改善された治療上の特徴のための抗体の構造変異体
本発明は、置換されたヒト化抗ＣＤ２０抗体、キメラ抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびにその置換されたこれらの抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む二重特異性抗体または融合タンパク質を提供する。これらの抗体、融合タンパク質またはフラグメントは、Ｂ細胞悪性腫瘍および自己免疫疾患などのＢ細胞障害、ならびにＧＶＨＤ、臓器移植拒絶反応、および溶血性貧血とクリオグロブリン血症の治療に有用である。アミノ酸置換、特にＣＤＲ３ ＶH（ＣＤＲＨ３）のカバット１０１位でのアスパラギン酸残基の置換は、解離率の低下、ＣＤＣ活性の改善、アポトーシスの改善、Ｂ細胞減少の改善および極めて低い投与量での治療有効性の改善などの治療特性の改善をもたらす。この配列変異を組み込んだヒト化抗ＣＤ２０抗体であるベルツズマブは、異なるＣＤＲＨ３配列の類似する抗体と比較すると、改善された治療有効性を示し、ｉ．ｖ．またはｓ．ｃ．で投与されると、２００ｍｇ以下、より好ましくは１００ｍｇ以下、より好ましくは８０ｍｇ以下、より好ましくは５０ｍｇ以下、最も好ましくは３０ｍｇ以下まで低い裸の抗体の投与量で治療効果を可能にする。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
キメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントを改善する方法であって、キメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖の第３の相補性決定領域（ＣＤＲ）において少なくとも１つのアミノ酸置換を行なって、置換された抗体または抗原結合フラグメント作製することを含み、前記置換された抗体またはその抗原結合フラグメンが、より遅い解離速度と、より遅い抗原解離率と、より高いＣＤＣ活動と、より高いＡＤＣＣ活性と、より高いアポトーシス活性と、架橋結合の非存在下で、ｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞死を誘発するより大きな能力と、ＣＤ２０陽性細胞を有する被験者に投与されると、ＣＤ２０陽性細胞の増殖をｉｎ ｖｉｖｏで殺滅または抑制するより大きな能力とからなる群から選択される少なくとも１つの改善された特性を有する前記方法。
【請求項２】
前記ＣＤ２０陽性細胞がＢ細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記置換が抗体の重鎖ＣＤＲ３（ＣＤＲＨ３）のカバット１０１位にある、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記置換が、カバット１０１位でのアスパラギン残基をアスパラギン酸と置換すること含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記置換された抗体が、カバット９４位でアルギニン残基を含み、カバット１０１位のアスパラギン酸残基がカバット９４位でアルギニン残基とイオン結合を形成する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記置換された抗体またはそのフラグメントが、リツキシマブのＣＤ２０に結合することを抑制する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記置換された抗体がベルツズマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
カバット１０１位でのアスパラギン酸のアスパギンへの置換が、ＣＤ２０から抗ＣＤ２０抗体が解離する速度を少なくとも２倍遅くする、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記非置換抗体のＣＤＲ配列が、マウス抗ＣＤ２０抗体のＣＤＲ配列と同一である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記マウス抗ＣＤ２０抗体が、軽鎖ＣＤＲ配列ＣＤＲＬ１（ＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨ）、ＣＤＲＬ２（ＡＴＳＮＬＡＳ）およびＣＤＲＬ３（ＱＱＷＴＳＮＰＰＴ）ならびに重鎖ＣＤＲ配列ＣＤＲＨ１（ＳＹＮＭＨ）、ＣＤＲＨ２（ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ）およびＣＤＲＨ３（ＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＮＶ）を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記置換された抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメントが、軽鎖ＣＤＲ配列 ＣＤＲＬ１（ＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨ）、ＣＤＲＬ２（ＡＴＳＮＬＡＳ）およびＣＤＲＬ３（ＱＱＷＴＳＮＰＰＴ）ならびに重鎖ＣＤＲ配列ＣＤＲＨ１（ＳＹＮＭＨ）、ＣＤＲＨ２（ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ）およびＣＤＲＨ３（ＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＤＶ）を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒト化抗ＣＤ２０抗体が、ヒト化抗ＣＤ２２抗体であるエプラツズマブのフレームワーク領域配列、またはヒト化抗ＣＤ２０抗体であるベルツズマブのフレームワーク領域配列、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
カバット１０１位でのアスパラギン酸のアスパラギン残基への置換が、抗体に曝されたＤａｕｄｉ細胞の補体依存性細胞傷害の増加をもたらす、請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
カバット１０１位でのアスパラギン酸のアスパギン残基への置換が、抗体に曝されたＤａｕｄｉ細胞の補体依存性細胞傷害のＥＣ50において３０〜４０％の減少をもたらす、請求項４に記載の方法。
【請求項１５】
被験者の疾患を治療する方法であって、
