抗菌剤
【課題】新規抗菌剤の提供。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物及びそれらの製造のための方法が開示されている。式（Ｉ）の生物学的に活性な化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物を含んでなる薬学的に許容できる組成物を作製する方法がさらに開示されている。本明細書に開示したごとき式（Ｉ）の化合物は、細菌感染を治療するために使用することを含む、多様な応用に使用することが可能である。式（Ｉ）。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物及びそれらの製造のための方法が開示されている。式（Ｉ）の生物学的に活性な化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物を含んでなる薬学的に許容できる組成物を作製する方法がさらに開示されている。本明細書に開示したごとき式（Ｉ）の化合物は、細菌感染を治療するために使用することを含む、多様な応用に使用することが可能である。式（Ｉ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年９月１６日提出の米国仮出願第６０／５０３，４１５号の優先権を主張する。
本発明は抗菌活性を示すオキサゾリジノンコア構造を有する化合物、それらの製造のための方法、並びにこうした化合物を含んでなる薬学的に許容できる組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
キノン及びオキサゾリジノンは、多数のヒト及び獣医学的病原体に対して強力な活性を有する抗菌剤の新規部類である。しかしながら、これら各々の部類内の化合物に対する細菌耐性が観察されている。その結果、オキサゾリジノン及びキノンの活性プロフィールを所有し、そして依然として耐性細菌株に対して活性である、新規抗菌剤に対する要求が存在する。この要求に取り組む、可能な薬剤開発戦略では、鍵となるオキサゾリジノン及びキノン構造モチーフを一つの分子中に組み合わせること、従ってキノン−オキサゾリジノン（ｑｕｉｎ−ｏｘ）抗菌ハイブリッドを提供するが目標とされる。
【発明の要旨】
【０００３】
これら及びその他の要求は、式Ｉ
【０００４】
【化１】
【０００５】
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩に関する本発明により満たされ、式中：
ＡはＯ
ＮＨ又は
Ｓであり；
Ｂは
Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール、
Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロ、
Ｃ（＝Ｎ）−ＣＮ、又は
Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり；
“-----”が結合である場合、ＤはＮであり、ＥはＣであり、そしてＦはＣＨであるか又は、“-----”が不存在である場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、そしてＦはＣＨ２であり；
Ｊ、Ｋ、Ｑは独立してＣＲｂ又はＮであり、但しＪ、Ｋ又はＱのいずれか一つがＮである場合、他の二つはＣＲｂであり；
“-----”は各々独立して不存在であるか；又は結合であり；
ＲａはＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ＲｂはＨ、
ハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｗ、Ｘ又はＹの少なくとも一つはＮＰであり、そして他の二つは各々独立して
不存在、
−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は
−Ｃ＝Ｃ−であり；
Ｐは
【０００６】
【化２】
【０００７】
であり、式中、“〜〜〜”は結合点を示しており；
ＺはＮ又はＣであり、但しＺがＮである場合、Ｒ５はその位置に存在せず；
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、そして
ヘテロアリールであり；
Ｒ２はＯＨ、
Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
Ｏ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｍ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＱＲ２ｂ（式中、ｍは１から１０の整数であり、ＱはＯであるか又は不存在であり、そしてＲ２ａはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ２ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールである）、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｎ−Ｙ［式中、Ｒ２ａは先に定義した通りであり、ｎは２から１０の整数であり、ＹはＯＨ又はＮＲ２ｃＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは各々独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）である］、又は
ＮＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｄは先に定義した通りである）、
【０００８】
【化３】
【０００９】
（式中、“〜〜〜”は結合点を示しており、２ａは先に定義した通りであり、Ｒ２ｅはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｅは１から１０の整数であり、ｐは２から１０の整数であり、そしてＸ１及びＹ１は各々独立してＮＨ又はＯである）であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１又は２のヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成する。
【００１０】
本発明はまた以下の化合物にも関する：
【００１１】
【化４】
【００１２】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００１３】
【化５】
【００１４】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００１５】
【化６】
【００１６】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００１７】
【化７】
【００１８】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００１９】
【化８】
【００２０】
９−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸；
【００２１】
【化９】
【００２２】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００２３】
【化１０】
【００２４】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００２５】
【化１１】
【００２６】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【００２７】
【化１２】
【００２８】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００２９】
【化１３】
【００３０】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン ３−イル｝−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００３１】
【化１４】
【００３２】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００３３】
【化１５】
【００３４】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００３５】
【化１６】
【００３６】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００３７】
【化１７】
【００３８】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【００３９】
【化１８】
【００４０】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【００４１】
【化１９】
【００４２】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００４３】
【化２０】
【００４４】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；又は
【００４５】
【化２１】
【００４６】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸。
【００４７】
本発明はまた式ＩＩ
【００４８】
【化２２】
【００４９】
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩にも関し、式中、
Ｗ２はＯ又はＳであり；
“-----”が結合である場合、ＤはＮであり、ＥはＣであり、そしてＦはＣＨであるか又は、“-----”が不存在である場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、そしてＦはＣＨ２であり；
Ｊ、Ｋ、Ｑは独立してＣＲｂ又はＮであり、但しＪ、Ｋ又はＱのいずれか一つがＮである場合、他の二つはＣＲｂであり；
“-----”は各々独立して不存在であるか；又は結合であり；
ＲａはＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ＲｂはＨ、
ハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｗ、Ｘ又はＹの少なくとも一つはＮＰであり、そして他の二つは各々独立して
不存在、
−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は
−Ｃ＝Ｃ−であり；
Ｐは
【００５０】
【化２３】
【００５１】
であり、式中、“〜〜〜”は結合点を示しており；
ＺはＮ又はＣであり、但しＺがＮである場合、Ｒ５はその位置に存在せず；
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、そして
ヘテロアリールであり；
Ｒ２はＯＨ、
Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
Ｏ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｍ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＱＲ２ｂ（式中、ｍは１から１０の整数であり、ＱはＯであるか又は不存在であり、そしてＲ２ａはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ２ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールである）、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｎ−Ｙ［式中、Ｒ２ａは先に定義した通りであり、ｎは２から１０の整数であり、ＹはＯＨ又はＮＲ２ｃＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは各々独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）である］、又は
ＮＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｄは先に定義した通りである）、
【００５２】
【化２４】
【００５３】
（式中、“〜〜〜”は結合点を示しており、２ａは先に定義した通りであり、Ｒ２ｅはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｅは１から１０の整数であり、ｐは２から１０の整数であり、そしてＸ１及びＹ１は各々独立してＮＨ又はＯである）であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１又は２のヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成し；そして
Ｒ６はＨ、
ＯＨ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２である。
【００５４】
本発明はまた以下の化合物にも関する：
【００５５】
【化２５】
【００５６】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００５７】
【化２６】
【００５８】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００５９】
【化２７】
【００６０】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００６１】
【化２８】
【００６２】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００６３】
【化２９】
【００６４】
９−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸；
【００６５】
【化３０】
【００６６】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００６７】
【化３１】
【００６８】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００６９】
【化３２】
【００７０】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【００７１】
【化３３】
【００７２】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００７３】
【化３４】
【００７４】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００７５】
【化３５】
【００７６】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００７７】
【化３６】
【００７８】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００７９】
【化３７】
【００８０】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００８１】
【化３８】
【００８２】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【００８３】
【化３９】
【００８４】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【００８５】
【化４０】
【００８６】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００８７】
【化４１】
【００８８】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；又は
【００８９】
【化４２】
【００９０】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−ジフルオロメトキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸。
【００９１】
本発明はさらに式ＩＩＩ
【００９２】
【化４３】
【００９３】
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩にも関し、式中、
“-----”が結合である場合、ＤはＮであり、ＥはＣであり、そしてＦはＣＨであるか又は、“-----”が不存在である場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、そしてＦはＣＨ２であり；
Ｊ、Ｋ、Ｑは独立してＣＲｂ又はＮであり、但しＪ、Ｋ又はＱのいずれか一つがＮである場合、他の二つはＣＲｂであり；
“-----”は各々独立して不存在であるか；又は結合であり；
ＲｂはＨ、
ハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｗ、Ｘ又はＹの少なくとも一つはＮＰであり、そして他の二つは各々独立して
不存在、
−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は
−Ｃ＝Ｃ−であり；
Ｐは
【００９４】
【化４４】
【００９５】
であり、式中、“〜〜〜”は結合点を示しており；
ＺはＮ又はＣであり、但しＺがＮである場合、Ｒ５はその位置に存在せず；
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、そして
ヘテロアリールであり；
Ｒ２はＯＨ、
Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
Ｏ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｍ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＱＲ２ｂ（式中、ｍは１から１０の整数であり、ＱはＯであるか又は不存在であり、そしてＲ２ａはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ２ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールである）、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｎ−Ｙ［式中、Ｒ２ａは先に定義した通りであり、ｎは２から１０の整数であり、ＹはＯＨ又はＮＲ２ｃＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは各々独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）である］、又は
ＮＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｄは先に定義した通りである）、
【００９６】
【化４５】
【００９７】
（式中、“〜〜〜”は結合点を示しており、２ａは先に定義した通りであり、Ｒ２ｅはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｅは１から１０の整数であり、ｐは２から１０の整数であり、そしてＸ１及びＹ１は各々独立してＮＨ又はＯである）であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１又は２のヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成し；そして
Ｒ６はＨ、
ＯＨ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２である。
【００９８】
以下の化合物もまた提供される：
【００９９】
【化４６】
【０１００】
８−クロロ−７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１０１】
【化４７】
【０１０２】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１０３】
【化４８】
【０１０４】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１０５】
【化４９】
【０１０６】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１０７】
【化５０】
【０１０８】
９−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸；
【０１０９】
【化５１】
【０１１０】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１１１】
【化５２】
【０１１２】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１１３】
【化５３】
【０１１４】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【０１１５】
【化５４】
【０１１６】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１１７】
【化５５】
【０１１８】
８−クロロ−７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１１９】
【化５６】
【０１２０】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１２１】
【化５７】
【０１２２】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１２３】
【化５８】
【０１２４】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１２５】
【化５９】
【０１２６】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【０１２７】
【化６０】
【０１２８】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【０１２９】
【化６１】
【０１３０】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１３１】
【化６２】
【０１３２】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；又は
【０１３３】
【化６３】
【０１３４】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−ジフルオロメトキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸。
【０１３５】
本発明はまた式ＩＶ
【０１３６】
【化６４】
【０１３７】
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩も提供し、式中、
Ｚ２は〜〜〜ＣＨ２−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、〜〜〜Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又はＣＮであり；
“-----”が結合である場合、ＤはＮであり、ＥはＣであり、そしてＦはＣＨであるか又は、“-----”が不存在である場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、そしてＦはＣＨ２であり；
Ｊ、Ｋ、Ｑは独立してＣＲｂ又はＮであり、但しＪ、Ｋ又はＱのいずれか一つがＮである場合、他の二つはＣＲｂであり；
“-----”は各々独立して不存在であるか；又は結合であり；
ＲａはＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ＲｂはＨ、
ハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｗ、Ｘ又はＹの少なくとも一つはＮＰであり、そして他の二つは各々独立して
不存在、
−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は
−Ｃ＝Ｃ−であり；
Ｐは
【０１３８】
【化６５】
【０１３９】
であり、式中、“〜〜〜”は結合点を示しており；
ＺはＮ又はＣであり、但しＺがＮである場合、Ｒ５はその位置に存在せず；
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、そして
ヘテロアリールであり；
Ｒ２はＯＨ、
Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
Ｏ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｍ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＱＲ２ｂ（式中、ｍは１から１０の整数であり、ＱはＯであるか又は不存在であり、そしてＲ２ａはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ２ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールである）、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｎ−Ｙ［式中、Ｒ２ａは先に定義した通りであり、ｎは２から１０の整数であり、ＹはＯＨ又はＮＲ２ｃＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは各々独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）である］、又は
ＮＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｄは先に定義した通りである）、
【０１４０】
【化６６】
【０１４１】
