしば「ペグ化」と呼ばれるプロセスで、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）と反応して、本質的にグラフトコポリマーを提供する。
【化２】
【００５３】
[0053]（示すように）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）は、一般化学式ＨＯ−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−Ｈを有し、通常、他の部分との機能化及び反応の前にモノメチル化される。ＭＰＥＧとして知られるモノメチル誘導体は、以下に限定されるものではないが、メトキシドアニオン（ＣＨ３Ｏ−）で開始されるエチレンオキシドのアニオン開環重合によって得ることができる。次いで、残りの末端ヒドロキシル基は、ＥＶＡＬのヒドロキシアニオンと反応する効果的な脱離基に変換することができ、以下に限定されるものではないがｔ−ブトキシドなどの強塩基との反応によって形成することができる。一方、ＥＶＡＬのヒドロキシル基は、ＰＥＧ−ＡとのＥＶＡＬの反応に関して以下に論ずるように、まず脱離基に変換することができ、次いで機能化ＥＶＡＬは、ＭＰＥＧの末端ヒドロキシル基のアニオンと反応することができる。上記の反応順序において、整数ｍ、ｎ、ｏ、ｏ’、ｐ、及びｐ’は、上記の意味を有する。整数ｑは、ＭＰＥＧ中の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基の反復単位の数を表す。整数ｑは、約３００ＤＡ〜約２０，０００Ｄａであってもよい。
ポリマー類似変換によるＥＶＡＬ改変（ＰＥＧ−Ａとの反応）
【００５４】
[0054]以下に限定されるものではないが、ＣＨ３Ｏ−［−ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ］ｑ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２などのポリ（エチレングリコール）−アミン付加物（ＰＥＧ−Ａ）は、ＥＶＡＬを改変するために使用することができる。ＰＥＧ−Ａでは、整数ｑは、ＰＥＧ−Ａ中の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−構成単位の数であり、約７〜約２２７であってもよく、約３００Ｄａ〜約１０，０００Ｄａの分子量に相当し得る。
【００５５】
[0055]ＥＶＡＬ／ＰＥＧ付加物を調製するためには、まずＥＶＡＬのビニルアルコールヒドロキシル基を、当業者に周知の方法で脱離基に変換する。例えば、以下に限定されるものではないが、ヒドロキシル基を、以下に限定されるものではないがトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、塩化トシル、ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２Ｃｌと反応させて、トシラートエステル、ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−Ｏ−ＥＶＡＬを形成することができ、トルエンスルホン酸、Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２ＯＨは、容易に脱離する基である。トシラートとＰＥＧ−Ａの遊離アミンとの反応によって、所望の付加物が産出される。脱離基の別の例は、ＥＶＡＬのトレシレートエステル、ＣＦ３−ＣＨ２−ＳＯ２Ｏ−ＥＶＡＬであり、ＥＶＡＬのビニルアルコール基と、塩化トレシル、ＣＦ３−ＣＨ２−ＳＯ２Ｃｌとの反応によって得ることができる。上記のように、このような多くの脱離基は、本明細書の開示に基づいて当業者に明らかとなるであろうし、このような全ての脱離基及びそれらの反応が本発明の範囲に含まれる。
【００５６】
[0056]本発明の一態様では、ＥＶＡＬのヒドロキシル基は、カルボニルジイミダゾールで活性化することができる。その後のモノメチル化ポリ（エチレングリコール）アミン（ｍＰＥＧＮＨ２）との誘導体化ＥＶＡＬの反応によって、ウレタン部分で共役結合したｍＰＥＧ−ＥＶＡＬが得られる。
アルキル化モノマーを使用する共重合化によるＥＶＡＬ改変
【００５７】
[0057]ポリマー類似変換によって上のように調製した同じアルキル化ＥＶＡＬは、エチレン、ビニルアセテート、及び適切なビニルエーテルを共重合化し、次いでビニルアセテート部分を加水分解することによって調製することもできる。
【００５８】
[0058]共重合化は、当業者に周知の任意の方法によって実施することができる。例えば、以下に限定されるものではないが、触媒としてアゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）を使用するフリーラジカル重合化を用いることができる。
【実施例】
【００５９】
実施例１：ポリマーコーティングされた埋め込み可能な医療デバイスのプライマー層の製造
[0059]ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（エチレン４４モルパーセント／ビニルアルコール５６モルパーセント）を、１：１（重量）のＤＭＳＯ：ＤＭＡＣに溶かして、２重量％の溶液を得る。ＥＦＤ，Ｉｎｃ．社、Ｅａｓｔ Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ，Ｒｈｏｄｅ Ｉｓｌａｎｄ製のＶＡＬＶＥＭＡＴＥ７０４０制御システムを備えるＥＦＧ７８０Ｓ噴霧ノズルを使用して、ポリマー溶液をステント上に噴霧する。組成物の塗布のプロセス中、随意に、長手方向軸を中心に５０〜約１５０ｒｐｍの速度でステントを回転させることができる。ステントは、塗布中、同じ軸に沿って直線的に移動することもできる。
【００６０】
