抗ウイルス性ヌクレオシド類似体
本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにこの化合物を含む医薬組成物、およびこの化合物を調製するのに有用な合成方法および中間体を提供する。式（Ｉ）の化合物は、抗ウィルス薬および／または抗癌剤として有用である。本発明は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼ（たとえば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーＡ群ウイルスおよびＢ群ウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス、天然痘ウイルス、エボラウイルス、および西ナイル熱ウイルスによるポリメラーゼ）の抑制剤であり、ＨＣＶ、並びにその他のウイルス感染（たとえば、フラビウイルス感染症）、および癌の処置に有用な化合物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の優先権）
本出願は、２００７年１月１２日に出願された、米国仮特許出願第６０／８８０２７８号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ウイルス性疾患は、世界中で主な死因および経済的損失の原因である。
【０００３】
ウイルスのフラビウイルス科は、次の３つの属から成る：フラビウイルス（デング熱ウイルス、西ナイル熱ウイルス、および黄熱病ウイルスを含む）、肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、並びにペスチウイルス（ウシウイルス性下痢ウイルス、ＢＶＤＶを含む）。この科の員によって生じる病状および症状としては、黄熱病、デング熱、日本脳炎、セントルイス脳炎、Ｂ型およびＣ型肝炎、西ナイル熱、およびＡＩＤＳが挙げられる。現在、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症、およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は、世界的に、ウイルスによる死因の最多数を占めている。ＨＩＶの処置に有益な薬物はいくつかあるが、ＨＢＶの処置に有用な薬物は少なく、ＨＣＶの処置に広く有益な薬物はない。
【０００４】
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、合成の、インターフェロンを含まない広域性の抗ウイルス性ヌクレオシドである。リバビリンは、構造的にグアノシンに類似しており、フラビウイルス科を含むいくつかのＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対してインビトロで活性を有する（非特許文献１）。リバビリンは、４０％の患者で血清アミノトランスファーゼのレベルを通常の正常レベルまで減少させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルは低下させない（非特許文献１）。したがって、リバビリン単独では、ウイルスのＲＮＡレベルを減少させるのに効果的ではない。さらに、リバビリンは著しい毒性を有し、貧血を誘発することが分かっている。
【０００５】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、慢性肝炎を処置するために約１０年間にわたって市販されてきた化合物である。ＩＦＮは、ウイルス感染に反応して免疫細胞によって生成される糖タンパク質である。ＩＦＮは、ＨＣＶを含む多くのウイルスのウイルス複製を抑制する。Ｃ型肝炎感染の単独の処置に使用すると、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能なレベルまで抑制する。さらに、ＩＦＮは、血清アミノトランスファーゼのレベルを正常化する。残念ながら、ＩＦＮの効果は一時的であり、持続した反応は、慢性的にＨＣＶに感染した患者のわずか８％〜９％に生じるにすぎない（非特許文献１）。
【０００６】
ＨＣＶは、特徴が明らかなＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）、および特徴が明らかな疾患の悪化を伴うプラス鎖ｓｓＲＮＡウイルスである。ＨＣＶは、全世界でおよそ１億７，０００万人に感染しており、この疾患の結果、主な健康の危機の原因になっている。当然、今後数年間で、ＨＣＶ関連の肝疾患および肝細胞癌による死亡数は、ＡＩＤＳによる死亡数を上回る可能性がある。エジプトは、世界で最も被害の大きい国であり、人口の２３％がウイルスを持っていると概算されているが、米国の場合、慢性感染症の有病率は、最近、約１．８７％（２７０万人）であると決定された。ＨＣＶ感染症は、症例の約５０％で慢性になる。これらの症例のうち、約２０％は、肝細胞癌を含む肝不全の原因になり得る肝硬変を発現する。
【０００７】
ＨＣＶのＮＳ５Ｂ領域は、ウイルスのゲノム複製に関与すると考えられる６５ＫＤａのＲｄＲｐをエンコードする。ＲｄＲｐは、すべてのプラス鎖ウイルスの複製に必要なウイルスレプリカーゼの触媒サブユニットとして機能する。ＮＳ５Ｂタンパク質は特徴が明らかであり、ＲｄＲｐの保存ＧＤＤモチーフを有することが分かっており、インビトロアッセイシステムで報告されている。細胞内局在調査では、ＮＳ５Ｂは、ＮＳ５Ａなどの小胞体中において膜結合性であり、これは、これらの２つのタンパク質が、タンパク質分解過程後に互いに結合した状態を維持し得ることを示唆している。その他の証拠は、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、およびＮＳ５Ｂが互いに相互作用して、ＨＣＶの複製機序の一環として機能する錯体を形成することを示唆している。
【０００８】
ＮＳ５Ｂアポ酵素のＸ線結晶構造が測定され、ごく最近の３つの文献は、分子の独特な形状について記述している。平面球体に似ているこの特異なポリメラーゼの形状は、活性部位が完全に包囲され、直径１５Åおよび深さ２０Åの空洞を形成するような、手指および親指サブドメインの間の広範囲な相互作用によるものである。モデリングの調査は、ＮＳ５Ｂアポ酵素が、サブドメインを大幅に移動させずにテンプレートプライマーを収容することができることを示し、これは、この構造が重合反応時に維持されることを示唆している。フラビウイルス科およびその他のウイルス科の様々な員のＲｄＲｐポリペプチドは、保存されていることが分かっている（非特許文献２）。
【０００９】
現在、ＨＣＶポリメラーゼを対象としている安全かつ効果的な治療薬は市販されていない。現在、ＨＣＶ、ＨＩＶ、およびＨＢＶなどのウイルス感染症の処置に有用な治療薬および治療法に対するニーズがある。
【００１０】
さらに、癌の処置に有用な治療薬および治療法に対する目下のニーズもある。癌の処置は著しく進歩してきたにも関わらず、今なお大きい健康上の懸念がある。癌は、４人に１人以下のアメリカ人の主な死因であると報告されている。癌およびその他の疾患の処置が進歩したにも関わらず、癌の処置に効果的な新規な薬物に対するニーズがさらにある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１８：Ｓ１０４−Ｓ１１４，２０００
【非特許文献２】Ｊ．Ａ．Ｂｒｕｅｎｎ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．２ｐ．２１７，１９９１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼ（たとえば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーＡ群ウイルスおよびＢ群ウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス、天然痘ウイルス、エボラウイルス、および西ナイル熱ウイルスによるポリメラーゼ）の抑制剤であり、ＨＣＶ、並びにその他のウイルス感染（たとえば、フラビウイルス感染症）、および癌の処置に有用な化合物を提供する。
【００１３】
したがって、本発明は、以下に記載の式Ｉの新規な化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１４】
本発明は、式Ｉの化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ、および製薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物も提供する。この組成物は、１つまたは複数の追加の抗ウイルス剤または抗癌剤を任意に含むことが可能である。
【００１５】
本発明は、動物のウイルス感染を処置する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを動物に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００１６】
本発明は、ウイルスのＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、ポリメラーゼを有効阻害量の式Ｉの化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグに接触させる（インビトロまたはインビボで）ことを含む方法をさらに提供する。
【００１７】
本発明は、動物の癌を処置する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを動物に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００１８】
本発明は、医薬療法に使用される（たとえば、ウイルス感染症の処置に使用するか、あるいは癌の処置に使用する）式Ｉの化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグをさらに提供する。
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを使用して、動物（たとえば、ヒト）のウイルス感染症を処置するのに有用な薬剤を調製する方法をさらに提供する。
【００２０】
本発明は、式Ｉの化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを使用して、動物（たとえば、ヒト）の癌を処置するのに有用な薬剤を調製することをさらに提供する。
【００２１】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを調製するのに有用であると本明細書に開示される新規な合成中間体および合成方法をさらに開示する。式Ｉの化合物のいくつかは、その他の式Ｉの化合物を調製するための合成中間体として有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
定義
本明細書で使用する「製薬学的に許容可能な塩」は、製薬学的に許容可能な塩基、無機酸、または有機酸に由来する本開示の化合物を意味する。適切な酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびベンゼンスルホン酸を含むが、これらだけに限らない。適切な塩基に由来する塩としては、ナトリウムおよびアンモニアなどのアルカリが挙げられるが、これらだけに限らない。
【００２３】
本明細書で使用する「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置、処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、病状／症状の臨床的な症候の開始前に化合物を投与して、何らかの症候を予防すること、および病状／症状の臨床的な症候の開始後に化合物を投与して、病状／症状の何らかの症候、態様または特徴を減少または緩和させることを含む。このような処置は、絶対的に有用である必要はない。
【００２４】
本明細書で使用する「動物」という用語は、マウス、ラット、その他の齧歯動物、ウサギ、犬、猫、猪、牛、羊、馬、および霊長類などの哺乳動物を含む任意の動物を意味するが、これらだけに限らない。本発明の特定の一実施態様では、動物はヒトである。
【００２５】
「治療上有効な量」という用語は、病状／症状の処置に関して、単独の化合物、あるいは単回投与または多回投与した時に、病状／症状の何らかの症候、態様、または特徴に何らかの検知可能な好ましい効果を有することが可能な医薬組成物中に含まれるある量の化合物を意味する。このような効果は、絶対的に有益である必要はない。
【００２６】
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどの基によって実証される。特定の一実施態様では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有し、低級アルキルと呼ばれる。
【００２７】
本明細書で使用する「置換アルキル」という用語は、１〜３個の置換基を有するアルキル基であって、この置換基が、アルコキシ、アルコキシアルキル、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロａｌｌｃｙｌ、チオヘテロ環、置換チオヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から成る群から選択されるアルキル基を意味する。本発明の特定の一実施態様では、「置換アルキル」という用語は、１〜３個の置換基で置換されたアルキル基であって、この置換基が、アルコキシ、アルコキシアルキル、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオヘテロ環、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロ環から成る群から選択されるアルキル基を意味する。
【００２８】
本明細書で使用する「アルケニル」または「アルケン」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を意味する。このような基は、ビニル（エテン−１−イル）、アリル、ブト−３−エン−１−イルなどによって実証される。
【００２９】
本明細書で使用する「置換アルケニル」という用語は、１〜３個の置換基を有するアルケニル基であって、この置換基が、置換アルキルに関して既述の置換基から選択されるアルケニル基を意味する。
【００３０】
本明細書で使用する「アルキニル」または「アルキン」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つのアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を意味する。このような基は、エチン−１−イル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、１−メチルプロップ−２−イン−１−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ブチン−３−イルなどによって実証されるが、これらだけに限らない。
【００３１】
本明細書で使用する「置換アルキニル」は、１〜３個の置換基を有するアルキニル基であって、この置換基が、置換アルキルに関して既述の置換基から選択されるアルキニル基を意味する。
【００３２】
「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３３】
本明細書で使用する「置換アルコキシ」という用語は、置換アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３４】
本明細書で使用する「アシル」という用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基、およびヘテロ環−Ｃ（Ｏ）基を意味する。
【００３５】
本明細書で使用する「置換アシル」という用語は、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アリールＣ（Ｏ）−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）基、および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００３６】
本明細書で使用する「アシルアミノ」という用語は、Ｚ１およびＺ２の各々が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、並びに置換アルキルの定義で既述の置換基から成る群から独立して選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２基を意味する。
【００３７】
本明細書で使用する「アシルオキシ」という用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アリールＣ（Ｏ）Ｏ−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を意味する。
【００３８】
本明細書で使用する「オキシアシル」という用語は、アルキル−ＯＣ（Ｏ）−基、置換アルキル−ＯＣ（Ｏ）−基、アルケニル−ＯＣ（Ｏ）−基、置換アルケニル−ＯＣ（Ｏ）−基、アルキニル−ＯＣ（Ｏ）−基、置換アルキニル−ＯＣ（Ｏ）−基、アリール−ＯＣ（Ｏ）−基、置換アリール−ＯＣ（Ｏ）−基、シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−基、置換ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−基、ヘテロ環−ＯＣ（Ｏ）−基、および置換ヘテロ環−ＯＣ（Ｏ）−基を意味する。
【００３９】
本明細書で使用する「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味する。
【００４０】
本明細書で使用する「置換アミノ」という用語は、Ｚ１およびＺ２がともに水素ではないことを条件として、Ｚ１およびＺ２が、アシルアミノの定義で既述されている−ＮＺ１Ｚ２基を意味する。
【００４１】
本明細書で使用する「アミノアシル」という用語は、Ｚ３が水素またはアルキルである−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルキル基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換アルキル基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）シクロアルキル基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルケニル基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換アルケニル基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルキニル基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換アルキニル基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アリール基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換アリール基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）ヘテロ環基、および−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環基を意味する。
【００４２】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、単環（たとえば、フェニル）または複数の縮合環（たとえば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜１４個の炭素原子の一価芳香循環基を意味し、縮合環は、芳香性でも芳香性でなくても良い。例示的なアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらだけに限らない。
【００４３】
本明細書で使用する「置換アリール」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、並びに置換アルキルの定義で既述の置換基から選択される１〜３個の置換基で置換されるアリール基を意味する。
【００４４】
本明細書で使用する「アリールオキシ」という用語はアリール−Ｏ−基を意味し、これは、例としてフェノキシ、ナフトキシなどを含むが、これらだけに限らない。
【００４５】
本明細書で使用する「置換アリールオキシ」という用語は、置換アリールＯ−基を意味する。
【００４６】
本明細書で使用する「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨまたはその塩を意味する。
【００４７】
本明細書で使用する「カルボキシルエステル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基を意味する。
【００４８】
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、１〜３個の環および１つの環に３〜７個の炭素を含むものなどの飽和または不飽和環状炭化水素環系を意味する。例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらだけに限らない。
【００４９】
本明細書で使用する「置換シクロアルキル」という用語は、オキソ（＝Ｏ）基、チオキソ（＝Ｓ）基、アルキル基、置換アルキル基、および置換アルキルの定義で既述の置換基から成る群から選択される１〜５個の置換基を有するシクロアルキルを意味する。
【００５０】
本明細書で使用する「シクロアルコキシ」という用語は、−Ｏ−シクロアルキル基を意味する。
【００５１】
本明細書で使用する「置換シクロアルコキシ」という用語は、−Ｏ−置換シクロアルキル基を意味する。
【００５２】
本明細書で使用する「フォルミル」という用語は、ＨＣ（Ｏ）−を意味する。
【００５３】
本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００５４】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、環内の酸素、窒素、硫黄から成る群から選択された１〜１０個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子の芳香基を意味する。硫黄原子および窒素ヘテロ原子は、これらの酸化型で存在しても良い。このようなヘテロアリール基は、単環（たとえば、ピリジルまたはフリル）、あるいは多縮合環（たとえば、インドジニルまたはベンゾチエニル）を有することが可能であり、縮合環は、芳香性であっても芳香性でなくても、および／またはヘテロ原子を含んでも含まなくても良い。例示的なヘテロアリール基としては、ピリジル、ピロリル、チエニル、インドリル、チオフェニル、およびフリルを含むヘテロアリールが挙げられるが、これらだけに限らない。
【００５５】
本明細書で使用する「置換ヘテロアリール」という用語は、置換アリールに関して定義した置換基と同じ群から選択された１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基を意味する。
【００５６】
本明細書で使用する「ヘテロアリールオキシ」という用語は、−Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。
【００５７】
本明細書で使用する「置換ヘテロアリールオキシ」という用語は、−Ｏ−置換ヘテロアリール基を意味する。
【００５８】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環の」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環中の窒素、酸素、硫黄から成る群から選択された単環または多縮合環式の１〜１０個の炭素原子、および１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和基（ヘテロアリール以外）を意味し、縮合環系中では、１つまたは複数の環は、結合位置がヘテロ環式環を通ることを条件として、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで良い。硫黄ヘテロ原子および窒素ヘテロ原子も、それぞれの酸化型で存在して良い。
【００５９】
「置換ヘテロ環」または「置換ヘテロ環の」または「置換ヘテロシクロアルキル」という用語は、置換アリールに関して定義したものと同じ１〜３個の置換基で置換されたヘテロ環基を意味する。
【００６０】
ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンシノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルフォリニル、チオモルフォリニル（チアモルフォリニルとも呼ばれる）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらだけに限らない。
【００６１】
本明細書で使用する「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、−Ｏ−ヘテロ環基を意味する。
【００６２】
本明細書で使用する「置換ヘテロシクリルオキシ」という用語は、−Ｏ−置換ヘテロ環基を意味する。
【００６３】
本明細書で使用する「リン酸塩」という用語は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（一リン酸塩またはリン酸）基、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（二リン酸塩または二リン酸）基および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（三リン酸塩または三リン酸）基、あるいは部分塩を含むこれらの塩を意味する。一、二、および三リン酸塩の最初の酸素は、糖の酸素原子を含み得ると考えられる。
【００６４】
本明細書で使用する「リン酸エステル」という用語は、上記の一、二、および三リン酸塩基を意味し、１つまたは複数のヒドロキシル基はアルコキシ基に置換される。
【００６５】
「ホスホン酸塩」という用語は、−ＯＰ（Ｏ）（Ｚ４）（ＯＨ）基または−ＯＰ（Ｏ）（Ｚ４）（ＯＺ４）基、あるいは部分塩を含むこれらの塩を意味し、Ｚ４の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、カルボン酸、およびカルボキシルエステルから独立して選択される。ホスホン酸塩の最初の酸素は、糖の酸素を含み得ると考えられる。
【００６６】
本明細書で使用する「チオール」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００６７】
「チオアルキル」または「アルキルチオエーテル」または「チオアルコキシ」という用語は、−Ｓ−アルキル基を意味する。
【００６８】
「置換チオアルキル」または「置換アルキルチオエーテル」または「置換チオアルコキシ」という用語は、−Ｓ−置換アルキル基を意味する。
【００６９】
本明細書で使用する「チオシクロアルキル」という用語は、−Ｓ−シクロアルキル基を意味する。
【００７０】
本明細書で使用する「置換チオシクロアルキル」は、−Ｓ−置換シクロアルキル基を意味する。
【００７１】
本明細書で使用する「チオアリール」という用語は、−Ｓ−アリール基を意味する。
【００７２】
本明細書で使用する「置換チオアリール」という用語は、−Ｓ−置換アリール基を意味する。
【００７３】
本明細書で使用する「チオヘテロアリール」という用語は、−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。
【００７４】
本明細書で使用する「置換チオヘテロアリール」という用語は、−Ｓ−置換ヘテロアリール基を意味する。
【００７５】
本明細書で使用する「チオヘテロ環」という用語は、−Ｓ−ヘテロ環基を意味する。
【００７６】
本明細書で使用する「置換チオヘテロ環」という用語は、−Ｓ−置換ヘテロ環基を意味する。
【００７７】
「アミノ酸側鎖」という用語は、式Ｚ６ＮＨＣＨ（Ｚ７）ＣＯＯＨのα−アミノ酸のＺ７置換基を意味し、Ｚ７は、水素、アルキル、置換アルキル、およびアリールから成る群から選択され、Ｚ６は水素であるか、Ｚ７、およびそれぞれＺ７に結合する窒素原子および炭素原子とともに、ヘテロ環式環を形成する。一実施態様では、α−アミノ酸側鎖は、天然の２０個のＬアミノ酸の１つの側鎖である。
【００７８】
本明細書に記載する糖は、ＤまたはＬ構成のいずれでも良い。
【００７９】
式Ｉの化合物
本発明の化合物は、式Ｉの化合物を含む：
【００８０】
【化１】
ここで：
ＲはＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＮＲｂＲｃ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨＲａ）ＣＯ２Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アリール、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＨＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＮＯ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＮＲａＮ＝ＮＲｂ、ＮＲａＮ＝ＣＨＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＨ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＮＲｃＲｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、ＯＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＮＲａＲｂ、ＳＮＲａＲｂ、Ｓ−ＯＮＲａＲｂ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、ニトロ、ＣＨ（ＮＲａ）ＯＲｂ、またはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；およびＲ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ＝ＣＦ２、ＣＨ（＝ＮＲａ）ＯＲｂ、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＳＮＨ２、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＳＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、アルコキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、（１，３−オキサゾール−２−イル）、（１，３−オキサゾール−５−イル）、（１，３−チアゾール−２−イル）、（イミダゾール−２−イル）、（２−オキソ［１，３］ジチオール−４−イル）、（フラン−２−イル）、（２Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、アシル、置換アシル、ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂ、ＣＨ＝ＮＮＲａＲｂ、ＣＨ＝ＮＯＲａ、ＣＨ（ＯＲａ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、または（ＣＨ２）ｎ−ＯＲａであるか；あるいはＲおよびＲ３は、これらが結合する原子とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成し得る；
ｎは０〜５である；
Ｒ１はＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲａＲｂ、またはＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂである；
Ｒ２は、ヌクレオシド糖基である；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキル、アミノ、置換アミノ、およびＮＯから成る群から選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成するか；あるいは、ＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
並びにＲｃ、およびＲｄは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから成る群から独立して選択されるか；あるいはＲｃ、およびＲｄは、これらが結合しているＮ原子とともに、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール；
あるいは製薬学的に許容可能なその塩またはプロドラッグを形成し得る。
【００８１】
本発明の一実施態様では、本発明の化合物は、式Ｉの化合物を含む：
【００８２】
【化２】
ここで、
Ｒは、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＮＲｂＲｃ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨＲａ）ＣＯ２Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アリール、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＨＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＮＯ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＮＲａＮ＝ＮＲｂ、ＮＲａＮ＝ＣＨＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＨ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＮＲｃＲｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、ＯＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＮＲａＲｂ、ＳＮＲａＲｂ、Ｓ−ＯＮＲａＲｂ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、ニトロ、ＣＨ（ＮＲａ）ＯＲｂ、またはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；およびＲ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ＝ＣＦ２、ＣＨ（＝ＮＲａ）ＯＲｂ、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＳＮＨ２、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＳＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、アルコキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、（１，３−オキサゾール−２−イル）、（１，３−オキサゾール−５−イル）、（１，３−チアゾール−２−イル）、（イミダゾール−２−イル）、（２−オキソ［１，３］ジチオール４−イル）、（フラン−２−イル）、（２Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、アシル、置換アシル、ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂ、ＣＨ＝ＮＮＲａＲｂ、ＣＨ＝ＮＯＲａ、ＣＨ（ＯＲａ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＮ（＝ＮＨＮＨ２）ＮＨＮＨ２であるか；あるいはＲおよびＲ３は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成し得る；
ｎは０〜５である；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲａＲｂ、またはＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂである；
Ｒ２は、ヌクレオシド糖基である；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキル、アミノ、置換アミノ、およびＮＯから成る群から独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成するか；あるいはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから成る群から独立して選択されるか；あるいはＲｃ、およびＲｄは、これらが結合しているＮ原子とともに、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール；
あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを形成し得る。
【００８３】
本発明の一実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（１２）の化合物ではない：
【００８４】
【化３】
本発明は、一実施態様では、上記の式Ｉの化合物であって、ＲがＯＲａ、Ｃｌ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＮＲａＮＲｂＲｃである化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００８５】
本発明は、一実施態様では、上記の式Ｉの化合物であって、ＲがＮＲａＲｂであり；Ｒａが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯから成る群から選択され；およびＲｂが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯから成る群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する化合物を提供する。
【００８６】
本発明は、一実施態様では、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒが、ＮＲａＮＲｂＲｃ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨＲａ）ＣＯ２Ｒｂ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＨＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＮＯ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＮＲａＮ＝ＮＲｂ、ＮＲａＮ＝ＣＨＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＨ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＮＲｃＲｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、ＯＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＮＲａＲｂ、ＳＮＲａＲｂ、Ｓ−ＯＮＲａＲｂ、またはＳＯ２ＮＲａＲｂである化合物を提供する。
【００８７】
本発明は、一実施態様では、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＨまたはＮＲａＲｂである化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００８８】
本発明は、一実施態様では、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ２が、以下に記載するＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦ群のヌクレオシド糖基である化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００８９】
もう１つの実施態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ２がリボース、２−メチルリボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースである化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００９０】
もう１つの実施態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ２が、チオリボース、２−デオキシチオリボース；２−デオキシ−２−フルオロチオリボース；チオアラビノース；２−デオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシチオリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロチオリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロチオリボース；または２，３−ジデオキシ−３−アジドチオリボースである化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００９１】
もう１つの実施態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ２が、４−ヒドロキシメチルシクロペンタ−２−エン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタ−４−エン；３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンテン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−メチレンシクロペンタン；４−ヒドロキシメチルシクロペンタン、２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；または２，３−ジヒドロキシメチルシクロブタンである化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００９２】
もう１つの実施態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ２が、４−ヒドロキシメチルピロリジン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２／３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；または３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジンである化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００９３】
もう１つの実施態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ３が、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ＝ＣＦ２、ＣＨ（＝ＮＲａ）ＯＲｂ、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＳＮＨ２、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＳＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、アルコキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、（１，３−オキサゾール−２−イル）、（１，３−オキサゾール−５−イル）、（１，３−チアゾール−２−イル）、（イミダゾール−２−イル）、（２−オキソ［１，３］ジチオール−４−イル）、（フラン−２−イル）、（２Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、アシル、置換アシル、ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂ、ＣＨ＝ＮＮＲａＲｂ、ＣＨ＝ＮＯＲａ、ＣＨ（ＯＲａ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリール、または（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎ−ＯＲａである化合物を提供する。
【００９４】
もう１つの実施態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ３が、ＣＮ、置換アルキル、アルケニル、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ハロゲン、またはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である化合物を提供する。
【００９５】
もう１つの実施態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ３が、ＣＮ、ヒドロキシメチル、１，２−ジヒドロキシエチル、ビニル、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、フルオロ、ブロモ、またはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である化合物を提供する。
【００９６】
もう１つの実施態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、Ｈ、アルキル、および置換アルキルから成る群から独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成するか；あるいはＲｂおよびＲｃが、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する化合物を提供する。
【００９７】
もう１つの実施態様では、本発明は、以下の式（１１）の化合物；
【００９８】
【化４】
あるいは、製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグである式Ｉの化合物を提供する。
【００９９】
もう１つの実施態様では、本発明は、以下の式（ＩＩＩ）の化合物
【０１００】
【化５】
であって、ＸがＨまたはアルキルである式Ｉの化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０１０１】
本発明の一実施態様では、「ハロゲン」はＢｒ、Ｃｌ、またはＦである。
【０１０２】
プロドラッグ
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、インビボで新陳代謝させて、式Ｉの化合物を提供することが可能な化合物を意味する。したがって、プロドラッグは、インビボで新陳代謝させて、式Ｉの化合物を提供することが可能な対応する化合物を提供するために、式Ｉの化合物中の１つまたは複数の官能基を修飾することによって調製可能な化合物を含む。このような修飾は、当該技術分野で公知である。たとえば、式Ｉの化合物中の１つまたは複数のヒドロキシ基またはアミン基は、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基を使用するか、またはアミノ酸残基を使ってアシル化させて、プロドラッグを提供することができる。あるいは、式Ｉの化合物中の一、二、または三リン酸塩官能基の１つまたは複数の側鎖ヒドロキシル基は、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アリールオキシ基、または置換アリールオキシ基に転換させることが可能である。
【０１０３】
一実施態様では、プロドラッグという用語は、ヌクレオシド糖基上の１つまたは複数のヒドロキシ基（たとえば、２’、３’、または５’ヒドロキシ基）が、インビボで新陳代謝させて式Ｉの化合物を提供することが可能な基に転換された化合物を含む。たとえば、本発明は、ヌクレオシド糖基上の１つまたは複数のヒドロキシ基（たとえば、２’、３’、または５’ヒドロキシ基）が、Ｒがカルボキシ結合アミノ酸であるアシルオキシ基、アシルアミノ基、またはＲ−Ｏ基に転換された化合物を提供する。
【０１０４】
一実施態様では、プロドラッグという用語は、式Ｉの化合物中の一、二、または三リン酸塩官能基からの１つまたは複数の側鎖ヒドロキシル基が、Ｒｙ−Ｏ−基に転換され、各々のＲｙが、それぞれ１〜２０個の分枝または未分枝、飽和または不飽和炭素鎖であり、ここで、１つまたは複数の（たとえば、１、２、３、または４個の）炭素原子が任意に−Ｏ−または−Ｓ−で置換され、１つまたは複数の炭素原子が、任意にオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）で置換された化合物を含む（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３９４１−５０参照）。
【０１０５】
もう１つの実施態様では、プロドラッグという用語は、式Ｉの化合物中の一、二、または三リン酸塩官能基からの１つまたは複数の側鎖ヒドロキシル基が、Ｒｚ−Ｎ−基に転換され；各々のＲｚが、アミノ酸残基である化合物を含む。したがって、本発明の処置方法では、「投与」という用語は、式Ｉの化合物の投与、およびインビボで式Ｉの化合物またはその塩に転換するプロドラッグの投与を含む。プロドラッグ誘導体の選択および調製に関する従来の手順は、たとえば「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５編集；および国際特許出願の公開番号ＷＯ２００５／０８４１９２に記載されている。様々なプロドラッグも、国際公開番号ＷＯ２００４／０９６２８６として発行された国際特許出願公開番号ＵＳ２００４／０１３０６３号に記載されている。
【０１０６】
もう１つの実施態様では、プロドラッグは、以下の式の１つまたは複数の基を含む：
【０１０７】
【化６】
ここで：
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、およびアミノ酸であり；
Ｒ１６は、Ｈ、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；Ｒ１７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｏ−ＣＯＲ２０、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＣＯＲ２０、−Ｓ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＮＨＣＯＲ２１、−ＮＨＣＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ２２、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ２２であるか；あるいはＲ１６およびＲ１７は、追加の３〜５個の原子を介して接続されて、リンに結合するＯに対してβおよびγ位置でアリール基に縮合する、１つのヘテロ原子を任意に含む環基を形成するか；あるいはＲ１７およびＲ１８は、以下のように接続され；
Ｒ１８およびＲ１９の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１８およびＲ１９は、追加の２〜５個の原子を介して接続されて、任意に０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、あるいはＲ１７およびＲ１８は、追加の３〜５個の原子を介して接続されて、任意に１つのヘテロ原子を含む１つの環基を形成し、およびＲ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈまたは低級アシルであり；
ｎは、２〜５の整数であり；
ｍは、１０〜２０の整数であり；
ｐは、２〜３の整数である。
【０１０８】
プロドラッグは、様々な窒素官能基（アミノ、ヒドロキシアミノ、アミドなど）を有する化合物の形態のプロドラッグとしては、以下のタイプの誘導体が挙げられ、ここで、各々のＲｐ基は、それぞれ、上記で定義した水素、置換または非置換アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基で良い。
【０１０９】
（ａ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｐで表現されるカルボキサミド、
（ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｐで表現されるカルバメート、
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒｐで表現される（アシルオキシ）アルキルカルバメート、
（ｄ）−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯ２Ｒｐ）または−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯＮＲｐＲｐ）で表現されるエナミン
（ｅ）−Ｎ＝ＣＲｐＲｐで表現されるシッフ塩基
（ｆ）ＲＣＯＮＨＣＨ２ＮＲｐＲｐで表現されるマンニッヒ塩基（カルボキシミド化合物由来）
