抗菌剤
【課題】 高い抗菌活性を有し、皮膚等での刺激性が少ない抗菌剤の提供。
【解決手段】 一般式（１）で表される第４級アンモニウム塩からなる抗菌剤、並びにその抗菌剤を含有する抗菌組成物。
【化１】
（式中、Ｒ1は炭素数６〜２４の炭化水素基、Ｒ2及びＲ3は炭素数１〜２４のヒドロキシ基で置換されていても良い炭化水素基、Ｒ4は炭素数１〜３のヒドロキシ基で置換されていても良い脂肪族炭化水素基、Ｒ5は炭素数１〜５のアルキレン基を示し、ｐは１〜３の整数、ｑ及びｒは０〜２の整数、ｓは１〜３の整数で、ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ＝４である。Ａ-はアニオンを示す。）
【解決手段】 一般式（１）で表される第４級アンモニウム塩からなる抗菌剤、並びにその抗菌剤を含有する抗菌組成物。
【化１】
（式中、Ｒ1は炭素数６〜２４の炭化水素基、Ｒ2及びＲ3は炭素数１〜２４のヒドロキシ基で置換されていても良い炭化水素基、Ｒ4は炭素数１〜３のヒドロキシ基で置換されていても良い脂肪族炭化水素基、Ｒ5は炭素数１〜５のアルキレン基を示し、ｐは１〜３の整数、ｑ及びｒは０〜２の整数、ｓは１〜３の整数で、ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ＝４である。Ａ-はアニオンを示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌剤に関する。詳しくは、黄色ブドウ球菌及び大腸菌などに対して高い抗菌活性を有し、皮膚刺激性の低い抗菌剤及びそれを含有する抗菌組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カチオン性界面活性剤は、抗菌・殺菌作用を有することから、抗菌剤、殺菌剤、消毒剤等として使用されている。例えば、医療器具類や患部の消毒剤、洗浄等の医療用洗浄剤、家庭での食器等の家庭用洗浄剤、食品工業用洗浄剤、繊維や合成樹脂、木材、日用品等の抗菌加工、シャンプー、リンス、化粧品等に広く使用されている。
【０００３】
これらのように、従来から抗菌剤等として使用されているカチオン性界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルエチルアンモニム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アルキルキノリニウム塩等の第４級アンモニウム塩が挙げられる（例えば、非特許文献１、２等を参照）。しかしながら、これら従来の第４級アンモニウム塩は、皮膚等への刺激性が大きい、生分解性が悪い等の欠点があった。
【０００４】
一方、皮膚刺激性が低く生分解性に優れるとしてアミド基を有するカチオン性界面活性剤が報告されている（特許文献１）が、抗菌性の面で必ずしも未だ十分に満足の行くレベルではなかった。
【非特許文献１】「防菌防黴ハンドブック」、技報堂出版株式会社、１９８６年５月２５日発行、Ｐ５１０〜５１１
【非特許文献２】「新版界面活性剤ハンドブック」、工学図書株式会社、昭和６２年１０月１日、Ｐ５３８
【特許文献１】特開２００４−８３５６２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、高い抗菌活性を有し、皮膚等での刺激性が少ない抗菌剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一般式（１）で表される第４級アンモニウム塩（以下第４級アンモニウム塩（１）という）からなる抗菌剤、並びにその抗菌剤を含有する抗菌組成物である。
【０００７】
【化２】
【０００８】
（式中、Ｒ1は炭素数６〜２４の炭化水素基、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に、炭素数１〜２４のヒドロキシ基で置換されていても良い炭化水素基、Ｒ4は炭素数１〜３のヒドロキシ基で置換されていても良い脂肪族炭化水素基、Ｒ5は炭素数１〜５のアルキレン基を示し、ｐは１〜３の整数、ｑ及びｒはそれぞれ独立に０〜２の整数、ｓは１〜３の整数で、ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ＝４である。Ａ-はアニオンを示す。）
尚、本発明の抗菌剤である第４級アンモニウム塩（１）は、抗菌、殺菌、消毒、防黴等の目的で使用され、それらを総称して抗菌剤と称することとする。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、高い抗菌活性を有し、皮膚等での刺激性が少ない抗菌剤を提供することができる。また、第４級アンモニウム塩（１）はアミド結合を有するため生分解性に優れることから、本発明により環境安全性の高い抗菌剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
第４級アンモニウム塩（１）において、ｐは１〜３の整数であり、製造の容易さやコスト面から、１又は２が好ましく、１がより好ましい。
【００１１】
Ｒ1は、炭素数６〜２４の炭化水素基であり、炭素数８〜２２の炭化水素基が好ましく、脂肪族炭化水素基がより好ましい。さらに、ｐが１の場合は、Ｒ1は炭素数１０〜２２の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数１２〜１８の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基がより好ましく、炭素数１２〜１８の直鎖のアルキル基が更に好ましい。ｐが２の場合は、Ｒ1は炭素数８〜１６の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数１０〜１４の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基がより好ましく、炭素数１０〜１４の直鎖のアルキル基が更に好ましい。
【００１２】
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に、炭素数１〜２４のヒドロキシ基で置換されていても良い炭化水素基であり、炭素数１〜２４のヒドロキシ基で置換されていても良い脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数１〜３の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基又はヒドロキシアルキル基がより好ましく、炭素数１又は２の直鎖のアルキル基あるいは炭素数２又は３のヒドロキシアルキル基が更に好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００１３】
Ｒ4は、炭素数１〜３のヒドロキシ基で置換されていても良い脂肪族炭化水素基であり、炭素数１〜３の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基又はヒドロキシアルキル基が好ましく、炭素数１又は２の直鎖のアルキル基あるいは炭素数２又は３のヒドロキシアルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基又はヒドロキシエチル基が更に好ましい。
【００１４】
