大員環の製造方法
本発明は、閉環メタセシスアプローチによる、式（VII）（式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである）の大環状ＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物の新しい製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（VII）：
【０００２】
【化１】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される大環状ＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物の新しい製造方法に関する。
【０００３】
詳しくは、式（VIII）：
【０００４】
【化２】
で示されるＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物が、前臨床開発に指定されている。
【背景技術】
【０００５】
式（VII）の大環状化合物の合成における重要な工程は、適切な閉環メタセシス（ＲＣＭ）触媒の存在下でのジエン化合物の閉環メタセシス反応である。
【０００６】
ＰＣＴ公開WO 2005/037214又はＰＣＴ公開WO 2007/015824では、式（2a）：
【０００７】
【化３】
で示されるジエン化合物が、Nolan又はHoveyda触媒の存在下でＲＣＭに付されて、式（2b）：
【０００８】
【化４】
で示される大環状エステルが形成される。
【０００９】
ヒドロキシ官能基の置換は、続く工程において最新技術により実行される。
【００１０】
当該分野において開示されたＲＣＭは、低い効率及び高い費用へと言い換えられる、控えめな収率及び低い触媒選択性のため、反応の成績が低いことが分かった。
【００１１】
よって本発明の目的は、当該分野において知られている不都合を克服できる、技術的規模に応用可能な、改善製造法を見い出すことであった。
【００１２】
この目的は、以下に略述される本発明の製造法により到達できることが分かった。
【００１３】
式（VII）：
【００１４】
【化５】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲン原子である］で示される大環状化合物の製造方法は、１つ以上の下記工程を含む：
ａ） 式（II）：
【００１５】
【化６】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである］で示されるジエン化合物を、五配位ルテニウム（II）カルベン錯体触媒の存在下で閉環メタセシス反応に付すことにより、式（Ｉ）：
【００１６】
【化７】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される大環状エステルを形成する工程；
ｂ） 式（Ｉ）の大環状エステルを塩基の存在下で加水分解することにより、式（XX）：
【００１７】
【化８】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される大環状酸を形成する工程；
ｃ） 式（XX）の大環状酸をシクロプロピルスルホンアミドとカップリングすることにより、式（XXI）：
【００１８】
【化９】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される大環状スルホンアミドを形成する工程；及び
ｄ） 式（XXI）の大環状スルホンアミドをナトリウム塩基で処理することにより、式（VII）の大環状化合物を形成する工程。
【００１９】
以下の定義は、本明細書において本発明を説明するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例証及び規定するために述べられる。
【００２０】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ基の反応性を妨げるために従来から使用される任意の置換基のことをいう。適切なアミノ保護基は、Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385に記載されている。適切なアミノ保護基は、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ｍｏｚ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ又はＶｏｃである。好ましいアミノ保護基は、Ｒ１について定義されるとき、Ｂｏｃである。
【００２１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいう。好ましいハロゲンは、通例は塩素であるが、Ｘについて好ましいハロゲンは、フッ素である。
【００２２】
好ましい実施態様において、下記式：
【００２３】
【化１０】
で示される部分は、下記式：
【００２４】
【化１１】
を表す。
【００２５】
「Ｃ１−６−アルキル」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルのことをいう。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、並びにペンチル又はヘキシル及びその異性体のようなラジカルを典型例とする。
【００２６】
「Ｃ１−４−アルキル」という用語は、Ｒ２について本明細書において使用されるとき、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのような１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルのことをいい、好ましくはエチルのことをいう。
【００２７】
「Ｃ２−６−アルケニル」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価不飽和脂肪族炭化水素ラジカルのことをいう。この用語は更に、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニル並びにこれらの異性体のようなラジカルを典型例とする。好ましいアルケニルラジカルは、ビニルである。
【００２８】
「Ｃ２−６−アルキニル」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価不飽和脂肪族炭化水素ラジカルのことをいう。この用語は更に、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニル及びこれらの異性体のようなラジカルを典型例とする。
【００２９】
「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」という用語は、ハロゲン置換Ｃ１−６−アルキルラジカル（ここで、ハロゲンは、上記と同義である）のことをいう。好ましい「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」ラジカルは、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ４Ｆ９のような、フッ素化Ｃ１−６−アルキルラジカルである。
【００３０】
「Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルのことをいう。「アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシである。好ましいものは、本明細書に具体的に例示されるアルコキシ基である。
【００３１】
アルコキシ基のアルキル鎖は、場合により、上記と同義のアルコキシ基、好ましくはメトキシ、若しくはエトキシによって、又はアリール基、好ましくはフェニルによって置換、詳しくは単置換、二置換又は三置換されていてもよい。好ましい置換アルコキシ基は、ベンジルオキシ基である。
【００３２】
「Ｃ１−６−アルキルカルボニル」という用語は、Ｃ１−６−アルキル置換カルボニル基、好ましくはＣ１−４−アルキルカルボニル基のことをいう。これは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル又はピバロイルを包含する。好ましいアルキルカルボニル基は、アセチルである。
【００３３】
「Ｃ１−６−アルキルチオ」という用語は、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−基、好ましくはＣ１−４−アルキル−Ｓ−、例えば、メチルチオ又はエチルチオのことをいう。好ましいものは、本明細書に具体的に例示されるアルキルチオ基である。
【００３４】
「アリールチオ」という用語は、アリール−Ｓ−基、好ましくはフェニルチオのことをいう。
【００３５】
「Ｃ１−６−アルキルスルホニル」という用語は、Ｃ１−６−アルキル置換スルホニル基、好ましくはメチルスルホニルのことをいう。
【００３６】
「Ｃ１−６−アルキルスルフィニル」という用語は、Ｃ１−６−アルキル置換スルフィニル基、好ましくはメチルスルフィニルのことをいう。
【００３７】
「ＳＯ２−アリール」という用語は、スルホニル置換アリールラジカルのことをいう。好ましいＳＯ２−アリールラジカルは、ＳＯ２−フェニルである。
【００３８】
「ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”」という用語は、アミノ基：ＮＲ’Ｒ”で置換されているスルホニル基（ここで、Ｒ’及びＲ”は、相互に独立に、水素又はＣ１−６−アルキルの意味を有するか、あるいはＲ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒に炭素環、例えば、−（ＣＨ２）４−又は−（ＣＨ）４−を形成する）のことをいう。好ましいＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”ラジカルは、ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００３９】
「モノ−又はジ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ」という用語は、Ｃ１−６−アルキル、好ましくはＣ１−４−アルキルで単置換又は二置換されている、アミノ基のことをいう。モノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ基は、例えば、メチルアミノ又はエチルアミノを包含する。「ジ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ」という用語は、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はエチルメチルアミノを包含する。好ましいものは、本明細書に具体的に例示されるモノ−又はジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基である。ここで「ジ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ」という用語は、２個のアルキル基が、これらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から選択される更にもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい、４〜７員複素環を形成する環系を包含すると理解される。
【００４０】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルのような、３〜７個の炭素原子を含有する「Ｃ３−７−シクロアルキル」基を意味する。
【００４１】
「アリール」という用語は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，アルキル）、Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−アルキル、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、アリール及び／又はアリールオキシによって単置換、二置換、三置換又は多置換されていてもよい、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関する。好ましいアリール基は、フェニルである。
【００４２】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合しているアリールラジカルに関する。「アリール」という用語は、上記と同義を有する。好ましいアリールオキシ基は、フェニルオキシである。
【００４３】
「アリールアルキル」という用語は、アルキル基に結合しているアリールラジカルに関する。「アリール」という用語は、上記と同義を有する。好ましいアリールアルキル基は、ベンジルである。
【００４４】
「ヘテロアリール」という用語は、環に１〜３個のヘテロ原子を含有し、残りは炭素原子である、複素環式アリールラジカルに関する。適切なヘテロ原子は、特に限定されないが、酸素、硫黄、及び窒素を包含する。典型的なヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、及びインドリルを包含する。アリール基と同様にヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，アルキル）、Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−アルキル、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、アリール及び／又はアリールオキシによって単置換、二置換、三置換又は多置換されていてもよい。
【００４５】
式（II）のジエン出発化合物は、以下のスキームにより調製することができる：
【００４６】
【化１２】
【００４７】
例えば、ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル（Ｘ）は、硫酸で処理することにより（XI）を形成し、次にＢｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリンとカップリングすることにより（XII）を形成する。遊離ＯＨでの４−フルオロイソインドリンとのカルバマート形成により（XIII）に至り、そしてＢｏｃ保護基の脱離及び（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エン酸側鎖の付加によって、ジエン（IIb）を得ることができる。
【００４８】
工程ａ）
工程ａ）は、ＲＣＭ反応を介して式（Ｉ）の大環状エステルへの式（II）のジエン化合物の変化を必要とする。
【００４９】
ＲＣＭ反応は、上に略述されるように、式（III）〜（Ｖ）：
【００５０】
【化１３】
［式中、
Ｌは、中性配位子であり；
Ｘ１及びＸ２は、相互に独立に、アニオン性配位子であり；
Ｙは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル又はアリールであるか、あるいはＹ及びＲ８は、一緒になって−（ＣＨ＝ＣＲ）−又は−（ＣＨ２）ｎ−橋（ここでｎは、２又は３の意味を有し、そしてＲは、Ｒ４と同義である）を形成し；
Ｙ１及びＹ２は、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであるか、あるいは
Ｙ１及びＹ２は、一緒になって式（VIa）：
【００５１】
【化１４】
（ここでＧは、水素又はアリールである）で示される型の環を形成するか；あるいは
Ｙ１及びＹ２は、一緒に式（VIb）、（VIc）：
【００５２】
【化１５】
で示される型のクムレニル基を形成し；
Ｙ３は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであり；
Ｒａ１、Ｒａ２及びＲａ３は、相互に独立に、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいはＲａ１とＲａ２又はＲａ２とＲａ３又はＲａ１とＲａ３は、一緒に１，５−架橋シクロオクチル基を形成し；
Ｒｂは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、モノ−Ｃ１−６−アルキル−若しくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル又はアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−若しくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキル又はＯＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３及びＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、相互に独立に、水素、アリール又はＣ１−６−アルキルの意味を有するか、あるいはＲ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒に炭素環を形成する）の意味を有し；
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−若しくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキル又はＯＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３及びＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、相互に独立に、水素、アリール又はＣ１−６−アルキルの意味を有するか、あるいはＲ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒に炭素環を形成する）の意味を有する］で示される化合物から選択される五配位ルテニウム（II）カルベン錯体触媒により実行される。
