新規なアミノピロロ［１，２−ａ］インドール及びアミノピリダジノ［１，６−ａ］インドール誘導体、それらの製造方法並びにそれらを含む医薬組成物
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｘは、ＣＯ又は式（II）であり、Ｒ１、Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルであるか、又は（Ｒ１とＲ２）、（Ｒ３とＲ４）は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を規定し、Ｒ５、Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７、Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖又は置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル鎖であるか、或いは（Ｒ５とＲ８）、（Ｒ６とＲ７）は、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、場合により置換されている、５、６又は７環員の複素環を規定するか、或いはＲ９は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロゲノアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、又は置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖であり、ｎは、整数０、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロゲノアルキル、又は置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖であり、Ｒ１１、Ｒ１２は、−ＣＯＯＴ又は−ＣＨ２Ｏ−Ｕ基であり、Ｒ１３、Ｒ１４は、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか、或いはそれらを担持する窒素原子と一緒になって、４〜８環員の複素環を規定し、Ｒ１５、Ｒ１６は、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルを表す］で示される化合物に関し；さらに本発明は、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩にも関する。用途は医薬である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミノピロロ［１，２−ａ］インドール及びアミノピリダジノ［１，６−ａ］インドール誘導体、それらの製造方法並びにそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
文献は、エブルナン構造を有する化合物の多数の例を提供している。これは、特に、特許明細書ＵＳ３４５４５８３の場合であり、これは、ビンカミン（（３α，１４β，１６α）−（１４，１５−ジヒドロ−１４−ヒドロキシ−エブルナメニン−１４−カルボン酸メチル）及びそれらの血管拡張特性のためのその化合物について論ずる。特許出願ＦＲ２４３３５２８及びＦＲ２３８１０４８は、新規な２０，２１−ジノルエブルナメニン化合物を、出願ＥＰ０２８７４６８は、新規な１７−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン化合物を提供する。特許出願ＥＰ０６５８５５７は、エブルナン骨格の１４及び１５位で改変されたエブルナン化合物を記載している。特許出願ＥＰ０５６３９１６は、１Ｈ−インドールシクロヘキサンカルボキサミド化合物を記載している。
【０００３】
本発明の化合物は、それらが新規であることに加えて、非常に有益な薬理特性を示す。それらは、選択的及び非選択的の両方で、チロシンヒドロキシラーゼの強力な誘導剤であることが示されている。
【０００４】
本発明は、より特定的には、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
［式中、
− Ｘは、ＣＯ又は
【０００６】
【化２】
を表し、
Ｒ１は、水素、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状若しくは分岐であってよい）を表し、
Ｒ２は、水素、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表すか、又は
Ｒ１とＲ２は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
Ｒ３は、水素、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表し、
Ｒ４は、水素、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表すか、又は
Ｒ３とＲ４は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
Ｒ５は、水素、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６は、水素、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ７、Ｒ８は、水素原子、基直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状若しくは分岐であってよい）、直鎖状若しくは分岐（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のヒドロキシ、シアノ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている）、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル鎖（アルキル鎖について定義されたものと同じ置換基で置換されている）、又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル鎖（アルキル鎖について定義されたものと同じ置換基で置換されている）を表すか、或いは
Ｒ５とＲ８は、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、場合により基Ｒ１２で置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成するか、或いは
Ｒ６とＲ７は、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、場合により基Ｒ１１で置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成し、
ここで、
「Ｒ５とＲ８」又は「Ｒ６とＲ７」の二つのグループのうちの必然的に一つ（しかし１つだけ）が、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、場合により基Ｒ１１で置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成すると理解され、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のハロゲン、１個以上のヒドロキシ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はＮＲ１５Ｒ１６で置換されている）を表し、