Ｒ5は、炭素数１〜５のアルキレン基で、直鎖でも分岐鎖でも良いが、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基が更に好ましく、グリシン、アラニン又はβ−アラニンからカルボキシル基及びアミノ基を除いた残基、即ち、−ＣＨ2−，−ＣＨ（ＣＨ3）−，−ＣＨ2ＣＨ2−がより好ましい。
【００１５】
ｑ及びｒはそれぞれ独立に、０〜２の整数であり、ｐが１の場合は０〜２の整数、ｐが２の場合は０又は１、ｐが３の場合は０である。ｓは、１〜３の整数であり、好ましくは１である。但し、ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ＝４である。
【００１６】
Ａ-は、アニオンであり、具体的にはＣｌ-、Ｂｒ-等のハロゲンイオン、メチル硫酸、エチル硫酸等のアルキル硫酸イオン、硫酸イオン、パラトルエンスルホン酸イオン、メチルリン酸やエチルリン酸等のアルキルリン酸イオン、リン酸イオン、炭酸や炭酸塩のイオン、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、グルタミン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸等の有機酸イオン等が挙げられる。製造の容易性及びコストの面から、Ｃｌ-、Ｂｒ-、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、パラトルエンスルホン酸イオン、炭酸や炭酸塩のイオン、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸から選ばれる有機酸イオンが好ましく、Ｃｌ-、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸から選ばれる有機酸イオンがより好ましい。
【００１７】
第４級アンモニウム塩（１）の製造法は、特に限定されないが、例えば以下の方法１及び２により製造することができる。
【００１８】
方法１：まず対応するアルキルアミンとハロゲン化カルボン酸又はその低級アルコールエステルや酸ハライドを、場合によっては触媒を使用して反応させ、次いで対応するアミン等を反応させて反応中間体の第３級アミン又は直接に第４級アンモニウム塩（１）を得、反応中間体の第３級アミンはエタノールやイソプロピルアルコールなどの低級アルコールや水などの溶媒中で４級化剤により４級化させて第４級アンモニウム塩（１）を得る方法。
【００１９】
方法２：アミノ酸又はその誘導体とアルキルアミンとを、場合によっては触媒を使用して反応させて反応中間体の第３級アミンを得、さらに反応中間体の第３級アミンを方法１と同様に４級化剤により４級化させて第４級アンモニウム塩（１）を得る方法。
【００２０】
４級化剤としては、例えば、塩化メチル、塩化エチル、臭化メチル等のハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等の硫酸ジアルキル、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド等のアルキレンオキサイド等が挙げられる。尚、アルキレンオキサイドにて４級化を行う場合は、対イオンとなる酸を添加する必要があり、酸を添加する時期は反応前や反応途中、反応後のいずれかに一括又は分割して加える。
【００２１】
本発明の抗菌剤の使用方法は特に限定されず、種々の対象に適用することが可能である。例えば、抗菌処理を施したい対象物にスプレーする方法、塗布する方法、対象物に含浸させる方法、対象物を浸漬させる方法等、通常採用される方法をそのまま用いることができる。実際に抗菌処理を施す場合は、本発明の抗菌剤をそのまま使用する場合もあるが、通常は、水や水−水溶性有機溶剤で、好ましくは０．００１〜５質量％、より好ましくは０．０１〜１質量％程度に希釈して使用する。或いは、洗浄剤や殺菌剤に含有させる抗菌成分として、これらに添加することができる。
【００２２】
本発明の抗菌組成物は、本発明の抗菌剤を含有し、その用途に応じて他の成分、例えば、水溶性有機溶剤、キレート剤、界面活性剤、他の殺菌剤、増粘剤、減粘剤、ｐＨ調整剤、無機塩類、香料、着色料、パール化剤、増量剤、酵素、研磨剤、バインダー等を含有することができる。
【００２３】
本発明の抗菌組成物中の本発明の抗菌剤の含有量は、０．００１〜５質量％が好ましく、０．０１〜１質量％がより好ましく、０．１〜１質量％が更に好ましい。
【００２４】
本発明の抗菌剤及び抗菌組成物は、抗菌、殺菌、消毒、防黴等の目的で、公知の抗菌剤、殺菌剤、消毒剤、防黴剤と同様に使用することができる。その使用態様としては、医療器具類や患部の消毒洗浄を目的とする医療用洗浄剤、食器等を殺菌洗浄する家庭用洗浄剤、食品工業用洗浄剤、容器移送コンベア用潤滑剤、食品包装フィルム、繊維、合成樹脂、木材、日用品等を抗菌加工するための抗菌剤、シャンプー、リンス、ハンドソープ、ボディーソープ、クレンジングクリーム、化粧品、衣料用柔軟剤、水性若しくは非水性塗料等に添加する方法、不織布等に含浸させてウェットティッシュ、便座クリーナー等として用いる方法等が挙げられる。繊維用抗菌剤として使用する場合は、綿、ポリエステル、アクリル、ナイロン等のあらゆる繊維について、攪拌処理、浸漬処理、スプレー処理等の一般的方法で処理すればよい。又、木材、日用品等には、表面に塗布又は噴霧、注入することもできる。又、合成樹脂等について使用する場合は、成形後に塗布若しくは噴霧することにより表面に付着させてもよいし、抗菌効果を持続させるために成形加工時等に練り込むこともできる。
【実施例】
【００２５】
以下の実施例中、「％」は特に記載のない限り質量基準である。
【００２６】
合成例１：第４級アンモニウム塩（１−１）の合成
攪拌機、温度計、脱水管、窒素導入管を具備した４つ口フラスコに、ファーミン２０（花王（株）製）を１８５ｇとＮ，Ｎ−ジメチルグリシンエチルエステル１５７ｇを仕込み、触媒として２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液２モル％（３．９ｇ）を添加して、１００℃、３時間で生成するエタノールを留去しながら反応させた後、キョウワード６００Ｓ（協和化学工業（株）製）を全仕込み量に対して２％添加して混合した後、濾過除去を行い、さらに過剰のＮ，Ｎ−ジメチルグリシンエチルエステルを留去して第３級アミン２５１ｇを得た。次いで、攪拌機、温度計を具備したオートクレーブに第３級アミン０．５モル（１３５ｇ）と塩化メチル５６ｇ、溶媒の２−プロピルアルコールを全仕込み量に対して同量を仕込み、７０〜９０℃で３時間保持して反応を完結させた後に、溶媒を留去して、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ12Ｈ25、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物１５５ｇを得た。組成分析を1Ｈ ＮＭＲにて行った結果、第４級アンモニウム塩の純度９８．６％、第３級アミン及びその塩０．９％、２−プロピルアルコール０．５％であった。
【００２７】
合成例２：第４級アンモニウム塩（１−２）の合成
合成例１のファーミン２０に替えて、テトラデシルアミン（東京化成工業（株）製：純度＞９５％）を２１３ｇ使用した以外は、合成例１と同様な原料及び条件で行い、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ14Ｈ29、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物１６４ｇを得た。組成は、第４級アンモニウム塩の純度９８．５％、第３級アミン及びその塩０．８％、２−プロピルアルコール０．７％であった。