[0060]ポリマーの２％溶液を、１回１０秒の一連の通過で１３ｍｍＴＥＴＲＡステント（Ｇｕｉｄａｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社から入手可能）に塗布して、１回の噴霧を通過させるにつき１０μｇのコーティングを付着させる。噴霧の通過と通過の間に、８０℃の空気流を使用して、ステントを１０秒間乾燥させる。５回の噴霧通過を施して、５０μｇのプライマー層を形成し、その後プライマー層を１４０℃で１時間焼成する。
薬剤含有層
【００６１】
[0061]ポリ（エチレン−ｃｏ−ブチルビニルエーテル−ｃｏ−ビニルアルコール）（エチレン４４モルパーセント／ブチルビニルエーテル１０モルパーセント／ビニルアルコール４６モルパーセント）２重量％、エベロリムス１．３３重量％、ラパマイシンの誘導体、及び１：１（重量）のＤＭＳＯ：ＤＭＡＣ９６．６７重量％からなる混合物を調製する。ステント上へのプライマー層の噴霧に使用したのと同じ装置を使用して、薬剤層を塗布する。７０回の噴霧通過を実施して、７００μｇの薬剤ポリマー層を形成し、次いで薬剤ポリマー層を５０℃で２時間乾燥させる。
トップコーディング層
【００６２】
[0062］次に、プライマー層及び薬剤含有層のコーティングに使用したのと同じ装置を使用して、ポリ（エチレン−ｃｏ−ブチルビニルエーテル−ｃｏ−ビニルアルコール）（エチレン４４モルパーセント／ブチルビニルエーテル１０モルパーセント／ビニルアルコール４６モルパーセント）２重量％及び４：１のＤＭＡＣ：ペンタン９８重量％を含むトップコーディング層を、薬剤含有層上に塗布する。１５回の噴霧通過を実施して、１５０μｇのトップコーティング層を形成し、次いで５０℃で２時間乾燥させる。
仕上げコーティング層
【００６３】
[0063]ポリ（エチレン−ｃｏ−ｍＰＥＧ（５６０）ウレタン−ｃｏ−ビニルアルコール）（エチレン４４モルパーセント／ｍＰＥＧ（５６０）ウレタン３モルパーセント／ビニルアルコール５３モルパーセント）２重量％及び５：３：２のＤＭＡＣ：エタノール：ＤＭＳＯ９８重量％を含む仕上げコーティング層。前記３つの層の塗布と同じ方法で、３５回の噴霧通過を実施して、３５０μｇの仕上げコーティング層を形成し、次いで５０℃で２時間乾燥させる。
【００６４】
[0064]以上、本発明の特定の実施形態を記載してきたが、本発明の範囲から逸脱せずに、変形形態及び改変形態を実施できることが、当業者には明らかとなろう。このような変形形態及び改変形態は、本発明の範囲に含まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式
［−ＣＨ２ＣＨ２−／−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ）−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−］ｐ（ｍ，ｎ，ｏ）
を有するポリマーを含む埋め込み型医療デバイスのコーティング。
（式中、Ｒは、アルキル−Ｏ−、アルキルスルホニル−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＲ１、フェニル、アルキルフェニル、トリフルオロメチル、ペルフルオロアルキル、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１ＨＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−及び高分子からなる群から選択され、
アルキル−Ｏ−、アルキルスルホニル−Ｏ−、又はアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の前記アルキル基は、非置換であるか、部分的にフッ素化又は完全にフッ素化されており、
Ｒ１は、モノメチル化ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、リン脂質、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒアルロン酸、及びアルブミンからなる群から選択され、
前記高分子は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、リン脂質、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒアルロン酸、アルブミン、及びポリシロキサンからなる群から選択され、
ｍは、ポリマー内の−ＣＨ２ＣＨ２−のモルパーセントであり、約２０〜約８０であり、
ｎは、ポリマー内の−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ）−のモルパーセントであり、約１〜約４０であり、
ｏは、ポリマー内の−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−のモルパーセントであり、（１００−（ｍ＋ｎ））であり、
ｐは、約２０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａである）。
【請求項２】
Ｒが、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルスルホニル−Ｏ−、及び（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、前記群のアルキル部分は、非置換であるか、部分的にフッ素化又は完全にフッ素化されている、請求項１に記載のコーティング。
【請求項３】
Ｒが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル−Ｏ−、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、前記群のアルキル部分は、非置換であるか、一部分フッ素化又は完全にフッ素化されている、請求項１に記載のコーティング。
【請求項４】
Ｒ１が、モノメチル化ポリ（エチレングリコール）類からなる群から選択される、請求項１に記載のコーティング。
【請求項５】