【００５３】
この配位子Ｌは、好ましくは：
【００５４】
【化１６】
［式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、相互に独立に、Ｃ１−６−アルキル、アリール、Ｃ２−６−アルケニル又は１−アダマンチルであり、そして
Ｒ９ａ−ｄは、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル又はアリールであるか、あるいはＲ９ｂとＲ９ｃ又はＲ９ａとＲ９ｄは、一緒になって−（ＣＨ２）４−橋を形成し；
Ｒａ１−ａ３は、上に略述されるとおりであるが、好ましくはシクロヘキシル又はフェニルである］から選択される中性配位子である。
【００５５】
好ましい実施態様において、Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルキルで単置換、二置換若しくは三置換されているフェニル基である。Ｒ１０及びＲ１１は、更に好ましくは、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、イソプロピル、２−メチルフェニル、２，６−ジイソプロピルフェニル又は２，４，６−トリメチルフェニルの意味を有し、最も好ましくは２，４，６−トリメチルフェニルである。
【００５６】
好ましい実施態様において、Ｒ９ａ及びＲ９ｃは、メチル又はフェニルであり、そしてＲ９ｂ及びＲ９ｄは、水素であるか、あるいはＲ９ａとＲ９ｃ又はＲ９ｂとＲ９ｄは、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−橋（ここでｎは、３又は４の意味を有する）を形成する。このため、キラル炭素原子が存在するならば、ラセミ体とエナンチオマーとして純粋な形の両方が含まれると理解される。
【００５７】
更なる好ましい実施態様において、Ｒ９ａ−ｄは、水素である。
【００５８】
更なる好ましい実施態様において、Ｌは、式（VIIa）、（VIIIa）：
【００５９】
【化１７】
［式中、Ｒ１０及びＲ１１は、上記のとおりである］で示される。
【００６０】
アニオン性配位子のＸ１及びＸ２は、好ましくは、ハロゲン化物、又はシアン化物のような擬ハロゲン化物、ロダニド、シアナート、イソシアナート、アセタート又はトリフルオロアセタートから選択される。Ｘ１及びＸ２に好ましいアニオン性配位子は、ハロゲン化物であるが、クロロが最も好ましいアニオン性配位子である。
【００６１】
Ｙは、好ましくは水素であり；
Ｙ１及びＹ２は、同一であるか又は異なっており、そして好ましくは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、フェニル、フェニルチオを表すか、あるいは
Ｙ１及びＹ２は、一緒になって式（VI）：
【００６２】
【化１８】
［ここで、Ｇは、水素又はフェニルである］で示される型の環を形成し；
Ｙ３は、好ましくは水素である。
【００６３】
Ｒｂは、上に略述されるとおりであるが、好ましくはＣ１−６−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルを表す。
【００６４】
ａ、ｂ及びｄに好ましい意味は、水素である。
【００６５】
ｃに好ましい意味は、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、アリールの意味を有するか、あるいはＲ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒に、炭素環を形成する）である。
【００６６】
更に好ましいｃは、水素、Ｃｌ、ニトロ、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”を意味する。
【００６７】
以下の触媒は、好ましい五配位ルテニウム（II）カルベン錯体触媒を表す。
【００６８】
【表１】
【００６９】
更に好ましいものは、以下である：
［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（ベンジリデン）］、
［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（３−フェニルインデニル−１−イデン）］、
［ＲｕＣｌ２（３−フェニルインデニル−１−イデン）（ＩｍＭｅｓ）（ＰＣｙ３）］及び
［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（２−ｉＰｒＯ，５−ＳＯ２ＮＭｅ２Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］。
【００７０】
ＲＣＭ反応は、通常有機溶媒中で、好ましくはベンゼン、トルエン若しくはメシチレン中のような芳香族有機溶媒中で、又はポリフッ素化ベンゼン若しくはトルエン中のようなハロゲン化芳香族溶媒中で実行される。また、ジクロロメタン又はジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素も適切な溶媒である。溶媒は、単一溶媒として、又は様々な溶媒の混合物として使用することができる。更に、ペンタン、ヘキサン又はヘプタンのような脂肪族炭化水素から選択される共溶媒を同様に使用することができる。
【００７１】
反応温度は、通例２０℃〜１４０℃、好ましくは４０〜１００℃、そして更に好ましくは５０℃〜９０℃の範囲内で選択される。
【００７２】
基質対触媒のモル比Ｓ／Ｃは、通常２０〜１００００の範囲内で選択されるが、好ましくは２００〜４０００の範囲内で選択される。
【００７３】
本反応は、反応混合物を通す不活性ガスのバブリング下、又は僅かな減圧下のいずれかで進行させるのが便利である。
【００７４】
式（Ｉ）の大環状エステルは、カラムクロマトグラフィーによるか又は結晶化によるなどの、当業者には知られている方法を適用することにより単離できる。メタセシス反応混合物はまた、単純な抽出処理後に、直接次の工程に付すことができる。
【００７５】
大環状エステル（Ｉ）の溶液から大部分の触媒を除去するために、反応混合物を、エチレンジアミンのような錯化剤で処理し、生じた可溶性ルテニウム種を酸性水に抽出するのが便利である。エチレンジアミンの量は決定的に重要ではない；これは、触媒に対して１：１〜１００：１のモル比、選択的には２０：１〜７０：１のモル比で使用することができる。
【００７６】
工程ｂ）
工程ｂは、式（XX）の大環状酸への式（Ｉ）の大環状エステルの加水分解を必要とする。
【００７７】
好ましい実施態様において、式（Ib）：
【００７８】
【化１９】
で示される大環状エステルが使用される。
【００７９】
加水分解は、通常、メタノール又はエタノールのような溶媒中の水酸化ナトリウム水性溶液でのような、水酸化アルカリ水性溶液での、０℃〜４０℃の温度での処理によって達成することができる。
【００８０】
通常、塩酸での反応混合物の中和後、式（XX）の大環状酸は、ジクロロメタンでのような、適切な溶媒での抽出によって単離することができる。適切な溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中での結晶化によって、９８％を超える純度で結晶性生成物が得られる。
【００８１】
工程ｃ）
工程ｃは、式（XX）の大環状酸とシクロプロピルスルホンアミドとのカップリングを必要として、式（XXI）の大環状スルホンアミドを形成する。
【００８２】
好ましい実施態様において、式（XXb）：
【００８３】
【化２０】
で示される大環状酸が使用される。
【００８４】
最初の工程では、式（XX）の大環状酸は、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリのような無機塩基、及びテトラヒドロフランのような適切な有機溶媒の存在下で、酢酸無水物と反応させることにより、下記式：
【００８５】
【化２１】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである］で示されるアズラクトン中間体とする。
【００８６】
本反応は、１０℃〜５０℃の温度で目的に適うように実行される。
【００８７】
通例アズラクトン中間体は、単離せずに、その場で更に、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリのような無機塩基の存在下でシクロプロピルスルホンアミドと反応させることにより、式（XXI）の大環状スルホンアミドとする。
【００８８】
本反応は、この第２の工程では、５０℃〜７０℃の温度で目的に適うように実行される。
【００８９】
反応が終了したら、反応混合物は、水で処理することができる。水相の分離及び除去後、有機相は、酢酸エチル又はトルエンでのような適切な有機溶媒で更に希釈して、例えば、硫酸水溶液及び水で洗浄してもよい。
【００９０】
次に式（XXI）の大環状スルホンアミドの単離は、エタノールへの溶媒交代と、これに続く水へのエタノール溶液の添加（その結果、目的生成物の沈殿が起こる）によって達成することができる。
【００９１】
しかし、好ましい実施態様では、式（XXI）の大環状スルホンアミドは、単離せずに、本明細書に前述のとおり処理された有機相は、連続共沸蒸留によって残留水を除くことになる。
【００９２】
次にこの混合物は、続く工程ｄ）に直接使用することができる。
【００９３】
工程ｄ）
工程ｄは、ナトリウム塩基での式（XXI）の大環状スルホンアミドの処理を必要として、最終生成物、即ち、式（VII）の大環状化合物を形成する。
【００９４】
好ましい実施態様において、式（XXIb）：
【００９５】
【化２２】
で示される大環状スルホンアミドが使用される。
【００９６】
通例工程ｃ）から得られる水を含まない混合物は、水酸化ナトリウム、好ましくはその水溶液、ナトリウムメチラート又はナトリウムエトキシドのようなナトリウム塩基で、好ましくはナトリウムメチラートで、メタノールの存在下で０℃及び５０℃の温度で処理する。
【００９７】
反応が終了したら、反応混合物は、酢酸エチルのような適切な有機溶媒と水との混合物で処理することができ、そして式（VII）のナトリウム化合物、好ましくは式（VIII）の化合物の結晶を良好な純度及び収率で収集することができる。
【００９８】
実施例
【００９９】
略語：
ｒ．ｔ．＝室温
ＩｍＨ２Ｍｅｓ＝１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン
ＩｍＭｅｓ＝１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリリデン
ＩｍＨ２Ｐｒ＝１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン
ＲＣＭ＝閉環メタセシス
ＲＰカラム＝逆相カラム
Ｓ／Ｃ＝基質対触媒のモル比
Ｍｅｓ＝２，４，６−トリメチルフェニル
Ｃｙ＝シクロヘキシル
Ｃｙｐ＝シクロペンチル
【０１００】
式（IIb）：
【０１０１】
【化２３】
【０１０２】
で示されるジエンIIb＝４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
【０１０３】
ＲＣＭ−エステルIb＝（２Ｒ，６Ｓ，１２Ｚ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−シクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ（５Ｈ）−カルボン酸，６−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ］−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロ−５，１６−ジオキソ−，エチルエステル
【０１０４】
原子番号は、下記に示されるとおりである：
【０１０５】
【化２４】
【０１０６】
Ｅｐｉ−Ib＝式IbのＲＣＭエステルの１３ａＲエピマー
Ｅｐｉ−IIｂ：IIbにおけるシクロプロピル単位のビニル置換されている炭素原子でのエピマー
ａ％＝ＨＰＬＣ領域％
【０１０７】
実施例Ａ
式IIbのジエン、即ち、４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステルの調製
【０１０８】
ａ） （１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
酢酸エチル１．９４ml中の（１Ｒ，２Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（Synthetech Oregon, USAから市販されている）５．１１ｇ（２０．０mmol）の懸濁液を、氷浴を使用して８℃に冷却した。次に、酢酸エチル４．０ml中の硫酸２．１７ｇ（２１．０mmol）の溶液を、５分で加えた。氷浴を除去して、反応混合物を、室温で３０分間、そして、５０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を、室温に冷却して、さらに精製しないで次の工程で使用した。
【０１０９】
ｂ） （２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ ２５ml中のＢｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリン４．８７ｇ（２１．０mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン２．０３ml（２０．０mmol）を加えた。懸濁液を形成した。混合物を、−２３℃に冷却して、イソブチルクロロホルミアート２．８５ｇ（２０．０mmol）を加えた。１０分間撹拌後、さらにＮ−メチルモルホリン４．２５ｇ（４２．０mmol）を加えた。この混合物に、実施例１で調製した（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの溶液を、−１５℃の温度で、５分以内に加えた。反応混合物を、０℃で２．５時間撹拌した。塩を濾別して、濾液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）２０mlで処理した。溶媒を、５０℃にて、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル５０mlで２回抽出した。抽出物を、水４０ml及び炭酸ナトリウム水溶液（１０％w/w）４０mlで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。最終的に、溶媒を完全に除去して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８．１９ｇを黄色の油状物として得た。生成物を、さらに精製しないで次の工程で使用した。
【０１１０】
ｃ） ４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
粗（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８．１９ｇを、トルエン６０mlに溶解して、カルボニルジイミダゾール４．２５ｇ（２６．２mmol）を、２２℃〜２５℃の温度で分割して加えた。反応混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌した。次に、４−フルオロイソインドリン塩酸塩３．６６ｇ（２１．０mmol）を、分割して加え、続けてトリエチルアミン３．１mlを加えた。得られた懸濁液を、５２℃浴温度に加熱した。この温度で３時間撹拌後、反応混合物を、氷浴で冷却した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）７０mlを加えた。混合物を、トルエン５０mlで抽出した。分離した水層を、トルエン５０mlで２回抽出した。合わせたトルエン抽出物を、水３０ml及び炭酸ナトリウムの水溶液（５％w/w）３０mlで洗浄した。トルエン抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を完全に除去した。４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル９．２１ｇを、灰色の固体として得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０１１１】
MS: 532.3 (M++ H). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6, 79.2°C): 8.40 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 5.73-5.64 (m, 1H), 5.24 (dd, J=17.2, 1.6Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.08 (dd, J=10.4, 1.6Hz, 1H), 4.67 (m, 4H), 4.22 (t, J=7.7Hz, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.66 (dd, J=11.9, 4.7Hz, 1H), 3.54 (d,br, 12.1Hz, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.63 (dd, J=7.95, 5.25Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (dd, J=9.4, 5.1Hz, 1H), 1.16 (t, J=7.0Hz, 3H).