（式中、“〜〜〜”は結合点を示しており、２ａは先に定義した通りであり、Ｒ２ｅはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｅは１から１０の整数であり、ｐは２から１０の整数であり、そしてＸ１及びＹ１は各々独立してＮＨ又はＯである）であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１又は２のヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成する。
【０１４２】
本発明はまた、薬学的に許容できる希釈剤、担体又は賦形剤と混合された、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を含んでなる医薬製剤も提供する。
本発明はまた、哺乳動物における細菌感染を治療する方法も提供し、前記方法は、それを必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を投与することを含んでなる。
【発明の詳細な説明】
【０１４３】
現在発明者に知られている、本発明を実施する最良の様式を構成する本発明の現在の好ましい組成物又は、態様及び方法について、ここで詳細に言及されるであろう。
本明細書において、用語“アルキル”とは、１から１１の炭素分子の直鎖又は分枝鎖炭化水素を指しており、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。アルキル基はまた、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、チオ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯＮＲ８Ｒ９又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から選択される置換基の一つ又はそれより多くで置換されていることも可能である。
【０１４４】
本明細書において、用語“（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル”、“（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル”及び“（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル”とは、アルキルの部分集合を指し、それは、各々、１から８、１から６又は１から４の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味しており、そして例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−オクチルなどが含まれる。
【０１４５】
用語“（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル”とは、３から６の炭素原子を含んでいる炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。可能な場所では、シクロアルキル基は二重結合を含むことができる、例えば、３−シクロヘキセン−１−イル。シクロアルキル環は未置換でも、又はアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、ホルミル、カルボキシル、ＣＮ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−ＮＨＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＲ（式中Ｒは先に定義した通りであり）、アリール、ヘテロアリール（ここにおいて、アルキル、アリール及びヘテロアリールは本明細書で定義した通りであるか、又は、アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基のために前に示した通りである）から選択される一つ又はそれより多くの置換基により置換されていてもよい。置換シクロアルキル基の例には、フルオロシクロプロピル、２−ヨードシクロブチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、２，２−ジメトキシシクロヘキシル及び３−フェニルシクロペンチルが含まれる。
【０１４６】
用語“ハロ”は、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含んでいる。
用語“アリール”は、５から１２の炭素原子を有している環式又は多環式芳香環を意味しており、未置換であるか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂはＨ又は（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）、ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２を含む、アルキル基のために前に列挙された一つ又はそれより多くの置換基で置換されている。例としては、限定されるわけではないが、ペンチル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、チエニル、ナフチル、４−チオナフチル、テトラリニル、アントラシニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、フルオレニル、２−アセトアミドフルオレン−９−イル及び４’−ブロモビフェニルが含まれる。
【０１４７】
用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４のヘテロ原子を有している、芳香族環式又は多環式環構造を意味する。典型的なヘテロアリール基には、２−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ピロリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、３−又は５−１，２，４−トリアゾリル、４−又は５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−又は４−ピリジニル、３−、４−又は５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリルが含まれる。ヘテロアリール基は未置換でも、又はアルキル、アルケニル及びアルキニルのために前に記載した置換基から選択される、１から３の置換基により置換されていてもよい（例えば、シアノチエニル及びホルミルピロール）。８から１０原子の、好ましい芳香族縮合ヘテロ環式環には、限定されるわけではないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリルが含まれる。ヘテロアリールはまた、２−及び３−アミノメチルフラン、２−及び３−アミノメチルチオフェンなども含んでいる。
【０１４８】
用語“ヘテロ環式”は、単環式、縮合、架橋又はスピロ二環式のヘテロ環式環構造を意味する。単環式ヘテロ環式環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から５のヘテロ原子を有する、約３から１２の環原子、そして好ましくは３から７のメンバー原子を含んでいる。二環式ヘテロ環式環は、約５から約１７の環原子、好ましくは５から１２の環原子を含んでいる。二環式ヘテロ環式環は、縮合、スピロ又は架橋環構造であってもよい。ヘテロ環式基の例には、エチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び置換環式エーテル（ここで置換基はアルキル及びシクロアルキル基のために前に記載した置換基である）のごとき環式エーテル（オキシラン）が含まれる。典型的な置換環式エーテルには、プロピレンオキシド、フェニルオキシラン（スチレンオキシド）、シス−２−ブテン−オキシド（２，３−ジメチルオキシラン）、３−クロロテトラヒドロフラン、２，６−ジメチル−１，４−ジオキサンなどが含まれる。窒素含有ヘテロ環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾールのごとき基、及び３−アミノピロリジン、４−メチルピペラジン−１−イルなどのごとき置換された基である。典型的な硫黄含有ヘテロ環には、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１，３−ジチオール−２−イル及びヘキサヒドロチオフェン−４−イル、及びアミノメチルチオフェンのごとき置換された基が含まれる。他の普通に用いられるヘテロ環には、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル、ジヒドロ−ｌＨ−イソインドール、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル及びオクタヒドロベンゾチオゾリルが含まれる。硫黄含有ヘテロ環として、ＳＯ又はＳＯ２基を含んでいる酸化された硫黄ヘテロ環もまた含まれる。例には、テトラヒドロチオフェンのスルホキシド及びスルホン形が含まれる。
【０１４９】
用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から８のヘテロ原子を有している、芳香族環式又は多環式環構造を意味している。ヘテロアリール基又は縮合ヘテロアリール基は、未置換でもあるいはアルキル、アルケニル及びアルキニルのために前に記載した置換基から選択される１から３の置換基で置換されていてもよい、例えば、シアノチエニル及びホルミルピロリル。
【０１５０】
典型的なヘテロアリール基には、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、２−又は３−ピロリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、３−又は５−１、２、４−トリアゾリル、４−又は５−１、２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、３−又は４−ピリダジニル、３−、４−又は５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニルが含まれる。
【０１５１】
８から２０原子の芳香族縮合ヘテロアリール基には、限定されるわけではないが、１−、２−、３−、５−、６−、７−又は８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−又は９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−又は８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−又は６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリニル、２−、４−、６−又は７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−又は１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−又は９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−又は１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−又は１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−又はチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−又は１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−又は７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−又は８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−又は５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−又は５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−又は８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−又は６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−又は９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０又は１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−又は７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−又は１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが含まれる。典型的な縮合ヘテロアリール基には、限定するわけではないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリルが含まれる。
【０１５２】
結合が“-----”のごとき線で表される場合、もし、結果として生じる化合物が安定でありそして満足のいくような原子価であるならば、それは結合が不存在である、又は存在することができることを表している。
【０１５３】
用語“患者”は、ヒトを含んだすべての哺乳動物を意味する。患者の他の例には、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギが含まれる。
用語“治療的に有効な量”とは、患者に投与された場合、所望の治療的結果（即ち、細菌感染を阻害する）を惹起する、本発明の化合物の量である。
【０１５４】
一つ又はそれより多くのキラル中心を有している本発明の化合物は、光学活性及びラセミ形で存在し、そして単離することができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの化合物は多形を示すことができる。本発明は、本明細書に記載した有用な特性を所有する、本発明の化合物の任意のラセミ、光学活性、多形、幾何学的又は立体異性体形又はその混合物を包含することを理解すべきであり、どのようにして光学活性形を製造するか（例えば、再結晶技術によるラセミ形の分割により、光学活性出発物質からの合成により、キラル合成により、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離により）、そして本明細書に記載した標準試験を使用して、又は当該技術分野でよく知られている別の類似の試験を使用して、どのように活性又は細胞毒性を決定するかは、当該技術分野ではよく知られている。
【０１５５】
“プロドラッグ”は、体内で活性親薬剤を放出するために、化学的又は酵素的生体内変換を必要とする薬剤分子の不活性誘導体である。
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物のための、具体的なそして好ましい意義（ｖａｌｕｅ）が以下に掲げられているが、基、置換基及び範囲は例示の目的のためのみであり、そしてそれらは、他の規定された意義、又は基及び置換基に対して規定された範囲内の他の意義を排除するものではない。
【０１５６】
それ故、ここで式Ｉの化合物に目を転ずると、Ａのための具体的な意義は、式ＩＡに示されているように、ＮＨである。
【０１５７】
【化６７】
【０１５８】
Ｂのための具体的な意義は式ＩＢに示されたとおりである。
【０１５９】
【化６８】
【０１６０】
Ｄ、Ｅ及びＦのための具体的な意義は、式ＩＣに示されたとおりである。
【０１６１】
【化６９】
【０１６２】
Ｋのための具体的な意義は式ＩＤに示されたとおりである。
【０１６３】
【化７０】
【０１６４】
Ｊのための具体的な意義は式ＩＥに示されたとおりである。
【０１６５】
【化７１】
【０１６６】
式
【０１６７】
【化７２】
【０１６８】
のための具体的な意義は式ＩＦに示されたとおりである。
【０１６９】
【化７３】
【０１７０】
Ｗ、Ｘ及びＹのための具体的な意義は式ＩＧ−１、ＩＧ−２及びＩＧ−３に示されたとおりである。
【０１７１】
【化７４】
【０１７２】
式ＩＧ−１、ＩＧ−２及びＩＧ−３の化合物中の、Ｒ１〜Ｒ５のための具体的な意義には以下のものが含まれる：
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロパニル、フルオロシクロプロパニル、フェニル、１，３−ジフルオロフェニル及び
【０１７３】
【化７５】
【０１７４】
であり；
Ｒ２はＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３はＨ、ＮＨ２又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４はＨ又はハロであり；そして
Ｒ５はＨ、
ハロ
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１つのヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成する。
【０１７５】
ここで式ＩＩの化合物に目を転ずると、ＮＲ６のための具体的な意義は、式ＩＩＡに示されたとおりである。
【０１７６】
【化７６】
【０１７７】
Ｗ２のための具体的な意義は式ＩＩＢに示されたとおりである。
【０１７８】
【化７７】
【０１７９】
Ｄ、Ｅ及びＦのための具体的な意義は、式ＩＩＣに示されたとおりである。
【０１８０】
【化７８】
【０１８１】
Ｋのための具体的な意義は式ＩＩＤに示されたとおりである。
【０１８２】
【化７９】
【０１８３】
Ｊのための具体的な意義は式ＩＩＥに示されたとおりである。
【０１８４】
【化８０】
【０１８５】
式
【０１８６】
【化８１】
【０１８７】
のための具体的な意義は式ＩＩＦに示されたとおりである。
【０１８８】
【化８２】
【０１８９】
Ｗ、Ｘ及びＹのための具体的な意義は式ＩＩＧ−１、ＩＩＧ−２及びＩＩＧ−３に示されたとおりである。
【０１９０】
【化８３】
【０１９１】
式ＩＩＧ−１、ＩＩＧ−２及びＩＩＧ−３の化合物中の、Ｒ１〜Ｒ５のための具体的な意義には以下のものが含まれる：
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロパニル、フルオロシクロプロパニル、フェニル、１，３−ジフルオロフェニル及び
【０１９２】
【化８４】
【０１９３】
であり；
Ｒ２はＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３はＨ、ＮＨ２又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４はＨ又はハロであり；そして
Ｒ５はＨ、
ハロ
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１つのヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成する。
【０１９４】
ここで式ＩＩＩの化合物に目を転ずると、Ｄ、Ｅ及びＦのための具体的な意義は、式ＩＩＡに示されたとおりである。
【０１９５】
【化８５】
【０１９６】
Ｋのための具体的な意義は式ＩＩＩＢに示されたとおりである。
【０１９７】
【化８６】
【０１９８】
Ｊのための具体的な意義は式ＩＩＩＣに示されたとおりである。
【０１９９】
【化８７】
【０２００】
式
【０２０１】
【化８８】
【０２０２】
のための具体的な意義は式ＩＩＩＤに示されたとおりである。
【０２０３】
【化８９】
【０２０４】
Ｗ、Ｘ及びＹのための具体的な意義は式ＩＩＩＥ−１、ＩＩＩＥ−２及びＩＩＩＥ−３に示されたとおりである。
【０２０５】
【化９０】
【０２０６】
式ＩＩＩＥ−１、ＩＩＩＥ−２及びＩＩＩＥ−３の化合物中の、Ｒ１〜Ｒ５のための具体的な意義には以下のものが含まれる：
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロパニル、フルオロシクロプロパニル、フェニル、１，３−ジフルオロフェニル及び
【０２０７】
【化９１】
【０２０８】
であり；
Ｒ２はＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３はＨ、ＮＨ２又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４はＨ又はハロであり；そして
Ｒ５はＨ、
ハロ
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１つのヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成する。
【０２０９】
発明化合物の製造
本開示から容易に明らかであるように、本発明の化合物は、オキサゾリジニルサブユニットへ共有結合されているキノンサブユニットにより特徴付けられる。スキームＩに逆合成的に示されているように、適切に置換されたキノンサブユニットの、アゼピンを有するオキサゾリジノンコアへのカップリングにより、発明化合物を製造することが可能である。スキームＩに要約された合成戦略を反映して、本発明化合物の製造を記述している以下の節は、二つの節を有している。最初の節は、オキサゾリジノンサブユニットの製造を要約している。注として、必要なオキサゾリジノンサブユニットの製造は最初に、２００３年２月７日に提出された米国仮特許出願第６０／４４５，９５７号に記載されている。第二の節は、オキサゾリジノンサブユニットへのキノン中間体のカップリングを要約している。
【０２１０】
【化９２】
【０２１１】
Ａ．オキサゾリジノンサブユニットの製造
スキームＩＩに逆合成的に示されているように、本発明の化合物を製造するために使用されるオキサゾリジノンサブユニットは、オキサゾリジノンサブユニットそれ自身又はそのシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）を用い、当業者には利用可能なカップリング法（Ｄ）を経て対応するベンゾシクロヘプタンから製造可能である。必要なベンゾシクロヘプチル化合物には、（Ａ）環化（ａｎｎｅｌａｔｉｏｎ）；（Ｂ）商業的に入手可能なベンゾシクロヘプタンの加工（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）；又は（Ｃ）置換ジテトラヒドロナフタレンの環拡大を経て到達することが可能である。
【０２１２】
【化９３】
【０２１３】
１．Ｚ２が〜〜〜ＣＨ２−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅであるサブユニット
ａ．共通中間体の製造
本発明の化合物（式中、Ｚ２は〜〜〜ＣＨ２−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅである）の合成に使用された以下の化合物は、下記のように製造した。
【０２１４】
（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
【０２１５】
【化９４】
【０２１６】
標題化合物は、K. Danielmeier and E. Steckhan, Tetrahedron Assymetry 1995, 6(5), 1181-1190 、に記載されている方法に従って製造した。
【０２１７】
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
標題化合物は、Tetrahedron Letters, 2001, 42, 3681 、に記載されているように製造した。
【０２１８】
（Ｓ）−Ｎ−オキシラニルメチル−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−ブロモ−２−アセトキシプロピルアミン（５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）溶液へ、炭酸カリウム（０．０２１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物は０℃で１時間攪拌し、次に徐々に室温まで暖め、そして一夜攪拌した。それに５０ｍＬの酢酸エチルを加え、沈殿を濾過により除去した。有機溶媒を除去し、そして残渣を６０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、残留した沈殿を濾過し、そして有機溶媒を減圧下で濃縮すると、１．６ｇ（収率９０％）の標題化合物を得た。
【０２１９】
ｂ．ビシクロ含有オキサゾリジノンの製造
スキーム１及び２は、１位にＮ連結を有するビシクロサブユニットへのアプローチを提供する。クロマン−４−オン類似体１−１Ａからのホフマン型環拡大はアミド１−２Ａを提供する（工程Ｉ）。ニトロ化（工程ＩＩ）、そして連続的なアミド（工程ＩＩＩ）及びニトロ（工程ＩＶ）部分の還元は、アミン１−５Ａを与える。１−５Ａのアミン部分の保護（工程Ｖ）、続いてのスキームＩで上に記載した化学に従ったオキサゾリジノンコアへのカップリング（工程ＶＩ）は中間体１−６Ａを提供する。オキサゾリジノンのアセトアミド側鎖を次ぎに工程ＶＩＩ−Ｘにおいて、メシル化（工程ＶＩＩ）、アジドへの変換（工程ＶＩＩＩ）、アミンへの還元（工程ＩＸ）、アセトアミド形成（工程Ｘ）を経て加工し、そして脱保護（工程ＸＩ）して標的化合物１−１２Ａを提供する。
【０２２０】
【化９５】
【０２２１】
スキーム２は、最少工程でのアミド１−３Ａへのアプローチを提供する。例えば、ブロム化類似体を、スキーム１で概説したようにオキサゾリジノンコアへカップリングさせる（工程Ｉ）。脱保護（工程ＩＩ）は標的化合物９Ｂ−３を提供する。
【０２２２】
【化９６】
【０２２３】