このようなプロドラッグ誘導体の調製は、様々な文献で取り上げられている（たとえば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８；Ａｌｉｇａｓ−Ｍａｒｔｉｎ等、国際公開第ＷＯ００４１５３１号、３０ページ）。
【０１１０】
カルボキシルを有する化合物の形態のプロドラッグ形式としては、Ｒｍ基が、酵素または加水分解プロセスによる体内における放出が、製薬学的に許容可能なレベルであると思われる任意のアルコールに対応するエステル（−ＣＯ２Ｒｍ）を含む。カルボン酸に由来するもう１つのプロドラッグは、Ｂｏｄｏｒ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，４６９により記述されている第４級塩タイプの構造で良い。
【０１１１】
【化７】
ヌクレオシド糖基
本明細書で使用する「ヌクレオシド糖基」という用語は、式Ｉのヌクレオシド類似体の糖部分として含むことができる環基または非環基を含む。このような基の多くの例は、ヌクレオシド化学の分野で公知である（たとえば、Ａｓｈｇａｔｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｔｄ．によって発行されたＪｏｈｎ Ｓ．ＤｒｉｓｃｏｌｌのＡｎｔｉｖｉｒａｌ Ｄｒｕｇｓ（２００２）参照）。
【０１１２】
ヌクレオシド糖基という用語は、以下の（Ａ）群に記載されているものを含む置換および非置換テトラヒドロフラニルおよびジヒドロフラニル化合物、以下の（Ｂ）群に記載されているものを含む置換および非置換テトラヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオフェニル化合物、以下の（Ｃ）群に記載されているものを含む置換および非置換アルキル化合物、以下の（Ｄ）群に記載されているものを含む置換および非置換シクロアルキルおよびシクロアルケニル化合物、以下の（Ｅ）群に記載されているものを含む置換および非置換ジヒドロピロリジニルおよびテトラヒドロピロリジニル化合物、並びに以下の（Ｆ）群に記載されているものを含む置換および非置換ジオキソラン、置換および非置換チオキソラン、および置換および非置換ジチオラン化合物を含む。
【０１１３】
Ａ群
置換テトラヒドロおよびジヒドロフラニル化合物の例としては、以下の一般構造式で表される化合物が挙げられる：
【０１１４】
【化８】
特定の例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらだけに限らない：
【０１１５】
【化９】
【０１１６】
【化１０】
Ｂ群
置換テトラヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオフェニル化合物の例としては、以下の一般構造式により表される化合物が挙げられる：
【０１１７】
【化１１】
特定の例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらだけに限らない：
【０１１８】
【化１２】
Ｃ群
置換アルキル化合物の例としては、以下により表される化合物が挙げられる：
【０１１９】
【化１３】
特定の例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらだけに限らない：
【０１２０】
【化１４】
Ｄ群
置換シクロアルキルおよびシクロアルケニル化合物の例としては、以下の一般構造式により表される化合物が挙げられる：
【０１２１】
【化１５】
特定の例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらだけに限らない：
【０１２２】
【化１６】
Ｅ群
置換ジヒドロピロリジニルおよびテトラヒドロピロリジニル化合物の例としては、以下の一般構造式で表される化合物が挙げられる：
【０１２３】
【化１７】
特定の例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらだけに限らない：
【０１２４】
【化１８】
Ｆ群
置換ジオキソラン、置換チオキソランおよび置換ジチオラン化合物の例としては、以下の一般構造式で表される化合物が挙げられる：
【０１２５】
【化１９】
特定の例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらだけに限らない：
【０１２６】
【化２０】
Ａ〜Ｆ群の構造に関して、以下の定義を適用する：
Ｒ７は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦ；およびＲ’７は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル；あるいはＲ７およびＲ’７はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦで良い；ここで、Ｒ７およびＲ’７はともにＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではない；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦであり；Ｒ’８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ８およびＲ’８はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦで良い；ここで、Ｒ８およびＲ’８はともにＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではない；
あるいはＲ７およびＲ８はともに以下を形成する
【０１２７】
【化２１】
ここで：Ｒ１００は、Ｃ１−１２アルキル Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１００の任意のＣ１−１２アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１−４アルコキシから選択された１〜３個の置換基で置換され；Ｒ１００の任意のアリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、あるいはＲ１０１から独立して選択された１〜５個の置換基で置換され；
各々のＲ１０１は、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｙｌ、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−二リン酸塩、ＣＨ２−三リン酸塩
【０１２８】
【化２２】
であり、
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ−結合アミノ酸残基（たとえば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；および
Ｒ１４はＨであり；
ｎは、２〜５であり；および
ｍは、１０〜２０である。
【０１２９】
Ａ〜Ｆ群の構造に関する本発明の特定の一実施態様では：
Ｒ７は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦ；およびＲ’７は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル；あるいはＲ７およびＲ’７はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦで良い；ここで、Ｒ７およびＲ’７はともにＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではなく：Ｒ７’’はアルキルまたは置換アルキルである。
【０１３０】
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦであり；Ｒ’８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ８およびＲ’８はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；Ｒ８およびＲ’８はともにＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではない；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３である；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨであり、
【０１３１】
【化２３】
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ−結合アミノ酸残基（たとえば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
Ｒ１４は、Ｈであり；
ｎは、２〜５であり；および
ｍは、１０〜２０である。
【０１３２】
式Ｉの化合物の一実施態様では、Ｒ１４は、製薬学的に許容可能なプロドラッグ、たとえば、アシルオキシアシル、ホスホン酸塩、リン酸塩、リン酸エステル、ホスホンアミダート、ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートモノエステル、環式ホスホルアミダート、環式ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートジエステル、Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ１５ＮＨ２から成る群から選択されるプロドラッグを形成するように置換され、
【０１３３】
【化２４】
ここで：
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、またはアミノ酸であり；
Ｒ１６は、Ｈ、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；Ｒ１７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｏ−ＣＯＲ２０、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＣＯＲ２０、−Ｓ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＮＨＣＯＲ２１、−ＮＨＣＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ２２、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ２２であるか；あるいはＲ１６およびＲ１７は、追加の３〜５個の原子を介して接続されて、リンに結合するＯに対してβおよびγ位置でアリール基に縮合する、１つのヘテロ原子を任意に含む環基を形成するか；あるいはＲ１７およびＲ１８は、以下のように接続され；
Ｒ１８およびＲ１９の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１８およびＲ１９は、追加の２〜５個の原子を介して接続され、任意に０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成するか；あるいはＲ１７およびＲ１８は、追加の３〜５個の原子を介して接続され、任意に１つのヘテロ原子を含む環基を形成し、およびＲ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；および
Ｒ２０は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈまたは低級アシルであり；および
ｐは、２〜３の整数である。
【０１３４】
合成プロセス
式Ｉの化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを調製するプロセス、および式Ｉの化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを調製するために使用することが可能な中間化合物を調製するプロセスは、本発明のさらに他の実施態様として提供される。たとえば、本発明は、一実施態様では、式Ｉの化合物の製薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、対応する式Ｉの化合物をその塩に転換することを含む方法を提供する。
【０１３５】
もう１つの実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを調製する方法であって、対応する式Ｉの化合物をプロドラッグに転換することを含む方法を提供する。
【０１３６】
もう１つの実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法であって、１つまたは複数の保護基を含む対応する式Ｉの化合物を脱保護して、式Ｉの化合物を提供する方法を提供する。
【０１３７】
合成中間体
本発明はさらに、式Ｉの化合物あるいはその塩またはプロドラッグを調製するのに有用な合成中間体を提供する。たとえば、本発明は、本明細書の実施例に記載されているものを含む新規な合成中間体を提供する。
【０１３８】
異性体および物理的形状
当業者は、キラル中心を有する本発明の化合物が、光学的に活性のラセミ体として存在し、こうしたラセミ体として隔離し得ることが分かるであろう。化合物によっては、同質異形を示す場合がある。本発明は、本明細書に記載する有用な特性を有している、本発明の化合物（たとえば式Ｉの化合物）の任意のラセミ体、光学的活性体、多形互変異性体、また立体異性体、あるいはこれらの混合物を含むと考えられ、光学活性体をどのように調製するか（たとえば、再結晶化技術によってラセミ体を分解するか、光学的活性の出発原料から合成する、キラル合成する、あるいはキラル静止相を使用してクロマトグラフ分離を行うことにより）、および本明細書に記載する標準のテストを用いるか、または当該技術分野で周知の他の類似テストを用いて、抗ウイルスまたは抗癌活性をどのように判断するかは、当該技術分野で公知である。本発明は、本明細書に記載されている化合物のすべての異性体を含むが、本発明の一実施態様は、本明細書の実施例に記載する絶対立体化学を有する化合物を提供する。
【０１３９】
医薬組成物、投与形式、および処置方法
本開示は、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡウイルスポリメラーゼ抑制剤、および抗癌剤である上記の一般式Ｉの化合物を開示する。様々な形態のＤＮＡおよびＲＮＡウイルスポリメラーゼは、開示されている化合物によって抑制され、こうした化合物は、ウイルスＲｄＲｐに限られない。したがって、本開示の化合物は、宿主中のウイルス感染を処置および／または防止し、ウイルス感染によって生じるか、ウイルス感染に関連する多様な病状および／または症状を処置および／または防止するのに有用である。一実施態様では、この化合物は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼを阻害することによって処置および／または防止する際に有用である。このようなウイルス性因子としては、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーＡ群ウイルスおよびＢ群ウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス、天然痘ウイルス、エボラウイルス、および西ナイル熱ウイルスが挙げられるが、これらだけに限らない。特定の実施態様では、ウイルス感染症の原因物質はフラビウイルスである。
【０１４０】
本開示は、一般式Ｉの化合物、本明細書に記載されている一般式Ｉの少なくとも１つの化合物の製薬学的に有効な量を含む医薬組成物を提供する。このような化合物および／または医薬組成物は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼを阻害することが望ましい疾患または症状を処置および／または防止するために、薬剤の製造時に使用することができる。このような医薬組成物は、製薬学的に許容可能な担体、および当該技術分野で公知のその他の成分をさらに含むか、あるいは一般式Ｉの化合物のみを含んで良い。
【０１４１】
本明細書に記載する製薬学的に許容可能な担体としては、媒体、助剤、賦形剤、または希釈剤が挙げられるが、これらだけに限らず、こうした担体は、当業者が周知している。一般に、製薬学的に許容可能な担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下で有害な副作用または毒性を持たない。製薬学的に許容可能な担体は、ポリマーおよびポリマーマトリックスを含むことができる。
【０１４２】
本開示に記載されている化合物は、個々の治療薬として、あるいはその他の治療薬と組み合わせて調合薬に関連して使用するように、任意の従来の方法で投与することができる。
【０１４３】
上記の化合物は、製薬学的に有効な量を投与される。製薬学的に有効な量の化合物、および投与される医薬組成物の用量は、当然、特定の薬剤、並びにその投与方法および経路の薬力学的特徴；受容者の年齢、健康状態、および体重；病状または症状の重篤度および段階；併用療法の種類；処置の頻度、並びに所望の効果など、既知の要因によって異なることになる。
【０１４４】
有効成分の１日の用量は、１日に付き体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．００１〜１０００ミリグラム（ｍｇ）と予想することができる。一実施態様では、総量は、１日に付き約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり；別の実施態様では、１日に付き約１．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、さらに別の実施態様では、１日に付き０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。上記の量は、必要な場合、一連の比較的少量の用量で一定期間にわたって投与して良い。製薬学的に有効な量は、送達される親化合物の重量に基づいて計算することができる。塩またはプロドラッグが、それ自体で活性を示す場合、製薬学的に有効な量は、塩またはプロドラッグの重量を用いて上記のように、あるいは当業者が周知しているその他の手段により概算することができる。有効成分の用量は、必要な場合、毎日ではなく投与して良い。
【０１４５】
投与される化合物の総量は、投与の経路、時期、および頻度、並びに化合物の投与に伴うと思われる何らかの有害な副作用の存在、性質、および程度、並びに所望の生理学的効果によっても決定される。当業者は、様々な症状または病状、特に慢性の症状または病状は、多回投与を含む長期間の処置を要する場合があることが分かるであろう。
【０１４６】
本明細書に記載する医薬組成物の剤形（投与に適する医薬組成物の形状）は、単位当たり約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの有効成分（つまり、開示されている化合物）を含む。これらの医薬組成物では、有効成分は、通常、組成物の総重量に基づいて約０．５〜９５重量％の量で存在するであろう。複数の剤形は、１回の処置の一部として投与することができる。有効成分は、約０．２〜７０μＭ、または約１．０〜１０μＭという有効成分のピーク血漿濃度を達成するように投与することができる。
【０１４７】
有効成分は、カプセル、錠剤、および粉末などの固体剤形、あるいはエリキシル剤、シロップおよび懸濁剤などの液体剤形として経口投与することができる。また、殺菌液体剤形として非経口投与することもできる。有効成分は、鼻腔内（点鼻薬）から、あるいは肺系統を介した吸入に、たとえば推進薬を用いる定量吸入器または乾燥粉末吸入デバイスにより投与することもできる。その他の剤形は、パッチ機序または軟膏による経皮的投与などが潜在的に可能である。
【０１４８】
経口投与に適する製剤としては、（ａ）水、生理食塩水、またはオレンジジュースなどの希釈液中に溶解された製薬学的に有効な量の化合物などの溶液；（ｂ）固体または顆粒など、予め決められた製薬学的に有効な量の有効成分を各々含むカプセル、サッシェ、錠剤、ロゼンジ、およびトローチ；（ｃ）粉末；（ｄ）適切な液体中の懸濁剤；並びに（ｅ）適切な乳剤が挙げられる。液体製剤は、水、およびアルコール、たとえば、製薬学的に許容可能な界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤を添加するかどうかに関わらず、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、およびポリエチレンアルコールなどの希釈剤を含み得る。カプセル剤は、たとえば界面活性剤、潤滑剤、および不活性充填剤、たとえばラクトース、サッカロース、リン酸塩カルシウム、およびコーンスターチを含む通常の硬質または軟質シェルのゼラチンタイプのもので良い。錠剤は、以下の１つまたは複数を含むことができる：ラクトース、サッカロース、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、グァーガム、コロイド状二酸化ケイ素、錠剤崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、およびその他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、粉末化剤、湿潤剤、防腐剤、香料添加剤、および薬理学的に相溶性の担体。ロゼンジ剤は、香味料、通常はサッカロースおよびアカシアまたはトラガカント、並びに有効成分のほかに、当該技術分野で公知の担体を含むゼラチンおよびグリセリン、またはサッカロースおよびアカディア、乳剤、およびゲルなどの不活性ベース中に有効成分を含む香剤中に有効成分を含むことができる。
【０１４９】
非経口投与に適する製剤としては、水性および非水性の等張殺菌注射液が挙げられ、この注射液は、抗酸化物質、緩衝剤、静菌薬、および製剤を患者の血液と等張にする溶質、並びに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および防腐剤を含むことが可能な水性および非水性殺菌懸濁剤を含むことができる。
【０１５０】
化合物は、水、生理食塩水、水性ブドウ糖および関連する糖溶液、アルコール、たとえばエタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコール、グリコール、たとえばプロピレングリコール、またはポリエチレングリコール、たとえばポリ（エチレングリコール）４００、グリセロールケタール、たとえば２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステルまたはグリセリド、あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドを含む殺菌液または液体の混合物など、製薬学的に許容可能な担体として生理学的に許容可能な希釈剤に入れて、製薬学的に許容可能な界面活性剤、たとえば石鹸または洗剤、懸濁化剤、たとえばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤およびその他の補助剤を添加するかどうかに関わらず投与することができる。
【０１５１】
非経口製剤に使用することが可能なオイルとしては、石油、動物、野菜、または合成オイルが挙げられる。オイルの特定の例としては、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン、鉱油が挙げられる。非経口製剤に使用するのに適する脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソ−プロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤に使用するのに適する石鹸としては、脂肪アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な洗剤としては、（ａ）陽イオン洗剤、たとえばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、およびハロゲン化アルキルピリジニウム、（ｂ）陰イオン洗剤、たとえばアルキル、アリール、およびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、および硫酸モノグリセリド、およびスルホコハク酸塩、（ｃ）非イオン洗剤、たとえば脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー、（ｄ）両性洗剤、たとえばアルキル、β−アミノプロピオネート、および２−アルキルイミダゾリン第４アンモニウム塩、並びに（ｅ）これらの混合物が挙げられる。
【０１５２】
非経口製剤は、一般に、溶液中に約０．５重量％〜２５重量％の有効成分を含む。適切な防腐剤および緩衝剤は、こうした製剤に使用することができる。注入部位の炎症を最小限にするか、あるいは排除するために、これらの組成物は、約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１つまたは複数の非イオン界面活性剤を含むことができる。これらの製剤中の界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。適切な界面活性剤としては、ソルビタンモノオレエートなどのポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびプロピレンオキシドのプロピレングリコールとの縮合によって形成される、エチレンオキシドの疎水性ベースとの高分子量付加物が挙げられる。
【０１５３】
製薬学的に許容可能な賦形剤も、当業者に良く知られている。賦形剤の選択は、一部には特定の化合物によって決まり、また組成物の投与に使用される特定の方法によって決まるであろう。したがって、本発明の医薬組成物には、適切な多様な製剤がある。以下の方法および賦形剤は、単なる実例であり、決して限定するものではない。製薬学的に許容可能な賦形剤は、有効成分の作用を妨げず、有害な副作用を生じないことが好ましい。適切な担体および賦形剤としては、水、アルコール、およびプロピレングリコール、固体吸収剤（ａｂｓｏｒｂａｎｔｓ）、希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、錠剤結合剤、潤滑剤、香味料、および着色剤が挙げられる。
【０１５４】
本発明の化合物は、単独で、あるいは他の適切な成分と組み合わせて、吸入により投与されるエアロゾル製剤として製造することができる。これらのエアロゾル製剤は、加圧された許容可能な推進薬、たとえばジクロロジフルオロメタン、プロパン、および窒素として配置することができる。このようなエアロゾル製剤は、定量吸入器によって投与し得る。これらのエアロゾル製剤は、ネブライザまたはアトマイザなどにおける不圧製剤用の調合薬として調製しても良い。
【０１５５】
製剤は、単回用量または多回用量の封止容器、たとえばアンプル剤およびビンに入れて提示することができ、冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存して、使用直前に注入するための殺菌液体賦形剤、たとえば水を添加するだけで良い。即時注射液および懸濁剤は、殺菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。注入可能な組成物に有効な製薬学的に許容可能な担体の要件は、当業者に良く知られている。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ、Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）およびＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．６２２−６３０（１９８６）参照。
【０１５６】
局所投与に適する製剤としては、ゼラチンおよびグリセリンまたはサッカロースおよびアカシアなどの不活性ベース中に有効成分を含む香剤、並びに有効成分のほかに、当該技術分野で公知の担体を含むクリーム、乳剤、およびゲルが挙げられる。さらに、経皮パッチは、当該技術分野で公知の方法を用いて調製することができる。
【０１５７】
さらに、直腸投与に適する製剤は、乳化ベースまたは水溶性ベースなどの多様なベースを混合することによって座薬として提示し得る。膣内投与に適する製剤は、有効成分のほかに、当該技術分野で適していることが分かっている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、または噴霧製剤として提示し得る。
【０１５８】
当業者は、本発明の化合物を患者に投与するのに適する方法があり、特定の化合物を投与するために、複数の経路を使用することができるが、ある特定の経路は、別の経路より直接的で、より効果的な反応を提供することが可能であることが分かるであろう。
【０１５９】
本発明により化合物を投与するための医薬剤形の有用な実施態様は、以下のように説明することができる。
【０１６０】
多くの硬質シェルカプセルは、標準の２ピース硬質ゼラチンカプセルに、１００ｍｇの粉末状有効成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填して調製される。
【０１６１】
大豆油、綿実油、またはオリーブ油などの消化性油中の有効成分の混合物を調製し、容積移送式ポンプにより融解ゼラチン中に注入し、１００ｍｇの有効成分を含む軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルは、洗浄して乾燥させる。有効成分は、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解して、水混和性薬物混合物を調製することができる。
【０１６２】
多くの錠剤は、用量単位が１００ｍｇの有効成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプン、および９８．８ｍｇのラクトースになるように、従来の手順で調製される。美味性を高め、外観および安定性を改善し、または吸収を遅らせるために、適切な水性および非水性コーティングを施すと良い。
【０１６３】
短時間作用型錠剤／カプセルは、従来および新規なプロセスで製造される固形の経口剤形である。これらのユニットは、水なしで経口摂取され、直ちに溶解して薬物が送達される。有効成分は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などの成分を含む液体中で混合される。これらの液体は、冷凍乾燥および固体抽出技術によって固形の錠剤またはカプレット状に凝固される。薬物化合物は、粘弾性および熱可塑性の糖およびポリマー、または発泡性成分で圧縮して、水を必要としない短時間作用型を意図する多孔性マトリックスを製造することができる。
【０１６４】
さらに、本発明の化合物は、点鼻薬、あるいは定量噴霧、および鼻または口内吸入器の形態で投与することができる。薬物は、微細な霧状の点鼻溶液、またはエアロゾルの粉末から送達される。
【０１６５】
一実施態様では、本開示の教示は、ウイルス感染を処置するか、またはこのようなウイルス感染によって、またはウイルス感染に関連して生じる病態および／または症状を処置する方法におけるこうした医薬組成物および薬剤の使用を提供する。一実施態様では、処置は、ウイルスのＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼの阻害の結果であり、こうしたポリメラーゼとしては、ＲｄＲｐが挙げられるが、これだけに限らない。このような処置方法または阻害は、必ずしも完全に有用である必要はない。この処置方法は、以下のステップを含む：（ｉ）このような処置を必要とする患者を特定する；（ｉｉ）本発明の少なくとも１つの化合物を含むこうした医薬組成物を提供する；および（ｉｉｉ）治療上有効な量のこのような医薬組成物を投与して、このような処置を必要とする患者のウイルス感染を処置するか、あるいはこのような処置を必要とする患者のウイルスのＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼの活性を阻害する。
【０１６６】
一実施態様では、本開示の教示は、ウイルス感染を予防または抑制するか、あるいはこのようなウイルス感染によって生じるか、またはウイルス感染に関連する病態および／または症状を予防または抑制する方法における、このような医薬組成物および薬剤の使用を提供する。一実施態様では、予防または抑制は、ウイルスのＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼの阻害の結果であり、こうしたポリメラーゼとしては、ＲｄＲｐが挙げられるが、これだけに限らない。このような予防、抑制または阻害は、必ずしも完全に有用である必要はない。予防または抑制方法は、任意に以下のステップを含むことができる：（ｉ）このような処置を必要とする患者を特定する；（ｉｉ）一般式Ｉの少なくとも１つの化合物を含むこうした医薬組成物を提供する；および（ｉｉｉ）治療上有効な量のこのような医薬組成物を投与して、このような処置を必要とする患者のウイルス感染を予防または抑制するか、あるいはこのような処置を必要とする患者のウイルスのＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼの活性を阻害する。
【０１６７】
ウイルス感染、あるいはこのウイルス感染によって生じるか、または関連する病態および／または症状を処置および予防する方法は、さらに、特にＨＣＶに対して活性であり得る別の抗ウィルス薬の治療上有効な量と組み合わせて、本発明の治療上有効な量の化合物を投与することを含む。ＨＣＶに対して活性の薬剤としては、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤、イノシン一リン酸塩デヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン−α阻害剤、ペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンとの組合せ、ペグインターフェロン−αとリバビリンとの組合せ、インターフェロン−αとレボビリンとの組合せ、並びにペグインターフェロン−αとレボビリンとの組合せが挙げられるが、これらだけに限らない。インターフェロン−αとしては、組み換え型インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、コンセンサスインターフェロン、および精製インターフェロン−α生成物が挙げられるが、これらだけに限らない。
【０１６８】
本開示の化合物および医薬組成物は、多くの癌を予防および／または処置するために、患者に投与することができる。癌としては、白血病およびリンパ腫、たとえば急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫、小児固形腫瘍、たとえば脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟部組織肉腫、成人の一般固形腫瘍、たとえば肺癌、大腸および直腸癌、乳癌、前立腺癌、泌尿器癌、子宮癌、口頭癌、膵臓癌、黒色腫およびその他の皮膚癌、胃癌、卵巣癌、脳腫瘍、肝臓癌、咽頭癌、甲状腺癌、食道癌、および睾丸癌が挙げられるが、これらだけに限らない。癌は、ウイルス感染、またはウイルスのＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼの活性に関連し得る。
【０１６９】
癌を処置および予防する方法は、さらに、本開示の任意の化合物または医薬組成物と組み合わせて化学療法薬を投与することを含み得る。この目的には、任意の適切な化学療法薬を用いることができる。化学療法薬は、一般に、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物、ホルモン剤、および混合型薬剤から成る群から選択される。
【０１７０】
アルキル化化学療法薬の例としては、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、ロムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、プロカルバジン、チオテパ、ウラシルマスタード、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、ストレプトゾシン、イホスファミド、ダカルバジン、カルボプラチン、およびヘキサメチルメラミンが挙げられる。
【０１７１】
代謝拮抗物質である化学療法薬の例としては、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、アザセリン、チオグアニン、フロキシウリジン、フルダラビン、クラドリビン、およびＬ−アスパラギナーゼが挙げられる。
【０１７２】
天然物である化学療法薬の例としては、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、カンプトセシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、マイトマイシンＣ、ＴＡＸＯＬ（商標）（パクリタキセル）、タキソテール、テニポシド、ビンクリスチン、ビノレルビン、ミトラマイシン、イダルビシン、ＭＩＴＨＲＡＣＩＮ（商標）（プリカマイシン）、およびデオキシコホルマイシンが挙げられる。
【０１７３】
ホルモン化学療法薬の例としては、タモキシフェンが挙げられる。上記の混合型化学療法薬の例としては、ミトタン、ミトキサントロン、ビンブラスチン、およびレバミゾールが挙げられる。
【０１７４】
ウイルスポリメラーゼを阻害する化合物の能力は、既知のアッセイを用いて評価することができる。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害する化合物の能力は、以下のアッセイを用いて評価することができる。
【０１７５】
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ポリメラーゼアッセイ
試験化合物の抗ウイルス能力は、ヒト胚芽腫細胞株、Ｈｕｈ７のトランスフェクションによって誘導された（Ｂｌｉｇｈｔ等、Ｓｃｉ．２０００、２９０、１９７２）安定したＨＣＶ−ＲＮＡ複製細胞株、ＡＶＡ５中で評価した（Ｏｋｕｓｅ等、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００５、６５、２３−３４）。化合物を、毎日１回３日間にわたって分割培養物に添加した。媒質は、化合物を添加するごとに変えた。培養物は、殆どの場合、３０〜５０％の集密度でアッセイを開始し、処置の最終日に集密状態に達した。細胞内のＨＣＶ−ＲＮＡレベルおよび細胞毒性は、化合物を最後に投与してから２４時間後に評価した。
【０１７６】
ＨＣＶ−ＲＮＡレベル（４８ウェルおよび９６ウェルプレート上）および細胞毒性（９６ウェルプレート上）に関して、トリプリケートの培養物を使用した。合計６つの未処置対照培養物、およびα−インターフェロンおよびリバビリンで処置したトリプリケートの培養物は、陽性の抗ウイルスおよび毒性対照として使用した。
【０１７７】
細胞内ＨＣＶ ＲＮＡレベルは、ＨＣＶ ＲＮＡレベルが、個々の培養物各々におけるＢ−アクチンＲＮＡのレベルに正規化される従来のブロットハイブリダイゼーション法を使用して測定した。（Ｏｋｕｓｅ等、Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．２００５、６５、２３−３４）。細胞毒性は、ニュートラルレッド色素摂取アッセイを使用して測定した（ＫｏｒｂａおよびＧｅｒｉｎ、Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２、１９、５５）。処置培養物のＨＣＶ ＲＮＡレベルは、未処置培養物で検出されたＲＮＡの平均レベルの割合で表される。
【０１７８】
代表的な式Ｉの化合物は、このアッセイにおける著しい活性を実証した。
【０１７９】
化合物合成
式Ｉの化合物は、既知の合成中間体および合成手順を使用して調製することができるか、あるいは本明細書に記載する、たとえば以下のスキームに記載されている合成中間体および合成手順を使用して調製することができる。
【０１８０】
本明細書では、以下の略語を使用する。
Ｔｒ： トリチル
Ｂｎ： ベンジル
ＴＢＤＰＳ： ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ｍ−ＣＰＢＡ： ３−クロロ過安息香酸
ＴＦＡ ： トリフルオロ酢酸
ＴＢＤＭＳＣｌ： 塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミン
ＴＥＡＢ： トリエチルアンモニウム重炭酸塩
ＭｍＴｒＣｌ： 塩化モノメトキシトリチル
ＭＭＴｒＣｌ： 塩化モノメトキシトリチル
ＤＭＡＰ： ジメチルアミノピリジン
ＤＥＡＥ： ジエチルアミノエチル−セファロース
ＣＭＡ−８０： クロロホルム ８０：ＭｅＯＨ １８：ＮＨ４ＯＨ：２
ＣＭＡ−５０： クロロホルム ５０：ＭｅＯＨ ４０：ＮＨ４ＯＨ：１０
Ｂｚ： ベンゾイル
ＢｎＢｒ： 臭化ベンジル
ＬｉＨＭＤＳ： リチウムヘキサメチルジシラザン（ｄｉｓａｌａｚａｎｅ）
ＴＢＤＰＳＣｌ： 塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＲＭｇＢｒ： 臭化アルキルマグネシウム
ＤＩＢＡＬ： ジイソブチルアルミニウム水素化物
ＤＢＮ： １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＤＢＵ： １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＭｅＭｇＢｒ： 臭化メチルマグネシウム
Ｐ： 適切な保護基を表す。
【０１８１】
【化２５】
スキームＡ−２。
【０１８２】
２’−Ｃ−メチルを含まない化合物は、リボノラクトンまたはリボースから開始するスキームＡ−１に記載した方法と同じだが、多少変更した方法で調製する。
【０１８３】
【化２６】
スキームＡ−３。
【０１８４】
環にＳを含み、２’−ＣＨ３を含むか／含まない化合物は、スキームＡ−１に記載した方法と同じだが、多少変更した方法で調製する。
【０１８５】
【化２７】
スキームＡ−４。
【０１８６】
シクロペンタン環を含む化合物は、適切に保護されたシクロペンタノン誘導体から開始して調製される。
【０１８７】
【化２８】
ピロリジン環系を含む化合物は、以下の経路で調製される。
イミンは、文献に記載されている標準の手順を用いて調製することができる。
【０１８８】
スキームＡ−６。
【０１８９】
また、アルキル側鎖を含む化合物は、スキームＡ−１に記載されている同じ方法で、対応するアルデヒドから開始して調製される。
【０１９０】
【化２９】
修飾リボース（たとえば、２−デオキシリボース、２−フルオロ−２−デオキシリボース、アラビノース、２，２’−ジフルオロ−２−デオキシリボース、３−デオキシリボース、２，３−ジデオキシリボース、２，３−ジデオキシジデヒドロリボース、４−アジドリボースなど）、チアリボース、ピロリジン、シクロペンタン環系を含む化合物は、文献で公知の手順で調製され、スキームＡ−１に従って、ピロール環にアミノおよびシアノ基を含む所望の前駆物質に変換される。
【０１９１】
【化３０】
保護基（Ｐ）は、分子中の他の基、または当該分子自体に影響しない通常の条件で脱保護可能な任意の適切な基で良い。
【０１９２】
スキームＢ−２。
【０１９３】
構造（Ｉ）にＲ置換基を含む化合物は、以下のスキームで調製される。これらの基のいくつかの例は、このスキームに記載されている。
【０１９４】
【化３１】
保護基「Ｐ」の除去は、本発明の化合物を提供する
【０１９５】
【化３２】
【０１９６】
【化３３】
スキームＢ−６。
【０１９７】
構造（Ｉ）にＲ３置換基を含む化合物は、以下のスキームで調製される。
【０１９８】
【化３４】
【０１９９】
【化３５】
【０２００】
【化３６】
【０２０１】
【化３７】
スキームＣ−１。
【０２０２】
リン酸塩、ホスホン酸塩および三リン酸塩の調製
【０２０３】
【化３８】
【０２０４】
【化３９】
このようなホスホン酸塩のプロドラッグは、文献の手順で調製することができる。
【０２０５】
スキームＤ−１およびＤ−２は、本発明のプロドラッグの調製を示す。
【０２０６】
【化４０】
【０２０７】
【化４１】
次に、本発明について、以下の非制限的な実施例により具体的に説明する。
【実施例】
【０２０８】
（実施例１）
【０２０９】
【化４２】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール ヒドロクロリド（１ｋ）。
【０２１０】
【化４３】
ａ．ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で新たに抽出したピロール（６．７９ｇ、１００．８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭化エチルマグネシウム（エーテル中の３３．６ｍＬ、１００．８９ｍｍｏｌ、３Ｍ溶液）を２０℃で徐々に添加した。反応混合物は、２０℃で１時間さらに攪拌し、真空下で溶剤を除去して、１ｂを生じさせた。ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の１ｂに、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−オール（１ｃ、ＷＯ ２００６／０５０１６１、１０．９６ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を０℃で添加し、４℃で７２時間さらに攪拌した。反応混合物は、塩化アンモニウム（２００ｍＬ）の飽和溶液を添加して急冷し、有機層を分離した。水層は、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）でさらに抽出した。結合有機抽出物は、水（２×５０ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、１ｄを含む濾液は、２０℃においてトリフルオロ酢酸（４．１４ｇ、３６．３４ｍｍｏｌ）で処置し、１４時間攪拌した。反応混合物は、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過後、濾液を濃縮して原料１ｅを生じさせた。
注：ジエチルエーテルの代わりにグリニャール試薬を生成するために、ＴＨＦも使用した。ＴＨＦは蒸留により除去し、極微量は共沸混合により除去した。
【０２１１】
ｂ．オキシ塩化リン（１９．３３ｇ、１２６．１ｍｍｏｌ）は、０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に添加し、３０分間攪拌した。この溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１ｅ（１２．１ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ）を徐々に、１５分間０℃で添加し、攪拌は１時間継続した。反応混合物は、酢酸ナトリウム（１００ｍＬ）の飽和溶液を添加して急冷し、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮してジクロロメタンを除去し、残渣は、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過後、濾液を濃縮して、残渣は、ヘキサン（０〜１２％）中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、２．９２ｇ（１ｃから２２．６％）の暗褐色のシロップ１ｆを生じさせた。ＭＳ（ＥＳ−）：５１０．２（Ｍ−Ｈ）−。
注：ＤＭＦだけは溶剤としても使用した；ジクロロメタンの必要はなかった。精密検査には、酢酸ナトリウムの代わりに２Ｎ ＮａＯＨを使用した。
【０２１２】
ｃ．テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中で上記で得た１ｆ（２．５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．３９ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、６０％、鉱油中に分散）を０℃で添加した。３０分間０℃で攪拌した後、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（１ｇ、１．１５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、Ｋｒａｕｓｅ、Ｊ．Ｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７２、１４０の方法で調製）を０℃で添加し、さらに２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加して反応混合物を急冷し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。結合有機抽出物は、水（２×２５ｍＬ）および食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過後、濾液を濃縮して、２．７５ｇの暗色のシロップ１ｈを生じさせた。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２７．４３（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０２１３】
化合物１ｈも、以下のように調製することができる。
【０２１４】
ｄ．アルデヒド１ｆ（５．２Ｋｇ、１０．１６ｍｏｌ）は、メチルメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７２．８Ｌ）中で溶解させ、清潔なＳＳ反応器（６００Ｌ）内に充填した。アリコット３３６（０．２５Ｋｇ、０．６１ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（６．５３Ｋｇ、１２２．０７ｍｏｌ）を反応器に添加して、反応混合物を０〜５℃に急冷した。水酸化アンモニウム（１９．０８Ｌ、１３７ｍｏｌ、２８％水溶液）を０〜５℃で添加した後、低温（０〜５℃）の水酸化ナトリウム溶液（６６Ｌの水中１６．５９Ｋｇ、４１４．７５ｍｏｌ）を同じ温度で、３時間添加した。次亜塩素酸ナトリウム（２５１Ｌ、２２２．５８ｍｏｌ、６％溶液）の添加を０℃で開始し、添加時に温度を１５℃まで上昇させた。反応混合物は、室温で２時間さらに攪拌した。ＴＬＣは、反応の終了を示した。酢酸エチル（１０４Ｌ）を反応混合物に添加し、層を分離した。水層は、酢酸エチル（２×１０４Ｌ）で再度抽出した。結合有機層は、水（５２Ｌ）、チオ硫酸ナトリウム（２×１５６Ｌ、１０％溶液）、水（５２Ｌ）および食塩水（７０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１０．４Ｋｇ）上で乾燥させた。濾過後、濾液は、４０度未満の真空下で濃縮して、原料化合物１ｈ（４．４ｋｇ）を暗色のシロップとして提供した。
【０２１５】
ｅ．ジオキサン（５０ｍＬ）中の攪拌溶液１ｈ（２．５６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）に水（１５ｍＬ）を添加して、０℃まで冷却した。０℃のこの冷却溶液に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１．９３ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、水酸化カリウム（２．１９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の水およびジオキサン（２０ｍＬ＋２０ｍＬ）の低温溶液を添加し、０℃で１時間さらに攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離して、水（２×５０ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過後、濾液を濃縮して、２．６ｇの１ｉを提供し、これは、それ自体次のステップで使用された。
【０２１６】
ｆ．Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７０ｍＬ）中の攪拌溶液１ｉ（２．５５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）に、酢酸ホルムアミジン（５．０８ｇ、４８．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４０℃で３時間攪拌した。殆どのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは真空下で除去され、残渣は水（１００ｍＬ）中に懸濁し、これは酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。結合有機抽出物は、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過後、濾液を濃縮して、残渣は、ヘキサン（０〜３０％）中の酢酸エチルおよびメタノール（９：１）の混合物を使用してフラッシュクロマトグラフィにより精製し、不純化合物（１．２５ｇ）を提供した。シリカゲル上のクロマトグラフィによりさらに精製すると、０．４８ｇ（１ｆから１７．８％）の１ｊ、７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンが淡褐色の固形として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２１（ｍ，１５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｂ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ 交換可能），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝３１．８，１２．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．６８−４．５２（ｍ，４Ｈ），４．４０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ＋）： ５５１．４０（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