【０１１２】
ｄ） ４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
酢酸エチル３．９ml中の硫酸２．１５ｇ（２１．０mmol）の溶液を、酢酸エチル３１ml中の粗４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル９．２１ｇの懸濁液に加えて、それを氷浴で冷却した。氷浴を除去して、すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を３時間で、５０℃に加熱した。反応混合物に、炭酸ナトリウムの水溶液（１０％w/w）を加えた。相を分離して、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発乾固し、残留物をトルエン８５mlに溶解して、１０２℃に加熱した。溶液を２℃にゆっくり冷却した。結晶化が５３℃で開始した。結晶を濾別し、減圧下で乾燥させて、４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル−カルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル６．６２ｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル２０．０mmolから出発した４工程にわたって７７％；アッセイに対して補正されない収率；アッセイ：９７．９％領域ＨＰＬＣ）を、灰色の結晶として得た。
【０１１３】
MS: 432.2 (M++ H). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.17 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.08-6.95 (m, 2H), 5.82-5.73 (m, 1H), 5.31 (dd, J=16.4, 1.2 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.13 (dd, J=10.3, 1.7Hz), 4.82-4.65 (m, 2H), 4.23-4.07 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.28 (d, 13.0 Hz, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.30 (s, br, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (dd, J=7.9, 5.5 Hz, 1H), 1.6-1.56 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.1Hz, 3H).
【０１１４】
ｅ） ４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
ＴＨＦ ９．０ml中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩（Synthetech Oregon, USAから市販されている）１．１５ｇ（２．５５mmol）及びＮ−メチルモルホリン４６９mg（４．６４mmol）の溶液を、温度を２０〜２５℃に維持しながら、ＴＨＦ １．５ml中の塩化ピバロイル３０２mg（２．５３mmol）の溶液に滴下した。懸濁液を、４５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。ＴＨＦ １３ml中の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル１．００ｇ（２．３２mmol）の溶液を、混合した無水物に、０℃で、２５分以内に加えた。混合物を、最初は、２℃で２．５時間、次に、２６℃で１９時間撹拌した。水９．５ml及びＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）１４．８mlを加えた。相を分離して、水層をトルエン（３×３ml）で抽出した。合わせた有機層を、水２ml、炭酸ナトリウム水溶液（５％w/w）５mlで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、５０℃にて、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去した。得られた油状物を、最終的に、油ポンプ減圧下で乾燥させて、８０．５％m/mのアッセイで４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル１．７５ｇ（８８．３％）が、褐色の樹脂として得られた。
【０１１５】
ＲＣＭ例
【０１１６】
【表２】
【０１１７】
ａ） Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Postfach, CH-9471 Buchs, Switzerlandから市販されている：
ｂ） Zannan Pharma Ltd. 4299 Jindu Road, Bld. 3, Shanghai, 201108, P.R. China and Strem Chemicals Inc., 7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098, USAから市販されている。
ｃ） Umicore & Co., Rodenbacher Chaussee 4, D-63403 Hanau, Germany and Strem Chemicals Inc., 7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098, USAから市販されている。
ｄ） Degussa AG, Rodenbacher Chaussee 4, D-63403 Hanau, Germanyから市販されている。
ｅ） ［ＲｕＣｌ２（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−８−キノリニル）メチレン）］
塩化メチレン１００ml中の［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（フェニルメチレン）］１．３９ｇ（１．６４mmol）、塩化銅０．１７ｇ（１．８０mmol）及び４−クロロ−２−トリフルオロメチル−８−ビニル−キノリン４６４mg（１．６９mmol）の懸濁液を、３０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固し、単離した粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５：２）により精製して、標記化合物２７８mg（２４％）を、緑色の結晶として得た。MS: 721.2 (M+). 1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): 2.85 (s, 6H); 2.40 (s, 12H); 4.05 (s, 4H); 7.01 (s, 4H); 7.54 (s, 1H); 7.56 (t, J=7.7Hz, 1H); 7.65 (d, J=6.8Hz, 1H); 8.51 (d, J=8.4Hz, 1H); 16.70-17.10 (br, 1H).
ｆ） Johnson Matthey PCT, 28 Cambridge Science Park, Milton Road, Cambridge, CB4 0FP, UKから市販されている。
ｇ） Strem Chemicals, Inc., Postfach 1215, KEHL, 77672, Germanyから市販されている。
【０１１８】
実施例１
グローブ−ボックス（Ｏ２＜２ppm）において、トルエン６．５ml（アルゴン下で蒸留した）中のIIbのジエン ５０．０mg（０．０７３mmol、含有量により修正される）及び触媒５０２４ ２．３７mg（０．０３６mmol）の溶液を、６５℃にて、１５mlスクリューキャップのフラスコ中で撹拌した。４時間後、エチレンジアミン１滴を加えて、混合物を１０分間、グローブボックスの外側で撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液１mlの添加後、二相混合物を、１０分間撹拌した。有機相の０．５mlアリコートを除去し、蒸発乾固した；油状の残留物を、アセトニトリル１mlに溶解して、ＨＰＬＣにより分析した。変換率は、９７領域％であり、所望の生成物（ＲＣＭ−エステルIb）は、７２領域％純度を有する。
【０１１９】
逆相（ＲＰ）カラム上でのＨＰＬＣ法：Waters XBridge C18カラム、４．６×１５０mm、溶媒Ａ：水／アセトニトリル ９５／５、溶媒Ｂ：アセトニトリル、Ａ／Ｂ ５０／５０〜１０／９０の勾配で１１分以内、次に１０／９０で４分、４０℃、２１０nm、１ml／分間。保持時間：トルエン ５．２分、ジエンＩ ８．８５分、ＲＣＭ−エステルIb ６．９７分（ＨＰＬＣ／ＭＳにより同定した、［ＭＨ］＋６５７．４ｕ）、１０．２、１０．４、１２．１及び１３．１分で二量体の副生成物のピーク（ＭＳ：［ＭＨ］＋１３１３ｕ）。二量体ピークの合計のみは、表及び実験において得られる。
【０１２０】
キラルカラム上でのＨＰＬＣ法：キラルセルＯＤ−ＲＨ、４．６−１５０mm、溶媒Ａ：水＋５％アセトニトリル（６２％）、アセトニトリル（３８％）、勾配なし、４０℃、１ml／分、２１０nm。保持時間：ジエンIIb ８３．４分、２Ｒ エピマージエンepi-IIb ７４．２分、ＲＣＭエステルＩ−ｂ ４７．６分、１３ａでのエピマーＲＣＭ−エステルIb（Epi-IIb）３３．９分。
【０１２１】
実施例２ａ〜２ｚ
表１における実施例は、同様の手順を使用して、そして、実施例１と同様であるが、さまざまな触媒の存在下で実施された。
【０１２２】
【表３】
反応２ａ〜２ｑは、アルゴン下で蒸留したトルエン中で行って、反応２ｒ〜２ｚは、酸化アルミニウム（Fluka Catal. Nr. 06320）を通して濾過したトルエン中で行った。
【０１２３】
実施例３（Ｓ／Ｃ ２００）
トルエン１５６ml中のジエンIIｂ １．９６ｇ（２．００mmol）（トルエン中の７０％溶液として）の溶液に、アルゴンバブリング下（３３ml／分）、６０℃で、触媒５００１ ８．４９mg（０．０１mmol）を加えた。この温度で５時間撹拌後、エチレンジアミン５０ｕｌ（０．７４mmol）を加えて、混合物を室温で１０分間撹拌した。この後、混合物を、１Ｍ塩酸水溶液及び水で抽出した。有機相の蒸発を行って、７３．４％純度（８４％収率）を有するＲＣＭ−エステルIb １．３２ｇが得られた。
【０１２４】
実施例４（Ｓ／Ｃ １３５−２００）
表２における実施例は、同様の手順を使用し、そして、実施例３と同様であるが、さまざまな触媒の存在下で実施された。
【０１２５】
【表４】
％ｙ．＝％収率は、内部標準を用いるＨＰＬＣにより測定された；ａ％：ＨＰＬＣ領域％；ｎ．ｄ．：検出されず。反応４ｅ〜ｇ：４時間後、さらに触媒０．００５mmolを加え、総反応時間は６時間であった。
【０１２６】
実施例５
表３における実施例は、実施例３と同様であるが、４００のＳ／Ｃで実施した。触媒番号、温度、反応時間、ＲＣＭエステルIIの収率及び純度は、表に示されている。
【０１２７】
【表５】
％ｙ．＝％収率は、内部標準を用いるＨＰＬＣにより測定される；ａ％：ＨＰＬＣ領域％；ｎ．ｄ．：検出されず。
【０１２８】
実施例６（Ｓ／Ｃ １０００、６０℃、シリンジポンプ）
トルエン１．１５Ｌ中のジエンIIb１９．９０ｇ（１５．００mmol）（トルエン中５１．６％溶液として）の溶液に、アルゴンバブリング下、６０℃で、１時間、シリンジポンプを用いて触媒５００８ １４．２mg（０．０１４９mmol）を加えた。合計９時間後、エチレンジアミン５０ｕｌ（０．７４mmol）を加えて、混合物を室温にて一晩、アルゴン下で放置した。次に、混合物を、減圧下で濃縮して、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機相をチャコールで処理した。濾過及び蒸発乾固して、７９．２％純度（８０．４％収率）を有するＲＣＭ−エステルIb １０．０ｇを得た。
【０１２９】
実施例７
表４における実験を、実施例６と同様に実施して、触媒番号、温度、反応時間、ＲＣＭエステルIbの収率及び純度を、表に示す。
【０１３０】
表４
【表６】
【０１３１】
％ｙ．＝内部標準を用いるＨＰＬＣにより測定された％収率；ａ％：ＨＰＬＣ領域％
反応番号７ｄ及び７ｅは、Ｓ／Ｃ ６００で実施した。
＄）触媒を、反応の開始時に一度に加えた。
【０１３２】
実施例８（Ｓ／Ｃ １０００，減圧，Ｐ＝０．２６bar）
トルエン３８０ml中のジエンIIb６．２５ｇ（５．００mmol）（トルエン中５４．８％溶液として）の溶液に、７０℃、減圧下（圧力＝約０．２６bar）で、トルエン２１ml中の触媒５００１ ４．２６mg（０．００５mmol）の溶液を滴下漏斗により加えた。触媒を１．５時間加えた。これらの条件下、少量のトルエン（１４ml）を、反応の過程で留去した。総反応時間の２時間後、エチレンジアミン２２ｕｌ（０．３２６mmol）を、周囲圧力で加え、反応混合物を減圧下で濃縮して、０．５Ｍ塩酸水溶液で洗浄して、蒸発乾固した。ＲＣＭ−エステルIbを、７２．３％純度（８７．４％収率）を有する明褐色の固体（３．９７ｇ）として単離した。トルエン／ジエチルエーテルからの結晶化により、ＲＣＭ−エステルIbを、９６．３％純度（ＨＰＬＣ）、融点１１０〜１１３℃を有する白色の結晶として得た。
【０１３３】
実施例９
表５における実験を、実施例８と同様に実施して、触媒番号、温度、反応時間、ＲＣＭエステルIbの収率及び純度を、表に示す。
【０１３４】
【表７】
すべての反応は、Ｓ／Ｃ １０００で行った。反応９ａは、１０mmolスケールで行った。
％ｙ．＝内部標準を用いるＨＰＬＣにより測定された；％収率；ａ％：ＨＰＬＣ領域％
【０１３５】
実施例１０（Ｓ／Ｃ ２０００、減圧、Ｐ＝０．２６bar）
実施例１０は、実施例８と同様に実施するが、触媒５００８ ２．３mgを１時間加えた。総反応時間の２時間後、最終チャコール処理を用いた実施例８における仕上げを行って、溶媒の蒸発後、７８％純度（８３．１％収率）を有するオフホワイトの固体としてＲＣＭ−エステルIb（３．４８ｇ）を得た。
【０１３６】
実施例１１
【０１３７】
【化２５】
【０１３８】
（２Ｒ，６Ｓ，１２Ｚ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ］−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロ−５，１６−ジオキソ］−シクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ（５Ｈ）−カルボン酸の調製。
【０１３９】
エタノール３５０ｇ中のＲＣＭ−エステルIb ５９．７ｇ（９０．９mmol）の溶液に、７℃にて１時間以内で、水酸化ナトリウム溶液２３１ｇ（水中２０％）を加えて、得られた混合物を、５〜１０℃で６時間撹拌した。次に、混合物を、１０℃にて、濃塩酸１１０ｇ（３７％）で処理した。得られた混合物（およそ８００ml）からエタノール／水を、残留量が反応器中に３５０〜４００ml得られるまで留去した。残留物を、４０℃にて、ジクロロメタン３２０ｇ及び水５５ｇで処理して、得られた二相混合物を、４０℃で２０分間撹拌した。撹拌を中断して、層を１５分間放置して分離した。下の有機層を分離した。水層をジクロロメタン６４ｇで抽出して、合わせた有機層を水で洗浄した（１´５５ｇ）。有機層から、ジクロロメタンを大気圧で留去して、除去した溶媒を連続してテトラヒドロフランに置き換えた；それによって、生成物は結晶化した。全体で、テトラヒドロフラン６００ｇを加えた。蒸留の最後で、およそ７００mlの量が、反応器で調整された。蒸留後、懸濁液を５時間加熱還流した。次に、懸濁液を２時間以内で０℃に冷却して、この温度でさらに３時間撹拌した。結晶を濾別し、テトラヒドロフラン９５ｇで洗浄し、５０℃／＜３０mbar、１０時間で乾燥させて、純度９８．４％（領域）、アッセイ９０．２％（m/m）及びＴＨＦ含有量８．５％で白色の結晶として標記化合物５５．２０ｇ（８７％補正収率）を得た。