ｎは、整数０、１、２、３又は４を表し、
Ｒ１０は、水素、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状若しくは分岐であってよい）、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のハロゲン原子、１個以上の基ヒドロキシ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はＮＲ１５Ｒ１６で置換されている）を表し、
Ｒ１１、Ｒ１２は、同一又は異なってよく、−ＣＯＯＴ又は−ＣＨ２Ｏ−Ｕ基（ここで、Ｔ及びＵは、同一又は異なってよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）を表し、
Ｒ１３、Ｒ１４は、同一又は異なってよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すか、或いはそれらを担持する窒素原子と一緒になって、場合により複素環に二重結合を含み、かつ場合により環系に酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８環員の複素環を形成し、
Ｒ１５、Ｒ１６は、同一又は異なってよく、水素原子又は基直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルを表す］
で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩
｛ここで：
− （３ａＳＲ，４ＳＲ）−３−ベンジル−４−エチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オン、
− ピリド［３’，２’：４，５］ピリダジノ［１，６−ａ］インドール−５（６Ｈ）−オン、
− ６−メチルピリド［３’，２’：４，５］ピリダジノ［１，６−ａ］インドール−５（６Ｈ）−オン、
− ６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピリダジノ［１，６−ａ］インドール−５（６Ｈ）−オン、
− （４ａＲ，１２ｂＲ）−６−メチル−１，２，３，４，４ａ，１２ｂ−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピリダジノ［１，６−ａ］−インドール−５（６Ｈ）−オン、
− １−メチル−３ａ，１０ｂ−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−４（１Ｈ）−オン、
− １−ベンジル−３ａ，１０ｂ−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−４（１Ｈ）−オンは、本発明の一部を構成せず、
アリールは、フェニル又はナフチル基を意味し、双方の基は、場合により、１個以上のハロゲン原子、ニトロ、アミノ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されており、
５、６又は７環員の複素環は、５、６又は７個の辺を有し、窒素及び酸素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の単環の基を意味し；ピロリジン、ピペリジン、アゼパン及びピリジンを挙げてもよく、
複素環に場合により１個以上の二重結合を含み、環系に場合により酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８環員の複素環として、限定を意味するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン及びモルホリンを挙げてもよく、ここで、これらの複素環（ピペラジンの第二の窒素原子上を含む）は、場合により、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル（ここで、アミノ部分は、場合により、１若しくは２個の同一若しくは異なる直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されてもよい）から選択される１個以上の同一又は異なる基で置換されてもよく、
α、β、γ及びδは、式（Ｉ）の化合物中に存在しうるキラル中心を意味する｝
に関する。
【０００７】
薬学的に許容しうる酸のうち、いかなる限定をも意味するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等が挙げられる。
【０００８】
薬学的に許容しうる塩基のうち、いかなる限定をも意味するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン、リシン等が挙げられる。
【０００９】
有利な実施態様は、Ｒ１及びＲ４が、同一又は異なってもよく、各々、水素原子又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１０】
他の有利な実施態様は、Ｒ２及びＲ３が、各々、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１１】
本発明の他の特定の態様は、Ｒ１とＲ２が、それらを担持する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１２】
Ｒ９は、有利には、水素原子を表す。
【００１３】
ｎは、有利には、整数０を表す。
【００１４】
好ましい本発明の化合物は、Ｒ５とＲ８が、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、５、６又は７環員の複素環、より特定的には６環員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００１５】
本発明の他の有利な態様は、Ｒ６とＲ７が、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、５、６又は７環員の複素環、より特定的には６環員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１６】
更により特定的には、本発明は、式（Ｉ）の以下の化合物に関する：
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１，６，６ａ−トリアザベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−（５−オキソ−３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）−アセトニトリル、
（３ａＳＲ，６ａＲＳ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−（３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ）−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン、
（３ａＲＳ，６ａＳＲ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−（３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ）−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
