多機能性の双性イオン重合体コンジュゲート
本発明は、双性イオン及び１種又は２種以上の機能性剤を含むランダム共重合体、及びかかるランダム共重合体の製造方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
［上記式中、
Ｍ１及びＭ２はそれぞれ独立して、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、スチレン、ビニル−ピリジン及びビニル−ピロリドンからなる群から選択され；
Ｒ１はＨ原子、Ｌ１−Ａ１基、ＬＧ１基及びＬ１−ＬＧ１基からなる群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ａ２基、Ｌ２−Ａ２基、ＬＧ２基、Ｌ２−ＬＧ２基、Ｉ２基及びＬ２−Ｉ２基からなる群から選択され；
ＺＷは双性イオン部分であり；
Ｉ−Ｉ’の組み合わせが式（Ｉ）のランダム共重合体の重合に対する開始剤Ｉ１となるように、Ｉは開始剤フラグメントでありそしてＩ’はラジカルスカベンジャーであり；
代わりに、Ｉ’はＨ原子及びＣ１−６アルキル基からなる群から選択され；
Ｉ２は開始剤であり；
Ｌ１及びＬ２はそれぞれリンカーであり；
Ａ１及びＡ２はそれぞれ機能性剤であり；
ＬＧ１及びＬＧ２はそれぞれ連結基であり；
下付き文字ｘ及びｙ１はそれぞれ独立して１〜１０００の整数であり；
下付き文字ｚは１〜１０の整数であり；
下付き文字ｓは１〜１００の整数であり；そして
下付き文字ｎは１〜２０の整数であり、
ここでＲ１がＬ１−Ａ１基であるか又はＲ２の１つがＬ２−Ａ２基である］
で表されるランダム共重合体。
【請求項２】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化２】
を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項３】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化３】
を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項４】
下記式：
【化４】
を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項５】
下記式：
【化５】
を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項６】
下記式：
【化６】
を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項７】
少なくとも１のＲ２が、Ｈ原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択される、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項８】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化７】
を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項９】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化８】
を有する、請求項８に記載のランダム共重合体。
【請求項１０】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化９】
を有する、請求項８に記載のランダム共重合体。
【請求項１１】
下記式：
【化１０】
を有する、請求項１０に記載のランダム共重合体。
【請求項１２】
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、加水分解性リンカー、酵素的開裂性リンカー、ｐＨ感受性リンカー、ジスルフィドリンカー、光不安定性リンカー、及び自己犠牲又はダブルプロドラッグリンカーからなる群から独立して選択される開裂性リンカーである、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項１３】
Ｌ１及びＬ２の少なくとも１つが、加水分解性リンカー、酵素開裂性リンカー、ｐＨ感受性リンカー、ジスルフィドリンカー、光不安定性リンカー、及び自己犠牲又はダブルプロドラッグリンカーからなる群から独立して選択される開裂性リンカーである、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項１４】
前記機能性剤が、薬剤、治療タンパク質及び標的化剤からなる群から選択される生体活性剤である、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項１５】
前記ラジカルスカベンジャーＩ’がハロゲン原子である、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項１６】
前記開始剤Ｉ１が以下：
【化１１】
【化１２】
【化１３】
からなる群から選択される、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項１７】
前記ランダム共重合体が以下：
【化１４】
【化１５】
［上記式中、Ｌ−ＣＴＰは下記式：
【化１６】
を有する］からなる群から選択される、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項１８】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化１７】
【化１８】
［上記式中、
ＰＣはホスホリルコリンであり；
ＨＥＭＡはヒドロキシエチルメタクリレートであり；
ＧＭＡはグリシジルメタクリレートであり；そして
Ｇｌｕはグルタミン酸である］を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項１９】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化１９】
［上記式中、ブロック共重合体は下記式：
【化２０】
を有する］を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項２０】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化２１】
「上記式中、
下付き文字ｘ及びｙ１は、重合体部分のＭｎが約９５，０００ｇ／モルとなるものであり；
Ａ１は抗体であり；そして
Ｌ−ＣＴＰは下記式：
【化２２】
を有する］を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項２１】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化２３】
［上記式中、