MS: 627.3 (M+- H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.2 (s, 1H), 8.73-8.66 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.22-7.02 (m, 3H), 5.57-5.46 (m, 1H), 5.31-5.21 (m, 2H), 4.67 (s, br, 4H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 3H), 1.75-1.0 (m, 11H), 1.10 and 1.07 (2s, 9H).
【０１４０】
実施例１２
【０１４１】
【化２６】
【０１４２】
ナトリウム（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−フルオロイソインドリン−２−カルボニルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１５，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボニル）（シクロプロピルスルホニル）アミド（ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；化合物VIII）の調製
テトラヒドロフラン２２５ｇ中のカルボン酸３０．０ｇ（０．０４３mol）（アッセイ９０．２％（m/m）で実施例１１の生成物）及び炭酸ナトリウム１４．０ｇの懸濁液に、４５℃で、３０分以内に、酢酸無水物７．６０ｇ（０．０７４mol）を加えて、得られた混合物を、４５℃で８時間撹拌した。次に、得られた懸濁液に、炭酸カリウム３０．２ｇ（０．１７mol）及びシクロプロピルスルホンアミド８．０ｇ（０．０６５mol）を加えた。混合物を６２℃に加熱して、この温度で１７時間撹拌した。混合物を、２００mlの残留量に濃縮して、次に水２００ｇで処理した。二相混合物を１５分間撹拌して、次に層を放置して分離した。下の水相を除去した。有機相を酢酸エチル９０ｇで希釈して、３％硫酸（１×１４０ｇ）及び水（３×１３０ｇ）で洗浄した。有機層を濃縮乾固して、次に酢酸エチル４００mlで希釈した。水の残留量を、酢酸エチルを用いて連続共沸蒸留により除去した。次に、混合物を、１０℃にて、メタノール２０mlで、続けて、ナトリウムメチラート１０．０ｇ（メタノール中３０％）で処理した。次に、得られた混合物から、酢酸エチル／メタノールおよそ３００mlを留去した。次に、混合物を、３４℃で、１時間以内に、酢酸エチル３００ml及び水５ｇで処理した。得られた混合物を、４時間以内に周囲温度に冷却した。結晶を濾別し、酢酸エチル８０mlで洗浄し、８０℃／＜３０mbarで、２０時間乾燥して、アッセイ９２．７％（m/m）で白色の結晶として標記化合物３０．４ｇ（８７％補正収率）を得た。
MS: 732.28 (M++ H), 676.23, 632.25.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.89-7.80 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.21-7.06 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 1H), 5.49-4.41 (m, 1H), 5.31-5.21 (m, 2H), 4.66 (s, br, 4H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.19-4.08(m, 2H), 3.91-3.81 (m, 1H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.30-2.14 (m, 3H), 2.0-1.2 (m, 12H), 1.17 and 1.14 (2s, 9H), 0.78-0.69 (m, 2H), 0.62-0.53 (m, 2H).
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（VII）：
【０００２】
【化１】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される大環状ＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物の新しい製造方法に関する。
【０００３】
詳しくは、式（VIII）：
【０００４】
【化２】
で示されるＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物が、前臨床開発に指定されている。
【背景技術】
【０００５】
式（VII）の大環状化合物の合成における重要な工程は、適切な閉環メタセシス（ＲＣＭ）触媒の存在下でのジエン化合物の閉環メタセシス反応である。
【０００６】
ＰＣＴ公開WO 2005/037214又はＰＣＴ公開WO 2007/015824では、式（2a）：
【０００７】
【化３】
で示されるジエン化合物が、Nolan又はHoveyda触媒の存在下でＲＣＭに付されて、式（2b）：
【０００８】
【化４】
で示される大環状エステルが形成される。
【０００９】
ヒドロキシ官能基の置換は、続く工程において最新技術により実行される。
【００１０】
当該分野において開示されたＲＣＭは、低い効率及び高い費用へと言い換えられる、控えめな収率及び低い触媒選択性のため、反応の成績が低いことが分かった。
【００１１】
よって本発明の目的は、当該分野において知られている不都合を克服できる、技術的規模に応用可能な、改善製造法を見い出すことであった。
【００１２】
この目的は、以下に略述される本発明の製造法により到達できることが分かった。
【００１３】
式（VII）：
【００１４】
【化５】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲン原子である］で示される大環状化合物の製造方法は、１つ以上の下記工程を含む：
ａ） 式（II）：
【００１５】
【化６】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである］で示されるジエン化合物を、五配位ルテニウム（II）カルベン錯体触媒の存在下で閉環メタセシス反応に付すことにより、式（Ｉ）：
【００１６】
【化７】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される大環状エステルを形成する工程；
ｂ） 式（Ｉ）の大環状エステルを塩基の存在下で加水分解することにより、式（XX）：
【００１７】
【化８】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される大環状酸を形成する工程；
ｃ） 式（XX）の大環状酸をシクロプロピルスルホンアミドとカップリングすることにより、式（XXI）：
【００１８】
【化９】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される大環状スルホンアミドを形成する工程；及び
ｄ） 式（XXI）の大環状スルホンアミドをナトリウム塩基で処理することにより、式（VII）の大環状化合物を形成する工程。
【００１９】
以下の定義は、本明細書において本発明を説明するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例証及び規定するために述べられる。
【００２０】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ基の反応性を妨げるために従来から使用される任意の置換基のことをいう。適切なアミノ保護基は、Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385に記載されている。適切なアミノ保護基は、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ｍｏｚ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ又はＶｏｃである。好ましいアミノ保護基は、Ｒ１について定義されるとき、Ｂｏｃである。
【００２１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいう。好ましいハロゲンは、通例は塩素であるが、Ｘについて好ましいハロゲンは、フッ素である。
【００２２】
好ましい実施態様において、下記式：
【００２３】
【化１０】
で示される部分は、下記式：
【００２４】
【化１１】
を表す。
【００２５】
「Ｃ１−６−アルキル」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルのことをいう。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、並びにペンチル又はヘキシル及びその異性体のようなラジカルを典型例とする。
【００２６】
「Ｃ１−４−アルキル」という用語は、Ｒ２について本明細書において使用されるとき、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのような１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルのことをいい、好ましくはエチルのことをいう。
【００２７】
「Ｃ２−６−アルケニル」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価不飽和脂肪族炭化水素ラジカルのことをいう。この用語は更に、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニル並びにこれらの異性体のようなラジカルを典型例とする。好ましいアルケニルラジカルは、ビニルである。
【００２８】
「Ｃ２−６−アルキニル」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価不飽和脂肪族炭化水素ラジカルのことをいう。この用語は更に、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニル及びこれらの異性体のようなラジカルを典型例とする。
【００２９】
「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」という用語は、ハロゲン置換Ｃ１−６−アルキルラジカル（ここで、ハロゲンは、上記と同義である）のことをいう。好ましい「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」ラジカルは、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ４Ｆ９のような、フッ素化Ｃ１−６−アルキルラジカルである。
【００３０】
「Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルのことをいう。「アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシである。好ましいものは、本明細書に具体的に例示されるアルコキシ基である。
【００３１】
アルコキシ基のアルキル鎖は、場合により、上記と同義のアルコキシ基、好ましくはメトキシ、若しくはエトキシによって、又はアリール基、好ましくはフェニルによって置換、詳しくは単置換、二置換又は三置換されていてもよい。好ましい置換アルコキシ基は、ベンジルオキシ基である。
【００３２】
「Ｃ１−６−アルキルカルボニル」という用語は、Ｃ１−６−アルキル置換カルボニル基、好ましくはＣ１−４−アルキルカルボニル基のことをいう。これは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル又はピバロイルを包含する。好ましいアルキルカルボニル基は、アセチルである。
【００３３】
「Ｃ１−６−アルキルチオ」という用語は、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−基、好ましくはＣ１−４−アルキル−Ｓ−、例えば、メチルチオ又はエチルチオのことをいう。好ましいものは、本明細書に具体的に例示されるアルキルチオ基である。
【００３４】
「アリールチオ」という用語は、アリール−Ｓ−基、好ましくはフェニルチオのことをいう。
【００３５】
「Ｃ１−６−アルキルスルホニル」という用語は、Ｃ１−６−アルキル置換スルホニル基、好ましくはメチルスルホニルのことをいう。
【００３６】
「Ｃ１−６−アルキルスルフィニル」という用語は、Ｃ１−６−アルキル置換スルフィニル基、好ましくはメチルスルフィニルのことをいう。
【００３７】
「ＳＯ２−アリール」という用語は、スルホニル置換アリールラジカルのことをいう。好ましいＳＯ２−アリールラジカルは、ＳＯ２−フェニルである。
【００３８】
「ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”」という用語は、アミノ基：ＮＲ’Ｒ”で置換されているスルホニル基（ここで、Ｒ’及びＲ”は、相互に独立に、水素又はＣ１−６−アルキルの意味を有するか、あるいはＲ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒に炭素環、例えば、−（ＣＨ２）４−又は−（ＣＨ）４−を形成する）のことをいう。好ましいＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”ラジカルは、ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００３９】
「モノ−又はジ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ」という用語は、Ｃ１−６−アルキル、好ましくはＣ１−４−アルキルで単置換又は二置換されている、アミノ基のことをいう。モノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ基は、例えば、メチルアミノ又はエチルアミノを包含する。「ジ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ」という用語は、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はエチルメチルアミノを包含する。好ましいものは、本明細書に具体的に例示されるモノ−又はジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基である。ここで「ジ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ」という用語は、２個のアルキル基が、これらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から選択される更にもう１個のヘテロ原子を含んでいてもよい、４〜７員複素環を形成する環系を包含すると理解される。
【００４０】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルのような、３〜７個の炭素原子を含有する「Ｃ３−７−シクロアルキル」基を意味する。