１，９−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（１１ａＲＳ）−１，９−ジメチル−１，２，３，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳ，１１ａＲ，１１ｂＳ） １−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ） １−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（３ａＲＳ，１０ｂＳＲ，１０ｃＲＳ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オン、
（４ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン。
【００１７】
好ましい化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び酸又は塩基との薬学的に許容しうる付加塩は、本発明の不可欠な部分を構成する。
【００１８】
化合物の名称がその後に続く、表記（３ａＲＳ，１０ｂＳＲ，１０ｃＲＳ）は、得られた生成物が、ラセミ混合物であり、したがって、双方の配置が可能であることを意味し；
例として：
（３ａＲＳ，１０ｂＳＲ，１０ｃＲＳ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オンは、得られた生成物、すなわちラセミ混合物が、（３ａＲ，１０ｂＳ，１０ｃＲ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オン及び（３ａＳ，１０ｂＲ，１０ｃＳ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オンを含むことを意味する。
【００１９】
化合物の名称がその後に続く、表記（３ａＲ，１０ｂＳ，１０ｃＲ）又は（３ａＳ，１０ｂＲ，１０ｃＳ）は、得られた生成物が、光学的に純粋な鏡像異性体であることを意味し；例として：
（３ａＲ，１０ｂＳ，１０ｃＲ）−又は（３ａＳ，１０ｂＲ，１０ｃＳ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オンは、得られた生成物、すなわち光学的に純粋な鏡像異性体が、（３ａＲ，１０ｂＳ，１０ｃＲ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オン又は（３ａＳ，１０ｂＲ，１０ｃＳ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オンであることを意味する。
【００２０】
鏡像異性体α及び鏡像異性体βは、対応するラセミ混合物の光学的に純粋な鏡像異性体を意味するものと理解される。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として、式（II）：
【００２２】
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｎは、式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｒａは、水素原子、ニトロソ、アミノ又はtert−ブチルカルボキシレート基を表す］で示される化合物を使用し、
この式（II）の化合物を、塩基性媒体中で環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得て、これを慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望により、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換し、そして、場合により、慣用の分離手法に従ってそれらの異性体に分離することを特徴とする、製造方法にも関する。
【００２３】
有利な実施態様は、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【００２４】
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されているとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、出発物質として、式（III）：
【００２５】
【化５】
［式中、Ｒ６、Ｒ９及びｎは、式（Ｉ）について定義されているとおりであり、そしてＢｏｃは、tert−ブチルカルボキシレート基を表す］
で示される化合物を使用し、これを無水媒体中でホウ酸トリイソプロピルと反応させて、式（IV）：
【００２６】
【化６】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩基及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に、式（Ｖ）：
【００２７】
【化７】
［式中、Ｒ１２は、式（Ｉ）について定義されているとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（VI）：
【００２８】
【化８】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（VI）の化合物を、
− 式（VII）：
【００２９】
【化９】
［式中、Ｒ’７は、水素原子以外の式（Ｉ）について定義されているＲ７について与えられた意味の全てを有し、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物とのアルキル化反応に付して、式（VIII）：
【００３０】
【化１０】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、トリエチルアミンと酸化白金の存在下に、水素での部分還元反応に付して、式（IX）：
【００３１】
【化１１】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、塩酸及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下に、還元に付して、トランス立体化学を有する、式（Ｘ）：
【００３２】
【化１２】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりであり、γ及びδは、式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｈγ及びＨδは、トランス立体化学を有する］
で示される化合物を得て、これを、トリフルオロ酢酸の存在下に、脱保護反応に付して、式（XI）：
【００３３】
【化１３】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、ボラン−ＴＨＦ錯体及びトリフルオロ酢酸の存在下に、環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ１）：
【００３４】
【化１４】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりであり、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
−或いは、酢酸及びロジウム触媒の存在下に、水素での還元反応に付して、それぞれ（トランス，シス）及び（シス，シス）立体化学を有する、式（XIIa）及び（XIIb）：