注：酢酸およびｎ−ＢｕＯＨは、ジメチルアセトアミドの代わりに溶剤として使用することもできる。
【０２１７】
ｇ．ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の攪拌溶液１ｊ（０．２７ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）に、−４０℃の三塩化ホウ素（ジクロロメタン中の４．８４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を添加し、混合物を−４０℃で３０分間さらに攪拌し、徐々に約３０分間で０℃にして、０℃で２０分間攪拌した。反応は、エチルアルコール（５０ｍＬ）を添加して急冷し、減圧状態で濃縮した。やはり、エチルアルコール（５０ｍＬ）を添加して、濃縮した。この作業は、４回繰り返した。濃縮後、残渣は、イソ−プロピルアルコールおよびメタノール（２０および２ｍＬ）の混合物中で溶解し、メタノールは、真空下で濃縮することによって除去した。固形物を分離し、濾過によって収集して、６０℃において真空下で乾燥させ、３９ｍｇ（２５％）の１ｋ、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを無色の固形物として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．７１（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ 交換可能），８．９９（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ 交換可能），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．８−４．０（ｍ，３Ｈ，Ｄ２Ｏ 交換可能），３．８１−３．５６（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ＋）： ２８１．６（Ｍ ＋ Ｈ）＋． 分析：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ４．ＨＣｌの計算値： Ｃ，４５．５０；Ｈ，５．４０；Ｎ，１７．６８；Ｃｌ，１１．１９；実測値：Ｃ、４５．５３；Ｈ、５．５４；Ｎ、１７．９３；Ｃｌ、１１．１７。
【０２１８】
化合物１ｋは、以下のように調製することもできる。
【０２１９】
ｈ．化合物１ｊ（１２８ｇ）のメタノール（１．４Ｌ）溶液に、濃ＨＣｌ（１３０ｍＬ）、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｇ）を添加し、混合物を７０ｐｓｉで１０時間水素化した。化合物を溶液から沈殿させてから、水（５００ｍＬ）を混合物に添加し、６０℃で約１時間加熱し、セライトパッドを通して濾過した。パラジウムを含むセライトパッドは、水（４００ｍＬ）およびメタノール（４００ｍＬ）の混合物中で再度浮遊させ、６０℃で約１時間加熱し、再びセライトを通して濾過した。この作業は、化合物が溶解しない状態で残らなくなるまで繰り返した。この結合濾液を真空下で濃縮して、水およびエタノール（１：２０）から再結晶させ、３２．５ｇの所望の生成物１ｋを淡黄色の結晶として生成した。母液を再度濃縮して再結晶させ、５．６ｇの別の作物を生成した。
【０２２０】
（実施例２）
【０２２１】
【化４４】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−（ジメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（２ｅ）。
【０２２２】
【化４５】
ａ．１ｉ（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、実施例１に従って得られた製剤）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液は、濃ＮＨ４ＯＨ（２８−３０％、９．５ｍＬ）および過酸化水素（水中で３０％、０．３ｍＬ）で処理した後、室温で２０時間攪拌した。追加の過酸化水素（水中で３０％、０．１ｍＬ）を添加し、４時間攪拌し続けた。反応混合物は、乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）で処理し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水相は、クロロホルム（５０ｍＬ）で再度抽出した。結合抽出物は、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して黄色シロップ（２ａ、０．５１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）：５４０．１（Ｍ−Ｈ）−。原料２ａ（０．４８ｇ）は、オルト蟻酸トリエチル（１０ｍＬ）中で溶解させ、ＴＦＡ（０．０７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理した後、８０℃で４５分間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）上でカラムクロマトグラフィによって精製し、２ｂ（２回のステップで３７５ｍｇ、７６％、Ｒｆ＝０．３３，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：０）を淡褐色のシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２０（ｍ，１５Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．５３（ｍ，６Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５５０．６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２３】
ｂ．２ｂ（３．４１３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液は、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２．８８ｇ、９８％、１２．３９ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（１．２ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃まで加熱し、オキシ塩化リン（３．５ｍＬ、３７．８５ｍｏｌ）で処理して、８０℃で４５分間攪拌した。追加のオキシ塩化リン（１５ｍＬ）を添加し、８０℃における攪拌を２．５時間続けた。オキシ塩化リン（１０ｍＬ）の第３部分を添加して、８０℃における攪拌をさらに３時間続けた。反応混合物は、乾燥するまで濃縮した。残渣は、クロロホルム（４００ｍＬ）中で溶解させ、１Ｍ ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜４：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、２ｃ（２．６７ｇ、７６％、Ｒｆ＝０．４５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２２（ｍ，１６Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．５５（ｍ，６Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０２２４】
ｃ．２ｃ（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびクロロホルム（１．５ｍＬ）溶液は、トリエチルアミン（０．９２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、次にジメチルアミン（水中で４０％、０．４４ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）で処理した後、５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、２ｄ（１８９ｍｇ、９３％、Ｒｆ＝０．４２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）を淡黄色のシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，１５Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．５４（ｍ，６Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
ｄ．２ｄ（１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液０．６９ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）で処理した後、２０時間水素化（６０ｐｓｉ）を行った。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣は、シリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜１：１）上でカラムクロマトグラフィによって精製し、所望の化合物、２ｅ（５２ｍｇ、８９％、Ｒｆ＝０．６０、クロロホルム／ＣＭＡ ８０＝１：１）を白色固形物として得た。Ｍｐ：１８１℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７７，３３８２，２９１３，１５９３，１５５９，１４１６，１０５４ｃｍ−１． 分析 Ｃ１４Ｈ２０ Ｎ４Ｏ４の計算値： Ｃ，５４．５３；Ｈ，６．５４；Ｎ，１８．１７．実測値：Ｃ，５４．４５；Ｈ，６．７２；Ｎ，１７．７０。
【０２２６】
（実施例３）
【０２２７】
【化４６】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（３ｂ）。
【０２２８】
【化４７】
ａ．溶液１ｊ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例１に従って得られた製剤）は、氷／水槽で冷却し、いくつかの部分（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）ごとに処理し、室温で１時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル（クロロホルム／メタノール、１：０〜２０：１）上でカラムクロマトグラフィにより濃縮して精製し、３ａ（１０２ｍｇ、９０％、Ｒｆ＝０．５３、クロロホルム／ＭｅＯＨ＝９５：５）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，１５Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．５２（ｍ，４Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．６８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
ｂ．３ａ（８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、滴状のＢＣｌ３（ジクロロメタン中の１Ｍ、１．４ｍＬ）で処理した後、−７８℃で２時間、−２５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）で処理し、−１５℃で０．５時間攪拌した。次に、濃ＮＨ４ＯＨで０℃において中和し、室温で１５分間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣は、１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）中のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および４Ｍ ＨＣｌで処理し、室温で１時間攪拌した後、濃縮した。残渣は、クロロホルム：ＣＭＡ ８０（１：０〜１：１、Ｒｆ＝０．２４、クロロホルム：ＣＭＡ ８０＝１：１）を溶離剤として使用して、シリカゲルカラム上で精製した。この残渣は、ＨＰＬＣでさらに精製した（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０−４０分間、０−３０％ＣＨ３ＣＮ、２４４ｎｍで監視）。所望の生成物３ｂ（ｔＲ＝３０．５分）を含む部分を濃縮して、白色固形物を得た（１５．７ｍｇ、収量：３１％、純度をＨＰＬＣ：９８．４％で検査）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ 交換可能）：δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．５０（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３５７．２（Ｍ−Ｈ）−；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６５，１６３６，１４７３，１０６５ｃｍ−１。
【０２３０】
（実施例４）
【０２３１】
【化４８】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−ビニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（４ｆ）。
【０２３２】
【化４９】
ａ．１ｋ ＨＣｌ（５０４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）およびアセトン（１５ｍＬ）懸濁液は、２，２−ジメトキシプロパン（３．５ｍＬ、９８％、２７．９６ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（４４０ｍｇ、９８．５％、２．２８ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で５時間攪拌した。反応混合物は、２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）で中和した後、乾燥するまで濃縮した。残渣は、シリカゲル（クロロホルム／メタノール、１：０〜９５：５）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、４ａ（５０４ｍｇ、９９％、Ｒｆ＝０．３３、クロロホルム／メタノール＝９５：５）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
ｂ．４ａ（４６７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のピリジン（１４ｍＬ）溶液は、ＤＭＡＰ（４６ｍｇ、９９％、０．３７ｍｍｏｌ）および塩化トリチル（６３０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で１６時間攪拌した。追加の塩化トリチル（９００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７０時間攪拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、ｍｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１：１：０〜１：１：０．１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、４ｂ（６８２ｍｇ、８３％、Ｒｆ＝０．４８、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１：１：０．１）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．２４（ｍ，１５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２３４】
ｃ．４ｂ（６０６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液は、氷／水で冷却し、いくつかの部分（６２７ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）ごとにＮＢＳで処理した後室温で１時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１：１：０〜１：１：０．１）上でカラムクロマトグラフィにより濃縮して精製し、４ｃ（６２６ｍｇ、９０％、Ｒｆ＝０．６２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１：１：０．１）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．２５（ｍ，１７Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６６３．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３５】
ｄ．４ｃ（１５．４５ｇ、２４．０８ｍｍｏｌ）のピリジン（２６０ｍＬ）溶液は、４−メトキシトリフェニルメチルクロリド（３８ｇ、９７％、１１９．３６ｍｍｏｌ）で処理した後、７０℃で３７時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）および食塩水（３００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜８：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、４ｄ（３１ｇ、それ自体を次のステップで使用、Ｒｆ＝０．５６、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）を淡黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．１６（ｍ，２７Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），６，．７２（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ９３７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２３６】
ｅ．上記４ｄ（前のステップからの３１ｇ）のＤＭＥ（５００ｍＬ）溶液は、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（７．８ｇ、５８．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５．９ｇ、７０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．２ｇ、９８％、１．６８ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（５５ｍＬ）で処理した後、６時間還流した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１．０Ｌおよび０．５Ｌ）で抽出した。結合抽出物を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ｍｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜８：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、４ｅ（２回のステップ用の１１．３２ｇ、５５％、Ｒｆ＝０．２２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：１）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．２０（ｍ，２８Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ ＝１１．０，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
ｆ．４ｅ（２０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液２．５ｍＬ）で処理した後、室温で２３時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮して、シリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜１：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製した後、４ｆ（３６ｍｇ、５１％、Ｒｆ＝０．１２、クロロホルム／ＣＭＡ ８０＝１：１）を黄色固形物として得た。ｍｐ：１２８−１３１ｏＣ；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ ＝１６．９、１０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、５．５８ ｄｄ、Ｊ ＝１６．９、１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｔ、Ｊ＝５．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、３．８０−３．５２（ｍ、４Ｈ）、０．７９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ３０７．１（Ｍ＋Ｈ） ＋；ＨＰＬＣ純度： ９８．９％（２７０ ｎｍ、ｔＲ＝１０．６ 分；溶媒 Ａ： ０．１Ｍ 酢酸アンモニウム、溶媒 Ｂ： アセトニトリル；０−５ 分、０％ Ｂ；５−１５ 分、０−４５％ Ｂ；１５−２０ 分、４５−９０％ Ｂ；２０−２５ 分、９０−０％ Ｂ．）；ＩＲ（ニート）： ３３２３、１６２１、１５９２、１３７７ ｃｍ−１． 分析 Ｃ１４Ｈ１８ Ｎ４Ｏ８・０．５ Ｈ２Ｏ・０．５ ＭｅＯＨの計算値： Ｃ、５２．５６；Ｈ、６．３９；Ｎ、１６．９１． 実測値： Ｃ、５２．５１；Ｈ、６．００；Ｎ、１６．６１。
【０２３８】
（実施例５）
【０２３９】
【化５０】
７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５）。
【０２４０】
【化５１】
２ｂ（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、処方は実施例２で説明）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液は、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液１．８５ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）で処理した後、１８時間水素化（６０ｐｓｉ）を行った。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣は、シリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜１：１）上でカラムクロマトグラフィによって精製し、５（４８ｍｇ、３２％、Ｒｆ＝０．６６、クロロホルム／ＣＭＡ８０＝１：１）を黄色固形物（比率＝２：１の２つのジアステレオ異性体の混合物）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ） ＆ ７．８１（ｓ）（１Ｈ），６．８５２（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ） ＆ ６．８４６（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ）（１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ） ＆ ６．６３（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ）（１Ｈ），５．２８（ｓ） ＆ ５．２３（ｓ）（１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ） ＆ ４．９３（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ）（１Ｈ），４．８３−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．５０（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｓ） ＆ ０．７９（ｓ）（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）： ２８０．４（Ｍ−Ｈ）−． 分析 Ｃ１２Ｈ１５ Ｎ３Ｏ５・１．７５ Ｈ２Ｏの計算値： Ｃ，４６．０８；Ｈ，５．９６；Ｎ，１３．４３；実測値： Ｃ，４５．９１；Ｈ，５．５４；Ｎ，１３．２１。
【０２４１】
（実施例６）
【０２４２】
【化５２】
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキサミド（６ｇ）。
【０２４３】
【化５３】
ａ．３ａ（２７．８５ｇ、４４．２３ｍｍｏｌ、実施例３で得られた製剤）のピリジン（４００ｍＬ）溶液を４−メトキシトリフェニルメチルクロリド（５６．７４ｇ、１７８．２４ｍｍｏｌ）で処理した後、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈し、水（２×７００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜４：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、６ａ（２８．３８ｇ、７１％、Ｒｆ＝０．４９、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．１２（ｍ，２７Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．５０（ｍ，６Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０２４４】
ｂ．６ａ（２６．１ｇ、２８．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５００ｍＬ）溶液は、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（７．２ｇ、５３．７５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（７．２ｇ、８５．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．４ｇ、９８％、１．９９ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（６５ｍＬ）で処理した後、６時間還流した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１．８ Ｌおよび０．５Ｌ）で抽出した結合抽出物は、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜６：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、６ｂ（１８．３ｇ、７４％、Ｒｆ＝０．３９）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．１２（ｍ，２８Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ ＝１７．２，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．５２（ｍ，６Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ８４９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
ｃ．６ｂ（８ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、青色が現れるまでＯ３で泡立てた。反応混合物をＮａＢＨ４（１．８ｇ、４６．６３ｍｍｏｌ）で−７８℃において処理し、加温して、室温で１９時間攪拌した。次に、ＨＯＡｃで中和した後に濃縮し、殆どの溶剤を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で処理し、水（２×４００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で再び水層を抽出した。結合有機抽出物は、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜３：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、６ｃ（３．９８７ｇ、５０％、Ｒｆ＝０．４６）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．１２（ｍ，２７Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、４．７４−４．５０（ｍ、８Ｈ）、４．２０−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ８５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
ｄ．６ｃ（７１７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１５％、ｗ／ｗ、２．８ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、少量のＭｇＳＯ４で処理し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜３：１）上でカラムクロマトグラフィにより濃縮し、精製して、６ｄ（６２１ｍｇ、８７％、Ｒｆ＝０．４８）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．１０（ｍ，２７Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．５０（ｍ，６Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４７】
ｅ．６ｄ（２２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．４ｍＬ）溶液を水（１．０ｍＬ）、次にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１０６ｍｇ、９７％、０．９１ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で４５分間攪拌した。追加のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（３１８ｍｇ、９７％、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２時間継続した。反応混合物を氷／水で冷却し、水（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の低温の懸濁剤ＫＯＨ（７．０９ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で２時間攪拌した。反応混合物はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で再び水層を抽出した。結合抽出部を水（６０ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜２：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、６ｅ（８６ｍｇ、５７％、Ｒｆ＝０．２５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）を淡褐色のゲルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ，１６Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．５３（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．７０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ５９８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２４８】
ｆ．６ｅ（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液を濃ＮＨ４ＯＨ（２８−３０％、１．８ｍＬ）、次に滴状のＨ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中で３０％、０．０１１ｍＬを取得して、０．２ｍＬのＥｔＯＨに添加した）で処理した後、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１、次にヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １：１：０．１）上で濃縮して精製し、６ｆ（１２ｍｇ、５８％、Ｒｆ＝０．３６、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１：１：０．１）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．００（ｍ，１６Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．４２（ｍ，６Ｈ），４．２６−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．６４（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ５９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｇ．６ｆ（１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液０．６９ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）で処理した後、１５時間水素化した（６０ｐｓｉ）。反応混合物を濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜０：１、次にＣＭＡ８０／ＣＭＡ ５０ １：１、Ｒｆ＝０．５５、ＣＭＡ ８０／ＣＭＡ ５０＝１：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製した後、ＨＰＬＣ精製（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０〜４０分間、０〜３５％ ＣＨ３ＣＮ、２４４ｎｍで監視）、および再度シリカゲル（ＣＭＡ８０／ＣＭＡ ５０、１：０〜１：１）上のカラム精製を行って、６ｇ（３．３ｍｇ、無色の膜、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ８．０６（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．０２−３．８０（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＩＲ（ニート）： ３５５０，３０２０，２９１７，１６７４，１３３４ ｃｍ−１。
【０２４９】
（実施例７）
【０２５０】
【化５４】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（７）。
【０２５１】
【化５５】
６ｃ（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例６で得られた製剤）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液０．６９ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）で処理した後、２４時間水素化した（６０ｐｓｉ）。反応混合物を濾過して濃縮した。残渣をアセトニトリル（１５ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（水溶液１．５ｍＬ）で処理した後、室温で１６時間攪拌した。この残渣は、シリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜０：１）上でカラムクロマトグラフィにより乾燥するまで濃縮し、精製して、７（１７ｍｇ、３９％、Ｒｆ＝０．３３、ＣＭＡ ８０）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ 交換可能）： δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．４０（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
（実施例８）
【０２５３】
【化５６】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フルオロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（８ｆ）。
【０２５４】
【化５７】
ａ．２ｂ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、実施例２で得られた製剤）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液を氷／水で冷却し、いくつかの部分ごとにＮＢＳ（６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理して、室温で２２時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１、Ｒｆ＝０．５８、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）上のカラムクロマトグラフィにより濃縮して精製し、８ａ（１５５ｍｇ、無色、油、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．７９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２０（ｍ，１５Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．５０（ｍ，６Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．６６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）： ６２８．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５５】
ｂ．８ａ（２．４２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）溶液を８０℃で４時間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（３００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜８：１、Ｒｆ＝０．５３、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、８ｂ（１．６８ｇ、６８％）を黄色シロップとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６７０．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２５６】
ｃ．８ｂ（２．２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、滴状のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン、２．９５ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ中２．５Ｍ）で処理した。反応混合物を−７８℃で０．５時間攪拌し、滴状の塩化トリメチルスズ（ＴＨＦ、３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ中１Ｍ）で−７８℃において処理した後、室温でまで加温して室温で１９時間攪拌した。この反応混合物は、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液２００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。結合抽出物を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾液を濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜６：１、Ｒｆ＝０．５９、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、８ｃ（３８６ｍｇ、未だ純粋ではなく、それ自体を次のステップで使用される）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：７３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
ｄ．上記の生成物８ｃ（３５１ｍｇ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液をＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（１８０ｍｇ、９５％、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜６：１、Ｒｆ＝０．２５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、８ｄ（１２ｍｇ、それ自体を次のステップで使用する）を黄色油として得た：６１０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２５８】
ｅ．上記の生成物８ｄ（１１４ｍｇ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびクロロホルム（０．７５ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）、次にメトキシルアミンヒドロクロリド（１７２ｍｇ、９８％、２．２０ｍｍｏｌ）で処理した後、５０℃で１４時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜２：１、Ｒｆ＝０．４２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）上でカラムクロマトグラフィにより濃縮して精製し、８ｅ（１３．５ｍｇ、それ自体を次のステップで使用）を無色の膜として得たＭＳ（ＥＳ＋）：５９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
ｆ．上記の生成物８ｅ（６．５ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液０．４６ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、３５ｍｇ）で処理した後、２２時間水素化した（６０ｐｓｉ）。反応混合物をシリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜０：１、Ｒｆ＝０．３９、ＣＭＡ ８０）上で濾過、濃縮、および精製した後、ＨＰＬＣ精製（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０〜４０分間、０〜３５％ＣＨ３ＣＮ、２４４ｎｍで監視）、再度カラム精製（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜０：１）を行って、８ｆ（２．０ｍｇ、０．５％、４つのステップ用）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．００−３．６０（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ−１６０．９３（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ２９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＩＲ（ニート）： ３２９６，２９１９，１６２０，１５３０ ｃｍ−１。
【０２６０】
（実施例９）
【０２６１】
【化５８】
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボニトリル（９ｄ）。
【０２６２】
【化５９】
ａ．４ｅ（２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、実施例４で得た製剤）のジクロロメタン（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９．６ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、青色になるまでＯ３で泡立てた。反応混合物をＮａＢＨ４（４４０ｍｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）で−７８℃において処理し、室温で２０時間攪拌した。追加のＮａＢＨ４（５００ｍｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌を続けた。反応混合物をＨＯＡｃで中和して濃縮し、殆どの溶剤を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で処理し、水（２×１５０ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜３：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、９ａ（５２９ｍｇ、２６％、Ｒｆ＝０．４９、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：０）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．１２（ｍ，２８Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．０９ ９ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）： ８６３．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６３】
ｂ．９ａ（４８７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１５％、ｗ／ｗ、１．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、少量のＭｇＳＯ４およびシリカゲルで処理して濃縮し、カラム精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜３：１）して、９ｂ（４４８ｍｇ、９３％、Ｒｆ＝０．６４）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．１６（ｍ，２８Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６４】
ｃ．９ｂ（２４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．４ｍＬ）溶液を水（１．１ｍＬ）、次にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（４６０ｍｇ、９７％、３．９５ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で１．５時間攪拌した。追加のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２３０ｍｇ、９７％、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２時間続けた。反応混合物を氷／水で冷却し、水（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の低温の懸濁剤ＫＯＨ（１１．５１ｍｍｏｌ）で徐々に処理した後、室温で２時間攪拌を続けた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。再びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で水層を抽出した。結合抽出物を水（６０ｍＬ）および食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜２：１）上のカラムクロマトグラフィにより精製し、９ｃ（７６ｍｇ、４６％、Ｒｆ＝０．２９、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．７４（ｍ，１５Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）： ５８６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６５】
ｄ．９ｃ（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液１．２ｍＬ）で処理した後、室温で１９時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜０：１、Ｒｆ＝０．５０、ＣＭＡ ８０）上のカラムクロマトグラフィにより濃縮および精製して、９ｄ（２６ｍｇ、７７％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．５６（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ３２８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ純度： ９９．５％（２７０ ｎｍ，ｔＲ＝９．７ 分；溶媒 Ａ： ０．１ Ｍ 酢酸アンモニウム，溶媒 Ｂ：アセトニトリル；０−５ 分，０％ Ｂ；５−１５ 分，０−４５％ Ｂ；１５−２０ 分，４５−９０％ Ｂ；２０−２５ 分，９０−０％ Ｂ．）；ＩＲ（ニート）： ３３７４，３２５７，２２１５，１６５７，１５１７，１０３４ ｃｍ−１。
【０２６６】
（実施例１０）
【０２６７】
【化６０】
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシミダミド（１０ｂ）。
【０２６８】
【化６１】
６ｅ（３１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、実施例６で得た製剤）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液をＮＨ２ＯＨ（５０％、Ｈ２Ｏ、０．５ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ中）で処理した後、１時間還流させて濃縮し、１０ａを得た。ＭＳ（ＥＳ−）：６０７．６（Ｍ−Ｈ）。残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）および少量のラネーニッケルで処理した後、２１時間水素化した（６０ｐｓｉ）。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液０．９２ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、６０ｍｇ）で処理した後、２２時間水素化した（６０ｐｓｉ）。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＭＡ ８０／ＣＭＡ ５０、１：０〜１：１、Ｒｆ＝０．２８、ＣＭＡ ８０／ＣＭＡ ５０＝１：１）上でカラムクロマトグラフィにより２回精製し、１０ｂ（５．７ｍｇ、３３％）を淡褐色の膜として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．６６（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ＋）： ３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
（実施例１１）
【０２７０】
【化６２】
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸メチル（１１ｃ）
【０２７１】
【化６３】