【００４１】
「アリール」という用語は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，アルキル）、Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−アルキル、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、アリール及び／又はアリールオキシによって単置換、二置換、三置換又は多置換されていてもよい、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関する。好ましいアリール基は、フェニルである。
【００４２】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合しているアリールラジカルに関する。「アリール」という用語は、上記と同義を有する。好ましいアリールオキシ基は、フェニルオキシである。
【００４３】
「アリールアルキル」という用語は、アルキル基に結合しているアリールラジカルに関する。「アリール」という用語は、上記と同義を有する。好ましいアリールアルキル基は、ベンジルである。
【００４４】
「ヘテロアリール」という用語は、環に１〜３個のヘテロ原子を含有し、残りは炭素原子である、複素環式アリールラジカルに関する。適切なヘテロ原子は、特に限定されないが、酸素、硫黄、及び窒素を包含する。典型的なヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、及びインドリルを包含する。アリール基と同様にヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，アルキル）、Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−アルキル、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、アリール及び／又はアリールオキシによって単置換、二置換、三置換又は多置換されていてもよい。
【００４５】
式（II）のジエン出発化合物は、以下のスキームにより調製することができる：
【００４６】
【化１２】
【００４７】
例えば、ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル（Ｘ）は、硫酸で処理することにより（XI）を形成し、次にＢｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリンとカップリングすることにより（XII）を形成する。遊離ＯＨでの４−フルオロイソインドリンとのカルバマート形成により（XIII）に至り、そしてＢｏｃ保護基の脱離及び（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エン酸側鎖の付加によって、ジエン（IIb）を得ることができる。
【００４８】
工程ａ）
工程ａ）は、ＲＣＭ反応を介して式（Ｉ）の大環状エステルへの式（II）のジエン化合物の変化を必要とする。
【００４９】
ＲＣＭ反応は、上に略述されるように、式（III）〜（Ｖ）：
【００５０】
【化１３】
［式中、
Ｌは、中性配位子であり；
Ｘ１及びＸ２は、相互に独立に、アニオン性配位子であり；
Ｙは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル又はアリールであるか、あるいはＹ及びＲ８は、一緒になって−（ＣＨ＝ＣＲ）−又は−（ＣＨ２）ｎ−橋（ここでｎは、２又は３の意味を有し、そしてＲは、Ｒ４と同義である）を形成し；
Ｙ１及びＹ２は、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであるか、あるいは
Ｙ１及びＹ２は、一緒になって式（VIa）：
【００５１】
【化１４】
（ここでＧは、水素又はアリールである）で示される型の環を形成するか；あるいは
Ｙ１及びＹ２は、一緒に式（VIb）、（VIc）：
【００５２】
【化１５】
で示される型のクムレニル基を形成し；
Ｙ３は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであり；
Ｒａ１、Ｒａ２及びＲａ３は、相互に独立に、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいはＲａ１とＲａ２又はＲａ２とＲａ３又はＲａ１とＲａ３は、一緒に１，５−架橋シクロオクチル基を形成し；
Ｒｂは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、モノ−Ｃ１−６−アルキル−若しくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル又はアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−若しくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキル又はＯＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３及びＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、相互に独立に、水素、アリール又はＣ１−６−アルキルの意味を有するか、あるいはＲ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒に炭素環を形成する）の意味を有し；
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−若しくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキル又はＯＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３及びＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、相互に独立に、水素、アリール又はＣ１−６−アルキルの意味を有するか、あるいはＲ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒に炭素環を形成する）の意味を有する］で示される化合物から選択される五配位ルテニウム（II）カルベン錯体触媒により実行される。
【００５３】
この配位子Ｌは、好ましくは：
【００５４】
【化１６】
［式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、相互に独立に、Ｃ１−６−アルキル、アリール、Ｃ２−６−アルケニル又は１−アダマンチルであり、そして
Ｒ９ａ−ｄは、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル又はアリールであるか、あるいはＲ９ｂとＲ９ｃ又はＲ９ａとＲ９ｄは、一緒になって−（ＣＨ２）４−橋を形成し；
Ｒａ１−ａ３は、上に略述されるとおりであるが、好ましくはシクロヘキシル又はフェニルである］から選択される中性配位子である。
【００５５】
好ましい実施態様において、Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルキルで単置換、二置換若しくは三置換されているフェニル基である。Ｒ１０及びＲ１１は、更に好ましくは、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、イソプロピル、２−メチルフェニル、２，６−ジイソプロピルフェニル又は２，４，６−トリメチルフェニルの意味を有し、最も好ましくは２，４，６−トリメチルフェニルである。
【００５６】
好ましい実施態様において、Ｒ９ａ及びＲ９ｃは、メチル又はフェニルであり、そしてＲ９ｂ及びＲ９ｄは、水素であるか、あるいはＲ９ａとＲ９ｃ又はＲ９ｂとＲ９ｄは、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−橋（ここでｎは、３又は４の意味を有する）を形成する。このため、キラル炭素原子が存在するならば、ラセミ体とエナンチオマーとして純粋な形の両方が含まれると理解される。
【００５７】
更なる好ましい実施態様において、Ｒ９ａ−ｄは、水素である。
【００５８】
更なる好ましい実施態様において、Ｌは、式（VIIa）、（VIIIa）：
【００５９】
【化１７】
［式中、Ｒ１０及びＲ１１は、上記のとおりである］で示される。
【００６０】
アニオン性配位子のＸ１及びＸ２は、好ましくは、ハロゲン化物、又はシアン化物のような擬ハロゲン化物、ロダニド、シアナート、イソシアナート、アセタート又はトリフルオロアセタートから選択される。Ｘ１及びＸ２に好ましいアニオン性配位子は、ハロゲン化物であるが、クロロが最も好ましいアニオン性配位子である。
【００６１】
Ｙは、好ましくは水素であり；
Ｙ１及びＹ２は、同一であるか又は異なっており、そして好ましくは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、フェニル、フェニルチオを表すか、あるいは
Ｙ１及びＹ２は、一緒になって式（VI）：
【００６２】
【化１８】
［ここで、Ｇは、水素又はフェニルである］で示される型の環を形成し；
Ｙ３は、好ましくは水素である。
【００６３】
Ｒｂは、上に略述されるとおりであるが、好ましくはＣ１−６−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルを表す。
【００６４】
ａ、ｂ及びｄに好ましい意味は、水素である。
【００６５】
ｃに好ましい意味は、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、アリールの意味を有するか、あるいはＲ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒に、炭素環を形成する）である。
【００６６】
更に好ましいｃは、水素、Ｃｌ、ニトロ、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”を意味する。
【００６７】
以下の触媒は、好ましい五配位ルテニウム（II）カルベン錯体触媒を表す。
【００６８】
【表１】
【００６９】
更に好ましいものは、以下である：
［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（ベンジリデン）］、
［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（３−フェニルインデニル−１−イデン）］、
［ＲｕＣｌ２（３−フェニルインデニル−１−イデン）（ＩｍＭｅｓ）（ＰＣｙ３）］及び
［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（２−ｉＰｒＯ，５−ＳＯ２ＮＭｅ２Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］。
【００７０】
ＲＣＭ反応は、通常有機溶媒中で、好ましくはベンゼン、トルエン若しくはメシチレン中のような芳香族有機溶媒中で、又はポリフッ素化ベンゼン若しくはトルエン中のようなハロゲン化芳香族溶媒中で実行される。また、ジクロロメタン又はジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素も適切な溶媒である。溶媒は、単一溶媒として、又は様々な溶媒の混合物として使用することができる。更に、ペンタン、ヘキサン又はヘプタンのような脂肪族炭化水素から選択される共溶媒を同様に使用することができる。
【００７１】
反応温度は、通例２０℃〜１４０℃、好ましくは４０〜１００℃、そして更に好ましくは５０℃〜９０℃の範囲内で選択される。
【００７２】
基質対触媒のモル比Ｓ／Ｃは、通常２０〜１００００の範囲内で選択されるが、好ましくは２００〜４０００の範囲内で選択される。
【００７３】
本反応は、反応混合物を通す不活性ガスのバブリング下、又は僅かな減圧下のいずれかで進行させるのが便利である。
【００７４】
式（Ｉ）の大環状エステルは、カラムクロマトグラフィーによるか又は結晶化によるなどの、当業者には知られている方法を適用することにより単離できる。メタセシス反応混合物はまた、単純な抽出処理後に、直接次の工程に付すことができる。
【００７５】
大環状エステル（Ｉ）の溶液から大部分の触媒を除去するために、反応混合物を、エチレンジアミンのような錯化剤で処理し、生じた可溶性ルテニウム種を酸性水に抽出するのが便利である。エチレンジアミンの量は決定的に重要ではない；これは、触媒に対して１：１〜１００：１のモル比、選択的には２０：１〜７０：１のモル比で使用することができる。
【００７６】
工程ｂ）
工程ｂは、式（XX）の大環状酸への式（Ｉ）の大環状エステルの加水分解を必要とする。
【００７７】
好ましい実施態様において、式（Ib）：
【００７８】
【化１９】
で示される大環状エステルが使用される。
【００７９】
加水分解は、通常、メタノール又はエタノールのような溶媒中の水酸化ナトリウム水性溶液でのような、水酸化アルカリ水性溶液での、０℃〜４０℃の温度での処理によって達成することができる。
【００８０】
通常、塩酸での反応混合物の中和後、式（XX）の大環状酸は、ジクロロメタンでのような、適切な溶媒での抽出によって単離することができる。適切な溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中での結晶化によって、９８％を超える純度で結晶性生成物が得られる。
【００８１】
工程ｃ）
工程ｃは、式（XX）の大環状酸とシクロプロピルスルホンアミドとのカップリングを必要として、式（XXI）の大環状スルホンアミドを形成する。
【００８２】
好ましい実施態様において、式（XXb）：
【００８３】
【化２０】
で示される大環状酸が使用される。
【００８４】
最初の工程では、式（XX）の大環状酸は、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリのような無機塩基、及びテトラヒドロフランのような適切な有機溶媒の存在下で、酢酸無水物と反応させることにより、下記式：
【００８５】
【化２１】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである］で示されるアズラクトン中間体とする。
【００８６】
本反応は、１０℃〜５０℃の温度で目的に適うように実行される。
【００８７】
通例アズラクトン中間体は、単離せずに、その場で更に、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリのような無機塩基の存在下でシクロプロピルスルホンアミドと反応させることにより、式（XXI）の大環状スルホンアミドとする。
【００８８】
本反応は、この第２の工程では、５０℃〜７０℃の温度で目的に適うように実行される。
【００８９】
反応が終了したら、反応混合物は、水で処理することができる。水相の分離及び除去後、有機相は、酢酸エチル又はトルエンでのような適切な有機溶媒で更に希釈して、例えば、硫酸水溶液及び水で洗浄してもよい。
【００９０】
次に式（XXI）の大環状スルホンアミドの単離は、エタノールへの溶媒交代と、これに続く水へのエタノール溶液の添加（その結果、目的生成物の沈殿が起こる）によって達成することができる。
【００９１】
しかし、好ましい実施態様では、式（XXI）の大環状スルホンアミドは、単離せずに、本明細書に前述のとおり処理された有機相は、連続共沸蒸留によって残留水を除くことになる。
【００９２】
次にこの混合物は、続く工程ｄ）に直接使用することができる。