下付き文字ｘ及びｙ１ａ及びｙ１ｂは、重合体部分のＭｎが約１０７，１００ｇ／モルとなるものであり；
Ａ１は抗体であり；そして
Ｌ−ＣＴＰは下記式：
【化２４】
を有する］を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項２２】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化２５】
［上記式中、
下付き文字ｘ及びｙ１は、重合体部分のＭｎが約９５，０００ｇ／モルとなるものであり；
Ａ１はＩｇＧであり；そして
Ｌ−ＣＴＰは下記式：
【化２６】
を有する］を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項２３】
Ａ１及びＡ２がそれぞれ独立して、抗体、抗体フラグメント、Ｆａｂ、ＩｇＧ、ペプチド、タンパク質、酵素、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核酸、及び抗体薬剤コンジュゲート（ＡＤＣ）からなる群から選択される、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項２４】
Ａ１が独立して、抗体、抗体フラグメント、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、免疫グロブリンドメイン、ＩｇＧから選択され、そしてＡ２が独立して、抗癌剤、毒素、小分子薬剤、化学療法剤、キナーゼインヒビター、抗炎症剤、及び抗線維剤から選択される、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項２５】
Ｒ１がＬＧ１であり、そしてＬ２−Ａ２が独立して、抗癌剤、毒素、小分子薬剤、化学療法剤、キナーゼインヒビター、抗炎症剤、及び抗線維剤から選択される、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項２６】
ランダム共重合体の製造方法であって、以下の工程：フリーラジカル重合によってランダム共重合体を製造するのに充分な条件下に、第一の単量体と第二の単量体との混合物を開始剤Ｉ１と接触させ、ここで前記第一の単量体がホスホリルコリンを含み、そして第二の単量体及び開始剤がそれぞれ独立して少なくとも１の機能性剤又は機能性剤に連結するための連結基を含んでいる、工程を含む、前記製造方法。
【請求項２７】
前記混合物がさらに触媒及びリガンドを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ホスホリルコリンを含む第一の単量体と；機能性剤又は連結基を含む第二の単量体と；機能性剤又は連結基を含む開始剤成分とを含み、ここで前記機能性剤がリンカーを介して前記第二の単量体又は開始剤成分に連結されている、ランダム共重合体。
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
［上記式中、
Ｍ１及びＭ２はそれぞれ独立して、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、スチレン、ビニル−ピリジン及びビニル−ピロリドンからなる群から選択され；
Ｒ１はＨ原子、Ｌ１−Ａ１基、ＬＧ１基及びＬ１−ＬＧ１基からなる群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ａ２基、Ｌ２−Ａ２基、ＬＧ２基、Ｌ２−ＬＧ２基、Ｉ２基及びＬ２−Ｉ２基からなる群から選択され；
ＺＷは双性イオン部分であり；
Ｉ−Ｉ’の組み合わせが式（Ｉ）のランダム共重合体の重合に対する開始剤Ｉ１となるように、Ｉは開始剤フラグメントでありそしてＩ’はラジカルスカベンジャーであり；
代わりに、Ｉ’はＨ原子及びＣ１−６アルキル基からなる群から選択され；
Ｉ２は開始剤であり；
Ｌ１及びＬ２はそれぞれリンカーであり；
Ａ１及びＡ２はそれぞれ機能性剤であり；
ＬＧ１及びＬＧ２はそれぞれ連結基であり；
下付き文字ｘ及びｙ１はそれぞれ独立して１〜１０００の整数であり；
下付き文字ｚは１〜１０の整数であり；
下付き文字ｓは１〜１００の整数であり；そして
下付き文字ｎは１〜２０の整数であり、
ここでＲ１がＬ１−Ａ１基であるか又はＲ２の１つがＬ２−Ａ２基である］
で表されるランダム共重合体。
【請求項２】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化２】
を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項３】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化３】
を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項４】
下記式：
【化４】
を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項５】
下記式：
【化５】
を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項６】
下記式：
【化６】
を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項７】
少なくとも１のＲ２が、Ｈ原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択される、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項８】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化７】
を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項９】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化８】
を有する、請求項８に記載のランダム共重合体。
【請求項１０】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化９】
を有する、請求項８に記載のランダム共重合体。
【請求項１１】
下記式：
【化１０】
を有する、請求項１０に記載のランダム共重合体。
【請求項１２】
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、加水分解性リンカー、酵素的開裂性リンカー、ｐＨ感受性リンカー、ジスルフィドリンカー、光不安定性リンカー、及び自己犠牲又はダブルプロドラッグリンカーからなる群から独立して選択される開裂性リンカーである、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項１３】