ａ．６ｄ（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、その処方は、実施例６に記載）のアセトニトリル（５．４ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１．８ｍＬ）溶液を水（１．０ｍＬ）で処理し、約８℃まで冷却した。冷却した溶液を２−メチル−２−ブテン（０．２ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４（４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびＮａＣｌＯ２（２４０ｍｇ、８０％、２．１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２３時間攪拌した。追加のＮａＣｌＯ２（２４０ｍｇ、８０％、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４２時間攪拌した。反応混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。再びエーテル（１００ｍＬ）で水層を抽出した。結合抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、３：１：０〜３：１：０．０８）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、１１ａ（６０ｍｇ，２９％，Ｒｆ＝０．４３，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝３：１：０．０８）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．１４（ｍ，２８Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．５２（ｍ，６Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９９（１Ｈ），３．８４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０２７２】
ｂ．１１ａ（５０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、水（２×６０ｍＬ）および食塩水（６０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜４：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、１１ｂ（２０ｍｇ、３９％、Ｒｆ＝０．４８、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）： δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．０４（ｍ，２８Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．４６（ｍ，６Ｈ），４．４４−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３，６０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０２７３】
ｃ．１１ｂ（２０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液０．６９ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）で処理し、６０ｐｓｉで２３時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜１：１、Ｒｆ＝０．２３、クロロホルム／ＣＭＡ ８０＝１：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、１１ｃ（３．１ｍｇ、淡褐色の固形物、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、４．００−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ３３７．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７４】
（実施例１２）
【０２７５】
【化６４】
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸（１２）
【０２７６】
【化６５】
１１ａ（７７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、その処方は実施例１１に記載）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液０．６９ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）で処理した後、６０ｐｓｉで２９時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水相を乾燥するまで濃縮し、所望の生成物（１２、１２ｍｇ、４２％、黄色の固形物）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．２８（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．１０−３．５０（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ３２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；
（実施例１３）
【０２７７】
【化６６】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１３ｂ）
【０２７８】
【化６７】
ａ．４ｅ（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、その処方は、実施例４で説明）のアセトン／水（９：１、１０ｍＬ）溶液を４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１４０ｍｇ、９７％、１．１６ｍｍｏｌ）、次に四酸化オスミウム（４％ｗ／ｖ、水、０．１５ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ中）で処理した後、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮してアセトンのみを除去した。水性残基をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で処理し、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜２：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、１３ａ（２８７ｍｇ、ジアステレオ異性体の混合物、比率＝１．１／１．０、５５％、Ｒｆ＝０．４６、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．０２（ｓ） ＆ ９．９５（ｓ）（１Ｈ），７．２８−６．８８（ｍ，２８Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ） ＆ ６．３９（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ）（１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），．４．７３−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ） ＆ ４．００（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ）（１Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ） ＆ ０．８９（ｓ）（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）： ８９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
ｂ．１３ａ（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液１．４ｍＬ）で処理し、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜０：１、次にＣＭＡ８０／ＣＭＡ ５０ １：１、Ｒｆ＝０．４０、ＣＭＡ ８０／ＣＭＡ ５０＝１：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製した後、１３ｂ（１１ｍｇ、ジアステレオ異性体の混合物、黄色の固形物、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ） ＆ ６．７４（ｓ）（１Ｈ），５．５５（ｓ） ＆ ５．５４（ｓ）（１Ｈ），５．０２−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．００−３．５８（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
（実施例１４）
【０２８１】
【化６８】
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル三リン酸四水素塩（１４ｄ）。
【０２８２】
【化６９】
ａ．１ｋ ＨＣｌ塩（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のピリジン（９ｍＬ）懸濁液をＤＭＡＰ（９９％、３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（９７％、４６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で１５時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×６０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過および濃縮後、残渣をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル、１：０〜１：１、次にクロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜２：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製して、５３９ｍｇの１４ａ（Ｒｆ＝０．２９、クロロホルム／ＣＭＡ ８０＝２／１）を白色固形物として得た。この固形物は、次のステップで使用するのに十分に純粋だった。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７５．３（Ｍ ＋ Ｎａ）＋。
【０２８３】
ｂ．上記１４ａ（３００ｍｇ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液をＤＭＡＰ（９９％、３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および塩化４−ニトロベンゾイル（５２０ｍｇ、９８％、２．７５ｍｍｏｌ）で処理した後、７０℃で１４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過および濃縮後、残渣をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル、１：０〜１：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、１４ｂ（２つのステップ用のＲｆ＝０．７７、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、３１２ｍｇ、５９％、黄色固形物）を得た。濾液の濾過および濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィにより精製し、１４ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４４−６．８８（ｍ，３０Ｈ），６．０６（ｂｓ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）： ９９８．８（Ｍ−１）。
【０２８４】
ｃ．１４ｂ（２７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２８ｍＬ）溶液を０．２Ｎ ＨＣｌ（水溶液１．４ｍＬ）で処理し、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を０．５Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ＝５に中和した後、水（４０ｍＬ）を添加して、真空下で濃縮し、ＣＨ３ＣＮのみを除去した。水性残基をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（５：１、１００ｍＬ，５０ｍＬ）の混合物で抽出した。結合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過および濃縮後、残渣をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル、１：０〜１：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、１４ｃ（Ｒｆ＝０．５８、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、１５０ｍｇ、７４％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８１−７．８０（ｍ，１４Ｈ），７．３２（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｓ，１Ｈ），６．０２（ｂｓ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｔ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：７２８．２（Ｍ ＋ Ｈ）＋．分析 Ｃ３３Ｈ２５Ｎ７Ｏ１３・０．２５ ＥｔＯＡｃの計算値： Ｃ，５４．４８；Ｈ，３．６３；Ｎ，１３．０８．実測値： Ｃ，５４．７２；Ｈ，３．８４；Ｎ，１２．７１。
【０２８５】
ｄ．１４ｃ（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のピリジン（７０μＬ）混合物中の懸濁液を新たに調製したクロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（ジオキサン、８０μＬ中で１Ｍ）溶液で処理した。反応混合物を室温で２０分間攪拌した後、トリブチルアンモニウムピロリン酸塩（１．６ Ｂｕ３Ｎ・１．０ Ｈ４Ｐ２Ｏ７、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２０μＬ）およびトリ−ｎ−ブチルアミン（７０μＬ）溶液で同時に処理した。生成された透明な溶液を室温で３０分間攪拌した後、Ｐｙ／Ｈ２Ｏ（９８／２）中の２．９ｍＬの１％Ｉ２で処理した。過剰なヨウ素は、チオ硫酸ナトリウム（２００μＬ）の５％水溶液で減少させ、結果として得られた溶液を乾燥するまで濃縮した。残渣は、濃ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、室温で一晩攪拌した後、乾燥するまで濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水相を真空下で短時間濃縮して、極微量のＣＨ２Ｃｌ２を除去し、直線勾配のＴＥＡＢ緩衝液（１Ｍ ＴＥＡＢ緩衝液、ｐＨ＝８．０／Ｈ２Ｏ、０：１〜１：０、合計：５００ｍＬ）で、ＤＥＡＥイオン交換カラムクロマトグラフィにより精製した。所望のヌクレオチドを含む部分を結合して濃縮した。残渣をＨ２Ｏ中で再度溶解させて、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１ Ｍ ＴＥＡＢ緩衝液、ｐＨ＝８．０、０〜２０分、０〜３５％ＣＨ３ＣＮ；２４４ｎｍで監視）によりさらに精製し、１４ｄ（ｔＲ＝１７．００分）を得た。１４ｄを含む部分を再度濃縮し、３ｍＬのＨ２Ｏ中で再度溶解させると、１４ｄの濃度は、ＵＶ（２４４ｎｍ、ε＝３５，０００Ｍ−１ｃｍ−１）により４．１ｍＭ（収量：１８％）と測定された。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ７．７７（ｂｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９６（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ−９．２５（ｄ，Ｊ＝１７．８ Ｈｚ，１Ｐ），−９．７８（ｄ，Ｊ＝１７．９ Ｈｚ，１Ｐ），−２１．７０（ｍ，１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳ−）： ５１９．１（ Ｍ−１）。
【０２８６】
（実施例１５）
以下は、治療または予防のためにヒトに使用される、式Ｉの化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ（「化合物Ｘ」）を含む代表的な医薬剤形を示す。
（ｉ）錠剤 １ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ= １００．０
ラクトース ７７．５
ポビドン １５．０
錠剤崩壊剤 １２．０
微結晶セルロース ９２．５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤 ２ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ= ２０．０
微結晶セルロース ４１０．０
デンプン ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム １５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ= １０．０
コロイド状二酸化ケイ素 １．５
ラクトース ４６５．５
α化デンプン １２０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
６００．０
（ｉｖ）注入１（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ=（遊離酸型） １．０
リン酸水素二ナトリウム １２．０
リン酸二水素ナトリウム ０．７
塩化ナトリウム ４．５
１．０ Ｎ 水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調節） 適量
注入用水 １ｍＬに適量添加
（ｖ）注入２（１０ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ=（遊離酸型） １０．０
リン酸水素ナトリウム ０．３
リン酸水素二ナトリウム １．１
ポリエチレングリコール ４００ ２００．０
０１ Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調節） 適量
注入用水 １ｍＬに適量添加
（ｖｉ）エアロゾル ｍｇ／缶
化合物Ｘ= ２０．０
オレイン酸 １０．０
トリクロロモノフルオロメタン ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン ５，０００．０
上記の処方は、製薬技術で良く知られている従来の手順で得ることができる。
【０２８７】
すべての出版物、特許、および特許文献は、それぞれが引用により包含されるかのように、引用することにより本明細書に包含する。本発明について、特定および好ましい様々な実施態様および技術を引用して説明してきた。しかし、本発明の精神および範囲内で、多くの変形および修正を加えることができることを理解するべきである。
【技術分野】
【０００１】
（発明の優先権）
本出願は、２００７年１月１２日に出願された、米国仮特許出願第６０／８８０２７８号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ウイルス性疾患は、世界中で主な死因および経済的損失の原因である。
【０００３】
ウイルスのフラビウイルス科は、次の３つの属から成る：フラビウイルス（デング熱ウイルス、西ナイル熱ウイルス、および黄熱病ウイルスを含む）、肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、並びにペスチウイルス（ウシウイルス性下痢ウイルス、ＢＶＤＶを含む）。この科の員によって生じる病状および症状としては、黄熱病、デング熱、日本脳炎、セントルイス脳炎、Ｂ型およびＣ型肝炎、西ナイル熱、およびＡＩＤＳが挙げられる。現在、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症、およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は、世界的に、ウイルスによる死因の最多数を占めている。ＨＩＶの処置に有益な薬物はいくつかあるが、ＨＢＶの処置に有用な薬物は少なく、ＨＣＶの処置に広く有益な薬物はない。
【０００４】
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、合成の、インターフェロンを含まない広域性の抗ウイルス性ヌクレオシドである。リバビリンは、構造的にグアノシンに類似しており、フラビウイルス科を含むいくつかのＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対してインビトロで活性を有する（非特許文献１）。リバビリンは、４０％の患者で血清アミノトランスファーゼのレベルを通常の正常レベルまで減少させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルは低下させない（非特許文献１）。したがって、リバビリン単独では、ウイルスのＲＮＡレベルを減少させるのに効果的ではない。さらに、リバビリンは著しい毒性を有し、貧血を誘発することが分かっている。
【０００５】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、慢性肝炎を処置するために約１０年間にわたって市販されてきた化合物である。ＩＦＮは、ウイルス感染に反応して免疫細胞によって生成される糖タンパク質である。ＩＦＮは、ＨＣＶを含む多くのウイルスのウイルス複製を抑制する。Ｃ型肝炎感染の単独の処置に使用すると、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能なレベルまで抑制する。さらに、ＩＦＮは、血清アミノトランスファーゼのレベルを正常化する。残念ながら、ＩＦＮの効果は一時的であり、持続した反応は、慢性的にＨＣＶに感染した患者のわずか８％〜９％に生じるにすぎない（非特許文献１）。
【０００６】
ＨＣＶは、特徴が明らかなＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）、および特徴が明らかな疾患の悪化を伴うプラス鎖ｓｓＲＮＡウイルスである。ＨＣＶは、全世界でおよそ１億７，０００万人に感染しており、この疾患の結果、主な健康の危機の原因になっている。当然、今後数年間で、ＨＣＶ関連の肝疾患および肝細胞癌による死亡数は、ＡＩＤＳによる死亡数を上回る可能性がある。エジプトは、世界で最も被害の大きい国であり、人口の２３％がウイルスを持っていると概算されているが、米国の場合、慢性感染症の有病率は、最近、約１．８７％（２７０万人）であると決定された。ＨＣＶ感染症は、症例の約５０％で慢性になる。これらの症例のうち、約２０％は、肝細胞癌を含む肝不全の原因になり得る肝硬変を発現する。
【０００７】
ＨＣＶのＮＳ５Ｂ領域は、ウイルスのゲノム複製に関与すると考えられる６５ＫＤａのＲｄＲｐをエンコードする。ＲｄＲｐは、すべてのプラス鎖ウイルスの複製に必要なウイルスレプリカーゼの触媒サブユニットとして機能する。ＮＳ５Ｂタンパク質は特徴が明らかであり、ＲｄＲｐの保存ＧＤＤモチーフを有することが分かっており、インビトロアッセイシステムで報告されている。細胞内局在調査では、ＮＳ５Ｂは、ＮＳ５Ａなどの小胞体中において膜結合性であり、これは、これらの２つのタンパク質が、タンパク質分解過程後に互いに結合した状態を維持し得ることを示唆している。その他の証拠は、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、およびＮＳ５Ｂが互いに相互作用して、ＨＣＶの複製機序の一環として機能する錯体を形成することを示唆している。
【０００８】
ＮＳ５Ｂアポ酵素のＸ線結晶構造が測定され、ごく最近の３つの文献は、分子の独特な形状について記述している。平面球体に似ているこの特異なポリメラーゼの形状は、活性部位が完全に包囲され、直径１５Åおよび深さ２０Åの空洞を形成するような、手指および親指サブドメインの間の広範囲な相互作用によるものである。モデリングの調査は、ＮＳ５Ｂアポ酵素が、サブドメインを大幅に移動させずにテンプレートプライマーを収容することができることを示し、これは、この構造が重合反応時に維持されることを示唆している。フラビウイルス科およびその他のウイルス科の様々な員のＲｄＲｐポリペプチドは、保存されていることが分かっている（非特許文献２）。
【０００９】
現在、ＨＣＶポリメラーゼを対象としている安全かつ効果的な治療薬は市販されていない。現在、ＨＣＶ、ＨＩＶ、およびＨＢＶなどのウイルス感染症の処置に有用な治療薬および治療法に対するニーズがある。
【００１０】
さらに、癌の処置に有用な治療薬および治療法に対する目下のニーズもある。癌の処置は著しく進歩してきたにも関わらず、今なお大きい健康上の懸念がある。癌は、４人に１人以下のアメリカ人の主な死因であると報告されている。癌およびその他の疾患の処置が進歩したにも関わらず、癌の処置に効果的な新規な薬物に対するニーズがさらにある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１８：Ｓ１０４−Ｓ１１４，２０００
【非特許文献２】Ｊ．Ａ．Ｂｒｕｅｎｎ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．２ｐ．２１７，１９９１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼ（たとえば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーＡ群ウイルスおよびＢ群ウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス、天然痘ウイルス、エボラウイルス、および西ナイル熱ウイルスによるポリメラーゼ）の抑制剤であり、ＨＣＶ、並びにその他のウイルス感染（たとえば、フラビウイルス感染症）、および癌の処置に有用な化合物を提供する。
【００１３】
したがって、本発明は、以下に記載の式Ｉの新規な化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１４】
本発明は、式Ｉの化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ、および製薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物も提供する。この組成物は、１つまたは複数の追加の抗ウイルス剤または抗癌剤を任意に含むことが可能である。
【００１５】
本発明は、動物のウイルス感染を処置する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを動物に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００１６】
本発明は、ウイルスのＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、ポリメラーゼを有効阻害量の式Ｉの化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグに接触させる（インビトロまたはインビボで）ことを含む方法をさらに提供する。
【００１７】
本発明は、動物の癌を処置する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを動物に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００１８】
本発明は、医薬療法に使用される（たとえば、ウイルス感染症の処置に使用するか、あるいは癌の処置に使用する）式Ｉの化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグをさらに提供する。
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを使用して、動物（たとえば、ヒト）のウイルス感染症を処置するのに有用な薬剤を調製する方法をさらに提供する。
【００２０】
本発明は、式Ｉの化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを使用して、動物（たとえば、ヒト）の癌を処置するのに有用な薬剤を調製することをさらに提供する。
【００２１】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを調製するのに有用であると本明細書に開示される新規な合成中間体および合成方法をさらに開示する。式Ｉの化合物のいくつかは、その他の式Ｉの化合物を調製するための合成中間体として有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
定義
本明細書で使用する「製薬学的に許容可能な塩」は、製薬学的に許容可能な塩基、無機酸、または有機酸に由来する本開示の化合物を意味する。適切な酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびベンゼンスルホン酸を含むが、これらだけに限らない。適切な塩基に由来する塩としては、ナトリウムおよびアンモニアなどのアルカリが挙げられるが、これらだけに限らない。
【００２３】
本明細書で使用する「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置、処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、病状／症状の臨床的な症候の開始前に化合物を投与して、何らかの症候を予防すること、および病状／症状の臨床的な症候の開始後に化合物を投与して、病状／症状の何らかの症候、態様または特徴を減少または緩和させることを含む。このような処置は、絶対的に有用である必要はない。
【００２４】
本明細書で使用する「動物」という用語は、マウス、ラット、その他の齧歯動物、ウサギ、犬、猫、猪、牛、羊、馬、および霊長類などの哺乳動物を含む任意の動物を意味するが、これらだけに限らない。本発明の特定の一実施態様では、動物はヒトである。
【００２５】
「治療上有効な量」という用語は、病状／症状の処置に関して、単独の化合物、あるいは単回投与または多回投与した時に、病状／症状の何らかの症候、態様、または特徴に何らかの検知可能な好ましい効果を有することが可能な医薬組成物中に含まれるある量の化合物を意味する。このような効果は、絶対的に有益である必要はない。
【００２６】
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどの基によって実証される。特定の一実施態様では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有し、低級アルキルと呼ばれる。
【００２７】
本明細書で使用する「置換アルキル」という用語は、１〜３個の置換基を有するアルキル基であって、この置換基が、アルコキシ、アルコキシアルキル、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロａｌｌｃｙｌ、チオヘテロ環、置換チオヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環から成る群から選択されるアルキル基を意味する。本発明の特定の一実施態様では、「置換アルキル」という用語は、１〜３個の置換基で置換されたアルキル基であって、この置換基が、アルコキシ、アルコキシアルキル、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオヘテロ環、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロ環から成る群から選択されるアルキル基を意味する。
【００２８】
本明細書で使用する「アルケニル」または「アルケン」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を意味する。このような基は、ビニル（エテン−１−イル）、アリル、ブト−３−エン−１−イルなどによって実証される。
【００２９】
本明細書で使用する「置換アルケニル」という用語は、１〜３個の置換基を有するアルケニル基であって、この置換基が、置換アルキルに関して既述の置換基から選択されるアルケニル基を意味する。
【００３０】
本明細書で使用する「アルキニル」または「アルキン」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つのアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を意味する。このような基は、エチン−１−イル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、１−メチルプロップ−２−イン−１−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ブチン−３−イルなどによって実証されるが、これらだけに限らない。
【００３１】
本明細書で使用する「置換アルキニル」は、１〜３個の置換基を有するアルキニル基であって、この置換基が、置換アルキルに関して既述の置換基から選択されるアルキニル基を意味する。
【００３２】
「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３３】
本明細書で使用する「置換アルコキシ」という用語は、置換アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３４】
本明細書で使用する「アシル」という用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基、およびヘテロ環−Ｃ（Ｏ）基を意味する。
【００３５】
本明細書で使用する「置換アシル」という用語は、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アリールＣ（Ｏ）−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）基、および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００３６】
本明細書で使用する「アシルアミノ」という用語は、Ｚ１およびＺ２の各々が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、並びに置換アルキルの定義で既述の置換基から成る群から独立して選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２基を意味する。
【００３７】
本明細書で使用する「アシルオキシ」という用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アリールＣ（Ｏ）Ｏ−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を意味する。
【００３８】
本明細書で使用する「オキシアシル」という用語は、アルキル−ＯＣ（Ｏ）−基、置換アルキル−ＯＣ（Ｏ）−基、アルケニル−ＯＣ（Ｏ）−基、置換アルケニル−ＯＣ（Ｏ）−基、アルキニル−ＯＣ（Ｏ）−基、置換アルキニル−ＯＣ（Ｏ）−基、アリール−ＯＣ（Ｏ）−基、置換アリール−ＯＣ（Ｏ）−基、シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−基、置換ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−基、ヘテロ環−ＯＣ（Ｏ）−基、および置換ヘテロ環−ＯＣ（Ｏ）−基を意味する。
【００３９】
本明細書で使用する「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味する。
【００４０】
本明細書で使用する「置換アミノ」という用語は、Ｚ１およびＺ２がともに水素ではないことを条件として、Ｚ１およびＺ２が、アシルアミノの定義で既述されている−ＮＺ１Ｚ２基を意味する。
【００４１】
本明細書で使用する「アミノアシル」という用語は、Ｚ３が水素またはアルキルである−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルキル基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換アルキル基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）シクロアルキル基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルケニル基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換アルケニル基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルキニル基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換アルキニル基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アリール基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換アリール基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール基、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）ヘテロ環基、および−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環基を意味する。
【００４２】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、単環（たとえば、フェニル）または複数の縮合環（たとえば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜１４個の炭素原子の一価芳香循環基を意味し、縮合環は、芳香性でも芳香性でなくても良い。例示的なアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらだけに限らない。
【００４３】
本明細書で使用する「置換アリール」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、並びに置換アルキルの定義で既述の置換基から選択される１〜３個の置換基で置換されるアリール基を意味する。
【００４４】
本明細書で使用する「アリールオキシ」という用語はアリール−Ｏ−基を意味し、これは、例としてフェノキシ、ナフトキシなどを含むが、これらだけに限らない。
【００４５】
本明細書で使用する「置換アリールオキシ」という用語は、置換アリールＯ−基を意味する。
【００４６】
本明細書で使用する「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨまたはその塩を意味する。
【００４７】
本明細書で使用する「カルボキシルエステル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基を意味する。
【００４８】
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、１〜３個の環および１つの環に３〜７個の炭素を含むものなどの飽和または不飽和環状炭化水素環系を意味する。例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらだけに限らない。
【００４９】
本明細書で使用する「置換シクロアルキル」という用語は、オキソ（＝Ｏ）基、チオキソ（＝Ｓ）基、アルキル基、置換アルキル基、および置換アルキルの定義で既述の置換基から成る群から選択される１〜５個の置換基を有するシクロアルキルを意味する。
【００５０】
本明細書で使用する「シクロアルコキシ」という用語は、−Ｏ−シクロアルキル基を意味する。
【００５１】
本明細書で使用する「置換シクロアルコキシ」という用語は、−Ｏ−置換シクロアルキル基を意味する。
【００５２】
本明細書で使用する「フォルミル」という用語は、ＨＣ（Ｏ）−を意味する。
【００５３】
本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００５４】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、環内の酸素、窒素、硫黄から成る群から選択された１〜１０個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子の芳香基を意味する。硫黄原子および窒素ヘテロ原子は、これらの酸化型で存在しても良い。このようなヘテロアリール基は、単環（たとえば、ピリジルまたはフリル）、あるいは多縮合環（たとえば、インドジニルまたはベンゾチエニル）を有することが可能であり、縮合環は、芳香性であっても芳香性でなくても、および／またはヘテロ原子を含んでも含まなくても良い。例示的なヘテロアリール基としては、ピリジル、ピロリル、チエニル、インドリル、チオフェニル、およびフリルを含むヘテロアリールが挙げられるが、これらだけに限らない。
【００５５】
本明細書で使用する「置換ヘテロアリール」という用語は、置換アリールに関して定義した置換基と同じ群から選択された１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基を意味する。
【００５６】
本明細書で使用する「ヘテロアリールオキシ」という用語は、−Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。
【００５７】
本明細書で使用する「置換ヘテロアリールオキシ」という用語は、−Ｏ−置換ヘテロアリール基を意味する。
【００５８】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環の」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環中の窒素、酸素、硫黄から成る群から選択された単環または多縮合環式の１〜１０個の炭素原子、および１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和基（ヘテロアリール以外）を意味し、縮合環系中では、１つまたは複数の環は、結合位置がヘテロ環式環を通ることを条件として、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで良い。硫黄ヘテロ原子および窒素ヘテロ原子も、それぞれの酸化型で存在して良い。
【００５９】
「置換ヘテロ環」または「置換ヘテロ環の」または「置換ヘテロシクロアルキル」という用語は、置換アリールに関して定義したものと同じ１〜３個の置換基で置換されたヘテロ環基を意味する。
【００６０】
ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンシノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルフォリニル、チオモルフォリニル（チアモルフォリニルとも呼ばれる）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらだけに限らない。
【００６１】
本明細書で使用する「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、−Ｏ−ヘテロ環基を意味する。
【００６２】
本明細書で使用する「置換ヘテロシクリルオキシ」という用語は、−Ｏ−置換ヘテロ環基を意味する。
【００６３】
本明細書で使用する「リン酸塩」という用語は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（一リン酸塩またはリン酸）基、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（二リン酸塩または二リン酸）基および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（三リン酸塩または三リン酸）基、あるいは部分塩を含むこれらの塩を意味する。一、二、および三リン酸塩の最初の酸素は、糖の酸素原子を含み得ると考えられる。
【００６４】
本明細書で使用する「リン酸エステル」という用語は、上記の一、二、および三リン酸塩基を意味し、１つまたは複数のヒドロキシル基はアルコキシ基に置換される。
【００６５】
「ホスホン酸塩」という用語は、−ＯＰ（Ｏ）（Ｚ４）（ＯＨ）基または−ＯＰ（Ｏ）（Ｚ４）（ＯＺ４）基、あるいは部分塩を含むこれらの塩を意味し、Ｚ４の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、カルボン酸、およびカルボキシルエステルから独立して選択される。ホスホン酸塩の最初の酸素は、糖の酸素を含み得ると考えられる。
【００６６】
本明細書で使用する「チオール」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００６７】
「チオアルキル」または「アルキルチオエーテル」または「チオアルコキシ」という用語は、−Ｓ−アルキル基を意味する。
【００６８】
「置換チオアルキル」または「置換アルキルチオエーテル」または「置換チオアルコキシ」という用語は、−Ｓ−置換アルキル基を意味する。
【００６９】
本明細書で使用する「チオシクロアルキル」という用語は、−Ｓ−シクロアルキル基を意味する。
【００７０】
本明細書で使用する「置換チオシクロアルキル」は、−Ｓ−置換シクロアルキル基を意味する。
【００７１】
本明細書で使用する「チオアリール」という用語は、−Ｓ−アリール基を意味する。
【００７２】
本明細書で使用する「置換チオアリール」という用語は、−Ｓ−置換アリール基を意味する。
【００７３】
本明細書で使用する「チオヘテロアリール」という用語は、−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。
【００７４】
本明細書で使用する「置換チオヘテロアリール」という用語は、−Ｓ−置換ヘテロアリール基を意味する。
【００７５】
本明細書で使用する「チオヘテロ環」という用語は、−Ｓ−ヘテロ環基を意味する。
【００７６】
本明細書で使用する「置換チオヘテロ環」という用語は、−Ｓ−置換ヘテロ環基を意味する。
【００７７】
「アミノ酸側鎖」という用語は、式Ｚ６ＮＨＣＨ（Ｚ７）ＣＯＯＨのα−アミノ酸のＺ７置換基を意味し、Ｚ７は、水素、アルキル、置換アルキル、およびアリールから成る群から選択され、Ｚ６は水素であるか、Ｚ７、およびそれぞれＺ７に結合する窒素原子および炭素原子とともに、ヘテロ環式環を形成する。一実施態様では、α−アミノ酸側鎖は、天然の２０個のＬアミノ酸の１つの側鎖である。
【００７８】
本明細書に記載する糖は、ＤまたはＬ構成のいずれでも良い。
【００７９】
式Ｉの化合物
本発明の化合物は、式Ｉの化合物を含む：
【００８０】
【化１】
ここで：
ＲはＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＮＲｂＲｃ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨＲａ）ＣＯ２Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アリール、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＨＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＮＯ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＮＲａＮ＝ＮＲｂ、ＮＲａＮ＝ＣＨＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＨ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＮＲｃＲｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、ＯＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＮＲａＲｂ、ＳＮＲａＲｂ、Ｓ−ＯＮＲａＲｂ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、ニトロ、ＣＨ（ＮＲａ）ＯＲｂ、またはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；およびＲ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ＝ＣＦ２、ＣＨ（＝ＮＲａ）ＯＲｂ、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＳＮＨ２、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＳＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、アルコキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、（１，３−オキサゾール−２−イル）、（１，３−オキサゾール−５−イル）、（１，３−チアゾール−２−イル）、（イミダゾール−２−イル）、（２−オキソ［１，３］ジチオール−４−イル）、（フラン−２−イル）、（２Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、アシル、置換アシル、ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂ、ＣＨ＝ＮＮＲａＲｂ、ＣＨ＝ＮＯＲａ、ＣＨ（ＯＲａ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、または（ＣＨ２）ｎ−ＯＲａであるか；あるいはＲおよびＲ３は、これらが結合する原子とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成し得る；
ｎは０〜５である；
Ｒ１はＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲａＲｂ、またはＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂである；
Ｒ２は、ヌクレオシド糖基である；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキル、アミノ、置換アミノ、およびＮＯから成る群から選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成するか；あるいは、ＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
並びにＲｃ、およびＲｄは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから成る群から独立して選択されるか；あるいはＲｃ、およびＲｄは、これらが結合しているＮ原子とともに、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール；
あるいは製薬学的に許容可能なその塩またはプロドラッグを形成し得る。
【００８１】
本発明の一実施態様では、本発明の化合物は、式Ｉの化合物を含む：
【００８２】
【化２】
ここで、
Ｒは、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＮＲｂＲｃ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨＲａ）ＣＯ２Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アリール、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＨＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＮＯ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＮＲａＮ＝ＮＲｂ、ＮＲａＮ＝ＣＨＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＨ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＮＲｃＲｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、ＯＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＮＲａＲｂ、ＳＮＲａＲｂ、Ｓ−ＯＮＲａＲｂ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、ニトロ、ＣＨ（ＮＲａ）ＯＲｂ、またはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；およびＲ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ＝ＣＦ２、ＣＨ（＝ＮＲａ）ＯＲｂ、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＳＮＨ２、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＳＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、アルコキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、（１，３−オキサゾール−２−イル）、（１，３−オキサゾール−５−イル）、（１，３−チアゾール−２−イル）、（イミダゾール−２−イル）、（２−オキソ［１，３］ジチオール４−イル）、（フラン−２−イル）、（２Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、アシル、置換アシル、ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂ、ＣＨ＝ＮＮＲａＲｂ、ＣＨ＝ＮＯＲａ、ＣＨ（ＯＲａ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＮ（＝ＮＨＮＨ２）ＮＨＮＨ２であるか；あるいはＲおよびＲ３は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成し得る；