【００３５】
【化１５】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりであり、β、γ及びδは、式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｈβ及びＨγは、式（XIIa）の化合物ではトランス立体化学を有し、そして式（XIIb）の化合物ではシス立体化学を有し、そしてＨγ及びＨδは、式（XIIa）及び（XIIb）の化合物ではシス立体化学を有する］
で示される化合物を得て、
この式（XIIa）及び（XIIb）の化合物を：
●塩基の存在下に、先に定義されているとおりである式（VII）の化合物と反応させて、式（XIIIa）及び（XIIIb）：
【００３６】
【化１６】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（XIIIa）及び（XIIIb）の化合物を：
□ トリフルオロ酢酸の存在下に放置して、式（Ｉａ２）の化合物が式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ２）及び（XIVb）：
【００３７】
【化１７】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（XIVb）の化合物を、水素化ナトリウムの存在下に、環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ３）：
【００３８】
【化１８】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
又は、この式（XIIIa）の化合物を：
□ 別法として、メタノール中のナトリウムメタノラートの存在下に放置して、式（XV）：
【００３９】
【化１９】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、トリフルオロ酢酸の存在下に、環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ４）：
【００４０】
【化２０】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
又は、この式（XIIa）の化合物を：
●別法として、式（XIIIa）及び（XIIIb）の化合物と同じ条件に付して、式（XVI）：
【００４１】
【化２１】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（XVI）の化合物を：
＊酢酸と水及び亜硝酸ナトリウム溶液の混合物に溶解して、式（XVII）：
【００４２】
【化２２】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、続けて、先に定義されているとおりである式（VII）の化合物と、次いで亜鉛及び炭酸アンモニウムと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ５）：
【００４３】
【化２３】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
又は、この式（XVI）の化合物を：
＊別法として、炭酸カリウムの存在下に、環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ６）：
【００４４】
【化２４】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、塩基性媒体中で、先に定義されているとおりである式（VII）の化合物とのアルキル化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ７）：
【００４５】
【化２５】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得、
この式（Ｉａ１）〜（Ｉａ７）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物を構成し、これは、慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望ならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換し、そして、場合により、慣用の分離手法に従ってそれらの異性体に分離することを特徴とする、製造方法に関する。
【００４６】
第二の有利な実施態様は、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ）：
【００４７】
【化２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｘ及びｎは、式（Ｉ）について定義されているとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、出発物質として、式（XVIII）：
【００４８】
【化２７】
［式中、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を使用し、これを氷酢酸中でＰｄ／Ｃの存在下にシアノ酢酸メチルと反応させて、式（XIX）：
【００４９】
【化２８】
［式中、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、式（XX）：
【００５０】
【化２９】
［式中、Ｒ”７は、水素原子以外の式（Ｉ）について定義されているＲ７について与えられた意味の全てを有する］
で示される化合物と反応させ、続いて、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元して、式（XXI）：
【００５１】
【化３０】
［式中、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりであり、そしてＲ’７は、水素原子以外の式（Ｉ）について定義されているＲ７について与えられた意味の全てを有する］
で示される化合物を得て、
この式（XXI）の化合物を：
− ＴＨＦ中でＢＨ３−ＴＨＦ錯体と反応させ、次いで、トリフルオロ酢酸で溶解して、（トランス，シス）及び（トランス，トランス）立体化学をそれぞれ有する、式（XXIIa）及び（XXIIb）：
【００５２】
【化３１】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりであり、そしてＨα及びＨβは、式（XXIIa）及び（XXIIb）の化合物ではトランス立体化学を有し、そしてＨβ及びＨγは、式（XXIIa）の化合物ではシス立体化学を有し、及び式（XXIIb）の化合物ではトランス立体化学を有する］
で示される化合物を得て、
これを、酢酸と水及び亜硝酸ナトリウム溶液の混合物に溶解して、式（XXIIIa）及び（XXIIIb）：
【００５３】
【化３２】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、炭酸アンモニウム及び亜鉛の存在下に放置して、式（XXIVa）及び（XXIVb）：
【００５４】
【化３３】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、水素化ナトリウム又はヘキサンに溶解したトリメチルアルミニウムの存在下に環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ１）及び（Ｉｂ２）：