【００２８】
合成例３：第４級アンモニウム塩（１−３）の合成
合成例１のファーミン２０に替えて、ヘキサデシルアミン（東京化成工業（株）製：純度＞９０％）を２４１ｇ使用した以外は、合成例１と同様な原料及び条件で行い、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ16Ｈ33、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物１７６ｇを得た。組成は、第４級アンモニウム塩の純度９８．０％、第３級アミン及びその塩１．２％、２−プロピルアルコール０．８％であった。
【００２９】
合成例４：第４級アンモニウム塩（１−４）の合成
合成例１のファーミン２０に替えて、ファーミン８０（花王（株）製）を２７０ｇを使用した以外は、合成例１と同様な原料及び条件で行い、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ18Ｈ37、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物１９１ｇを得た。組成は、第４級アンモニウム塩の純度９８．５％、第３級アミン及びその塩１．０％、２−プロピルアルコール０．５％であった。
【００３０】
合成例５：第４級アンモニウム塩（１−５）の合成
攪拌機、温度計を具備したオートクレーブに合成例１と同様の方法で得た第３級アミン０．５モル（１３５ｇ）とプロピオン酸４１ｇ、溶媒の水２０ｇ、２−プロピルアルコール２００ｇ、エチレンオキサイド４４ｇを仕込み、６０〜８５℃で５時間保持して反応を完結させた。その後、溶媒を留去した後にアセトンによる晶析を行い、乾燥後、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ12Ｈ25、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ3＝メチル基、Ｒ4がヒドロキシエチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ-である化合物１４５ｇを得た。組成は第４級アンモニウム塩の純度９９．１％、第３級アミン及びその塩０．７％、水０．２％であった。
【００３１】
合成例６：第４級アンモニウム塩（１−６）の合成
合成例５の第３級アミンに替えて、合成例３と同様の方法で得た第３級アミンを使用した以外は、合成例５と同様な原料及び条件で行い、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ16Ｈ33、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ3＝メチル基、Ｒ4がヒドロキシエチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ-である化合物１６９ｇを得た。組成は第４級アンモニウム塩の純度９９．２％、第３級アミン及びその塩０．６％、水０．２％であった。
【００３２】
合成例７：第４級アンモニウム塩（１−７）の合成
攪拌機、温度計、脱水管、滴下ロートを具備した４つ口フラスコに、ヘキサデシルアミン（東京化成工業（株）製：純度＞９０％）を２４１ｇ、メタノール５００ｇ、触媒として２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液３モル％（５．８ｇ）を入れ、１５〜２０℃に保ちながら２−クロロプロピオン酸メチルエステル１３５ｇを１時間で滴下した後、２４時間反応させた。反応後、析出してきた結晶を濾過し、さらにメタノール３００ｇで洗浄を行い、乾燥後、対応するクロロアセトアミド２７１ｇを得た。次に、攪拌機、温度計を具備したオートクレーブに、上記のクロロアセトアミド２４９ｇとジメチルアミン１６９ｇ、２−プロピルアルコール５００ｇを入れ、５０℃で１０時間反応させた。反応後、４８％水酸化ナトリウム水溶液６１．７ｇ、イオン交換水１００ｇを添加した後、減圧下で過剰のジメチルアミンと溶媒を留去し、脱塩、アセトンによる晶析を行い、乾燥後、対応する第３アミン２２１ｇを得た。さらに、攪拌機、温度計を具備したオートクレーブに第３級アミン１７０ｇと塩化メチル６１ｇ、溶媒の２−プロピルアルコールを全仕込み量に対して同量を仕込み、７０〜９０℃で４時間保持して反応を完結させた後に溶媒を留去し、乾燥後、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ16Ｈ33、Ｒ5が−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物１８９ｇを得た。組成は第４級アンモニウム塩の純度９８．３％、第３級アミン及びその塩１．５％、２−プロピルアルコール０．２％であった。
【００３３】
合成例８：第４級アンモニウム塩（１−８）の合成
合成例１と同様の反応装置に、デシルアミン（和光純薬工業（株）製）１５７ｇとＮ−メチルイミノジ酢酸７３．５ｇを仕込み、１８０℃、１０時間で生成する水を留去しながら反応させた後、アセトン晶析を行い、乾燥後、対応する第３アミン２０１ｇを得た。次いで、攪拌機、温度計を具備したオートクレーブに第３級アミン０．３モル（１２８ｇ）と塩化メチル１８ｇ、溶媒のエチルアルコールを全仕込み量に対して２倍量を仕込み、８０〜９５℃で３時間保持して反応を完結させた後に溶媒を留去し、乾燥後、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ10Ｈ21、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝２、ｑ＝１、ｒ＝０、ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物１３９ｇを得た。組成は第４級アンモニウム塩の純度９７．５％、第３級アミン及びその塩２．１％、デシルアミン及びその塩０．１％、エチルアルコール０．３％であった。
【００３４】
合成例９：第４級アンモニウム塩（１−９）の合成
合成例８のデシルアミンに替えて、ファーミン２０（花王（株）製）を１８５ｇ使用した以外は、合成例８と同様な原料及び条件で行い、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ12Ｈ25、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝２、ｑ＝１、ｒ＝０、ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物１４９ｇを得た。組成は第４級アンモニウム塩の純度９７．２％、第３級アミン及びその塩２．１％、ドデシルアミン及びその塩０．３％、エチルアルコール０．４％であった。
【００３５】
合成例１０：第４級アンモニウム塩（１−１０）の合成
