放出制御クロザピン組成物
薬物を送達するための組成物が開示されている。該組成物は、半透性被膜と、クロザピン粒子と、溶解剤とを含む組成物であって、前記クロザピン粒子は、約２μｍ又はそれ未満の有効平均粒子径を有し、クロザピン粒子の表面に表面安定化剤が吸着されることを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロザピンの放出制御製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願
本出願は米国特許法１１９条（ｅ）項に基づき米国仮出願Ｎｏ．６１／１６８０４０、２００９年４月９日の利益を主張し、その開示は、引用により全体として本明細書に取り込まれる。
【０００３】
背景
クロザピンは、統合失調症の標準的な薬物処置に対して適切な応答を示さない重症の統合失調症患者の管理に使用される。クロザピンは、また、患者履歴及び最近の臨床状態に基づいて自殺行動の再体験に対して慢性的リスクが判断される統合失調症又は統合失調性感情障害患者の再発性自殺行動のリスク低減に使用される。クロザピンは、また、パーキンソン関連の精神病の処置にも使用される。自殺行動は、患者によって患者自身を死のリスクに置く行動である。クロザピンは、他の抗精神病治療への反応が無いか不十分であった難治性統合失調症を有する患者の治療に対して好ましい処置である。例えば、非特許文献１を参照のこと。本文献は引用により全体として本明細書に取り込まれる。
【０００４】
現在利用可能なクロザピンの処方は速放性の製品であり、患者は、これらの製剤を使用して定常状態となるべく適宜増量する必要がある。これは、困難性がなくはない。例えば、クロザピン患者への添付リーフレットは、１日２５から５０ｍｇを超えない範囲での増量を指示する。患者は、４００ｍｇ以上などの治療用量を１０日以上かけることができ、所望の治療的用量への到達に数週間をかけることができる。例えば、非特許文献２を参照のこと。本文献は、引用により全体として本明細書に取り込まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｙ．Ｗ．Ｆｒａｎｃｉｓ Ｌａｍら、「新薬 対 後発クロザピン：生物学的利用能の比較と代替可能性の問題」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００１；６２（ｓｕｐｐｌ．５）、１８−２４
【非特許文献２】Ｉｑｂａｌら、「クロザピン：副作用と管理の臨床的レビュー」、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ １０ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，第１５巻１号３３−４８ページ、２００３年３月
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
クロザピンは、典型的に難治性患者に処方される。即ち、例えば、レスペルダル（ＲＥＳＰＥＲＤＡＬ）又はジプレクサ（ＺＹＰＲＥＸＡ）などの他の抗精神病薬が反応しない患者に処方される。クロザピンを投与される大半の患者は、施設の設定の中にいる。一旦、これらの患者に対して用量の適宜増量が行われると、何度もクロザピンの速放製剤を投与する必要がある。これは、患者及び患者をケアする施設にとって不便である。必要とされることは、２４時間を越えて薬物を放出するクロザピンの処方である。
【０００７】
アルザ社の米国特許６２１０７１２号は、医薬組成物の徐放性製剤の１つの試みである。本製剤は、医薬及び薬学的に許容可能な担体、医薬組成物を覆う第一のエチルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロース被膜、及び、第一の被膜を覆う第二の被膜を含む。第二の被膜は、アシル化セルロース、二アシル化セルロース又は三アシル化セルロースの中の１つである。本医薬組成物は、液体に対して透過可能であり、薬物の通過に対しては透過できない。製剤から薬物を出すためには、薬物層に接触する被膜を通して出口をレーザーで穴あけするか、機械的に穴開けし、薬物の放出を可能にする。従って、２４時間以上で薬物を放出するクロザピンの処方の技術的需要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
半透性被膜と、約２μｍ又はそれ未満の有効粒子径を有するクロザピン粒子と、クロザピン粒子に吸着された表面安定化剤と、可溶化剤とからなる組成物が論じられる。
【０００９】
また、２４時間を越えた治療の有効性を有するクロザピン医薬製剤の投与を含む統合失調症の患者の処置方法、半透性被膜と、約２μｍ又はそれ未満の有効平均粒子径を有するクロザピン粒子と、クロザピン粒子表面に吸着した表面安定化剤と、ｐＨ調整剤とを含む製剤が論じられる。
【００１０】
さらに、半透性被膜と、約２μｍ又はそれ未満の有効平均粒子径及びクロザピン粒子表面に吸着された表面安定化剤と、ｐＨ調整剤とを含む組成物の統合失調症又は統合失調性感情障害患者の再発性自殺行動のリスク低下の方法が論じられる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
本発明は、付随する図表との関係で詳細な説明を読むことによって最も良く理解される。一般的なプラクティスに従って、図表の種々の図が計られるべきではないことが強調される。反対に、明確にするために種々の図の大きさが適宜拡大又は縮小される。図表に含まれるものは以下の図である。
【００１２】
【図１】本発明の典型的なクロザピン放出制御製剤であるビーズを表す。
【図２】図１に示したビーズの操作原理を表す。
【図３】種々のｐＨ環境下での２００ｍｇ用量クロザピンの経時的な溶解百分率のプロットである。
【図４】異なったｐＨ調整剤で調合した場合の２００ｍｇ用量クロザピンの経時的な溶解百分率のプロットである。
【図５】ｐＨ調整剤である酒石酸を異なった量で調合した場合の２００ｍｇ用量クロザピンの経時的な溶解百分率のプロットである。
【図６】本願発明の典型的なクロザピン組成物を、クロザピンＵＳＰ処方錠と溶解プロフィールを比較したプロットである。
【図７】ＦａｚａＣｌｏ（登録商標）1日２回投与（ＢＩＤ）の定常状態後の用量と本発明の典型的な実施態様の定常状態後の用量の平均薬物力学プロフィールのプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈によってある程度変化するであろう。もし、それが使用される文脈において、当業者に対して明確でないのであれば、「約」は、特定の用語の±１０％までを意味するであろう。
【００１４】
「有効平均粒子径」は、与えられた粒子径ｘに対して、重量又は体積を基に測定した場合に、母集団の５０％の粒子がｘ未満の粒子径であり、母集団の５０％の粒子がｘよりも大きな流径であることを意味する。例えば、「２０００ｎｍの有効平均粒子径」を有するクロザピン粒子からなる組成物は、重量又は体積を基に測定した場合に、クロザピン粒子の５０％が２０００ｎｍ未満であり、クロザピン粒子の５０％が２０００ｎｍを超えることを意味する。
【００１５】
「ナノ粒子／ナノ微粒子クロザピン」は、有効平均粒子径２０００ｎｍ未満又は約２０００ｎｍによって特徴付けられる粒子の集団の有限質量を有する固体粒子形態のクロザピンである。ナノ粒子／ナノ微粒子クロザピンは、ナノ粒子でないクロザピンの粒子径低減工程（いわゆる「トップダウン」工程）又はクロザピンの分子堆積（いわゆる「ボトムアップ」工程）によって製造される。又は、ナノ粒子／ナノ微粒子クロザピンは、ナノ粒子を意図した技術の使用によって製造されるものである。そのような技術の例は、以下によって詳しく記載される。ナノ粒子／ナノ微粒子クロザピンは、典型的に低減された粒子径を有しない非ナノ微粒子クロザピンと区別される。
【００１６】
実施態様に従って、非ナノ微粒子クロザピンはナノ微粒子クロザピンへ粒子径を低減するために加工される。１つの実施態様において、粒子径低減加工はミルで粉砕する工程である。ミルで粉体化されたナノ微粒子クロザピンは、粒子径値順のリスト又は存在する粒子の相対量を定義する数学的機能として典型的に特徴化され、大きさに従って仕分けされる。ナノ微粒子クロザピンの粒子径の分布は、当業者に周知のいかなる従来の粒子径測定技術で測定されてもよい。そのような技術は、例えば、沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱及びディスク遠心分離法を含む。１つの典型的な光散乱装置は、Ｈｏｒｉｂａレーザー回折／散乱式粒子径分布測定装置ＬＡ−９５０（堀場製作所、京都市南区、日本）である。粒子径分布の測定結果は、典型的に当業者に理解されているウェイブル分布又はロジンラムラー分布を使用して報告される。これらの報告技術は、研磨、臼でのミル化、落下、及び、粉砕作業によって発生する材料の粒子径分布の特徴化に有用である。
【００１７】
「Ｄ」の後に続く数字の定義は、粒子径分布の％の数字を示す。例えば、重量又は体積を基に測定した場合に、Ｄ５０は、粒子径分布の５０％が、その数値よりも低い粒子径であり、５０％がその数値よりも大きい粒子径である。もう１つの例では、粒子径分布Ｄ９０は、重量又は体積で測定した場合に、９０％の粒子がその数値以下で存在し、１０％だけの粒子がその数値以上で存在することである。
【００１８】
「溶解度」は、与えられた量の環境液体に溶解するクロザピンの量である。環境液体へのクロザピンの添加が溶解クロザピン量に対して正味の変化を生まない場合には、クロザピンと環境液体には、平衡状態にある。その環境液体でのクロザピンの溶解度の結果は、「平衡溶解度」と定義される。
【００１９】
「自然の溶解度」は、溶解補助のない特定の環境液体下におけるクロザピンの平衡溶解度である。
【００２０】
「過飽和」は、与えられた環境液体でクロザピンの自然の溶解度によって定義される以上の溶解度を特徴とする平衡溶解度を超えたクロザピンの溶解状態である。
【００２１】
本明細書において、「使用環境」、「環境液体」又は「液体環境」は、典型的な経口投与製剤が曝される生理的又は局所的な環境状態を説明するために使用される。環境液体は、胃液からなってもよい。典型的に、胃の生理的状態は、絶食状態で１から２の間と報告されるｐＨ値を含む。もう１つの環境液体は、小腸の液体であってもよい。小腸のｐＨ値は約４．７から７．３の間を変動する。十二指腸のｐＨは、約４．７から６．５を変動し、空腸上部は、約６．２から６．７で、空腸下部は約６．２から７．３で変動すると報告されている。
【００２２】
「治療上の有効量」は、そのような治療が必要な意味のある数の被験体に投与された薬物に対する特定の薬理学的反応を与える薬物用量を意味する。例え当業者によって治療上の有効量とみなされるとしても、薬物の治療上の有効量は、本明細書で記載される状態／病気の処置で特定の時間において特定の披験体に対して必ずしも有効とは限らないことが強調される。
【００２３】
本発明の制御放出クロザピン組成物は、可溶化剤、クロザピン粒子、及び、半透性被膜を含む。放出制御クロザピン組成物は、放出制御クロザピン組成物の内部でのクロザピン粒子の迅速な溶解を提供することを意図し、浸透圧的に促進された対流及び／又は受動拡散によって溶解したクロザピンが組成物から出ることを可能とする。
【００２４】
クロザピンの粒子径と、放出制御クロザピンに浸透する環境液体におけるクロザピンの溶解性を高める可溶化剤との両方は、前記組成物からクロザピンの送達速度に影響を与えるものと信じられる。特定の理論の束縛を受けることを望むことなく、輸送メカニズムは浸透圧的に促進された対流及び／又は受動拡散勾配であると信じられる。
【００２５】
図１は、ビーズ型の放出制御クロザピン組成物の典型的な実施態様を表す。本実施態様において、放出制御クロザピン組成物１００は多層ビーズである。最終製剤である多粒子カプセル剤の製造のために多数のビーズがカプセルに充填されるものと当業者に理解されるだろう。ビーズの中心に不活性物質１１０がある。不活性物質１１０の周囲に可溶化剤の層１２０がある。実施態様に示されるように、ビーズの最も外側の層は半透性被膜１４０である。可溶化剤層１３０と半透性被膜１４０の間にナノ微粒子クロザピン層１３０が配置される。クロザピン粒子１３５は、点描パターンによって表示の目的のみのために表される。
【００２６】
図２は、図１に表されたビーズの操作の理論的原理の図である。特定の理論の束縛を受けることを望むことなく、使用される環境液体２１０は、細孔１４２を通して半透性被膜１４０を浸透するものと信じられている。液体２１０は、実質的にクロザピンを溶解させることなくナノ微粒子クロザピン層１３０を通過し、可溶化剤層１２０と接触する。可溶化剤層１２０は液体２１０に溶解する。溶解した可溶化剤は、組成物１００を浸透する液体２１０の中でクロザピン粒子１３５を溶解（以前は不溶）するメカニズムを補助及び／又は提供する。可溶化剤２２０で今溶解したクロザピンは、矢印２２５で示されるように、浸透圧的に促進された対流及び／又は受動拡散によって放出制御クロザピン組成物１００から出る。
【００２７】
本発明の放出制御クロザピン組成物は、種々の経口製剤に処方されてもよい。適切な経口製剤は、カプセルに調剤されたビーズ又はペレット、顆粒、丸薬、懸濁剤、全ての錠剤、ウエハースを含むが、これらに限定されない。前述の製剤の限定されない定義の参考として、ＦＤＡ医薬品評価センター（ＣＤＥＲ）データ標準マニュアル（２００６）が認められる。好ましい実施態様に従って、本発明は、ビーズ又はペレットを含むカプセルである。
【００２８】
ビーズの実施態様に従って、前記組成物は、不活性物質、可溶化剤、クロザピン粒子、半透性被膜、及び、任意に放出制御又は腸溶性の層からなる。
【００２９】
ビーズの実施態様において、ビーズの中心は不活性物質からなる。「不活性」によって、物質は、放出制御組成物でクロザピンと化学的に反応しないことを意味する。不活性物質は、可溶化剤層のサポートを提供する。不活性物質は、半透性被膜を横切って構築される浸透圧勾配に寄与してもよい。前記物質は、担体材料又は担体材料の組み合わせから製造される。該担体材料は、いかなる溶解度、又は、不溶性であり、ショ糖又はデンプンのような生物学的に許容な材料である。典型的な担体材料は、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，ＮＹ．）によって製造される均一な直径を有するＳｕｇａｒ Ｓｐｈｅｒｅｓ ＮＦのようなＮＯＮ−ＰＡＲＥＩＬ（登録商標）シーズである。
【００３０】
ビーズの選択的な実施態様において、不活性物質は、可溶化剤か、結合剤又は担体と混合された可溶化剤との組み合わせか、クロザピン粒子か、又は、結合剤又は担体かと混合したクロザピン粒子との組み合わせによって代替される。
【００３１】
製剤の他の実施態様において、例えば、不活性物質は、例えば圧縮錠又はマトリックス錠において省かれてもよい。
【００３２】
放出制御クロザピン組成物は可溶化剤を含む。可溶化剤は、使用環境液体中でクロザピン粒子を溶解するに十分な種類と量が存在する。前記のように、放出制御組成物に浸透する液体中で可溶化剤は溶解させる。溶解した可溶化剤の存在は、クロザピン粒子（環境液体中で難溶性又は本来低溶解性である）を溶解するためのメカニズムを提供する。
【００３３】
種々の製剤の実施態様に従って、可溶化剤は、結合剤と混合されビーズのコア部分を形成するか、不活性物質（例えば、糖スフェア・コア）の周囲に隣接して配置される層であるか、薬物層と半透膜の間に配置されるか、又は、製剤が圧縮錠又はマトリクス錠の場合に組成物の他の成分と混合される。
【００３４】
可溶化剤がビーズの別の層の周囲を囲うか配置される層の場合の前記実施態様において、溶解層は、小さな欠け、割れ目、ひび、隙間又は穴を有しても良く、完全かつ全部囲まれている必要はないものと想定される。
【００３５】
一部の実施態様において、可溶化剤は、界面活性剤、又は、ｐＨ調節剤である。
【００３６】
界面活性剤が可溶化剤である実施態様において、コロイドの自己会合構造の形成ではあるが、クロザピン粒子の溶解性の向上、又は、ミセルの形成の向上によってクロザピンを溶解するメカニズムが理論化される。クロザピンが別の面で本来低溶解度の液体にクロザピンを溶解するメカニズムの提供によって、本発明の放出制御クロザピン組成物は、環境液体でのクロザピンの本来の溶解度で定義されるよりも高濃度のクロザピン溶液を使用環境に送達する。
【００３７】
ミセルは、自発的に会合する疎水性及び親水性部分を有する分子（いわゆる両親媒性分子）の水溶解性凝集体である。このようなミセルは、小さなスフェア、楕円、長円柱の形態が可能であり、両親媒性の２つの平衡な層の２層からなることもできる。このような内部の水性コンパートメントを有する球形ベシクルの形を一般的にとる。特定の界面活性剤は、部分的に、固定したクロザピン量を溶解するのに必要な界面活性剤量であるミセル取り込み率に基づいて選択される。
【００３８】
典型的に、界面活性剤は、イオン性（例えば、陰イオン性、陽イオン性、及び、両イオン性）、及び、非イオン性界面活性剤を含む。典型的に、陰イオン性（硫酸、スルホン酸又はカルボキシアニオンに基づく）界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）及び、他のアルキル硫酸塩類、エーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）としても知られるラウレス硫酸ナトリウム、アルキルベンゼン硫酸塩、種々の石鹸類、脂肪酸塩を含む。典型的な陽イオン性（４級アンモニウム陽イオンに基づく）界面活性剤は、セチルトリメチルアンモニウム臭素塩（ＣＴＡＢ）別名臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、及び、他のアルキルトリメチルアンモニウム塩類、塩化セチルピリディニウム（ＣＰＣ）、ポリエトキシル化獣脂アミン（ＰＯＥＡ）、塩化ベンンザルコニウム（ＢＡＣ）、及び、塩化ベンゼトニウム（ＢＺＴ）を含む。典型的な両イオン性（両性）界面活性剤は、ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミドプロピルベタイン、及び、ココナッツ両性グリシン塩を含む。典型的な非イオン性界面活性剤は、アルキルポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）共重合ポリマー、ポリ（プロピレンオキシド）（商品名Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ又はＰｏｌｏｓａｍｉｎｅ）、オクチルグルコシド及びデシルマルトシドを含むポリグルコシド、セチルアルコール、オレイルアルコール、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ及びポリソルベート類；商品名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ社、を含む脂肪アルコール類を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
適切な界面活性剤の選択は、イオン化可能な置換基、ｐＫａ値、溶解度及びｐＨ−溶解プロフィール、塩形成特性、疎水性、分子サイズ、錯体形成特性、化学的安定性などのクロザピンの物理化学的性質の存在や種類、並びに、投与量及びクロザピンの送達環境についての考慮を基にして決定される。もし、界面活性剤が可溶化剤として使用されるならば、界面活性剤は、疎水性及びクロザピンの分子サイズ並びにミセル化によってクロザピンを溶解する界面活性剤の能力、分子包摂、ハイドロトロピー、錯体形成又は分子会合を基に選択される。クロザピンは、２つの弱い塩基性イオン化可能な置換基を含むため、追加的に、界面活性剤の選択は、ｐＨ−荷電溶解プロフィール及び界面活性剤によって運ばれる荷電を考慮することによって選択される。適切な界面活性剤の同定は、クロザピンの溶解度、化学的安定性に対するイン・ビトロスクリーニングの当業者に公知の技術の使用により決定される。
【００４０】
前記界面活性剤は、前記組成物に浸透する環境液体でのクロザピンの溶解性を高めるのに十分な量が組成物中に存在する。
【００４１】