スキーム３は、Ｎ−連結を含むビシクロサブユニットに対するアプローチを提供し、ここにおいてＮは環の周りを２−及び３−位へ “歩かされて（ｗａｌｋｅｄ）”いる。クロマノン類似体３−１のホフマン型環拡大（工程Ｉ）は、アミド生成物３−２Ａ及び３−２Ｂの混合物を提供する。分離後、３−２Ａ及び３−２Ｂは、アミド部分の還元（工程ＩＩ）で始まる多工程シーケンスを経て標的化合物３−１０Ａ及び３−１０Ｂへ変換される；保護（工程ＩＩＩ）；そしてオキサゾリジノンサブユニットの取付けは化合物３−５Ａ及び３−５Ｂを提供する。オキサゾリジノンサブユニットのアセトアミド側鎖を次ぎに、スキーム１のために記載した化学を使用することにより加工して（工程Ｖ／Ｖ’−ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）標的化合物３−９Ａ及び３−９Ｂを提供し、それを脱保護して（工程ＩＸ）標的化合物３−１０Ａ及び３−１０Ｂを提供する。
【０２２４】
【化９７】
【０２２５】
２．Ｚ２が〜〜〜Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又はＣＮであるサブユニット
Ｚ２が〜〜〜Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又はＣＮであるサブユニットはスキーム４に提供されているように製造可能である。例えば、当業者が利用可能な方法を使用し、アゼピン１をアミドとして保護することが可能である。アゼピンの窒素原子は、アゼピン環の任意の位置（１−から５−位）を占めることが可能であることに注目するのは重要である。化合物２のニトロ化は化合物３を与え、それを続いて水素化してアミン４を得る。オキサゾリジノン環の構築は、化合物４のアミン部分及び当業者には既知の試薬から構築し、化合物５を得る。化合物５のエステル部分を次ぎに、メタノール及びアンモニアを使用してアミド部分へ変換して、化合物６を得る。化合物６は次ぎに、脱水剤を使用してニトリル７へ変換可能である。
【０２２６】
【化９８】
【０２２７】
Ｂ．キノン−オキサゾリジノン発明化合物の製造
スキームＩに示したように、発明化合物は、適切に置換されたキノン
【０２２８】
【化９９】
【０２２９】
（式中、Ｘはハロ、トリフレート又は当業者には既知である同様の脱離基であり、そしてＲ２はホウ酸エステルＣＯ２−ＢＦ２である）をアゼピン−オキサゾリジノンサブユニット及びトリエチルアミンとアセトニトリル中で混合することによるカップリングにより製造する。混合物は典型的には６０℃に１又はそれより多くの日数加熱する。混合物は次ぎに室温まで冷却し、濃縮する。残渣は、典型的にはＭｅＯＨを含んだジクロロメタンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行うと、中間体ホウ酸エステルを得る。この物質を過剰のトリエチルアミン、エタノール及び水に懸濁する。混合物を１から２日還流する。混合物を次ぎに室温まで冷却し、濃縮する。残渣をジクロロメタン及び水に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮すると発明化合物を得、それは再結晶により（典型的にはＥｔＯＨ−エーテルから）さらに精製することができる。
【０２３０】
医薬製剤
本発明はまた、生物活性発明化合物又は薬学的に許容できるその塩のごとき塩、そして場合により薬学的に許容できる担体を含んでなる、医薬組成物も提供する。組成物は、経口、局所又は非経口使用に適した形のものを含んでおり、そしてヒトを含んだ哺乳動物における細菌感染の治療に使用することが可能である。
【０２３１】
本明細書において、抗菌化合物とも称される抗菌性の化合物のごとき、本発明に従った化合物は、抗生物質のごとき他の生物活性剤からの類推により、ヒト又は獣医学での使用のため、任意の都合のよい方法で投与するために製剤することが可能である。こうした方法は当業者には既知であり、そして本明細書で詳細には説明されていない。
【０２３２】
組成物は、皮下、吸入、経口、局所又は非経口のごとき、当該技術分野で知られているいずれかの経路により投与するために製剤することが可能である。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、ロレンジ、クリーム又は、経口又は滅菌非経口溶液又は懸濁液のごとき液体製剤を含む、しかし限定されるわけではない、当該技術分野で知られているいずれかの形であることができる。
【０２３３】
本発明の局所剤形は、例えば、軟膏、クリーム又はローション、眼軟膏及び眼又は耳滴剤、浸透性包帯及びエアロゾルとして存在することが可能であり、そして、保存剤、薬剤浸透を助けるための溶剤及び軟膏及びクリームにおける皮膚軟化薬のごとき、適切な慣用的添加剤を含むことができる。
【０２３４】
剤形はまた、クリーム又は軟膏基剤、そしてローションのためのエタノール又はオレイルアルコールのごとき、融和性の慣用的担体を含むことができる。こうした担体は、例えば、製剤の約１％から約９８％まで存在することができる。例えば、それらは製剤の約８０％までを形成することができる。
【０２３５】
経口投与のための錠剤及びカプセルは、単位服用量提示形であることができ、そして、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；又はラウリル硫酸ナトリウムのごとき受容可能な湿潤剤、のごとき慣用的添加剤を含むことができる。錠剤は、標準製剤プラクティスでよく知られている方法に従ってコートすることができる。
【０２３６】
経口液状製剤は、例えば、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ又はエレキシルの形であることができ、又は使用前に水あるいは他の適した賦形剤で再構築するための乾燥製品として存在することができる。こうした液状製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用油脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート又はアカシア；非水性賦形剤（食用油を含むことができる）、例えば、アーモンド油、グリセリンのごとき油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル又はソルビン酸、そして、もし望むなら、慣用的芳香剤又は着色剤、のごとき慣用的添加剤を含むことができる。
【０２３７】
非経口投与のためには、化合物及び滅菌賦形剤（水が好ましい）を利用して、液体単一剤形を調製する。使用される賦形剤及び濃度に依存して、化合物は、賦形剤又は他の適した溶剤中に懸濁又は溶解することが可能である。溶液の調製においては、化合物を注射用水に溶解し、そして濾過滅菌した後に、適したバイアル又はアンプルへ充填しそして封をすることができる。都合のよいことに、局所麻酔保存剤のごとき剤及び緩衝化剤を賦形剤に溶解することが可能である。安定性を増加させるため、組成物をバイアルに充填した後に凍結し、水を真空下で除去することが可能である。次ぎに凍結乾燥粉末をバイアルに封じ、そして使用前に液体を再構成するため、同封された、注射用水のバイアルを供給することができる。非経口懸濁剤は、化合物が賦形剤に溶解されている代わりに懸濁されていること、及び滅菌が濾過により達成することができないことを除いて、実質的に同様の様式で調製する。化合物は、滅菌賦形剤に懸濁する前に、エチレンジオキシドへ暴露することにより滅菌することが可能である。都合のよいことに、化合物の均一な分布を容易にするため、界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれている。
【０２３８】
組成物は、投与法に依存して、例えば、重量で約０．１％から、例えば、重量で約１０−６０％の活性物質を含むことができる。組成物が用量単位を含んでなる場合、各単位は、例えば、約５０−５００ｍｇの活性成分を含んでいるであろう。成人ヒトを治療するために用いられる用量は、投与の経路及び頻度に依存して、例えば、１日当たり約１００から３０００ｍｇの範囲、例えば、１日当たり１５００ｍｇ、であろう。こうした用量は１日当たり約１．５から５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適切であるのは、例えば、１日当たり約５から２０ｍｇ／ｋｇの用量である。
【０２３９】
生物活性
発明化合物は、当該技術分野で利用可能な方法を使用して、異なった生物学的活性を有する生物活性分子を同定するためにスクリーニングすることが可能である。生物活性分子は、例えば、限定するわけではないが、酵素及びレセプターを含む細胞性標的あるいは微生物に対する活性を有することが可能である。標的細胞性リガンド又は微生物は、疾患の原因又は進行に重要であることが知られている、又は信じられているものである。化合物の生物学的活性のスクリーニングが可能である疾患状態の例には、限定するわけではないが、炎症、感染症、高血圧、中枢神経系障害及び心血管障害が含まれる。
【０２４０】
一つの態様において、本発明は、ヒトあるいは他の動物対象のごとき対象における感染性障害を治療するあるいは予防する方法を提供し、それは本明細書に開示されたような発明化合物の有効量を対象に投与することにより提供される。一つの態様において、化合物は薬学的に許容できる形で、薬学的に許容できる担体中で投与されてもよい。本明細書において、“感染性障害”とは、細菌感染のごとき、微生物感染の存在により特徴付けられるいずれかの障害である。こうした感染性障害には、例えば、中枢神経系感染、外耳感染、急性中耳炎のごとき中耳の感染、硬膜静脈洞の感染、目感染、歯、歯茎及び粘膜の感染のごとき口腔の感染、上気道感染、下気道感染、性尿器感染、胃腸管感染、婦人科感染、敗血症、骨及び間接感染、皮膚及び皮膚構造感染、細菌性心内膜炎、火傷、外科手術の抗菌予防、及び、癌化学療法を受けている患者又は器官移植患者のごとき免疫抑制患者における抗菌予防、が含まれる。化合物及び化合物を含んでなる組成物は、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局在的（ｌｏｃａｌｌｙ）又は全身的に、のような経路により投与することが可能である。全身適用には、体の組織内へ化合物を導入するいずれかの方法が含まれる、例えば、くも膜下、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸及び経口投与。投与されるべき抗菌剤の具体的用量、ならびに治療の持続は、必要に応じて調節することができる。
【０２４１】
本発明の化合物は、多様な細菌生物体により起こされる感染性障害の治療又は防止のために使用することができる。例には、ブドウ球菌、例えば、Ｓ．アウレウス；腸球菌、例えば、Ｅ．ファカーリス；連鎖球菌、例えば、Ｓ．ニューモニエ；ヘモフィルス、例えば、インフルエンザ菌；モラクセラ、例えば、Ｍ．カタラーリス；及びエシェリキア、例えば、大腸菌、を含むグラム陽性及びグラム陰性好気性及び嫌気性細菌が含まれる。他の例には、放線菌、例えば、結核菌；細胞内微生物、例えば、クラミジア及びリケッチア；及びマイコプラズマ、例えば、Ｍ．ニューモニエ、が含まれる。
【０２４２】
細菌増殖を阻害する本発明の化合物の能力は、インビボ活性を示しており、そして促進された薬物動態学は、例えば、以下に記載された試験のごときモデルを使用し、当該技術分野でよく知られている薬理学的モデルを使用して示される。
【０２４３】
試験Ａ−抗菌アッセイ
本発明の化合物は、標準マイクロタイトレーション技術（Cohen et. al., Antimicrob., 1985;28:766; Heifetz et. al., Antimicrob., 1974;6:124）を使用し、グラム陰性及びグラム陽性生物体の組み合わせに対して試験した。評価の結果は表１Ａ及びＢに示されている。
【０２４４】
【表１】
【０２４５】
【表２】
【０２４６】
本発明の化合物を、大腸菌転写及び翻訳（ＴｎＴ）アッセイにおいて試験した。ＴｎＴアッセイは、外因的に供給されたプラスミドＤＮＡからのホタルルシフェラーゼ遺伝子を転写及び翻訳するために、大腸菌Ｓ３０分画及び“プレミックス（ｐｒｅｍｉｘ）”を利用する無細胞システムである。生成されたルシフェラーゼの量は、ルシフェラーゼアッセイ試薬の添加後に生成された発光を観察することにより測定する。ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＢＥＳＴｌｕｃを含んでいるＴｎＴアッセイ試薬は、Promega Corporation から購入した。プロトコールは製造元の使用説明書に基づいていた（Promega Technical Bulletin 番号９２“環状ＤＮＡのための大腸菌Ｓ３０抽出システム”）。ルシフェラーゼアッセイ試薬（ＬｕｃＬｉｔｅ Ｐｌｕｓ）は、Packard Biosciences から購入した。
【０２４７】
アッセイは、白色、平底、ポリスチレン９６−ウェルプレートで実施した。各ウェルは、Ｓ３０、プレミックス、アミノ酸、化合物そしてＤＮＡを３５マイクロリットルの総量に含んでいた。反応は室温で２０分間インキュベートし、３５マイクロリトルのＬｕｃＬｉｔｅ Ｐｌｕｓで停止した。プレートをアルミニウムホイルで封じ、そしてプレート振とう機上で５分間混合した。プレートの被覆を除き、標準発光プロトコールを使用して、ＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ上で読み取った。アッセイはまた、１０秒の計数時間、バックグラウンド補正なし、そして上部ＰＭＴ使用のプロトコールを利用し、１４５０−１０５ ９６ウェルを使用する、Perkin-Elmer Microbeta Trilux でも読み取ることが可能である。評価の結果は表１Ｃに示されている。
【０２４８】
【表３】
【０２４９】
以下の実施例は、特許請求された発明を限定するわけではなく、例示するために提供されている。
【０２５０】
実施例１
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
０．１６ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレート（欧州特許出願第0352123 号、1989; Chem.. Abstr. 1990, 113, 78178k のように製造した）、０．１４ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＮ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、０．１４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で２日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、１０％ＭｅＯＨを含んだジクロロメタンで溶離すると、中間体ホウ酸エステルを得た。この物質を、１０当量のトリエチルアミン、エタノール（ＥｔＯＨ）（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に懸濁し、１８時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン及び水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮すると表題化合物を得、それはＥｔＯＨ−エーテルから再結晶した。MS (APCI): AP+, 583.2. NMR (CDCl3) 0.94 (m, 2 H), 1.27 (m, 2 H), 1.99 (mプラスs, 総計5 H), 3.03 (m, 2 H), 3.57 (m, 3 H), 3.66-3.77 (m, 2 H), 4.03 (t, 1 H), 4.29 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.73 (m, 1 H), 5.94 (br t, 1 H), 7.02 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.20 (m, 溶媒により一部不明瞭 , 1 H), 7.38 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=11 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H) 。
【０２５１】
実施例２
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例１で使用した方法と類似の方法で製造した。MS (APCI) AP+, 593.2. NMR (CDCl3) 0.85 (m, 2 H), 1.14-1.19 (m, 2 H), 1.99 (s プラスm, 5 H), 2.72 (d, J=3 Hz, 3 H), 3.05 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.54-3.59 (m, 1 H), 3.67-3.77 (m, 4 H), 3.98-4.05 (m プラスq, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.7 (m, 1 H), 5.88 (br t, 1 H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.21 (m, CDCl3 により一部不明瞭 , 1 H), 7.37 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H)。
【０２５２】
実施例３
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例１で使用した方法と類似の方法で製造した。MS (APCI) AP+, 563.2 NMR (DMSO) 1.01 (m, 2 H), 1.20 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.93 (m, 2 H), 2.69 (d, J=3 Hz, 3 H), 3.01 (m, 2 H), 3.33 (m, 水により一部不明瞭), 3.60-3.64 (m, 2 H), 3.90 (m, 2 H), 4.00 (t, 1 H), 4.59-4.64 (m, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 7.20-7.27 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 8.14 (t, 1 H), 8.80 (s, 1 H) 。
【０２５３】
実施例４
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例１で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はエーテルで摩砕することにより精製した。MS (APCI) AP+, 579.2. NMR (CDCl3) 1.00 (m, 2 H), 1.15-1.24 (m, 2 H), 1.99 (m プラスs, 5 H), 3.03 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.53-3.59 (m, 1 H), 3.66-3.77 (m, 4 H), 3.97-4.05 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.70-4.75 (m, 1 H), 5.90 (br t , 1 H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.19 (m, 溶媒により一部不明瞭, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.82 (d, J=12 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H) 。
【０２５４】
実施例５
９−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
表題化合物は、８，９−ジフルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例１で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はＥｔＯＨで摩砕することにより精製した。MS (APCI) AP+, 565.2. NMR (CDCl3) 1.58 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.98 (m プラスs, 5 H), 3.01 (br t, 2 H), 3.54-3.57 (m, 1 H), 3.60-3.77 (m, 4 H), 4.02 (t, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.34-4.46 (m, 4 H), 4.73 (m, 1 H), 5.93 (br t, 1 H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.69 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H) 。
【０２５５】
実施例６
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
０．１２ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレート、０．１０ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＮ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、０．１０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及びアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で２日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣はシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、１０％ＭｅＯＨを含むジクロロメタンで溶離すると、中間体ホウ酸エステルを得た。この物質を、１０当量のトリエチルアミン、エタノール（ＥｔＯＨ）（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に懸濁し、１８時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン及び水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。表題化合物は、１０％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。MS (APCI): AP+, 593.2. NMR (CDCl3) 0.83 (m, 2 H), 1.13 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 2.74 (d, J=3 Hz, 3 H), 3.08 (m, 4 H), 3.44 (m, 5 H), 3.58 (s プラスm, 4 H), 3.67-3.71 (m, 1 H), 3.75-3.79 (m, 1 H), 3.98-4.06 (m プラスt, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 5.97 (br t, 1 H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.20 (m, CDCl3により一部不明瞭, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 8.75 (s, 1 H)。
【０２５６】
実施例７
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。MS (APCI) AP+, 579.2. NMR (CDCl3) 0.98 (m, 2 H), 1.15-1.22 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H, アセチル), 3.08 (br t, 4 H), 3.45 (m, 4 H), 3.54-3.60 (m, 1 H), 3.69 (m プラスs, 総計4 H), 3.72-3.78 (m, 1 H), 3.97-4.06 (m プラスt, 2 H), 4.71-4.76 (m, 1 H), 5.91 (br t, 1 H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.20 (m, 溶媒により一部不明瞭, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.87 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H)。
【０２５７】
実施例８
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
表題化合物は、７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物は、１０％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。MS (APCI) AP+, 622.2. NMR (CDCl3) 1.98 (s, 3 H), 2.80 (m, 4 H), 3.53-3.60 (m, 1 H), 3.65-3.74 (m, 6 H), 3.96-4.01 (m, 1 H), 4.69-4.75 (m, 1 H), 5.91 (br t, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 7.32 (m, 1 H), 7.36-7.42 (m, 1 H), 8.08 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H)。
【０２５８】
実施例９