合成例１と同様の反応装置に、第４級アンモニウム塩（１−８）４８ｇとプロピオン酸Ｎａ１２ｇ、溶媒の水１００ｇとエチルアルコール１００ｇを仕込み、７５℃で１時間攪拌後に、溶媒留去とエチルアルコール追加を繰り返して溶媒をエチルアルコールに置換した。次いで、結晶析出物をろ過除去後にエチルアルコールの留去を行い、乾燥後、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ10Ｈ21、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝２、ｑ＝１、ｒ＝０、ｓ＝１、Ａ-がＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ-である化合物５１ｇを得た。組成は第４級アンモニウム塩の純度９７．３％、第３級アミン及びその塩２．１％、デシルアミン及びその塩０．１％、エチルアルコール０．２％、ＮａＣｌ０．３％であり、Ａ-はＣｌ-の９６％がＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ-に置換されていた。
【００３６】
合成例１１：第４級アンモニウム塩（１−１１）の合成
合成例１０のプロピオン酸Ｎａに替えて、酢酸Ｎａ９８ｇを使用した以外は、合成例１０と同様な原料及び条件で行い、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ10Ｈ21、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝２、ｑ＝１、ｒ＝０、ｓ＝１、Ａ-がＣＨ3ＣＯＯ-である化合物４９ｇを得た。組成は第４級アンモニウム塩の純度９７．３％、第３級アミン及びその塩２．１％、デシルアミン及びその塩０．１％、エチルアルコール０．１％、ＮａＣｌ０．４％であり、Ａ-はＣｌ-の９５％がＣＨ3ＣＯＯ-に置換されていた。
【００３７】
実施例１〜１１及び比較例１〜５
本発明の抗菌剤として、合成例１〜１１で得られた第４級アンモニウム塩（１−１）〜（１−１１）、比較の抗菌剤として、下記第４級アンモニウム塩（２−１）〜（２−５）を用い、下記方法で抗菌性及び皮膚刺激性の評価を行った。結果を表１に示す。
【００３８】
＜比較の抗菌剤＞
第４級アンモニウム塩（２−１）：下記式（２）において、Ｒ6がｎ−Ｃ14Ｈ29、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物
第４級アンモニウム塩（２−２）：下記式（２）において、Ｒ6がｎ−Ｃ10Ｈ21、Ｒ2＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝２、ｑ＝１、ｒ＝０、ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物
第４級アンモニウム塩（２−３）：下記式（２）において、Ｒ6がｎ−Ｃ14Ｈ29、Ｒ2＝Ｒ3＝メチル基、Ｒ4＝ベンジル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物
第４級アンモニウム塩（２−４）：下記式（２）において、Ｒ6がｎ−Ｃ11Ｈ23ＣＯＮＨＣ3Ｈ6、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物
第４級アンモニウム塩（２−５）：下記式（２）において、Ｒ6がｎ−Ｃ11Ｈ23ＣＯＮＨＣ3Ｈ6、Ｒ2＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝２、ｑ＝１、ｒ＝０、ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物
【００３９】
【化３】
【００４０】
＜抗菌性の評価方法＞
試験化合物として、表１に示す本発明の抗菌剤及び比較の抗菌剤を用い、一般的な抗菌性の評価方法であるＭＩＣ（最小発育阻止濃度）及びＭＢＣ（最小殺菌濃度）について、微量液体希釈法（参考：新訂版ＧＭＰ微生物試験法２０００年６月１日第１刷発行講談社）に準じて大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉ ｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＩＦＯ３９７２）及び黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＩＦＯ１３２７６）に対する抗菌性を試験した。
【００４１】
滅菌済みプラスチック製セル中に培地、滅菌水、検体（試験化合物）、及び各菌を入れ、総量で２００μＬにした。培地は、ＭＩＣ用培地としてＳＣＤ（SOYBEAN-CASEIN DIGEST BROTH）培地を用いた。菌濃度は、約２×１０6ＣＦＵ／ｍＬ（ＣＦＵ：Ｃｏｌｏｎｙ Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｕｎｉｔ（集落形成単位））とした。試験化合物濃度は４００、２００、１００、５０、２５、１２．５、６．３、３．１、１．６、０．８、０．４、０．２ｐｐｍになるように調製した。その後、３５℃で２４時間培養後、菌生育のＭＩＣを濁度計で判定した。続いて、菌生育が認められないセルの内液を、試験化合物を含まないＭＢＣ用培地に移植し、同様に４８時間再培養を行い、ＭＢＣを判定した。ＭＢＣ用培地は、ＳＣＤＬＰ（SOYBEAN-CASEIN DIGEST BROTH with LECITHIN & POLYSORBATE 80）培地を用いた。
ＭＩＣ及びＭＢＣの濃度が低いほど試験化合物の抗菌活性が強く、抗菌性に優れていることを示す。
【００４２】
＜皮膚刺激性の評価方法＞
試験化合物として表１に示す本発明の抗菌剤及び比較の抗菌剤を用い、皮膚刺激性をパッチテストにより評価した。試験化合物の１０％水溶液を調製し、１００ｍｇをパッチテスト用絆創膏のガーゼ部に塗布し、上腕部裏側に貼付した。４８時間後に絆創膏を剥がし、３時間放置した後、目視で紅斑の有無を観察した。試験は、男女各１０名について行い、以下の基準で評価を行った。
【００４３】
・評価基準
Ａ：紅斑が出た人がいなかった。
Ｂ：紅斑が出た人が１人いた。
Ｃ：紅斑が出た人が２人いた。
Ｄ：紅斑が出た人が３人以上いた。
【００４４】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌剤に関する。詳しくは、黄色ブドウ球菌及び大腸菌などに対して高い抗菌活性を有し、皮膚刺激性の低い抗菌剤及びそれを含有する抗菌組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カチオン性界面活性剤は、抗菌・殺菌作用を有することから、抗菌剤、殺菌剤、消毒剤等として使用されている。例えば、医療器具類や患部の消毒剤、洗浄等の医療用洗浄剤、家庭での食器等の家庭用洗浄剤、食品工業用洗浄剤、繊維や合成樹脂、木材、日用品等の抗菌加工、シャンプー、リンス、化粧品等に広く使用されている。
【０００３】
これらのように、従来から抗菌剤等として使用されているカチオン性界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルエチルアンモニム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アルキルキノリニウム塩等の第４級アンモニウム塩が挙げられる（例えば、非特許文献１、２等を参照）。しかしながら、これら従来の第４級アンモニウム塩は、皮膚等への刺激性が大きい、生分解性が悪い等の欠点があった。
【０００４】
一方、皮膚刺激性が低く生分解性に優れるとしてアミド基を有するカチオン性界面活性剤が報告されている（特許文献１）が、抗菌性の面で必ずしも未だ十分に満足の行くレベルではなかった。
