外用剤
【課題】
血管収縮剤であるｄｌ−塩酸メチルエフェドリン及び抗菌剤であるイソプロピルメチルフェノールを同時に配合した外用剤は、経時的に発生する着色が問題であり、製品化が困難であった。本発明では、この経時的に発生する着色を抑制することを課題とする。
【解決手段】
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン及びイソプロピルメチルフェノールを同時に配合した外用剤にパルミチン酸イソプロピルやミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸アルキルエステルを添加することにより、経時的な着色が抑制され、長期間安定な外用剤を提供することが可能となった。
血管収縮剤であるｄｌ−塩酸メチルエフェドリン及び抗菌剤であるイソプロピルメチルフェノールを同時に配合した外用剤は、経時的に発生する着色が問題であり、製品化が困難であった。本発明では、この経時的に発生する着色を抑制することを課題とする。
【解決手段】
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン及びイソプロピルメチルフェノールを同時に配合した外用剤にパルミチン酸イソプロピルやミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸アルキルエステルを添加することにより、経時的な着色が抑制され、長期間安定な外用剤を提供することが可能となった。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンを配合した外用剤に関し、更に詳しくは、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン及びイソプロピルメチルフェノールを同時に配合した外用剤の経時的な着色を抑制し、実用的に長期にわたり安定に保つことのできる外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンは、交感神経興奮作用、気管支拡張作用、鎮咳作用を有するため（非特許文献１参照）、感冒薬や咳止め等に汎用されている成分である。例えばリン酸ジヒドロコデイン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩化リゾチーム、キキョウ乾燥エキス、キョウニンエキス及びケイヒとの配合薬等が市販されている（非特許文献２参照）。また、血管収縮剤として外用痔疾用薬製造（輸入）承認基準（非特許文献３参照）にも収載されており、痔疾患時の止血効果に実績がある成分である。例えば酢酸ヒドロコルチゾン、リドカイン、乾燥硫酸アルミニウムカリウム 、塩酸クロルヘキシジン、アラントイン、ビタミンA油及び酢酸トコフェロールとの配合薬が市販されている（非特許文献４参照）。
【０００３】
一方、イソプロピルメチルフェノールは、殺菌、防腐、防黴剤としてクリーム剤等の外用剤に使用される成分である（非特許文献５参照）。殺菌剤として外用痔疾用薬製造（輸入）承認基準（非特許文献３参照）にも収載されており、酢酸ヒドロコルチゾン、塩酸ナファゾリン、酸化亜鉛、リドカイン及びアラントインとの配合薬が市販されている（非特許文献６参照）。
それぞれの成分を単独で外用剤に処方しても、特に経時変化は認められないが、両成分を同時に外用剤に配合した場合、経時変化が起こり、褐色に着色する。
外用剤に配合した成分の着色を抑制する手段としては、コウジ酸の着色を特定の天然植物油を配合することにより抑制した皮膚外用剤（特許文献１、２参照）、安定化剤としてチオ硫酸ナトリウムを配合してインドメタシンの着色を抑制した皮膚外用剤（特許文献３参照）が知られている。しかしながら、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンとイソプロピルメチルフェノールを同時に配合した外用剤の着色を抑制する技術は知られていなかった。
【特許文献１】特開平７−１７８２４号公報
【特許文献２】特開平７−１９６４４２号公報
【特許文献３】特開２０００−７２６７２号公報
【非特許文献１】第１４改正 日本薬局方解説書 Ｃ−９９４（廣川書店）
【非特許文献２】「セピーせき止め顆粒 添付文書」ゼリア新薬工業株式会社
【非特許文献３】薬発第２７７号薬務局長通知（平成７年）
【非特許文献４】「エスジールＡＥ軟膏 添付文書」エスエス製薬株式会社
【非特許文献５】化粧品原料基準第二版注解Ｉ−９３（薬事日報社）
【非特許文献６】「ドルマインＧ軟膏 添付文書」ゼリア新薬工業株式会社
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン及びイソプロピルメチルフェノールを単独で外用剤に処方しても、特に経時変化は認められないが、両成分を同時に外用剤に配合した場合、経時変化が起こり、褐色に着色する。本発明は、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン及びイソプロピルメチルフェノールを同時に配合した外用剤の経時的な着色を抑制することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を解決するため鋭意研究を実施した結果、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン及びイソプロピルメチルフェノールを同時に配合した外用剤に、脂肪酸アルキルエステルを添加することにより、経時的な着色を抑制することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、（ａ）ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、（ｂ）イソプロピルメチルフェノール及び（ｃ）脂肪酸アルキルエステルを配合した外用剤である。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン及びイソプロピルメチルフェノールを同時に配合した外用剤に脂肪酸アルキルエステルを添加することにより、長期間着色が抑制された外用剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明のｄｌ−塩酸メチルエフェドリンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンの濃度は、０．００５〜０．５％（ｗ／ｗ）が好ましく、特に０．０５〜０．２％（ｗ／ｗ）が好ましいが、適宜増減させて含有させることが可能である。
【０００８】
本発明のイソプロピルメチルフェノールは、通常の医薬品に使用されるものであればよい。イソプロピルメチルフェノールの濃度は、好ましくは０．０１〜３．０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは０．０２〜２．０％（ｗ／ｗ）とすることがよい。
【０００９】
本発明で使用する脂肪酸アルキルエステルとしては、炭素数１０〜２０の高級脂肪酸のアルキルエステルがあげられる。好ましい脂肪酸は炭素数１２〜１８の高級脂肪酸で、直鎖又は分岐炭化水素基、ヒドロキシル基等を有するものも使用できる。
脂肪酸アルキルエステルの例として、脂肪酸部位がラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、リノール酸、イソステアリン酸、イソパルミチン酸、イソトリデカン酸、イソノナン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸等があげられ、これらの高級脂肪酸と炭素数１以上のアルコールとのエステルが使用される。特に日本薬局方通則で定める常温において液状であるものが好ましい。具体的には、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、オリーブオレイン酸エチル、イソステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピルなどがあげられる。
脂肪酸アルキルエステルの濃度は、０．０５〜２０．０％（ｗ／ｗ）が好ましく、特に１．０〜２０．０％（ｗ／ｗ）が好ましいが、脂肪酸アルキルエステルの種類や目的に応じて適宜増減させて含有させることが可能である。
【００１０】