ａ）請求項２に記載の方法によって作製された置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントを得ることと；
ｂ）前記置換された抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメントを被験者に投与することと；
ｃ）前記被験者の疾患を治療することとを含み、前記疾患がＢ細胞媒介免疫疾患、自己免疫疾患、Ｂ細胞性リンパ腫と白血病、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶反応、免疫性溶血性貧血、同種感作、およびクリオグロブリン血症からなる群から選択されることを含む、方法。
【請求項１６】
前記疾患が、免疫性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、エバンス症候群、関節炎、動脈炎、尋常天疱瘡、腎臓移植片拒絶、心臓移植片拒絶、関節リウマチ、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、びまん性Ｂ細胞性リンパ腫、周辺帯リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病と多発性骨髄腫である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記置換された抗体またはそのフラグメントが、裸の抗体またはそのフラグメントである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記置換された抗体またはそのフラグメントの投与の前、同時に、または投与後に、少なくとも１つの治療薬を被験者に投与することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗体またはそのフラグメントが、少なくとも１つの治療薬に複合されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記置換された抗体またはそのフラグメントが、２００ｍｇ以下、より好ましくは１００ｍｇ以下、より好ましくは８０ｍｇ以下、より好ましくは５０ｍｇ以下、最も好ましくは３０ｍｇ以下の投与量で前記被験者に非経口的に投与され、前記投与がＢ細胞媒介免疫疾患、自己免疫疾患、他のＢ細胞関連免疫疾患、Ｂ細胞性リンパ腫または白血病を治療するために効果的である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記置換された抗体またはそのフラグメントが１〜３週間の間隔で２回以上前記被験者に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与が静脈内投与または皮下投与である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与が皮下投与であり、ＣＤ２０陽性細胞を有する被験者に投与されるとき、ｉｎ ｖｉｖｏでＣＤ２０陽性細胞の増殖を死滅させるまたは抑制するのに皮下投与が、静脈内投与よりもより効果的である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記置換された抗体またはそのフラグメントの投与が、前記被験者の末梢Ｂ細胞レベルを減少させるために効果的である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与が、８０ｍｇ／ｍ2ｉ．ｖ．または８０ｍｇｓ．ｃ．の単回投与によって前記被験者の末梢Ｂ細胞を減少させるために効果的である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与が、前記被験者に少なくとも１回投与されるとき、好ましくは２〜４回投与されるとき、８０ｍｇ／ｍ2未満のｉ．ｖ．または８０ｍｇ未満のｓ．ｃ．投与量で前記被験者の末梢Ｂ細胞を減少させるために効果的である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
必要に応じて前記被験者の再発を阻止するまたは治療するため、前記投与を繰り返すことをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記置換された抗体がベルツズマブであり、リツキシマブに対して抵抗性である被験者へのベルツズマブの投与が前記疾患を治療するために効果的である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
前記治療薬が、放射性核種、ホウ素、免疫刺激剤、サイトカイン、ホルモン、ホルモン拮抗物質、酵素、酵素阻害剤、光活性治療薬、細胞傷害性薬物、毒素、血管新生阻害薬、オリゴヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、第２の抗体またはそのフラグメントおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
前記治療薬が、放射性核種、ホウ素、免疫刺激剤、サイトカイン、ホルモン、ホルモン拮抗物質、酵素、酵素阻害剤、光活性治療薬、細胞傷害性薬物、毒素、血管新生阻害薬、オリゴヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、第２の抗体またはそのフラグメントおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療薬が、ＩＬ−Ｉ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２５、インターフェロン−α、インターフェロン‐β、インターフェロン−γ、ＴＮＦ−αおよび「Ｓ１因子」と命名された幹細胞増殖因子からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の方法によって作製された、置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項３３】
非置換抗体の軽鎖および重鎖のＣＤＲ配列がリツキシマブに由来し、および前記置換がカバット１０１位でのアスパラギン残基をＣＤＲ３のＶHのアスパラギン酸残基と置換することを含む請求項３２に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメント。
【請求項３４】