【００９３】
工程ｄ）
工程ｄは、ナトリウム塩基での式（XXI）の大環状スルホンアミドの処理を必要として、最終生成物、即ち、式（VII）の大環状化合物を形成する。
【００９４】
好ましい実施態様において、式（XXIb）：
【００９５】
【化２２】
で示される大環状スルホンアミドが使用される。
【００９６】
通例工程ｃ）から得られる水を含まない混合物は、水酸化ナトリウム、好ましくはその水溶液、ナトリウムメチラート又はナトリウムエトキシドのようなナトリウム塩基で、好ましくはナトリウムメチラートで、メタノールの存在下で０℃及び５０℃の温度で処理する。
【００９７】
反応が終了したら、反応混合物は、酢酸エチルのような適切な有機溶媒と水との混合物で処理することができ、そして式（VII）のナトリウム化合物、好ましくは式（VIII）の化合物の結晶を良好な純度及び収率で収集することができる。
【００９８】
実施例
【００９９】
略語：
ｒ．ｔ．＝室温
ＩｍＨ２Ｍｅｓ＝１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン
ＩｍＭｅｓ＝１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリリデン
ＩｍＨ２Ｐｒ＝１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン
ＲＣＭ＝閉環メタセシス
ＲＰカラム＝逆相カラム
Ｓ／Ｃ＝基質対触媒のモル比
Ｍｅｓ＝２，４，６−トリメチルフェニル
Ｃｙ＝シクロヘキシル
Ｃｙｐ＝シクロペンチル
【０１００】
式（IIb）：
【０１０１】
【化２３】
【０１０２】
で示されるジエンIIb＝４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
【０１０３】
ＲＣＭ−エステルIb＝（２Ｒ，６Ｓ，１２Ｚ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−シクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ（５Ｈ）−カルボン酸，６−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ］−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロ−５，１６−ジオキソ−，エチルエステル
【０１０４】
原子番号は、下記に示されるとおりである：
【０１０５】
【化２４】
【０１０６】
Ｅｐｉ−Ib＝式IbのＲＣＭエステルの１３ａＲエピマー
Ｅｐｉ−IIｂ：IIbにおけるシクロプロピル単位のビニル置換されている炭素原子でのエピマー
ａ％＝ＨＰＬＣ領域％
【０１０７】
実施例Ａ
式IIbのジエン、即ち、４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステルの調製
【０１０８】
ａ） （１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
酢酸エチル１．９４ml中の（１Ｒ，２Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（Synthetech Oregon, USAから市販されている）５．１１ｇ（２０．０mmol）の懸濁液を、氷浴を使用して８℃に冷却した。次に、酢酸エチル４．０ml中の硫酸２．１７ｇ（２１．０mmol）の溶液を、５分で加えた。氷浴を除去して、反応混合物を、室温で３０分間、そして、５０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を、室温に冷却して、さらに精製しないで次の工程で使用した。
【０１０９】
ｂ） （２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ ２５ml中のＢｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリン４．８７ｇ（２１．０mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン２．０３ml（２０．０mmol）を加えた。懸濁液を形成した。混合物を、−２３℃に冷却して、イソブチルクロロホルミアート２．８５ｇ（２０．０mmol）を加えた。１０分間撹拌後、さらにＮ−メチルモルホリン４．２５ｇ（４２．０mmol）を加えた。この混合物に、実施例１で調製した（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの溶液を、−１５℃の温度で、５分以内に加えた。反応混合物を、０℃で２．５時間撹拌した。塩を濾別して、濾液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）２０mlで処理した。溶媒を、５０℃にて、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル５０mlで２回抽出した。抽出物を、水４０ml及び炭酸ナトリウム水溶液（１０％w/w）４０mlで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。最終的に、溶媒を完全に除去して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８．１９ｇを黄色の油状物として得た。生成物を、さらに精製しないで次の工程で使用した。
【０１１０】
ｃ） ４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
粗（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８．１９ｇを、トルエン６０mlに溶解して、カルボニルジイミダゾール４．２５ｇ（２６．２mmol）を、２２℃〜２５℃の温度で分割して加えた。反応混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌した。次に、４−フルオロイソインドリン塩酸塩３．６６ｇ（２１．０mmol）を、分割して加え、続けてトリエチルアミン３．１mlを加えた。得られた懸濁液を、５２℃浴温度に加熱した。この温度で３時間撹拌後、反応混合物を、氷浴で冷却した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）７０mlを加えた。混合物を、トルエン５０mlで抽出した。分離した水層を、トルエン５０mlで２回抽出した。合わせたトルエン抽出物を、水３０ml及び炭酸ナトリウムの水溶液（５％w/w）３０mlで洗浄した。トルエン抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を完全に除去した。４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル９．２１ｇを、灰色の固体として得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０１１１】
MS: 532.3 (M++ H). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6, 79.2°C): 8.40 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 5.73-5.64 (m, 1H), 5.24 (dd, J=17.2, 1.6Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.08 (dd, J=10.4, 1.6Hz, 1H), 4.67 (m, 4H), 4.22 (t, J=7.7Hz, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.66 (dd, J=11.9, 4.7Hz, 1H), 3.54 (d,br, 12.1Hz, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.63 (dd, J=7.95, 5.25Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (dd, J=9.4, 5.1Hz, 1H), 1.16 (t, J=7.0Hz, 3H).
【０１１２】
ｄ） ４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
酢酸エチル３．９ml中の硫酸２．１５ｇ（２１．０mmol）の溶液を、酢酸エチル３１ml中の粗４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル９．２１ｇの懸濁液に加えて、それを氷浴で冷却した。氷浴を除去して、すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を３時間で、５０℃に加熱した。反応混合物に、炭酸ナトリウムの水溶液（１０％w/w）を加えた。相を分離して、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発乾固し、残留物をトルエン８５mlに溶解して、１０２℃に加熱した。溶液を２℃にゆっくり冷却した。結晶化が５３℃で開始した。結晶を濾別し、減圧下で乾燥させて、４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル−カルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル６．６２ｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル２０．０mmolから出発した４工程にわたって７７％；アッセイに対して補正されない収率；アッセイ：９７．９％領域ＨＰＬＣ）を、灰色の結晶として得た。
【０１１３】
MS: 432.2 (M++ H). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.17 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.08-6.95 (m, 2H), 5.82-5.73 (m, 1H), 5.31 (dd, J=16.4, 1.2 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.13 (dd, J=10.3, 1.7Hz), 4.82-4.65 (m, 2H), 4.23-4.07 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.28 (d, 13.0 Hz, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.30 (s, br, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (dd, J=7.9, 5.5 Hz, 1H), 1.6-1.56 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.1Hz, 3H).
【０１１４】
ｅ） ４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
ＴＨＦ ９．０ml中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩（Synthetech Oregon, USAから市販されている）１．１５ｇ（２．５５mmol）及びＮ−メチルモルホリン４６９mg（４．６４mmol）の溶液を、温度を２０〜２５℃に維持しながら、ＴＨＦ １．５ml中の塩化ピバロイル３０２mg（２．５３mmol）の溶液に滴下した。懸濁液を、４５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。ＴＨＦ １３ml中の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル１．００ｇ（２．３２mmol）の溶液を、混合した無水物に、０℃で、２５分以内に加えた。混合物を、最初は、２℃で２．５時間、次に、２６℃で１９時間撹拌した。水９．５ml及びＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）１４．８mlを加えた。相を分離して、水層をトルエン（３×３ml）で抽出した。合わせた有機層を、水２ml、炭酸ナトリウム水溶液（５％w/w）５mlで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、５０℃にて、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去した。得られた油状物を、最終的に、油ポンプ減圧下で乾燥させて、８０．５％m/mのアッセイで４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル１．７５ｇ（８８．３％）が、褐色の樹脂として得られた。
【０１１５】
ＲＣＭ例
【０１１６】
【表２】
【０１１７】
ａ） Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Postfach, CH-9471 Buchs, Switzerlandから市販されている：
ｂ） Zannan Pharma Ltd. 4299 Jindu Road, Bld. 3, Shanghai, 201108, P.R. China and Strem Chemicals Inc., 7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098, USAから市販されている。
ｃ） Umicore & Co., Rodenbacher Chaussee 4, D-63403 Hanau, Germany and Strem Chemicals Inc., 7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098, USAから市販されている。
ｄ） Degussa AG, Rodenbacher Chaussee 4, D-63403 Hanau, Germanyから市販されている。
ｅ） ［ＲｕＣｌ２（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−８−キノリニル）メチレン）］
塩化メチレン１００ml中の［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（フェニルメチレン）］１．３９ｇ（１．６４mmol）、塩化銅０．１７ｇ（１．８０mmol）及び４−クロロ−２−トリフルオロメチル−８−ビニル−キノリン４６４mg（１．６９mmol）の懸濁液を、３０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固し、単離した粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５：２）により精製して、標記化合物２７８mg（２４％）を、緑色の結晶として得た。MS: 721.2 (M+). 1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): 2.85 (s, 6H); 2.40 (s, 12H); 4.05 (s, 4H); 7.01 (s, 4H); 7.54 (s, 1H); 7.56 (t, J=7.7Hz, 1H); 7.65 (d, J=6.8Hz, 1H); 8.51 (d, J=8.4Hz, 1H); 16.70-17.10 (br, 1H).