本発明の外用剤としては、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤、クリーム剤（乳剤性軟膏剤）リニメント剤、ローション剤が挙げられ、このうち、油脂性軟膏剤、クリーム剤が好ましく使用される。この外用剤中には、前述のｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、イソプロピルメチルフェノールおよび脂肪酸アルキルエステル以外に、必要に応じて他の基剤および有効成分、添加剤を加えることができる。
【００１１】
本発明の外用剤に使用される基剤は、ワセリン、プラスチベース、パラフィン、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、サラシミツロウ、ベヘニルアルコール、ステアリルアルコール、セタノール、ステアリン酸、ベヘニン酸、シリコーン油などの油脂性基剤、水、マクロゴール、エタノール、メチルエチルケトン、綿実油、オリーブ油、落花生油などの溶剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウムなどの乳化剤、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、コロイド性含水ケイ酸アルミニウム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、グアーガム、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸、アルブミンなどの増粘剤、オキシベンゾン、ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、尿素、ショ糖、エリスリトール、ソルビトールなどの保湿剤、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、デヒドロ酢酸ナトリウム、ｐ−クレゾールなどの防腐剤であり、剤形に応じて適宜選択して使用する。
【００１２】
本発明の外用剤に使用される有効成分は治療目的によって更に追加することが可能である。例えば、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン等のステロイド剤、ブフェキサマク、ジクロフェナック、ケトプロフェン、インドメタシン、グリチルレチン酸などの非ステロイド消炎鎮痛剤、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤、酸化亜鉛などの収斂剤、塩酸クロルヘキシジンなどの殺菌剤、アスコルビン酸ナトリウム、塩酸ピリドキシン、トコフェロール、酢酸トコフェロールなどのビタミン剤、クロタミトンなどの鎮痒剤、トルナフタート、ビホナゾール、硝酸ミコナゾールなどの抗真菌剤、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリンなどの血管収縮剤、アラントインなどの創傷治癒剤、メントール、ボルネオール、カンフル、ハッカ油、ユーカリ油などの清涼化剤などが挙げられる。このうち、酸化亜鉛、アラントイン、酢酸ヒドロコルチゾン、メントール、ハッカ油又はユーカリ油から選ばれた１種以上を配合した場合、本発明の効果がより顕著に現れる。
このようにして得られた本発明の外用剤は、長期間の保存によっても着色が抑制され、性状の変化が少なく安定な製剤を提供することが可能である。
【００１３】
本発明の外用剤は通常、以下の操作によって調製するが、本発明を達成することができる調製方法であれば良く、特に限定はされない。例えば、イソプロピルメチルフェノールをパルミチン酸イソプロピルに加熱溶解し、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンを分散させ、ワセリン等の軟膏基剤を加え、必要に応じて他の薬剤を添加した後、練合しながら冷却し、適当なアルミチューブ等に充填することによって油脂性軟膏剤を得る。
【実施例】
【００１４】
以下に実施例及び比較例をもって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１５】
（実施例１）
白色ワセリン４３．３５ｇ及び固形パラフィン８ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにジブカイン０．２５ｇ、ジフェンヒドラミン０．２ｇ、ステアリルアルコール４ｇ、セタノール２ｇ及びポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート５ｇを加え、１液とする。パルミチン酸イソプロピル５ｇにイソプロピルメチルフェノール０．２ｇを加熱溶解し、流動パラフィン２８ｇを加え、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．５ｇ及び酢酸ヒドロコルチゾン０．５ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これに酢酸トコフェロール３．０ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００１６】
（実施例２）
白色ワセリン６７．４ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにリドカイン３．０ｇおよびセトステアリルアルコール８ｇを加え、１液とする。ミリスチン酸イソプロピル３ｇにイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱溶解し、流動パラフィン１６ｇを加え、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．１ｇ及びグリチルレチン酸０．２ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これに酢酸トコフェロール２ｇ及びＬ−メントール０．２ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００１７】
（実施例３）
白色ワセリン６３．４ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにリドカイン３ｇ、ステアリルアルコール２ｇ及びセタノール２ｇを加え、１液とする。パルミチン酸イソプロピル３ｇにイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱溶解し、流動パラフィン２０ｇを加え、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．５ｇ、酢酸ヒドロコルチゾン０．５ｇ、アラントイン１ｇ及び酸化亜鉛４ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これにユーカリ油０．５ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００１８】
（実施例４）
白色ワセリン５１．４５ｇ及び固形パラフィン６ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにリドカイン２ｇ及びセタノール９ｇを加え、1液とする。セバシン酸ジエチル１ｇ及びイソステアリン酸イソプロピル４ｇにイソプロピルメチルフェノール０．５ｇを加熱溶解し、流動パラフィン２５ｇを加え、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．３ｇ、酢酸プレドニゾロン０．２５ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これにｌ−メントール０．５ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００１９】
（実施例５）
白色ワセリン１２ｇ及びプラスチベース２３ｇを約８０℃で溶融し、それにカルボキシエチルセルロース２１．３ｇを加え、１液とする。パルミチン酸イソプロピル２ｇにイソプロピルメチルフェノール０．２ｇを加熱溶解し、流動パラフィン３０ｇを加え、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン１ｇ及び酸化亜鉛１０ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００２０】
（実施例６）