【００５５】
【化３４】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
あるいは、この式（XXI）の化合物を：
− 別法として、ジ−tert−ブチルオキシカルボン酸無水物及びジメチルアミノピリジンと反応させて、式（XXV）：
【００５６】
【化３５】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりであり、Ｂｏｃは、tert−ブチルカルボキシレート基を表す］
で示される化合物を得て、これを、酸化白金と水素の存在下に、還元反応に付して、（シス，シス）及び（シス，トランス）立体化学をそれぞれ有する、式（XXVIa）及び（XXVIb）：
【００５７】
【化３６】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりであり、そしてＨα及びＨβは、式（XXVIa）及び（XXVIb）の化合物ではシス立体化学を有し、そしてＨβ及びＨγは、式（XXVIa）の化合物ではシス立体化学を有し、及び式（XXVIb）の化合物ではトランス立体化学を有する］
で示される化合物を得て、
これを、無水媒体中のトリフルオロ酢酸の存在下に放置して、式（XXVIIa）及び（XXVIIb）：
【００５８】
【化３７】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを：
●式（XXIVa）及び（XXIVb）の化合物と同じ条件下に環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ３）及び（Ｉｂ４）：
【００５９】
【化３８】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
●又は、式（XXIIa）及び（XXIIb）の化合物と同じ条件に付して、式（XXVIIIa）及び式（XXVIIIb）：
【００６０】
【化３９】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、式（XXIIIa）及び（XXIIIb）の化合物と同じ条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ５）及び式（Ｉｂ６）：
【００６１】
【化４０】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（Ｉｂ１）〜（Ｉｂ６）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物を構成し、これは、慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望ならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換し、そして、場合により、慣用の分離手法に従ってそれらの異性体に分離することを特徴とする、製造方法に関する。
【００６２】
式（III）、（Ｖ）、（VII），（XVIII）及び（XX）の化合物は、市販の化合物であるか、又は当業者に周知の有機合成の慣用の方法に従って得られる化合物である。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、有益な薬理特性を有し、とくに強力なチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）誘導剤である。チロシンヒドロキシラーゼは、特に、中枢カテコールアミン作動性及びドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質の合成をコントロールする律速酵素であることが知られている。それらの神経伝達物質の合成速度は、特に、ヒトの多様な挙動病変、例えば不安、精神疾患、うつ病、ストレス等を構成する緊張性脳機能障害の出現に関連する。
【００６４】
チロシンヒドロキシラーゼを誘導するそれらの能力により、本発明の化合物は、したがって、うつ病、不安、老化及び／又は神経変性疾患の過程での記憶の障害の処置において、並びにパーキンソン病の緩和処置において、及びストレスへの適応のために治療上使用される。
【００６５】
本発明は、また、活性成分として、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩の一つを、単独で又は１以上の薬学的に許容しうる、不活性で非毒性の賦形剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００６６】
そのように得られる医薬組成物は、一般に、投与形態で存在し、例えばそれらは、錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤、又は注射可能若しくは飲用可能な溶液の形態であってもよく、また、経口、経直腸、筋肉内、又は非経口経路で投与してもよい。
【００６７】
本発明に係る医薬組成物のうち、より特定的には、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮、経膣、経直腸、経鼻、舌下、口腔内、眼内又は呼吸器投与に適したものが挙げられる。
【００６８】
非経口注射用の本発明に係る医薬組成物としては、特に、水性および非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、及びまた、注射可能な溶液又は分散液の再構成用の滅菌粉末が挙げられる。
【００６９】
固体経口投与用の本発明に係る医薬組成物としては、特に、錠剤または糖衣錠、舌下錠、サシェ、カプセル及び顆粒が挙げられ、液体経口、経鼻、口腔内又は眼内投与用では、特に、乳濁液、溶液、懸濁液、ドロップ、シロップ及びエアゾールが挙げられる。
【００７０】
経直腸又は経膣投与用の医薬組成物は、好ましくは、坐剤又はオビュール剤（ovules）であり、経皮投与用のものとしては、特に、粉末、エアゾール、クリーム、軟膏、ゲル及び貼付剤が挙げられる。
【００７１】
上述の医薬組成物は、本発明を例示するものであるが、それを限定するものではない。
【００７２】
薬学的に許容しうる、不活性で非毒性の賦形剤又は担体では、例として、限定を意味するものではないが、希釈剤、溶媒、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、滑剤、吸収剤、懸濁剤、着色剤、香料等が挙げられる。
【００７３】
有用な投与量は、患者の年齢及び体重、投与経路、用いる医薬組成物、障害の性質および重症度、任意の関連する処置を行っているか否かに応じて変動する。投与量は、１日あたり１回以上の投与で０．１mg〜１００mgの範囲内である。
【００７４】
以下の実施例は、本発明を例示するものであるが、一切それを限定するものではない。
【００７５】
用いた出発原料は、公知の製品であるか、または公知の手順により製造される。様々な製造で、本発明の化合物の製造に有用な合成中間体がもたらされる。
【００７６】
実施例および調製例に記載された化合物の構造は、慣用の分光法（赤外、核磁気共鳴、質量分析など）により決定した。
【００７７】
融点は、TOTTOLI装置を用いて測定した（応急的なカラム補正（emergent column correction）は行なわなかった）。化合物が塩の形態である場合、融点は、塩生成物のそれに対応する。
【００７８】