【非特許文献１】「防菌防黴ハンドブック」、技報堂出版株式会社、１９８６年５月２５日発行、Ｐ５１０〜５１１
【非特許文献２】「新版界面活性剤ハンドブック」、工学図書株式会社、昭和６２年１０月１日、Ｐ５３８
【特許文献１】特開２００４−８３５６２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、高い抗菌活性を有し、皮膚等での刺激性が少ない抗菌剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一般式（１）で表される第４級アンモニウム塩（以下第４級アンモニウム塩（１）という）からなる抗菌剤、並びにその抗菌剤を含有する抗菌組成物である。
【０００７】
【化２】
【０００８】
（式中、Ｒ1は炭素数６〜２４の炭化水素基、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に、炭素数１〜２４のヒドロキシ基で置換されていても良い炭化水素基、Ｒ4は炭素数１〜３のヒドロキシ基で置換されていても良い脂肪族炭化水素基、Ｒ5は炭素数１〜５のアルキレン基を示し、ｐは１〜３の整数、ｑ及びｒはそれぞれ独立に０〜２の整数、ｓは１〜３の整数で、ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ＝４である。Ａ-はアニオンを示す。）
尚、本発明の抗菌剤である第４級アンモニウム塩（１）は、抗菌、殺菌、消毒、防黴等の目的で使用され、それらを総称して抗菌剤と称することとする。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、高い抗菌活性を有し、皮膚等での刺激性が少ない抗菌剤を提供することができる。また、第４級アンモニウム塩（１）はアミド結合を有するため生分解性に優れることから、本発明により環境安全性の高い抗菌剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
第４級アンモニウム塩（１）において、ｐは１〜３の整数であり、製造の容易さやコスト面から、１又は２が好ましく、１がより好ましい。
【００１１】
Ｒ1は、炭素数６〜２４の炭化水素基であり、炭素数８〜２２の炭化水素基が好ましく、脂肪族炭化水素基がより好ましい。さらに、ｐが１の場合は、Ｒ1は炭素数１０〜２２の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数１２〜１８の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基がより好ましく、炭素数１２〜１８の直鎖のアルキル基が更に好ましい。ｐが２の場合は、Ｒ1は炭素数８〜１６の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数１０〜１４の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基がより好ましく、炭素数１０〜１４の直鎖のアルキル基が更に好ましい。
【００１２】
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に、炭素数１〜２４のヒドロキシ基で置換されていても良い炭化水素基であり、炭素数１〜２４のヒドロキシ基で置換されていても良い脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数１〜３の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基又はヒドロキシアルキル基がより好ましく、炭素数１又は２の直鎖のアルキル基あるいは炭素数２又は３のヒドロキシアルキル基が更に好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００１３】
Ｒ4は、炭素数１〜３のヒドロキシ基で置換されていても良い脂肪族炭化水素基であり、炭素数１〜３の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基又はヒドロキシアルキル基が好ましく、炭素数１又は２の直鎖のアルキル基あるいは炭素数２又は３のヒドロキシアルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基又はヒドロキシエチル基が更に好ましい。
【００１４】
Ｒ5は、炭素数１〜５のアルキレン基で、直鎖でも分岐鎖でも良いが、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基が更に好ましく、グリシン、アラニン又はβ−アラニンからカルボキシル基及びアミノ基を除いた残基、即ち、−ＣＨ2−，−ＣＨ（ＣＨ3）−，−ＣＨ2ＣＨ2−がより好ましい。
【００１５】
ｑ及びｒはそれぞれ独立に、０〜２の整数であり、ｐが１の場合は０〜２の整数、ｐが２の場合は０又は１、ｐが３の場合は０である。ｓは、１〜３の整数であり、好ましくは１である。但し、ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ＝４である。
【００１６】
Ａ-は、アニオンであり、具体的にはＣｌ-、Ｂｒ-等のハロゲンイオン、メチル硫酸、エチル硫酸等のアルキル硫酸イオン、硫酸イオン、パラトルエンスルホン酸イオン、メチルリン酸やエチルリン酸等のアルキルリン酸イオン、リン酸イオン、炭酸や炭酸塩のイオン、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、グルタミン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸等の有機酸イオン等が挙げられる。製造の容易性及びコストの面から、Ｃｌ-、Ｂｒ-、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、パラトルエンスルホン酸イオン、炭酸や炭酸塩のイオン、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸から選ばれる有機酸イオンが好ましく、Ｃｌ-、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸から選ばれる有機酸イオンがより好ましい。
【００１７】
第４級アンモニウム塩（１）の製造法は、特に限定されないが、例えば以下の方法１及び２により製造することができる。
【００１８】
方法１：まず対応するアルキルアミンとハロゲン化カルボン酸又はその低級アルコールエステルや酸ハライドを、場合によっては触媒を使用して反応させ、次いで対応するアミン等を反応させて反応中間体の第３級アミン又は直接に第４級アンモニウム塩（１）を得、反応中間体の第３級アミンはエタノールやイソプロピルアルコールなどの低級アルコールや水などの溶媒中で４級化剤により４級化させて第４級アンモニウム塩（１）を得る方法。
【００１９】
方法２：アミノ酸又はその誘導体とアルキルアミンとを、場合によっては触媒を使用して反応させて反応中間体の第３級アミンを得、さらに反応中間体の第３級アミンを方法１と同様に４級化剤により４級化させて第４級アンモニウム塩（１）を得る方法。
【００２０】