白色ワセリン６６ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにリドカイン１ｇ及びステアリルアルコール６ｇを加え、１液とする。イソオクタン酸セチル４ｇにイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱溶解し、流動パラフィン１７．１５ｇ及びクロタミトン５ｇを加え、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．１ｇ、吉草酸酢酸プレドニゾロン０．１５ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これに酢酸トコフェロール０．５ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００２１】
（実施例７）
白色ワセリン１５ｇ、ステアリルアルコール８ｇ、セタノール１４ｇ、メチルパラベン０．１ｇ及びプロピルパラベン０．１ｇを加熱溶解し、１液とする。パルミチン酸イソプロピル２ｇにイソプロピルメチルフェノール０．２ｇを加熱溶解し、流動パラフィン１０ｇを加え、酢酸プレドニゾロン０．５ｇを分散させ、1液と混和し、２液とする。加温した精製水３５．９５ｇに塩酸ジブカイン０．２５ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．２ｇおよびｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．２ｇを溶解し、プロピレングリコール１２ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム１．５ｇを加え、攪拌分散させて３液とする。２液と３液を混和させた後、８０℃に保温し、減圧下、ホモミキサー回転数３０００rpmで３０分間乳化させ、攪拌冷却後、アルミチューブに充填してクリーム剤とした。
【００２２】
（実施例８）
白色ワセリン４ｇ、ステアリルアルコール８ｇ、セタノール６ｇ、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル３ｇ、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル３ｇ及びプロピルパラベン０．１ｇを加熱溶解し、１液とする。ミリスチン酸イソプロピル１０ｇにイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱溶解し、酢酸デキサメタゾン０．０３ｇを分散させ、これに、流動パラフィン７ｇ及びクロタミトン５ｇを添加し、攪拌混和し、１液と混和し、２液とする。加温した精製水４８．９７ｇに塩酸ジフェンヒドラミン１．０ｇおよびｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．１ｇを溶解し、キサンタンガム０．２ｇを加え、攪拌分散させて３液とする。２液と３液を混和させた後、８０℃に保温し、ｌ−メントール３．５ｇを添加した後、減圧下、ホモミキサー回転数３０００rpmで３０分間乳化させ、攪拌冷却後、アルミチューブに充填してクリーム剤とした。
【００２３】
（実施例９）
ミリスチン酸イソプロピル２０ｇに精製ラノリン１６ｇおよびイソプロピルメチルフェノール０．５ｇ、メチルパラベン０．１ｇ及びプロピルパラベン０．１ｇを加え、加熱溶解し、１液とする。セトステアリルアルコール４．５ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム０．５ｇを混和し、加熱融解した後、０．２ｇの精製水を添加し、１１０℃まで加熱し、冷却し、２液とする。加温した精製水５２．３ｇに塩酸リドカイン２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．５ｇを加え、攪拌溶解させて３液とする。１液と２液および３液を混和させた後、８０℃に保温し、ｄｌ−カンフル３ｇを添加した後、減圧下、ホモミキサー回転数３０００rpmで３０分間乳化させ、攪拌冷却後、アルミチューブに充填してクリーム剤とした。
【００２４】
（実施例１０）
白色ワセリン４．５ｇ、ステアリルアルコール４g、セタノール２ｇ、ベヘニン酸２ｇ、酢酸トコフェロール０．５ｇ、ジフェンヒドラミン１ｇ、リドカイン０．５ｇ、プロピルパラベン０．１ｇを加熱溶解し、１液とする。パルミチン酸イソプロピル２ｇにイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱融解し、流動パラフィン５．５ｇにモノステアリン酸グリセリン４ｇ、ステアリン酸ポリオキシル４０ ４ｇを加え、攪拌溶融し、酸化亜鉛５ｇを添加し、攪拌分散させ２液とする。加温した精製水４９．２ｇにｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．２ｇを溶解し、１，３−ブチレングリコール５ｇ、濃グリセリン１０ｇ、セチル硫酸ナトリウム ０．１ｇ、キサンタンガム０．３ｇを加え、攪拌分散させて３液とする。１液と２液および３液を混和させた後、８０℃に保温し、減圧下、ホモミキサー回転数２０００rpmで４０分間乳化させ、攪拌冷却後、アルミチューブに充填してクリーム剤とした。
【００２５】
（比較例１）
白色ワセリン４３．３５ｇ及び固形パラフィン８ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにジブカイン０．２５ｇ、ジフェンヒドラミン０．２ｇ、ステアリルアルコール４ｇ、セタノール２ｇ及びポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート５ｇを加え、１液とする。流動パラフィン３３ｇにイソプロピルメチルフェノール０．２ｇを加熱融解し、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．５ｇ及び酢酸ヒドロコルチゾン０．５ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これに酢酸トコフェロール３．０ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００２６】
（比較例２）
白色ワセリン６７．４ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにリドカイン３．０ｇおよびセトステアリルアルコール８ｇを加え、１液とする。流動パラフィン１９ｇにイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱融解し、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．１ｇ及びグリチルレチン酸０．２ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これに酢酸トコフェロール２ｇ及びｌ−メントール０．２ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００２７】
（比較例３）
白色ワセリン６３．４ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにリドカイン３ｇ、ステアリルアルコール２ｇ及びセタノール２ｇを加え、１液とする。流動パラフィン２３ｇにイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱融解し、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．５ｇ、酢酸ヒドロコルチゾン０．５ｇ、アラントイン１ｇ及び酸化亜鉛４ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これにユーカリ油０．５ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００２８】
（比較例４）