前記界面活性剤は、前記組成物の重量に対して約１％、約３％、約５％、約７％、約１０％、約１２％、約１４％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３２％、約３４％、約３６％、約３８％、約４０％、約４３％、約４６％、約４９％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、及び、約９０％から存在する。組成物中の界面活性剤の量は、上記リストに記載された個別の百分率の間の範囲で表されてもよい。
【００４２】
実施態様において、前記可溶化剤はｐＨ調節剤であり、クロザピン粒子を溶解するメカニズムは、放出制御クロザピン組成物の中で環境液体ｐＨを調節することによると理論化される。前記ｐＨ調節剤は、前記放出制御クロザピン組成物に入った液体のｐＨに対してクロザピンの電離化を助け、それによってクロザピン（さもなければ、本来、その溶液中で低溶解性である）の溶解を許容するように前記液体のｐＨを調節する。溶解されたクロザピンは、半透性被膜の細孔を通り抜けて、製剤から溶解前の種類の使用環境へ出る。
【００４３】
好ましくは、ｐＨ調節剤は、薬学的に許容可能な有機又は無機の弱酸である。
【００４４】
前記実施態様において、ｐＨ調節剤は、酸、少なくとも１種、場合によっては２種以上の有機酸であり、ｐＨ調節剤として存在する。前記放出制御クロザピン組成物の所望の送達プロフィールに依存して、３種以上のｐＨ調節剤が想定される。典型的なｐＨ調節剤である有機酸の種類は、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、没食子酸、グルタル酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、及び、ＷＯ０１／０３２１４９に記載され引用により本明細書に取り込まれる経口投与の医薬組成物調製における使用に好適な他の有機酸を含むが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明の放出制御クロザピン組成物をサポートするために診断の処方モデルシステムが確立された。本モデルシステムは、半透膜、ナノ微粒子クロザピン粒子、及び、可溶化剤を包含する。本モデルシステムは、本発明の放出制御クロザピン組成物のサポートに必要かもしれないイン・ビトロ放出実験で相違し、広範な種類の変更処方への対処に柔軟性を提供するために多面的特性によって設計された。
【００４６】
図４において、異なったｐＨ調節剤、特に、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸、及び、コハク酸の、本モデルシステムの使用によって得られた経時的なクロザピンの放出百分率に対する効果が示される。
【００４７】
適切なｐＨ調節剤の選択は、イオン化可能な置換基の数と種類、置換基のｐＫａ値、ｐＨ−溶解プロフィール、塩形成特性、ｋｓｐ、化学的安定性などの関連するクロザピンの物理化学的性質、及び、用量並びにクロザピンの送達環境に基づきなされる。クロザピンは、弱塩基性置換基を２つ含むため、ｐＨ調節剤は、典型的には、弱塩基性クロザピン置換基の１つ又は両方のｐＫａ値よりも好ましくは１ ｌｏｇ単位低いｐＫａ値を有する有機又は無機の弱酸である。もし、クロザピンとｐＨ調節剤の間の塩形成が可能であるならば、高い溶解度積定数（ｋｓｐ）を有する塩を形成する可溶化剤が好ましい。
【００４８】
前記ｐＨ調節剤は、前記組成物に浸透する環境液体中のクロザピンの溶解度を向上させるのに十分な量が、前記組成物に存在する。前記ｐＨ調節剤は、組成物の重量に対して、約１％、約３％、約５％、約７％、約１０％、約１２％、約１４％、約１７％、約２０％、約２２％、約２５％、約２７％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４３％、約４６％、約４９％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、及び、約９０％から存在する。組成物中のｐＨ調節剤の量は、上記リストの個別のいかなる百分率の間の範囲として表されてもよい。
【００４９】
図５は、図４のモデルシステムと一致し、ｐＨ調節剤、特に、酒石酸の量の、クロザピンの経時的放出百分率に対する効果を表す。図５において、ｐＨ調節剤の量は、放出制御製剤におけるクロザピンの相対モル比として表される。
【００５０】
一部の実施態様において、使用される同一環境において本来のクロザピンの溶解度によって定義されるよりも高い濃度のクロザピン溶液の使用環境を本組成物は提供する。換言すれば、本発明の放出制御クロザピン組成物は、同一環境液体でのクロザピンの本来の溶解度と比較したときに有効な過飽和の溶液形態のクロザピンの環境への送達を可能とする。
【００５１】
もう１つの実施態様において、本発明の典型的な組成物は、クロザピンＵＳＰ錠のような商業的に利用可能なクロザピン速放錠の使用で到達するよりも高濃度のクロザピン溶液を、その使用環境へ送達する。
【００５２】
本発明の放出制御クロザピン組成物は、使用環境で、クロザピンの本来の溶解度、又は、クロザピンＵＳＰ錠のような商業的に利用可能なクロザピン速放錠の使用で到達するクロザピンの溶解度の１０１％、１０２％、１０３％、１０４％、１０５％、１０６％、１０７％、１０８％、１０９％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２１０％、２２０％、２３０％、２４０％、２５０％、２６０％、２７０％、２８０％、２９０％、３００、３１０％、３２０％、３３０％、３４０％、３５０％、３６０％、３７０％、３８０％、３９０％、４００％、４１０％、４２０％、４３０％、４４０％、４５０％、４６０％、４７０％、４８０％、４９０％、５００％、５１０％、５２０％、５３０％、５４０％、５５０％、５６０％、５７０％、５８０％、５９０％、６００％、７００％、８００％、又は、１０００％の濃度に溶解されたクロザピンを提供する。
【００５３】
換言すれば、本発明の放出制御クロザピン組成物は、使用環境での本来の溶解度、又は、商業的に利用可能なクロザピンＵＳＰ速放錠によって到達される溶解度の１.００、１.２５、１.５０、１.７５、２.００、２.２５、２.５０、２.７５、３.００、３.２５、３.５０、３.７５、４.００、４.２５、４.５０、４.７５、５.００、５.２５、５.５０、５.７５、６.００、６.２５、６.５０、６.７５、７.００、７.２５、７.５０、７.７５、８.００、８.２５、８.５０、８.７５、９.００、９.２５、９.５０、９.７５、又は、１０.０倍のクロザピンを送達することができる。
【００５４】
クロザピンは、ＩＵＰＡＣ名が８−クロロ−１１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゾピンであり、統合失調症の処置に使用される抗精神病薬である。クロザピンは、統合失調症の標準的な薬物治療に不適応な重症統合失調症の管理に適用される。クロザピンは、黄色、結晶性粉体で、水に対して難溶性である。非典型抗精神病薬に分類される３環性ジベンゾジアゼピンである。中枢神経系受容体のいくつかの種類に結合し、特異的な薬理学的プロフィールを示す。クロザピンは、５−ＨＴ ２Ａ／２Ｃ受容体サブタイプに強く結合するセロトニン拮抗薬である。クロザピンは、いくつかのドーパミン受容体に強い親和性を示すが、精神安定活性を調節すると考えられる一般的な受容体、ドーパミンＤ２受容体に対しては、弱い拮抗作用しか示さない。
【００５５】
前記組成物でのクロザピン量は、重量で約１０％から約９０％の範囲、例えば２０％と４０％の間である。ある実施態様において、クロザピン量は、総組成物の重量に対して０.１％、０.５％、０.７５％、１％、１.２５％、１.５％、１.７５％、２％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、及び、９０％である。組成物中クロザピン量は、上記リストのいかなる個別百分率の間の範囲として表されてもよい。
【００５６】
典型的なクロザピンのミリグラム量は、最終的な放出制御製剤で、１２００、６００、４００、２００、１７５、１５０、１２５、１２０、１００、８０、７５、６０、５０、４０、３０、２５、２０、１２.５、又は、１０ｍｇである。
【００５７】
ビーズを含むカプセル剤の典型的な実施態様において、ビーズは、１又は２層以上の分離層を有してもよい。分離層は、他の成分層からクロザピン層を保護するのに役立つ。典型的な分離層成分は、Ｏｐａｄｒａｙ（登録商標）の商標名でＣｏｌｏｒｃｏｎ社（Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ、ＰＡ）から販売される水性フィルムコーティングシステムを含む。
【００５８】
本発明のクロザピン粒子は、その表面に吸着された少なくとも１つの表面安定化剤を有する。有用な表面安定化剤は、クロザピン粒子と化学的に反応することなく、ナノ微粒子クロザピン表面に物理的に付着又は結合する。前記表面安定化剤は、使用環境におけるクロザピン粒子の形成及び／又は再分散の間の凝集、又は、集塊を実質的に予防するに十分な量が存在する。本発明の表面安定化剤として好適な化合物は、本発明の可溶化剤としても好適であるかもしれないが、そのような化合物の表面安定化剤としての機能に必要とされる量は、使用環境液体中でのクロザピン粒子の実質的な解離の達成には一般的に不十分である。さらに、ここで定義されるように、本発明の表面安定化剤は、クロザピン粒子の表面に吸着される。
【００５９】
典型的な表面安定化剤は、ペプチド及びタンパク質と同様に公知の有機及び無機の医薬品添加剤を含む。そのような添加剤は、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、及び、界面活性剤を含む。有用な表面安定化剤は、非イオン性表面安定化剤、陰イオン性表面安定化剤、陽イオン性表面安定化剤、及び、両イオン性表面安定化剤を含む。１種以上の表面安定化剤の組み合わせが、本発明で使用できる
【００６０】
代表的な表面安定化剤の例は、以下の単独又は組み合わせを含む：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＳＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）別名ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ＨＰＣ−ＳＬグレード・ヒドロキシプロピルセルロース（粘稠度 ２．０−２．９ｍＰａ．ｓ、水性２％Ｗ／Ｖ溶液、２０℃、日本曹達株式会社）；ＢＡＳＦ販売Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１２ 別名 ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ （米国）販売Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標） Ｃ−１２、ＢＡＳＦ販売Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１７ 別名 Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ （米国）販売Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｃ−１７、ＢＡＳＦ販売Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９／３２ 別名 Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ （米国）販売Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｃ−２９／３２などのポリビニルピロリドン； デオキシコール酸ナトリウム； 一般的にｐｏｌｏｘａｍｅｒとして知られＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ６８ 別名 Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標） Ｆ１０８、別名 ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ３３８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ １２７ 別名 ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７を含むＢＡＳＦ販売商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（欧州で商品名Ｌｕｔｏｒｏｌ（登録商標）で販売）などの名前で販売されているエチレンオキシド及びプロピレンオキシドに基づくブロック共重合体；塩化ベンザコルニウム別名塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム；ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（米国）によってＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ−６３０の商品名で販売され、一般に共ポピドンとして知られるビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合ポリマー；レシチン；ポリオキシエチレン２０ ソルビタン モノラルレート 別名「ポリソルベート ２０」、ポリオキシエチレン２０ ソルビタン モノパルミテート 別名「ポリソルベート４０」、ポリオキシエチレン２０ ソルビタン モノオレート 別名 「ポリソルベート８０」（各々商品名 Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０ 及び Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０でＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓにより販売）の名前で一般的に知られるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；アルブミン；リゾチーム；ゼラチン；マクロゴール１５ヒドロキシステアレート（ＢＡＳＦによりＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）１５として販売）；ｔｙｌｏｘａｐｏｌ、及び、ポリエトキシル化ひまし油（ＢＡＳＦによりＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの商品名で販売）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
他の表面安定化剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ビニルピロリドンとビニル酢酸のランダム共重合ポリマー類、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカンツ、ステアリン酸、塩化ベンザルニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類（例えば、セトマクロゴール １０００のようなマクロゴール エーテル類）；ポリエチレングリコール類（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ ３５５０（登録商標）及び９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）、ポリオキシエチレンステアレート類、コロイド シリコンジオキシド、リン酸類、カルボキシメチルセルロース カルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒド含有４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールポリマー（ｔｙｌｏｘａｐｏｌ、ｓｕｐｅｒｉｏｎｎ、及び、ｔｉｒｏｎとしても知られる）； ポロキサミン類（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）、プロピレンオキシドとエチレンオキシドの逐次的付加で誘導される四置換性ブロック共重合ポリマー、ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ社、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）； Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ社）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−２００（登録商標） （硫酸アルキルアリールポリエーテル、Ｄｏｗ）； Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ Ｆ−１１０（登録商標）（ショ糖ステアリン酸とショ糖ジステアリン酸の混合物、Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）； ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）（Ｏｌｉｎ−１０，又は 界面活性剤 １０−Ｇ（Ｏｌｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．））としても知られる）； Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）； 及び、ＳＡ９ＯＨＣＯ（Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２０Ｈ）２（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏ．）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘパタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイル β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡなどを含むが、これらに限定されない。
【００６２】
有用な表面安定化剤の追加例として、ポリマー類、バイオポリマー類、ポリサッカロイド類、セルロース類、アルギン酸塩類、リン脂質類、塩化ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、塩化アントリュール ピリジニウム、カチオン性リン脂質類、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクレート、臭化トリメチルアンモニウム（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）、臭化ヘキシルデシルトリメチルアンモニウム（ＨＤＭＡＢ）、及び、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチル硫酸を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