ｎは０〜５である；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲａＲｂ、またはＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂである；
Ｒ２は、ヌクレオシド糖基である；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキル、アミノ、置換アミノ、およびＮＯから成る群から独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成するか；あるいはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから成る群から独立して選択されるか；あるいはＲｃ、およびＲｄは、これらが結合しているＮ原子とともに、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール；
あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを形成し得る。
【００８３】
本発明の一実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（１２）の化合物ではない：
【００８４】
【化３】
本発明は、一実施態様では、上記の式Ｉの化合物であって、ＲがＯＲａ、Ｃｌ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＮＲａＮＲｂＲｃである化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００８５】
本発明は、一実施態様では、上記の式Ｉの化合物であって、ＲがＮＲａＲｂであり；Ｒａが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯから成る群から選択され；およびＲｂが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯから成る群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する化合物を提供する。
【００８６】
本発明は、一実施態様では、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒが、ＮＲａＮＲｂＲｃ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨＲａ）ＣＯ２Ｒｂ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＨＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＮＯ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＮＲａＮ＝ＮＲｂ、ＮＲａＮ＝ＣＨＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＨ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＮＲｃＲｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、ＯＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＮＲａＲｂ、ＳＮＲａＲｂ、Ｓ−ＯＮＲａＲｂ、またはＳＯ２ＮＲａＲｂである化合物を提供する。
【００８７】
本発明は、一実施態様では、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＨまたはＮＲａＲｂである化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００８８】
本発明は、一実施態様では、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ２が、以下に記載するＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦ群のヌクレオシド糖基である化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００８９】
もう１つの実施態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ２がリボース、２−メチルリボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースである化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００９０】
もう１つの実施態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ２が、チオリボース、２−デオキシチオリボース；２−デオキシ−２−フルオロチオリボース；チオアラビノース；２−デオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシチオリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロチオリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロチオリボース；または２，３−ジデオキシ−３−アジドチオリボースである化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００９１】
もう１つの実施態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ２が、４−ヒドロキシメチルシクロペンタ−２−エン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタ−４−エン；３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンテン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−メチレンシクロペンタン；４−ヒドロキシメチルシクロペンタン、２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；または２，３−ジヒドロキシメチルシクロブタンである化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００９２】
もう１つの実施態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ２が、４−ヒドロキシメチルピロリジン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２／３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；または３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジンである化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００９３】
もう１つの実施態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ３が、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ＝ＣＦ２、ＣＨ（＝ＮＲａ）ＯＲｂ、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＳＮＨ２、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＳＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、アルコキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、（１，３−オキサゾール−２−イル）、（１，３−オキサゾール−５−イル）、（１，３−チアゾール−２−イル）、（イミダゾール−２−イル）、（２−オキソ［１，３］ジチオール−４−イル）、（フラン−２−イル）、（２Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、アシル、置換アシル、ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂ、ＣＨ＝ＮＮＲａＲｂ、ＣＨ＝ＮＯＲａ、ＣＨ（ＯＲａ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリール、または（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎ−ＯＲａである化合物を提供する。
【００９４】
もう１つの実施態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ３が、ＣＮ、置換アルキル、アルケニル、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ハロゲン、またはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である化合物を提供する。
【００９５】
もう１つの実施態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒ３が、ＣＮ、ヒドロキシメチル、１，２−ジヒドロキシエチル、ビニル、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、フルオロ、ブロモ、またはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である化合物を提供する。
【００９６】
もう１つの実施態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物であって、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、Ｈ、アルキル、および置換アルキルから成る群から独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成するか；あるいはＲｂおよびＲｃが、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する化合物を提供する。
【００９７】
もう１つの実施態様では、本発明は、以下の式（１１）の化合物；
【００９８】
【化４】
あるいは、製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグである式Ｉの化合物を提供する。
【００９９】
もう１つの実施態様では、本発明は、以下の式（ＩＩＩ）の化合物
【０１００】
【化５】
であって、ＸがＨまたはアルキルである式Ｉの化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０１０１】
本発明の一実施態様では、「ハロゲン」はＢｒ、Ｃｌ、またはＦである。
【０１０２】
プロドラッグ
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、インビボで新陳代謝させて、式Ｉの化合物を提供することが可能な化合物を意味する。したがって、プロドラッグは、インビボで新陳代謝させて、式Ｉの化合物を提供することが可能な対応する化合物を提供するために、式Ｉの化合物中の１つまたは複数の官能基を修飾することによって調製可能な化合物を含む。このような修飾は、当該技術分野で公知である。たとえば、式Ｉの化合物中の１つまたは複数のヒドロキシ基またはアミン基は、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基を使用するか、またはアミノ酸残基を使ってアシル化させて、プロドラッグを提供することができる。あるいは、式Ｉの化合物中の一、二、または三リン酸塩官能基の１つまたは複数の側鎖ヒドロキシル基は、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アリールオキシ基、または置換アリールオキシ基に転換させることが可能である。
【０１０３】
一実施態様では、プロドラッグという用語は、ヌクレオシド糖基上の１つまたは複数のヒドロキシ基（たとえば、２’、３’、または５’ヒドロキシ基）が、インビボで新陳代謝させて式Ｉの化合物を提供することが可能な基に転換された化合物を含む。たとえば、本発明は、ヌクレオシド糖基上の１つまたは複数のヒドロキシ基（たとえば、２’、３’、または５’ヒドロキシ基）が、Ｒがカルボキシ結合アミノ酸であるアシルオキシ基、アシルアミノ基、またはＲ−Ｏ基に転換された化合物を提供する。
【０１０４】
一実施態様では、プロドラッグという用語は、式Ｉの化合物中の一、二、または三リン酸塩官能基からの１つまたは複数の側鎖ヒドロキシル基が、Ｒｙ−Ｏ−基に転換され、各々のＲｙが、それぞれ１〜２０個の分枝または未分枝、飽和または不飽和炭素鎖であり、ここで、１つまたは複数の（たとえば、１、２、３、または４個の）炭素原子が任意に−Ｏ−または−Ｓ−で置換され、１つまたは複数の炭素原子が、任意にオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）で置換された化合物を含む（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３９４１−５０参照）。
【０１０５】
もう１つの実施態様では、プロドラッグという用語は、式Ｉの化合物中の一、二、または三リン酸塩官能基からの１つまたは複数の側鎖ヒドロキシル基が、Ｒｚ−Ｎ−基に転換され；各々のＲｚが、アミノ酸残基である化合物を含む。したがって、本発明の処置方法では、「投与」という用語は、式Ｉの化合物の投与、およびインビボで式Ｉの化合物またはその塩に転換するプロドラッグの投与を含む。プロドラッグ誘導体の選択および調製に関する従来の手順は、たとえば「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５編集；および国際特許出願の公開番号ＷＯ２００５／０８４１９２に記載されている。様々なプロドラッグも、国際公開番号ＷＯ２００４／０９６２８６として発行された国際特許出願公開番号ＵＳ２００４／０１３０６３号に記載されている。
【０１０６】
もう１つの実施態様では、プロドラッグは、以下の式の１つまたは複数の基を含む：
【０１０７】
【化６】
ここで：
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、およびアミノ酸であり；
Ｒ１６は、Ｈ、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；Ｒ１７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｏ−ＣＯＲ２０、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＣＯＲ２０、−Ｓ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＮＨＣＯＲ２１、−ＮＨＣＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ２２、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ２２であるか；あるいはＲ１６およびＲ１７は、追加の３〜５個の原子を介して接続されて、リンに結合するＯに対してβおよびγ位置でアリール基に縮合する、１つのヘテロ原子を任意に含む環基を形成するか；あるいはＲ１７およびＲ１８は、以下のように接続され；
Ｒ１８およびＲ１９の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１８およびＲ１９は、追加の２〜５個の原子を介して接続されて、任意に０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成し、あるいはＲ１７およびＲ１８は、追加の３〜５個の原子を介して接続されて、任意に１つのヘテロ原子を含む１つの環基を形成し、およびＲ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈまたは低級アシルであり；
ｎは、２〜５の整数であり；
ｍは、１０〜２０の整数であり；
ｐは、２〜３の整数である。
【０１０８】
プロドラッグは、様々な窒素官能基（アミノ、ヒドロキシアミノ、アミドなど）を有する化合物の形態のプロドラッグとしては、以下のタイプの誘導体が挙げられ、ここで、各々のＲｐ基は、それぞれ、上記で定義した水素、置換または非置換アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基で良い。
【０１０９】
（ａ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｐで表現されるカルボキサミド、
（ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｐで表現されるカルバメート、
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒｐで表現される（アシルオキシ）アルキルカルバメート、
（ｄ）−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯ２Ｒｐ）または−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯＮＲｐＲｐ）で表現されるエナミン
（ｅ）−Ｎ＝ＣＲｐＲｐで表現されるシッフ塩基
（ｆ）ＲＣＯＮＨＣＨ２ＮＲｐＲｐで表現されるマンニッヒ塩基（カルボキシミド化合物由来）
このようなプロドラッグ誘導体の調製は、様々な文献で取り上げられている（たとえば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８；Ａｌｉｇａｓ−Ｍａｒｔｉｎ等、国際公開第ＷＯ００４１５３１号、３０ページ）。
【０１１０】
カルボキシルを有する化合物の形態のプロドラッグ形式としては、Ｒｍ基が、酵素または加水分解プロセスによる体内における放出が、製薬学的に許容可能なレベルであると思われる任意のアルコールに対応するエステル（−ＣＯ２Ｒｍ）を含む。カルボン酸に由来するもう１つのプロドラッグは、Ｂｏｄｏｒ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，４６９により記述されている第４級塩タイプの構造で良い。
【０１１１】
【化７】
ヌクレオシド糖基
本明細書で使用する「ヌクレオシド糖基」という用語は、式Ｉのヌクレオシド類似体の糖部分として含むことができる環基または非環基を含む。このような基の多くの例は、ヌクレオシド化学の分野で公知である（たとえば、Ａｓｈｇａｔｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｔｄ．によって発行されたＪｏｈｎ Ｓ．ＤｒｉｓｃｏｌｌのＡｎｔｉｖｉｒａｌ Ｄｒｕｇｓ（２００２）参照）。
【０１１２】
ヌクレオシド糖基という用語は、以下の（Ａ）群に記載されているものを含む置換および非置換テトラヒドロフラニルおよびジヒドロフラニル化合物、以下の（Ｂ）群に記載されているものを含む置換および非置換テトラヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオフェニル化合物、以下の（Ｃ）群に記載されているものを含む置換および非置換アルキル化合物、以下の（Ｄ）群に記載されているものを含む置換および非置換シクロアルキルおよびシクロアルケニル化合物、以下の（Ｅ）群に記載されているものを含む置換および非置換ジヒドロピロリジニルおよびテトラヒドロピロリジニル化合物、並びに以下の（Ｆ）群に記載されているものを含む置換および非置換ジオキソラン、置換および非置換チオキソラン、および置換および非置換ジチオラン化合物を含む。
【０１１３】
Ａ群
置換テトラヒドロおよびジヒドロフラニル化合物の例としては、以下の一般構造式で表される化合物が挙げられる：
【０１１４】
【化８】
特定の例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらだけに限らない：
【０１１５】
【化９】
【０１１６】
【化１０】
Ｂ群
置換テトラヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオフェニル化合物の例としては、以下の一般構造式により表される化合物が挙げられる：
【０１１７】
【化１１】
特定の例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらだけに限らない：
【０１１８】
【化１２】
Ｃ群
置換アルキル化合物の例としては、以下により表される化合物が挙げられる：
【０１１９】
【化１３】
特定の例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらだけに限らない：
【０１２０】
【化１４】
Ｄ群
置換シクロアルキルおよびシクロアルケニル化合物の例としては、以下の一般構造式により表される化合物が挙げられる：
【０１２１】
【化１５】
特定の例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらだけに限らない：
【０１２２】
【化１６】
Ｅ群
置換ジヒドロピロリジニルおよびテトラヒドロピロリジニル化合物の例としては、以下の一般構造式で表される化合物が挙げられる：
【０１２３】
【化１７】
特定の例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらだけに限らない：
【０１２４】
【化１８】
Ｆ群
置換ジオキソラン、置換チオキソランおよび置換ジチオラン化合物の例としては、以下の一般構造式で表される化合物が挙げられる：
【０１２５】
【化１９】
特定の例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらだけに限らない：
【０１２６】
【化２０】
Ａ〜Ｆ群の構造に関して、以下の定義を適用する：
Ｒ７は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦ；およびＲ’７は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル；あるいはＲ７およびＲ’７はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦで良い；ここで、Ｒ７およびＲ’７はともにＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではない；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦであり；Ｒ’８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ８およびＲ’８はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦで良い；ここで、Ｒ８およびＲ’８はともにＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではない；
あるいはＲ７およびＲ８はともに以下を形成する
【０１２７】
【化２１】
ここで：Ｒ１００は、Ｃ１−１２アルキル Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１００の任意のＣ１−１２アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１−４アルコキシから選択された１〜３個の置換基で置換され；Ｒ１００の任意のアリールまたはヘテロアリールは置換されていないか、あるいはＲ１０１から独立して選択された１〜５個の置換基で置換され；
各々のＲ１０１は、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｙｌ、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−二リン酸塩、ＣＨ２−三リン酸塩
【０１２８】
【化２２】
であり、
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ−結合アミノ酸残基（たとえば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；および
Ｒ１４はＨであり；
ｎは、２〜５であり；および
ｍは、１０〜２０である。
【０１２９】
Ａ〜Ｆ群の構造に関する本発明の特定の一実施態様では：
Ｒ７は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦ；およびＲ’７は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル；あるいはＲ７およびＲ’７はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦで良い；ここで、Ｒ７およびＲ’７はともにＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではなく：Ｒ７’’はアルキルまたは置換アルキルである。
【０１３０】
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦであり；Ｒ’８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ８およびＲ’８はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；Ｒ８およびＲ’８はともにＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではない；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３である；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨであり、
【０１３１】
【化２３】
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ−結合アミノ酸残基（たとえば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
Ｒ１４は、Ｈであり；
ｎは、２〜５であり；および
ｍは、１０〜２０である。
【０１３２】
式Ｉの化合物の一実施態様では、Ｒ１４は、製薬学的に許容可能なプロドラッグ、たとえば、アシルオキシアシル、ホスホン酸塩、リン酸塩、リン酸エステル、ホスホンアミダート、ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートモノエステル、環式ホスホルアミダート、環式ホスホロジアミダート、ホスホルアミダートジエステル、Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ１５ＮＨ２から成る群から選択されるプロドラッグを形成するように置換され、
【０１３３】
【化２４】
ここで：
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、またはアミノ酸であり；
Ｒ１６は、Ｈ、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；Ｒ１７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｏ−ＣＯＲ２０、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＣＯＲ２０、−Ｓ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＮＨＣＯＲ２１、−ＮＨＣＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ２２、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ２２であるか；あるいはＲ１６およびＲ１７は、追加の３〜５個の原子を介して接続されて、リンに結合するＯに対してβおよびγ位置でアリール基に縮合する、１つのヘテロ原子を任意に含む環基を形成するか；あるいはＲ１７およびＲ１８は、以下のように接続され；
Ｒ１８およびＲ１９の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１８およびＲ１９は、追加の２〜５個の原子を介して接続され、任意に０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成するか；あるいはＲ１７およびＲ１８は、追加の３〜５個の原子を介して接続され、任意に１つのヘテロ原子を含む環基を形成し、およびＲ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；および
Ｒ２０は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈまたは低級アシルであり；および
ｐは、２〜３の整数である。
【０１３４】
合成プロセス
式Ｉの化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを調製するプロセス、および式Ｉの化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを調製するために使用することが可能な中間化合物を調製するプロセスは、本発明のさらに他の実施態様として提供される。たとえば、本発明は、一実施態様では、式Ｉの化合物の製薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、対応する式Ｉの化合物をその塩に転換することを含む方法を提供する。
【０１３５】
もう１つの実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを調製する方法であって、対応する式Ｉの化合物をプロドラッグに転換することを含む方法を提供する。
【０１３６】
もう１つの実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法であって、１つまたは複数の保護基を含む対応する式Ｉの化合物を脱保護して、式Ｉの化合物を提供する方法を提供する。
【０１３７】
合成中間体
本発明はさらに、式Ｉの化合物あるいはその塩またはプロドラッグを調製するのに有用な合成中間体を提供する。たとえば、本発明は、本明細書の実施例に記載されているものを含む新規な合成中間体を提供する。
【０１３８】
異性体および物理的形状
当業者は、キラル中心を有する本発明の化合物が、光学的に活性のラセミ体として存在し、こうしたラセミ体として隔離し得ることが分かるであろう。化合物によっては、同質異形を示す場合がある。本発明は、本明細書に記載する有用な特性を有している、本発明の化合物（たとえば式Ｉの化合物）の任意のラセミ体、光学的活性体、多形互変異性体、また立体異性体、あるいはこれらの混合物を含むと考えられ、光学活性体をどのように調製するか（たとえば、再結晶化技術によってラセミ体を分解するか、光学的活性の出発原料から合成する、キラル合成する、あるいはキラル静止相を使用してクロマトグラフ分離を行うことにより）、および本明細書に記載する標準のテストを用いるか、または当該技術分野で周知の他の類似テストを用いて、抗ウイルスまたは抗癌活性をどのように判断するかは、当該技術分野で公知である。本発明は、本明細書に記載されている化合物のすべての異性体を含むが、本発明の一実施態様は、本明細書の実施例に記載する絶対立体化学を有する化合物を提供する。
【０１３９】
医薬組成物、投与形式、および処置方法
本開示は、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡウイルスポリメラーゼ抑制剤、および抗癌剤である上記の一般式Ｉの化合物を開示する。様々な形態のＤＮＡおよびＲＮＡウイルスポリメラーゼは、開示されている化合物によって抑制され、こうした化合物は、ウイルスＲｄＲｐに限られない。したがって、本開示の化合物は、宿主中のウイルス感染を処置および／または防止し、ウイルス感染によって生じるか、ウイルス感染に関連する多様な病状および／または症状を処置および／または防止するのに有用である。一実施態様では、この化合物は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼを阻害することによって処置および／または防止する際に有用である。このようなウイルス性因子としては、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーＡ群ウイルスおよびＢ群ウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス、天然痘ウイルス、エボラウイルス、および西ナイル熱ウイルスが挙げられるが、これらだけに限らない。特定の実施態様では、ウイルス感染症の原因物質はフラビウイルスである。
【０１４０】
本開示は、一般式Ｉの化合物、本明細書に記載されている一般式Ｉの少なくとも１つの化合物の製薬学的に有効な量を含む医薬組成物を提供する。このような化合物および／または医薬組成物は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼを阻害することが望ましい疾患または症状を処置および／または防止するために、薬剤の製造時に使用することができる。このような医薬組成物は、製薬学的に許容可能な担体、および当該技術分野で公知のその他の成分をさらに含むか、あるいは一般式Ｉの化合物のみを含んで良い。
【０１４１】
本明細書に記載する製薬学的に許容可能な担体としては、媒体、助剤、賦形剤、または希釈剤が挙げられるが、これらだけに限らず、こうした担体は、当業者が周知している。一般に、製薬学的に許容可能な担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下で有害な副作用または毒性を持たない。製薬学的に許容可能な担体は、ポリマーおよびポリマーマトリックスを含むことができる。
【０１４２】
本開示に記載されている化合物は、個々の治療薬として、あるいはその他の治療薬と組み合わせて調合薬に関連して使用するように、任意の従来の方法で投与することができる。
【０１４３】
上記の化合物は、製薬学的に有効な量を投与される。製薬学的に有効な量の化合物、および投与される医薬組成物の用量は、当然、特定の薬剤、並びにその投与方法および経路の薬力学的特徴；受容者の年齢、健康状態、および体重；病状または症状の重篤度および段階；併用療法の種類；処置の頻度、並びに所望の効果など、既知の要因によって異なることになる。
【０１４４】
有効成分の１日の用量は、１日に付き体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．００１〜１０００ミリグラム（ｍｇ）と予想することができる。一実施態様では、総量は、１日に付き約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり；別の実施態様では、１日に付き約１．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、さらに別の実施態様では、１日に付き０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。上記の量は、必要な場合、一連の比較的少量の用量で一定期間にわたって投与して良い。製薬学的に有効な量は、送達される親化合物の重量に基づいて計算することができる。塩またはプロドラッグが、それ自体で活性を示す場合、製薬学的に有効な量は、塩またはプロドラッグの重量を用いて上記のように、あるいは当業者が周知しているその他の手段により概算することができる。有効成分の用量は、必要な場合、毎日ではなく投与して良い。
【０１４５】
投与される化合物の総量は、投与の経路、時期、および頻度、並びに化合物の投与に伴うと思われる何らかの有害な副作用の存在、性質、および程度、並びに所望の生理学的効果によっても決定される。当業者は、様々な症状または病状、特に慢性の症状または病状は、多回投与を含む長期間の処置を要する場合があることが分かるであろう。
【０１４６】
本明細書に記載する医薬組成物の剤形（投与に適する医薬組成物の形状）は、単位当たり約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの有効成分（つまり、開示されている化合物）を含む。これらの医薬組成物では、有効成分は、通常、組成物の総重量に基づいて約０．５〜９５重量％の量で存在するであろう。複数の剤形は、１回の処置の一部として投与することができる。有効成分は、約０．２〜７０μＭ、または約１．０〜１０μＭという有効成分のピーク血漿濃度を達成するように投与することができる。
【０１４７】
有効成分は、カプセル、錠剤、および粉末などの固体剤形、あるいはエリキシル剤、シロップおよび懸濁剤などの液体剤形として経口投与することができる。また、殺菌液体剤形として非経口投与することもできる。有効成分は、鼻腔内（点鼻薬）から、あるいは肺系統を介した吸入に、たとえば推進薬を用いる定量吸入器または乾燥粉末吸入デバイスにより投与することもできる。その他の剤形は、パッチ機序または軟膏による経皮的投与などが潜在的に可能である。
【０１４８】
経口投与に適する製剤としては、（ａ）水、生理食塩水、またはオレンジジュースなどの希釈液中に溶解された製薬学的に有効な量の化合物などの溶液；（ｂ）固体または顆粒など、予め決められた製薬学的に有効な量の有効成分を各々含むカプセル、サッシェ、錠剤、ロゼンジ、およびトローチ；（ｃ）粉末；（ｄ）適切な液体中の懸濁剤；並びに（ｅ）適切な乳剤が挙げられる。液体製剤は、水、およびアルコール、たとえば、製薬学的に許容可能な界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤を添加するかどうかに関わらず、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、およびポリエチレンアルコールなどの希釈剤を含み得る。カプセル剤は、たとえば界面活性剤、潤滑剤、および不活性充填剤、たとえばラクトース、サッカロース、リン酸塩カルシウム、およびコーンスターチを含む通常の硬質または軟質シェルのゼラチンタイプのもので良い。錠剤は、以下の１つまたは複数を含むことができる：ラクトース、サッカロース、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、グァーガム、コロイド状二酸化ケイ素、錠剤崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、およびその他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、粉末化剤、湿潤剤、防腐剤、香料添加剤、および薬理学的に相溶性の担体。ロゼンジ剤は、香味料、通常はサッカロースおよびアカシアまたはトラガカント、並びに有効成分のほかに、当該技術分野で公知の担体を含むゼラチンおよびグリセリン、またはサッカロースおよびアカディア、乳剤、およびゲルなどの不活性ベース中に有効成分を含む香剤中に有効成分を含むことができる。
【０１４９】
非経口投与に適する製剤としては、水性および非水性の等張殺菌注射液が挙げられ、この注射液は、抗酸化物質、緩衝剤、静菌薬、および製剤を患者の血液と等張にする溶質、並びに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および防腐剤を含むことが可能な水性および非水性殺菌懸濁剤を含むことができる。
【０１５０】
化合物は、水、生理食塩水、水性ブドウ糖および関連する糖溶液、アルコール、たとえばエタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコール、グリコール、たとえばプロピレングリコール、またはポリエチレングリコール、たとえばポリ（エチレングリコール）４００、グリセロールケタール、たとえば２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステルまたはグリセリド、あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドを含む殺菌液または液体の混合物など、製薬学的に許容可能な担体として生理学的に許容可能な希釈剤に入れて、製薬学的に許容可能な界面活性剤、たとえば石鹸または洗剤、懸濁化剤、たとえばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤およびその他の補助剤を添加するかどうかに関わらず投与することができる。
【０１５１】
非経口製剤に使用することが可能なオイルとしては、石油、動物、野菜、または合成オイルが挙げられる。オイルの特定の例としては、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン、鉱油が挙げられる。非経口製剤に使用するのに適する脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソ−プロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤に使用するのに適する石鹸としては、脂肪アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な洗剤としては、（ａ）陽イオン洗剤、たとえばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、およびハロゲン化アルキルピリジニウム、（ｂ）陰イオン洗剤、たとえばアルキル、アリール、およびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、および硫酸モノグリセリド、およびスルホコハク酸塩、（ｃ）非イオン洗剤、たとえば脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー、（ｄ）両性洗剤、たとえばアルキル、β−アミノプロピオネート、および２−アルキルイミダゾリン第４アンモニウム塩、並びに（ｅ）これらの混合物が挙げられる。
【０１５２】
非経口製剤は、一般に、溶液中に約０．５重量％〜２５重量％の有効成分を含む。適切な防腐剤および緩衝剤は、こうした製剤に使用することができる。注入部位の炎症を最小限にするか、あるいは排除するために、これらの組成物は、約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１つまたは複数の非イオン界面活性剤を含むことができる。これらの製剤中の界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。適切な界面活性剤としては、ソルビタンモノオレエートなどのポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびプロピレンオキシドのプロピレングリコールとの縮合によって形成される、エチレンオキシドの疎水性ベースとの高分子量付加物が挙げられる。
【０１５３】
製薬学的に許容可能な賦形剤も、当業者に良く知られている。賦形剤の選択は、一部には特定の化合物によって決まり、また組成物の投与に使用される特定の方法によって決まるであろう。したがって、本発明の医薬組成物には、適切な多様な製剤がある。以下の方法および賦形剤は、単なる実例であり、決して限定するものではない。製薬学的に許容可能な賦形剤は、有効成分の作用を妨げず、有害な副作用を生じないことが好ましい。適切な担体および賦形剤としては、水、アルコール、およびプロピレングリコール、固体吸収剤（ａｂｓｏｒｂａｎｔｓ）、希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、錠剤結合剤、潤滑剤、香味料、および着色剤が挙げられる。
【０１５４】
本発明の化合物は、単独で、あるいは他の適切な成分と組み合わせて、吸入により投与されるエアロゾル製剤として製造することができる。これらのエアロゾル製剤は、加圧された許容可能な推進薬、たとえばジクロロジフルオロメタン、プロパン、および窒素として配置することができる。このようなエアロゾル製剤は、定量吸入器によって投与し得る。これらのエアロゾル製剤は、ネブライザまたはアトマイザなどにおける不圧製剤用の調合薬として調製しても良い。
【０１５５】
製剤は、単回用量または多回用量の封止容器、たとえばアンプル剤およびビンに入れて提示することができ、冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存して、使用直前に注入するための殺菌液体賦形剤、たとえば水を添加するだけで良い。即時注射液および懸濁剤は、殺菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。注入可能な組成物に有効な製薬学的に許容可能な担体の要件は、当業者に良く知られている。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ、Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）およびＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．６２２−６３０（１９８６）参照。
【０１５６】
局所投与に適する製剤としては、ゼラチンおよびグリセリンまたはサッカロースおよびアカシアなどの不活性ベース中に有効成分を含む香剤、並びに有効成分のほかに、当該技術分野で公知の担体を含むクリーム、乳剤、およびゲルが挙げられる。さらに、経皮パッチは、当該技術分野で公知の方法を用いて調製することができる。
【０１５７】
さらに、直腸投与に適する製剤は、乳化ベースまたは水溶性ベースなどの多様なベースを混合することによって座薬として提示し得る。膣内投与に適する製剤は、有効成分のほかに、当該技術分野で適していることが分かっている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、または噴霧製剤として提示し得る。
【０１５８】
当業者は、本発明の化合物を患者に投与するのに適する方法があり、特定の化合物を投与するために、複数の経路を使用することができるが、ある特定の経路は、別の経路より直接的で、より効果的な反応を提供することが可能であることが分かるであろう。
【０１５９】
本発明により化合物を投与するための医薬剤形の有用な実施態様は、以下のように説明することができる。
【０１６０】
多くの硬質シェルカプセルは、標準の２ピース硬質ゼラチンカプセルに、１００ｍｇの粉末状有効成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填して調製される。
【０１６１】
大豆油、綿実油、またはオリーブ油などの消化性油中の有効成分の混合物を調製し、容積移送式ポンプにより融解ゼラチン中に注入し、１００ｍｇの有効成分を含む軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルは、洗浄して乾燥させる。有効成分は、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解して、水混和性薬物混合物を調製することができる。
【０１６２】
多くの錠剤は、用量単位が１００ｍｇの有効成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプン、および９８．８ｍｇのラクトースになるように、従来の手順で調製される。美味性を高め、外観および安定性を改善し、または吸収を遅らせるために、適切な水性および非水性コーティングを施すと良い。
【０１６３】
短時間作用型錠剤／カプセルは、従来および新規なプロセスで製造される固形の経口剤形である。これらのユニットは、水なしで経口摂取され、直ちに溶解して薬物が送達される。有効成分は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などの成分を含む液体中で混合される。これらの液体は、冷凍乾燥および固体抽出技術によって固形の錠剤またはカプレット状に凝固される。薬物化合物は、粘弾性および熱可塑性の糖およびポリマー、または発泡性成分で圧縮して、水を必要としない短時間作用型を意図する多孔性マトリックスを製造することができる。
【０１６４】
さらに、本発明の化合物は、点鼻薬、あるいは定量噴霧、および鼻または口内吸入器の形態で投与することができる。薬物は、微細な霧状の点鼻溶液、またはエアロゾルの粉末から送達される。
【０１６５】
一実施態様では、本開示の教示は、ウイルス感染を処置するか、またはこのようなウイルス感染によって、またはウイルス感染に関連して生じる病態および／または症状を処置する方法におけるこうした医薬組成物および薬剤の使用を提供する。一実施態様では、処置は、ウイルスのＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼの阻害の結果であり、こうしたポリメラーゼとしては、ＲｄＲｐが挙げられるが、これだけに限らない。このような処置方法または阻害は、必ずしも完全に有用である必要はない。この処置方法は、以下のステップを含む：（ｉ）このような処置を必要とする患者を特定する；（ｉｉ）本発明の少なくとも１つの化合物を含むこうした医薬組成物を提供する；および（ｉｉｉ）治療上有効な量のこのような医薬組成物を投与して、このような処置を必要とする患者のウイルス感染を処置するか、あるいはこのような処置を必要とする患者のウイルスのＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼの活性を阻害する。
【０１６６】
一実施態様では、本開示の教示は、ウイルス感染を予防または抑制するか、あるいはこのようなウイルス感染によって生じるか、またはウイルス感染に関連する病態および／または症状を予防または抑制する方法における、このような医薬組成物および薬剤の使用を提供する。一実施態様では、予防または抑制は、ウイルスのＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼの阻害の結果であり、こうしたポリメラーゼとしては、ＲｄＲｐが挙げられるが、これだけに限らない。このような予防、抑制または阻害は、必ずしも完全に有用である必要はない。予防または抑制方法は、任意に以下のステップを含むことができる：（ｉ）このような処置を必要とする患者を特定する；（ｉｉ）一般式Ｉの少なくとも１つの化合物を含むこうした医薬組成物を提供する；および（ｉｉｉ）治療上有効な量のこのような医薬組成物を投与して、このような処置を必要とする患者のウイルス感染を予防または抑制するか、あるいはこのような処置を必要とする患者のウイルスのＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼの活性を阻害する。
【０１６７】
ウイルス感染、あるいはこのウイルス感染によって生じるか、または関連する病態および／または症状を処置および予防する方法は、さらに、特にＨＣＶに対して活性であり得る別の抗ウィルス薬の治療上有効な量と組み合わせて、本発明の治療上有効な量の化合物を投与することを含む。ＨＣＶに対して活性の薬剤としては、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤、イノシン一リン酸塩デヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン−α阻害剤、ペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンとの組合せ、ペグインターフェロン−αとリバビリンとの組合せ、インターフェロン−αとレボビリンとの組合せ、並びにペグインターフェロン−αとレボビリンとの組合せが挙げられるが、これらだけに限らない。インターフェロン−αとしては、組み換え型インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、コンセンサスインターフェロン、および精製インターフェロン−α生成物が挙げられるが、これらだけに限らない。
【０１６８】
本開示の化合物および医薬組成物は、多くの癌を予防および／または処置するために、患者に投与することができる。癌としては、白血病およびリンパ腫、たとえば急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫、小児固形腫瘍、たとえば脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟部組織肉腫、成人の一般固形腫瘍、たとえば肺癌、大腸および直腸癌、乳癌、前立腺癌、泌尿器癌、子宮癌、口頭癌、膵臓癌、黒色腫およびその他の皮膚癌、胃癌、卵巣癌、脳腫瘍、肝臓癌、咽頭癌、甲状腺癌、食道癌、および睾丸癌が挙げられるが、これらだけに限らない。癌は、ウイルス感染、またはウイルスのＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼの活性に関連し得る。