白色ワセリン５１．４５ｇ及び固形パラフィン６ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにリドカイン２ｇ及びセタノール９ｇを加え、１液とする。流動パラフィン３０ｇにイソプロピルメチルフェノール０．５ｇを加熱融解し、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．３ｇ、酢酸プレドニゾロン０．２５ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これにＬ−メントール０．５ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００２９】
（比較例５）
白色ワセリン１２ｇ及びプラスチベース２３ｇを約８０℃で溶融し、それにカルボキシエチルセルロース２１．３ｇを加え、１液とする。流動パラフィン３２ｇにイソプロピルメチルフェノール０．２ｇを加熱融解し、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン１ｇ及び酸化亜鉛１０ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００３０】
（比較例６）
白色ワセリン６６ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにリドカイン１ｇ及びステアリルアルコール６ｇを加え、１液とする。流動パラフィン２１．１５ｇにイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱融解し、及びクロタミトン５ｇを加え、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．１ｇ、吉草酸酢酸プレドニゾロン０．１５ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これに酢酸トコフェロール０．５ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００３１】
（比較例７）
白色ワセリン１５ｇ、ステアリルアルコール８ｇ、セタノール１４ｇ、メチルパラベン０．１ｇ及びプロピルパラベン０．１ｇを加熱溶解し、１液とする。イソプロピルメチルフェノール０．２ｇを加熱溶解し、流動パラフィン１２ｇを加え、酢酸プレドニゾロン０．５ｇを分散させ、1液と混和し、２液とする。加温した精製水３５．９５ｇに塩酸ジブカイン０．２５ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．２ｇおよびｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．２ｇを溶解し、プロピレングリコール１２ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム１．５ｇを加え、攪拌分散させて３液とする。２液と３液を混和させた後、８０℃に保温し、減圧下、ホモミキサー回転数３０００rpmで３０分間乳化させ、攪拌冷却後、アルミチューブに充填してクリーム剤とした。
【００３２】
（比較例８）
白色ワセリン４ｇ、ステアリルアルコール８ｇ、セタノール６ｇ、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル３ｇ、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル３ｇ及びプロピルパラベン０．１ｇを加熱溶解し、１液とする。イソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱溶解し、酢酸デキサメタゾン０．０３ｇを分散させ、これに、流動パラフィン１７ｇ及びクロタミトン５ｇを添加し、攪拌混和し、１液と混和し、２液とする。加温した精製水４８．９７ｇに塩酸ジフェンヒドラミン１．０ｇおよびｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．１ｇを溶解し、キサンタンガム０．２ｇを加え、攪拌分散させて３液とする。２液と３液を混和させた後、８０℃に保温し、ｌ−メントール３．５ｇを添加した後、減圧下、ホモミキサー回転数３０００rpmで３０分間乳化させ、攪拌冷却後、アルミチューブに充填してクリーム剤とした。
【００３３】
（比較例９）
流動パラフィン２０ｇに精製ラノリン１６ｇおよびイソプロピルメチルフェノール０．５ｇ、メチルパラベン０．１ｇ及びプロピルパラベン０．１ｇを加え、加熱溶解し、１液とする。セトステアリルアルコール４．５ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム０．５ｇを混和し、加熱融解した後、０．２ｇの精製水を添加し、１１０℃まで加熱し、冷却し、２液とする。加温した精製水５２．３ｇに塩酸リドカイン２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．５ｇを加え、攪拌溶解させて３液とする。１液と２液および３液を混和させた後、８０℃に保温し、ｄｌ−カンフル３ｇを添加した後、減圧下、ホモミキサー回転数３０００rpmで３０分間乳化させ、攪拌冷却後、アルミチューブに充填してクリーム剤とした。
【００３４】
（比較例１０）
白色ワセリン４．５ｇ、ステアリルアルコール４ｇ、セタノール２ｇ、ベヘニン酸２ｇ、酢酸トコフェロール０．５ｇ、ジフェンヒドラミン１ｇ、リドカイン０．５ｇ、プロピルパラベン０．１ｇを加熱溶解し、１液とする。イソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱融解し、流動パラフィン７．５ｇにモノステアリン酸グリセリン４ｇ、ステアリン酸ポリオキシル４０ ４ｇを加え、攪拌溶融し、酸化亜鉛５ｇを添加し、攪拌分散させ２液とする。加温した精製水４９．２ｇにｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．２ｇを溶解し、１，３−ブチレングリコール５ｇ、濃グリセリン１０ｇ、セチル硫酸ナトリウム ０．１ｇ、キサンタンガム０．３ｇを加え、攪拌分散させて３液とする。１液と２液および３液を混和させた後、８０℃に保温し、減圧下、ホモミキサー回転数２０００rpmで４０分間乳化させ、攪拌冷却後、アルミチューブに充填してクリーム剤とした。
【００３５】
〔試験例〕
（実施例および比較例の外観安定性試験）
上記の方法で製造した実施例及び比較例の各外用剤の製造直後、５０℃の苛酷条件下で８週間保存後および４０℃相対湿度７５％条件下で６箇月間保存した。その検体をアルミチューブから１ｃｍ程度押し出し、白色の紙に採取し、肉眼で外観の着色（褐変）を観察した。結果を表１及び表２に示した。なお、着色（褐変）の判定基準は、着色（褐変）が全く認められないものを−、若干認められるものを±、認められるものを＋、著しい着色（褐変）が認められるものを＋＋とした。なお、製造直後においては、実施例、比較例のいずれにおいても変化は認められなかった。
【００３６】
表１は５０℃で８週間保存した場合の実施例と比較例の外観安定性を対比した表である。
【表１】
【００３７】
表２は４０℃で６ヶ月間保存した場合の実施例と比較例の外観安定性を対比した表である。
【表２】
【００３８】
表１及び表２より明らかなように、実施例の外用剤は、比較例の外用剤に比べて、保存による着色が抑制されていることが確認された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンを配合した外用剤に関し、更に詳しくは、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン及びイソプロピルメチルフェノールを同時に配合した外用剤の経時的な着色を抑制し、実用的に長期にわたり安定に保つことのできる外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンは、交感神経興奮作用、気管支拡張作用、鎮咳作用を有するため（非特許文献１参照）、感冒薬や咳止め等に汎用されている成分である。例えばリン酸ジヒドロコデイン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩化リゾチーム、キキョウ乾燥エキス、キョウニンエキス及びケイヒとの配合薬等が市販されている（非特許文献２参照）。また、血管収縮剤として外用痔疾用薬製造（輸入）承認基準（非特許文献３参照）にも収載されており、痔疾患時の止血効果に実績がある成分である。例えば酢酸ヒドロコルチゾン、リドカイン、乾燥硫酸アルミニウムカリウム 、塩酸クロルヘキシジン、アラントイン、ビタミンA油及び酢酸トコフェロールとの配合薬が市販されている（非特許文献４参照）。