前記モノメチル化ポリ（エチレングリコール）が、約３００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの分子量を有する、請求項４に記載のコーティング。
【請求項６】
前記高分子が、ポリ（ジメチルシロキサン）である、請求項１に記載のコーティング。
【請求項７】
前記ポリ（ジメチルシロキサン）が、約１００Ｄａ〜約１０，０００Ｄａの分子量を有する、請求項６に記載のコーティング。
【請求項８】
前記高分子が、モノメチル化ポリ（エチレングリコール）である、請求項１に記載のコーティング。
【請求項９】
前記モノメチル化ポリ（エチレングリコール）が、約３００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの分子量を有する、請求項８に記載のコーティング。
【請求項１０】
薬剤をさらに含む、請求項１に記載のコーティング。
【請求項１１】
前記薬剤が、アクチノマイシンＤ；以下に限定されるものではないが、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、及びマイトマイシンなどの抗腫瘍薬及び／又は抗有糸分裂薬；以下に限定されるものではないが、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリンデキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、及びトロンビンなどの抗血小板薬、抗凝血剤、抗フィブリン剤、及び抗トロンビン剤；以下に限定されるものではないがアンジオペプチンなどの細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤；カプトプリル、シラザプリル、又はリシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト；魚油（ω３−脂肪酸）；ヒスタミンアンタゴニスト；ロバスタチン、以下に限定されるものではないが、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異なものなどのモノクローナル抗体；ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、及び酸化窒素；以下に限定されるものではないが、ペミロラストカリウムなどの抗アレルギー薬；以下に限定されるものではないが、αインターフェロン、遺伝子組換え上皮細胞、タクロリムス、クロベタゾール、デキサメタゾン及びその誘導体、並びにラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ（登録商標））、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンなどのラパマイシンの誘導体及び類似体などの他の治療剤からなる群から選択される、請求項１０に記載のコーティング。
【請求項１２】
前記埋め込み型医療デバイスが、ステント、ステントグラフト、開存性卵円孔用閉鎖デバイス、心臓弁、脳脊髄液シャント、血管グラフト、動脈穿刺閉鎖デバイス及びペースメーカーリードからなる群から選択される、請求項１に記載のコーティング。
【請求項１３】
前記埋め込み型医療デバイスがステントである、請求項１２に記載のコーティング。
【請求項１４】
前記ポリマーが、５重量％以下の水を吸収する、請求項１に記載のコーティング。
【請求項１】
化学式
［−ＣＨ２ＣＨ２−／−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ）−／−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−］ｐ（ｍ，ｎ，ｏ）
を有するポリマーを含む埋め込み型医療デバイスのコーティング。
（式中、Ｒは、アルキル−Ｏ−、アルキルスルホニル−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＲ１、フェニル、アルキルフェニル、トリフルオロメチル、ペルフルオロアルキル、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１ＨＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−及び高分子からなる群から選択され、
アルキル−Ｏ−、アルキルスルホニル−Ｏ−、又はアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の前記アルキル基は、非置換であるか、部分的にフッ素化又は完全にフッ素化されており、
Ｒ１は、モノメチル化ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、リン脂質、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒアルロン酸、及びアルブミンからなる群から選択され、
前記高分子は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、リン脂質、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒアルロン酸、アルブミン、及びポリシロキサンからなる群から選択され、
ｍは、ポリマー内の−ＣＨ２ＣＨ２−のモルパーセントであり、約２０〜約８０であり、
ｎは、ポリマー内の−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ）−のモルパーセントであり、約１〜約４０であり、
ｏは、ポリマー内の−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−のモルパーセントであり、（１００−（ｍ＋ｎ））であり、
ｐは、約２０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａである）。
【請求項２】