ｆ） Johnson Matthey PCT, 28 Cambridge Science Park, Milton Road, Cambridge, CB4 0FP, UKから市販されている。
ｇ） Strem Chemicals, Inc., Postfach 1215, KEHL, 77672, Germanyから市販されている。
【０１１８】
実施例１
グローブ−ボックス（Ｏ２＜２ppm）において、トルエン６．５ml（アルゴン下で蒸留した）中のIIbのジエン ５０．０mg（０．０７３mmol、含有量により修正される）及び触媒５０２４ ２．３７mg（０．０３６mmol）の溶液を、６５℃にて、１５mlスクリューキャップのフラスコ中で撹拌した。４時間後、エチレンジアミン１滴を加えて、混合物を１０分間、グローブボックスの外側で撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液１mlの添加後、二相混合物を、１０分間撹拌した。有機相の０．５mlアリコートを除去し、蒸発乾固した；油状の残留物を、アセトニトリル１mlに溶解して、ＨＰＬＣにより分析した。変換率は、９７領域％であり、所望の生成物（ＲＣＭ−エステルIb）は、７２領域％純度を有する。
【０１１９】
逆相（ＲＰ）カラム上でのＨＰＬＣ法：Waters XBridge C18カラム、４．６×１５０mm、溶媒Ａ：水／アセトニトリル ９５／５、溶媒Ｂ：アセトニトリル、Ａ／Ｂ ５０／５０〜１０／９０の勾配で１１分以内、次に１０／９０で４分、４０℃、２１０nm、１ml／分間。保持時間：トルエン ５．２分、ジエンＩ ８．８５分、ＲＣＭ−エステルIb ６．９７分（ＨＰＬＣ／ＭＳにより同定した、［ＭＨ］＋６５７．４ｕ）、１０．２、１０．４、１２．１及び１３．１分で二量体の副生成物のピーク（ＭＳ：［ＭＨ］＋１３１３ｕ）。二量体ピークの合計のみは、表及び実験において得られる。
【０１２０】
キラルカラム上でのＨＰＬＣ法：キラルセルＯＤ−ＲＨ、４．６−１５０mm、溶媒Ａ：水＋５％アセトニトリル（６２％）、アセトニトリル（３８％）、勾配なし、４０℃、１ml／分、２１０nm。保持時間：ジエンIIb ８３．４分、２Ｒ エピマージエンepi-IIb ７４．２分、ＲＣＭエステルＩ−ｂ ４７．６分、１３ａでのエピマーＲＣＭ−エステルIb（Epi-IIb）３３．９分。
【０１２１】
実施例２ａ〜２ｚ
表１における実施例は、同様の手順を使用して、そして、実施例１と同様であるが、さまざまな触媒の存在下で実施された。
【０１２２】
【表３】
反応２ａ〜２ｑは、アルゴン下で蒸留したトルエン中で行って、反応２ｒ〜２ｚは、酸化アルミニウム（Fluka Catal. Nr. 06320）を通して濾過したトルエン中で行った。
【０１２３】
実施例３（Ｓ／Ｃ ２００）
トルエン１５６ml中のジエンIIｂ １．９６ｇ（２．００mmol）（トルエン中の７０％溶液として）の溶液に、アルゴンバブリング下（３３ml／分）、６０℃で、触媒５００１ ８．４９mg（０．０１mmol）を加えた。この温度で５時間撹拌後、エチレンジアミン５０ｕｌ（０．７４mmol）を加えて、混合物を室温で１０分間撹拌した。この後、混合物を、１Ｍ塩酸水溶液及び水で抽出した。有機相の蒸発を行って、７３．４％純度（８４％収率）を有するＲＣＭ−エステルIb １．３２ｇが得られた。
【０１２４】
実施例４（Ｓ／Ｃ １３５−２００）
表２における実施例は、同様の手順を使用し、そして、実施例３と同様であるが、さまざまな触媒の存在下で実施された。
【０１２５】
【表４】
％ｙ．＝％収率は、内部標準を用いるＨＰＬＣにより測定された；ａ％：ＨＰＬＣ領域％；ｎ．ｄ．：検出されず。反応４ｅ〜ｇ：４時間後、さらに触媒０．００５mmolを加え、総反応時間は６時間であった。
【０１２６】
実施例５
表３における実施例は、実施例３と同様であるが、４００のＳ／Ｃで実施した。触媒番号、温度、反応時間、ＲＣＭエステルIIの収率及び純度は、表に示されている。
【０１２７】
【表５】
％ｙ．＝％収率は、内部標準を用いるＨＰＬＣにより測定される；ａ％：ＨＰＬＣ領域％；ｎ．ｄ．：検出されず。
【０１２８】
実施例６（Ｓ／Ｃ １０００、６０℃、シリンジポンプ）
トルエン１．１５Ｌ中のジエンIIb１９．９０ｇ（１５．００mmol）（トルエン中５１．６％溶液として）の溶液に、アルゴンバブリング下、６０℃で、１時間、シリンジポンプを用いて触媒５００８ １４．２mg（０．０１４９mmol）を加えた。合計９時間後、エチレンジアミン５０ｕｌ（０．７４mmol）を加えて、混合物を室温にて一晩、アルゴン下で放置した。次に、混合物を、減圧下で濃縮して、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機相をチャコールで処理した。濾過及び蒸発乾固して、７９．２％純度（８０．４％収率）を有するＲＣＭ−エステルIb １０．０ｇを得た。
【０１２９】
実施例７
表４における実験を、実施例６と同様に実施して、触媒番号、温度、反応時間、ＲＣＭエステルIbの収率及び純度を、表に示す。
【０１３０】
表４
【表６】
【０１３１】
％ｙ．＝内部標準を用いるＨＰＬＣにより測定された％収率；ａ％：ＨＰＬＣ領域％
反応番号７ｄ及び７ｅは、Ｓ／Ｃ ６００で実施した。
＄）触媒を、反応の開始時に一度に加えた。
【０１３２】
実施例８（Ｓ／Ｃ １０００，減圧，Ｐ＝０．２６bar）
トルエン３８０ml中のジエンIIb６．２５ｇ（５．００mmol）（トルエン中５４．８％溶液として）の溶液に、７０℃、減圧下（圧力＝約０．２６bar）で、トルエン２１ml中の触媒５００１ ４．２６mg（０．００５mmol）の溶液を滴下漏斗により加えた。触媒を１．５時間加えた。これらの条件下、少量のトルエン（１４ml）を、反応の過程で留去した。総反応時間の２時間後、エチレンジアミン２２ｕｌ（０．３２６mmol）を、周囲圧力で加え、反応混合物を減圧下で濃縮して、０．５Ｍ塩酸水溶液で洗浄して、蒸発乾固した。ＲＣＭ−エステルIbを、７２．３％純度（８７．４％収率）を有する明褐色の固体（３．９７ｇ）として単離した。トルエン／ジエチルエーテルからの結晶化により、ＲＣＭ−エステルIbを、９６．３％純度（ＨＰＬＣ）、融点１１０〜１１３℃を有する白色の結晶として得た。
【０１３３】
実施例９
表５における実験を、実施例８と同様に実施して、触媒番号、温度、反応時間、ＲＣＭエステルIbの収率及び純度を、表に示す。
【０１３４】
【表７】
すべての反応は、Ｓ／Ｃ １０００で行った。反応９ａは、１０mmolスケールで行った。
％ｙ．＝内部標準を用いるＨＰＬＣにより測定された；％収率；ａ％：ＨＰＬＣ領域％
【０１３５】
実施例１０（Ｓ／Ｃ ２０００、減圧、Ｐ＝０．２６bar）
実施例１０は、実施例８と同様に実施するが、触媒５００８ ２．３mgを１時間加えた。総反応時間の２時間後、最終チャコール処理を用いた実施例８における仕上げを行って、溶媒の蒸発後、７８％純度（８３．１％収率）を有するオフホワイトの固体としてＲＣＭ−エステルIb（３．４８ｇ）を得た。
【０１３６】
実施例１１
【０１３７】
【化２５】
【０１３８】
（２Ｒ，６Ｓ，１２Ｚ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ］−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロ−５，１６−ジオキソ］−シクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ（５Ｈ）−カルボン酸の調製。
【０１３９】
エタノール３５０ｇ中のＲＣＭ−エステルIb ５９．７ｇ（９０．９mmol）の溶液に、７℃にて１時間以内で、水酸化ナトリウム溶液２３１ｇ（水中２０％）を加えて、得られた混合物を、５〜１０℃で６時間撹拌した。次に、混合物を、１０℃にて、濃塩酸１１０ｇ（３７％）で処理した。得られた混合物（およそ８００ml）からエタノール／水を、残留量が反応器中に３５０〜４００ml得られるまで留去した。残留物を、４０℃にて、ジクロロメタン３２０ｇ及び水５５ｇで処理して、得られた二相混合物を、４０℃で２０分間撹拌した。撹拌を中断して、層を１５分間放置して分離した。下の有機層を分離した。水層をジクロロメタン６４ｇで抽出して、合わせた有機層を水で洗浄した（１´５５ｇ）。有機層から、ジクロロメタンを大気圧で留去して、除去した溶媒を連続してテトラヒドロフランに置き換えた；それによって、生成物は結晶化した。全体で、テトラヒドロフラン６００ｇを加えた。蒸留の最後で、およそ７００mlの量が、反応器で調整された。蒸留後、懸濁液を５時間加熱還流した。次に、懸濁液を２時間以内で０℃に冷却して、この温度でさらに３時間撹拌した。結晶を濾別し、テトラヒドロフラン９５ｇで洗浄し、５０℃／＜３０mbar、１０時間で乾燥させて、純度９８．４％（領域）、アッセイ９０．２％（m/m）及びＴＨＦ含有量８．５％で白色の結晶として標記化合物５５．２０ｇ（８７％補正収率）を得た。
MS: 627.3 (M+- H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.2 (s, 1H), 8.73-8.66 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.22-7.02 (m, 3H), 5.57-5.46 (m, 1H), 5.31-5.21 (m, 2H), 4.67 (s, br, 4H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 3H), 1.75-1.0 (m, 11H), 1.10 and 1.07 (2s, 9H).
【０１４０】
実施例１２
【０１４１】
【化２６】
【０１４２】
ナトリウム（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−フルオロイソインドリン−２−カルボニルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１５，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボニル）（シクロプロピルスルホニル）アミド（ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；化合物VIII）の調製
テトラヒドロフラン２２５ｇ中のカルボン酸３０．０ｇ（０．０４３mol）（アッセイ９０．２％（m/m）で実施例１１の生成物）及び炭酸ナトリウム１４．０ｇの懸濁液に、４５℃で、３０分以内に、酢酸無水物７．６０ｇ（０．０７４mol）を加えて、得られた混合物を、４５℃で８時間撹拌した。次に、得られた懸濁液に、炭酸カリウム３０．２ｇ（０．１７mol）及びシクロプロピルスルホンアミド８．０ｇ（０．０６５mol）を加えた。混合物を６２℃に加熱して、この温度で１７時間撹拌した。混合物を、２００mlの残留量に濃縮して、次に水２００ｇで処理した。二相混合物を１５分間撹拌して、次に層を放置して分離した。下の水相を除去した。有機相を酢酸エチル９０ｇで希釈して、３％硫酸（１×１４０ｇ）及び水（３×１３０ｇ）で洗浄した。有機層を濃縮乾固して、次に酢酸エチル４００mlで希釈した。水の残留量を、酢酸エチルを用いて連続共沸蒸留により除去した。次に、混合物を、１０℃にて、メタノール２０mlで、続けて、ナトリウムメチラート１０．０ｇ（メタノール中３０％）で処理した。次に、得られた混合物から、酢酸エチル／メタノールおよそ３００mlを留去した。次に、混合物を、３４℃で、１時間以内に、酢酸エチル３００ml及び水５ｇで処理した。得られた混合物を、４時間以内に周囲温度に冷却した。結晶を濾別し、酢酸エチル８０mlで洗浄し、８０℃／＜３０mbarで、２０時間乾燥して、アッセイ９２．７％（m/m）で白色の結晶として標記化合物３０．４ｇ（８７％補正収率）を得た。
MS: 732.28 (M++ H), 676.23, 632.25.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.89-7.80 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.21-7.06 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 1H), 5.49-4.41 (m, 1H), 5.31-5.21 (m, 2H), 4.66 (s, br, 4H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.19-4.08(m, 2H), 3.91-3.81 (m, 1H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.30-2.14 (m, 3H), 2.0-1.2 (m, 12H), 1.17 and 1.14 (2s, 9H), 0.78-0.69 (m, 2H), 0.62-0.53 (m, 2H).
