米国で新規に癌診断を受けた推定１３０万人の患者のうちの２／３が、最終的にその治療レジメンの一部としていくつかの放射線療法形態を受けている。放射線療法は、多数の癌、特に、転移していない局在性癌の最も重要且つ強力な治療の１つと考えられている。放射線療法によって治療される腫瘍のうち、ほんのわずかの腫瘍（リンパ腫およびセミノーマが含まれる）しか反応性が高くない。多数の他の固形腫瘍（黒色腫、膠芽細胞腫、および前立腺癌など）は、典型的には、照射に非常に高い耐性を示し、高線量の照射後でさえも進行する傾向がある。本発明は、新規の放射線増感剤、その作製方法、および使用に関する。照射および化学療法に対して癌細胞を感受性にする工程における使用のための組成物および方法を本明細書中に提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＢＳ１のカルボキシ末端アミノ酸配列またはその保存的変異体を含む単離されたペプチドであって、ここでポリペプチドが全長ＮＢＳ１を含まない、単離されたペプチド。
【請求項２】
前記ポリペプチドが、配列番号１と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
前記ポリペプチドが、ＮＢＳ１のカルボキシ末端へのＡＴＭの結合を阻害する、請求項１または請求項２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
前記ポリペプチドが、ＮＢＳ１のカルボキシ末端の４〜３０個の連続するアミノ酸を含む、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項５】
前記ポリペプチドが、ＮＢＳ１（配列番号１）のアミノ酸７３４〜７４４を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項６】
前記ポリペプチドが、ＮＢＳ１のアミノ酸７３４〜７５４内に保存的アミノ酸置換を含む、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項７】
前記ポリペプチドが、配列番号３と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項８】
前記ポリペプチドが、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、および配列番号１０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項９】
細胞内在化配列をさらに含む、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
前記細胞内在化が、ポリアルギニン、アンテナペディア、ＴＡＴ、ＨＩＶ−Ｔａｔ、ペネトラチン（Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎ）、Ａｎｔｐ−３Ａ（Ａｎｔｐ変異体）、ブフォリンＩＩ（Ｂｕｆｏｒｉｎ ＩＩ）、トランスポータン（Ｔｒａｎｓｐｏｒｔａｎ）、ＭＡＰ（両親媒性モデルペプチド）、Ｋ−ＦＧＦ、Ｋｕ７０、プリオン、ｐＶＥＣ、Ｐｅｐ−１、ＳｙｎＢｌ、Ｐｅｐ−７、ＨＮ−１、ＢＧＳＣ（Ｂｉｓ−グアニジニウム−スペルミジン−コレステロール）、およびＢＧＴＣ（Ｂｉｓ−グアニジニウム−Ｔｒｅｎ−コレステロール）からなる群から選択されるタンパク質のアミノ酸配列を含む、請求項９に記載のポリペプチド。
【請求項１１】
前記ポリペプチドが、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、および配列番号４２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
腫瘍特異的ターゲティング配列をさらに含む、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１３】
前記腫瘍特異的ターゲティング配列が、ＲＧＤモチーフ、ＮＧＲモチーフ、またはＧＳＬモチーフを含む、請求項１２に記載のポリペプチド。
【請求項１４】
前記ポリペプチドが、配列番号１１または配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
請求項１のポリペプチドをコードする単離核酸。
【請求項１６】
コードされたポリペプチドが、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、および配列番号１０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載の単離核酸。
【請求項１７】
配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、および配列番号５０の核酸を含む、請求項１６に記載の単離核酸。
【請求項１８】
前記核酸が発現調節配列に作動可能に連結する、請求項１５〜請求項１７のいずれか１項に記載の単離核酸。
【請求項１９】
発現調節配列に作動可能に連結された、請求項１５〜請求項１７のいずれか１項に記載の核酸を含むベクター。
【請求項２０】
前記ベクターがウイルスベクターである、請求項１９に記載のベクター。
【請求項２１】
前記ベクターがアデノウイルスベクターである、請求項２０に記載のベクター。
【請求項２２】
請求項１５〜請求項１７のいずれか１項に記載の核酸を含む細胞。
【請求項２３】
請求項１９に記載のベクターを含む細胞。
【請求項２４】
請求項１５〜請求項１７のいずれか１項に記載の核酸を含む生物。
【請求項２５】
請求項１９に記載のベクターを含む生物。
【請求項２６】
薬学的に許容可能なキャリア中に請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載のポリペプチドを含む組成物。
【請求項２７】
薬学的に許容可能なキャリア中に請求項１５〜請求項１７のいずれか１項に記載の核酸を含む組成物。
【請求項２８】
薬学的に許容可能なキャリア中に請求項１９〜請求項２１のいずれか１項に記載のベクターを含む組成物。
【請求項２９】
放射線療法に対する組織の感受性を増加させる方法であって、
ａ）ＮＢＳ１のＡＴＭとの相互作用を阻害する組成物を組織に投与する工程、および
ｂ）前記組織に照射する工程
を含む、方法。
【請求項３０】
前記組織が良性腫瘍を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記組織が癌を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
被験体において癌を治療する方法であって、
ａ）ＮＢＳ１のＡＴＭとの相互作用を阻害する組成物を癌に投与する工程、および
ｂ）前記癌に照射する工程
を含む、方法。
【請求項３３】
放射線感受性薬を同定する方法であって、
ａ）ＮＢＳ１およびＡＴＭポリペプチドを含むサンプルを候補薬剤と接触させる工程、および
ｂ）ＮＢＳ１とＡＴＭポリペプチドとの間の相互作用を検出する工程を含み、
コントロールと比較した場合、前記ＮＢＳ１とＡＴＭポリペプチドとの間の相互作用の減少が、前記候補薬剤が放射線感受性であることを示す、方法。
【請求項３４】
前記ＮＢＳ１とＡＴＭポリペプチドとの間の相互作用を、蛍光偏光を使用して検出する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＮＢＳ１またはＡＴＭポリペプチドがフルオロフォアを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載のポリペプチドをポジティブコントロールとして使用する、請求項３３〜請求項３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
被験体の癌を治療する方法であって、
ａ）ＮＢＳ１のＡＴＭとの相互作用を阻害する組成物を癌に投与する工程、および
ｂ）前記癌に抗新生物薬を投与する工程
を含む、方法。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図６Ｄ】

【図７】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図１０】

【公表番号】特表２０１０−５０８０２２（Ｐ２０１０−５０８０２２Ａ）
【公表日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３４６９８（Ｐ２００９−５３４６９８）
【出願日】平成１９年１０月３０日（２００７．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２２８８６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５４７２６
【国際公開日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【出願人】（５０６３１９２５９）サザン　リサーチ　インスティチュート (5)
【Ｆターム（参考）】