Ｒが、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルスルホニル−Ｏ−、及び（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、前記群のアルキル部分は、非置換であるか、部分的にフッ素化又は完全にフッ素化されている、請求項１に記載のコーティング。
【請求項３】
Ｒが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル−Ｏ−、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、前記群のアルキル部分は、非置換であるか、一部分フッ素化又は完全にフッ素化されている、請求項１に記載のコーティング。
【請求項４】
Ｒ１が、モノメチル化ポリ（エチレングリコール）類からなる群から選択される、請求項１に記載のコーティング。
【請求項５】
前記モノメチル化ポリ（エチレングリコール）が、約３００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの分子量を有する、請求項４に記載のコーティング。
【請求項６】
前記高分子が、ポリ（ジメチルシロキサン）である、請求項１に記載のコーティング。
【請求項７】
前記ポリ（ジメチルシロキサン）が、約１００Ｄａ〜約１０，０００Ｄａの分子量を有する、請求項６に記載のコーティング。
【請求項８】
前記高分子が、モノメチル化ポリ（エチレングリコール）である、請求項１に記載のコーティング。
【請求項９】
前記モノメチル化ポリ（エチレングリコール）が、約３００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの分子量を有する、請求項８に記載のコーティング。
【請求項１０】
薬剤をさらに含む、請求項１に記載のコーティング。
【請求項１１】
前記薬剤が、アクチノマイシンＤ；以下に限定されるものではないが、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、及びマイトマイシンなどの抗腫瘍薬及び／又は抗有糸分裂薬；以下に限定されるものではないが、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリンデキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、及びトロンビンなどの抗血小板薬、抗凝血剤、抗フィブリン剤、及び抗トロンビン剤；以下に限定されるものではないがアンジオペプチンなどの細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤；カプトプリル、シラザプリル、又はリシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト；魚油（ω３−脂肪酸）；ヒスタミンアンタゴニスト；ロバスタチン、以下に限定されるものではないが、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異なものなどのモノクローナル抗体；ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、及び酸化窒素；以下に限定されるものではないが、ペミロラストカリウムなどの抗アレルギー薬；以下に限定されるものではないが、αインターフェロン、遺伝子組換え上皮細胞、タクロリムス、クロベタゾール、デキサメタゾン及びその誘導体、並びにラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ（登録商標））、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンなどのラパマイシンの誘導体及び類似体などの他の治療剤からなる群から選択される、請求項１０に記載のコーティング。
【請求項１２】
前記埋め込み型医療デバイスが、ステント、ステントグラフト、開存性卵円孔用閉鎖デバイス、心臓弁、脳脊髄液シャント、血管グラフト、動脈穿刺閉鎖デバイス及びペースメーカーリードからなる群から選択される、請求項１に記載のコーティング。
【請求項１３】
前記埋め込み型医療デバイスがステントである、請求項１２に記載のコーティング。
【請求項１４】
前記ポリマーが、５重量％以下の水を吸収する、請求項１に記載のコーティング。
【公表番号】特表２００８−５３４０５６（Ｐ２００８−５３４０５６Ａ）
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０３０７１（Ｐ２００８−５０３０７１）
【出願日】平成１８年３月１７日（２００６．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１００６９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０２２４７
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０７１３５７８８）アボット カーディオヴァスキュラー システムズ インコーポレイテッド (92)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月１７日（２００６．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１００６９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０２２４７
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０７１３５７８８）アボット カーディオヴァスキュラー システムズ インコーポレイテッド (92)
【Ｆターム（参考）】
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