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。MS (APCI) AP+, 549.2. NMR (CDCl3) 1.10-1.17 (m, 2 H), 1.29-1.34 (m, 2 H),1.93 (s, 3 H), 3.05-3.10 (m, 4 H), 3.44-3.51 (m, 1 H), 3.54-3.60 (m, 6 H), 3.71-3.75 (m, 1H ), 3.96 (t, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 6.78 (br t, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.26 (m, 溶媒により一部不明瞭, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.93 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H)。
【０２５９】
実施例１０
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。MS (APCI) AP+, 583.2. NMR (CDCl3) 0.95 (m, 2 H), 1.30 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 3.10-3.14 (m, 4 H), 3.40-3.45 (m, 4 H), 3.55-3.61 (m, 1 H), 3.67-3.78 (m, 2 H), 4.04 (t, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 5.90 (br t, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 7.20 (m, 溶媒により一部不明瞭, 1 H), 7.38 (d, 2.2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=11 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H)。
【０２６０】
実施例１１
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はＥｔＯＨで摩砕することにより精製した。MS (APCI) AP+, 563.2. NMR (CDCl3) 1.10-1.15 (m, 2 H), 1.30-1.34 (m, 2 H), 1.99 (s, 3 H), 2.81 (d, J=3.4 Hz, 3 H), 3.07-3.13 (m, 4 H), 3.40-3.43 (m, 1 H), 3.54-3.61 (m, 5 H), 3.66-3.77 (m, 2 H), 4.02 (t, 1 H), 4.70-4.76 (m, 1 H), 5.94 (br t, 1 H), 7.11-7.22 (m, 2 H - おそらく3 H - CDCl3 により一部不明瞭), 7.42 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H)。
【０２６１】
実施例１２
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（０．２５ｇ）及び１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０．２３ｇ）を使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はＥｔＯＨで摩砕することにより精製した。MS (APCI) AP+, 567. NMR (DMSO6) 1. 1 - 1.22 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 3.0 (m, 4H), 3.35 (m, 6H), 3.65 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.62 (s, 1H)。
【０２６２】
実施例１３
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（０．２５ｇ）及び１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０．２３ｇ）を使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はＥｔＯＨで摩砕することにより精製した。MS (APCI) AP+, 567. NMR (DMSO6) 1.1 - 1.22 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 1.87 (brm, 2H), 3.0 (brs, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.7 (m, 3H), 4.04 (t, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.2 (t, 1H), 8.61 (s, 1H)。
【０２６３】
実施例１４
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
表題化合物は、Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（０．２５ｇ）及び１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（０．２３ｇ）を使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はＥｔＯＨで摩砕することにより精製した。MS (APCI) AP+, 550. NMR (DMSO6) 1.1 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 3.04 (m, 4H), 3.3 (m, 6H), 3.70 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.52 (s, 1H)。
【０２６４】
実施例１５
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
表題化合物は、Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（０．２５ｇ）及び１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０．２３ｇ）を使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はＥｔＯＨで摩砕することにより精製した。MS (APCI) AP+, 567. NMR (DMSO6) 1.04 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.91 (brs, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 4.17 (brs, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 8.52 (s, 1H)。
【０２６５】
実施例１６
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（０．３ｇ）及び１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（０．２８ｇ）を使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はＥｔＯＨで摩砕することにより精製した。MS (APCI) AP+, 549. NMR (DMSO6) 1.09 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.96 (brs, 2H), 3.04 (brd, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.96 (brm, 2H), 4.0 (t, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 8.52 (s, 1H)。
【０２６６】
実施例１７
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
表題化合物は、７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例１で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はＥｔＯＨでの摩砕により精製した。MS (APCI) AP+, 537.2. NMR (DMSO) 1.32 (t, 3 H), 1.75 (s, 3 H), 1.90 (br m, 2 H), 3.02 (m, 2 H), 3.63 (m, 1 H), 4.00 (t, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.45 (m, 2 H), 4.62 (m, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 7.26-7.33 (m, 2 H), 7.96 (d, J=14 Hz, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 9.32 (s, 1 H)。
【０２６７】
実施例１８
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
表題化合物は、１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例１で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はエーテルでの摩砕により精製した。MS (APCI) AP+, 615.2. NMR (CDCl3) 0.97 (m, 2 H), 1.30 (m, 2 H), 1.99 (s プラスm, 5 H), 3.03 (m, 2 H), 3.10 (m, 2 H), 3.54-3.70 (m, 3 H), 3.77 (m, 1 H), 4.03 (t, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.74 (m, 1 H), 5.94 (br t, 1 H), 6.18 (t, J=76 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H)。
【０２６８】
製剤
以下に、ヒトでの治療的又は予防的使用のための、式Ｉの化合物（発明化合物）を含んでいる、代表的医薬剤形を例示した。
【０２６９】
（ｉ）錠剤
【０２７０】
【表４】
【０２７１】
発明化合物、ラクトース、及びトウモロコシデンプン（混合用）を均一になるまで混和する。トウモロコシデンプン（ペースト用）を２００ｍＬの水に懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成させる。ペーストは、混合粉末を顆粒化するために使用する。湿潤顆粒はＮｏ．８ハンドスクリーンを通過させ、そして８０℃で乾燥する。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムでなめらかにし、そして錠剤へプレスする。こうした錠剤は、病原性細菌感染の治療のため、１日当たり１から４回、ヒトへ投与することが可能である。
【０２７２】
（ｉｉ）錠剤
【０２７３】
【表５】
【０２７４】
（ｉｉｉ）経口液剤のための製剤
【０２７５】
【表６】
【０２７６】
ソルビトール溶液を４０ｍＬの蒸留水に加え、そして発明化合物をその中へ溶解する。サッカリン、安息香酸ナトリウム、芳香剤及び色素を加え、溶解する。容量を蒸留水で１００ｍＬに調整する。シロップはミリリットル当たり４ｍｇの発明化合物を含んでいる。
【０２７７】
（ｉｖ）非経口液剤
７００ｍＬのポリエチレングリコール及び２００ｍＬの注射用水から成る溶液に、２０ｇの発明化合物を懸濁する。懸濁が完了した後、ｐＨを１Ｎ塩酸で６．５に調整し、そして容量を注射用水で１０００ｍＬとする。製剤を滅菌し、各々が２．０ｍＬを含むように５．０ｍＬのアンプルに充填し、窒素下で封じる。
【０２７８】
（ｖ）注射１（１ｍｇ／ｍＬ）
【０２７９】
【表７】
【０２８０】
（ｖｉ）注射２（１０ｍｇ／ｍＬ）
【０２８１】
【表８】
【０２８２】
（ｖｉｉ）注射３（１０ｍｇ／ｍＬ）
【０２８３】
【表９】
【０２８４】
すべての特許及び特許文書は、個々に援用されるかのように、本明細書において援用される。本発明及びそれを作製するそして使用する様式及びプロセスが、関与する当業者が同一の物を作製するそして使用することが可能なように、完全に、明瞭に、簡潔にそして正確な用語でここに記載されている。前述のものが本発明の好ましい態様を記載していること、そして特許請求の範囲に示されたような本発明の精神又は範囲から離れることなく、これらの修飾を行うことができることを理解すべきである。発明とみなされる保護事項を特に指摘する、そして明瞭に請求するため、以下の特許請求の範囲が本明細書を結論付けている。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年９月１６日提出の米国仮出願第６０／５０３，４１５号の優先権を主張する。
本発明は抗菌活性を示すオキサゾリジノンコア構造を有する化合物、それらの製造のための方法、並びにこうした化合物を含んでなる薬学的に許容できる組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
キノン及びオキサゾリジノンは、多数のヒト及び獣医学的病原体に対して強力な活性を有する抗菌剤の新規部類である。しかしながら、これら各々の部類内の化合物に対する細菌耐性が観察されている。その結果、オキサゾリジノン及びキノンの活性プロフィールを所有し、そして依然として耐性細菌株に対して活性である、新規抗菌剤に対する要求が存在する。この要求に取り組む、可能な薬剤開発戦略では、鍵となるオキサゾリジノン及びキノン構造モチーフを一つの分子中に組み合わせること、従ってキノン−オキサゾリジノン（ｑｕｉｎ−ｏｘ）抗菌ハイブリッドを提供するが目標とされる。
【発明の要旨】
【０００３】
これら及びその他の要求は、式Ｉ
【０００４】
【化１】
【０００５】
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩に関する本発明により満たされ、式中：
ＡはＯ
ＮＨ又は
Ｓであり；
Ｂは
Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール、
Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロ、
Ｃ（＝Ｎ）−ＣＮ、又は
Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり；
“-----”が結合である場合、ＤはＮであり、ＥはＣであり、そしてＦはＣＨであるか又は、“-----”が不存在である場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、そしてＦはＣＨ２であり；
Ｊ、Ｋ、Ｑは独立してＣＲｂ又はＮであり、但しＪ、Ｋ又はＱのいずれか一つがＮである場合、他の二つはＣＲｂであり；
“-----”は各々独立して不存在であるか；又は結合であり；
ＲａはＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ＲｂはＨ、
ハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｗ、Ｘ又はＹの少なくとも一つはＮＰであり、そして他の二つは各々独立して
不存在、
−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は
−Ｃ＝Ｃ−であり；
Ｐは
【０００６】
【化２】
【０００７】
であり、式中、“〜〜〜”は結合点を示しており；
ＺはＮ又はＣであり、但しＺがＮである場合、Ｒ５はその位置に存在せず；
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、そして
ヘテロアリールであり；
Ｒ２はＯＨ、
Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
Ｏ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｍ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＱＲ２ｂ（式中、ｍは１から１０の整数であり、ＱはＯであるか又は不存在であり、そしてＲ２ａはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ２ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールである）、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｎ−Ｙ［式中、Ｒ２ａは先に定義した通りであり、ｎは２から１０の整数であり、ＹはＯＨ又はＮＲ２ｃＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは各々独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）である］、又は
ＮＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｄは先に定義した通りである）、
【０００８】
【化３】
【０００９】
（式中、“〜〜〜”は結合点を示しており、２ａは先に定義した通りであり、Ｒ２ｅはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｅは１から１０の整数であり、ｐは２から１０の整数であり、そしてＸ１及びＹ１は各々独立してＮＨ又はＯである）であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１又は２のヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成する。
【００１０】
本発明はまた以下の化合物にも関する：
【００１１】
【化４】
【００１２】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００１３】
【化５】
【００１４】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００１５】
【化６】
【００１６】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００１７】
【化７】
【００１８】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００１９】
【化８】
【００２０】
９−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸；
【００２１】
【化９】
【００２２】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００２３】
【化１０】
【００２４】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００２５】
【化１１】
【００２６】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【００２７】
【化１２】
【００２８】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００２９】
【化１３】
【００３０】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン ３−イル｝−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００３１】
【化１４】
【００３２】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００３３】
【化１５】
【００３４】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００３５】
【化１６】
【００３６】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００３７】
【化１７】
【００３８】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【００３９】
【化１８】
【００４０】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【００４１】
【化１９】
【００４２】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００４３】
【化２０】
【００４４】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；又は
【００４５】
【化２１】
【００４６】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸。
【００４７】
本発明はまた式ＩＩ
【００４８】
【化２２】
【００４９】
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩にも関し、式中、
Ｗ２はＯ又はＳであり；
“-----”が結合である場合、ＤはＮであり、ＥはＣであり、そしてＦはＣＨであるか又は、“-----”が不存在である場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、そしてＦはＣＨ２であり；
Ｊ、Ｋ、Ｑは独立してＣＲｂ又はＮであり、但しＪ、Ｋ又はＱのいずれか一つがＮである場合、他の二つはＣＲｂであり；
“-----”は各々独立して不存在であるか；又は結合であり；
ＲａはＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ＲｂはＨ、
ハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｗ、Ｘ又はＹの少なくとも一つはＮＰであり、そして他の二つは各々独立して
不存在、
−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は
−Ｃ＝Ｃ−であり；
Ｐは
【００５０】
【化２３】
【００５１】
であり、式中、“〜〜〜”は結合点を示しており；
ＺはＮ又はＣであり、但しＺがＮである場合、Ｒ５はその位置に存在せず；
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、そして
ヘテロアリールであり；
Ｒ２はＯＨ、
Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
Ｏ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｍ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＱＲ２ｂ（式中、ｍは１から１０の整数であり、ＱはＯであるか又は不存在であり、そしてＲ２ａはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ２ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールである）、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｎ−Ｙ［式中、Ｒ２ａは先に定義した通りであり、ｎは２から１０の整数であり、ＹはＯＨ又はＮＲ２ｃＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは各々独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）である］、又は
ＮＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｄは先に定義した通りである）、
【００５２】
【化２４】
【００５３】
（式中、“〜〜〜”は結合点を示しており、２ａは先に定義した通りであり、Ｒ２ｅはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｅは１から１０の整数であり、ｐは２から１０の整数であり、そしてＸ１及びＹ１は各々独立してＮＨ又はＯである）であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１又は２のヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成し；そして
Ｒ６はＨ、
ＯＨ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２である。
【００５４】
本発明はまた以下の化合物にも関する：
【００５５】
【化２５】
【００５６】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００５７】
【化２６】
【００５８】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００５９】
【化２７】
【００６０】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００６１】
【化２８】
【００６２】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００６３】
【化２９】
【００６４】
９−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸；
【００６５】
【化３０】
【００６６】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００６７】
【化３１】