さらに、有用な安定化剤の例として、カチオン性脂質類、スルホニウム、ホスホニウム、及び、４級アンモニウム化合物類、塩化ステアリン酸トリメチルアンモニウム、臭化ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウム、ココナッツ塩化又は臭化トリメチルアンモニウム、ココナッツ塩化又は臭化ジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化又は臭化デシルジメチルヒドロキシエチル アンモニウム、塩化又は臭化Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナッツ塩化又は臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸、塩化又は臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化又は臭化ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウム、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム１水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化Ｎ−アルキル及び（Ｃ１２-１４）ジメチル１−ナルフチルメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル−トリメチルアンモニウム塩類及びジアルキル−ジメチルアンモニウム塩類、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩及び／又はエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化Ｎ−ジデシルメチルアンモニウム、塩化Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム１水和物、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ１２-１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウム及び塩化ドデシルメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化Ｃ１２、Ｃ１５、Ｃ１７トリメチルアンモニウム類、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ポリ−ジアリルジメチルアンモニウム（ＤＡＤＭＡＣ）、塩化ジメチルアンモニウム類、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム類、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム（商品名ＡＬＩＱＩＡＴ（登録商標）３３６、Ｈｅｎｋｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１０、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル類（脂肪酸類のコリンエステル類等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物類（塩化ステアリルトリモニウム及び塩化ジステアリルジモニウム等）、臭化又は塩化セチルピリジウム、ポリオキシエチルアルキルアミン４級アミンハロゲン塩類、アルキルピリジニウム塩類；アミン類（アルキルアミン類、ジアルキルアミン類、アルカノルアミン類、ポリエチレンポリアミン類、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリレート類、及び、ビニルピリジン等）、アミン塩類（ラウリルアミンアセテート、ステアリルアミンアセテート、アルキルピリジニウム塩、及び、アルキルイミダゾリウム塩）、及び、アミンオキシド類；イミトアゾリニウム塩類；水素化４級アクリルアミド類；メチル化４級ポリマー類（塩化ポリ［ジアリルジメチルアンモニウム］及び塩化ポリ−［Ｎ−メチルビニルピリジウム］等）；並びに、カチオン性グアールを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
追加の典型的な表面安定化剤は、「医薬品添加剤ハンドブック」（米国医薬品協会及び英国医薬品協会共同発行、医薬出版２００５）に詳細に記載されている。表面安定化剤は、商業的に利用可能であり、及び／又は、公知技術によって調製可能である。典型的な表面活性化剤類の紹介は、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ「界面活性剤及び乳化剤」（Ａｌｌｉｅｄ出版会社、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００４、及び、Ｖａｎ Ｏｓ、Ｈａａｋ及びＲｕｐｅｒｔ，「Ｐｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ａｎｉｏｎｉｃ，Ｃａｔｉｏｎｉｃ ａｎｄ Ｎｏｎｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ」Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，アムステルダム、１９９３；Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ （Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９４）；Ｐ．ａｎｄ Ｄ．Ｒｕｂｉｎｇｈ編「カチオン性界面活性剤：生理化学（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９１）；及び、Ｊ．Ｒｉｃｈｍｏｎｄ「カチオニック界面活性剤：有機化学」（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９０）；これらは全て引用として取り込まれる。
【００６５】
ナノ粒子の典型的な製造方法は、米国特許５１４５６８４号公報に記載されており、本明細書において、引用により全ての内容は取り込まれる。粒子径の減少工程での破砕時間や添加表面安定化剤の量の調節による制御によって、所望とする本発明の有効平均粒子径を、取得可能である。結晶の成長及び粒子の凝集は、破砕操作又はより低温下での組成物の沈殿、サイズ減少後の表面安定化剤の存在又は添加での破砕操作によって、及び、最終組成物をより低温で貯蔵することにより最小化することができる。
【００６６】
ナノ粒子の分散体を得るための水溶液中でのクロザピンの破砕操作は、水溶液中でのクロザピンの分散操作を含み、その後、所望の有効平均サイズまで化合物の粒子径を減少するための研磨操作の存在下、機械的手段の適用が続く。クロザピンは、有効に表面安定化剤の存在下粒子径を減少できる。代替的に、クロザピンは、摩耗後２種以上の表面安定化剤と接触可能である。バルク剤のような他の化合物は、粒子径減少工程で、クロザピン／表面安定化剤混合物へ添加することが可能である。分散剤は、持続的に、又は、バッチモードで製造可能である。分散ナノ微粒子クロザピン結果物は、スプレー乾燥及び所望される製剤に調製できる。
【００６７】
典型的に有用なミルは、ローラーミル、摩耗ミル、振動性ミル、ボールミルなどの低エネルギーミル、及び、ダイノミル類、Ｎｅｔｚｓｃｈミル類、ＤＣミル類、プラネタリミルなどの高エネルギーミルを含む。メディアミルは、サンドミル及びビーズミルを含む。メディアミルにおいて、クロザピンは、分散溶媒（例えば、水）、及び、少なくとも２つの表面安定化剤を伴うリザーバーに入れられる。該混合物は、溶媒と回転するシャフト／羽根車を含むチャンバーを通して、再循環される。回転しているシャフトは、前記化合物に衝撃とシア力を与え、それによって粒子径を減少させる媒体を攪拌する。
【００６８】
典型的な研磨剤は、基本的にポリマー樹脂からなるビーズなどの、実質的に形態が球形の媒体を含む。もう１つの実施態様において、研磨剤は、表面上にポリマー樹脂の被膜を有するコアからなる。他の研磨剤の例は、ガラス、金属オキシド、又は、セラミックからなる基本的に球形の粒子からなる。
【００６９】
一般的に、適切なポリマー樹脂は、化学的及び物理的に不活性で、実質的に金属、溶剤、モノマーを含まず、十分な硬度で、研磨中に欠け潰れを回避可能な破砕性のモノマーである。好ましいポリマー樹脂は、限定されないが、ジビニルベンゼンとの交叉連結ポリスチレンなどの交叉連結ポリスチレン類；例えば、ＰｏｌｙＭｉｌｌ（登録商標）（Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．）などのスチレン共ポリマー類；ポリカーボネート類；例えば、Ｄｅｌｒｉｎ（登録商標）ミル溶媒（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．）のポリアセタール類；塩化ビニルポリマー類、及び、共ポリマー類；ポリウレタン類；ポリアミド類；例えば、テフロン（登録商標）ポリマー（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．）及び、他のフッ素化ポリマー類のポリ（テトラフルオロエチレン）類；高密度ポリエチレン類；ポリプロピレン類；酢酸セルロースのようなセルロースエーテル類及びエステル類；ポリヒドロキシメタクリレート；ポリヒドロキシエチルアクリレート；及び、ポリシロキサン類などのシリコン含有ポリマー類を含む。前記ポリマーは生分解性であることができる。典型的な生分解性ポリマー類は、ポリ（ラクチド）類、ラクチド類及びグリコリドのポリ（グリコリド）共ポリマー類、ポリ無水物類、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（イミノカーボネート）類、ポリ（Ｎ−アシルヒドロキシプロリン）エステル類、ポリ（Ｎ−パルミトイルヒドロキシプロリン）エステル類、エチレンービニルアセテート共ポリマー類、ポリ（オルトエステル）類、ポリ（カプロカクトン）類、及び、ポリ（ホスファゼン）類を含む。生分解ポリマー類に対して、溶媒自体からの夾雑物は、生体から除去可能で生体に許容可能な産物へインビボにおいて好都合に代謝可能である。
【００７０】
研磨剤は、好ましくは、約１０μｍから約３ｍｍまでの範囲の粒子径である。微細研磨に対しては、典型的に研磨剤は約２０μｍから約２ｍｍまでである。他の１つの実施態様において、典型的な研磨剤は、約３０μｍから約１ｍｍまでの粒子径である。もう１つの実施態様において、研磨剤は約５００μｍの粒子径である。ポリマー樹脂は、約０．８から３．０ｇ／ｍｌまでの密度を有することが可能である。
【００７１】
もう１つの所望するナノ微粒子クロザピンの形成方法は、微量沈降法による。微量の有毒溶媒や溶解した重金属不純物を含まない表面安定化剤、及び、１種以上のコロイド安定性増加剤の存在下、クロザピンの安定な分散体を調製する方法である。典型的な方法は、以下のステップを含む：（１）適切な溶媒に化合物を溶解すること；（２）ステップ（１）からの処方を透明溶液を形成するために表面安定化剤からなる溶液に添加すること；及び、（３）適切な非溶媒を使用し、ステップ（２）からの処方を沈降させること、を含む。該方法は、もし存在するならば、透析又は透析濾過及び従来の手段での分散の濃縮によっていかなる塩形成物の除去を次に続けることができる。結果としてのナノ微粒子クロザピン分散は、スプレー乾燥、及び、所望とされる製剤に処方可能である。
【００７２】
もう１つの所望するナノ微粒子クロザピンの形成方法はホモジナイズ法による。沈降法のように、本技術は、破砕手段を使用しない。代わりに、クロザピン、表面安定化剤（類）及び担体−−前記「混合物」（又は、代替的な実施態様において、クロザピン、及び、粒子径の低減後に添加された表面安定化剤を伴う担体）は、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）スプレー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）の中でインターアクションチャンバーと呼ばれる加工ゾーンへ送られる加工工程からなる。処理される混合物は、ポンプに誘導され、その後、押し出される。Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｅｒ（登録商標）の起動弁はポンプ外へ空気を抜く。一旦前記混合物でポンプが満たされれば、起動弁は閉じられ、混合物は前記インターアクションチャンバーを通過させられる。前記インターアクションチャンバーの配置は、粒子径を減少する強いシア力、衝撃、及び、キャビテーションを生む。インターアクションチャンバーの中において、加圧された混合物は２つの流れに分けられ超高速まで加速される。該形成された噴流は、それぞれの方向に向けられ、反応ゾーンで衝突する。結果として製造物は、非常に微細で単一な粒子径を有する。
【００７３】
前記の典型的ないずれかの技術で形成されるクロザピン粒子の分布は、有効平均粒子径が約２０００ｎｍ（２μｍ）又はそれ未満、約１９００ｎｍ又はそれ未満、約１８００ｎｍ又はそれ未満、約１７００ｎｍ又はそれ未満、約１６００ｎｍ又はそれ未満、約１５００ｎｍ又はそれ未満、約１４００ｎｍ又はそれ未満、約１３００ｎｍ又はそれ未満、約１２００ｎｍ又はそれ未満、約１１００ｎｍ又はそれ未満、約１０００ｎｍ（１μｍ）又はそれ未満、約９００ｎｍ又はそれ未満、約８００ｎｍ又はそれ未満、約７００ｎｍ又はそれ未満、約６００ｎｍ又はそれ未満、約５００ｎｍ又はそれ未満、約４００ｎｍ又はそれ未満、約３００ｎｍ又はそれ未満、約２００ｎｍ又はそれ未満、約１５０ｎｍ又はそれ未満、約１００ｎｍ又はそれ未満、約７５ｎｍ又はそれ未満、及び、約５０ｎｍ又はそれ未満である。
【００７４】
クロザピン粒子の分布はＤ９０によっても特徴付けされる。本発明の実施態様に従ったクロザピン粒子の分布のＤ９０は、約５０００ｎｍ又はそれ未満、約４９００ｎｍ又はそれ未満、約４８００ｎｍ又はそれ未満、約４７００ｎｍ又はそれ未満、約４６００ｎｍ又はそれ未満、約４５００ｎｍ又はそれ未満、約４４００ｎｍ又はそれ未満、約４３００ｎｍ又はそれ未満、約４２００ｎｍ又はそれ未満、約４１００ｎｍ又はそれ未満、約３０００ｎｍ又はそれ未満、約３９００ｎｍ又はそれ未満、約３８００ｎｍ又はそれ未満、約３７００ｎｍ又はそれ未満、約３６００ｎｍ又はそれ未満、約３５００ｎｍ又はそれ未満、約３４００ｎｍ又はそれ未満、約３３００ｎｍ又はそれ未満、約３２００ｎｍ又はそれ未満、約３１００ｎｍ又はそれ未満、約３０００ｎｍ又はそれ未満、約２９００ｎｍ又はそれ未満、約２８００ｎｍ又はそれ未満、約２７００ｎｍ又はそれ未満、約２６００ｎｍ又はそれ未満、約２５００ｎｍ又はそれ未満、約２４００ｎｍ又はそれ未満、約２３００ｎｍ又はそれ未満、約２２００ｎｍ又はそれ未満、約２１５０ｎｍ又はそれ未満、約２１００ｎｍ又はそれ未満、約２０７５ｎｍ又はそれ未満、約２０００ｎｍ（２μｍ）又はそれ未満、約１９００ｎｍ又はそれ未満、約１８００ｎｍ又はそれ未満、約１７００ｎｍ又はそれ未満、約１６００ｎｍ又はそれ未満、約１５００ｎｍ又はそれ未満、約１４００ｎｍ又はそれ未満、約１３００ｎｍ又はそれ未満、約１２００ｎｍ又はそれ未満、約１１００ｎｍ又はそれ未満、約１０００ｎｍ（１μｍ）又はそれ未満、約９００ｎｍ又はそれ未満、約８００ｎｍ又はそれ未満、約７００ｎｍ又はそれ未満、約６００ｎｍ又はそれ未満、約５００ｎｍ又はそれ未満、約４００ｎｍ又はそれ未満、約３００ｎｍ又はそれ未満、約２００ｎｍ又はそれ未満、約１５０ｎｍ又はそれ未満、約１００ｎｍ又はそれ未満、約７５ｎｍ又はそれ未満、及び、約５０ｎｍ又はそれ未満である。
【００７５】
前記放出制御クロザピン組成物は、薬物、動物生体、又は宿主へ悪影響を与えない１種以上の半透性被膜を有する。該半透性被膜は実質的に放出制御クロザピン組成物の外へのクロザピン粒子の通過を阻止し、一方、該組成物の内部から放出される溶解クロザピンの通過を許容する。１つの実施態様において、前記半透性被膜は、前記組成物の最外層にある。
【００７６】
前記半透性被膜は、放出制御クロザピン組成物において、放出制御クロザピン組成物の総重量に対して、クロザピン１％から５０％の範囲の量、その間の量、例えば、１％、３％、５％、７％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２２％、２５％、３０％、３５％、４０％、及び、５０％の量で存在する。半透性被膜の前記量は、前記リスト化された百分率のいかなる個々の値の間の範囲で表されてもよい。
【００７７】
一部の実施態様において、前記半透性被膜は、微多孔制御被膜、１種以上の水膨潤性ポリマー又はそれらの組み合わせである。
【００７８】
前記微多孔制御被膜は以下を含む：（１）使用環境で不溶性のポリマーと、（２）使用環境中で可溶性で微細孔被膜中に分散する細孔形成剤と、任意に、（３）他の添加剤とを含む。微多孔制御被膜の適切な典型例は、ＷＯ２００１／０３２１４９公報に記載され、本明細書に取り込まれる。
【００７９】
前記微多孔制御被膜は、走査電子顕微鏡で観察すると不連続な織り込まれた空隙のネットワークを形成する無数の開放及び閉じた小室で組成されたスポンジ様構造のように視覚的に見える。微多孔制御被膜の物理的性質、すなわち、開放及び閉鎖小室のネットワークは、環境液体の入口及び溶解したクロザピンの出口の両方として役立つ。微多孔制御被膜の両面上に開放されている（すなわち、内部表面は放出制御クロザピン組成物の中心に面し、外部表面は使用環境に面する）前記細孔は、連続的な細孔であることが可能である。前記細孔は、曲がりくねったり、部分的に曲がりくねったり様々な方向を向いた連続した細孔であり、さえぎられてつながった細孔であることもあり、及び、顕微鏡観察により識別可能なその他の多孔質通路であることもある、規則的及び不規則的な形状の曲がりくねった通路を通じて相互につながった細孔であることもある。一般に、微多孔制御被膜は、細孔の大きさ、細孔の数、微細孔多孔質被膜の曲がりの程度及び細孔の大きさと数に関連する多孔度によって定義される。微細孔多孔質被膜の細孔の大きさは、電子顕微鏡の下で、材料の表面に観察される細孔の直径を測定することによって容易に確認される。一般的には、約５％から約９５％の細孔を有し、約１０オングストロームから約１００ミクロンの大きさの細孔を有する材料が使用できる。前記微多孔制御被膜は、使用環境において構築されるように、小さな溶質反射係数σを有し、そして、標準的な浸透性小室におかれた場合に、弱い半透性の特性を示す。
【００８０】
使用環境中で不溶性の微多孔制御被膜を含む典型的なポリマーは、セルロースポリマー類と、メタクリレート類と、フタレート類とを含む。
【００８１】
より特徴的には、典型的なポリマー類は、ポリマーの無水糖単位上の置換基が置換された水酸基の平均数を意味する置換度Ｄ．Ｓ．が１以下であってアセチル基量２１％以下を有する酢酸セルロース類；１から２のＤ．Ｓ．であってアセチル基量２１から３５％を有する二酢酸セルロース；２から３のＤ．Ｓ．であってアセチル基量３５及び４４．８％を有する三酢酸セルロース；１．５から７％のアセチル量であり、３９．２及び４５％のプロピオニル基量で２．８から５．４％の水酸基量を有するプロピオン酸セルロース；１．８のＤ．Ｓ．であり、１３から１５％のアセチル基量及び３４から３９％のビチリル基量の酢酸ブチル酸セルロース；アセチル基量２から９９．５％、ブチリル基量１７から５３％、及び、０．５から４．７％の水酸基量の酢酸セルロース；三吉草酸セルロース、三ラウリル酸セルロース、三パルミチン酸セルロース、三コハク酸セルロース、三ヘプチル酸セルロース、三カプリル酸セルロース、三オクタン酸セルロース及び三プロピオン酸セルロースなどのＤ．Ｓ．２．９から３の三酢酸セルロース類；二カプリル酸セルロース及び二ペンタン酸セルロースなどの２．２から２．６のＤ．Ｓ．を有する二アシルセルロース類を生じる対応する三エステルの加水分解によって製造される低置換度の二エステルセルロース類、並びに酢酸吉草酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、酢酸オクタン酸セルロース、吉草酸パルミチン酸セルロース、酢酸パルミチン酸セルロース及び酢酸ヘプタン酸セルロースなどの、同一のセルロースポリマーに結合する異なったアシル置換基を含むエステル類をエステル化反応中で生じる無水アシル類又はアシル酸から製造されるエステル類を含む。
【００８２】