カバット１０１位でのアスパラギン残基のアスパラギン酸残基との置換が、ＣＤ２０から前記抗体が解離する速度の少なくとも２倍遅い速度をもたらす、請求項３３に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメント。
【請求項３５】
カバット１０１位でのアスパラギン残基のアスパラギン酸残基との置換が、前記置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体またはヒト抗ＣＤ２０抗体に曝されたＤａｕｄｉ細胞において補体依存性細胞傷害の増加をもたらす、請求項３３に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメント。
【請求項３６】
カバット１０１位でのアスパラギン残基のアスパラギン酸残基との置換が、Ｄａｕｄｉ細胞において補体依存性細胞傷害のＥＣ50において３０〜４０％の減少をもたらす、請求項３３に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体またはヒト抗ＣＤ２０抗体。
【請求項３７】
前記置換された抗体またはそのフラグメントが、ＣＤＲ３のＶHのカバット１０１位でアスパラギン酸残基とイオン結合を形成するカバット９４位でアルギニン残基をさらに含む、請求項３３に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメント。
【請求項３８】
前記抗体またはそのフラグメントが、ＣＤＲ３のＶHのカバット１０２位にバリン残基をさらに含む、請求項３７に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメント。
【請求項３９】
前記非置換された抗体がカバット１０２位にチロシン残基を含み、置換された抗体のカバット１０２位でバリン残基が該チロシン残基を置換する、請求項３８に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメント。
【請求項４０】
前記置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメントが、軽鎖ＣＤＲ配列ＣＤＲＬ１（ＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨ）、ＣＤＲＬ２（ＡＴＳＮＬＡＳ）およびＣＤＲＬ３（ＱＱＷＴＳＮＰＰＴ）ならびに重鎖ＣＤＲ配列ＣＤＲＨ１（ＳＹＮＭＨ）、ＣＤＲＨ２（ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ）およびＣＤＲＨ３（ＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＤＶ）を含む、請求項３３に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメント。
【請求項４１】
前記抗体がベルツズマブである、請求項４０に記載の置換されたヒト化抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメント。
【請求項４２】
融合タンパク質もしくは二重特異性の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、請求項３２に記載の置換されたキメラ抗体、ヒト化抗体もしくはヒト抗体またはそのフラグメントを含む、融合タンパク質もしくは二重特異性の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項４３】
第２の抗体またはその抗原結合フラグメントをさらに含む、請求項４２に記載の融合タンパク質または二重特異性の抗体。
【請求項４４】
前記第２の抗体またはそのフラグメントが、腫瘍関連抗原または標的可能な構築体上のハプテンに結合する、請求項４３に記載の融合タンパク質または二重特異性の抗体。
【請求項４５】
前記腫瘍関連抗原が、炭酸脱水酵素ＩＸ、Ｂ７、ＣＣＣＬ１９、ＣＣＣＬ２１、ＣＤｌ、ＣＤ１ａ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＣＤ６４、ＣＤ６６ａ〜ｄ、ＣＤ６７、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ９５、ＣＤ１２６、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１４７、ＣＤ１５４、ＣＥＡＣＡＭ６、Ｂ７、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、因子Ｈ、ＦＨＬ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸受容体、ＧＲＯＢ、ＨＭＧＢ−１、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、ＨＭ１．２４、Ｉａ、インスリン様増殖因子−１（ＩＬＧＦ−１）、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２５、ＩＰ−１０、ＭＡＧＥ、ｍＣＲＰ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＭＩＦ、ＭＵＣｌ、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＮＣＡ−６６、ＮＣＡ−９５、ＮＣＡ−９０、Ｉａ、ＨＬＡ−ＤＲ、テネイシン、Ｌｅ（ｙ）、ＲＡＮＴＥＳ、Ｔ１０１、ＴＡＣ、Ｔｎ抗原、Ｔｈｏｍｓｏｎ−Ｆｒｉｅｄｅｎｒｅｉｃｈ抗原、腫瘍壊死抗原、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＩＬ受容体（Ｒ１およびＲ２）、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＰＩＧＦ、補体因子Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、Ｃ５、ならびにｂｃｌ−２、ＫｒａｓとｃＭＥＴを含む癌遺伝子産物からなる群から選択される、請求項４４に記載の融合タンパク質または二重特異性の抗体。
【請求項４６】
被験者において疾患を診断するまたは検出する方法であって：
ａ）請求項２に記載の方法によって作製された診断薬で標識されている置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントを得ることと；
ｂ）前記置換された抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメントを被験者に投与することと；