【００６８】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００６９】
【化３２】
【００７０】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【００７１】
【化３３】
【００７２】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００７３】
【化３４】
【００７４】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００７５】
【化３５】
【００７６】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００７７】
【化３６】
【００７８】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００７９】
【化３７】
【００８０】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００８１】
【化３８】
【００８２】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【００８３】
【化３９】
【００８４】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【００８５】
【化４０】
【００８６】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【００８７】
【化４１】
【００８８】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；又は
【００８９】
【化４２】
【００９０】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−ジフルオロメトキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸。
【００９１】
本発明はさらに式ＩＩＩ
【００９２】
【化４３】
【００９３】
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩にも関し、式中、
“-----”が結合である場合、ＤはＮであり、ＥはＣであり、そしてＦはＣＨであるか又は、“-----”が不存在である場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、そしてＦはＣＨ２であり；
Ｊ、Ｋ、Ｑは独立してＣＲｂ又はＮであり、但しＪ、Ｋ又はＱのいずれか一つがＮである場合、他の二つはＣＲｂであり；
“-----”は各々独立して不存在であるか；又は結合であり；
ＲｂはＨ、
ハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｗ、Ｘ又はＹの少なくとも一つはＮＰであり、そして他の二つは各々独立して
不存在、
−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は
−Ｃ＝Ｃ−であり；
Ｐは
【００９４】
【化４４】
【００９５】
であり、式中、“〜〜〜”は結合点を示しており；
ＺはＮ又はＣであり、但しＺがＮである場合、Ｒ５はその位置に存在せず；
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、そして
ヘテロアリールであり；
Ｒ２はＯＨ、
Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
Ｏ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｍ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＱＲ２ｂ（式中、ｍは１から１０の整数であり、ＱはＯであるか又は不存在であり、そしてＲ２ａはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ２ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールである）、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｎ−Ｙ［式中、Ｒ２ａは先に定義した通りであり、ｎは２から１０の整数であり、ＹはＯＨ又はＮＲ２ｃＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは各々独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）である］、又は
ＮＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｄは先に定義した通りである）、
【００９６】
【化４５】
【００９７】
（式中、“〜〜〜”は結合点を示しており、２ａは先に定義した通りであり、Ｒ２ｅはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｅは１から１０の整数であり、ｐは２から１０の整数であり、そしてＸ１及びＹ１は各々独立してＮＨ又はＯである）であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１又は２のヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成し；そして
Ｒ６はＨ、
ＯＨ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２である。
【００９８】
以下の化合物もまた提供される：
【００９９】
【化４６】
【０１００】
８−クロロ−７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１０１】
【化４７】
【０１０２】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１０３】
【化４８】
【０１０４】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１０５】
【化４９】
【０１０６】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１０７】
【化５０】
【０１０８】
９−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸；
【０１０９】
【化５１】
【０１１０】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１１１】
【化５２】
【０１１２】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１１３】
【化５３】
【０１１４】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【０１１５】
【化５４】
【０１１６】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１１７】
【化５５】
【０１１８】
８−クロロ−７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１１９】
【化５６】
【０１２０】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１２１】
【化５７】
【０１２２】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１２３】
【化５８】
【０１２４】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１２５】
【化５９】
【０１２６】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【０１２７】
【化６０】
【０１２８】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【０１２９】
【化６１】
【０１３０】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【０１３１】
【化６２】
【０１３２】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；又は
【０１３３】
【化６３】
【０１３４】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−ジフルオロメトキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸。
【０１３５】
本発明はまた式ＩＶ
【０１３６】
【化６４】
【０１３７】
の化合物、又は薬学的に許容できるその塩も提供し、式中、
Ｚ２は〜〜〜ＣＨ２−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、〜〜〜Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又はＣＮであり；
“-----”が結合である場合、ＤはＮであり、ＥはＣであり、そしてＦはＣＨであるか又は、“-----”が不存在である場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、そしてＦはＣＨ２であり；
Ｊ、Ｋ、Ｑは独立してＣＲｂ又はＮであり、但しＪ、Ｋ又はＱのいずれか一つがＮである場合、他の二つはＣＲｂであり；
“-----”は各々独立して不存在であるか；又は結合であり；
ＲａはＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ＲｂはＨ、
ハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｗ、Ｘ又はＹの少なくとも一つはＮＰであり、そして他の二つは各々独立して
不存在、
−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は
−Ｃ＝Ｃ−であり；
Ｐは
【０１３８】
【化６５】
【０１３９】
であり、式中、“〜〜〜”は結合点を示しており；
ＺはＮ又はＣであり、但しＺがＮである場合、Ｒ５はその位置に存在せず；
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、そして
ヘテロアリールであり；
Ｒ２はＯＨ、
Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
Ｏ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｍ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＱＲ２ｂ（式中、ｍは１から１０の整数であり、ＱはＯであるか又は不存在であり、そしてＲ２ａはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ２ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールである）、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｎ−Ｙ［式中、Ｒ２ａは先に定義した通りであり、ｎは２から１０の整数であり、ＹはＯＨ又はＮＲ２ｃＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは各々独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）である］、又は
ＮＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｄは先に定義した通りである）、
【０１４０】
【化６６】
【０１４１】
（式中、“〜〜〜”は結合点を示しており、２ａは先に定義した通りであり、Ｒ２ｅはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｅは１から１０の整数であり、ｐは２から１０の整数であり、そしてＸ１及びＹ１は各々独立してＮＨ又はＯである）であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１又は２のヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成する。
【０１４２】
本発明はまた、薬学的に許容できる希釈剤、担体又は賦形剤と混合された、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を含んでなる医薬製剤も提供する。
本発明はまた、哺乳動物における細菌感染を治療する方法も提供し、前記方法は、それを必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を投与することを含んでなる。
【発明の詳細な説明】
【０１４３】
現在発明者に知られている、本発明を実施する最良の様式を構成する本発明の現在の好ましい組成物又は、態様及び方法について、ここで詳細に言及されるであろう。
本明細書において、用語“アルキル”とは、１から１１の炭素分子の直鎖又は分枝鎖炭化水素を指しており、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。アルキル基はまた、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、チオ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯＮＲ８Ｒ９又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から選択される置換基の一つ又はそれより多くで置換されていることも可能である。
【０１４４】
本明細書において、用語“（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル”、“（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル”及び“（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル”とは、アルキルの部分集合を指し、それは、各々、１から８、１から６又は１から４の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味しており、そして例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−オクチルなどが含まれる。
【０１４５】
用語“（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル”とは、３から６の炭素原子を含んでいる炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。可能な場所では、シクロアルキル基は二重結合を含むことができる、例えば、３−シクロヘキセン−１−イル。シクロアルキル環は未置換でも、又はアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、ホルミル、カルボキシル、ＣＮ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−ＮＨＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＲ（式中Ｒは先に定義した通りであり）、アリール、ヘテロアリール（ここにおいて、アルキル、アリール及びヘテロアリールは本明細書で定義した通りであるか、又は、アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基のために前に示した通りである）から選択される一つ又はそれより多くの置換基により置換されていてもよい。置換シクロアルキル基の例には、フルオロシクロプロピル、２−ヨードシクロブチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、２，２−ジメトキシシクロヘキシル及び３−フェニルシクロペンチルが含まれる。
【０１４６】
用語“ハロ”は、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含んでいる。
用語“アリール”は、５から１２の炭素原子を有している環式又は多環式芳香環を意味しており、未置換であるか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂはＨ又は（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）、ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２を含む、アルキル基のために前に列挙された一つ又はそれより多くの置換基で置換されている。例としては、限定されるわけではないが、ペンチル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、チエニル、ナフチル、４−チオナフチル、テトラリニル、アントラシニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、フルオレニル、２−アセトアミドフルオレン−９−イル及び４’−ブロモビフェニルが含まれる。
【０１４７】
用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４のヘテロ原子を有している、芳香族環式又は多環式環構造を意味する。典型的なヘテロアリール基には、２−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ピロリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、３−又は５−１，２，４−トリアゾリル、４−又は５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−又は４−ピリジニル、３−、４−又は５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリルが含まれる。ヘテロアリール基は未置換でも、又はアルキル、アルケニル及びアルキニルのために前に記載した置換基から選択される、１から３の置換基により置換されていてもよい（例えば、シアノチエニル及びホルミルピロール）。８から１０原子の、好ましい芳香族縮合ヘテロ環式環には、限定されるわけではないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリルが含まれる。ヘテロアリールはまた、２−及び３−アミノメチルフラン、２−及び３−アミノメチルチオフェンなども含んでいる。
【０１４８】
用語“ヘテロ環式”は、単環式、縮合、架橋又はスピロ二環式のヘテロ環式環構造を意味する。単環式ヘテロ環式環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から５のヘテロ原子を有する、約３から１２の環原子、そして好ましくは３から７のメンバー原子を含んでいる。二環式ヘテロ環式環は、約５から約１７の環原子、好ましくは５から１２の環原子を含んでいる。二環式ヘテロ環式環は、縮合、スピロ又は架橋環構造であってもよい。ヘテロ環式基の例には、エチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び置換環式エーテル（ここで置換基はアルキル及びシクロアルキル基のために前に記載した置換基である）のごとき環式エーテル（オキシラン）が含まれる。典型的な置換環式エーテルには、プロピレンオキシド、フェニルオキシラン（スチレンオキシド）、シス−２−ブテン−オキシド（２，３−ジメチルオキシラン）、３−クロロテトラヒドロフラン、２，６−ジメチル−１，４−ジオキサンなどが含まれる。窒素含有ヘテロ環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾールのごとき基、及び３−アミノピロリジン、４−メチルピペラジン−１−イルなどのごとき置換された基である。典型的な硫黄含有ヘテロ環には、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１，３−ジチオール−２−イル及びヘキサヒドロチオフェン−４−イル、及びアミノメチルチオフェンのごとき置換された基が含まれる。他の普通に用いられるヘテロ環には、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル、ジヒドロ−ｌＨ−イソインドール、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル及びオクタヒドロベンゾチオゾリルが含まれる。硫黄含有ヘテロ環として、ＳＯ又はＳＯ２基を含んでいる酸化された硫黄ヘテロ環もまた含まれる。例には、テトラヒドロチオフェンのスルホキシド及びスルホン形が含まれる。
【０１４９】
用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から８のヘテロ原子を有している、芳香族環式又は多環式環構造を意味している。ヘテロアリール基又は縮合ヘテロアリール基は、未置換でもあるいはアルキル、アルケニル及びアルキニルのために前に記載した置換基から選択される１から３の置換基で置換されていてもよい、例えば、シアノチエニル及びホルミルピロリル。
【０１５０】
典型的なヘテロアリール基には、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、２−又は３−ピロリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、３−又は５−１、２、４−トリアゾリル、４−又は５−１、２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、３−又は４−ピリダジニル、３−、４−又は５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニルが含まれる。
【０１５１】
８から２０原子の芳香族縮合ヘテロアリール基には、限定されるわけではないが、１−、２−、３−、５−、６−、７−又は８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−又は９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−又は８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−又は６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリニル、２−、４−、６−又は７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−又は１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−又は９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−又は１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−又は１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−又はチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−又は１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−又は７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−又は８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−又は５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−又は５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−又は８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−又は６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−又は９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０又は１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−又は７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−又は１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが含まれる。典型的な縮合ヘテロアリール基には、限定するわけではないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリルが含まれる。
【０１５２】
結合が“-----”のごとき線で表される場合、もし、結果として生じる化合物が安定でありそして満足のいくような原子価であるならば、それは結合が不存在である、又は存在することができることを表している。
【０１５３】
用語“患者”は、ヒトを含んだすべての哺乳動物を意味する。患者の他の例には、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギが含まれる。
用語“治療的に有効な量”とは、患者に投与された場合、所望の治療的結果（即ち、細菌感染を阻害する）を惹起する、本発明の化合物の量である。
【０１５４】