追加的な典型的なポリマー類は、酢酸アセト酢酸セルロース、酢酸塩化酢酸セルロース、フロ酸酢酸セルロース、ジメトキシエチル酢酸セルロース、カルボキシメトキシプロピオン酸酢酸セルロース、安息香酸酢酸セルロース、ブチル酸ナフチル酸セルロース、メチルシアノエチル酢酸セルロースメチルセルロース、酢酸メトキシ酢酸セルロース、酢酸エトキシ酢酸セルロース、ジメチルスルファミン酸酢酸セルロース、エチルセルロース、ジメチルスルファミン酸エチルセルロース、パラトルエンスルホン酸酢酸セルロース、メチルスルホン酸酢酸セルロース、ジプロピルスルファミン酸酢酸セルロース、ブチルスルホン酸酢酸セルロース、ラウリル酸酢酸セルロース、ステアリン酸セルロース、メチルカルバミン酸酢酸セルロース、酢酸カンテン、三酢酸β―グルカン酢酸アミロース、三酢酸βグルカン、ジメチル酢酸アセトアルデヒド、酢酸エチルカルバミン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸ジメチルアミノ酢酸セルロース、酢酸エチルカルバミン酸セルロース、ポリ（ビニルメチル）エーテル共ポリマー類、酢酸エチレンビニルが水酸化されたアセチル化水酸化エチルセルロースの酢酸セルロース、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、半透性のポリグリコール又はポリアクチック酸及びそれらの誘導体類、選択的透過性を伴うポリ電解質類、アクリル酸及びメタクリル酸並びにそれらのエステル類のポリマー類、大気温で重量比１から５０％の水を吸着する、好ましくは３０％未満の水を吸着するフィルム形成材料類、アシル化ポリサッカロイド類、アシル化澱粉類、水透過性を示すポリマー材料を含む芳香性窒素、ポリマーエポキシド類から製造される膜類、アルキレンオキシド類及びアルキルグリシジルエーテル類の共ポリマー類、ポリウレタン類などを含む。種々のポリマー類の混合物を使用してもよい。
【００８３】
前記ポリマー類は、公知技術で調整できるか、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ｐ３２５−３５４、４５９と５４９（Ｉｎｔｅｒｓｉｃｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ出版）、Ｓｃｏｔｔ Ｊ．Ｒ．、Ｒｏｆｆ，Ｗ．Ｊ．著”Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ出版）、及び、米国特許３１３３１３２号;３１７３８７６号;３２７６５８６号;３５４１０５５号;３５４１００６号;及び、３５４６１４２号公報のに説明される手順に従って調製できる。
【００８４】
細孔形成添加剤は、制御放出微細孔被膜の多孔性を定義する。システムのオペレーション中において、微細孔形成を目的に細孔形成添加剤の溶解又は浸出による除去によって放出制御微細孔被膜の多孔性がその位置に形成される場合がある。細孔は、前記被膜の最終形体で空隙と細孔を形成する硬化ポリマー溶液中でのガス形成によってシステムのオペレーションの前に形成されてもよい。
【００８５】
使用環境での典型的な細孔形成添加剤溶液は、典型的な実施態様に従って、登録商標「Ｏｐａｄｒａｙ」（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）として販売されている細孔形成添加剤である。
【００８６】
他の実施態様に従えば、前記細孔形成添加剤は、これらに限定されないが、ＨＰＭＣ，ＰＶＰ，多価アルコール類、又は、糖類を含む。
【００８７】
また、他の実施態様において、前記細孔形成添加剤は、無機又は有機化合物である。本発明のための適切な前記細孔形成添加剤は、前記ポリマーの化学変化を伴わずに抽出可能な細孔形成添加剤を含む。固体の添加剤は、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウムなどのアルカリ金属塩類を含む。塩化カルシウム、硝酸カルシウムなどのアルカリ土類金属塩類。塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化第二銅などの遷移金属塩類。水が細孔形成として使用されてもよい。これらの細孔形成添加剤は、糖類などの有機化合物を含む。該糖類は、砂糖ショ糖、ブドウ糖、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、乳糖、単糖類、二糖類、及び、水溶性多糖類を含む。また、他価アルコール類、ポリ（アルキレングリコール類）、アルキレングリコール類、ポリ（単−共）アルキレンジオール類、エステル類又はアルキレングリコール類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及び、水溶性ポリマー材料を典型とするジオール類とポリオール類を含むソルビトール、マンニトール、有機脂肪族及び芳香族アルコール類。ポリマー溶液中での構成成分の揮発によって、又は、コア団へのポリマー溶液の適用の前又は適用中に気体を放出する該溶液中での化学反応によって、本発明の微細孔被膜として役に立つポリマー発泡体の製造に結びつき、微細孔被膜中に細孔が形成されてもよい。前記細孔形成添加剤は無毒性であり、これらの除去で、液体で満たされるトンネルを形成する。１つの好ましい実施態様において、前記無毒性細孔形成添加剤は、無機及び有機塩類、糖類、ポリアルキレングリコール類、ポリ（単−共）アルキレンジオール類、アルキレングリコール類のエステル類、及び、生物的環境において使用されるグリコール類からなる群から選択される。
【００８８】
微細孔被膜を調製する工程は、Ｒ．Ｅ．Ｋｅｓｔｉｎｇ著「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」第４、５章、１９７１年 ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、Ｉｎｃ．出版；「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．１８、３７３−４５５ページ、１９３４年；Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｎｇ． Ａｎｄ Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．１１、Ｎｏ．４、２８４−２８８ページ、１９７１年；Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．、Ｖｏｌ．１５，８１１−８２９ページ、１９７１年；並びに米国特許第３５６５２５９号；第３６１５０２４号；第３７５１５３６号；第３８０１６９２号；第３８５２２２４号；及び、第３８４９５２８号公報に記載されている。
【００８９】
前記細孔形成添加剤の微多孔制御被膜中の重量割合は、約０．５％、約０．７５％、約１．０％、約１．３％、約１．５％、約１．７％、約１．９％、約２．０％、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１２％、約１３％、約１５％、約１７％、約１９％、約２１％、約２２％、約２４％、約２６％、約２８％、約３０％、約３２％、約３４％、約３６％、約３８％、約４１％、約４３％、約４５％、約４７％、約４９％、及び、約５０％からである。前記組成物における前記細孔形成添加剤の量が、上記リストのいかなる個別の百分率の間の範囲で表されてもよい。
【００９０】
本発明のもう１つの実施態様において、前記半透性被膜は１種以上の水膨潤性ポリマー類を含む。該水膨潤性ポリマー類は、実質的にクロザピン粒子の放出を防止し、一方、同時に、溶解したクロザピンの使用環境中への通過を許容する親水性マトリクスを形成する。これらのポリマー類は、使用環境との接触のときに、液体を吸収し、膨化し、粘着性ゲルを形成する。
【００９１】
典型的な前記水膨潤性ポリマーは、ダウ・ケミカル社（米国ミシガン州Ｍｉｄｌａｎｄ）によって販売されている水溶解性セルロースエステル類であるＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）メチルセルロース及びヒポロメロースシステムを含む。
【００９２】
さらなる実施態様において、本発明の放出制御クロザピン組成物は追加の被膜又は層を含む。このような被膜又は層は、本技術分野で公知の遅放性ポリマー又は腸溶性ポリマーを含む。
【００９３】
図７は、患者における、典型的な放出制御クロザピン処方（２００ｍｇ用量）の実施例１に従って調整された定常状態投与における、ＦａｚａＣｌｏ（登録商標）（１００ｍｇ クロザピンＵＳＰ、Ａｚｕｒ Ｐｈａｒｍａ、Ｉｎｃ．）１日２回投与の定常状態と比較した薬物動力学平均プロフィールのプロットである。
【実施例】
【００９４】
以下の実施例は本発明の種々の実施態様の例示を意図するものである。
実施例１
実施例１は、クロザピン及びｐＨ調節剤を含む典型的な放出制御クロザピンの環境液体中の溶解薬物量を、クロザピンの対照処方、すなわち、商業的利用可能なクロザピンＵＳＰ速放錠と比較した場合を示す。
【００９５】
クロザピンの水に対する確立した本来の溶解度は０．０１６ｍｇ／ｍＬである。そのｐＫａ値は、３．９８と７．６２である。ｐＨ６．８での理論的計算での飽和溶解度は、０．１２ｍｇ／ｍＬと算定された。
【００９６】
本発明の放出制御クロザピン組成物から環境液体中への送達濃度は、ヒト小腸の環境液体として代表的な３７℃でｐＨ６．８の０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液で測定された。本実施例の放出制御クロザピンの該処方は下記の表に記載されている。
【００９７】
【表１】
【００９８】
上記組成のクロザピン２００ｍｇ、６００ｍｇ 及び １２００ｍｇの３つの量を試験した。これらの組成物は、ＵＳＰ（７１１）に準拠し１０００ｍＬの０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ６．８、ａｐｐａｒａｔｕｓＩＩ（２００９）、パドル７５ｒｐｍに設定された。対照実験は、クロザピン２００ｍｇ、６００ｍｇ及び １２００ｍｇの速放錠で実施された。本発明の組成物及びクロザピン対照処方の比較溶解結果は下記の表に示す。図６に本成績のグラフ表示を示す。線(１)、 (２)及び (３)は、２００ｍｇ、６００ｍｇ及び１２００ｍｇのクロザピン対照錠サンプルから得られたプロフィールを表す。線（４）は、クロザピンの名目２００ｍｇから得られたプロフィールを表す。線（５）は、クロザピン名目６００ｍｇから得られたプロフィールを表す。線（６）は、クロザピン名目１２００ｍｇから得られたプロフィールを表す。
【００９９】
【表２】
【０１００】
対照クロザピン処方の環境液体中での２０時間後の測定濃度は、２００ｍｇ、６００ｍｇ及び１２００ｍｇの試料量で期待された飽和溶解度まで到達しなかった。むしろ、クロザピン対照処方６００ｍｇ及び１２００ｍｇは、それぞれ０．０９４ｍｇ／ｍＬ及び ０．１０２ｍｇ／ｍＬの値しか到達しなかった。本発明の放出制御クロザピン組成物からの送達濃度は、ｐＨ６．８リン酸緩衝液中で、等量のクロザピン対照処方錠を使用する実験をはるかに上回る濃度に到達した。
【０１０１】
本発明の放出制御クロザピン組成物の名目２００ｍｇ試料は、クロザピン濃度０．１７１ｍｇ／ｍＬ（理論的飽和溶解度の１４０%）、又は、等量の対照クロザピン処方錠に対して１．９６倍の送達濃度を達成した。
【０１０２】
本発明の放出制御クロザピン組成物の名目６００ｍｇ試料は、クロザピン濃度０．４５３ｍｇ／ｍＬ（理論的飽和溶解度の３７１%）、又は、等量の対照クロザピン処方錠に対して４．８２倍の送達濃度を達成した。
【０１０３】
本発明の放出制御クロザピン組成物の名目１２００ｍｇ試料は、クロザピン濃度０．７８７ｍｇ／ｍＬ（理論的飽和溶解度の６４５%）、又は、同量の対照クロザピン処方錠の７．６９倍の送達濃度を達成した。
【符号の説明】
【０１０４】
１００： 多層ビーズ
１１０： 不活性物質
１２０： 可溶化剤層
１３０： ナノ微粒子クロザピン層
１３５： 溶解中のクロザピン粒子
１４０： 半透性被膜
１４２： 細孔
２１０： 液体
２２０： 可溶化剤で溶解されたクロザピン
２２５： 矢印で示されている浸透圧で促進された対流及び／又は受動拡散のクロザピンの流れ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロザピンの放出制御製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願
本出願は米国特許法１１９条（ｅ）項に基づき米国仮出願Ｎｏ．６１／１６８０４０、２００９年４月９日の利益を主張し、その開示は、引用により全体として本明細書に取り込まれる。
【０００３】
背景
クロザピンは、統合失調症の標準的な薬物処置に対して適切な応答を示さない重症の統合失調症患者の管理に使用される。クロザピンは、また、患者履歴及び最近の臨床状態に基づいて自殺行動の再体験に対して慢性的リスクが判断される統合失調症又は統合失調性感情障害患者の再発性自殺行動のリスク低減に使用される。クロザピンは、また、パーキンソン関連の精神病の処置にも使用される。自殺行動は、患者によって患者自身を死のリスクに置く行動である。クロザピンは、他の抗精神病治療への反応が無いか不十分であった難治性統合失調症を有する患者の治療に対して好ましい処置である。例えば、非特許文献１を参照のこと。本文献は引用により全体として本明細書に取り込まれる。
【０００４】
現在利用可能なクロザピンの処方は速放性の製品であり、患者は、これらの製剤を使用して定常状態となるべく適宜増量する必要がある。これは、困難性がなくはない。例えば、クロザピン患者への添付リーフレットは、１日２５から５０ｍｇを超えない範囲での増量を指示する。患者は、４００ｍｇ以上などの治療用量を１０日以上かけることができ、所望の治療的用量への到達に数週間をかけることができる。例えば、非特許文献２を参照のこと。本文献は、引用により全体として本明細書に取り込まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｙ．Ｗ．Ｆｒａｎｃｉｓ Ｌａｍら、「新薬 対 後発クロザピン：生物学的利用能の比較と代替可能性の問題」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００１；６２（ｓｕｐｐｌ．５）、１８−２４
【非特許文献２】Ｉｑｂａｌら、「クロザピン：副作用と管理の臨床的レビュー」、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ １０ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，第１５巻１号３３−４８ページ、２００３年３月
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
クロザピンは、典型的に難治性患者に処方される。即ち、例えば、レスペルダル（ＲＥＳＰＥＲＤＡＬ）又はジプレクサ（ＺＹＰＲＥＸＡ）などの他の抗精神病薬が反応しない患者に処方される。クロザピンを投与される大半の患者は、施設の設定の中にいる。一旦、これらの患者に対して用量の適宜増量が行われると、何度もクロザピンの速放製剤を投与する必要がある。これは、患者及び患者をケアする施設にとって不便である。必要とされることは、２４時間を越えて薬物を放出するクロザピンの処方である。
【０００７】
アルザ社の米国特許６２１０７１２号は、医薬組成物の徐放性製剤の１つの試みである。本製剤は、医薬及び薬学的に許容可能な担体、医薬組成物を覆う第一のエチルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロース被膜、及び、第一の被膜を覆う第二の被膜を含む。第二の被膜は、アシル化セルロース、二アシル化セルロース又は三アシル化セルロースの中の１つである。本医薬組成物は、液体に対して透過可能であり、薬物の通過に対しては透過できない。製剤から薬物を出すためには、薬物層に接触する被膜を通して出口をレーザーで穴あけするか、機械的に穴開けし、薬物の放出を可能にする。従って、２４時間以上で薬物を放出するクロザピンの処方の技術的需要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
半透性被膜と、約２μｍ又はそれ未満の有効粒子径を有するクロザピン粒子と、クロザピン粒子に吸着された表面安定化剤と、可溶化剤とからなる組成物が論じられる。
【０００９】
また、２４時間を越えた治療の有効性を有するクロザピン医薬製剤の投与を含む統合失調症の患者の処置方法、半透性被膜と、約２μｍ又はそれ未満の有効平均粒子径を有するクロザピン粒子と、クロザピン粒子表面に吸着した表面安定化剤と、ｐＨ調整剤とを含む製剤が論じられる。
【００１０】
さらに、半透性被膜と、約２μｍ又はそれ未満の有効平均粒子径及びクロザピン粒子表面に吸着された表面安定化剤と、ｐＨ調整剤とを含む組成物の統合失調症又は統合失調性感情障害患者の再発性自殺行動のリスク低下の方法が論じられる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
本発明は、付随する図表との関係で詳細な説明を読むことによって最も良く理解される。一般的なプラクティスに従って、図表の種々の図が計られるべきではないことが強調される。反対に、明確にするために種々の図の大きさが適宜拡大又は縮小される。図表に含まれるものは以下の図である。
【００１２】
【図１】本発明の典型的なクロザピン放出制御製剤であるビーズを表す。
【図２】図１に示したビーズの操作原理を表す。
【図３】種々のｐＨ環境下での２００ｍｇ用量クロザピンの経時的な溶解百分率のプロットである。
【図４】異なったｐＨ調整剤で調合した場合の２００ｍｇ用量クロザピンの経時的な溶解百分率のプロットである。
【図５】ｐＨ調整剤である酒石酸を異なった量で調合した場合の２００ｍｇ用量クロザピンの経時的な溶解百分率のプロットである。
【図６】本願発明の典型的なクロザピン組成物を、クロザピンＵＳＰ処方錠と溶解プロフィールを比較したプロットである。
【図７】ＦａｚａＣｌｏ（登録商標）1日２回投与（ＢＩＤ）の定常状態後の用量と本発明の典型的な実施態様の定常状態後の用量の平均薬物力学プロフィールのプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈によってある程度変化するであろう。もし、それが使用される文脈において、当業者に対して明確でないのであれば、「約」は、特定の用語の±１０％までを意味するであろう。
【００１４】
「有効平均粒子径」は、与えられた粒子径ｘに対して、重量又は体積を基に測定した場合に、母集団の５０％の粒子がｘ未満の粒子径であり、母集団の５０％の粒子がｘよりも大きな流径であることを意味する。例えば、「２０００ｎｍの有効平均粒子径」を有するクロザピン粒子からなる組成物は、重量又は体積を基に測定した場合に、クロザピン粒子の５０％が２０００ｎｍ未満であり、クロザピン粒子の５０％が２０００ｎｍを超えることを意味する。
【００１５】
「ナノ粒子／ナノ微粒子クロザピン」は、有効平均粒子径２０００ｎｍ未満又は約２０００ｎｍによって特徴付けられる粒子の集団の有限質量を有する固体粒子形態のクロザピンである。ナノ粒子／ナノ微粒子クロザピンは、ナノ粒子でないクロザピンの粒子径低減工程（いわゆる「トップダウン」工程）又はクロザピンの分子堆積（いわゆる「ボトムアップ」工程）によって製造される。又は、ナノ粒子／ナノ微粒子クロザピンは、ナノ粒子を意図した技術の使用によって製造されるものである。そのような技術の例は、以下によって詳しく記載される。ナノ粒子／ナノ微粒子クロザピンは、典型的に低減された粒子径を有しない非ナノ微粒子クロザピンと区別される。
【００１６】
実施態様に従って、非ナノ微粒子クロザピンはナノ微粒子クロザピンへ粒子径を低減するために加工される。１つの実施態様において、粒子径低減加工はミルで粉砕する工程である。ミルで粉体化されたナノ微粒子クロザピンは、粒子径値順のリスト又は存在する粒子の相対量を定義する数学的機能として典型的に特徴化され、大きさに従って仕分けされる。ナノ微粒子クロザピンの粒子径の分布は、当業者に周知のいかなる従来の粒子径測定技術で測定されてもよい。そのような技術は、例えば、沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱及びディスク遠心分離法を含む。１つの典型的な光散乱装置は、Ｈｏｒｉｂａレーザー回折／散乱式粒子径分布測定装置ＬＡ−９５０（堀場製作所、京都市南区、日本）である。粒子径分布の測定結果は、典型的に当業者に理解されているウェイブル分布又はロジンラムラー分布を使用して報告される。これらの報告技術は、研磨、臼でのミル化、落下、及び、粉砕作業によって発生する材料の粒子径分布の特徴化に有用である。