【０００３】
一方、イソプロピルメチルフェノールは、殺菌、防腐、防黴剤としてクリーム剤等の外用剤に使用される成分である（非特許文献５参照）。殺菌剤として外用痔疾用薬製造（輸入）承認基準（非特許文献３参照）にも収載されており、酢酸ヒドロコルチゾン、塩酸ナファゾリン、酸化亜鉛、リドカイン及びアラントインとの配合薬が市販されている（非特許文献６参照）。
それぞれの成分を単独で外用剤に処方しても、特に経時変化は認められないが、両成分を同時に外用剤に配合した場合、経時変化が起こり、褐色に着色する。
外用剤に配合した成分の着色を抑制する手段としては、コウジ酸の着色を特定の天然植物油を配合することにより抑制した皮膚外用剤（特許文献１、２参照）、安定化剤としてチオ硫酸ナトリウムを配合してインドメタシンの着色を抑制した皮膚外用剤（特許文献３参照）が知られている。しかしながら、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンとイソプロピルメチルフェノールを同時に配合した外用剤の着色を抑制する技術は知られていなかった。
【特許文献１】特開平７−１７８２４号公報
【特許文献２】特開平７−１９６４４２号公報
【特許文献３】特開２０００−７２６７２号公報
【非特許文献１】第１４改正 日本薬局方解説書 Ｃ−９９４（廣川書店）
【非特許文献２】「セピーせき止め顆粒 添付文書」ゼリア新薬工業株式会社
【非特許文献３】薬発第２７７号薬務局長通知（平成７年）
【非特許文献４】「エスジールＡＥ軟膏 添付文書」エスエス製薬株式会社
【非特許文献５】化粧品原料基準第二版注解Ｉ−９３（薬事日報社）
【非特許文献６】「ドルマインＧ軟膏 添付文書」ゼリア新薬工業株式会社
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン及びイソプロピルメチルフェノールを単独で外用剤に処方しても、特に経時変化は認められないが、両成分を同時に外用剤に配合した場合、経時変化が起こり、褐色に着色する。本発明は、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン及びイソプロピルメチルフェノールを同時に配合した外用剤の経時的な着色を抑制することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を解決するため鋭意研究を実施した結果、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン及びイソプロピルメチルフェノールを同時に配合した外用剤に、脂肪酸アルキルエステルを添加することにより、経時的な着色を抑制することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、（ａ）ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、（ｂ）イソプロピルメチルフェノール及び（ｃ）脂肪酸アルキルエステルを配合した外用剤である。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン及びイソプロピルメチルフェノールを同時に配合した外用剤に脂肪酸アルキルエステルを添加することにより、長期間着色が抑制された外用剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明のｄｌ−塩酸メチルエフェドリンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンの濃度は、０．００５〜０．５％（ｗ／ｗ）が好ましく、特に０．０５〜０．２％（ｗ／ｗ）が好ましいが、適宜増減させて含有させることが可能である。
【０００８】
本発明のイソプロピルメチルフェノールは、通常の医薬品に使用されるものであればよい。イソプロピルメチルフェノールの濃度は、好ましくは０．０１〜３．０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは０．０２〜２．０％（ｗ／ｗ）とすることがよい。
【０００９】
本発明で使用する脂肪酸アルキルエステルとしては、炭素数１０〜２０の高級脂肪酸のアルキルエステルがあげられる。好ましい脂肪酸は炭素数１２〜１８の高級脂肪酸で、直鎖又は分岐炭化水素基、ヒドロキシル基等を有するものも使用できる。
脂肪酸アルキルエステルの例として、脂肪酸部位がラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、リノール酸、イソステアリン酸、イソパルミチン酸、イソトリデカン酸、イソノナン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸等があげられ、これらの高級脂肪酸と炭素数１以上のアルコールとのエステルが使用される。特に日本薬局方通則で定める常温において液状であるものが好ましい。具体的には、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、オリーブオレイン酸エチル、イソステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピルなどがあげられる。
脂肪酸アルキルエステルの濃度は、０．０５〜２０．０％（ｗ／ｗ）が好ましく、特に１．０〜２０．０％（ｗ／ｗ）が好ましいが、脂肪酸アルキルエステルの種類や目的に応じて適宜増減させて含有させることが可能である。
【００１０】
本発明の外用剤としては、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤、クリーム剤（乳剤性軟膏剤）リニメント剤、ローション剤が挙げられ、このうち、油脂性軟膏剤、クリーム剤が好ましく使用される。この外用剤中には、前述のｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、イソプロピルメチルフェノールおよび脂肪酸アルキルエステル以外に、必要に応じて他の基剤および有効成分、添加剤を加えることができる。
【００１１】
本発明の外用剤に使用される基剤は、ワセリン、プラスチベース、パラフィン、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、サラシミツロウ、ベヘニルアルコール、ステアリルアルコール、セタノール、ステアリン酸、ベヘニン酸、シリコーン油などの油脂性基剤、水、マクロゴール、エタノール、メチルエチルケトン、綿実油、オリーブ油、落花生油などの溶剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウムなどの乳化剤、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、コロイド性含水ケイ酸アルミニウム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、グアーガム、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸、アルブミンなどの増粘剤、オキシベンゾン、ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、尿素、ショ糖、エリスリトール、ソルビトールなどの保湿剤、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、デヒドロ酢酸ナトリウム、ｐ−クレゾールなどの防腐剤であり、剤形に応じて適宜選択して使用する。
【００１２】
本発明の外用剤に使用される有効成分は治療目的によって更に追加することが可能である。例えば、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン等のステロイド剤、ブフェキサマク、ジクロフェナック、ケトプロフェン、インドメタシン、グリチルレチン酸などの非ステロイド消炎鎮痛剤、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤、酸化亜鉛などの収斂剤、塩酸クロルヘキシジンなどの殺菌剤、アスコルビン酸ナトリウム、塩酸ピリドキシン、トコフェロール、酢酸トコフェロールなどのビタミン剤、クロタミトンなどの鎮痒剤、トルナフタート、ビホナゾール、硝酸ミコナゾールなどの抗真菌剤、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリンなどの血管収縮剤、アラントインなどの創傷治癒剤、メントール、ボルネオール、カンフル、ハッカ油、ユーカリ油などの清涼化剤などが挙げられる。このうち、酸化亜鉛、アラントイン、酢酸ヒドロコルチゾン、メントール、ハッカ油又はユーカリ油から選ばれた１種以上を配合した場合、本発明の効果がより顕著に現れる。