【０１６９】
癌を処置および予防する方法は、さらに、本開示の任意の化合物または医薬組成物と組み合わせて化学療法薬を投与することを含み得る。この目的には、任意の適切な化学療法薬を用いることができる。化学療法薬は、一般に、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物、ホルモン剤、および混合型薬剤から成る群から選択される。
【０１７０】
アルキル化化学療法薬の例としては、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、ロムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、プロカルバジン、チオテパ、ウラシルマスタード、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、ストレプトゾシン、イホスファミド、ダカルバジン、カルボプラチン、およびヘキサメチルメラミンが挙げられる。
【０１７１】
代謝拮抗物質である化学療法薬の例としては、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、アザセリン、チオグアニン、フロキシウリジン、フルダラビン、クラドリビン、およびＬ−アスパラギナーゼが挙げられる。
【０１７２】
天然物である化学療法薬の例としては、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、カンプトセシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、マイトマイシンＣ、ＴＡＸＯＬ（商標）（パクリタキセル）、タキソテール、テニポシド、ビンクリスチン、ビノレルビン、ミトラマイシン、イダルビシン、ＭＩＴＨＲＡＣＩＮ（商標）（プリカマイシン）、およびデオキシコホルマイシンが挙げられる。
【０１７３】
ホルモン化学療法薬の例としては、タモキシフェンが挙げられる。上記の混合型化学療法薬の例としては、ミトタン、ミトキサントロン、ビンブラスチン、およびレバミゾールが挙げられる。
【０１７４】
ウイルスポリメラーゼを阻害する化合物の能力は、既知のアッセイを用いて評価することができる。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害する化合物の能力は、以下のアッセイを用いて評価することができる。
【０１７５】
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ポリメラーゼアッセイ
試験化合物の抗ウイルス能力は、ヒト胚芽腫細胞株、Ｈｕｈ７のトランスフェクションによって誘導された（Ｂｌｉｇｈｔ等、Ｓｃｉ．２０００、２９０、１９７２）安定したＨＣＶ−ＲＮＡ複製細胞株、ＡＶＡ５中で評価した（Ｏｋｕｓｅ等、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００５、６５、２３−３４）。化合物を、毎日１回３日間にわたって分割培養物に添加した。媒質は、化合物を添加するごとに変えた。培養物は、殆どの場合、３０〜５０％の集密度でアッセイを開始し、処置の最終日に集密状態に達した。細胞内のＨＣＶ−ＲＮＡレベルおよび細胞毒性は、化合物を最後に投与してから２４時間後に評価した。
【０１７６】
ＨＣＶ−ＲＮＡレベル（４８ウェルおよび９６ウェルプレート上）および細胞毒性（９６ウェルプレート上）に関して、トリプリケートの培養物を使用した。合計６つの未処置対照培養物、およびα−インターフェロンおよびリバビリンで処置したトリプリケートの培養物は、陽性の抗ウイルスおよび毒性対照として使用した。
【０１７７】
細胞内ＨＣＶ ＲＮＡレベルは、ＨＣＶ ＲＮＡレベルが、個々の培養物各々におけるＢ−アクチンＲＮＡのレベルに正規化される従来のブロットハイブリダイゼーション法を使用して測定した。（Ｏｋｕｓｅ等、Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．２００５、６５、２３−３４）。細胞毒性は、ニュートラルレッド色素摂取アッセイを使用して測定した（ＫｏｒｂａおよびＧｅｒｉｎ、Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２、１９、５５）。処置培養物のＨＣＶ ＲＮＡレベルは、未処置培養物で検出されたＲＮＡの平均レベルの割合で表される。
【０１７８】
代表的な式Ｉの化合物は、このアッセイにおける著しい活性を実証した。
【０１７９】
化合物合成
式Ｉの化合物は、既知の合成中間体および合成手順を使用して調製することができるか、あるいは本明細書に記載する、たとえば以下のスキームに記載されている合成中間体および合成手順を使用して調製することができる。
【０１８０】
本明細書では、以下の略語を使用する。
Ｔｒ： トリチル
Ｂｎ： ベンジル
ＴＢＤＰＳ： ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ｍ−ＣＰＢＡ： ３−クロロ過安息香酸
ＴＦＡ ： トリフルオロ酢酸
ＴＢＤＭＳＣｌ： 塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミン
ＴＥＡＢ： トリエチルアンモニウム重炭酸塩
ＭｍＴｒＣｌ： 塩化モノメトキシトリチル
ＭＭＴｒＣｌ： 塩化モノメトキシトリチル
ＤＭＡＰ： ジメチルアミノピリジン
ＤＥＡＥ： ジエチルアミノエチル−セファロース
ＣＭＡ−８０： クロロホルム ８０：ＭｅＯＨ １８：ＮＨ４ＯＨ：２
ＣＭＡ−５０： クロロホルム ５０：ＭｅＯＨ ４０：ＮＨ４ＯＨ：１０
Ｂｚ： ベンゾイル
ＢｎＢｒ： 臭化ベンジル
ＬｉＨＭＤＳ： リチウムヘキサメチルジシラザン（ｄｉｓａｌａｚａｎｅ）
ＴＢＤＰＳＣｌ： 塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＲＭｇＢｒ： 臭化アルキルマグネシウム
ＤＩＢＡＬ： ジイソブチルアルミニウム水素化物
ＤＢＮ： １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＤＢＵ： １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＭｅＭｇＢｒ： 臭化メチルマグネシウム
Ｐ： 適切な保護基を表す。
【０１８１】
【化２５】
スキームＡ−２。
【０１８２】
２’−Ｃ−メチルを含まない化合物は、リボノラクトンまたはリボースから開始するスキームＡ−１に記載した方法と同じだが、多少変更した方法で調製する。
【０１８３】
【化２６】
スキームＡ−３。
【０１８４】
環にＳを含み、２’−ＣＨ３を含むか／含まない化合物は、スキームＡ−１に記載した方法と同じだが、多少変更した方法で調製する。
【０１８５】
【化２７】
スキームＡ−４。
【０１８６】
シクロペンタン環を含む化合物は、適切に保護されたシクロペンタノン誘導体から開始して調製される。
【０１８７】
【化２８】
ピロリジン環系を含む化合物は、以下の経路で調製される。
イミンは、文献に記載されている標準の手順を用いて調製することができる。
【０１８８】
スキームＡ−６。
【０１８９】
また、アルキル側鎖を含む化合物は、スキームＡ−１に記載されている同じ方法で、対応するアルデヒドから開始して調製される。
【０１９０】
【化２９】
修飾リボース（たとえば、２−デオキシリボース、２−フルオロ−２−デオキシリボース、アラビノース、２，２’−ジフルオロ−２−デオキシリボース、３−デオキシリボース、２，３−ジデオキシリボース、２，３−ジデオキシジデヒドロリボース、４−アジドリボースなど）、チアリボース、ピロリジン、シクロペンタン環系を含む化合物は、文献で公知の手順で調製され、スキームＡ−１に従って、ピロール環にアミノおよびシアノ基を含む所望の前駆物質に変換される。
【０１９１】
【化３０】
保護基（Ｐ）は、分子中の他の基、または当該分子自体に影響しない通常の条件で脱保護可能な任意の適切な基で良い。
【０１９２】
スキームＢ−２。
【０１９３】
構造（Ｉ）にＲ置換基を含む化合物は、以下のスキームで調製される。これらの基のいくつかの例は、このスキームに記載されている。
【０１９４】
【化３１】
保護基「Ｐ」の除去は、本発明の化合物を提供する
【０１９５】
【化３２】
【０１９６】
【化３３】
スキームＢ−６。
【０１９７】
構造（Ｉ）にＲ３置換基を含む化合物は、以下のスキームで調製される。
【０１９８】
【化３４】
【０１９９】
【化３５】
【０２００】
【化３６】
【０２０１】
【化３７】
スキームＣ−１。
【０２０２】
リン酸塩、ホスホン酸塩および三リン酸塩の調製
【０２０３】
【化３８】
【０２０４】
【化３９】
このようなホスホン酸塩のプロドラッグは、文献の手順で調製することができる。
【０２０５】
スキームＤ−１およびＤ−２は、本発明のプロドラッグの調製を示す。
【０２０６】
【化４０】
【０２０７】
【化４１】
次に、本発明について、以下の非制限的な実施例により具体的に説明する。
【実施例】
【０２０８】
（実施例１）
【０２０９】
【化４２】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール ヒドロクロリド（１ｋ）。
【０２１０】
【化４３】
ａ．ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で新たに抽出したピロール（６．７９ｇ、１００．８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭化エチルマグネシウム（エーテル中の３３．６ｍＬ、１００．８９ｍｍｏｌ、３Ｍ溶液）を２０℃で徐々に添加した。反応混合物は、２０℃で１時間さらに攪拌し、真空下で溶剤を除去して、１ｂを生じさせた。ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の１ｂに、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−オール（１ｃ、ＷＯ ２００６／０５０１６１、１０．９６ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を０℃で添加し、４℃で７２時間さらに攪拌した。反応混合物は、塩化アンモニウム（２００ｍＬ）の飽和溶液を添加して急冷し、有機層を分離した。水層は、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）でさらに抽出した。結合有機抽出物は、水（２×５０ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、１ｄを含む濾液は、２０℃においてトリフルオロ酢酸（４．１４ｇ、３６．３４ｍｍｏｌ）で処置し、１４時間攪拌した。反応混合物は、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過後、濾液を濃縮して原料１ｅを生じさせた。
注：ジエチルエーテルの代わりにグリニャール試薬を生成するために、ＴＨＦも使用した。ＴＨＦは蒸留により除去し、極微量は共沸混合により除去した。
【０２１１】
ｂ．オキシ塩化リン（１９．３３ｇ、１２６．１ｍｍｏｌ）は、０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に添加し、３０分間攪拌した。この溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１ｅ（１２．１ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ）を徐々に、１５分間０℃で添加し、攪拌は１時間継続した。反応混合物は、酢酸ナトリウム（１００ｍＬ）の飽和溶液を添加して急冷し、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮してジクロロメタンを除去し、残渣は、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過後、濾液を濃縮して、残渣は、ヘキサン（０〜１２％）中の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、２．９２ｇ（１ｃから２２．６％）の暗褐色のシロップ１ｆを生じさせた。ＭＳ（ＥＳ−）：５１０．２（Ｍ−Ｈ）−。
注：ＤＭＦだけは溶剤としても使用した；ジクロロメタンの必要はなかった。精密検査には、酢酸ナトリウムの代わりに２Ｎ ＮａＯＨを使用した。
【０２１２】
ｃ．テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中で上記で得た１ｆ（２．５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．３９ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、６０％、鉱油中に分散）を０℃で添加した。３０分間０℃で攪拌した後、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（１ｇ、１．１５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、Ｋｒａｕｓｅ、Ｊ．Ｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７２、１４０の方法で調製）を０℃で添加し、さらに２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加して反応混合物を急冷し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。結合有機抽出物は、水（２×２５ｍＬ）および食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過後、濾液を濃縮して、２．７５ｇの暗色のシロップ１ｈを生じさせた。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２７．４３（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
【０２１３】
化合物１ｈも、以下のように調製することができる。
【０２１４】
ｄ．アルデヒド１ｆ（５．２Ｋｇ、１０．１６ｍｏｌ）は、メチルメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７２．８Ｌ）中で溶解させ、清潔なＳＳ反応器（６００Ｌ）内に充填した。アリコット３３６（０．２５Ｋｇ、０．６１ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（６．５３Ｋｇ、１２２．０７ｍｏｌ）を反応器に添加して、反応混合物を０〜５℃に急冷した。水酸化アンモニウム（１９．０８Ｌ、１３７ｍｏｌ、２８％水溶液）を０〜５℃で添加した後、低温（０〜５℃）の水酸化ナトリウム溶液（６６Ｌの水中１６．５９Ｋｇ、４１４．７５ｍｏｌ）を同じ温度で、３時間添加した。次亜塩素酸ナトリウム（２５１Ｌ、２２２．５８ｍｏｌ、６％溶液）の添加を０℃で開始し、添加時に温度を１５℃まで上昇させた。反応混合物は、室温で２時間さらに攪拌した。ＴＬＣは、反応の終了を示した。酢酸エチル（１０４Ｌ）を反応混合物に添加し、層を分離した。水層は、酢酸エチル（２×１０４Ｌ）で再度抽出した。結合有機層は、水（５２Ｌ）、チオ硫酸ナトリウム（２×１５６Ｌ、１０％溶液）、水（５２Ｌ）および食塩水（７０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１０．４Ｋｇ）上で乾燥させた。濾過後、濾液は、４０度未満の真空下で濃縮して、原料化合物１ｈ（４．４ｋｇ）を暗色のシロップとして提供した。
【０２１５】
ｅ．ジオキサン（５０ｍＬ）中の攪拌溶液１ｈ（２．５６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）に水（１５ｍＬ）を添加して、０℃まで冷却した。０℃のこの冷却溶液に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１．９３ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、水酸化カリウム（２．１９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の水およびジオキサン（２０ｍＬ＋２０ｍＬ）の低温溶液を添加し、０℃で１時間さらに攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離して、水（２×５０ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過後、濾液を濃縮して、２．６ｇの１ｉを提供し、これは、それ自体次のステップで使用された。
【０２１６】
ｆ．Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７０ｍＬ）中の攪拌溶液１ｉ（２．５５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）に、酢酸ホルムアミジン（５．０８ｇ、４８．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４０℃で３時間攪拌した。殆どのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは真空下で除去され、残渣は水（１００ｍＬ）中に懸濁し、これは酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。結合有機抽出物は、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過後、濾液を濃縮して、残渣は、ヘキサン（０〜３０％）中の酢酸エチルおよびメタノール（９：１）の混合物を使用してフラッシュクロマトグラフィにより精製し、不純化合物（１．２５ｇ）を提供した。シリカゲル上のクロマトグラフィによりさらに精製すると、０．４８ｇ（１ｆから１７．８％）の１ｊ、７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンが淡褐色の固形として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２１（ｍ，１５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｂ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ 交換可能），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝３１．８，１２．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．６８−４．５２（ｍ，４Ｈ），４．４０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ＋）： ５５１．４０（Ｍ ＋ Ｈ）＋。
注：酢酸およびｎ−ＢｕＯＨは、ジメチルアセトアミドの代わりに溶剤として使用することもできる。
【０２１７】
ｇ．ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の攪拌溶液１ｊ（０．２７ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）に、−４０℃の三塩化ホウ素（ジクロロメタン中の４．８４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を添加し、混合物を−４０℃で３０分間さらに攪拌し、徐々に約３０分間で０℃にして、０℃で２０分間攪拌した。反応は、エチルアルコール（５０ｍＬ）を添加して急冷し、減圧状態で濃縮した。やはり、エチルアルコール（５０ｍＬ）を添加して、濃縮した。この作業は、４回繰り返した。濃縮後、残渣は、イソ−プロピルアルコールおよびメタノール（２０および２ｍＬ）の混合物中で溶解し、メタノールは、真空下で濃縮することによって除去した。固形物を分離し、濾過によって収集して、６０℃において真空下で乾燥させ、３９ｍｇ（２５％）の１ｋ、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを無色の固形物として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．７１（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ 交換可能），８．９９（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ 交換可能），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．８−４．０（ｍ，３Ｈ，Ｄ２Ｏ 交換可能），３．８１−３．５６（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ＋）： ２８１．６（Ｍ ＋ Ｈ）＋． 分析：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ４．ＨＣｌの計算値： Ｃ，４５．５０；Ｈ，５．４０；Ｎ，１７．６８；Ｃｌ，１１．１９；実測値：Ｃ、４５．５３；Ｈ、５．５４；Ｎ、１７．９３；Ｃｌ、１１．１７。
【０２１８】
化合物１ｋは、以下のように調製することもできる。
【０２１９】
ｈ．化合物１ｊ（１２８ｇ）のメタノール（１．４Ｌ）溶液に、濃ＨＣｌ（１３０ｍＬ）、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｇ）を添加し、混合物を７０ｐｓｉで１０時間水素化した。化合物を溶液から沈殿させてから、水（５００ｍＬ）を混合物に添加し、６０℃で約１時間加熱し、セライトパッドを通して濾過した。パラジウムを含むセライトパッドは、水（４００ｍＬ）およびメタノール（４００ｍＬ）の混合物中で再度浮遊させ、６０℃で約１時間加熱し、再びセライトを通して濾過した。この作業は、化合物が溶解しない状態で残らなくなるまで繰り返した。この結合濾液を真空下で濃縮して、水およびエタノール（１：２０）から再結晶させ、３２．５ｇの所望の生成物１ｋを淡黄色の結晶として生成した。母液を再度濃縮して再結晶させ、５．６ｇの別の作物を生成した。
【０２２０】
（実施例２）
【０２２１】
【化４４】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−（ジメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（２ｅ）。
【０２２２】
【化４５】
ａ．１ｉ（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、実施例１に従って得られた製剤）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液は、濃ＮＨ４ＯＨ（２８−３０％、９．５ｍＬ）および過酸化水素（水中で３０％、０．３ｍＬ）で処理した後、室温で２０時間攪拌した。追加の過酸化水素（水中で３０％、０．１ｍＬ）を添加し、４時間攪拌し続けた。反応混合物は、乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）で処理し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水相は、クロロホルム（５０ｍＬ）で再度抽出した。結合抽出物は、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して黄色シロップ（２ａ、０．５１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）：５４０．１（Ｍ−Ｈ）−。原料２ａ（０．４８ｇ）は、オルト蟻酸トリエチル（１０ｍＬ）中で溶解させ、ＴＦＡ（０．０７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理した後、８０℃で４５分間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）上でカラムクロマトグラフィによって精製し、２ｂ（２回のステップで３７５ｍｇ、７６％、Ｒｆ＝０．３３，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：０）を淡褐色のシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２０（ｍ，１５Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．５３（ｍ，６Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５５０．６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２３】
ｂ．２ｂ（３．４１３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液は、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２．８８ｇ、９８％、１２．３９ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（１．２ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃まで加熱し、オキシ塩化リン（３．５ｍＬ、３７．８５ｍｏｌ）で処理して、８０℃で４５分間攪拌した。追加のオキシ塩化リン（１５ｍＬ）を添加し、８０℃における攪拌を２．５時間続けた。オキシ塩化リン（１０ｍＬ）の第３部分を添加して、８０℃における攪拌をさらに３時間続けた。反応混合物は、乾燥するまで濃縮した。残渣は、クロロホルム（４００ｍＬ）中で溶解させ、１Ｍ ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜４：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、２ｃ（２．６７ｇ、７６％、Ｒｆ＝０．４５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２２（ｍ，１６Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．５５（ｍ，６Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０２２４】
ｃ．２ｃ（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびクロロホルム（１．５ｍＬ）溶液は、トリエチルアミン（０．９２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、次にジメチルアミン（水中で４０％、０．４４ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）で処理した後、５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、２ｄ（１８９ｍｇ、９３％、Ｒｆ＝０．４２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）を淡黄色のシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，１５Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．５４（ｍ，６Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
ｄ．２ｄ（１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液０．６９ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）で処理した後、２０時間水素化（６０ｐｓｉ）を行った。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣は、シリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜１：１）上でカラムクロマトグラフィによって精製し、所望の化合物、２ｅ（５２ｍｇ、８９％、Ｒｆ＝０．６０、クロロホルム／ＣＭＡ ８０＝１：１）を白色固形物として得た。Ｍｐ：１８１℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７７，３３８２，２９１３，１５９３，１５５９，１４１６，１０５４ｃｍ−１． 分析 Ｃ１４Ｈ２０ Ｎ４Ｏ４の計算値： Ｃ，５４．５３；Ｈ，６．５４；Ｎ，１８．１７．実測値：Ｃ，５４．４５；Ｈ，６．７２；Ｎ，１７．７０。
【０２２６】
（実施例３）
【０２２７】
【化４６】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（３ｂ）。
【０２２８】
【化４７】
ａ．溶液１ｊ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例１に従って得られた製剤）は、氷／水槽で冷却し、いくつかの部分（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）ごとに処理し、室温で１時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル（クロロホルム／メタノール、１：０〜２０：１）上でカラムクロマトグラフィにより濃縮して精製し、３ａ（１０２ｍｇ、９０％、Ｒｆ＝０．５３、クロロホルム／ＭｅＯＨ＝９５：５）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，１５Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．５２（ｍ，４Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．６８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
ｂ．３ａ（８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、滴状のＢＣｌ３（ジクロロメタン中の１Ｍ、１．４ｍＬ）で処理した後、−７８℃で２時間、−２５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）で処理し、−１５℃で０．５時間攪拌した。次に、濃ＮＨ４ＯＨで０℃において中和し、室温で１５分間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣は、１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）中のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および４Ｍ ＨＣｌで処理し、室温で１時間攪拌した後、濃縮した。残渣は、クロロホルム：ＣＭＡ ８０（１：０〜１：１、Ｒｆ＝０．２４、クロロホルム：ＣＭＡ ８０＝１：１）を溶離剤として使用して、シリカゲルカラム上で精製した。この残渣は、ＨＰＬＣでさらに精製した（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０−４０分間、０−３０％ＣＨ３ＣＮ、２４４ｎｍで監視）。所望の生成物３ｂ（ｔＲ＝３０．５分）を含む部分を濃縮して、白色固形物を得た（１５．７ｍｇ、収量：３１％、純度をＨＰＬＣ：９８．４％で検査）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ 交換可能）：δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．５０（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３５７．２（Ｍ−Ｈ）−；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６５，１６３６，１４７３，１０６５ｃｍ−１。
【０２３０】
（実施例４）
【０２３１】
【化４８】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−ビニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（４ｆ）。
【０２３２】
【化４９】
ａ．１ｋ ＨＣｌ（５０４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）およびアセトン（１５ｍＬ）懸濁液は、２，２−ジメトキシプロパン（３．５ｍＬ、９８％、２７．９６ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（４４０ｍｇ、９８．５％、２．２８ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で５時間攪拌した。反応混合物は、２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）で中和した後、乾燥するまで濃縮した。残渣は、シリカゲル（クロロホルム／メタノール、１：０〜９５：５）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、４ａ（５０４ｍｇ、９９％、Ｒｆ＝０．３３、クロロホルム／メタノール＝９５：５）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
ｂ．４ａ（４６７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のピリジン（１４ｍＬ）溶液は、ＤＭＡＰ（４６ｍｇ、９９％、０．３７ｍｍｏｌ）および塩化トリチル（６３０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で１６時間攪拌した。追加の塩化トリチル（９００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７０時間攪拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、ｍｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１：１：０〜１：１：０．１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、４ｂ（６８２ｍｇ、８３％、Ｒｆ＝０．４８、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１：１：０．１）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．２４（ｍ，１５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２３４】
ｃ．４ｂ（６０６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液は、氷／水で冷却し、いくつかの部分（６２７ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）ごとにＮＢＳで処理した後室温で１時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１：１：０〜１：１：０．１）上でカラムクロマトグラフィにより濃縮して精製し、４ｃ（６２６ｍｇ、９０％、Ｒｆ＝０．６２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１：１：０．１）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．２５（ｍ，１７Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６６３．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３５】
ｄ．４ｃ（１５．４５ｇ、２４．０８ｍｍｏｌ）のピリジン（２６０ｍＬ）溶液は、４−メトキシトリフェニルメチルクロリド（３８ｇ、９７％、１１９．３６ｍｍｏｌ）で処理した後、７０℃で３７時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）および食塩水（３００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜８：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、４ｄ（３１ｇ、それ自体を次のステップで使用、Ｒｆ＝０．５６、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）を淡黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．１６（ｍ，２７Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），６，．７２（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ９３７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２３６】
ｅ．上記４ｄ（前のステップからの３１ｇ）のＤＭＥ（５００ｍＬ）溶液は、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（７．８ｇ、５８．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５．９ｇ、７０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．２ｇ、９８％、１．６８ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（５５ｍＬ）で処理した後、６時間還流した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１．０Ｌおよび０．５Ｌ）で抽出した。結合抽出物を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ｍｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜８：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、４ｅ（２回のステップ用の１１．３２ｇ、５５％、Ｒｆ＝０．２２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：１）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．２０（ｍ，２８Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ ＝１１．０，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
ｆ．４ｅ（２０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液２．５ｍＬ）で処理した後、室温で２３時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮して、シリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜１：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製した後、４ｆ（３６ｍｇ、５１％、Ｒｆ＝０．１２、クロロホルム／ＣＭＡ ８０＝１：１）を黄色固形物として得た。ｍｐ：１２８−１３１ｏＣ；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ ＝１６．９、１０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、５．５８ ｄｄ、Ｊ ＝１６．９、１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｔ、Ｊ＝５．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、３．８０−３．５２（ｍ、４Ｈ）、０．７９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ３０７．１（Ｍ＋Ｈ） ＋；ＨＰＬＣ純度： ９８．９％（２７０ ｎｍ、ｔＲ＝１０．６ 分；溶媒 Ａ： ０．１Ｍ 酢酸アンモニウム、溶媒 Ｂ： アセトニトリル；０−５ 分、０％ Ｂ；５−１５ 分、０−４５％ Ｂ；１５−２０ 分、４５−９０％ Ｂ；２０−２５ 分、９０−０％ Ｂ．）；ＩＲ（ニート）： ３３２３、１６２１、１５９２、１３７７ ｃｍ−１． 分析 Ｃ１４Ｈ１８ Ｎ４Ｏ８・０．５ Ｈ２Ｏ・０．５ ＭｅＯＨの計算値： Ｃ、５２．５６；Ｈ、６．３９；Ｎ、１６．９１． 実測値： Ｃ、５２．５１；Ｈ、６．００；Ｎ、１６．６１。
【０２３８】
（実施例５）
【０２３９】
【化５０】
７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５）。
【０２４０】
【化５１】
２ｂ（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、処方は実施例２で説明）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液は、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液１．８５ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）で処理した後、１８時間水素化（６０ｐｓｉ）を行った。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣は、シリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜１：１）上でカラムクロマトグラフィによって精製し、５（４８ｍｇ、３２％、Ｒｆ＝０．６６、クロロホルム／ＣＭＡ８０＝１：１）を黄色固形物（比率＝２：１の２つのジアステレオ異性体の混合物）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ） ＆ ７．８１（ｓ）（１Ｈ），６．８５２（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ） ＆ ６．８４６（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ）（１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ） ＆ ６．６３（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ）（１Ｈ），５．２８（ｓ） ＆ ５．２３（ｓ）（１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ） ＆ ４．９３（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ）（１Ｈ），４．８３−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．５０（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｓ） ＆ ０．７９（ｓ）（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）： ２８０．４（Ｍ−Ｈ）−． 分析 Ｃ１２Ｈ１５ Ｎ３Ｏ５・１．７５ Ｈ２Ｏの計算値： Ｃ，４６．０８；Ｈ，５．９６；Ｎ，１３．４３；実測値： Ｃ，４５．９１；Ｈ，５．５４；Ｎ，１３．２１。
【０２４１】
（実施例６）
【０２４２】
【化５２】
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキサミド（６ｇ）。
【０２４３】
【化５３】
ａ．３ａ（２７．８５ｇ、４４．２３ｍｍｏｌ、実施例３で得られた製剤）のピリジン（４００ｍＬ）溶液を４−メトキシトリフェニルメチルクロリド（５６．７４ｇ、１７８．２４ｍｍｏｌ）で処理した後、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈し、水（２×７００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜４：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、６ａ（２８．３８ｇ、７１％、Ｒｆ＝０．４９、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．１２（ｍ，２７Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．５０（ｍ，６Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０２４４】
ｂ．６ａ（２６．１ｇ、２８．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５００ｍＬ）溶液は、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（７．２ｇ、５３．７５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（７．２ｇ、８５．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．４ｇ、９８％、１．９９ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（６５ｍＬ）で処理した後、６時間還流した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１．８ Ｌおよび０．５Ｌ）で抽出した結合抽出物は、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜６：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、６ｂ（１８．３ｇ、７４％、Ｒｆ＝０．３９）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．１２（ｍ，２８Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ ＝１７．２，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．５２（ｍ，６Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ８４９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
ｃ．６ｂ（８ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、青色が現れるまでＯ３で泡立てた。反応混合物をＮａＢＨ４（１．８ｇ、４６．６３ｍｍｏｌ）で−７８℃において処理し、加温して、室温で１９時間攪拌した。次に、ＨＯＡｃで中和した後に濃縮し、殆どの溶剤を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で処理し、水（２×４００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で再び水層を抽出した。結合有機抽出物は、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜３：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、６ｃ（３．９８７ｇ、５０％、Ｒｆ＝０．４６）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．１２（ｍ，２７Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、４．７４−４．５０（ｍ、８Ｈ）、４．２０−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ８５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
ｄ．６ｃ（７１７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１５％、ｗ／ｗ、２．８ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、少量のＭｇＳＯ４で処理し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜３：１）上でカラムクロマトグラフィにより濃縮し、精製して、６ｄ（６２１ｍｇ、８７％、Ｒｆ＝０．４８）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．１０（ｍ，２７Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．５０（ｍ，６Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４７】
ｅ．６ｄ（２２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．４ｍＬ）溶液を水（１．０ｍＬ）、次にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１０６ｍｇ、９７％、０．９１ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で４５分間攪拌した。追加のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（３１８ｍｇ、９７％、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２時間継続した。反応混合物を氷／水で冷却し、水（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の低温の懸濁剤ＫＯＨ（７．０９ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で２時間攪拌した。反応混合物はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で再び水層を抽出した。結合抽出部を水（６０ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜２：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、６ｅ（８６ｍｇ、５７％、Ｒｆ＝０．２５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）を淡褐色のゲルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ，１６Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．５３（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．７０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ５９８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２４８】
ｆ．６ｅ（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液を濃ＮＨ４ＯＨ（２８−３０％、１．８ｍＬ）、次に滴状のＨ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中で３０％、０．０１１ｍＬを取得して、０．２ｍＬのＥｔＯＨに添加した）で処理した後、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１、次にヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １：１：０．１）上で濃縮して精製し、６ｆ（１２ｍｇ、５８％、Ｒｆ＝０．３６、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１：１：０．１）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．００（ｍ，１６Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．４２（ｍ，６Ｈ），４．２６−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．６４（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ５９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｇ．６ｆ（１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液０．６９ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）で処理した後、１５時間水素化した（６０ｐｓｉ）。反応混合物を濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜０：１、次にＣＭＡ８０／ＣＭＡ ５０ １：１、Ｒｆ＝０．５５、ＣＭＡ ８０／ＣＭＡ ５０＝１：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製した後、ＨＰＬＣ精製（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０〜４０分間、０〜３５％ ＣＨ３ＣＮ、２４４ｎｍで監視）、および再度シリカゲル（ＣＭＡ８０／ＣＭＡ ５０、１：０〜１：１）上のカラム精製を行って、６ｇ（３．３ｍｇ、無色の膜、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ８．０６（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．０２−３．８０（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＩＲ（ニート）： ３５５０，３０２０，２９１７，１６７４，１３３４ ｃｍ−１。