【００１７】
「Ｄ」の後に続く数字の定義は、粒子径分布の％の数字を示す。例えば、重量又は体積を基に測定した場合に、Ｄ５０は、粒子径分布の５０％が、その数値よりも低い粒子径であり、５０％がその数値よりも大きい粒子径である。もう１つの例では、粒子径分布Ｄ９０は、重量又は体積で測定した場合に、９０％の粒子がその数値以下で存在し、１０％だけの粒子がその数値以上で存在することである。
【００１８】
「溶解度」は、与えられた量の環境液体に溶解するクロザピンの量である。環境液体へのクロザピンの添加が溶解クロザピン量に対して正味の変化を生まない場合には、クロザピンと環境液体には、平衡状態にある。その環境液体でのクロザピンの溶解度の結果は、「平衡溶解度」と定義される。
【００１９】
「自然の溶解度」は、溶解補助のない特定の環境液体下におけるクロザピンの平衡溶解度である。
【００２０】
「過飽和」は、与えられた環境液体でクロザピンの自然の溶解度によって定義される以上の溶解度を特徴とする平衡溶解度を超えたクロザピンの溶解状態である。
【００２１】
本明細書において、「使用環境」、「環境液体」又は「液体環境」は、典型的な経口投与製剤が曝される生理的又は局所的な環境状態を説明するために使用される。環境液体は、胃液からなってもよい。典型的に、胃の生理的状態は、絶食状態で１から２の間と報告されるｐＨ値を含む。もう１つの環境液体は、小腸の液体であってもよい。小腸のｐＨ値は約４．７から７．３の間を変動する。十二指腸のｐＨは、約４．７から６．５を変動し、空腸上部は、約６．２から６．７で、空腸下部は約６．２から７．３で変動すると報告されている。
【００２２】
「治療上の有効量」は、そのような治療が必要な意味のある数の被験体に投与された薬物に対する特定の薬理学的反応を与える薬物用量を意味する。例え当業者によって治療上の有効量とみなされるとしても、薬物の治療上の有効量は、本明細書で記載される状態／病気の処置で特定の時間において特定の披験体に対して必ずしも有効とは限らないことが強調される。
【００２３】
本発明の制御放出クロザピン組成物は、可溶化剤、クロザピン粒子、及び、半透性被膜を含む。放出制御クロザピン組成物は、放出制御クロザピン組成物の内部でのクロザピン粒子の迅速な溶解を提供することを意図し、浸透圧的に促進された対流及び／又は受動拡散によって溶解したクロザピンが組成物から出ることを可能とする。
【００２４】
クロザピンの粒子径と、放出制御クロザピンに浸透する環境液体におけるクロザピンの溶解性を高める可溶化剤との両方は、前記組成物からクロザピンの送達速度に影響を与えるものと信じられる。特定の理論の束縛を受けることを望むことなく、輸送メカニズムは浸透圧的に促進された対流及び／又は受動拡散勾配であると信じられる。
【００２５】
図１は、ビーズ型の放出制御クロザピン組成物の典型的な実施態様を表す。本実施態様において、放出制御クロザピン組成物１００は多層ビーズである。最終製剤である多粒子カプセル剤の製造のために多数のビーズがカプセルに充填されるものと当業者に理解されるだろう。ビーズの中心に不活性物質１１０がある。不活性物質１１０の周囲に可溶化剤の層１２０がある。実施態様に示されるように、ビーズの最も外側の層は半透性被膜１４０である。可溶化剤層１３０と半透性被膜１４０の間にナノ微粒子クロザピン層１３０が配置される。クロザピン粒子１３５は、点描パターンによって表示の目的のみのために表される。
【００２６】
図２は、図１に表されたビーズの操作の理論的原理の図である。特定の理論の束縛を受けることを望むことなく、使用される環境液体２１０は、細孔１４２を通して半透性被膜１４０を浸透するものと信じられている。液体２１０は、実質的にクロザピンを溶解させることなくナノ微粒子クロザピン層１３０を通過し、可溶化剤層１２０と接触する。可溶化剤層１２０は液体２１０に溶解する。溶解した可溶化剤は、組成物１００を浸透する液体２１０の中でクロザピン粒子１３５を溶解（以前は不溶）するメカニズムを補助及び／又は提供する。可溶化剤２２０で今溶解したクロザピンは、矢印２２５で示されるように、浸透圧的に促進された対流及び／又は受動拡散によって放出制御クロザピン組成物１００から出る。
【００２７】
本発明の放出制御クロザピン組成物は、種々の経口製剤に処方されてもよい。適切な経口製剤は、カプセルに調剤されたビーズ又はペレット、顆粒、丸薬、懸濁剤、全ての錠剤、ウエハースを含むが、これらに限定されない。前述の製剤の限定されない定義の参考として、ＦＤＡ医薬品評価センター（ＣＤＥＲ）データ標準マニュアル（２００６）が認められる。好ましい実施態様に従って、本発明は、ビーズ又はペレットを含むカプセルである。
【００２８】
ビーズの実施態様に従って、前記組成物は、不活性物質、可溶化剤、クロザピン粒子、半透性被膜、及び、任意に放出制御又は腸溶性の層からなる。
【００２９】
ビーズの実施態様において、ビーズの中心は不活性物質からなる。「不活性」によって、物質は、放出制御組成物でクロザピンと化学的に反応しないことを意味する。不活性物質は、可溶化剤層のサポートを提供する。不活性物質は、半透性被膜を横切って構築される浸透圧勾配に寄与してもよい。前記物質は、担体材料又は担体材料の組み合わせから製造される。該担体材料は、いかなる溶解度、又は、不溶性であり、ショ糖又はデンプンのような生物学的に許容な材料である。典型的な担体材料は、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，ＮＹ．）によって製造される均一な直径を有するＳｕｇａｒ Ｓｐｈｅｒｅｓ ＮＦのようなＮＯＮ−ＰＡＲＥＩＬ（登録商標）シーズである。
【００３０】
ビーズの選択的な実施態様において、不活性物質は、可溶化剤か、結合剤又は担体と混合された可溶化剤との組み合わせか、クロザピン粒子か、又は、結合剤又は担体かと混合したクロザピン粒子との組み合わせによって代替される。
【００３１】
製剤の他の実施態様において、例えば、不活性物質は、例えば圧縮錠又はマトリックス錠において省かれてもよい。
【００３２】
放出制御クロザピン組成物は可溶化剤を含む。可溶化剤は、使用環境液体中でクロザピン粒子を溶解するに十分な種類と量が存在する。前記のように、放出制御組成物に浸透する液体中で可溶化剤は溶解させる。溶解した可溶化剤の存在は、クロザピン粒子（環境液体中で難溶性又は本来低溶解性である）を溶解するためのメカニズムを提供する。
【００３３】
種々の製剤の実施態様に従って、可溶化剤は、結合剤と混合されビーズのコア部分を形成するか、不活性物質（例えば、糖スフェア・コア）の周囲に隣接して配置される層であるか、薬物層と半透膜の間に配置されるか、又は、製剤が圧縮錠又はマトリクス錠の場合に組成物の他の成分と混合される。
【００３４】
可溶化剤がビーズの別の層の周囲を囲うか配置される層の場合の前記実施態様において、溶解層は、小さな欠け、割れ目、ひび、隙間又は穴を有しても良く、完全かつ全部囲まれている必要はないものと想定される。
【００３５】
一部の実施態様において、可溶化剤は、界面活性剤、又は、ｐＨ調節剤である。
【００３６】
界面活性剤が可溶化剤である実施態様において、コロイドの自己会合構造の形成ではあるが、クロザピン粒子の溶解性の向上、又は、ミセルの形成の向上によってクロザピンを溶解するメカニズムが理論化される。クロザピンが別の面で本来低溶解度の液体にクロザピンを溶解するメカニズムの提供によって、本発明の放出制御クロザピン組成物は、環境液体でのクロザピンの本来の溶解度で定義されるよりも高濃度のクロザピン溶液を使用環境に送達する。
【００３７】
ミセルは、自発的に会合する疎水性及び親水性部分を有する分子（いわゆる両親媒性分子）の水溶解性凝集体である。このようなミセルは、小さなスフェア、楕円、長円柱の形態が可能であり、両親媒性の２つの平衡な層の２層からなることもできる。このような内部の水性コンパートメントを有する球形ベシクルの形を一般的にとる。特定の界面活性剤は、部分的に、固定したクロザピン量を溶解するのに必要な界面活性剤量であるミセル取り込み率に基づいて選択される。
【００３８】
典型的に、界面活性剤は、イオン性（例えば、陰イオン性、陽イオン性、及び、両イオン性）、及び、非イオン性界面活性剤を含む。典型的に、陰イオン性（硫酸、スルホン酸又はカルボキシアニオンに基づく）界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）及び、他のアルキル硫酸塩類、エーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）としても知られるラウレス硫酸ナトリウム、アルキルベンゼン硫酸塩、種々の石鹸類、脂肪酸塩を含む。典型的な陽イオン性（４級アンモニウム陽イオンに基づく）界面活性剤は、セチルトリメチルアンモニウム臭素塩（ＣＴＡＢ）別名臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、及び、他のアルキルトリメチルアンモニウム塩類、塩化セチルピリディニウム（ＣＰＣ）、ポリエトキシル化獣脂アミン（ＰＯＥＡ）、塩化ベンンザルコニウム（ＢＡＣ）、及び、塩化ベンゼトニウム（ＢＺＴ）を含む。典型的な両イオン性（両性）界面活性剤は、ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミドプロピルベタイン、及び、ココナッツ両性グリシン塩を含む。典型的な非イオン性界面活性剤は、アルキルポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）共重合ポリマー、ポリ（プロピレンオキシド）（商品名Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ又はＰｏｌｏｓａｍｉｎｅ）、オクチルグルコシド及びデシルマルトシドを含むポリグルコシド、セチルアルコール、オレイルアルコール、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ及びポリソルベート類；商品名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ社、を含む脂肪アルコール類を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
適切な界面活性剤の選択は、イオン化可能な置換基、ｐＫａ値、溶解度及びｐＨ−溶解プロフィール、塩形成特性、疎水性、分子サイズ、錯体形成特性、化学的安定性などのクロザピンの物理化学的性質の存在や種類、並びに、投与量及びクロザピンの送達環境についての考慮を基にして決定される。もし、界面活性剤が可溶化剤として使用されるならば、界面活性剤は、疎水性及びクロザピンの分子サイズ並びにミセル化によってクロザピンを溶解する界面活性剤の能力、分子包摂、ハイドロトロピー、錯体形成又は分子会合を基に選択される。クロザピンは、２つの弱い塩基性イオン化可能な置換基を含むため、追加的に、界面活性剤の選択は、ｐＨ−荷電溶解プロフィール及び界面活性剤によって運ばれる荷電を考慮することによって選択される。適切な界面活性剤の同定は、クロザピンの溶解度、化学的安定性に対するイン・ビトロスクリーニングの当業者に公知の技術の使用により決定される。
【００４０】
前記界面活性剤は、前記組成物に浸透する環境液体でのクロザピンの溶解性を高めるのに十分な量が組成物中に存在する。
【００４１】
前記界面活性剤は、前記組成物の重量に対して約１％、約３％、約５％、約７％、約１０％、約１２％、約１４％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３２％、約３４％、約３６％、約３８％、約４０％、約４３％、約４６％、約４９％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、及び、約９０％から存在する。組成物中の界面活性剤の量は、上記リストに記載された個別の百分率の間の範囲で表されてもよい。
【００４２】
実施態様において、前記可溶化剤はｐＨ調節剤であり、クロザピン粒子を溶解するメカニズムは、放出制御クロザピン組成物の中で環境液体ｐＨを調節することによると理論化される。前記ｐＨ調節剤は、前記放出制御クロザピン組成物に入った液体のｐＨに対してクロザピンの電離化を助け、それによってクロザピン（さもなければ、本来、その溶液中で低溶解性である）の溶解を許容するように前記液体のｐＨを調節する。溶解されたクロザピンは、半透性被膜の細孔を通り抜けて、製剤から溶解前の種類の使用環境へ出る。
【００４３】
好ましくは、ｐＨ調節剤は、薬学的に許容可能な有機又は無機の弱酸である。
【００４４】
前記実施態様において、ｐＨ調節剤は、酸、少なくとも１種、場合によっては２種以上の有機酸であり、ｐＨ調節剤として存在する。前記放出制御クロザピン組成物の所望の送達プロフィールに依存して、３種以上のｐＨ調節剤が想定される。典型的なｐＨ調節剤である有機酸の種類は、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、没食子酸、グルタル酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、及び、ＷＯ０１／０３２１４９に記載され引用により本明細書に取り込まれる経口投与の医薬組成物調製における使用に好適な他の有機酸を含むが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明の放出制御クロザピン組成物をサポートするために診断の処方モデルシステムが確立された。本モデルシステムは、半透膜、ナノ微粒子クロザピン粒子、及び、可溶化剤を包含する。本モデルシステムは、本発明の放出制御クロザピン組成物のサポートに必要かもしれないイン・ビトロ放出実験で相違し、広範な種類の変更処方への対処に柔軟性を提供するために多面的特性によって設計された。
【００４６】
図４において、異なったｐＨ調節剤、特に、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸、及び、コハク酸の、本モデルシステムの使用によって得られた経時的なクロザピンの放出百分率に対する効果が示される。
【００４７】
適切なｐＨ調節剤の選択は、イオン化可能な置換基の数と種類、置換基のｐＫａ値、ｐＨ−溶解プロフィール、塩形成特性、ｋｓｐ、化学的安定性などの関連するクロザピンの物理化学的性質、及び、用量並びにクロザピンの送達環境に基づきなされる。クロザピンは、弱塩基性置換基を２つ含むため、ｐＨ調節剤は、典型的には、弱塩基性クロザピン置換基の１つ又は両方のｐＫａ値よりも好ましくは１ ｌｏｇ単位低いｐＫａ値を有する有機又は無機の弱酸である。もし、クロザピンとｐＨ調節剤の間の塩形成が可能であるならば、高い溶解度積定数（ｋｓｐ）を有する塩を形成する可溶化剤が好ましい。
【００４８】
前記ｐＨ調節剤は、前記組成物に浸透する環境液体中のクロザピンの溶解度を向上させるのに十分な量が、前記組成物に存在する。前記ｐＨ調節剤は、組成物の重量に対して、約１％、約３％、約５％、約７％、約１０％、約１２％、約１４％、約１７％、約２０％、約２２％、約２５％、約２７％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４３％、約４６％、約４９％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、及び、約９０％から存在する。組成物中のｐＨ調節剤の量は、上記リストの個別のいかなる百分率の間の範囲として表されてもよい。
【００４９】
図５は、図４のモデルシステムと一致し、ｐＨ調節剤、特に、酒石酸の量の、クロザピンの経時的放出百分率に対する効果を表す。図５において、ｐＨ調節剤の量は、放出制御製剤におけるクロザピンの相対モル比として表される。
【００５０】
一部の実施態様において、使用される同一環境において本来のクロザピンの溶解度によって定義されるよりも高い濃度のクロザピン溶液の使用環境を本組成物は提供する。換言すれば、本発明の放出制御クロザピン組成物は、同一環境液体でのクロザピンの本来の溶解度と比較したときに有効な過飽和の溶液形態のクロザピンの環境への送達を可能とする。
【００５１】
もう１つの実施態様において、本発明の典型的な組成物は、クロザピンＵＳＰ錠のような商業的に利用可能なクロザピン速放錠の使用で到達するよりも高濃度のクロザピン溶液を、その使用環境へ送達する。
【００５２】
本発明の放出制御クロザピン組成物は、使用環境で、クロザピンの本来の溶解度、又は、クロザピンＵＳＰ錠のような商業的に利用可能なクロザピン速放錠の使用で到達するクロザピンの溶解度の１０１％、１０２％、１０３％、１０４％、１０５％、１０６％、１０７％、１０８％、１０９％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２１０％、２２０％、２３０％、２４０％、２５０％、２６０％、２７０％、２８０％、２９０％、３００、３１０％、３２０％、３３０％、３４０％、３５０％、３６０％、３７０％、３８０％、３９０％、４００％、４１０％、４２０％、４３０％、４４０％、４５０％、４６０％、４７０％、４８０％、４９０％、５００％、５１０％、５２０％、５３０％、５４０％、５５０％、５６０％、５７０％、５８０％、５９０％、６００％、７００％、８００％、又は、１０００％の濃度に溶解されたクロザピンを提供する。
【００５３】
換言すれば、本発明の放出制御クロザピン組成物は、使用環境での本来の溶解度、又は、商業的に利用可能なクロザピンＵＳＰ速放錠によって到達される溶解度の１.００、１.２５、１.５０、１.７５、２.００、２.２５、２.５０、２.７５、３.００、３.２５、３.５０、３.７５、４.００、４.２５、４.５０、４.７５、５.００、５.２５、５.５０、５.７５、６.００、６.２５、６.５０、６.７５、７.００、７.２５、７.５０、７.７５、８.００、８.２５、８.５０、８.７５、９.００、９.２５、９.５０、９.７５、又は、１０.０倍のクロザピンを送達することができる。
【００５４】
クロザピンは、ＩＵＰＡＣ名が８−クロロ−１１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゾピンであり、統合失調症の処置に使用される抗精神病薬である。クロザピンは、統合失調症の標準的な薬物治療に不適応な重症統合失調症の管理に適用される。クロザピンは、黄色、結晶性粉体で、水に対して難溶性である。非典型抗精神病薬に分類される３環性ジベンゾジアゼピンである。中枢神経系受容体のいくつかの種類に結合し、特異的な薬理学的プロフィールを示す。クロザピンは、５−ＨＴ ２Ａ／２Ｃ受容体サブタイプに強く結合するセロトニン拮抗薬である。クロザピンは、いくつかのドーパミン受容体に強い親和性を示すが、精神安定活性を調節すると考えられる一般的な受容体、ドーパミンＤ２受容体に対しては、弱い拮抗作用しか示さない。
【００５５】
前記組成物でのクロザピン量は、重量で約１０％から約９０％の範囲、例えば２０％と４０％の間である。ある実施態様において、クロザピン量は、総組成物の重量に対して０.１％、０.５％、０.７５％、１％、１.２５％、１.５％、１.７５％、２％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、及び、９０％である。組成物中クロザピン量は、上記リストのいかなる個別百分率の間の範囲として表されてもよい。
【００５６】
典型的なクロザピンのミリグラム量は、最終的な放出制御製剤で、１２００、６００、４００、２００、１７５、１５０、１２５、１２０、１００、８０、７５、６０、５０、４０、３０、２５、２０、１２.５、又は、１０ｍｇである。
【００５７】
ビーズを含むカプセル剤の典型的な実施態様において、ビーズは、１又は２層以上の分離層を有してもよい。分離層は、他の成分層からクロザピン層を保護するのに役立つ。典型的な分離層成分は、Ｏｐａｄｒａｙ（登録商標）の商標名でＣｏｌｏｒｃｏｎ社（Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ、ＰＡ）から販売される水性フィルムコーティングシステムを含む。