一つ又はそれより多くのキラル中心を有している本発明の化合物は、光学活性及びラセミ形で存在し、そして単離することができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの化合物は多形を示すことができる。本発明は、本明細書に記載した有用な特性を所有する、本発明の化合物の任意のラセミ、光学活性、多形、幾何学的又は立体異性体形又はその混合物を包含することを理解すべきであり、どのようにして光学活性形を製造するか（例えば、再結晶技術によるラセミ形の分割により、光学活性出発物質からの合成により、キラル合成により、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離により）、そして本明細書に記載した標準試験を使用して、又は当該技術分野でよく知られている別の類似の試験を使用して、どのように活性又は細胞毒性を決定するかは、当該技術分野ではよく知られている。
【０１５５】
“プロドラッグ”は、体内で活性親薬剤を放出するために、化学的又は酵素的生体内変換を必要とする薬剤分子の不活性誘導体である。
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物のための、具体的なそして好ましい意義（ｖａｌｕｅ）が以下に掲げられているが、基、置換基及び範囲は例示の目的のためのみであり、そしてそれらは、他の規定された意義、又は基及び置換基に対して規定された範囲内の他の意義を排除するものではない。
【０１５６】
それ故、ここで式Ｉの化合物に目を転ずると、Ａのための具体的な意義は、式ＩＡに示されているように、ＮＨである。
【０１５７】
【化６７】
【０１５８】
Ｂのための具体的な意義は式ＩＢに示されたとおりである。
【０１５９】
【化６８】
【０１６０】
Ｄ、Ｅ及びＦのための具体的な意義は、式ＩＣに示されたとおりである。
【０１６１】
【化６９】
【０１６２】
Ｋのための具体的な意義は式ＩＤに示されたとおりである。
【０１６３】
【化７０】
【０１６４】
Ｊのための具体的な意義は式ＩＥに示されたとおりである。
【０１６５】
【化７１】
【０１６６】
式
【０１６７】
【化７２】
【０１６８】
のための具体的な意義は式ＩＦに示されたとおりである。
【０１６９】
【化７３】
【０１７０】
Ｗ、Ｘ及びＹのための具体的な意義は式ＩＧ−１、ＩＧ−２及びＩＧ−３に示されたとおりである。
【０１７１】
【化７４】
【０１７２】
式ＩＧ−１、ＩＧ−２及びＩＧ−３の化合物中の、Ｒ１〜Ｒ５のための具体的な意義には以下のものが含まれる：
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロパニル、フルオロシクロプロパニル、フェニル、１，３−ジフルオロフェニル及び
【０１７３】
【化７５】
【０１７４】
であり；
Ｒ２はＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３はＨ、ＮＨ２又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４はＨ又はハロであり；そして
Ｒ５はＨ、
ハロ
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１つのヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成する。
【０１７５】
ここで式ＩＩの化合物に目を転ずると、ＮＲ６のための具体的な意義は、式ＩＩＡに示されたとおりである。
【０１７６】
【化７６】
【０１７７】
Ｗ２のための具体的な意義は式ＩＩＢに示されたとおりである。
【０１７８】
【化７７】
【０１７９】
Ｄ、Ｅ及びＦのための具体的な意義は、式ＩＩＣに示されたとおりである。
【０１８０】
【化７８】
【０１８１】
Ｋのための具体的な意義は式ＩＩＤに示されたとおりである。
【０１８２】
【化７９】
【０１８３】
Ｊのための具体的な意義は式ＩＩＥに示されたとおりである。
【０１８４】
【化８０】
【０１８５】
式
【０１８６】
【化８１】
【０１８７】
のための具体的な意義は式ＩＩＦに示されたとおりである。
【０１８８】
【化８２】
【０１８９】
Ｗ、Ｘ及びＹのための具体的な意義は式ＩＩＧ−１、ＩＩＧ−２及びＩＩＧ−３に示されたとおりである。
【０１９０】
【化８３】
【０１９１】
式ＩＩＧ−１、ＩＩＧ−２及びＩＩＧ−３の化合物中の、Ｒ１〜Ｒ５のための具体的な意義には以下のものが含まれる：
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロパニル、フルオロシクロプロパニル、フェニル、１，３−ジフルオロフェニル及び
【０１９２】
【化８４】
【０１９３】
であり；
Ｒ２はＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３はＨ、ＮＨ２又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４はＨ又はハロであり；そして
Ｒ５はＨ、
ハロ
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１つのヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成する。
【０１９４】
ここで式ＩＩＩの化合物に目を転ずると、Ｄ、Ｅ及びＦのための具体的な意義は、式ＩＩＡに示されたとおりである。
【０１９５】
【化８５】
【０１９６】
Ｋのための具体的な意義は式ＩＩＩＢに示されたとおりである。
【０１９７】
【化８６】
【０１９８】
Ｊのための具体的な意義は式ＩＩＩＣに示されたとおりである。
【０１９９】
【化８７】
【０２００】
式
【０２０１】
【化８８】
【０２０２】
のための具体的な意義は式ＩＩＩＤに示されたとおりである。
【０２０３】
【化８９】
【０２０４】
Ｗ、Ｘ及びＹのための具体的な意義は式ＩＩＩＥ−１、ＩＩＩＥ−２及びＩＩＩＥ−３に示されたとおりである。
【０２０５】
【化９０】
【０２０６】
式ＩＩＩＥ−１、ＩＩＩＥ−２及びＩＩＩＥ−３の化合物中の、Ｒ１〜Ｒ５のための具体的な意義には以下のものが含まれる：
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロパニル、フルオロシクロプロパニル、フェニル、１，３−ジフルオロフェニル及び
【０２０７】
【化９１】
【０２０８】
であり；
Ｒ２はＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３はＨ、ＮＨ２又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４はＨ又はハロであり；そして
Ｒ５はＨ、
ハロ
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１つのヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成する。
【０２０９】
発明化合物の製造
本開示から容易に明らかであるように、本発明の化合物は、オキサゾリジニルサブユニットへ共有結合されているキノンサブユニットにより特徴付けられる。スキームＩに逆合成的に示されているように、適切に置換されたキノンサブユニットの、アゼピンを有するオキサゾリジノンコアへのカップリングにより、発明化合物を製造することが可能である。スキームＩに要約された合成戦略を反映して、本発明化合物の製造を記述している以下の節は、二つの節を有している。最初の節は、オキサゾリジノンサブユニットの製造を要約している。注として、必要なオキサゾリジノンサブユニットの製造は最初に、２００３年２月７日に提出された米国仮特許出願第６０／４４５，９５７号に記載されている。第二の節は、オキサゾリジノンサブユニットへのキノン中間体のカップリングを要約している。
【０２１０】
【化９２】
【０２１１】
Ａ．オキサゾリジノンサブユニットの製造
スキームＩＩに逆合成的に示されているように、本発明の化合物を製造するために使用されるオキサゾリジノンサブユニットは、オキサゾリジノンサブユニットそれ自身又はそのシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）を用い、当業者には利用可能なカップリング法（Ｄ）を経て対応するベンゾシクロヘプタンから製造可能である。必要なベンゾシクロヘプチル化合物には、（Ａ）環化（ａｎｎｅｌａｔｉｏｎ）；（Ｂ）商業的に入手可能なベンゾシクロヘプタンの加工（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）；又は（Ｃ）置換ジテトラヒドロナフタレンの環拡大を経て到達することが可能である。
【０２１２】
【化９３】
【０２１３】
１．Ｚ２が〜〜〜ＣＨ２−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅであるサブユニット
ａ．共通中間体の製造
本発明の化合物（式中、Ｚ２は〜〜〜ＣＨ２−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅである）の合成に使用された以下の化合物は、下記のように製造した。
【０２１４】
（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
【０２１５】
【化９４】
【０２１６】
標題化合物は、K. Danielmeier and E. Steckhan, Tetrahedron Assymetry 1995, 6(5), 1181-1190 、に記載されている方法に従って製造した。
【０２１７】
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
標題化合物は、Tetrahedron Letters, 2001, 42, 3681 、に記載されているように製造した。
【０２１８】
（Ｓ）−Ｎ−オキシラニルメチル−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−ブロモ−２−アセトキシプロピルアミン（５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）溶液へ、炭酸カリウム（０．０２１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物は０℃で１時間攪拌し、次に徐々に室温まで暖め、そして一夜攪拌した。それに５０ｍＬの酢酸エチルを加え、沈殿を濾過により除去した。有機溶媒を除去し、そして残渣を６０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、残留した沈殿を濾過し、そして有機溶媒を減圧下で濃縮すると、１．６ｇ（収率９０％）の標題化合物を得た。
【０２１９】
ｂ．ビシクロ含有オキサゾリジノンの製造
スキーム１及び２は、１位にＮ連結を有するビシクロサブユニットへのアプローチを提供する。クロマン−４−オン類似体１−１Ａからのホフマン型環拡大はアミド１−２Ａを提供する（工程Ｉ）。ニトロ化（工程ＩＩ）、そして連続的なアミド（工程ＩＩＩ）及びニトロ（工程ＩＶ）部分の還元は、アミン１−５Ａを与える。１−５Ａのアミン部分の保護（工程Ｖ）、続いてのスキームＩで上に記載した化学に従ったオキサゾリジノンコアへのカップリング（工程ＶＩ）は中間体１−６Ａを提供する。オキサゾリジノンのアセトアミド側鎖を次ぎに工程ＶＩＩ−Ｘにおいて、メシル化（工程ＶＩＩ）、アジドへの変換（工程ＶＩＩＩ）、アミンへの還元（工程ＩＸ）、アセトアミド形成（工程Ｘ）を経て加工し、そして脱保護（工程ＸＩ）して標的化合物１−１２Ａを提供する。
【０２２０】
【化９５】
【０２２１】
スキーム２は、最少工程でのアミド１−３Ａへのアプローチを提供する。例えば、ブロム化類似体を、スキーム１で概説したようにオキサゾリジノンコアへカップリングさせる（工程Ｉ）。脱保護（工程ＩＩ）は標的化合物９Ｂ−３を提供する。
【０２２２】
【化９６】
【０２２３】
スキーム３は、Ｎ−連結を含むビシクロサブユニットに対するアプローチを提供し、ここにおいてＮは環の周りを２−及び３−位へ “歩かされて（ｗａｌｋｅｄ）”いる。クロマノン類似体３−１のホフマン型環拡大（工程Ｉ）は、アミド生成物３−２Ａ及び３−２Ｂの混合物を提供する。分離後、３−２Ａ及び３−２Ｂは、アミド部分の還元（工程ＩＩ）で始まる多工程シーケンスを経て標的化合物３−１０Ａ及び３−１０Ｂへ変換される；保護（工程ＩＩＩ）；そしてオキサゾリジノンサブユニットの取付けは化合物３−５Ａ及び３−５Ｂを提供する。オキサゾリジノンサブユニットのアセトアミド側鎖を次ぎに、スキーム１のために記載した化学を使用することにより加工して（工程Ｖ／Ｖ’−ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）標的化合物３−９Ａ及び３−９Ｂを提供し、それを脱保護して（工程ＩＸ）標的化合物３−１０Ａ及び３−１０Ｂを提供する。
【０２２４】
【化９７】
【０２２５】
２．Ｚ２が〜〜〜Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又はＣＮであるサブユニット
Ｚ２が〜〜〜Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又はＣＮであるサブユニットはスキーム４に提供されているように製造可能である。例えば、当業者が利用可能な方法を使用し、アゼピン１をアミドとして保護することが可能である。アゼピンの窒素原子は、アゼピン環の任意の位置（１−から５−位）を占めることが可能であることに注目するのは重要である。化合物２のニトロ化は化合物３を与え、それを続いて水素化してアミン４を得る。オキサゾリジノン環の構築は、化合物４のアミン部分及び当業者には既知の試薬から構築し、化合物５を得る。化合物５のエステル部分を次ぎに、メタノール及びアンモニアを使用してアミド部分へ変換して、化合物６を得る。化合物６は次ぎに、脱水剤を使用してニトリル７へ変換可能である。
【０２２６】
【化９８】
【０２２７】
Ｂ．キノン−オキサゾリジノン発明化合物の製造
スキームＩに示したように、発明化合物は、適切に置換されたキノン
【０２２８】
【化９９】
【０２２９】
（式中、Ｘはハロ、トリフレート又は当業者には既知である同様の脱離基であり、そしてＲ２はホウ酸エステルＣＯ２−ＢＦ２である）をアゼピン−オキサゾリジノンサブユニット及びトリエチルアミンとアセトニトリル中で混合することによるカップリングにより製造する。混合物は典型的には６０℃に１又はそれより多くの日数加熱する。混合物は次ぎに室温まで冷却し、濃縮する。残渣は、典型的にはＭｅＯＨを含んだジクロロメタンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行うと、中間体ホウ酸エステルを得る。この物質を過剰のトリエチルアミン、エタノール及び水に懸濁する。混合物を１から２日還流する。混合物を次ぎに室温まで冷却し、濃縮する。残渣をジクロロメタン及び水に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮すると発明化合物を得、それは再結晶により（典型的にはＥｔＯＨ−エーテルから）さらに精製することができる。
【０２３０】
医薬製剤
本発明はまた、生物活性発明化合物又は薬学的に許容できるその塩のごとき塩、そして場合により薬学的に許容できる担体を含んでなる、医薬組成物も提供する。組成物は、経口、局所又は非経口使用に適した形のものを含んでおり、そしてヒトを含んだ哺乳動物における細菌感染の治療に使用することが可能である。
【０２３１】
本明細書において、抗菌化合物とも称される抗菌性の化合物のごとき、本発明に従った化合物は、抗生物質のごとき他の生物活性剤からの類推により、ヒト又は獣医学での使用のため、任意の都合のよい方法で投与するために製剤することが可能である。こうした方法は当業者には既知であり、そして本明細書で詳細には説明されていない。
【０２３２】
組成物は、皮下、吸入、経口、局所又は非経口のごとき、当該技術分野で知られているいずれかの経路により投与するために製剤することが可能である。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、ロレンジ、クリーム又は、経口又は滅菌非経口溶液又は懸濁液のごとき液体製剤を含む、しかし限定されるわけではない、当該技術分野で知られているいずれかの形であることができる。
【０２３３】
本発明の局所剤形は、例えば、軟膏、クリーム又はローション、眼軟膏及び眼又は耳滴剤、浸透性包帯及びエアロゾルとして存在することが可能であり、そして、保存剤、薬剤浸透を助けるための溶剤及び軟膏及びクリームにおける皮膚軟化薬のごとき、適切な慣用的添加剤を含むことができる。
【０２３４】
剤形はまた、クリーム又は軟膏基剤、そしてローションのためのエタノール又はオレイルアルコールのごとき、融和性の慣用的担体を含むことができる。こうした担体は、例えば、製剤の約１％から約９８％まで存在することができる。例えば、それらは製剤の約８０％までを形成することができる。
【０２３５】
経口投与のための錠剤及びカプセルは、単位服用量提示形であることができ、そして、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；又はラウリル硫酸ナトリウムのごとき受容可能な湿潤剤、のごとき慣用的添加剤を含むことができる。錠剤は、標準製剤プラクティスでよく知られている方法に従ってコートすることができる。
【０２３６】
経口液状製剤は、例えば、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ又はエレキシルの形であることができ、又は使用前に水あるいは他の適した賦形剤で再構築するための乾燥製品として存在することができる。こうした液状製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用油脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート又はアカシア；非水性賦形剤（食用油を含むことができる）、例えば、アーモンド油、グリセリンのごとき油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル又はソルビン酸、そして、もし望むなら、慣用的芳香剤又は着色剤、のごとき慣用的添加剤を含むことができる。
【０２３７】
非経口投与のためには、化合物及び滅菌賦形剤（水が好ましい）を利用して、液体単一剤形を調製する。使用される賦形剤及び濃度に依存して、化合物は、賦形剤又は他の適した溶剤中に懸濁又は溶解することが可能である。溶液の調製においては、化合物を注射用水に溶解し、そして濾過滅菌した後に、適したバイアル又はアンプルへ充填しそして封をすることができる。都合のよいことに、局所麻酔保存剤のごとき剤及び緩衝化剤を賦形剤に溶解することが可能である。安定性を増加させるため、組成物をバイアルに充填した後に凍結し、水を真空下で除去することが可能である。次ぎに凍結乾燥粉末をバイアルに封じ、そして使用前に液体を再構成するため、同封された、注射用水のバイアルを供給することができる。非経口懸濁剤は、化合物が賦形剤に溶解されている代わりに懸濁されていること、及び滅菌が濾過により達成することができないことを除いて、実質的に同様の様式で調製する。化合物は、滅菌賦形剤に懸濁する前に、エチレンジオキシドへ暴露することにより滅菌することが可能である。都合のよいことに、化合物の均一な分布を容易にするため、界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれている。
【０２３８】
組成物は、投与法に依存して、例えば、重量で約０．１％から、例えば、重量で約１０−６０％の活性物質を含むことができる。組成物が用量単位を含んでなる場合、各単位は、例えば、約５０−５００ｍｇの活性成分を含んでいるであろう。成人ヒトを治療するために用いられる用量は、投与の経路及び頻度に依存して、例えば、１日当たり約１００から３０００ｍｇの範囲、例えば、１日当たり１５００ｍｇ、であろう。こうした用量は１日当たり約１．５から５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適切であるのは、例えば、１日当たり約５から２０ｍｇ／ｋｇの用量である。
【０２３９】
生物活性
発明化合物は、当該技術分野で利用可能な方法を使用して、異なった生物学的活性を有する生物活性分子を同定するためにスクリーニングすることが可能である。生物活性分子は、例えば、限定するわけではないが、酵素及びレセプターを含む細胞性標的あるいは微生物に対する活性を有することが可能である。標的細胞性リガンド又は微生物は、疾患の原因又は進行に重要であることが知られている、又は信じられているものである。化合物の生物学的活性のスクリーニングが可能である疾患状態の例には、限定するわけではないが、炎症、感染症、高血圧、中枢神経系障害及び心血管障害が含まれる。
【０２４０】
一つの態様において、本発明は、ヒトあるいは他の動物対象のごとき対象における感染性障害を治療するあるいは予防する方法を提供し、それは本明細書に開示されたような発明化合物の有効量を対象に投与することにより提供される。一つの態様において、化合物は薬学的に許容できる形で、薬学的に許容できる担体中で投与されてもよい。本明細書において、“感染性障害”とは、細菌感染のごとき、微生物感染の存在により特徴付けられるいずれかの障害である。こうした感染性障害には、例えば、中枢神経系感染、外耳感染、急性中耳炎のごとき中耳の感染、硬膜静脈洞の感染、目感染、歯、歯茎及び粘膜の感染のごとき口腔の感染、上気道感染、下気道感染、性尿器感染、胃腸管感染、婦人科感染、敗血症、骨及び間接感染、皮膚及び皮膚構造感染、細菌性心内膜炎、火傷、外科手術の抗菌予防、及び、癌化学療法を受けている患者又は器官移植患者のごとき免疫抑制患者における抗菌予防、が含まれる。化合物及び化合物を含んでなる組成物は、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局在的（ｌｏｃａｌｌｙ）又は全身的に、のような経路により投与することが可能である。全身適用には、体の組織内へ化合物を導入するいずれかの方法が含まれる、例えば、くも膜下、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸及び経口投与。投与されるべき抗菌剤の具体的用量、ならびに治療の持続は、必要に応じて調節することができる。
【０２４１】
本発明の化合物は、多様な細菌生物体により起こされる感染性障害の治療又は防止のために使用することができる。例には、ブドウ球菌、例えば、Ｓ．アウレウス；腸球菌、例えば、Ｅ．ファカーリス；連鎖球菌、例えば、Ｓ．ニューモニエ；ヘモフィルス、例えば、インフルエンザ菌；モラクセラ、例えば、Ｍ．カタラーリス；及びエシェリキア、例えば、大腸菌、を含むグラム陽性及びグラム陰性好気性及び嫌気性細菌が含まれる。他の例には、放線菌、例えば、結核菌；細胞内微生物、例えば、クラミジア及びリケッチア；及びマイコプラズマ、例えば、Ｍ．ニューモニエ、が含まれる。
【０２４２】
細菌増殖を阻害する本発明の化合物の能力は、インビボ活性を示しており、そして促進された薬物動態学は、例えば、以下に記載された試験のごときモデルを使用し、当該技術分野でよく知られている薬理学的モデルを使用して示される。
【０２４３】
試験Ａ−抗菌アッセイ
本発明の化合物は、標準マイクロタイトレーション技術（Cohen et. al., Antimicrob., 1985;28:766; Heifetz et. al., Antimicrob., 1974;6:124）を使用し、グラム陰性及びグラム陽性生物体の組み合わせに対して試験した。評価の結果は表１Ａ及びＢに示されている。
【０２４４】
【表１】
【０２４５】
【表２】
【０２４６】
本発明の化合物を、大腸菌転写及び翻訳（ＴｎＴ）アッセイにおいて試験した。ＴｎＴアッセイは、外因的に供給されたプラスミドＤＮＡからのホタルルシフェラーゼ遺伝子を転写及び翻訳するために、大腸菌Ｓ３０分画及び“プレミックス（ｐｒｅｍｉｘ）”を利用する無細胞システムである。生成されたルシフェラーゼの量は、ルシフェラーゼアッセイ試薬の添加後に生成された発光を観察することにより測定する。ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＢＥＳＴｌｕｃを含んでいるＴｎＴアッセイ試薬は、Promega Corporation から購入した。プロトコールは製造元の使用説明書に基づいていた（Promega Technical Bulletin 番号９２“環状ＤＮＡのための大腸菌Ｓ３０抽出システム”）。ルシフェラーゼアッセイ試薬（ＬｕｃＬｉｔｅ Ｐｌｕｓ）は、Packard Biosciences から購入した。
【０２４７】
アッセイは、白色、平底、ポリスチレン９６−ウェルプレートで実施した。各ウェルは、Ｓ３０、プレミックス、アミノ酸、化合物そしてＤＮＡを３５マイクロリットルの総量に含んでいた。反応は室温で２０分間インキュベートし、３５マイクロリトルのＬｕｃＬｉｔｅ Ｐｌｕｓで停止した。プレートをアルミニウムホイルで封じ、そしてプレート振とう機上で５分間混合した。プレートの被覆を除き、標準発光プロトコールを使用して、ＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ上で読み取った。アッセイはまた、１０秒の計数時間、バックグラウンド補正なし、そして上部ＰＭＴ使用のプロトコールを利用し、１４５０−１０５ ９６ウェルを使用する、Perkin-Elmer Microbeta Trilux でも読み取ることが可能である。評価の結果は表１Ｃに示されている。
【０２４８】
【表３】
【０２４９】
以下の実施例は、特許請求された発明を限定するわけではなく、例示するために提供されている。
【０２５０】
実施例１
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