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（VII）：
【化２７】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲン原子である］で示される大環状化合物の製造方法であって、１つ以上の下記工程：
ａ） 式（II）：
【化２８】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである］で示されるジエン化合物を、五配位ルテニウム（II）カルベン錯体触媒の存在下で閉環メタセシス反応に付すことにより、式（Ｉ）：
【化２９】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される大環状エステルを形成する工程；
ｂ） 式（Ｉ）の大環状エステルを塩基の存在下で加水分解することにより、式（XX）：
【化３０】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される大環状酸を形成する工程；
ｃ） 式（XX）の大環状酸をシクロプロピルスルホンアミドとカップリングすることにより、式（XXI）：
【化３１】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される大環状スルホンアミドを形成する工程；及び
ｄ） 式（XXI）の大環状スルホンアミドをナトリウム塩基で処理することにより、式（VII）の大環状化合物を形成する工程
を含む方法。
【請求項２】
五配位ルテニウム（II）カルベン錯体触媒が、式（III）〜（Ｖ）：
【化３２】
［式中、
Ｌは、中性配位子であり；
Ｘ１及びＸ２は、相互に独立に、アニオン性配位子であり；
Ｙは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル又はアリールであるか、あるいはＹ及びＲ８は、一緒になって−（ＣＨ＝ＣＲ）−又は−（ＣＨ２）ｎ−橋（ここでｎは、２又は３の意味を有し、そしてＲは、Ｒ４と同義である）を形成し；
Ｙ１及びＹ２は、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであるか、あるいは
Ｙ１及びＹ２は、一緒になって式（VIa）：
【化３３】
（ここでＧは、水素又はアリールである）で示される型の環を形成するか；あるいは
Ｙ１及びＹ２は、一緒に式（VIb）、（VIc）：
【化３４】
で示される型のクムレニル基を形成し；
Ｙ３は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであり；
Ｒａ１、Ｒａ２及びＲａ３は、相互に独立に、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいはＲａ１とＲａ２又はＲａ２とＲａ３又はＲａ１とＲａ３は、一緒に１，５−架橋シクロオクチル基を形成し；
Ｒｂは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、モノ−Ｃ１−６−アルキル−若しくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル又はアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−若しくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキル又はＯＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３及びＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、相互に独立に、水素、アリール又はＣ１−６−アルキルの意味を有するか、あるいはＲ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒に炭素環を形成する）の意味を有し；
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−若しくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキル又はＯＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３及びＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、相互に独立に、水素、アリール又はＣ１−６−アルキルの意味を有するか、あるいはＲ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒に炭素環を形成する）の意味を有する］で示される化合物から選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｌが、
【化３５】
［式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、相互に独立に、Ｃ１−６−アルキル、アリール、Ｃ２−６−アルケニル又は１−アダマンチルであり、そして
Ｒ９ａ−ｄは、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル又はアリールであるか、あるいはＲ９ｂとＲ９ｃ又はＲ９ａとＲ９ｄは、一緒になって−（ＣＨ２）４−橋を形成し；
Ｒａ１−ａ３は、相互に独立に、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいはＲａ１とＲａ２又はＲａ２とＲａ３又はＲａ１とＲａ３は、一緒に１，５−架橋シクロオクチル基を形成する］であることを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｘ１及びＸ２が、ハロゲン化物又は擬ハロゲン化物から選択されることを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項５】
Ｙが、水素であり；
Ｙ１及びＹ２が、同一であるか又は異なっており、そして水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、フェニル、フェニルチオを表すか、あるいは
Ｙ１及びＹ２が、一緒になって式（VI）：
【化３６】
［ここで、Ｇは、水素又はフェニルである］で示される型の環を形成し；
Ｙ３が、好ましくは水素である
ことを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項６】
Ｒｂが、Ｃ１−６−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルであり；
ａ、ｂ及びｄが、水素であり；そして
ｃが、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、アリールの意味を有するか、あるいはＲ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒に、炭素環を形成する）である
ことを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）の閉環メタセシス反応が、有機溶媒中で２０℃〜１４０℃で実行されることを特徴とする、請求項１〜６記載の方法。
【請求項８】
工程ａ）の閉環メタセシス反応が、２０〜１００００の範囲の基質対触媒比で実行されることを特徴とする、請求項１〜７記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）の加水分解が、水酸化アルカリ水溶液により０℃〜４０℃の温度で実行されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
工程ｂ）で得られる式（XX）の大環状酸が、ジクロロメタンでの抽出と、これに続くテトラヒドロフラン中での結晶化によって単離されることを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
工程ｃ）の式（XXI）の大環状スルホンアミドの形成が、最初の工程における、式（XX）の大環状酸と酢酸無水物との、無機塩基及び適切な有機溶媒の存在下での、下記式：
【化３７】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである］で示されるアズラクトン中間体への反応と、これに続くこのアズラクトンとシクロプロピルスルホンアミドとの、無機塩基の存在下での式（XXI）の大環状スルホンアミドへの反応であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
工程ｄ）の式（XXI）の大環状スルホンアミドの処理に使用されるナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート又はナトリウムエトキシドであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｂｏｃであり；
Ｒ２が、エチルであり、そして下記式：
【化３８】
で示される部分が、下記式：
【化３９】
を表す
ことを特徴とする、請求項１〜１２記載の方法。
【請求項１】
式（VII）：
【化２７】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲン原子である］で示される大環状化合物の製造方法であって、１つ以上の下記工程：
ａ） 式（II）：
【化２８】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである］で示されるジエン化合物を、五配位ルテニウム（II）カルベン錯体触媒の存在下で閉環メタセシス反応に付すことにより、式（Ｉ）：
【化２９】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される大環状エステルを形成する工程；
ｂ） 式（Ｉ）の大環状エステルを塩基の存在下で加水分解することにより、式（XX）：
【化３０】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される大環状酸を形成する工程；
ｃ） 式（XX）の大環状酸をシクロプロピルスルホンアミドとカップリングすることにより、式（XXI）：
【化３１】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される大環状スルホンアミドを形成する工程；及び
ｄ） 式（XXI）の大環状スルホンアミドをナトリウム塩基で処理することにより、式（VII）の大環状化合物を形成する工程
を含む方法。
【請求項２】
五配位ルテニウム（II）カルベン錯体触媒が、式（III）〜（Ｖ）：
【化３２】
［式中、
Ｌは、中性配位子であり；
Ｘ１及びＸ２は、相互に独立に、アニオン性配位子であり；
Ｙは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル又はアリールであるか、あるいはＹ及びＲ８は、一緒になって−（ＣＨ＝ＣＲ）−又は−（ＣＨ２）ｎ−橋（ここでｎは、２又は３の意味を有し、そしてＲは、Ｒ４と同義である）を形成し；
Ｙ１及びＹ２は、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであるか、あるいは
Ｙ１及びＹ２は、一緒になって式（VIa）：
【化３３】
（ここでＧは、水素又はアリールである）で示される型の環を形成するか；あるいは
Ｙ１及びＹ２は、一緒に式（VIb）、（VIc）：
【化３４】
で示される型のクムレニル基を形成し；
Ｙ３は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであり；
Ｒａ１、Ｒａ２及びＲａ３は、相互に独立に、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいはＲａ１とＲａ２又はＲａ２とＲａ３又はＲａ１とＲａ３は、一緒に１，５−架橋シクロオクチル基を形成し；
Ｒｂは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、モノ−Ｃ１−６−アルキル−若しくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル又はアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−若しくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキル又はＯＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３及びＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、相互に独立に、水素、アリール又はＣ１−６−アルキルの意味を有するか、あるいはＲ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒に炭素環を形成する）の意味を有し；
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−若しくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキル又はＯＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３及びＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、相互に独立に、水素、アリール又はＣ１−６−アルキルの意味を有するか、あるいはＲ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒に炭素環を形成する）の意味を有する］で示される化合物から選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｌが、
【化３５】
［式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、相互に独立に、Ｃ１−６−アルキル、アリール、Ｃ２−６−アルケニル又は１−アダマンチルであり、そして
Ｒ９ａ−ｄは、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル又はアリールであるか、あるいはＲ９ｂとＲ９ｃ又はＲ９ａとＲ９ｄは、一緒になって−（ＣＨ２）４−橋を形成し；
Ｒａ１−ａ３は、相互に独立に、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいはＲａ１とＲａ２又はＲａ２とＲａ３又はＲａ１とＲａ３は、一緒に１，５−架橋シクロオクチル基を形成する］であることを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｘ１及びＸ２が、ハロゲン化物又は擬ハロゲン化物から選択されることを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項５】
Ｙが、水素であり；
Ｙ１及びＹ２が、同一であるか又は異なっており、そして水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、フェニル、フェニルチオを表すか、あるいは
Ｙ１及びＹ２が、一緒になって式（VI）：
【化３６】
［ここで、Ｇは、水素又はフェニルである］で示される型の環を形成し；
Ｙ３が、好ましくは水素である
ことを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項６】
Ｒｂが、Ｃ１−６−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルであり；
ａ、ｂ及びｄが、水素であり；そして
ｃが、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、相互に独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、アリールの意味を有するか、あるいはＲ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒に、炭素環を形成する）である
ことを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）の閉環メタセシス反応が、有機溶媒中で２０℃〜１４０℃で実行されることを特徴とする、請求項１〜６記載の方法。
【請求項８】
工程ａ）の閉環メタセシス反応が、２０〜１００００の範囲の基質対触媒比で実行されることを特徴とする、請求項１〜７記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）の加水分解が、水酸化アルカリ水溶液により０℃〜４０℃の温度で実行されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
工程ｂ）で得られる式（XX）の大環状酸が、ジクロロメタンでの抽出と、これに続くテトラヒドロフラン中での結晶化によって単離されることを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
工程ｃ）の式（XXI）の大環状スルホンアミドの形成が、最初の工程における、式（XX）の大環状酸と酢酸無水物との、無機塩基及び適切な有機溶媒の存在下での、下記式：
【化３７】
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである］で示されるアズラクトン中間体への反応と、これに続くこのアズラクトンとシクロプロピルスルホンアミドとの、無機塩基の存在下での式（XXI）の大環状スルホンアミドへの反応であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
工程ｄ）の式（XXI）の大環状スルホンアミドの処理に使用されるナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート又はナトリウムエトキシドであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｂｏｃであり；
Ｒ２が、エチルであり、そして下記式：
【化３８】
で示される部分が、下記式：
【化３９】
を表す
ことを特徴とする、請求項１〜１２記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５０８７２９（Ｐ２０１１−５０８７２９Ａ）
【公表日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３８５９５（Ｐ２０１０−５３８５９５）
【出願日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６７３０９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８０５４２
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６７３０９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８０５４２
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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