【００５８】
本発明のクロザピン粒子は、その表面に吸着された少なくとも１つの表面安定化剤を有する。有用な表面安定化剤は、クロザピン粒子と化学的に反応することなく、ナノ微粒子クロザピン表面に物理的に付着又は結合する。前記表面安定化剤は、使用環境におけるクロザピン粒子の形成及び／又は再分散の間の凝集、又は、集塊を実質的に予防するに十分な量が存在する。本発明の表面安定化剤として好適な化合物は、本発明の可溶化剤としても好適であるかもしれないが、そのような化合物の表面安定化剤としての機能に必要とされる量は、使用環境液体中でのクロザピン粒子の実質的な解離の達成には一般的に不十分である。さらに、ここで定義されるように、本発明の表面安定化剤は、クロザピン粒子の表面に吸着される。
【００５９】
典型的な表面安定化剤は、ペプチド及びタンパク質と同様に公知の有機及び無機の医薬品添加剤を含む。そのような添加剤は、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、及び、界面活性剤を含む。有用な表面安定化剤は、非イオン性表面安定化剤、陰イオン性表面安定化剤、陽イオン性表面安定化剤、及び、両イオン性表面安定化剤を含む。１種以上の表面安定化剤の組み合わせが、本発明で使用できる
【００６０】
代表的な表面安定化剤の例は、以下の単独又は組み合わせを含む：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＳＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）別名ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ＨＰＣ−ＳＬグレード・ヒドロキシプロピルセルロース（粘稠度 ２．０−２．９ｍＰａ．ｓ、水性２％Ｗ／Ｖ溶液、２０℃、日本曹達株式会社）；ＢＡＳＦ販売Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１２ 別名 ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ （米国）販売Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標） Ｃ−１２、ＢＡＳＦ販売Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１７ 別名 Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ （米国）販売Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｃ−１７、ＢＡＳＦ販売Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９／３２ 別名 Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ （米国）販売Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｃ−２９／３２などのポリビニルピロリドン； デオキシコール酸ナトリウム； 一般的にｐｏｌｏｘａｍｅｒとして知られＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ６８ 別名 Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標） Ｆ１０８、別名 ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ３３８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ １２７ 別名 ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７を含むＢＡＳＦ販売商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（欧州で商品名Ｌｕｔｏｒｏｌ（登録商標）で販売）などの名前で販売されているエチレンオキシド及びプロピレンオキシドに基づくブロック共重合体；塩化ベンザコルニウム別名塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム；ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（米国）によってＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ−６３０の商品名で販売され、一般に共ポピドンとして知られるビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合ポリマー；レシチン；ポリオキシエチレン２０ ソルビタン モノラルレート 別名「ポリソルベート ２０」、ポリオキシエチレン２０ ソルビタン モノパルミテート 別名「ポリソルベート４０」、ポリオキシエチレン２０ ソルビタン モノオレート 別名 「ポリソルベート８０」（各々商品名 Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０ 及び Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０でＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓにより販売）の名前で一般的に知られるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；アルブミン；リゾチーム；ゼラチン；マクロゴール１５ヒドロキシステアレート（ＢＡＳＦによりＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）１５として販売）；ｔｙｌｏｘａｐｏｌ、及び、ポリエトキシル化ひまし油（ＢＡＳＦによりＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの商品名で販売）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
他の表面安定化剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ビニルピロリドンとビニル酢酸のランダム共重合ポリマー類、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカンツ、ステアリン酸、塩化ベンザルニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類（例えば、セトマクロゴール １０００のようなマクロゴール エーテル類）；ポリエチレングリコール類（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ ３５５０（登録商標）及び９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）、ポリオキシエチレンステアレート類、コロイド シリコンジオキシド、リン酸類、カルボキシメチルセルロース カルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒド含有４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールポリマー（ｔｙｌｏｘａｐｏｌ、ｓｕｐｅｒｉｏｎｎ、及び、ｔｉｒｏｎとしても知られる）； ポロキサミン類（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）、プロピレンオキシドとエチレンオキシドの逐次的付加で誘導される四置換性ブロック共重合ポリマー、ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ社、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）； Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ社）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−２００（登録商標） （硫酸アルキルアリールポリエーテル、Ｄｏｗ）； Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ Ｆ−１１０（登録商標）（ショ糖ステアリン酸とショ糖ジステアリン酸の混合物、Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）； ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）（Ｏｌｉｎ−１０，又は 界面活性剤 １０−Ｇ（Ｏｌｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．））としても知られる）； Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）； 及び、ＳＡ９ＯＨＣＯ（Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２０Ｈ）２（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏ．）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘパタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイル β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡなどを含むが、これらに限定されない。
【００６２】
有用な表面安定化剤の追加例として、ポリマー類、バイオポリマー類、ポリサッカロイド類、セルロース類、アルギン酸塩類、リン脂質類、塩化ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、塩化アントリュール ピリジニウム、カチオン性リン脂質類、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクレート、臭化トリメチルアンモニウム（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）、臭化ヘキシルデシルトリメチルアンモニウム（ＨＤＭＡＢ）、及び、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチル硫酸を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
さらに、有用な安定化剤の例として、カチオン性脂質類、スルホニウム、ホスホニウム、及び、４級アンモニウム化合物類、塩化ステアリン酸トリメチルアンモニウム、臭化ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウム、ココナッツ塩化又は臭化トリメチルアンモニウム、ココナッツ塩化又は臭化ジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化又は臭化デシルジメチルヒドロキシエチル アンモニウム、塩化又は臭化Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナッツ塩化又は臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸、塩化又は臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化又は臭化ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウム、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム１水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化Ｎ−アルキル及び（Ｃ１２-１４）ジメチル１−ナルフチルメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル−トリメチルアンモニウム塩類及びジアルキル−ジメチルアンモニウム塩類、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩及び／又はエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化Ｎ−ジデシルメチルアンモニウム、塩化Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム１水和物、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ１２-１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウム及び塩化ドデシルメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化Ｃ１２、Ｃ１５、Ｃ１７トリメチルアンモニウム類、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ポリ−ジアリルジメチルアンモニウム（ＤＡＤＭＡＣ）、塩化ジメチルアンモニウム類、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム類、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム（商品名ＡＬＩＱＩＡＴ（登録商標）３３６、Ｈｅｎｋｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１０、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル類（脂肪酸類のコリンエステル類等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物類（塩化ステアリルトリモニウム及び塩化ジステアリルジモニウム等）、臭化又は塩化セチルピリジウム、ポリオキシエチルアルキルアミン４級アミンハロゲン塩類、アルキルピリジニウム塩類；アミン類（アルキルアミン類、ジアルキルアミン類、アルカノルアミン類、ポリエチレンポリアミン類、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリレート類、及び、ビニルピリジン等）、アミン塩類（ラウリルアミンアセテート、ステアリルアミンアセテート、アルキルピリジニウム塩、及び、アルキルイミダゾリウム塩）、及び、アミンオキシド類；イミトアゾリニウム塩類；水素化４級アクリルアミド類；メチル化４級ポリマー類（塩化ポリ［ジアリルジメチルアンモニウム］及び塩化ポリ−［Ｎ−メチルビニルピリジウム］等）；並びに、カチオン性グアールを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
追加の典型的な表面安定化剤は、「医薬品添加剤ハンドブック」（米国医薬品協会及び英国医薬品協会共同発行、医薬出版２００５）に詳細に記載されている。表面安定化剤は、商業的に利用可能であり、及び／又は、公知技術によって調製可能である。典型的な表面活性化剤類の紹介は、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ「界面活性剤及び乳化剤」（Ａｌｌｉｅｄ出版会社、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００４、及び、Ｖａｎ Ｏｓ、Ｈａａｋ及びＲｕｐｅｒｔ，「Ｐｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ａｎｉｏｎｉｃ，Ｃａｔｉｏｎｉｃ ａｎｄ Ｎｏｎｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ」Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，アムステルダム、１９９３；Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ （Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９４）；Ｐ．ａｎｄ Ｄ．Ｒｕｂｉｎｇｈ編「カチオン性界面活性剤：生理化学（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９１）；及び、Ｊ．Ｒｉｃｈｍｏｎｄ「カチオニック界面活性剤：有機化学」（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９０）；これらは全て引用として取り込まれる。
【００６５】
ナノ粒子の典型的な製造方法は、米国特許５１４５６８４号公報に記載されており、本明細書において、引用により全ての内容は取り込まれる。粒子径の減少工程での破砕時間や添加表面安定化剤の量の調節による制御によって、所望とする本発明の有効平均粒子径を、取得可能である。結晶の成長及び粒子の凝集は、破砕操作又はより低温下での組成物の沈殿、サイズ減少後の表面安定化剤の存在又は添加での破砕操作によって、及び、最終組成物をより低温で貯蔵することにより最小化することができる。
【００６６】
ナノ粒子の分散体を得るための水溶液中でのクロザピンの破砕操作は、水溶液中でのクロザピンの分散操作を含み、その後、所望の有効平均サイズまで化合物の粒子径を減少するための研磨操作の存在下、機械的手段の適用が続く。クロザピンは、有効に表面安定化剤の存在下粒子径を減少できる。代替的に、クロザピンは、摩耗後２種以上の表面安定化剤と接触可能である。バルク剤のような他の化合物は、粒子径減少工程で、クロザピン／表面安定化剤混合物へ添加することが可能である。分散剤は、持続的に、又は、バッチモードで製造可能である。分散ナノ微粒子クロザピン結果物は、スプレー乾燥及び所望される製剤に調製できる。
【００６７】
典型的に有用なミルは、ローラーミル、摩耗ミル、振動性ミル、ボールミルなどの低エネルギーミル、及び、ダイノミル類、Ｎｅｔｚｓｃｈミル類、ＤＣミル類、プラネタリミルなどの高エネルギーミルを含む。メディアミルは、サンドミル及びビーズミルを含む。メディアミルにおいて、クロザピンは、分散溶媒（例えば、水）、及び、少なくとも２つの表面安定化剤を伴うリザーバーに入れられる。該混合物は、溶媒と回転するシャフト／羽根車を含むチャンバーを通して、再循環される。回転しているシャフトは、前記化合物に衝撃とシア力を与え、それによって粒子径を減少させる媒体を攪拌する。
【００６８】
典型的な研磨剤は、基本的にポリマー樹脂からなるビーズなどの、実質的に形態が球形の媒体を含む。もう１つの実施態様において、研磨剤は、表面上にポリマー樹脂の被膜を有するコアからなる。他の研磨剤の例は、ガラス、金属オキシド、又は、セラミックからなる基本的に球形の粒子からなる。
【００６９】
一般的に、適切なポリマー樹脂は、化学的及び物理的に不活性で、実質的に金属、溶剤、モノマーを含まず、十分な硬度で、研磨中に欠け潰れを回避可能な破砕性のモノマーである。好ましいポリマー樹脂は、限定されないが、ジビニルベンゼンとの交叉連結ポリスチレンなどの交叉連結ポリスチレン類；例えば、ＰｏｌｙＭｉｌｌ（登録商標）（Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．）などのスチレン共ポリマー類；ポリカーボネート類；例えば、Ｄｅｌｒｉｎ（登録商標）ミル溶媒（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．）のポリアセタール類；塩化ビニルポリマー類、及び、共ポリマー類；ポリウレタン類；ポリアミド類；例えば、テフロン（登録商標）ポリマー（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．）及び、他のフッ素化ポリマー類のポリ（テトラフルオロエチレン）類；高密度ポリエチレン類；ポリプロピレン類；酢酸セルロースのようなセルロースエーテル類及びエステル類；ポリヒドロキシメタクリレート；ポリヒドロキシエチルアクリレート；及び、ポリシロキサン類などのシリコン含有ポリマー類を含む。前記ポリマーは生分解性であることができる。典型的な生分解性ポリマー類は、ポリ（ラクチド）類、ラクチド類及びグリコリドのポリ（グリコリド）共ポリマー類、ポリ無水物類、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（イミノカーボネート）類、ポリ（Ｎ−アシルヒドロキシプロリン）エステル類、ポリ（Ｎ−パルミトイルヒドロキシプロリン）エステル類、エチレンービニルアセテート共ポリマー類、ポリ（オルトエステル）類、ポリ（カプロカクトン）類、及び、ポリ（ホスファゼン）類を含む。生分解ポリマー類に対して、溶媒自体からの夾雑物は、生体から除去可能で生体に許容可能な産物へインビボにおいて好都合に代謝可能である。