ｃ）前記被験者の疾患を治療することとを含み、前記疾患がＢ細胞媒介免疫疾患、自己免疫疾患、Ｂ細胞性リンパ腫と白血病、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶反応、免疫性溶血性貧血、同種感作、およびクリオグロブリン血症からなる群から選択されることを含む、前記方法。
【請求項４７】
前記診断薬が、放射性核種、放射線造影剤、定磁性イオン、金属、蛍光ラベル、化学発光ラベル、超音波造影剤および光活性化剤からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記治療薬が第２の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項４９】
前記第２の抗体またはそのフラグメントが、炭酸脱水酵素ＩＸ、Ｂ７、ＣＣＣＬ１９、ＣＣＣＬ２１、ＣＤｌ、ＣＤ１ａ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＣＤ６４、ＣＤ６６ａ〜ｄ、ＣＤ６７、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ９５、ＣＤ１２６、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１４７、ＣＤ１５４、ＣＥＡＣＡＭ６、Ｂ７、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、因子Ｈ、ＦＨＬ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸受容体、ＧＲＯＢ、ＨＭＧＢ−１、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、ＨＭ１．２４、インスリン様増殖因子−１（ＩＬＧＦ−１）、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２５、ＩＰ−１０、ＭＡＧＥ、ｍＣＲＰ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＭＩＦ、ＭＵＣｌ、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＮＣＡ−６６、ＮＣＡ−９５、ＮＣＡ−９０、Ｉａ、ＨＬＡ−ＤＲ、テネイシン、Ｌｅ（ｙ）、ＲＡＮＴＥＳ、Ｔ１０１、ＴＡＣ、Ｔｎ抗原、Ｔｈｏｍｓｏｎ−Ｆｒｉｅｄｅｎｒｅｉｃｈ抗原、腫瘍壊死抗原、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＩＬ受容体（Ｒ１およびＲ２）、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＰＩＧＦ、補体因子Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、Ｃ５、ならびにｂｃｌ−２、ＫｒａｓとｃＭＥＴを含む癌遺伝子産物からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記第２の抗体またはそのフラグメントが、ＬＬ１、ＬＬ２、ＲＦＢ４、ｈＡ２０、１Ｆ５、Ｌ２４３、ＭＮ−３、ＭＮ−１５、Ｌ１９、Ｇ２５０、およびＬ２４３からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
キットであって、
ａ）請求項３２に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントと；
ｂ）前記置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメントを含有する注射器または自動注射ペンと
を含むキット。
【請求項５２】
前記キメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメントが、１０ｍｇと１８０ｍｇの間、より好ましくは１０ｍｇと１００ｍｇの間、より好ましくは２０ｍｇと８０ｍｇの間、より好ましくは３０ｍｇと８０ｍｇの間、より好ましくは３０ｍｇと６０ｍｇの間、より好ましくは４０ｍｇと５０ｍｇ投与量である、請求項５１に記載のキト。
【請求項５３】
前記キメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメントが、凍結乾燥された、または無菌溶液中の、ｓ．ｃ．またはｉ．ｖ．注射用に製剤化された、請求項５１に記載のキット。
【請求項５４】
前記キットの使用のための使用説明書をさらに含む、請求項５１に記載のキット。
【請求項５５】
前記置換された抗体の６つＣＤＲのセットが、ベルツズマブ、ｃＡ２０、１Ｆ５、Ｂ９Ｅ９、２Ｈ７、２Ｆ２、７Ｄ８、１１Ｂ８、１Ｈ４またはＧＡ１０１のいずれか１つの、６つのＣＤＲセットと同じではない、請求項１に記載の方法。
【請求項５６】
請求項１に記載の方法によって作製された、置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記置換された抗体の６つのＣＤＲのセットがベルツズマブ、ｃＡ２０、１Ｆ５、Ｂ９Ｅ９、２Ｈ７、２Ｆ２、７Ｄ８、１１Ｂ８、１Ｈ４またはＧＡ１０１のいずれか１つの、６つのＣＤＲセットと同じではない、置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項５７】
前記ヒト化抗ＣＤ２０抗体が、ヒト化抗ＣＤ２２抗体であるエプラツズマブのフレームワーク領域配列またはヒト化ＣＤ２０抗体であるベルツズマブのフレームワーク領域配列を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記ヒト化抗ＣＤ２０抗体が、ヒト化抗ＣＤ２２抗体であるエプラツズマブのフレームワーク領域配列またはヒト化ＣＤ２０抗体であるベルツズマブのフレームワーク領域配列を含む、請求項５６に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項５９】
前記置換された抗体またはそのフラグメントが、少なくとも毎週２回、前記被験者に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項１】
キメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントを改善する方法であって、キメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖の第３の相補性決定領域（ＣＤＲ）において少なくとも１つのアミノ酸置換を行なって、置換された抗体または抗原結合フラグメント作製することを含み、前記置換された抗体またはその抗原結合フラグメンが、より遅い解離速度と、より遅い抗原解離率と、より高いＣＤＣ活動と、より高いＡＤＣＣ活性と、より高いアポトーシス活性と、架橋結合の非存在下で、ｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞死を誘発するより大きな能力と、ＣＤ２０陽性細胞を有する被験者に投与されると、ＣＤ２０陽性細胞の増殖をｉｎ ｖｉｖｏで殺滅または抑制するより大きな能力とからなる群から選択される少なくとも１つの改善された特性を有する前記方法。
【請求項２】
前記ＣＤ２０陽性細胞がＢ細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記置換が抗体の重鎖ＣＤＲ３（ＣＤＲＨ３）のカバット１０１位にある、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記置換が、カバット１０１位でのアスパラギン残基をアスパラギン酸と置換すること含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記置換された抗体が、カバット９４位でアルギニン残基を含み、カバット１０１位のアスパラギン酸残基がカバット９４位でアルギニン残基とイオン結合を形成する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記置換された抗体またはそのフラグメントが、リツキシマブのＣＤ２０に結合することを抑制する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記置換された抗体がベルツズマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
カバット１０１位でのアスパラギン酸のアスパギンへの置換が、ＣＤ２０から抗ＣＤ２０抗体が解離する速度を少なくとも２倍遅くする、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記非置換抗体のＣＤＲ配列が、マウス抗ＣＤ２０抗体のＣＤＲ配列と同一である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記マウス抗ＣＤ２０抗体が、軽鎖ＣＤＲ配列ＣＤＲＬ１（ＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨ）、ＣＤＲＬ２（ＡＴＳＮＬＡＳ）およびＣＤＲＬ３（ＱＱＷＴＳＮＰＰＴ）ならびに重鎖ＣＤＲ配列ＣＤＲＨ１（ＳＹＮＭＨ）、ＣＤＲＨ２（ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ）およびＣＤＲＨ３（ＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＮＶ）を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記置換された抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメントが、軽鎖ＣＤＲ配列 ＣＤＲＬ１（ＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨ）、ＣＤＲＬ２（ＡＴＳＮＬＡＳ）およびＣＤＲＬ３（ＱＱＷＴＳＮＰＰＴ）ならびに重鎖ＣＤＲ配列ＣＤＲＨ１（ＳＹＮＭＨ）、ＣＤＲＨ２（ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ）およびＣＤＲＨ３（ＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＤＶ）を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒト化抗ＣＤ２０抗体が、ヒト化抗ＣＤ２２抗体であるエプラツズマブのフレームワーク領域配列、またはヒト化抗ＣＤ２０抗体であるベルツズマブのフレームワーク領域配列、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
カバット１０１位でのアスパラギン酸のアスパラギン残基への置換が、抗体に曝されたＤａｕｄｉ細胞の補体依存性細胞傷害の増加をもたらす、請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
カバット１０１位でのアスパラギン酸のアスパギン残基への置換が、抗体に曝されたＤａｕｄｉ細胞の補体依存性細胞傷害のＥＣ50において３０〜４０％の減少をもたらす、請求項４に記載の方法。
【請求項１５】
被験者の疾患を治療する方法であって、
ａ）請求項２に記載の方法によって作製された置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントを得ることと；
ｂ）前記置換された抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメントを被験者に投与することと；
ｃ）前記被験者の疾患を治療することとを含み、前記疾患がＢ細胞媒介免疫疾患、自己免疫疾患、Ｂ細胞性リンパ腫と白血病、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶反応、免疫性溶血性貧血、同種感作、およびクリオグロブリン血症からなる群から選択されることを含む、方法。
【請求項１６】
前記疾患が、免疫性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、エバンス症候群、関節炎、動脈炎、尋常天疱瘡、腎臓移植片拒絶、心臓移植片拒絶、関節リウマチ、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、びまん性Ｂ細胞性リンパ腫、周辺帯リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病と多発性骨髄腫である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記置換された抗体またはそのフラグメントが、裸の抗体またはそのフラグメントである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記置換された抗体またはそのフラグメントの投与の前、同時に、または投与後に、少なくとも１つの治療薬を被験者に投与することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗体またはそのフラグメントが、少なくとも１つの治療薬に複合されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記置換された抗体またはそのフラグメントが、２００ｍｇ以下、より好ましくは１００ｍｇ以下、より好ましくは８０ｍｇ以下、より好ましくは５０ｍｇ以下、最も好ましくは３０ｍｇ以下の投与量で前記被験者に非経口的に投与され、前記投与がＢ細胞媒介免疫疾患、自己免疫疾患、他のＢ細胞関連免疫疾患、Ｂ細胞性リンパ腫または白血病を治療するために効果的である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記置換された抗体またはそのフラグメントが１〜３週間の間隔で２回以上前記被験者に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与が静脈内投与または皮下投与である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与が皮下投与であり、ＣＤ２０陽性細胞を有する被験者に投与されるとき、ｉｎ ｖｉｖｏでＣＤ２０陽性細胞の増殖を死滅させるまたは抑制するのに皮下投与が、静脈内投与よりもより効果的である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記置換された抗体またはそのフラグメントの投与が、前記被験者の末梢Ｂ細胞レベルを減少させるために効果的である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与が、８０ｍｇ／ｍ2ｉ．ｖ．または８０ｍｇｓ．ｃ．の単回投与によって前記被験者の末梢Ｂ細胞を減少させるために効果的である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与が、前記被験者に少なくとも１回投与されるとき、好ましくは２〜４回投与されるとき、８０ｍｇ／ｍ2未満のｉ．ｖ．または８０ｍｇ未満のｓ．ｃ．投与量で前記被験者の末梢Ｂ細胞を減少させるために効果的である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
必要に応じて前記被験者の再発を阻止するまたは治療するため、前記投与を繰り返すことをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記置換された抗体がベルツズマブであり、リツキシマブに対して抵抗性である被験者へのベルツズマブの投与が前記疾患を治療するために効果的である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
前記治療薬が、放射性核種、ホウ素、免疫刺激剤、サイトカイン、ホルモン、ホルモン拮抗物質、酵素、酵素阻害剤、光活性治療薬、細胞傷害性薬物、毒素、血管新生阻害薬、オリゴヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、第２の抗体またはそのフラグメントおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
前記治療薬が、放射性核種、ホウ素、免疫刺激剤、サイトカイン、ホルモン、ホルモン拮抗物質、酵素、酵素阻害剤、光活性治療薬、細胞傷害性薬物、毒素、血管新生阻害薬、オリゴヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、第２の抗体またはそのフラグメントおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療薬が、ＩＬ−Ｉ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２５、インターフェロン−α、インターフェロン‐β、インターフェロン−γ、ＴＮＦ−αおよび「Ｓ１因子」と命名された幹細胞増殖因子からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の方法によって作製された、置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項３３】
非置換抗体の軽鎖および重鎖のＣＤＲ配列がリツキシマブに由来し、および前記置換がカバット１０１位でのアスパラギン残基をＣＤＲ３のＶHのアスパラギン酸残基と置換することを含む請求項３２に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメント。
【請求項３４】
カバット１０１位でのアスパラギン残基のアスパラギン酸残基との置換が、ＣＤ２０から前記抗体が解離する速度の少なくとも２倍遅い速度をもたらす、請求項３３に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメント。
【請求項３５】
カバット１０１位でのアスパラギン残基のアスパラギン酸残基との置換が、前記置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体またはヒト抗ＣＤ２０抗体に曝されたＤａｕｄｉ細胞において補体依存性細胞傷害の増加をもたらす、請求項３３に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメント。
【請求項３６】
カバット１０１位でのアスパラギン残基のアスパラギン酸残基との置換が、Ｄａｕｄｉ細胞において補体依存性細胞傷害のＥＣ50において３０〜４０％の減少をもたらす、請求項３３に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体またはヒト抗ＣＤ２０抗体。
【請求項３７】
前記置換された抗体またはそのフラグメントが、ＣＤＲ３のＶHのカバット１０１位でアスパラギン酸残基とイオン結合を形成するカバット９４位でアルギニン残基をさらに含む、請求項３３に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメント。
【請求項３８】
前記抗体またはそのフラグメントが、ＣＤＲ３のＶHのカバット１０２位にバリン残基をさらに含む、請求項３７に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメント。
【請求項３９】