Ｌ１及びＬ２の少なくとも１つが、加水分解性リンカー、酵素開裂性リンカー、ｐＨ感受性リンカー、ジスルフィドリンカー、光不安定性リンカー、及び自己犠牲又はダブルプロドラッグリンカーからなる群から独立して選択される開裂性リンカーである、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項１４】
前記機能性剤が、薬剤、治療タンパク質及び標的化剤からなる群から選択される生体活性剤である、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項１５】
前記ラジカルスカベンジャーＩ’がハロゲン原子である、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項１６】
前記開始剤Ｉ１が以下：
【化１１】
【化１２】
【化１３】
からなる群から選択される、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項１７】
前記ランダム共重合体が以下：
【化１４】
【化１５】
［上記式中、Ｌ−ＣＴＰは下記式：
【化１６】
を有する］からなる群から選択される、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項１８】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化１７】
【化１８】
［上記式中、
ＰＣはホスホリルコリンであり；
ＨＥＭＡはヒドロキシエチルメタクリレートであり；
ＧＭＡはグリシジルメタクリレートであり；そして
Ｇｌｕはグルタミン酸である］を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項１９】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化１９】
［上記式中、ブロック共重合体は下記式：
【化２０】
を有する］を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項２０】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化２１】
「上記式中、
下付き文字ｘ及びｙ１は、重合体部分のＭｎが約９５，０００ｇ／モルとなるものであり；
Ａ１は抗体であり；そして
Ｌ−ＣＴＰは下記式：
【化２２】
を有する］を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項２１】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化２３】
［上記式中、
下付き文字ｘ及びｙ１ａ及びｙ１ｂは、重合体部分のＭｎが約１０７，１００ｇ／モルとなるものであり；
Ａ１は抗体であり；そして
Ｌ−ＣＴＰは下記式：
【化２４】
を有する］を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項２２】
前記ランダム共重合体が下記式：
【化２５】
［上記式中、
下付き文字ｘ及びｙ１は、重合体部分のＭｎが約９５，０００ｇ／モルとなるものであり；
Ａ１はＩｇＧであり；そして
Ｌ−ＣＴＰは下記式：
【化２６】
を有する］を有する、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項２３】
Ａ１及びＡ２がそれぞれ独立して、抗体、抗体フラグメント、Ｆａｂ、ＩｇＧ、ペプチド、タンパク質、酵素、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核酸、及び抗体薬剤コンジュゲート（ＡＤＣ）からなる群から選択される、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項２４】
Ａ１が独立して、抗体、抗体フラグメント、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、免疫グロブリンドメイン、ＩｇＧから選択され、そしてＡ２が独立して、抗癌剤、毒素、小分子薬剤、化学療法剤、キナーゼインヒビター、抗炎症剤、及び抗線維剤から選択される、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項２５】
Ｒ１がＬＧ１であり、そしてＬ２−Ａ２が独立して、抗癌剤、毒素、小分子薬剤、化学療法剤、キナーゼインヒビター、抗炎症剤、及び抗線維剤から選択される、請求項１に記載のランダム共重合体。
【請求項２６】
ランダム共重合体の製造方法であって、以下の工程：フリーラジカル重合によってランダム共重合体を製造するのに充分な条件下に、第一の単量体と第二の単量体との混合物を開始剤Ｉ１と接触させ、ここで前記第一の単量体がホスホリルコリンを含み、そして第二の単量体及び開始剤がそれぞれ独立して少なくとも１の機能性剤又は機能性剤に連結するための連結基を含んでいる、工程を含む、前記製造方法。
【請求項２７】
前記混合物がさらに触媒及びリガンドを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ホスホリルコリンを含む第一の単量体と；機能性剤又は連結基を含む第二の単量体と；機能性剤又は連結基を含む開始剤成分とを含み、ここで前記機能性剤がリンカーを介して前記第二の単量体又は開始剤成分に連結されている、ランダム共重合体。
【図１】
【公表番号】特表２０１３−５１５０９９（Ｐ２０１３−５１５０９９Ａ）
【公表日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４４９４５（Ｐ２０１２−５４４９４５）
【出願日】平成２２年１２月２０日（２０１０．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６１３５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７５７３６
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５１２１５９９６０）
【氏名又は名称原語表記】ＯＬＩＧＡＳＩＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月２０日（２０１０．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６１３５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７５７３６
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５１２１５９９６０）
【氏名又は名称原語表記】ＯＬＩＧＡＳＩＳ
【Ｆターム（参考）】
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