４級化剤としては、例えば、塩化メチル、塩化エチル、臭化メチル等のハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等の硫酸ジアルキル、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド等のアルキレンオキサイド等が挙げられる。尚、アルキレンオキサイドにて４級化を行う場合は、対イオンとなる酸を添加する必要があり、酸を添加する時期は反応前や反応途中、反応後のいずれかに一括又は分割して加える。
【００２１】
本発明の抗菌剤の使用方法は特に限定されず、種々の対象に適用することが可能である。例えば、抗菌処理を施したい対象物にスプレーする方法、塗布する方法、対象物に含浸させる方法、対象物を浸漬させる方法等、通常採用される方法をそのまま用いることができる。実際に抗菌処理を施す場合は、本発明の抗菌剤をそのまま使用する場合もあるが、通常は、水や水−水溶性有機溶剤で、好ましくは０．００１〜５質量％、より好ましくは０．０１〜１質量％程度に希釈して使用する。或いは、洗浄剤や殺菌剤に含有させる抗菌成分として、これらに添加することができる。
【００２２】
本発明の抗菌組成物は、本発明の抗菌剤を含有し、その用途に応じて他の成分、例えば、水溶性有機溶剤、キレート剤、界面活性剤、他の殺菌剤、増粘剤、減粘剤、ｐＨ調整剤、無機塩類、香料、着色料、パール化剤、増量剤、酵素、研磨剤、バインダー等を含有することができる。
【００２３】
本発明の抗菌組成物中の本発明の抗菌剤の含有量は、０．００１〜５質量％が好ましく、０．０１〜１質量％がより好ましく、０．１〜１質量％が更に好ましい。
【００２４】
本発明の抗菌剤及び抗菌組成物は、抗菌、殺菌、消毒、防黴等の目的で、公知の抗菌剤、殺菌剤、消毒剤、防黴剤と同様に使用することができる。その使用態様としては、医療器具類や患部の消毒洗浄を目的とする医療用洗浄剤、食器等を殺菌洗浄する家庭用洗浄剤、食品工業用洗浄剤、容器移送コンベア用潤滑剤、食品包装フィルム、繊維、合成樹脂、木材、日用品等を抗菌加工するための抗菌剤、シャンプー、リンス、ハンドソープ、ボディーソープ、クレンジングクリーム、化粧品、衣料用柔軟剤、水性若しくは非水性塗料等に添加する方法、不織布等に含浸させてウェットティッシュ、便座クリーナー等として用いる方法等が挙げられる。繊維用抗菌剤として使用する場合は、綿、ポリエステル、アクリル、ナイロン等のあらゆる繊維について、攪拌処理、浸漬処理、スプレー処理等の一般的方法で処理すればよい。又、木材、日用品等には、表面に塗布又は噴霧、注入することもできる。又、合成樹脂等について使用する場合は、成形後に塗布若しくは噴霧することにより表面に付着させてもよいし、抗菌効果を持続させるために成形加工時等に練り込むこともできる。
【実施例】
【００２５】
以下の実施例中、「％」は特に記載のない限り質量基準である。
【００２６】
合成例１：第４級アンモニウム塩（１−１）の合成
攪拌機、温度計、脱水管、窒素導入管を具備した４つ口フラスコに、ファーミン２０（花王（株）製）を１８５ｇとＮ，Ｎ−ジメチルグリシンエチルエステル１５７ｇを仕込み、触媒として２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液２モル％（３．９ｇ）を添加して、１００℃、３時間で生成するエタノールを留去しながら反応させた後、キョウワード６００Ｓ（協和化学工業（株）製）を全仕込み量に対して２％添加して混合した後、濾過除去を行い、さらに過剰のＮ，Ｎ−ジメチルグリシンエチルエステルを留去して第３級アミン２５１ｇを得た。次いで、攪拌機、温度計を具備したオートクレーブに第３級アミン０．５モル（１３５ｇ）と塩化メチル５６ｇ、溶媒の２−プロピルアルコールを全仕込み量に対して同量を仕込み、７０〜９０℃で３時間保持して反応を完結させた後に、溶媒を留去して、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ12Ｈ25、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物１５５ｇを得た。組成分析を1Ｈ ＮＭＲにて行った結果、第４級アンモニウム塩の純度９８．６％、第３級アミン及びその塩０．９％、２−プロピルアルコール０．５％であった。
【００２７】
合成例２：第４級アンモニウム塩（１−２）の合成
合成例１のファーミン２０に替えて、テトラデシルアミン（東京化成工業（株）製：純度＞９５％）を２１３ｇ使用した以外は、合成例１と同様な原料及び条件で行い、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ14Ｈ29、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物１６４ｇを得た。組成は、第４級アンモニウム塩の純度９８．５％、第３級アミン及びその塩０．８％、２−プロピルアルコール０．７％であった。
【００２８】
合成例３：第４級アンモニウム塩（１−３）の合成
合成例１のファーミン２０に替えて、ヘキサデシルアミン（東京化成工業（株）製：純度＞９０％）を２４１ｇ使用した以外は、合成例１と同様な原料及び条件で行い、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ16Ｈ33、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物１７６ｇを得た。組成は、第４級アンモニウム塩の純度９８．０％、第３級アミン及びその塩１．２％、２−プロピルアルコール０．８％であった。
【００２９】
合成例４：第４級アンモニウム塩（１−４）の合成
合成例１のファーミン２０に替えて、ファーミン８０（花王（株）製）を２７０ｇを使用した以外は、合成例１と同様な原料及び条件で行い、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ18Ｈ37、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物１９１ｇを得た。組成は、第４級アンモニウム塩の純度９８．５％、第３級アミン及びその塩１．０％、２−プロピルアルコール０．５％であった。
【００３０】
合成例５：第４級アンモニウム塩（１−５）の合成
攪拌機、温度計を具備したオートクレーブに合成例１と同様の方法で得た第３級アミン０．５モル（１３５ｇ）とプロピオン酸４１ｇ、溶媒の水２０ｇ、２−プロピルアルコール２００ｇ、エチレンオキサイド４４ｇを仕込み、６０〜８５℃で５時間保持して反応を完結させた。その後、溶媒を留去した後にアセトンによる晶析を行い、乾燥後、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ12Ｈ25、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ3＝メチル基、Ｒ4がヒドロキシエチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ-である化合物１４５ｇを得た。組成は第４級アンモニウム塩の純度９９．１％、第３級アミン及びその塩０．７％、水０．２％であった。
【００３１】
合成例６：第４級アンモニウム塩（１−６）の合成