前記非置換された抗体がカバット１０２位にチロシン残基を含み、置換された抗体のカバット１０２位でバリン残基が該チロシン残基を置換する、請求項３８に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメント。
【請求項４０】
前記置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメントが、軽鎖ＣＤＲ配列ＣＤＲＬ１（ＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨ）、ＣＤＲＬ２（ＡＴＳＮＬＡＳ）およびＣＤＲＬ３（ＱＱＷＴＳＮＰＰＴ）ならびに重鎖ＣＤＲ配列ＣＤＲＨ１（ＳＹＮＭＨ）、ＣＤＲＨ２（ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ）およびＣＤＲＨ３（ＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＤＶ）を含む、請求項３３に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメント。
【請求項４１】
前記抗体がベルツズマブである、請求項４０に記載の置換されたヒト化抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメント。
【請求項４２】
融合タンパク質もしくは二重特異性の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、請求項３２に記載の置換されたキメラ抗体、ヒト化抗体もしくはヒト抗体またはそのフラグメントを含む、融合タンパク質もしくは二重特異性の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項４３】
第２の抗体またはその抗原結合フラグメントをさらに含む、請求項４２に記載の融合タンパク質または二重特異性の抗体。
【請求項４４】
前記第２の抗体またはそのフラグメントが、腫瘍関連抗原または標的可能な構築体上のハプテンに結合する、請求項４３に記載の融合タンパク質または二重特異性の抗体。
【請求項４５】
前記腫瘍関連抗原が、炭酸脱水酵素ＩＸ、Ｂ７、ＣＣＣＬ１９、ＣＣＣＬ２１、ＣＤｌ、ＣＤ１ａ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＣＤ６４、ＣＤ６６ａ〜ｄ、ＣＤ６７、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ９５、ＣＤ１２６、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１４７、ＣＤ１５４、ＣＥＡＣＡＭ６、Ｂ７、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、因子Ｈ、ＦＨＬ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸受容体、ＧＲＯＢ、ＨＭＧＢ−１、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、ＨＭ１．２４、Ｉａ、インスリン様増殖因子−１（ＩＬＧＦ−１）、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２５、ＩＰ−１０、ＭＡＧＥ、ｍＣＲＰ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＭＩＦ、ＭＵＣｌ、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＮＣＡ−６６、ＮＣＡ−９５、ＮＣＡ−９０、Ｉａ、ＨＬＡ−ＤＲ、テネイシン、Ｌｅ（ｙ）、ＲＡＮＴＥＳ、Ｔ１０１、ＴＡＣ、Ｔｎ抗原、Ｔｈｏｍｓｏｎ−Ｆｒｉｅｄｅｎｒｅｉｃｈ抗原、腫瘍壊死抗原、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＩＬ受容体（Ｒ１およびＲ２）、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＰＩＧＦ、補体因子Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、Ｃ５、ならびにｂｃｌ−２、ＫｒａｓとｃＭＥＴを含む癌遺伝子産物からなる群から選択される、請求項４４に記載の融合タンパク質または二重特異性の抗体。
【請求項４６】
被験者において疾患を診断するまたは検出する方法であって：
ａ）請求項２に記載の方法によって作製された診断薬で標識されている置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントを得ることと；
ｂ）前記置換された抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメントを被験者に投与することと；
ｃ）前記被験者の疾患を治療することとを含み、前記疾患がＢ細胞媒介免疫疾患、自己免疫疾患、Ｂ細胞性リンパ腫と白血病、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶反応、免疫性溶血性貧血、同種感作、およびクリオグロブリン血症からなる群から選択されることを含む、前記方法。
【請求項４７】
前記診断薬が、放射性核種、放射線造影剤、定磁性イオン、金属、蛍光ラベル、化学発光ラベル、超音波造影剤および光活性化剤からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記治療薬が第２の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項４９】