このようにして得られた本発明の外用剤は、長期間の保存によっても着色が抑制され、性状の変化が少なく安定な製剤を提供することが可能である。
【００１３】
本発明の外用剤は通常、以下の操作によって調製するが、本発明を達成することができる調製方法であれば良く、特に限定はされない。例えば、イソプロピルメチルフェノールをパルミチン酸イソプロピルに加熱溶解し、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンを分散させ、ワセリン等の軟膏基剤を加え、必要に応じて他の薬剤を添加した後、練合しながら冷却し、適当なアルミチューブ等に充填することによって油脂性軟膏剤を得る。
【実施例】
【００１４】
以下に実施例及び比較例をもって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１５】
（実施例１）
白色ワセリン４３．３５ｇ及び固形パラフィン８ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにジブカイン０．２５ｇ、ジフェンヒドラミン０．２ｇ、ステアリルアルコール４ｇ、セタノール２ｇ及びポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート５ｇを加え、１液とする。パルミチン酸イソプロピル５ｇにイソプロピルメチルフェノール０．２ｇを加熱溶解し、流動パラフィン２８ｇを加え、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．５ｇ及び酢酸ヒドロコルチゾン０．５ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これに酢酸トコフェロール３．０ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００１６】
（実施例２）
白色ワセリン６７．４ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにリドカイン３．０ｇおよびセトステアリルアルコール８ｇを加え、１液とする。ミリスチン酸イソプロピル３ｇにイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱溶解し、流動パラフィン１６ｇを加え、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．１ｇ及びグリチルレチン酸０．２ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これに酢酸トコフェロール２ｇ及びＬ−メントール０．２ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００１７】
（実施例３）
白色ワセリン６３．４ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにリドカイン３ｇ、ステアリルアルコール２ｇ及びセタノール２ｇを加え、１液とする。パルミチン酸イソプロピル３ｇにイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱溶解し、流動パラフィン２０ｇを加え、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．５ｇ、酢酸ヒドロコルチゾン０．５ｇ、アラントイン１ｇ及び酸化亜鉛４ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これにユーカリ油０．５ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００１８】
（実施例４）
白色ワセリン５１．４５ｇ及び固形パラフィン６ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにリドカイン２ｇ及びセタノール９ｇを加え、1液とする。セバシン酸ジエチル１ｇ及びイソステアリン酸イソプロピル４ｇにイソプロピルメチルフェノール０．５ｇを加熱溶解し、流動パラフィン２５ｇを加え、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．３ｇ、酢酸プレドニゾロン０．２５ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これにｌ−メントール０．５ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００１９】
（実施例５）
白色ワセリン１２ｇ及びプラスチベース２３ｇを約８０℃で溶融し、それにカルボキシエチルセルロース２１．３ｇを加え、１液とする。パルミチン酸イソプロピル２ｇにイソプロピルメチルフェノール０．２ｇを加熱溶解し、流動パラフィン３０ｇを加え、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン１ｇ及び酸化亜鉛１０ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００２０】
（実施例６）
白色ワセリン６６ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにリドカイン１ｇ及びステアリルアルコール６ｇを加え、１液とする。イソオクタン酸セチル４ｇにイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱溶解し、流動パラフィン１７．１５ｇ及びクロタミトン５ｇを加え、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．１ｇ、吉草酸酢酸プレドニゾロン０．１５ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これに酢酸トコフェロール０．５ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００２１】
（実施例７）
白色ワセリン１５ｇ、ステアリルアルコール８ｇ、セタノール１４ｇ、メチルパラベン０．１ｇ及びプロピルパラベン０．１ｇを加熱溶解し、１液とする。パルミチン酸イソプロピル２ｇにイソプロピルメチルフェノール０．２ｇを加熱溶解し、流動パラフィン１０ｇを加え、酢酸プレドニゾロン０．５ｇを分散させ、1液と混和し、２液とする。加温した精製水３５．９５ｇに塩酸ジブカイン０．２５ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．２ｇおよびｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．２ｇを溶解し、プロピレングリコール１２ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム１．５ｇを加え、攪拌分散させて３液とする。２液と３液を混和させた後、８０℃に保温し、減圧下、ホモミキサー回転数３０００rpmで３０分間乳化させ、攪拌冷却後、アルミチューブに充填してクリーム剤とした。
【００２２】
（実施例８）
白色ワセリン４ｇ、ステアリルアルコール８ｇ、セタノール６ｇ、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル３ｇ、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル３ｇ及びプロピルパラベン０．１ｇを加熱溶解し、１液とする。ミリスチン酸イソプロピル１０ｇにイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱溶解し、酢酸デキサメタゾン０．０３ｇを分散させ、これに、流動パラフィン７ｇ及びクロタミトン５ｇを添加し、攪拌混和し、１液と混和し、２液とする。加温した精製水４８．９７ｇに塩酸ジフェンヒドラミン１．０ｇおよびｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．１ｇを溶解し、キサンタンガム０．２ｇを加え、攪拌分散させて３液とする。２液と３液を混和させた後、８０℃に保温し、ｌ−メントール３．５ｇを添加した後、減圧下、ホモミキサー回転数３０００rpmで３０分間乳化させ、攪拌冷却後、アルミチューブに充填してクリーム剤とした。