【００７０】
研磨剤は、好ましくは、約１０μｍから約３ｍｍまでの範囲の粒子径である。微細研磨に対しては、典型的に研磨剤は約２０μｍから約２ｍｍまでである。他の１つの実施態様において、典型的な研磨剤は、約３０μｍから約１ｍｍまでの粒子径である。もう１つの実施態様において、研磨剤は約５００μｍの粒子径である。ポリマー樹脂は、約０．８から３．０ｇ／ｍｌまでの密度を有することが可能である。
【００７１】
もう１つの所望するナノ微粒子クロザピンの形成方法は、微量沈降法による。微量の有毒溶媒や溶解した重金属不純物を含まない表面安定化剤、及び、１種以上のコロイド安定性増加剤の存在下、クロザピンの安定な分散体を調製する方法である。典型的な方法は、以下のステップを含む：（１）適切な溶媒に化合物を溶解すること；（２）ステップ（１）からの処方を透明溶液を形成するために表面安定化剤からなる溶液に添加すること；及び、（３）適切な非溶媒を使用し、ステップ（２）からの処方を沈降させること、を含む。該方法は、もし存在するならば、透析又は透析濾過及び従来の手段での分散の濃縮によっていかなる塩形成物の除去を次に続けることができる。結果としてのナノ微粒子クロザピン分散は、スプレー乾燥、及び、所望とされる製剤に処方可能である。
【００７２】
もう１つの所望するナノ微粒子クロザピンの形成方法はホモジナイズ法による。沈降法のように、本技術は、破砕手段を使用しない。代わりに、クロザピン、表面安定化剤（類）及び担体−−前記「混合物」（又は、代替的な実施態様において、クロザピン、及び、粒子径の低減後に添加された表面安定化剤を伴う担体）は、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）スプレー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）の中でインターアクションチャンバーと呼ばれる加工ゾーンへ送られる加工工程からなる。処理される混合物は、ポンプに誘導され、その後、押し出される。Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｅｒ（登録商標）の起動弁はポンプ外へ空気を抜く。一旦前記混合物でポンプが満たされれば、起動弁は閉じられ、混合物は前記インターアクションチャンバーを通過させられる。前記インターアクションチャンバーの配置は、粒子径を減少する強いシア力、衝撃、及び、キャビテーションを生む。インターアクションチャンバーの中において、加圧された混合物は２つの流れに分けられ超高速まで加速される。該形成された噴流は、それぞれの方向に向けられ、反応ゾーンで衝突する。結果として製造物は、非常に微細で単一な粒子径を有する。
【００７３】
前記の典型的ないずれかの技術で形成されるクロザピン粒子の分布は、有効平均粒子径が約２０００ｎｍ（２μｍ）又はそれ未満、約１９００ｎｍ又はそれ未満、約１８００ｎｍ又はそれ未満、約１７００ｎｍ又はそれ未満、約１６００ｎｍ又はそれ未満、約１５００ｎｍ又はそれ未満、約１４００ｎｍ又はそれ未満、約１３００ｎｍ又はそれ未満、約１２００ｎｍ又はそれ未満、約１１００ｎｍ又はそれ未満、約１０００ｎｍ（１μｍ）又はそれ未満、約９００ｎｍ又はそれ未満、約８００ｎｍ又はそれ未満、約７００ｎｍ又はそれ未満、約６００ｎｍ又はそれ未満、約５００ｎｍ又はそれ未満、約４００ｎｍ又はそれ未満、約３００ｎｍ又はそれ未満、約２００ｎｍ又はそれ未満、約１５０ｎｍ又はそれ未満、約１００ｎｍ又はそれ未満、約７５ｎｍ又はそれ未満、及び、約５０ｎｍ又はそれ未満である。
【００７４】
クロザピン粒子の分布はＤ９０によっても特徴付けされる。本発明の実施態様に従ったクロザピン粒子の分布のＤ９０は、約５０００ｎｍ又はそれ未満、約４９００ｎｍ又はそれ未満、約４８００ｎｍ又はそれ未満、約４７００ｎｍ又はそれ未満、約４６００ｎｍ又はそれ未満、約４５００ｎｍ又はそれ未満、約４４００ｎｍ又はそれ未満、約４３００ｎｍ又はそれ未満、約４２００ｎｍ又はそれ未満、約４１００ｎｍ又はそれ未満、約３０００ｎｍ又はそれ未満、約３９００ｎｍ又はそれ未満、約３８００ｎｍ又はそれ未満、約３７００ｎｍ又はそれ未満、約３６００ｎｍ又はそれ未満、約３５００ｎｍ又はそれ未満、約３４００ｎｍ又はそれ未満、約３３００ｎｍ又はそれ未満、約３２００ｎｍ又はそれ未満、約３１００ｎｍ又はそれ未満、約３０００ｎｍ又はそれ未満、約２９００ｎｍ又はそれ未満、約２８００ｎｍ又はそれ未満、約２７００ｎｍ又はそれ未満、約２６００ｎｍ又はそれ未満、約２５００ｎｍ又はそれ未満、約２４００ｎｍ又はそれ未満、約２３００ｎｍ又はそれ未満、約２２００ｎｍ又はそれ未満、約２１５０ｎｍ又はそれ未満、約２１００ｎｍ又はそれ未満、約２０７５ｎｍ又はそれ未満、約２０００ｎｍ（２μｍ）又はそれ未満、約１９００ｎｍ又はそれ未満、約１８００ｎｍ又はそれ未満、約１７００ｎｍ又はそれ未満、約１６００ｎｍ又はそれ未満、約１５００ｎｍ又はそれ未満、約１４００ｎｍ又はそれ未満、約１３００ｎｍ又はそれ未満、約１２００ｎｍ又はそれ未満、約１１００ｎｍ又はそれ未満、約１０００ｎｍ（１μｍ）又はそれ未満、約９００ｎｍ又はそれ未満、約８００ｎｍ又はそれ未満、約７００ｎｍ又はそれ未満、約６００ｎｍ又はそれ未満、約５００ｎｍ又はそれ未満、約４００ｎｍ又はそれ未満、約３００ｎｍ又はそれ未満、約２００ｎｍ又はそれ未満、約１５０ｎｍ又はそれ未満、約１００ｎｍ又はそれ未満、約７５ｎｍ又はそれ未満、及び、約５０ｎｍ又はそれ未満である。
【００７５】
前記放出制御クロザピン組成物は、薬物、動物生体、又は宿主へ悪影響を与えない１種以上の半透性被膜を有する。該半透性被膜は実質的に放出制御クロザピン組成物の外へのクロザピン粒子の通過を阻止し、一方、該組成物の内部から放出される溶解クロザピンの通過を許容する。１つの実施態様において、前記半透性被膜は、前記組成物の最外層にある。
【００７６】
前記半透性被膜は、放出制御クロザピン組成物において、放出制御クロザピン組成物の総重量に対して、クロザピン１％から５０％の範囲の量、その間の量、例えば、１％、３％、５％、７％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２２％、２５％、３０％、３５％、４０％、及び、５０％の量で存在する。半透性被膜の前記量は、前記リスト化された百分率のいかなる個々の値の間の範囲で表されてもよい。
【００７７】
一部の実施態様において、前記半透性被膜は、微多孔制御被膜、１種以上の水膨潤性ポリマー又はそれらの組み合わせである。
【００７８】
前記微多孔制御被膜は以下を含む：（１）使用環境で不溶性のポリマーと、（２）使用環境中で可溶性で微細孔被膜中に分散する細孔形成剤と、任意に、（３）他の添加剤とを含む。微多孔制御被膜の適切な典型例は、ＷＯ２００１／０３２１４９公報に記載され、本明細書に取り込まれる。
【００７９】
前記微多孔制御被膜は、走査電子顕微鏡で観察すると不連続な織り込まれた空隙のネットワークを形成する無数の開放及び閉じた小室で組成されたスポンジ様構造のように視覚的に見える。微多孔制御被膜の物理的性質、すなわち、開放及び閉鎖小室のネットワークは、環境液体の入口及び溶解したクロザピンの出口の両方として役立つ。微多孔制御被膜の両面上に開放されている（すなわち、内部表面は放出制御クロザピン組成物の中心に面し、外部表面は使用環境に面する）前記細孔は、連続的な細孔であることが可能である。前記細孔は、曲がりくねったり、部分的に曲がりくねったり様々な方向を向いた連続した細孔であり、さえぎられてつながった細孔であることもあり、及び、顕微鏡観察により識別可能なその他の多孔質通路であることもある、規則的及び不規則的な形状の曲がりくねった通路を通じて相互につながった細孔であることもある。一般に、微多孔制御被膜は、細孔の大きさ、細孔の数、微細孔多孔質被膜の曲がりの程度及び細孔の大きさと数に関連する多孔度によって定義される。微細孔多孔質被膜の細孔の大きさは、電子顕微鏡の下で、材料の表面に観察される細孔の直径を測定することによって容易に確認される。一般的には、約５％から約９５％の細孔を有し、約１０オングストロームから約１００ミクロンの大きさの細孔を有する材料が使用できる。前記微多孔制御被膜は、使用環境において構築されるように、小さな溶質反射係数σを有し、そして、標準的な浸透性小室におかれた場合に、弱い半透性の特性を示す。
【００８０】
使用環境中で不溶性の微多孔制御被膜を含む典型的なポリマーは、セルロースポリマー類と、メタクリレート類と、フタレート類とを含む。
【００８１】
より特徴的には、典型的なポリマー類は、ポリマーの無水糖単位上の置換基が置換された水酸基の平均数を意味する置換度Ｄ．Ｓ．が１以下であってアセチル基量２１％以下を有する酢酸セルロース類；１から２のＤ．Ｓ．であってアセチル基量２１から３５％を有する二酢酸セルロース；２から３のＤ．Ｓ．であってアセチル基量３５及び４４．８％を有する三酢酸セルロース；１．５から７％のアセチル量であり、３９．２及び４５％のプロピオニル基量で２．８から５．４％の水酸基量を有するプロピオン酸セルロース；１．８のＤ．Ｓ．であり、１３から１５％のアセチル基量及び３４から３９％のビチリル基量の酢酸ブチル酸セルロース；アセチル基量２から９９．５％、ブチリル基量１７から５３％、及び、０．５から４．７％の水酸基量の酢酸セルロース；三吉草酸セルロース、三ラウリル酸セルロース、三パルミチン酸セルロース、三コハク酸セルロース、三ヘプチル酸セルロース、三カプリル酸セルロース、三オクタン酸セルロース及び三プロピオン酸セルロースなどのＤ．Ｓ．２．９から３の三酢酸セルロース類；二カプリル酸セルロース及び二ペンタン酸セルロースなどの２．２から２．６のＤ．Ｓ．を有する二アシルセルロース類を生じる対応する三エステルの加水分解によって製造される低置換度の二エステルセルロース類、並びに酢酸吉草酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、酢酸オクタン酸セルロース、吉草酸パルミチン酸セルロース、酢酸パルミチン酸セルロース及び酢酸ヘプタン酸セルロースなどの、同一のセルロースポリマーに結合する異なったアシル置換基を含むエステル類をエステル化反応中で生じる無水アシル類又はアシル酸から製造されるエステル類を含む。
【００８２】
追加的な典型的なポリマー類は、酢酸アセト酢酸セルロース、酢酸塩化酢酸セルロース、フロ酸酢酸セルロース、ジメトキシエチル酢酸セルロース、カルボキシメトキシプロピオン酸酢酸セルロース、安息香酸酢酸セルロース、ブチル酸ナフチル酸セルロース、メチルシアノエチル酢酸セルロースメチルセルロース、酢酸メトキシ酢酸セルロース、酢酸エトキシ酢酸セルロース、ジメチルスルファミン酸酢酸セルロース、エチルセルロース、ジメチルスルファミン酸エチルセルロース、パラトルエンスルホン酸酢酸セルロース、メチルスルホン酸酢酸セルロース、ジプロピルスルファミン酸酢酸セルロース、ブチルスルホン酸酢酸セルロース、ラウリル酸酢酸セルロース、ステアリン酸セルロース、メチルカルバミン酸酢酸セルロース、酢酸カンテン、三酢酸β―グルカン酢酸アミロース、三酢酸βグルカン、ジメチル酢酸アセトアルデヒド、酢酸エチルカルバミン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸ジメチルアミノ酢酸セルロース、酢酸エチルカルバミン酸セルロース、ポリ（ビニルメチル）エーテル共ポリマー類、酢酸エチレンビニルが水酸化されたアセチル化水酸化エチルセルロースの酢酸セルロース、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、半透性のポリグリコール又はポリアクチック酸及びそれらの誘導体類、選択的透過性を伴うポリ電解質類、アクリル酸及びメタクリル酸並びにそれらのエステル類のポリマー類、大気温で重量比１から５０％の水を吸着する、好ましくは３０％未満の水を吸着するフィルム形成材料類、アシル化ポリサッカロイド類、アシル化澱粉類、水透過性を示すポリマー材料を含む芳香性窒素、ポリマーエポキシド類から製造される膜類、アルキレンオキシド類及びアルキルグリシジルエーテル類の共ポリマー類、ポリウレタン類などを含む。種々のポリマー類の混合物を使用してもよい。
【００８３】
前記ポリマー類は、公知技術で調整できるか、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ｐ３２５−３５４、４５９と５４９（Ｉｎｔｅｒｓｉｃｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ出版）、Ｓｃｏｔｔ Ｊ．Ｒ．、Ｒｏｆｆ，Ｗ．Ｊ．著”Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ出版）、及び、米国特許３１３３１３２号;３１７３８７６号;３２７６５８６号;３５４１０５５号;３５４１００６号;及び、３５４６１４２号公報のに説明される手順に従って調製できる。
【００８４】
細孔形成添加剤は、制御放出微細孔被膜の多孔性を定義する。システムのオペレーション中において、微細孔形成を目的に細孔形成添加剤の溶解又は浸出による除去によって放出制御微細孔被膜の多孔性がその位置に形成される場合がある。細孔は、前記被膜の最終形体で空隙と細孔を形成する硬化ポリマー溶液中でのガス形成によってシステムのオペレーションの前に形成されてもよい。
【００８５】
使用環境での典型的な細孔形成添加剤溶液は、典型的な実施態様に従って、登録商標「Ｏｐａｄｒａｙ」（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）として販売されている細孔形成添加剤である。
【００８６】
他の実施態様に従えば、前記細孔形成添加剤は、これらに限定されないが、ＨＰＭＣ，ＰＶＰ，多価アルコール類、又は、糖類を含む。
【００８７】
また、他の実施態様において、前記細孔形成添加剤は、無機又は有機化合物である。本発明のための適切な前記細孔形成添加剤は、前記ポリマーの化学変化を伴わずに抽出可能な細孔形成添加剤を含む。固体の添加剤は、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウムなどのアルカリ金属塩類を含む。塩化カルシウム、硝酸カルシウムなどのアルカリ土類金属塩類。塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化第二銅などの遷移金属塩類。水が細孔形成として使用されてもよい。これらの細孔形成添加剤は、糖類などの有機化合物を含む。該糖類は、砂糖ショ糖、ブドウ糖、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、乳糖、単糖類、二糖類、及び、水溶性多糖類を含む。また、他価アルコール類、ポリ（アルキレングリコール類）、アルキレングリコール類、ポリ（単−共）アルキレンジオール類、エステル類又はアルキレングリコール類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及び、水溶性ポリマー材料を典型とするジオール類とポリオール類を含むソルビトール、マンニトール、有機脂肪族及び芳香族アルコール類。ポリマー溶液中での構成成分の揮発によって、又は、コア団へのポリマー溶液の適用の前又は適用中に気体を放出する該溶液中での化学反応によって、本発明の微細孔被膜として役に立つポリマー発泡体の製造に結びつき、微細孔被膜中に細孔が形成されてもよい。前記細孔形成添加剤は無毒性であり、これらの除去で、液体で満たされるトンネルを形成する。１つの好ましい実施態様において、前記無毒性細孔形成添加剤は、無機及び有機塩類、糖類、ポリアルキレングリコール類、ポリ（単−共）アルキレンジオール類、アルキレングリコール類のエステル類、及び、生物的環境において使用されるグリコール類からなる群から選択される。
【００８８】
微細孔被膜を調製する工程は、Ｒ．Ｅ．Ｋｅｓｔｉｎｇ著「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」第４、５章、１９７１年 ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、Ｉｎｃ．出版；「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．１８、３７３−４５５ページ、１９３４年；Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｎｇ． Ａｎｄ Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．１１、Ｎｏ．４、２８４−２８８ページ、１９７１年；Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．、Ｖｏｌ．１５，８１１−８２９ページ、１９７１年；並びに米国特許第３５６５２５９号；第３６１５０２４号；第３７５１５３６号；第３８０１６９２号；第３８５２２２４号；及び、第３８４９５２８号公報に記載されている。
【００８９】
前記細孔形成添加剤の微多孔制御被膜中の重量割合は、約０．５％、約０．７５％、約１．０％、約１．３％、約１．５％、約１．７％、約１．９％、約２．０％、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１２％、約１３％、約１５％、約１７％、約１９％、約２１％、約２２％、約２４％、約２６％、約２８％、約３０％、約３２％、約３４％、約３６％、約３８％、約４１％、約４３％、約４５％、約４７％、約４９％、及び、約５０％からである。前記組成物における前記細孔形成添加剤の量が、上記リストのいかなる個別の百分率の間の範囲で表されてもよい。
【００９０】
本発明のもう１つの実施態様において、前記半透性被膜は１種以上の水膨潤性ポリマー類を含む。該水膨潤性ポリマー類は、実質的にクロザピン粒子の放出を防止し、一方、同時に、溶解したクロザピンの使用環境中への通過を許容する親水性マトリクスを形成する。これらのポリマー類は、使用環境との接触のときに、液体を吸収し、膨化し、粘着性ゲルを形成する。
【００９１】
典型的な前記水膨潤性ポリマーは、ダウ・ケミカル社（米国ミシガン州Ｍｉｄｌａｎｄ）によって販売されている水溶解性セルロースエステル類であるＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）メチルセルロース及びヒポロメロースシステムを含む。
【００９２】
さらなる実施態様において、本発明の放出制御クロザピン組成物は追加の被膜又は層を含む。このような被膜又は層は、本技術分野で公知の遅放性ポリマー又は腸溶性ポリマーを含む。
【００９３】
図７は、患者における、典型的な放出制御クロザピン処方（２００ｍｇ用量）の実施例１に従って調整された定常状態投与における、ＦａｚａＣｌｏ（登録商標）（１００ｍｇ クロザピンＵＳＰ、Ａｚｕｒ Ｐｈａｒｍａ、Ｉｎｃ．）１日２回投与の定常状態と比較した薬物動力学平均プロフィールのプロットである。
【実施例】
【００９４】
以下の実施例は本発明の種々の実施態様の例示を意図するものである。
実施例１
実施例１は、クロザピン及びｐＨ調節剤を含む典型的な放出制御クロザピンの環境液体中の溶解薬物量を、クロザピンの対照処方、すなわち、商業的利用可能なクロザピンＵＳＰ速放錠と比較した場合を示す。
【００９５】