前記第２の抗体またはそのフラグメントが、炭酸脱水酵素ＩＸ、Ｂ７、ＣＣＣＬ１９、ＣＣＣＬ２１、ＣＤｌ、ＣＤ１ａ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＣＤ６４、ＣＤ６６ａ〜ｄ、ＣＤ６７、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ９５、ＣＤ１２６、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１４７、ＣＤ１５４、ＣＥＡＣＡＭ６、Ｂ７、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、因子Ｈ、ＦＨＬ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸受容体、ＧＲＯＢ、ＨＭＧＢ−１、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、ＨＭ１．２４、インスリン様増殖因子−１（ＩＬＧＦ−１）、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２５、ＩＰ−１０、ＭＡＧＥ、ｍＣＲＰ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＭＩＦ、ＭＵＣｌ、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＮＣＡ−６６、ＮＣＡ−９５、ＮＣＡ−９０、Ｉａ、ＨＬＡ−ＤＲ、テネイシン、Ｌｅ（ｙ）、ＲＡＮＴＥＳ、Ｔ１０１、ＴＡＣ、Ｔｎ抗原、Ｔｈｏｍｓｏｎ−Ｆｒｉｅｄｅｎｒｅｉｃｈ抗原、腫瘍壊死抗原、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＩＬ受容体（Ｒ１およびＲ２）、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＰＩＧＦ、補体因子Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、Ｃ５、ならびにｂｃｌ−２、ＫｒａｓとｃＭＥＴを含む癌遺伝子産物からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記第２の抗体またはそのフラグメントが、ＬＬ１、ＬＬ２、ＲＦＢ４、ｈＡ２０、１Ｆ５、Ｌ２４３、ＭＮ−３、ＭＮ−１５、Ｌ１９、Ｇ２５０、およびＬ２４３からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
キットであって、
ａ）請求項３２に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントと；
ｂ）前記置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメントを含有する注射器または自動注射ペンと
を含むキット。
【請求項５２】
前記キメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメントが、１０ｍｇと１８０ｍｇの間、より好ましくは１０ｍｇと１００ｍｇの間、より好ましくは２０ｍｇと８０ｍｇの間、より好ましくは３０ｍｇと８０ｍｇの間、より好ましくは３０ｍｇと６０ｍｇの間、より好ましくは４０ｍｇと５０ｍｇ投与量である、請求項５１に記載のキト。
【請求項５３】
前記キメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはそのフラグメントが、凍結乾燥された、または無菌溶液中の、ｓ．ｃ．またはｉ．ｖ．注射用に製剤化された、請求項５１に記載のキット。
【請求項５４】
前記キットの使用のための使用説明書をさらに含む、請求項５１に記載のキット。
【請求項５５】
前記置換された抗体の６つＣＤＲのセットが、ベルツズマブ、ｃＡ２０、１Ｆ５、Ｂ９Ｅ９、２Ｈ７、２Ｆ２、７Ｄ８、１１Ｂ８、１Ｈ４またはＧＡ１０１のいずれか１つの、６つのＣＤＲセットと同じではない、請求項１に記載の方法。
【請求項５６】
請求項１に記載の方法によって作製された、置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記置換された抗体の６つのＣＤＲのセットがベルツズマブ、ｃＡ２０、１Ｆ５、Ｂ９Ｅ９、２Ｈ７、２Ｆ２、７Ｄ８、１１Ｂ８、１Ｈ４またはＧＡ１０１のいずれか１つの、６つのＣＤＲセットと同じではない、置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項５７】
前記ヒト化抗ＣＤ２０抗体が、ヒト化抗ＣＤ２２抗体であるエプラツズマブのフレームワーク領域配列またはヒト化ＣＤ２０抗体であるベルツズマブのフレームワーク領域配列を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記ヒト化抗ＣＤ２０抗体が、ヒト化抗ＣＤ２２抗体であるエプラツズマブのフレームワーク領域配列またはヒト化ＣＤ２０抗体であるベルツズマブのフレームワーク領域配列を含む、請求項５６に記載の置換されたキメラ抗ＣＤ２０抗体、ヒト化抗ＣＤ２０抗体もしくはヒト抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項５９】
前記置換された抗体またはそのフラグメントが、少なくとも毎週２回、前記被験者に投与される、請求項２０に記載の方法。
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公表番号】特表２０１１−５２８７２０（Ｐ２０１１−５２８７２０Ａ）
【公表日】平成２３年１１月２４日（２０１１．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２０１４７（Ｐ２０１１−５２０１４７）
【出願日】平成２１年７月２１日（２００９．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５１３２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１１６９７
【国際公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【出願人】（５０４１４９９７１）イミューノメディクス、インコーポレイテッド (48)
【氏名又は名称原語表記】ＩＭＭＵＮＯＭＥＤＩＣＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１１月２４日（２０１１．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２１日（２００９．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５１３２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１１６９７
【国際公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【出願人】（５０４１４９９７１）イミューノメディクス、インコーポレイテッド (48)
【氏名又は名称原語表記】ＩＭＭＵＮＯＭＥＤＩＣＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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