０．１６ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレート（欧州特許出願第0352123 号、1989; Chem.. Abstr. 1990, 113, 78178k のように製造した）、０．１４ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＮ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、０．１４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で２日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、１０％ＭｅＯＨを含んだジクロロメタンで溶離すると、中間体ホウ酸エステルを得た。この物質を、１０当量のトリエチルアミン、エタノール（ＥｔＯＨ）（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に懸濁し、１８時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン及び水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮すると表題化合物を得、それはＥｔＯＨ−エーテルから再結晶した。MS (APCI): AP+, 583.2. NMR (CDCl3) 0.94 (m, 2 H), 1.27 (m, 2 H), 1.99 (mプラスs, 総計5 H), 3.03 (m, 2 H), 3.57 (m, 3 H), 3.66-3.77 (m, 2 H), 4.03 (t, 1 H), 4.29 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.73 (m, 1 H), 5.94 (br t, 1 H), 7.02 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.20 (m, 溶媒により一部不明瞭 , 1 H), 7.38 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=11 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H) 。
【０２５１】
実施例２
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例１で使用した方法と類似の方法で製造した。MS (APCI) AP+, 593.2. NMR (CDCl3) 0.85 (m, 2 H), 1.14-1.19 (m, 2 H), 1.99 (s プラスm, 5 H), 2.72 (d, J=3 Hz, 3 H), 3.05 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.54-3.59 (m, 1 H), 3.67-3.77 (m, 4 H), 3.98-4.05 (m プラスq, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.7 (m, 1 H), 5.88 (br t, 1 H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.21 (m, CDCl3 により一部不明瞭 , 1 H), 7.37 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H)。
【０２５２】
実施例３
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例１で使用した方法と類似の方法で製造した。MS (APCI) AP+, 563.2 NMR (DMSO) 1.01 (m, 2 H), 1.20 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.93 (m, 2 H), 2.69 (d, J=3 Hz, 3 H), 3.01 (m, 2 H), 3.33 (m, 水により一部不明瞭), 3.60-3.64 (m, 2 H), 3.90 (m, 2 H), 4.00 (t, 1 H), 4.59-4.64 (m, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 7.20-7.27 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 8.14 (t, 1 H), 8.80 (s, 1 H) 。
【０２５３】
実施例４
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例１で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はエーテルで摩砕することにより精製した。MS (APCI) AP+, 579.2. NMR (CDCl3) 1.00 (m, 2 H), 1.15-1.24 (m, 2 H), 1.99 (m プラスs, 5 H), 3.03 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.53-3.59 (m, 1 H), 3.66-3.77 (m, 4 H), 3.97-4.05 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.70-4.75 (m, 1 H), 5.90 (br t , 1 H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.19 (m, 溶媒により一部不明瞭, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.82 (d, J=12 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H) 。
【０２５４】
実施例５
９−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
表題化合物は、８，９−ジフルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例１で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はＥｔＯＨで摩砕することにより精製した。MS (APCI) AP+, 565.2. NMR (CDCl3) 1.58 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.98 (m プラスs, 5 H), 3.01 (br t, 2 H), 3.54-3.57 (m, 1 H), 3.60-3.77 (m, 4 H), 4.02 (t, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.34-4.46 (m, 4 H), 4.73 (m, 1 H), 5.93 (br t, 1 H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.69 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H) 。
【０２５５】
実施例６
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
０．１２ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレート、０．１０ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＮ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、０．１０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及びアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で２日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣はシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、１０％ＭｅＯＨを含むジクロロメタンで溶離すると、中間体ホウ酸エステルを得た。この物質を、１０当量のトリエチルアミン、エタノール（ＥｔＯＨ）（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に懸濁し、１８時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン及び水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。表題化合物は、１０％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。MS (APCI): AP+, 593.2. NMR (CDCl3) 0.83 (m, 2 H), 1.13 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 2.74 (d, J=3 Hz, 3 H), 3.08 (m, 4 H), 3.44 (m, 5 H), 3.58 (s プラスm, 4 H), 3.67-3.71 (m, 1 H), 3.75-3.79 (m, 1 H), 3.98-4.06 (m プラスt, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 5.97 (br t, 1 H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.20 (m, CDCl3により一部不明瞭, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 8.75 (s, 1 H)。
【０２５６】
実施例７
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。MS (APCI) AP+, 579.2. NMR (CDCl3) 0.98 (m, 2 H), 1.15-1.22 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H, アセチル), 3.08 (br t, 4 H), 3.45 (m, 4 H), 3.54-3.60 (m, 1 H), 3.69 (m プラスs, 総計4 H), 3.72-3.78 (m, 1 H), 3.97-4.06 (m プラスt, 2 H), 4.71-4.76 (m, 1 H), 5.91 (br t, 1 H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.20 (m, 溶媒により一部不明瞭, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.87 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H)。
【０２５７】
実施例８
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
表題化合物は、７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物は、１０％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。MS (APCI) AP+, 622.2. NMR (CDCl3) 1.98 (s, 3 H), 2.80 (m, 4 H), 3.53-3.60 (m, 1 H), 3.65-3.74 (m, 6 H), 3.96-4.01 (m, 1 H), 4.69-4.75 (m, 1 H), 5.91 (br t, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 7.32 (m, 1 H), 7.36-7.42 (m, 1 H), 8.08 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H)。
【０２５８】
実施例９
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。MS (APCI) AP+, 549.2. NMR (CDCl3) 1.10-1.17 (m, 2 H), 1.29-1.34 (m, 2 H),1.93 (s, 3 H), 3.05-3.10 (m, 4 H), 3.44-3.51 (m, 1 H), 3.54-3.60 (m, 6 H), 3.71-3.75 (m, 1H ), 3.96 (t, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 6.78 (br t, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.26 (m, 溶媒により一部不明瞭, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.93 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H)。
【０２５９】
実施例１０
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。MS (APCI) AP+, 583.2. NMR (CDCl3) 0.95 (m, 2 H), 1.30 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 3.10-3.14 (m, 4 H), 3.40-3.45 (m, 4 H), 3.55-3.61 (m, 1 H), 3.67-3.78 (m, 2 H), 4.04 (t, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 5.90 (br t, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 7.20 (m, 溶媒により一部不明瞭, 1 H), 7.38 (d, 2.2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=11 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H)。
【０２６０】
実施例１１
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はＥｔＯＨで摩砕することにより精製した。MS (APCI) AP+, 563.2. NMR (CDCl3) 1.10-1.15 (m, 2 H), 1.30-1.34 (m, 2 H), 1.99 (s, 3 H), 2.81 (d, J=3.4 Hz, 3 H), 3.07-3.13 (m, 4 H), 3.40-3.43 (m, 1 H), 3.54-3.61 (m, 5 H), 3.66-3.77 (m, 2 H), 4.02 (t, 1 H), 4.70-4.76 (m, 1 H), 5.94 (br t, 1 H), 7.11-7.22 (m, 2 H - おそらく3 H - CDCl3 により一部不明瞭), 7.42 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H)。
【０２６１】
実施例１２
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（０．２５ｇ）及び１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０．２３ｇ）を使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はＥｔＯＨで摩砕することにより精製した。MS (APCI) AP+, 567. NMR (DMSO6) 1. 1 - 1.22 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 3.0 (m, 4H), 3.35 (m, 6H), 3.65 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.62 (s, 1H)。
【０２６２】
実施例１３
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（０．２５ｇ）及び１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０．２３ｇ）を使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はＥｔＯＨで摩砕することにより精製した。MS (APCI) AP+, 567. NMR (DMSO6) 1.1 - 1.22 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 1.87 (brm, 2H), 3.0 (brs, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.7 (m, 3H), 4.04 (t, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.2 (t, 1H), 8.61 (s, 1H)。
【０２６３】
実施例１４
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
表題化合物は、Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（０．２５ｇ）及び１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（０．２３ｇ）を使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はＥｔＯＨで摩砕することにより精製した。MS (APCI) AP+, 550. NMR (DMSO6) 1.1 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 3.04 (m, 4H), 3.3 (m, 6H), 3.70 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.52 (s, 1H)。
【０２６４】
実施例１５
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
表題化合物は、Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（０．２５ｇ）及び１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０．２３ｇ）を使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はＥｔＯＨで摩砕することにより精製した。MS (APCI) AP+, 567. NMR (DMSO6) 1.04 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.91 (brs, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 4.17 (brs, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 8.52 (s, 1H)。
【０２６５】
実施例１６
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
表題化合物は、Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（０．３ｇ）及び１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（０．２８ｇ）を使用し、実施例６で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はＥｔＯＨで摩砕することにより精製した。MS (APCI) AP+, 549. NMR (DMSO6) 1.09 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.96 (brs, 2H), 3.04 (brd, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.96 (brm, 2H), 4.0 (t, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 8.52 (s, 1H)。
【０２６６】
実施例１７
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
表題化合物は、７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例１で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はＥｔＯＨでの摩砕により精製した。MS (APCI) AP+, 537.2. NMR (DMSO) 1.32 (t, 3 H), 1.75 (s, 3 H), 1.90 (br m, 2 H), 3.02 (m, 2 H), 3.63 (m, 1 H), 4.00 (t, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.45 (m, 2 H), 4.62 (m, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 7.26-7.33 (m, 2 H), 7.96 (d, J=14 Hz, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 9.32 (s, 1 H)。
【０２６７】
実施例１８
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
表題化合物は、１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 二フッ化ホウ素キレートを使用し、実施例１で使用した方法と類似の方法で製造した。生成物はエーテルでの摩砕により精製した。MS (APCI) AP+, 615.2. NMR (CDCl3) 0.97 (m, 2 H), 1.30 (m, 2 H), 1.99 (s プラスm, 5 H), 3.03 (m, 2 H), 3.10 (m, 2 H), 3.54-3.70 (m, 3 H), 3.77 (m, 1 H), 4.03 (t, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.74 (m, 1 H), 5.94 (br t, 1 H), 6.18 (t, J=76 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H)。
【０２６８】
製剤
以下に、ヒトでの治療的又は予防的使用のための、式Ｉの化合物（発明化合物）を含んでいる、代表的医薬剤形を例示した。
【０２６９】
（ｉ）錠剤
【０２７０】
【表４】
【０２７１】
発明化合物、ラクトース、及びトウモロコシデンプン（混合用）を均一になるまで混和する。トウモロコシデンプン（ペースト用）を２００ｍＬの水に懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成させる。ペーストは、混合粉末を顆粒化するために使用する。湿潤顆粒はＮｏ．８ハンドスクリーンを通過させ、そして８０℃で乾燥する。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムでなめらかにし、そして錠剤へプレスする。こうした錠剤は、病原性細菌感染の治療のため、１日当たり１から４回、ヒトへ投与することが可能である。
【０２７２】
（ｉｉ）錠剤
【０２７３】
【表５】
【０２７４】
（ｉｉｉ）経口液剤のための製剤
【０２７５】
【表６】
【０２７６】
ソルビトール溶液を４０ｍＬの蒸留水に加え、そして発明化合物をその中へ溶解する。サッカリン、安息香酸ナトリウム、芳香剤及び色素を加え、溶解する。容量を蒸留水で１００ｍＬに調整する。シロップはミリリットル当たり４ｍｇの発明化合物を含んでいる。
【０２７７】
（ｉｖ）非経口液剤
７００ｍＬのポリエチレングリコール及び２００ｍＬの注射用水から成る溶液に、２０ｇの発明化合物を懸濁する。懸濁が完了した後、ｐＨを１Ｎ塩酸で６．５に調整し、そして容量を注射用水で１０００ｍＬとする。製剤を滅菌し、各々が２．０ｍＬを含むように５．０ｍＬのアンプルに充填し、窒素下で封じる。
【０２７８】
（ｖ）注射１（１ｍｇ／ｍＬ）
【０２７９】
【表７】
【０２８０】
（ｖｉ）注射２（１０ｍｇ／ｍＬ）
【０２８１】
【表８】
【０２８２】
（ｖｉｉ）注射３（１０ｍｇ／ｍＬ）
【０２８３】
【表９】
【０２８４】
すべての特許及び特許文書は、個々に援用されるかのように、本明細書において援用される。本発明及びそれを作製するそして使用する様式及びプロセスが、関与する当業者が同一の物を作製するそして使用することが可能なように、完全に、明瞭に、簡潔にそして正確な用語でここに記載されている。前述のものが本発明の好ましい態様を記載していること、そして特許請求の範囲に示されたような本発明の精神又は範囲から離れることなく、これらの修飾を行うことができることを理解すべきである。発明とみなされる保護事項を特に指摘する、そして明瞭に請求するため、以下の特許請求の範囲が本明細書を結論付けている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ
【化１】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩｛式中、
Ｚ２は〜〜〜Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、〜〜〜Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又はＣＮであり；
“-----”が結合である場合、ＤはＮであり、ＥはＣであり、そしてＦはＣＨであるか又は、“-----”が不存在である場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、そしてＦはＣＨ２であり；
Ｊ、Ｋ、Ｑは独立してＣＲｂ又はＮであり、但しＪ、Ｋ又はＱのいずれか一つがＮである場合、他の二つはＣＲｂであり；