合成例５の第３級アミンに替えて、合成例３と同様の方法で得た第３級アミンを使用した以外は、合成例５と同様な原料及び条件で行い、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ16Ｈ33、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ3＝メチル基、Ｒ4がヒドロキシエチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ-である化合物１６９ｇを得た。組成は第４級アンモニウム塩の純度９９．２％、第３級アミン及びその塩０．６％、水０．２％であった。
【００３２】
合成例７：第４級アンモニウム塩（１−７）の合成
攪拌機、温度計、脱水管、滴下ロートを具備した４つ口フラスコに、ヘキサデシルアミン（東京化成工業（株）製：純度＞９０％）を２４１ｇ、メタノール５００ｇ、触媒として２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液３モル％（５．８ｇ）を入れ、１５〜２０℃に保ちながら２−クロロプロピオン酸メチルエステル１３５ｇを１時間で滴下した後、２４時間反応させた。反応後、析出してきた結晶を濾過し、さらにメタノール３００ｇで洗浄を行い、乾燥後、対応するクロロアセトアミド２７１ｇを得た。次に、攪拌機、温度計を具備したオートクレーブに、上記のクロロアセトアミド２４９ｇとジメチルアミン１６９ｇ、２−プロピルアルコール５００ｇを入れ、５０℃で１０時間反応させた。反応後、４８％水酸化ナトリウム水溶液６１．７ｇ、イオン交換水１００ｇを添加した後、減圧下で過剰のジメチルアミンと溶媒を留去し、脱塩、アセトンによる晶析を行い、乾燥後、対応する第３アミン２２１ｇを得た。さらに、攪拌機、温度計を具備したオートクレーブに第３級アミン１７０ｇと塩化メチル６１ｇ、溶媒の２−プロピルアルコールを全仕込み量に対して同量を仕込み、７０〜９０℃で４時間保持して反応を完結させた後に溶媒を留去し、乾燥後、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ16Ｈ33、Ｒ5が−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物１８９ｇを得た。組成は第４級アンモニウム塩の純度９８．３％、第３級アミン及びその塩１．５％、２−プロピルアルコール０．２％であった。
【００３３】
合成例８：第４級アンモニウム塩（１−８）の合成
合成例１と同様の反応装置に、デシルアミン（和光純薬工業（株）製）１５７ｇとＮ−メチルイミノジ酢酸７３．５ｇを仕込み、１８０℃、１０時間で生成する水を留去しながら反応させた後、アセトン晶析を行い、乾燥後、対応する第３アミン２０１ｇを得た。次いで、攪拌機、温度計を具備したオートクレーブに第３級アミン０．３モル（１２８ｇ）と塩化メチル１８ｇ、溶媒のエチルアルコールを全仕込み量に対して２倍量を仕込み、８０〜９５℃で３時間保持して反応を完結させた後に溶媒を留去し、乾燥後、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ10Ｈ21、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝２、ｑ＝１、ｒ＝０、ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物１３９ｇを得た。組成は第４級アンモニウム塩の純度９７．５％、第３級アミン及びその塩２．１％、デシルアミン及びその塩０．１％、エチルアルコール０．３％であった。
【００３４】
合成例９：第４級アンモニウム塩（１−９）の合成
合成例８のデシルアミンに替えて、ファーミン２０（花王（株）製）を１８５ｇ使用した以外は、合成例８と同様な原料及び条件で行い、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ12Ｈ25、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝２、ｑ＝１、ｒ＝０、ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物１４９ｇを得た。組成は第４級アンモニウム塩の純度９７．２％、第３級アミン及びその塩２．１％、ドデシルアミン及びその塩０．３％、エチルアルコール０．４％であった。
【００３５】
合成例１０：第４級アンモニウム塩（１−１０）の合成
合成例１と同様の反応装置に、第４級アンモニウム塩（１−８）４８ｇとプロピオン酸Ｎａ１２ｇ、溶媒の水１００ｇとエチルアルコール１００ｇを仕込み、７５℃で１時間攪拌後に、溶媒留去とエチルアルコール追加を繰り返して溶媒をエチルアルコールに置換した。次いで、結晶析出物をろ過除去後にエチルアルコールの留去を行い、乾燥後、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ10Ｈ21、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝２、ｑ＝１、ｒ＝０、ｓ＝１、Ａ-がＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ-である化合物５１ｇを得た。組成は第４級アンモニウム塩の純度９７．３％、第３級アミン及びその塩２．１％、デシルアミン及びその塩０．１％、エチルアルコール０．２％、ＮａＣｌ０．３％であり、Ａ-はＣｌ-の９６％がＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ-に置換されていた。
【００３６】
合成例１１：第４級アンモニウム塩（１−１１）の合成
合成例１０のプロピオン酸Ｎａに替えて、酢酸Ｎａ９８ｇを使用した以外は、合成例１０と同様な原料及び条件で行い、一般式（１）において、Ｒ1がｎ−Ｃ10Ｈ21、Ｒ5が−ＣＨ2−、Ｒ2＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝２、ｑ＝１、ｒ＝０、ｓ＝１、Ａ-がＣＨ3ＣＯＯ-である化合物４９ｇを得た。組成は第４級アンモニウム塩の純度９７．３％、第３級アミン及びその塩２．１％、デシルアミン及びその塩０．１％、エチルアルコール０．１％、ＮａＣｌ０．４％であり、Ａ-はＣｌ-の９５％がＣＨ3ＣＯＯ-に置換されていた。
【００３７】
実施例１〜１１及び比較例１〜５
本発明の抗菌剤として、合成例１〜１１で得られた第４級アンモニウム塩（１−１）〜（１−１１）、比較の抗菌剤として、下記第４級アンモニウム塩（２−１）〜（２−５）を用い、下記方法で抗菌性及び皮膚刺激性の評価を行った。結果を表１に示す。
【００３８】
＜比較の抗菌剤＞
第４級アンモニウム塩（２−１）：下記式（２）において、Ｒ6がｎ−Ｃ14Ｈ29、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物
第４級アンモニウム塩（２−２）：下記式（２）において、Ｒ6がｎ−Ｃ10Ｈ21、Ｒ2＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝２、ｑ＝１、ｒ＝０、ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物
第４級アンモニウム塩（２−３）：下記式（２）において、Ｒ6がｎ−Ｃ14Ｈ29、Ｒ2＝Ｒ3＝メチル基、Ｒ4＝ベンジル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物