【００２３】
（実施例９）
ミリスチン酸イソプロピル２０ｇに精製ラノリン１６ｇおよびイソプロピルメチルフェノール０．５ｇ、メチルパラベン０．１ｇ及びプロピルパラベン０．１ｇを加え、加熱溶解し、１液とする。セトステアリルアルコール４．５ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム０．５ｇを混和し、加熱融解した後、０．２ｇの精製水を添加し、１１０℃まで加熱し、冷却し、２液とする。加温した精製水５２．３ｇに塩酸リドカイン２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．５ｇを加え、攪拌溶解させて３液とする。１液と２液および３液を混和させた後、８０℃に保温し、ｄｌ−カンフル３ｇを添加した後、減圧下、ホモミキサー回転数３０００rpmで３０分間乳化させ、攪拌冷却後、アルミチューブに充填してクリーム剤とした。
【００２４】
（実施例１０）
白色ワセリン４．５ｇ、ステアリルアルコール４g、セタノール２ｇ、ベヘニン酸２ｇ、酢酸トコフェロール０．５ｇ、ジフェンヒドラミン１ｇ、リドカイン０．５ｇ、プロピルパラベン０．１ｇを加熱溶解し、１液とする。パルミチン酸イソプロピル２ｇにイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱融解し、流動パラフィン５．５ｇにモノステアリン酸グリセリン４ｇ、ステアリン酸ポリオキシル４０ ４ｇを加え、攪拌溶融し、酸化亜鉛５ｇを添加し、攪拌分散させ２液とする。加温した精製水４９．２ｇにｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．２ｇを溶解し、１，３−ブチレングリコール５ｇ、濃グリセリン１０ｇ、セチル硫酸ナトリウム ０．１ｇ、キサンタンガム０．３ｇを加え、攪拌分散させて３液とする。１液と２液および３液を混和させた後、８０℃に保温し、減圧下、ホモミキサー回転数２０００rpmで４０分間乳化させ、攪拌冷却後、アルミチューブに充填してクリーム剤とした。
【００２５】
（比較例１）
白色ワセリン４３．３５ｇ及び固形パラフィン８ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにジブカイン０．２５ｇ、ジフェンヒドラミン０．２ｇ、ステアリルアルコール４ｇ、セタノール２ｇ及びポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート５ｇを加え、１液とする。流動パラフィン３３ｇにイソプロピルメチルフェノール０．２ｇを加熱融解し、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．５ｇ及び酢酸ヒドロコルチゾン０．５ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これに酢酸トコフェロール３．０ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００２６】
（比較例２）
白色ワセリン６７．４ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにリドカイン３．０ｇおよびセトステアリルアルコール８ｇを加え、１液とする。流動パラフィン１９ｇにイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱融解し、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．１ｇ及びグリチルレチン酸０．２ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これに酢酸トコフェロール２ｇ及びｌ−メントール０．２ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００２７】
（比較例３）
白色ワセリン６３．４ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにリドカイン３ｇ、ステアリルアルコール２ｇ及びセタノール２ｇを加え、１液とする。流動パラフィン２３ｇにイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱融解し、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．５ｇ、酢酸ヒドロコルチゾン０．５ｇ、アラントイン１ｇ及び酸化亜鉛４ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これにユーカリ油０．５ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００２８】
（比較例４）
白色ワセリン５１．４５ｇ及び固形パラフィン６ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにリドカイン２ｇ及びセタノール９ｇを加え、１液とする。流動パラフィン３０ｇにイソプロピルメチルフェノール０．５ｇを加熱融解し、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．３ｇ、酢酸プレドニゾロン０．２５ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これにＬ−メントール０．５ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００２９】
（比較例５）
白色ワセリン１２ｇ及びプラスチベース２３ｇを約８０℃で溶融し、それにカルボキシエチルセルロース２１．３ｇを加え、１液とする。流動パラフィン３２ｇにイソプロピルメチルフェノール０．２ｇを加熱融解し、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン１ｇ及び酸化亜鉛１０ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００３０】
（比較例６）
白色ワセリン６６ｇを７０〜８０℃で溶融し、それにリドカイン１ｇ及びステアリルアルコール６ｇを加え、１液とする。流動パラフィン２１．１５ｇにイソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱融解し、及びクロタミトン５ｇを加え、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．１ｇ、吉草酸酢酸プレドニゾロン０．１５ｇを添加し、攪拌分散させて２液とする。１液と２液を混和させた後、加熱溶融し、これに酢酸トコフェロール０．５ｇを添加し、減圧下、攪拌冷却後、アルミチューブに充填して油脂性軟膏剤とした。
【００３１】
（比較例７）
白色ワセリン１５ｇ、ステアリルアルコール８ｇ、セタノール１４ｇ、メチルパラベン０．１ｇ及びプロピルパラベン０．１ｇを加熱溶解し、１液とする。イソプロピルメチルフェノール０．２ｇを加熱溶解し、流動パラフィン１２ｇを加え、酢酸プレドニゾロン０．５ｇを分散させ、1液と混和し、２液とする。加温した精製水３５．９５ｇに塩酸ジブカイン０．２５ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．２ｇおよびｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．２ｇを溶解し、プロピレングリコール１２ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム１．５ｇを加え、攪拌分散させて３液とする。２液と３液を混和させた後、８０℃に保温し、減圧下、ホモミキサー回転数３０００rpmで３０分間乳化させ、攪拌冷却後、アルミチューブに充填してクリーム剤とした。
【００３２】
（比較例８）