クロザピンの水に対する確立した本来の溶解度は０．０１６ｍｇ／ｍＬである。そのｐＫａ値は、３．９８と７．６２である。ｐＨ６．８での理論的計算での飽和溶解度は、０．１２ｍｇ／ｍＬと算定された。
【００９６】
本発明の放出制御クロザピン組成物から環境液体中への送達濃度は、ヒト小腸の環境液体として代表的な３７℃でｐＨ６．８の０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液で測定された。本実施例の放出制御クロザピンの該処方は下記の表に記載されている。
【００９７】
【表１】
【００９８】
上記組成のクロザピン２００ｍｇ、６００ｍｇ 及び １２００ｍｇの３つの量を試験した。これらの組成物は、ＵＳＰ（７１１）に準拠し１０００ｍＬの０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ６．８、ａｐｐａｒａｔｕｓＩＩ（２００９）、パドル７５ｒｐｍに設定された。対照実験は、クロザピン２００ｍｇ、６００ｍｇ及び １２００ｍｇの速放錠で実施された。本発明の組成物及びクロザピン対照処方の比較溶解結果は下記の表に示す。図６に本成績のグラフ表示を示す。線(１)、 (２)及び (３)は、２００ｍｇ、６００ｍｇ及び１２００ｍｇのクロザピン対照錠サンプルから得られたプロフィールを表す。線（４）は、クロザピンの名目２００ｍｇから得られたプロフィールを表す。線（５）は、クロザピン名目６００ｍｇから得られたプロフィールを表す。線（６）は、クロザピン名目１２００ｍｇから得られたプロフィールを表す。
【００９９】
【表２】
【０１００】
対照クロザピン処方の環境液体中での２０時間後の測定濃度は、２００ｍｇ、６００ｍｇ及び１２００ｍｇの試料量で期待された飽和溶解度まで到達しなかった。むしろ、クロザピン対照処方６００ｍｇ及び１２００ｍｇは、それぞれ０．０９４ｍｇ／ｍＬ及び ０．１０２ｍｇ／ｍＬの値しか到達しなかった。本発明の放出制御クロザピン組成物からの送達濃度は、ｐＨ６．８リン酸緩衝液中で、等量のクロザピン対照処方錠を使用する実験をはるかに上回る濃度に到達した。
【０１０１】
本発明の放出制御クロザピン組成物の名目２００ｍｇ試料は、クロザピン濃度０．１７１ｍｇ／ｍＬ（理論的飽和溶解度の１４０%）、又は、等量の対照クロザピン処方錠に対して１．９６倍の送達濃度を達成した。
【０１０２】
本発明の放出制御クロザピン組成物の名目６００ｍｇ試料は、クロザピン濃度０．４５３ｍｇ／ｍＬ（理論的飽和溶解度の３７１%）、又は、等量の対照クロザピン処方錠に対して４．８２倍の送達濃度を達成した。
【０１０３】
本発明の放出制御クロザピン組成物の名目１２００ｍｇ試料は、クロザピン濃度０．７８７ｍｇ／ｍＬ（理論的飽和溶解度の６４５%）、又は、同量の対照クロザピン処方錠の７．６９倍の送達濃度を達成した。
【符号の説明】
【０１０４】
１００： 多層ビーズ
１１０： 不活性物質
１２０： 可溶化剤層
１３０： ナノ微粒子クロザピン層
１３５： 溶解中のクロザピン粒子
１４０： 半透性被膜
１４２： 細孔
２１０： 液体
２２０： 可溶化剤で溶解されたクロザピン
２２５： 矢印で示されている浸透圧で促進された対流及び／又は受動拡散のクロザピンの流れ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
半透性被膜と、クロザピン粒子と、溶解剤とを含む組成物であって、
前記クロザピン粒子は、約２μｍ又はそれ未満の有効平均粒子径を有し、クロザピン粒子の表面に表面安定化剤が吸着されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記半透性被膜は微多孔制御被膜であることを特徴とする、請求項１の組成物。
【請求項３】
前記微多孔制御被膜は、使用環境中で不溶性のポリマーと、使用環境中で可溶性の細孔形成添加剤とを含有することを特徴とする、請求項２の組成物。
【請求項４】
前記ポリマーは、セルロースポリマー類と、メタクリレート類と、フタレート類とからなる群から選択され、前記細孔形成添加剤は、ＨＰＭＣと、ＰＶＰと、多価アルコール類と、糖類とからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３の組成物。
【請求項５】
前記細孔形成添加剤の微多孔制御被膜中の重量百分率は、０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４％、４．５％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１３％、１５％、１７％、１９％、２１％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４１％、４３％、４５％、４７％、４９％、及び、５０％からなる群から選択されることを特徴とする、請求項３の組成物。
【請求項６】
前記有効平均粒径は、約１９００ｎｍ又はそれ未満、約１８００ｎｍ又はそれ未満、約１７００ｎｍ又はそれ未満、約１６００ｎｍ又はそれ未満、約１５００ｎｍ又はそれ未満、約１４００ｎｍ又はそれ未満、約１３００ｎｍ又はそれ未満、約１２００ｎｍ又はそれ未満、約１１００ｎｍ又はそれ未満、約１０００ｎｍ又はそれ未満（１μｍ）、約９００ｎｍ又はそれ未満、約８００ｎｍ又はそれ未満、約７００ｎｍ又はそれ未満、約６００ｎｍ又はそれ未満、約５００ｎｍ又はそれ未満、約４００ｎｍ又はそれ未満、約３００ｎｍ又はそれ未満、約２００ｎｍ又はそれ未満、約１５０ｎｍ又はそれ未満、約１００ｎｍ又はそれ未満、約７５ｎｍ又はそれ未満、及び、約５０ｎｍ又はそれ未満からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１の組成物。
【請求項７】
前記クロザピン粒子のＤ９０は、約５０００ｎｍ又はそれ未満、約４９００ｎｍ又はそれ未満、約４８００ｎｍ又はそれ未満、約４７００ｎｍ又はそれ未満、約４６００ｎｍ又はそれ未満、約４５００ｎｍ又はそれ未満、約４４００ｎｍ又はそれ未満、約４３００ｎｍ又はそれ未満、約４２００ｎｍ又はそれ未満、約４１００ｎｍ又はそれ未満、約３０００ｎｍ又はそれ未満、約３９００ｎｍ又はそれ未満、約３８００ｎｍ又はそれ未満、約３７００ｎｍ又はそれ未満、約３６００ｎｍ又はそれ未満、約３５００ｎｍ又はそれ未満、約３４００ｎｍ又はそれ未満、約３３００ｎｍ又はそれ未満、約３２００ｎｍ又はそれ未満、約３１００ｎｍ又はそれ未満、約３０００ｎｍ又はそれ未満、約２９００ｎｍ又はそれ未満、約２８００ｎｍ又はそれ未満、約２７００ｎｍ又はそれ未満、約２６００ｎｍ又はそれ未満、約２５００ｎｍ又はそれ未満、約２４００ｎｍ又はそれ未満、約２３００ｎｍ又はそれ未満、約２２００ｎｍ又はそれ未満、約２１５０ｎｍ又はそれ未満、約２１００ｎｍ又はそれ未満、約２０７５ｎｍ又はそれ未満、及び、約２０００ｎｍ又はそれ未満からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１の組成物。
【請求項８】
前記表面安定化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と，ヒプロメロースと、ジオクチルナトリウムスルホコハク酸（ＤＯＳＳ）と，ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）と、ヒドロキシプロピルセルロースと、ポリビニルピロリドンと、デオキシコール酸ナトリウムと、エチレン及びプロピレンに基づくブロック共重合体類と、ビニルピロリドン及び酢酸ビニルの共重合体類と、レシチンと、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類と、アルブミンと、リゾチームと、ゼラチンと、マクロゴール１５ヒドロキシステアレートと、チロキサポールと、ポリエトキシル化ヒマシ油とからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１の組成物。
【請求項９】
請求項１の組成物であって、前記溶解剤は、使用環境へクロザピンを供給する前に、前記組成物中のクロザピン粒子を溶解するために十分な種類及び量が前記組成物中に存在することを特徴とする、請求項１の組成物。
【請求項１０】
前記溶解剤は、界面活性剤、又は、ｐＨ調節剤であることを特徴とする、請求項９の組成物。
【請求項１１】
前記界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両イオン性、及び、非イオン性の界面活性剤からなる群から選択される、請求項１０の組成物。
【請求項１２】
前記溶解剤はｐＨ調節剤であり、使用環境の液体に暴露されるときに、前記組成物中のｐＨ環境を電離型クロザピンに好ましいように調節することを特徴とする、請求項１０の組成物。
【請求項１３】
前記ｐＨ調節剤は、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、没食子酸、グルタル酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、及び、酒石酸と、それらの混合物又は組み合わせとから選択される弱酸であることを特徴とする、請求項１２の組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、使用環境中のクロザピンの本来の溶解度で定義される濃度よりも高い濃度のクロザピン溶液を前記組成物が使用環境へ供給することを特徴とする、請求項１の組成物。
【請求項１５】
前記使用環境の溶液に溶解する前記クロザピン濃度は、前記使用環境でのクロザピンの本来の前記溶解度で定義される濃度よりも、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２１０％、２２０％、２３０％、２４０％、２５０％、２６０％、２７０％、２８０％、２９０％、３００、３１０％、３２０％、３３０％、３４０％、３５０％、３６０％、３７０％、３８０％、３９０％、４００％、４１０％、４２０％、４３０％、４４０％、４５０％、４６０％、４７０％、４８０％、４９０％、５００％、５１０％、５２０％、５３０％、５４０％、５５０％、５６０％、５７０％、５８０％、５９０％、６００％、７００％、８００％、又は、１０００％高いことを特徴とする、請求項１４の組成物。
【請求項１６】
２４時間まで治療効果を有するクロザピン製剤の前記患者への投与を含む、統合失調症の患者を治療する方法であって、
前記製剤は、半透性被膜と、クロザピン粒子と、ｐＨ調節剤とを含み、
前記クロザピン粒子は、約２μｍ又はそれ未満の有効平均粒径を有し、前記クロザピン粒子の表面に表面安定化剤が吸着されることを特徴とする、方法。
【請求項１７】
統合失調症又は統合失調性感情障害の患者の再発性自殺行動リスクを減少する方法であって、
前記患者への２４時間を超える単回用量の組成物の投与を含み、
前記組成物は、半透性被膜と、クロザピン粒子と、ｐＨ調節剤とを含み、
前記クロザピン粒子は、約２μｍ又はそれ未満の有効平均粒径を有し、前記クロザピン粒子の表面に表面安定化剤が吸着されることを特徴とする、方法。
【請求項１】
半透性被膜と、クロザピン粒子と、溶解剤とを含む組成物であって、
前記クロザピン粒子は、約２μｍ又はそれ未満の有効平均粒子径を有し、クロザピン粒子の表面に表面安定化剤が吸着されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記半透性被膜は微多孔制御被膜であることを特徴とする、請求項１の組成物。
【請求項３】
前記微多孔制御被膜は、使用環境中で不溶性のポリマーと、使用環境中で可溶性の細孔形成添加剤とを含有することを特徴とする、請求項２の組成物。
【請求項４】
前記ポリマーは、セルロースポリマー類と、メタクリレート類と、フタレート類とからなる群から選択され、前記細孔形成添加剤は、ＨＰＭＣと、ＰＶＰと、多価アルコール類と、糖類とからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３の組成物。
【請求項５】
前記細孔形成添加剤の微多孔制御被膜中の重量百分率は、０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４％、４．５％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１３％、１５％、１７％、１９％、２１％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４１％、４３％、４５％、４７％、４９％、及び、５０％からなる群から選択されることを特徴とする、請求項３の組成物。
【請求項６】
前記有効平均粒径は、約１９００ｎｍ又はそれ未満、約１８００ｎｍ又はそれ未満、約１７００ｎｍ又はそれ未満、約１６００ｎｍ又はそれ未満、約１５００ｎｍ又はそれ未満、約１４００ｎｍ又はそれ未満、約１３００ｎｍ又はそれ未満、約１２００ｎｍ又はそれ未満、約１１００ｎｍ又はそれ未満、約１０００ｎｍ又はそれ未満（１μｍ）、約９００ｎｍ又はそれ未満、約８００ｎｍ又はそれ未満、約７００ｎｍ又はそれ未満、約６００ｎｍ又はそれ未満、約５００ｎｍ又はそれ未満、約４００ｎｍ又はそれ未満、約３００ｎｍ又はそれ未満、約２００ｎｍ又はそれ未満、約１５０ｎｍ又はそれ未満、約１００ｎｍ又はそれ未満、約７５ｎｍ又はそれ未満、及び、約５０ｎｍ又はそれ未満からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１の組成物。
【請求項７】
前記クロザピン粒子のＤ９０は、約５０００ｎｍ又はそれ未満、約４９００ｎｍ又はそれ未満、約４８００ｎｍ又はそれ未満、約４７００ｎｍ又はそれ未満、約４６００ｎｍ又はそれ未満、約４５００ｎｍ又はそれ未満、約４４００ｎｍ又はそれ未満、約４３００ｎｍ又はそれ未満、約４２００ｎｍ又はそれ未満、約４１００ｎｍ又はそれ未満、約３０００ｎｍ又はそれ未満、約３９００ｎｍ又はそれ未満、約３８００ｎｍ又はそれ未満、約３７００ｎｍ又はそれ未満、約３６００ｎｍ又はそれ未満、約３５００ｎｍ又はそれ未満、約３４００ｎｍ又はそれ未満、約３３００ｎｍ又はそれ未満、約３２００ｎｍ又はそれ未満、約３１００ｎｍ又はそれ未満、約３０００ｎｍ又はそれ未満、約２９００ｎｍ又はそれ未満、約２８００ｎｍ又はそれ未満、約２７００ｎｍ又はそれ未満、約２６００ｎｍ又はそれ未満、約２５００ｎｍ又はそれ未満、約２４００ｎｍ又はそれ未満、約２３００ｎｍ又はそれ未満、約２２００ｎｍ又はそれ未満、約２１５０ｎｍ又はそれ未満、約２１００ｎｍ又はそれ未満、約２０７５ｎｍ又はそれ未満、及び、約２０００ｎｍ又はそれ未満からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１の組成物。
【請求項８】
前記表面安定化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と，ヒプロメロースと、ジオクチルナトリウムスルホコハク酸（ＤＯＳＳ）と，ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）と、ヒドロキシプロピルセルロースと、ポリビニルピロリドンと、デオキシコール酸ナトリウムと、エチレン及びプロピレンに基づくブロック共重合体類と、ビニルピロリドン及び酢酸ビニルの共重合体類と、レシチンと、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類と、アルブミンと、リゾチームと、ゼラチンと、マクロゴール１５ヒドロキシステアレートと、チロキサポールと、ポリエトキシル化ヒマシ油とからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１の組成物。
【請求項９】
請求項１の組成物であって、前記溶解剤は、使用環境へクロザピンを供給する前に、前記組成物中のクロザピン粒子を溶解するために十分な種類及び量が前記組成物中に存在することを特徴とする、請求項１の組成物。
【請求項１０】
前記溶解剤は、界面活性剤、又は、ｐＨ調節剤であることを特徴とする、請求項９の組成物。
【請求項１１】
前記界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両イオン性、及び、非イオン性の界面活性剤からなる群から選択される、請求項１０の組成物。
【請求項１２】
前記溶解剤はｐＨ調節剤であり、使用環境の液体に暴露されるときに、前記組成物中のｐＨ環境を電離型クロザピンに好ましいように調節することを特徴とする、請求項１０の組成物。
【請求項１３】
前記ｐＨ調節剤は、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、没食子酸、グルタル酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、及び、酒石酸と、それらの混合物又は組み合わせとから選択される弱酸であることを特徴とする、請求項１２の組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、使用環境中のクロザピンの本来の溶解度で定義される濃度よりも高い濃度のクロザピン溶液を前記組成物が使用環境へ供給することを特徴とする、請求項１の組成物。
【請求項１５】
前記使用環境の溶液に溶解する前記クロザピン濃度は、前記使用環境でのクロザピンの本来の前記溶解度で定義される濃度よりも、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２１０％、２２０％、２３０％、２４０％、２５０％、２６０％、２７０％、２８０％、２９０％、３００、３１０％、３２０％、３３０％、３４０％、３５０％、３６０％、３７０％、３８０％、３９０％、４００％、４１０％、４２０％、４３０％、４４０％、４５０％、４６０％、４７０％、４８０％、４９０％、５００％、５１０％、５２０％、５３０％、５４０％、５５０％、５６０％、５７０％、５８０％、５９０％、６００％、７００％、８００％、又は、１０００％高いことを特徴とする、請求項１４の組成物。
【請求項１６】
２４時間まで治療効果を有するクロザピン製剤の前記患者への投与を含む、統合失調症の患者を治療する方法であって、
前記製剤は、半透性被膜と、クロザピン粒子と、ｐＨ調節剤とを含み、
前記クロザピン粒子は、約２μｍ又はそれ未満の有効平均粒径を有し、前記クロザピン粒子の表面に表面安定化剤が吸着されることを特徴とする、方法。
【請求項１７】
統合失調症又は統合失調性感情障害の患者の再発性自殺行動リスクを減少する方法であって、
前記患者への２４時間を超える単回用量の組成物の投与を含み、
前記組成物は、半透性被膜と、クロザピン粒子と、ｐＨ調節剤とを含み、
前記クロザピン粒子は、約２μｍ又はそれ未満の有効平均粒径を有し、前記クロザピン粒子の表面に表面安定化剤が吸着されることを特徴とする、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１２−５２３４２８（Ｐ２０１２−５２３４２８Ａ）
【公表日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０４８６４（Ｐ２０１２−５０４８６４）
【出願日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３０３９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１８２３２
【国際公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【出願人】（５１１２４３６２４）アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３０３９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１８２３２
【国際公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【出願人】（５１１２４３６２４）アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
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