“-----”は各々独立して不存在であるか；又は結合であり；
ＲａはＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ＲｂはＨ、
ハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｗ、Ｘ又はＹの少なくとも一つはＮＰであり、そして他の二つは各々独立して
不存在、
−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は
−Ｃ＝Ｃ−であり；
Ｐは
【化２】
であり、式中、“〜〜〜”は結合点を示しており；
ＺはＮ又はＣであり、但しＺがＮである場合、Ｒ５はその位置に存在せず；
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、そして
ヘテロアリールであり；
Ｒ２はＯＨ、
Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
Ｏ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｍ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＱＲ２ｂ（式中、ｍは１から１０の整数であり、ＱはＯであるか又は不存在であり、そしてＲ２ａはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ２ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールである）、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｎ−Ｙ［式中、Ｒ２ａは先に定義した通りであり、ｎは２から１０の整数であり、ＹはＯＨ又はＮＲ２ｃＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは各々独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）である］、又は
ＮＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｄは先に定義した通りである）、
【化３】
（式中、“〜〜〜”は結合点を示しており、２ａは先に定義した通りであり、Ｒ２ｅはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｅは１から１０の整数であり、ｐは２から１０の整数であり、そしてＸ１及びＹ１は各々独立してＮＨ又はＯである）であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１又は２のヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成する｝。
【請求項２】
式ＩＶＡ
【化４】
に示される通りの請求項１の化合物。
【請求項３】
式ＩＶＢ
【化５】
に示される通りの請求項１の化合物。
【請求項４】
式ＩＶＣ
【化６】
に示される通りの請求項１の化合物。
【請求項５】
式ＩＶＤ
【化７】
に示される通りの請求項１の化合物。
【請求項６】
式：
【化８】
【化９】
【化１０】
から成る群より選択される請求項５の化合物。
【請求項７】
請求項６の化合物（式中、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロパニル、フルオロシクロプロパニル、フェニル、１，３−ジフルオロフェニル及び
【化１１】
であり；
Ｒ２はＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３はＨ、ＮＨ２又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４はＨ又はハロであり；そして
Ｒ５はＨ、
ハロ
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１つのヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成する）。
【請求項８】
以下の化合物：
【化１２】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化１３】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化１４】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化１５】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化１６】
９−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸；
【化１７】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化１８】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化１９】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化２０】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化２１】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン ３−イル｝−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化２２】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化２３】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化２４】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化２５】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化２６】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化２７】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化２８】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化２９】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化３０】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化３１】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化３２】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化３３】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化３４】
９−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸；
【化３５】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化３６】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化３７】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化３８】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化３９】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化４０】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化４１】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化４２】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化４３】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化４４】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化４５】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化４６】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化４７】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−ジフルオロメトキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化４８】
８−クロロ−７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化４９】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化５０】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化５１】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化５２】
９−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸；
【化５３】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化５４】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化５５】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化５６】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化５７】
８−クロロ−７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化５８】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化５９】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化６０】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化６１】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化６２】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化６３】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化６４】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；又は
【化６５】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−ジフルオロメトキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸。
【請求項９】
薬学的に許容できる希釈剤、坦体又は賦形剤と混合された、請求項１，１１又は２１の化合物を含んでなる、医薬製剤。
【請求項１０】
哺乳動物の細菌感染を治療する方法であって、それを必要としている哺乳動物へ、有効量の請求項１、１１、２１又は３０の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１】
式ＩＶ
【化１】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩｛式中、
Ｚ２は〜〜〜Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、〜〜〜Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又はＣＮであり；
“-----”が結合である場合、ＤはＮであり、ＥはＣであり、そしてＦはＣＨであるか又は、“-----”が不存在である場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、そしてＦはＣＨ２であり；
Ｊ、Ｋ、Ｑは独立してＣＲｂ又はＮであり、但しＪ、Ｋ又はＱのいずれか一つがＮである場合、他の二つはＣＲｂであり；
“-----”は各々独立して不存在であるか；又は結合であり；
ＲａはＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ＲｂはＨ、
ハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２又は
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｗ、Ｘ又はＹの少なくとも一つはＮＰであり、そして他の二つは各々独立して
不存在、
−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は
−Ｃ＝Ｃ−であり；
Ｐは
【化２】
であり、式中、“〜〜〜”は結合点を示しており；
ＺはＮ又はＣであり、但しＺがＮである場合、Ｒ５はその位置に存在せず；
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、そして
ヘテロアリールであり；
Ｒ２はＯＨ、
Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
Ｏ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｍ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＱＲ２ｂ（式中、ｍは１から１０の整数であり、ＱはＯであるか又は不存在であり、そしてＲ２ａはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ２ｂは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールである）、
Ｏ−（ＣＨＲ２ａ）ｎ−Ｙ［式中、Ｒ２ａは先に定義した通りであり、ｎは２から１０の整数であり、ＹはＯＨ又はＮＲ２ｃＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは各々独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）である］、又は
ＮＲ２ｄ（式中、Ｒ２ｄは先に定義した通りである）、
【化３】
（式中、“〜〜〜”は結合点を示しており、２ａは先に定義した通りであり、Ｒ２ｅはＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｅは１から１０の整数であり、ｐは２から１０の整数であり、そしてＸ１及びＹ１は各々独立してＮＨ又はＯである）であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１又は２のヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成する｝。
【請求項２】
式ＩＶＡ
【化４】
に示される通りの請求項１の化合物。
【請求項３】
式ＩＶＢ
【化５】
に示される通りの請求項１の化合物。
【請求項４】
式ＩＶＣ
【化６】
に示される通りの請求項１の化合物。
【請求項５】
式ＩＶＤ
【化７】
に示される通りの請求項１の化合物。
【請求項６】
式：
【化８】
【化９】
【化１０】
から成る群より選択される請求項５の化合物。
【請求項７】
請求項６の化合物（式中、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロパニル、フルオロシクロプロパニル、フェニル、１，３−ジフルオロフェニル及び
【化１１】
であり；
Ｒ２はＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３はＨ、ＮＨ２又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４はＨ又はハロであり；そして
Ｒ５はＨ、
ハロ
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合されている炭素と一緒になって連結されて、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＯから選択される１つのヘテロ原子を含んでいる６員の置換又は未置換環を形成する）。
【請求項８】
以下の化合物：
【化１２】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化１３】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化１４】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化１５】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化１６】
９−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸；
【化１７】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化１８】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化１９】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化２０】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化２１】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン ３−イル｝−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化２２】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化２３】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化２４】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化２５】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化２６】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化２７】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化２８】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化２９】
７−｛７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル｝−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化３０】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化３１】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化３２】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化３３】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化３４】
９−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸；
【化３５】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化３６】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化３７】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化３８】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化３９】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化４０】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化４１】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化４２】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化４３】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化４４】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化４５】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化４６】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化４７】
７−［７−（５−カルバモイル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−ジフルオロメトキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化４８】
８−クロロ−７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化４９】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化５０】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化５１】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化５２】
９−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸；
【化５３】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化５４】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化５５】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化５６】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化５７】
８−クロロ−７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化５８】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化５９】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化６０】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化６１】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化６２】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化６３】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
【化６４】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；又は
【化６５】
７−［７−（５−シアノ−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル］−８−ジフルオロメトキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸。
【請求項９】
薬学的に許容できる希釈剤、坦体又は賦形剤と混合された、請求項１，１１又は２１の化合物を含んでなる、医薬製剤。
【請求項１０】
哺乳動物の細菌感染を治療する方法であって、それを必要としている哺乳動物へ、有効量の請求項１、１１、２１又は３０の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【公表番号】特表２００７−５０５８８０（Ｐ２００７−５０５８８０Ａ）
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２６７１２（Ｐ２００６−５２６７１２）
【出願日】平成１６年９月６日（２００４．９．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２８９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２６１６１
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月６日（２００４．９．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２８９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２６１６１
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
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