【０２４９】
（実施例７）
【０２５０】
【化５４】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（７）。
【０２５１】
【化５５】
６ｃ（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例６で得られた製剤）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液０．６９ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）で処理した後、２４時間水素化した（６０ｐｓｉ）。反応混合物を濾過して濃縮した。残渣をアセトニトリル（１５ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（水溶液１．５ｍＬ）で処理した後、室温で１６時間攪拌した。この残渣は、シリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜０：１）上でカラムクロマトグラフィにより乾燥するまで濃縮し、精製して、７（１７ｍｇ、３９％、Ｒｆ＝０．３３、ＣＭＡ ８０）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ 交換可能）： δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．４０（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
（実施例８）
【０２５３】
【化５６】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フルオロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（８ｆ）。
【０２５４】
【化５７】
ａ．２ｂ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、実施例２で得られた製剤）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液を氷／水で冷却し、いくつかの部分ごとにＮＢＳ（６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理して、室温で２２時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１、Ｒｆ＝０．５８、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）上のカラムクロマトグラフィにより濃縮して精製し、８ａ（１５５ｍｇ、無色、油、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．７９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２０（ｍ，１５Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．５０（ｍ，６Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．６６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）： ６２８．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５５】
ｂ．８ａ（２．４２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）溶液を８０℃で４時間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（３００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜８：１、Ｒｆ＝０．５３、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、８ｂ（１．６８ｇ、６８％）を黄色シロップとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６７０．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２５６】
ｃ．８ｂ（２．２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、滴状のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン、２．９５ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ中２．５Ｍ）で処理した。反応混合物を−７８℃で０．５時間攪拌し、滴状の塩化トリメチルスズ（ＴＨＦ、３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ中１Ｍ）で−７８℃において処理した後、室温でまで加温して室温で１９時間攪拌した。この反応混合物は、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液２００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。結合抽出物を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾液を濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜６：１、Ｒｆ＝０．５９、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、８ｃ（３８６ｍｇ、未だ純粋ではなく、それ自体を次のステップで使用される）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：７３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
ｄ．上記の生成物８ｃ（３５１ｍｇ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液をＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（１８０ｍｇ、９５％、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜６：１、Ｒｆ＝０．２５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、８ｄ（１２ｍｇ、それ自体を次のステップで使用する）を黄色油として得た：６１０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２５８】
ｅ．上記の生成物８ｄ（１１４ｍｇ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびクロロホルム（０．７５ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）、次にメトキシルアミンヒドロクロリド（１７２ｍｇ、９８％、２．２０ｍｍｏｌ）で処理した後、５０℃で１４時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜２：１、Ｒｆ＝０．４２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）上でカラムクロマトグラフィにより濃縮して精製し、８ｅ（１３．５ｍｇ、それ自体を次のステップで使用）を無色の膜として得たＭＳ（ＥＳ＋）：５９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
ｆ．上記の生成物８ｅ（６．５ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液０．４６ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、３５ｍｇ）で処理した後、２２時間水素化した（６０ｐｓｉ）。反応混合物をシリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜０：１、Ｒｆ＝０．３９、ＣＭＡ ８０）上で濾過、濃縮、および精製した後、ＨＰＬＣ精製（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０〜４０分間、０〜３５％ＣＨ３ＣＮ、２４４ｎｍで監視）、再度カラム精製（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜０：１）を行って、８ｆ（２．０ｍｇ、０．５％、４つのステップ用）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．００−３．６０（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ−１６０．９３（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ２９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＩＲ（ニート）： ３２９６，２９１９，１６２０，１５３０ ｃｍ−１。
【０２６０】
（実施例９）
【０２６１】
【化５８】
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボニトリル（９ｄ）。
【０２６２】
【化５９】
ａ．４ｅ（２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、実施例４で得た製剤）のジクロロメタン（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９．６ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、青色になるまでＯ３で泡立てた。反応混合物をＮａＢＨ４（４４０ｍｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）で−７８℃において処理し、室温で２０時間攪拌した。追加のＮａＢＨ４（５００ｍｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌を続けた。反応混合物をＨＯＡｃで中和して濃縮し、殆どの溶剤を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で処理し、水（２×１５０ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜３：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、９ａ（５２９ｍｇ、２６％、Ｒｆ＝０．４９、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：０）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．１２（ｍ，２８Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．０９ ９ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）： ８６３．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６３】
ｂ．９ａ（４８７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１５％、ｗ／ｗ、１．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、少量のＭｇＳＯ４およびシリカゲルで処理して濃縮し、カラム精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜３：１）して、９ｂ（４４８ｍｇ、９３％、Ｒｆ＝０．６４）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．１６（ｍ，２８Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６４】
ｃ．９ｂ（２４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．４ｍＬ）溶液を水（１．１ｍＬ）、次にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（４６０ｍｇ、９７％、３．９５ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で１．５時間攪拌した。追加のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２３０ｍｇ、９７％、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２時間続けた。反応混合物を氷／水で冷却し、水（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の低温の懸濁剤ＫＯＨ（１１．５１ｍｍｏｌ）で徐々に処理した後、室温で２時間攪拌を続けた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。再びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で水層を抽出した。結合抽出物を水（６０ｍＬ）および食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜２：１）上のカラムクロマトグラフィにより精製し、９ｃ（７６ｍｇ、４６％、Ｒｆ＝０．２９、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．７４（ｍ，１５Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）： ５８６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６５】
ｄ．９ｃ（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液１．２ｍＬ）で処理した後、室温で１９時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜０：１、Ｒｆ＝０．５０、ＣＭＡ ８０）上のカラムクロマトグラフィにより濃縮および精製して、９ｄ（２６ｍｇ、７７％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．５６（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ３２８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＨＰＬＣ純度： ９９．５％（２７０ ｎｍ，ｔＲ＝９．７ 分；溶媒 Ａ： ０．１ Ｍ 酢酸アンモニウム，溶媒 Ｂ：アセトニトリル；０−５ 分，０％ Ｂ；５−１５ 分，０−４５％ Ｂ；１５−２０ 分，４５−９０％ Ｂ；２０−２５ 分，９０−０％ Ｂ．）；ＩＲ（ニート）： ３３７４，３２５７，２２１５，１６５７，１５１７，１０３４ ｃｍ−１。
【０２６６】
（実施例１０）
【０２６７】
【化６０】
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシミダミド（１０ｂ）。
【０２６８】
【化６１】
６ｅ（３１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、実施例６で得た製剤）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液をＮＨ２ＯＨ（５０％、Ｈ２Ｏ、０．５ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ中）で処理した後、１時間還流させて濃縮し、１０ａを得た。ＭＳ（ＥＳ−）：６０７．６（Ｍ−Ｈ）。残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）および少量のラネーニッケルで処理した後、２１時間水素化した（６０ｐｓｉ）。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液０．９２ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、６０ｍｇ）で処理した後、２２時間水素化した（６０ｐｓｉ）。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＭＡ ８０／ＣＭＡ ５０、１：０〜１：１、Ｒｆ＝０．２８、ＣＭＡ ８０／ＣＭＡ ５０＝１：１）上でカラムクロマトグラフィにより２回精製し、１０ｂ（５．７ｍｇ、３３％）を淡褐色の膜として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．６６（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ＋）： ３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
（実施例１１）
【０２７０】
【化６２】
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸メチル（１１ｃ）
【０２７１】
【化６３】
ａ．６ｄ（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、その処方は、実施例６に記載）のアセトニトリル（５．４ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１．８ｍＬ）溶液を水（１．０ｍＬ）で処理し、約８℃まで冷却した。冷却した溶液を２−メチル−２−ブテン（０．２ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４（４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびＮａＣｌＯ２（２４０ｍｇ、８０％、２．１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２３時間攪拌した。追加のＮａＣｌＯ２（２４０ｍｇ、８０％、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４２時間攪拌した。反応混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。再びエーテル（１００ｍＬ）で水層を抽出した。結合抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、３：１：０〜３：１：０．０８）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、１１ａ（６０ｍｇ，２９％，Ｒｆ＝０．４３，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝３：１：０．０８）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．１４（ｍ，２８Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．５２（ｍ，６Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９９（１Ｈ），３．８４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０２７２】
ｂ．１１ａ（５０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、水（２×６０ｍＬ）および食塩水（６０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜４：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、１１ｂ（２０ｍｇ、３９％、Ｒｆ＝０．４８、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）： δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．０４（ｍ，２８Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．４６（ｍ，６Ｈ），４．４４−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３，６０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０２７３】
ｃ．１１ｂ（２０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液０．６９ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）で処理し、６０ｐｓｉで２３時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜１：１、Ｒｆ＝０．２３、クロロホルム／ＣＭＡ ８０＝１：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、１１ｃ（３．１ｍｇ、淡褐色の固形物、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、４．００−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ３３７．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７４】
（実施例１２）
【０２７５】
【化６４】
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸（１２）
【０２７６】
【化６５】
１１ａ（７７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、その処方は実施例１１に記載）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液０．６９ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）で処理した後、６０ｐｓｉで２９時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水相を乾燥するまで濃縮し、所望の生成物（１２、１２ｍｇ、４２％、黄色の固形物）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３．２８（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．１０−３．５０（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ３２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；
（実施例１３）
【０２７７】
【化６６】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１３ｂ）
【０２７８】
【化６７】
ａ．４ｅ（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、その処方は、実施例４で説明）のアセトン／水（９：１、１０ｍＬ）溶液を４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１４０ｍｇ、９７％、１．１６ｍｍｏｌ）、次に四酸化オスミウム（４％ｗ／ｖ、水、０．１５ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ中）で処理した後、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮してアセトンのみを除去した。水性残基をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で処理し、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮した。残渣は、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜２：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、１３ａ（２８７ｍｇ、ジアステレオ異性体の混合物、比率＝１．１／１．０、５５％、Ｒｆ＝０．４６、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．０２（ｓ） ＆ ９．９５（ｓ）（１Ｈ），７．２８−６．８８（ｍ，２８Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ） ＆ ６．３９（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ）（１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），．４．７３−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ） ＆ ４．００（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ）（１Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ） ＆ ０．８９（ｓ）（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）： ８９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
ｂ．１３ａ（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液１．４ｍＬ）で処理し、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル（クロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜０：１、次にＣＭＡ８０／ＣＭＡ ５０ １：１、Ｒｆ＝０．４０、ＣＭＡ ８０／ＣＭＡ ５０＝１：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製した後、１３ｂ（１１ｍｇ、ジアステレオ異性体の混合物、黄色の固形物、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ） ＆ ６．７４（ｓ）（１Ｈ），５．５５（ｓ） ＆ ５．５４（ｓ）（１Ｈ），５．０２−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．００−３．５８（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）： ３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
（実施例１４）
【０２８１】
【化６８】
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル三リン酸四水素塩（１４ｄ）。
【０２８２】
【化６９】
ａ．１ｋ ＨＣｌ塩（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のピリジン（９ｍＬ）懸濁液をＤＭＡＰ（９９％、３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（９７％、４６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で１５時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×６０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過および濃縮後、残渣をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル、１：０〜１：１、次にクロロホルム／ＣＭＡ ８０、１：０〜２：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製して、５３９ｍｇの１４ａ（Ｒｆ＝０．２９、クロロホルム／ＣＭＡ ８０＝２／１）を白色固形物として得た。この固形物は、次のステップで使用するのに十分に純粋だった。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７５．３（Ｍ ＋ Ｎａ）＋。
【０２８３】
ｂ．上記１４ａ（３００ｍｇ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液をＤＭＡＰ（９９％、３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および塩化４−ニトロベンゾイル（５２０ｍｇ、９８％、２．７５ｍｍｏｌ）で処理した後、７０℃で１４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過および濃縮後、残渣をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル、１：０〜１：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、１４ｂ（２つのステップ用のＲｆ＝０．７７、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、３１２ｍｇ、５９％、黄色固形物）を得た。濾液の濾過および濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィにより精製し、１４ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４４−６．８８（ｍ，３０Ｈ），６．０６（ｂｓ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）： ９９８．８（Ｍ−１）。
【０２８４】
ｃ．１４ｂ（２７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２８ｍＬ）溶液を０．２Ｎ ＨＣｌ（水溶液１．４ｍＬ）で処理し、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を０．５Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ＝５に中和した後、水（４０ｍＬ）を添加して、真空下で濃縮し、ＣＨ３ＣＮのみを除去した。水性残基をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（５：１、１００ｍＬ，５０ｍＬ）の混合物で抽出した。結合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過および濃縮後、残渣をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル、１：０〜１：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、１４ｃ（Ｒｆ＝０．５８、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、１５０ｍｇ、７４％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８１−７．８０（ｍ，１４Ｈ），７．３２（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｓ，１Ｈ），６．０２（ｂｓ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｔ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：７２８．２（Ｍ ＋ Ｈ）＋．分析 Ｃ３３Ｈ２５Ｎ７Ｏ１３・０．２５ ＥｔＯＡｃの計算値： Ｃ，５４．４８；Ｈ，３．６３；Ｎ，１３．０８．実測値： Ｃ，５４．７２；Ｈ，３．８４；Ｎ，１２．７１。
【０２８５】
ｄ．１４ｃ（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のピリジン（７０μＬ）混合物中の懸濁液を新たに調製したクロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（ジオキサン、８０μＬ中で１Ｍ）溶液で処理した。反応混合物を室温で２０分間攪拌した後、トリブチルアンモニウムピロリン酸塩（１．６ Ｂｕ３Ｎ・１．０ Ｈ４Ｐ２Ｏ７、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２０μＬ）およびトリ−ｎ−ブチルアミン（７０μＬ）溶液で同時に処理した。生成された透明な溶液を室温で３０分間攪拌した後、Ｐｙ／Ｈ２Ｏ（９８／２）中の２．９ｍＬの１％Ｉ２で処理した。過剰なヨウ素は、チオ硫酸ナトリウム（２００μＬ）の５％水溶液で減少させ、結果として得られた溶液を乾燥するまで濃縮した。残渣は、濃ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、室温で一晩攪拌した後、乾燥するまで濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水相を真空下で短時間濃縮して、極微量のＣＨ２Ｃｌ２を除去し、直線勾配のＴＥＡＢ緩衝液（１Ｍ ＴＥＡＢ緩衝液、ｐＨ＝８．０／Ｈ２Ｏ、０：１〜１：０、合計：５００ｍＬ）で、ＤＥＡＥイオン交換カラムクロマトグラフィにより精製した。所望のヌクレオチドを含む部分を結合して濃縮した。残渣をＨ２Ｏ中で再度溶解させて、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１ Ｍ ＴＥＡＢ緩衝液、ｐＨ＝８．０、０〜２０分、０〜３５％ＣＨ３ＣＮ；２４４ｎｍで監視）によりさらに精製し、１４ｄ（ｔＲ＝１７．００分）を得た。１４ｄを含む部分を再度濃縮し、３ｍＬのＨ２Ｏ中で再度溶解させると、１４ｄの濃度は、ＵＶ（２４４ｎｍ、ε＝３５，０００Ｍ−１ｃｍ−１）により４．１ｍＭ（収量：１８％）と測定された。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ７．７７（ｂｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９６（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ−９．２５（ｄ，Ｊ＝１７．８ Ｈｚ，１Ｐ），−９．７８（ｄ，Ｊ＝１７．９ Ｈｚ，１Ｐ），−２１．７０（ｍ，１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳ−）： ５１９．１（ Ｍ−１）。
【０２８６】
（実施例１５）
以下は、治療または予防のためにヒトに使用される、式Ｉの化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ（「化合物Ｘ」）を含む代表的な医薬剤形を示す。
（ｉ）錠剤 １ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ= １００．０
ラクトース ７７．５
ポビドン １５．０
錠剤崩壊剤 １２．０
微結晶セルロース ９２．５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤 ２ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ= ２０．０
微結晶セルロース ４１０．０
デンプン ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム １５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ= １０．０
コロイド状二酸化ケイ素 １．５
ラクトース ４６５．５
α化デンプン １２０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
６００．０
（ｉｖ）注入１（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ=（遊離酸型） １．０
リン酸水素二ナトリウム １２．０
リン酸二水素ナトリウム ０．７
塩化ナトリウム ４．５
１．０ Ｎ 水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調節） 適量
注入用水 １ｍＬに適量添加
（ｖ）注入２（１０ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ=（遊離酸型） １０．０
リン酸水素ナトリウム ０．３
リン酸水素二ナトリウム １．１
ポリエチレングリコール ４００ ２００．０
０１ Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調節） 適量
注入用水 １ｍＬに適量添加
（ｖｉ）エアロゾル ｍｇ／缶
化合物Ｘ= ２０．０
オレイン酸 １０．０
トリクロロモノフルオロメタン ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン ５，０００．０
上記の処方は、製薬技術で良く知られている従来の手順で得ることができる。
【０２８７】
すべての出版物、特許、および特許文献は、それぞれが引用により包含されるかのように、引用することにより本明細書に包含する。本発明について、特定および好ましい様々な実施態様および技術を引用して説明してきた。しかし、本発明の精神および範囲内で、多くの変形および修正を加えることができることを理解するべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって：
【化７０】
ここで：
ＲはＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＮＲｂＲｃ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨＲ３）ＣＯ２Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アリール、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＨＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＮＯ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＮＲａＮ＝ＮＲｂ、ＮＲａＮ＝ＣＨＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＨ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＮＲｃＲｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、ＯＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＮＲａＲｂ、ＳＮＲａＲｂ、Ｓ−ＯＮＲａＲｂ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、ニトロ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲｂ、またはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；およびＲ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ＝ＣＦ２、ＣＨ（＝ＮＲａ）ＯＲｂ、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＳＮＨ２、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＳＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、アルコキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、（１，３−オキサゾール−２−イル）、（１，３−オキサゾール−５−イル）、（１，３−チアゾール−２−イル）、（イミダゾール−２−イル）、（２−オキソ［１，３］ジチオール４−イル）、（フラン−２−イル）、（２Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、アシル、置換アシル、ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂ、ＣＨ＝ＮＮＲａＲｂ、ＣＨ＝ＮＯＲａ、ＣＨ（ＯＲａ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、または（ＣＨ２）ｎ−ＯＲａであるか；あるいはＲおよびＲ３は、これらが結合する原子とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成することができ；
ｎは０〜５であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲａＲｂ、またはＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ２は、ヌクレオシド糖基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキル、アミノ、置換アミノ、およびＮＯから成る群から独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合する窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成するか；あるいはＲｂおよびＲｃは、これらが結合する窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから成る群から独立して選択されるか；あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合するＮ原子とともに、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成することができ；
ただし、式（Ｉ）の化合物は式（１２）：
【化７１】
の化合物ではない、化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ＲがＯＲａ、Ｃｌ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＮＲａＮＲｂＲｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒがヒドロキシ、クロロ、メトキシ、メルカプト、アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ、ヒドラジノ、１−メチルヒドラジノ、アゼチジノ、またはピロリジノである、請求項１〜２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨまたはＮＲａＲｂである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が以下：、
【化７２】
であり、ここで：
Ｒ７はＨ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦであり；およびＲ’７はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ７およびＲ’７はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；ここで、Ｒ７およびＲ’７はともにＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではなく；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦ；およびＲ’８はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル；あるいはＲ８およびＲ’８はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；ここで、Ｒ８およびＲ’８はともにＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮ３の場合、他方はＯＨではないか；
あるいはＲ７およびＲ８はともに、以下を形成することができ
【化７３】
ここで：Ｒ１００は、Ｃ１−１２アルキル Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１００の任意のＣ１−１２アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ１００の任意のアリールまたはヘテロアリールは未置換か、またはＲ１０１から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
各々のＲ１０１は、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−二リン酸塩、ＣＨ２−三リン酸塩
【化７４】
であり、
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ−結合アミノ酸残基（たとえば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１４はＨであり；
ｎは２〜５であり；および
ｍは１０〜２０である、
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、以下から選択される：
【化７５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が以下：
【化７６】
であり、ここで：
Ｒ７は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦ；およびＲ’７は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ７およびＲ’７はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；ここでＲ７およびＲ’７はともにＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではなく；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦ；およびＲ’８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ８およびＲ’８はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；ここでＲ８およびＲ’８はともにＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではないか；
あるいはＲ７およびＲ８はともに、以下を形成し
【化７７】
ここで：Ｒ１００は、Ｃ１−１２アルキル Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１００の任意のＣ１−１２アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ１００の任意のアリールまたはヘテロアリールは、未置換か、またはＲ１０１から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
各々のＲ１０１は、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−二リン酸塩、ＣＨ２−三リン酸塩
【化７８】
であり、
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ−結合アミノ酸残基（たとえば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１４はＨであり；
ｎは２〜５であり；および
ｍは１０〜２０である、
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が以下から選択される、
【化７９】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ２は：
【化８０】
であり、ここで
Ｒ７’’は、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ−結合アミノ酸残基（たとえば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
Ｒ１４はＨであり；
ｎは２〜５であり；および
ｍは１０〜２０である、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が以下：
【化８１】
である化合物。
【請求項１１】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が以下：
【化８２】
であり、ここで：
Ｒ７はＨ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦであり；Ｒ’７はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ７およびＲ’７はともに、＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；Ｒ７およびＲ’７はともにＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではなく；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦであり；Ｒ’８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであり；あるいはＲ８およびＲ’８はともに、＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；Ｒ８およびＲ’８はともにＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではなく；
あるいはＲ７およびＲ８はともに、以下を形成することができ、
【化８３】
ここで：Ｒ１００は、Ｃ１−１２アルキル Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１００の任意のＣ１−１２アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ１００の任意のアリールまたはヘテロアリールは未置換か、または独立してＲ１０１から選択される１〜５個の置換基で置換され；
各々のＲ１０１は、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−二リン酸塩、ＣＨ２−三リン酸塩
【化８４】
であり、
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ−結合アミノ酸残基（たとえば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１４は、Ｈであり；
ｎは、２〜５であり；および
ｍは、１０〜２０である、化合物。
【請求項１２】
請求項１〜４の何れか項に記載の化合物であって、Ｒ２が：
【化８５】
から選択される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が以下であり：
【化８６】
ここで：
Ｒ７は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦであり；Ｒ’７は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ７およびＲ’７はともに、＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；Ｒ７およびＲ’７はともにＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではなく；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦであり；Ｒ’８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ８およびＲ’８はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；Ｒ８およびＲ’８はともにＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではなく；