白色ワセリン４ｇ、ステアリルアルコール８ｇ、セタノール６ｇ、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル３ｇ、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル３ｇ及びプロピルパラベン０．１ｇを加熱溶解し、１液とする。イソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱溶解し、酢酸デキサメタゾン０．０３ｇを分散させ、これに、流動パラフィン１７ｇ及びクロタミトン５ｇを添加し、攪拌混和し、１液と混和し、２液とする。加温した精製水４８．９７ｇに塩酸ジフェンヒドラミン１．０ｇおよびｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．１ｇを溶解し、キサンタンガム０．２ｇを加え、攪拌分散させて３液とする。２液と３液を混和させた後、８０℃に保温し、ｌ−メントール３．５ｇを添加した後、減圧下、ホモミキサー回転数３０００rpmで３０分間乳化させ、攪拌冷却後、アルミチューブに充填してクリーム剤とした。
【００３３】
（比較例９）
流動パラフィン２０ｇに精製ラノリン１６ｇおよびイソプロピルメチルフェノール０．５ｇ、メチルパラベン０．１ｇ及びプロピルパラベン０．１ｇを加え、加熱溶解し、１液とする。セトステアリルアルコール４．５ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム０．５ｇを混和し、加熱融解した後、０．２ｇの精製水を添加し、１１０℃まで加熱し、冷却し、２液とする。加温した精製水５２．３ｇに塩酸リドカイン２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．５ｇを加え、攪拌溶解させて３液とする。１液と２液および３液を混和させた後、８０℃に保温し、ｄｌ−カンフル３ｇを添加した後、減圧下、ホモミキサー回転数３０００rpmで３０分間乳化させ、攪拌冷却後、アルミチューブに充填してクリーム剤とした。
【００３４】
（比較例１０）
白色ワセリン４．５ｇ、ステアリルアルコール４ｇ、セタノール２ｇ、ベヘニン酸２ｇ、酢酸トコフェロール０．５ｇ、ジフェンヒドラミン１ｇ、リドカイン０．５ｇ、プロピルパラベン０．１ｇを加熱溶解し、１液とする。イソプロピルメチルフェノール０．１ｇを加熱融解し、流動パラフィン７．５ｇにモノステアリン酸グリセリン４ｇ、ステアリン酸ポリオキシル４０ ４ｇを加え、攪拌溶融し、酸化亜鉛５ｇを添加し、攪拌分散させ２液とする。加温した精製水４９．２ｇにｄｌ−塩酸メチルエフェドリン０．２ｇを溶解し、１，３−ブチレングリコール５ｇ、濃グリセリン１０ｇ、セチル硫酸ナトリウム ０．１ｇ、キサンタンガム０．３ｇを加え、攪拌分散させて３液とする。１液と２液および３液を混和させた後、８０℃に保温し、減圧下、ホモミキサー回転数２０００rpmで４０分間乳化させ、攪拌冷却後、アルミチューブに充填してクリーム剤とした。
【００３５】
〔試験例〕
（実施例および比較例の外観安定性試験）
上記の方法で製造した実施例及び比較例の各外用剤の製造直後、５０℃の苛酷条件下で８週間保存後および４０℃相対湿度７５％条件下で６箇月間保存した。その検体をアルミチューブから１ｃｍ程度押し出し、白色の紙に採取し、肉眼で外観の着色（褐変）を観察した。結果を表１及び表２に示した。なお、着色（褐変）の判定基準は、着色（褐変）が全く認められないものを−、若干認められるものを±、認められるものを＋、著しい着色（褐変）が認められるものを＋＋とした。なお、製造直後においては、実施例、比較例のいずれにおいても変化は認められなかった。
【００３６】
表１は５０℃で８週間保存した場合の実施例と比較例の外観安定性を対比した表である。
【表１】
【００３７】
表２は４０℃で６ヶ月間保存した場合の実施例と比較例の外観安定性を対比した表である。
【表２】
【００３８】
表１及び表２より明らかなように、実施例の外用剤は、比較例の外用剤に比べて、保存による着色が抑制されていることが確認された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、（ｂ）イソプロピルメチルフェノール及び（ｃ）脂肪酸アルキルエステルを配合した外用剤。
【請求項２】
（ｃ）脂肪酸アルキルエステルがパルミチン酸アルキルエステル、ミリスチン酸アルキルエステル、オレイン酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、イソステアリン酸アルキルエステル、リノール酸アルキルエステル又はステアリン酸アルキルエステルから選ばれた１種以上である請求項１記載の外用剤。
【請求項３】
（ｃ）脂肪酸アルキルエステルがパルミチン酸イソプロピル及び／またはミリスチン酸イソプロピルである請求項１記載の外用剤。
【請求項４】
請求項１に（ｄ）酸化亜鉛、アラントイン、酢酸ヒドロコルチゾン、メントール、ハッカ油又はユーカリ油から選ばれた１種以上を配合した外用剤。
【請求項５】
（ａ）ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンの濃度が０．００５〜０．５％（ｗ／ｗ）である請求項１から４記載の外用剤。
【請求項６】
（ｂ）イソプロピルメチルフェノールの濃度が０．０１〜３．０％（ｗ／ｗ）である請求項１から４記載の外用剤。
【請求項７】
（ｃ）脂肪酸アルキルエステルの濃度が０．０５〜２０．０％（ｗ／ｗ）である請求項１から４記載の外用剤。
【請求項８】
油脂性軟膏剤又はクリーム剤である請求項１から７記載の外用剤。
【請求項９】
（ａ）ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンと（ｂ）イソプロピルメチルフェノールの配合剤において、（ｃ）脂肪酸アルキルエステルを添加することにより、保存後の着色を抑制する方法。
【請求項１】
（ａ）ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、（ｂ）イソプロピルメチルフェノール及び（ｃ）脂肪酸アルキルエステルを配合した外用剤。
【請求項２】
（ｃ）脂肪酸アルキルエステルがパルミチン酸アルキルエステル、ミリスチン酸アルキルエステル、オレイン酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、イソステアリン酸アルキルエステル、リノール酸アルキルエステル又はステアリン酸アルキルエステルから選ばれた１種以上である請求項１記載の外用剤。
【請求項３】
（ｃ）脂肪酸アルキルエステルがパルミチン酸イソプロピル及び／またはミリスチン酸イソプロピルである請求項１記載の外用剤。
【請求項４】
請求項１に（ｄ）酸化亜鉛、アラントイン、酢酸ヒドロコルチゾン、メントール、ハッカ油又はユーカリ油から選ばれた１種以上を配合した外用剤。
【請求項５】
（ａ）ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンの濃度が０．００５〜０．５％（ｗ／ｗ）である請求項１から４記載の外用剤。
【請求項６】
（ｂ）イソプロピルメチルフェノールの濃度が０．０１〜３．０％（ｗ／ｗ）である請求項１から４記載の外用剤。
【請求項７】
（ｃ）脂肪酸アルキルエステルの濃度が０．０５〜２０．０％（ｗ／ｗ）である請求項１から４記載の外用剤。
【請求項８】
油脂性軟膏剤又はクリーム剤である請求項１から７記載の外用剤。
【請求項９】
（ａ）ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンと（ｂ）イソプロピルメチルフェノールの配合剤において、（ｃ）脂肪酸アルキルエステルを添加することにより、保存後の着色を抑制する方法。
【公開番号】特開２００６−３６６７５（Ｐ２００６−３６６７５Ａ）
【公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２１７７５９（Ｐ２００４−２１７７５９）
【出願日】平成１６年７月２６日（２００４．７．２６）
【出願人】（０００１０８３３９）ゼリア新薬工業株式会社 (30)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月２６日（２００４．７．２６）
【出願人】（０００１０８３３９）ゼリア新薬工業株式会社 (30)
【Ｆターム（参考）】
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