第４級アンモニウム塩（２−４）：下記式（２）において、Ｒ6がｎ−Ｃ11Ｈ23ＣＯＮＨＣ3Ｈ6、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝ｑ＝ｒ＝ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物
第４級アンモニウム塩（２−５）：下記式（２）において、Ｒ6がｎ−Ｃ11Ｈ23ＣＯＮＨＣ3Ｈ6、Ｒ2＝Ｒ4＝メチル基、ｐ＝２、ｑ＝１、ｒ＝０、ｓ＝１、Ａ-がＣｌ-である化合物
【００３９】
【化３】
【００４０】
＜抗菌性の評価方法＞
試験化合物として、表１に示す本発明の抗菌剤及び比較の抗菌剤を用い、一般的な抗菌性の評価方法であるＭＩＣ（最小発育阻止濃度）及びＭＢＣ（最小殺菌濃度）について、微量液体希釈法（参考：新訂版ＧＭＰ微生物試験法２０００年６月１日第１刷発行講談社）に準じて大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉ ｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＩＦＯ３９７２）及び黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＩＦＯ１３２７６）に対する抗菌性を試験した。
【００４１】
滅菌済みプラスチック製セル中に培地、滅菌水、検体（試験化合物）、及び各菌を入れ、総量で２００μＬにした。培地は、ＭＩＣ用培地としてＳＣＤ（SOYBEAN-CASEIN DIGEST BROTH）培地を用いた。菌濃度は、約２×１０6ＣＦＵ／ｍＬ（ＣＦＵ：Ｃｏｌｏｎｙ Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｕｎｉｔ（集落形成単位））とした。試験化合物濃度は４００、２００、１００、５０、２５、１２．５、６．３、３．１、１．６、０．８、０．４、０．２ｐｐｍになるように調製した。その後、３５℃で２４時間培養後、菌生育のＭＩＣを濁度計で判定した。続いて、菌生育が認められないセルの内液を、試験化合物を含まないＭＢＣ用培地に移植し、同様に４８時間再培養を行い、ＭＢＣを判定した。ＭＢＣ用培地は、ＳＣＤＬＰ（SOYBEAN-CASEIN DIGEST BROTH with LECITHIN & POLYSORBATE 80）培地を用いた。
ＭＩＣ及びＭＢＣの濃度が低いほど試験化合物の抗菌活性が強く、抗菌性に優れていることを示す。
【００４２】
＜皮膚刺激性の評価方法＞
試験化合物として表１に示す本発明の抗菌剤及び比較の抗菌剤を用い、皮膚刺激性をパッチテストにより評価した。試験化合物の１０％水溶液を調製し、１００ｍｇをパッチテスト用絆創膏のガーゼ部に塗布し、上腕部裏側に貼付した。４８時間後に絆創膏を剥がし、３時間放置した後、目視で紅斑の有無を観察した。試験は、男女各１０名について行い、以下の基準で評価を行った。
【００４３】
・評価基準
Ａ：紅斑が出た人がいなかった。
Ｂ：紅斑が出た人が１人いた。
Ｃ：紅斑が出た人が２人いた。
Ｄ：紅斑が出た人が３人以上いた。
【００４４】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される第４級アンモニウム塩からなる抗菌剤。
【化１】
（式中、Ｒ1は炭素数６〜２４の炭化水素基、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に、炭素数１〜２４のヒドロキシ基で置換されていても良い炭化水素基、Ｒ4は炭素数１〜３のヒドロキシ基で置換されていても良い脂肪族炭化水素基、Ｒ5は炭素数１〜５のアルキレン基を示し、ｐは１〜３の整数、ｑ及びｒはそれぞれ独立に０〜２の整数、ｓは１〜３の整数で、ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ＝４である。Ａ-はアニオンを示す。）
【請求項２】
一般式（１）において、ｐが１で、Ｒ1が炭素数１０〜２２の脂肪族炭化水素基、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立に炭素数１〜３のアルキル基又はヒドロキシアルキル基、Ｒ4が炭素数１〜３のアルキル基又はヒドロキシアルキル基、Ｒ5が炭素数１〜３のアルキレン基、ｑ及びｒがそれぞれ独立に０〜２の整数、ｓが１である、請求項１記載の抗菌剤。
【請求項３】
一般式（１）において、ｐが２で、Ｒ1が炭素数８〜１６の脂肪族炭化水素基、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立に炭素数１〜３のアルキル基又はヒドロキシアルキル基、Ｒ4が炭素数１〜３のアルキル基又はヒドロキシアルキル基、Ｒ5が炭素数１〜３のアルキレン基、ｑ及びｒがそれぞれ独立に０又は１、ｓが１である、請求項１記載の抗菌剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗菌剤を含有する抗菌組成物。
【請求項１】
一般式（１）で表される第４級アンモニウム塩からなる抗菌剤。
【化１】
（式中、Ｒ1は炭素数６〜２４の炭化水素基、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に、炭素数１〜２４のヒドロキシ基で置換されていても良い炭化水素基、Ｒ4は炭素数１〜３のヒドロキシ基で置換されていても良い脂肪族炭化水素基、Ｒ5は炭素数１〜５のアルキレン基を示し、ｐは１〜３の整数、ｑ及びｒはそれぞれ独立に０〜２の整数、ｓは１〜３の整数で、ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓ＝４である。Ａ-はアニオンを示す。）
【請求項２】
一般式（１）において、ｐが１で、Ｒ1が炭素数１０〜２２の脂肪族炭化水素基、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立に炭素数１〜３のアルキル基又はヒドロキシアルキル基、Ｒ4が炭素数１〜３のアルキル基又はヒドロキシアルキル基、Ｒ5が炭素数１〜３のアルキレン基、ｑ及びｒがそれぞれ独立に０〜２の整数、ｓが１である、請求項１記載の抗菌剤。
【請求項３】
一般式（１）において、ｐが２で、Ｒ1が炭素数８〜１６の脂肪族炭化水素基、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立に炭素数１〜３のアルキル基又はヒドロキシアルキル基、Ｒ4が炭素数１〜３のアルキル基又はヒドロキシアルキル基、Ｒ5が炭素数１〜３のアルキレン基、ｑ及びｒがそれぞれ独立に０又は１、ｓが１である、請求項１記載の抗菌剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗菌剤を含有する抗菌組成物。
【公開番号】特開２００９−１４９５７３（Ｐ２００９−１４９５７３Ａ）
【公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３３００３３（Ｐ２００７−３３００３３）
【出願日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（００００００９１８）花王株式会社 (8,290)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（００００００９１８）花王株式会社 (8,290)
【Ｆターム（参考）】
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