あるいはＲ７およびＲ８はともに、以下を形成することができ
【化８７】
ここで；Ｒ１００は、Ｃ１−１２アルキル Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１００の任意のＣ１−１２アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは未置換か、または独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ１００の任意のアリールまたはヘテロアリールは、未置換か、Ｒ１０１から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
各々のＲ１０１は、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−二リン酸塩、ＣＨ２−三リン酸塩
【化８８】
であり
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ−結合アミノ酸残基（たとえば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１４はＨであり；
ｎは２〜５であり；および
ｍは１０〜２０である化合物。
【請求項１４】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が以下：
【化８９】
である化合物。
【請求項１５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が以下であり：
【化９０】
ここで
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−二リン酸塩、ＣＨ２−三リン酸塩
【化９１】
であり、
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ−結合アミノ酸残基（たとえば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
Ｒ１４はＨであり；
ｎは２〜５であり；および
ｍは１０〜２０である化合物。
【請求項１６】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が：
【化９２】
である化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、リボース、２−メチルリボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースである、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ２が、チオリボース、２−デオキシチオリボース；２−デオキシ−２−フルオロチオリボース；チオアラビノース；２−デオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシチオリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロチオリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロチオリボース；または２，３−ジデオキシ−３−アジドチオリボースである、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ２が、４−ヒドロキシメチル−シクロペンタ−２−エン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタ−４−エン；３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンテン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−メチレンシクロペンタン；４−ヒドロキシメチルシクロペンタン、２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；または２，３−ジヒドロキシメチルシクロブタンである、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｒ２が、４−ヒドロキシメチル−ピロリジン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２／３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；または３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジンである、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ３が、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ＝ＣＦ２、ＣＨ（＝ＮＲａ）ＯＲｂ、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＳＮＨ２、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＳＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、アルコキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、（１，３−オキサゾール−２−イル）、（１，３−オキサゾール−５−イル）、（１，３−チアゾール−２−イル）、（イミダゾール−２−イル）、（２−オキソ［１，３］ジチオール−４−イル）、（フラン−２−イル）、（２Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、アシル、置換アシル、ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂ、ＣＨ＝ＮＮＲａＲｂ、ＣＨ＝ＮＯＲａ、ＣＨ（ＯＲａ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリール、または（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎ−ＯＲａである、請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、ＣＮ、置換アルキル、アルケニル、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ハロゲン、またはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、ＣＮ、ヒドロキシメチル、１，２−ジヒドロキシエチル、ビニル、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、フルオロ、ブロモ、またはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、Ｈ、アルキル、および置換アルキルから成る群から独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂが、これらが結合する窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成するか、あるいはＲｂおよびＲｃが、これらが結合する窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の式（１１）の化合物
【化９３】
である、請求項１に記載の化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２６】
以下の式（ＩＩＩ）の化合物：
【化９４】
であって、ＸがＨまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２７】
プロドラッグである、請求項１〜２６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
１つまたは複数の一、二、または三リン酸塩基を含む、請求項１〜２７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
１つまたは複数の一リン酸塩基を含む、請求項１〜２７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記一、二、または三リン酸塩基からの１つまたは複数の側鎖ヒドロキシル基が、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、または置換アリールオキシ基に変換された、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
前記一、二、または三リン酸塩基からの１つまたは複数の側鎖ヒドロキシル基が、Ｒｙ−Ｏ−基に変換され、各々のＲｙが、それぞれ１〜２０個の分枝または未分枝、飽和または不飽和炭素鎖であり、１つまたは複数の炭素原子が、任意に−Ｏ−または−Ｓ−と置換され、１つまたは複数の炭素原子が、任意にオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）で置換された請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
前記一、二、または三リン酸塩基からの１つまたは複数の側鎖ヒドロキシル基が、Ｒｚ−Ｎ−基に変換され、各々のＲｚがアミノ酸残基である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
前記アミノ酸が天然アミノ酸である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
以下の式の１つまたは複数の基を含むプロドラッグであり、
【化９５】
ここで：
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、またはアミノ酸であり；
Ｒ１６は、Ｈ、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；およびＲ１７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｏ−ＣＯＲ２０、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＣＯＲ２０、−Ｓ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＮＨＣＯＲ２１、−ＮＨＣＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ２２、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ２２であるか；あるいはＲ１６およびＲ１７は、追加の３〜５個の原子を介して接続されて、リンに結合するＯに対してβおよびγ位置でアリール基に縮合する、１つのヘテロ原子を任意に含む環基を形成するか；あるいはＲ１７およびＲ１８は、以下のように接続され；
Ｒ１８およびＲ１９の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１８およびＲ１９は、追加の２〜５個の原子を介して接続されて、任意に０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成するか、Ｒ１７およびＲ１８は、追加の３〜５個の原子を介して接続されて、任意に１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、およびＲ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈまたは低級アシルであり；
ｐは、２〜３の整数である、
請求項１〜２３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
化合物（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−（ジメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−ビニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フルオロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシミダミド；
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル三リン酸四水素塩；
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸メチル；
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸；または
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３６】
請求項１〜３５の何れか１項に記載の化合物、および製薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項３７】
１つまたは複数の追加の抗ウィルス薬をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
１つまたは複数の抗ウィルス薬が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、セリンプロテアーゼ抑制剤、イノシン一リン酸塩デヒドロゲナーゼ抑制剤、インターフェロン−α、およびペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）から選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
１つまたは複数の追加のＨＣＶポリメラーゼ抑制剤をさらに含む、請求項３６〜３８の何れか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
１つまたは複数のプロテアーゼ抑制剤をさらに含む、請求項３６〜３９の何れか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
リバビリンをさらに含む、請求項３６〜４０の何れか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
インターフェロン−αまたはペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）をさらに含む、請求項３６〜４１の何れか１項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記１つまたは複数の抗癌剤をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４４】
前記１つまたは複数の抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物、およびホルモン剤から選択される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
動物のウイルス感染を処置する方法であって、有効量の請求項１〜３５の何れか１項に記載の化合物、または請求項３６〜４２の何れか１項に記載の組成物を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項４６】
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーＡ群ウイルスおよびＢ群ウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス、天然痘ウイルス、エボラウイルス、および西ナイル熱ウイルスから成る群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ウイルス感染がＨＣＶである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
１つまたは複数の追加のＨＣＶポリメラーゼ抑制剤を前記動物に投与することをさらに含む、請求項４５〜４７の何れか１項に記載の方法。
【請求項４９】
１つまたは複数のプロテアーゼ抑制剤を前記動物に投与することをさらに含む、請求項４５〜４８の何れか１項に記載の方法。
【請求項５０】
リバビリンを前記動物に投与することをさらに含む、請求項４５〜４９の何れか１項に記載の方法。
【請求項５１】
インターフェロン−αまたはペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）を前記動物に投与することをさらに含む、請求項４５〜５０の何れか１項に記載の方法。
【請求項５２】
動物の癌を処置する方法であって、有効量の請求項１〜３５の何れか１項に記載の化合物、または請求項３６および４３〜４４の何れか１項に記載の組成物を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項５３】
１つまたは複数の追加の抗癌化合物が投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記動物がヒトである、請求項４５〜５３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５５】
ウイルスのＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、前記ポリメラーゼをインビトロまたはインビボで、有効阻害量の請求項１〜３５の何れか１項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項５６】
前記ウイルスポリメラーゼがＲｄＲｐである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
医薬療法に使用される、請求項１〜３５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
動物のウイルス感染を処置するのに有用な薬剤を調製するための、請求項１〜３５の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５９】
動物の癌を処置するのに有用な薬剤を調製するための、請求項１〜３５の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉの化合物であって：
【化７０】
ここで：
ＲはＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＮＲｂＲｃ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨＲ３）ＣＯ２Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アリール、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＨＲｂ、ＮＲａＯＲｂ、ＮＲａＮＯ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＮＲａＮ＝ＮＲｂ、ＮＲａＮ＝ＣＨＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＨ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＮＲｃＲｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、ＯＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＮＲａＲｂ、ＳＮＲａＲｂ、Ｓ−ＯＮＲａＲｂ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、ニトロ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲｂ、またはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；およびＲ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ＝ＣＦ２、ＣＨ（＝ＮＲａ）ＯＲｂ、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＳＮＨ２、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＳＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、アルコキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、（１，３−オキサゾール−２−イル）、（１，３−オキサゾール−５−イル）、（１，３−チアゾール−２−イル）、（イミダゾール−２−イル）、（２−オキソ［１，３］ジチオール４−イル）、（フラン−２−イル）、（２Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、アシル、置換アシル、ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂ、ＣＨ＝ＮＮＲａＲｂ、ＣＨ＝ＮＯＲａ、ＣＨ（ＯＲａ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、または（ＣＨ２）ｎ−ＯＲａであるか；あるいはＲおよびＲ３は、これらが結合する原子とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成することができ；
ｎは０〜５であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲａＲｂ、またはＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ２は、ヌクレオシド糖基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキル、アミノ、置換アミノ、およびＮＯから成る群から独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合する窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成するか；あるいはＲｂおよびＲｃは、これらが結合する窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから成る群から独立して選択されるか；あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合するＮ原子とともに、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成することができ；
ただし、式（Ｉ）の化合物は式（１２）：
【化７１】
の化合物ではない、化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ＲがＯＲａ、Ｃｌ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＮＲａＮＲｂＲｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒがヒドロキシ、クロロ、メトキシ、メルカプト、アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ、ヒドラジノ、１−メチルヒドラジノ、アゼチジノ、またはピロリジノである、請求項１〜２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨまたはＮＲａＲｂである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が以下：、
【化７２】
であり、ここで：
Ｒ７はＨ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦであり；およびＲ’７はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ７およびＲ’７はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；ここで、Ｒ７およびＲ’７はともにＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではなく；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦ；およびＲ’８はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル；あるいはＲ８およびＲ’８はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；ここで、Ｒ８およびＲ’８はともにＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮ３の場合、他方はＯＨではないか；
あるいはＲ７およびＲ８はともに、以下を形成することができ
【化７３】
ここで：Ｒ１００は、Ｃ１−１２アルキル Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１００の任意のＣ１−１２アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ１００の任意のアリールまたはヘテロアリールは未置換か、またはＲ１０１から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
各々のＲ１０１は、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−二リン酸塩、ＣＨ２−三リン酸塩
【化７４】
であり、
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ−結合アミノ酸残基（たとえば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１４はＨであり；
ｎは２〜５であり；および
ｍは１０〜２０である、
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、以下から選択される：
【化７５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が以下：
【化７６】
であり、ここで：
Ｒ７は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦ；およびＲ’７は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ７およびＲ’７はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；ここでＲ７およびＲ’７はともにＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではなく；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦ；およびＲ’８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ８およびＲ’８はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；ここでＲ８およびＲ’８はともにＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではないか；
あるいはＲ７およびＲ８はともに、以下を形成し
【化７７】
ここで：Ｒ１００は、Ｃ１−１２アルキル Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１００の任意のＣ１−１２アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ１００の任意のアリールまたはヘテロアリールは、未置換か、またはＲ１０１から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
各々のＲ１０１は、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−二リン酸塩、ＣＨ２−三リン酸塩
【化７８】
であり、
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ−結合アミノ酸残基（たとえば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１４はＨであり；
ｎは２〜５であり；および
ｍは１０〜２０である、
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が以下から選択される、
【化７９】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ２は：
【化８０】
であり、ここで
Ｒ７’’は、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ−結合アミノ酸残基（たとえば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
Ｒ１４はＨであり；
ｎは２〜５であり；および
ｍは１０〜２０である、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が以下：
【化８１】
である化合物。
【請求項１１】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が以下：
【化８２】
であり、ここで：
Ｒ７はＨ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦであり；Ｒ’７はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ７およびＲ’７はともに、＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；Ｒ７およびＲ’７はともにＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではなく；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦであり；Ｒ’８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであり；あるいはＲ８およびＲ’８はともに、＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；Ｒ８およびＲ’８はともにＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではなく；
あるいはＲ７およびＲ８はともに、以下を形成することができ、
【化８３】
ここで：Ｒ１００は、Ｃ１−１２アルキル Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１００の任意のＣ１−１２アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ１００の任意のアリールまたはヘテロアリールは未置換か、または独立してＲ１０１から選択される１〜５個の置換基で置換され；
各々のＲ１０１は、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−二リン酸塩、ＣＨ２−三リン酸塩
【化８４】
であり、
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ−結合アミノ酸残基（たとえば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１４は、Ｈであり；
ｎは、２〜５であり；および
ｍは、１０〜２０である、化合物。
【請求項１２】
請求項１〜４の何れか項に記載の化合物であって、Ｒ２が：
【化８５】
から選択される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が以下であり：
【化８６】
ここで：
Ｒ７は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦであり；Ｒ’７は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ７およびＲ’７はともに、＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；Ｒ７およびＲ’７はともにＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ７およびＲ’７の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではなく；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、Ｎ３、ＮＨ２、またはＦであり；Ｒ’８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか；あるいはＲ８およびＲ’８はともに＝ＣＨ２、＝ＣＨＦであり得；Ｒ８およびＲ’８はともにＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮＨ２である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ８およびＲ’８の一方がＮ３である場合、他方はＯＨではなく；
あるいはＲ７およびＲ８はともに、以下を形成することができ
【化８７】
ここで；Ｒ１００は、Ｃ１−１２アルキル Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１００の任意のＣ１−１２アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルは未置換か、または独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ１００の任意のアリールまたはヘテロアリールは、未置換か、Ｒ１０１から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
各々のＲ１０１は、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−二リン酸塩、ＣＨ２−三リン酸塩
【化８８】
であり
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ−結合アミノ酸残基（たとえば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１４はＨであり；
ｎは２〜５であり；および
ｍは１０〜２０である化合物。
【請求項１４】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が以下：
【化８９】
である化合物。
【請求項１５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が以下であり：
【化９０】
ここで
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＮ３であり；
Ｒ’９は、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２−二リン酸塩、ＣＨ２−三リン酸塩
【化９１】
であり、
Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｎ−結合アミノ酸残基（たとえば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ２アルキル）であり；
Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
Ｒ１４はＨであり；
ｎは２〜５であり；および
ｍは１０〜２０である化合物。
【請求項１６】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が：
【化９２】
である化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、リボース、２−メチルリボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースである、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ２が、チオリボース、２−デオキシチオリボース；２−デオキシ−２−フルオロチオリボース；チオアラビノース；２−デオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシチオリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロチオリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロチオリボース；または２，３−ジデオキシ−３−アジドチオリボースである、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ２が、４−ヒドロキシメチル−シクロペンタ−２−エン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタ−４−エン；３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンテン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−メチレンシクロペンタン；４−ヒドロキシメチルシクロペンタン、２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；または２，３−ジヒドロキシメチルシクロブタンである、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｒ２が、４−ヒドロキシメチル−ピロリジン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２／３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；または３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジンである、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ３が、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ＝ＣＦ２、ＣＨ（＝ＮＲａ）ＯＲｂ、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＳＮＨ２、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＳＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、アルコキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、（１，３−オキサゾール−２−イル）、（１，３−オキサゾール−５−イル）、（１，３−チアゾール−２−イル）、（イミダゾール−２−イル）、（２−オキソ［１，３］ジチオール−４−イル）、（フラン−２−イル）、（２Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、アシル、置換アシル、ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒｂ、ＣＨ＝ＮＮＲａＲｂ、ＣＨ＝ＮＯＲａ、ＣＨ（ＯＲａ）２、Ｂ（ＯＲａ）２、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−アリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリール、または（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎ−ＯＲａである、請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、ＣＮ、置換アルキル、アルケニル、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ハロゲン、またはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、ＣＮ、ヒドロキシメチル、１，２−ジヒドロキシエチル、ビニル、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、フルオロ、ブロモ、またはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、Ｈ、アルキル、および置換アルキルから成る群から独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂが、これらが結合する窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成するか、あるいはＲｂおよびＲｃが、これらが結合する窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の式（１１）の化合物
【化９３】
である、請求項１に記載の化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２６】
以下の式（ＩＩＩ）の化合物：
【化９４】
であって、ＸがＨまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２７】
プロドラッグである、請求項１〜２６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
１つまたは複数の一、二、または三リン酸塩基を含む、請求項１〜２７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
１つまたは複数の一リン酸塩基を含む、請求項１〜２７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記一、二、または三リン酸塩基からの１つまたは複数の側鎖ヒドロキシル基が、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、または置換アリールオキシ基に変換された、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
前記一、二、または三リン酸塩基からの１つまたは複数の側鎖ヒドロキシル基が、Ｒｙ−Ｏ−基に変換され、各々のＲｙが、それぞれ１〜２０個の分枝または未分枝、飽和または不飽和炭素鎖であり、１つまたは複数の炭素原子が、任意に−Ｏ−または−Ｓ−と置換され、１つまたは複数の炭素原子が、任意にオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）で置換された請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
前記一、二、または三リン酸塩基からの１つまたは複数の側鎖ヒドロキシル基が、Ｒｚ−Ｎ−基に変換され、各々のＲｚがアミノ酸残基である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
前記アミノ酸が天然アミノ酸である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
以下の式の１つまたは複数の基を含むプロドラッグであり、
【化９５】
ここで：
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、またはアミノ酸であり；
Ｒ１６は、Ｈ、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；およびＲ１７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ２０、−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｏ−ＣＯＲ２０、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＣＯＲ２０、−Ｓ−ＣＯ２Ｒ２０、−ＮＨＣＯＲ２１、−ＮＨＣＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ２２、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ２２であるか；あるいはＲ１６およびＲ１７は、追加の３〜５個の原子を介して接続されて、リンに結合するＯに対してβおよびγ位置でアリール基に縮合する、１つのヘテロ原子を任意に含む環基を形成するか；あるいはＲ１７およびＲ１８は、以下のように接続され；
Ｒ１８およびＲ１９の各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１８およびＲ１９は、追加の２〜５個の原子を介して接続されて、任意に０〜２個のヘテロ原子を含む環基を形成するか、Ｒ１７およびＲ１８は、追加の３〜５個の原子を介して接続されて、任意に１個のヘテロ原子を含む環基を形成し、およびＲ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈまたは低級アシルであり；
ｐは、２〜３の整数である、
請求項１〜２３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
化合物（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−（ジメチルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−ビニルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フルオロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシミダミド；
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル三リン酸四水素塩；
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸メチル；
４−アミノ−７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸；または
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３６】
請求項１〜３５の何れか１項に記載の化合物、および製薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項３７】
１つまたは複数の追加の抗ウィルス薬をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
１つまたは複数の抗ウィルス薬が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、セリンプロテアーゼ抑制剤、イノシン一リン酸塩デヒドロゲナーゼ抑制剤、インターフェロン−α、およびペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）から選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
１つまたは複数の追加のＨＣＶポリメラーゼ抑制剤をさらに含む、請求項３６〜３８の何れか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
１つまたは複数のプロテアーゼ抑制剤をさらに含む、請求項３６〜３９の何れか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
リバビリンをさらに含む、請求項３６〜４０の何れか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
インターフェロン−αまたはペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）をさらに含む、請求項３６〜４１の何れか１項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記１つまたは複数の抗癌剤をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４４】
前記１つまたは複数の抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物、およびホルモン剤から選択される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
動物のウイルス感染を処置する方法であって、有効量の請求項１〜３５の何れか１項に記載の化合物、または請求項３６〜４２の何れか１項に記載の組成物を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項４６】
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーＡ群ウイルスおよびＢ群ウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス、天然痘ウイルス、エボラウイルス、および西ナイル熱ウイルスから成る群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ウイルス感染がＨＣＶである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
１つまたは複数の追加のＨＣＶポリメラーゼ抑制剤を前記動物に投与することをさらに含む、請求項４５〜４７の何れか１項に記載の方法。
【請求項４９】
１つまたは複数のプロテアーゼ抑制剤を前記動物に投与することをさらに含む、請求項４５〜４８の何れか１項に記載の方法。
【請求項５０】
リバビリンを前記動物に投与することをさらに含む、請求項４５〜４９の何れか１項に記載の方法。
【請求項５１】
インターフェロン−αまたはペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）を前記動物に投与することをさらに含む、請求項４５〜５０の何れか１項に記載の方法。
【請求項５２】
動物の癌を処置する方法であって、有効量の請求項１〜３５の何れか１項に記載の化合物、または請求項３６および４３〜４４の何れか１項に記載の組成物を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項５３】
１つまたは複数の追加の抗癌化合物が投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記動物がヒトである、請求項４５〜５３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５５】
ウイルスのＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、前記ポリメラーゼをインビトロまたはインビボで、有効阻害量の請求項１〜３５の何れか１項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項５６】
前記ウイルスポリメラーゼがＲｄＲｐである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
医薬療法に使用される、請求項１〜３５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
動物のウイルス感染を処置するのに有用な薬剤を調製するための、請求項１〜３５の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５９】
動物の癌を処置するのに有用な薬剤を調製するための、請求項１〜３５の何れか１項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１０−５１５７６０（Ｐ２０１０−５１５７６０Ａ）
【公表日】平成２２年５月１３日（２０１０．５．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４５７２０（Ｐ２００９−５４５７２０）
【出願日】平成２０年１月１１日（２００８．１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５０９２９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８９１０５
【国際公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（５０７１４１２７３）バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月１３日（２０１０．５．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月１１日（２００８．１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５０９２９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８９１０５
【国際公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（５０７１４１２７３）バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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