調製１： （２ＳＲ，３ＳＲ）−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ： １−（tert−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル−２−ボロン酸
ＬＤＡの２M 溶液７５mlを、無水ＴＨＦ １２０ml中の１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル２５ｇ及びホウ酸トリイソプロピル３２．４ｇの溶液に、窒素雰囲気下、０℃で滴下した。撹拌を４０分間保持した後、２M 塩酸水溶液２００mlを加えた。水酸化アンモニウムの濃縮溶液を加えることにより、ｐＨをｐＨ＝７に調整した。相を分離した後、水相を酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。有機相を回収し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、混合物をボロン酸が沈殿するまで粉砕し、それを濾別し、ペンタンで４回洗浄して、目的生成物２９．２７ｇを得た。
融点：９６〜９８℃
【００７９】
工程Ｂ： ２−［（３−メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
水５０ml中の炭酸ナトリウムの溶液１３．４６ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４．７７ｇを、ＤＭＥ １７０ml中の２−ブロモニコチン酸メチルの脱気した溶液９．９４ｇに、８５℃で連続して加えた。次にエタノール５０ml中の上記工程Ａの化合物１２．９６ｇの溶液を滴下した。撹拌を８５℃で６時間保持した後、周囲温度に戻し、水２００mlを加えた。相を分離した後、水相をジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。有機相を回収し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１）により、目的生成物１４．１１ｇを得た。
融点：８３℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋Ｎａ）＋；３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．１７ ５．７２ ７．９５
実測値 ６８．０３ ５．８５ ７．８５
【００８０】
工程Ｃ： ２−（１−tert−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−ヨウ化ピリジニウム
上記工程Ｂの化合物１．４０ｇとヨードメタン５mlの混合物を、周囲温度で４日間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルに取り、濾過して、目的生成物１．７３ｇを得た。
融点：１２０℃で分解。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ−Ｉ）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ５１．０２ ４．６９ ５．６７
実測値 ５０．７９ ４．８８ ５．７１
【００８１】
工程Ｄ： ２−［３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
メタノール１０ml中の上記工程Ｃの化合物１．０１ｇ、トリエチルアミン０．６３ml及び酸化白金１００mgの混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、目的化合物０．７３ｇを得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９４３（νＣ−Ｈ）；１７３０（νＣ＝Ｏエステル）；１６８６（νＣ＝Ｏカルバマート）；１５９７、１５８１、１５４５（νＣ＝Ｃ）；１３６５（δＣ−Ｈ ｔＢｕ）；１３３８（νＣ−Ｎ）；１２５９、１１１７（δＣ−Ｈ）。
【００８２】
工程Ｅ： ２−［（２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
シアノ水素化ホウ素ナトリウム２．０ｇを、メタノール２２ml中の上記工程Ｄの化合物１．３６ｇ及び３７％塩酸水溶液２mlの溶液に、５分毎に０．５ｇずつ周囲温度で加えた。撹拌を３０分間保持した後、飽和炭酸カリウム水溶液を加えた。メタノールを減圧下で蒸発させた。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、目的化合物１．２１ｇを得た。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋；３１７。
赤外（νｃｍ−１）：２９４５及び２７８５（νＣ−Ｈ）；１７２９（νＣ＝Ｏ）；１４５２（νＣ＝Ｃ）；１３６９（δＣ−Ｈ ｔＢｕ）；１３２２（νＣ−Ｎ）；１１５７（δＣ−Ｈ）。
【００８３】
工程Ｆ： （２ＳＲ，３ＳＲ）−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
トリフルオロ酢酸１５mlを、ジクロロメタン５ml中の上記工程Ｅの化合物０．５７mgの溶液に加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水及びジクロロメタンに取った。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。水相をジクロロメタンで二回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）により、目的化合物３６５mgを得た。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
赤外（νｃｍ−１）：３３８６（νＮ−Ｈ）；２９４６及び２７８９（νＣ−Ｈ）；１７２１（νＣ＝Ｏ）；１４５６及び１４３５（νＣ＝Ｃ）；１１６２（δＣ−Ｈ）。
【００８４】
調製２： （ＳＲ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
工程Ａ： （ＳＲ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
酢酸６０ml中の調製１の工程Ｂの化合物６．００ｇと５％ロジウム担持アルミナ７．０ｇの混合物を、１５barの水素圧下、周囲温度で２０時間撹拌した。次に反応混合物を紙で濾過した。次に紙をメタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン及び水に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により、目的化合物３．４９ｇを得た。
融点：７９〜８０℃
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｎａ）＋；３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；３０５。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６６．６４ ７．８３ ７．７７
実測値 ６６．４５ ７．９６ ７．６７
【００８５】
工程Ｂ： （ＳＲ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
３７％アルデヒド水溶液０．１５mlを、アセトニトリル１５ml中の上記工程Ａの化合物０．５０ｇの溶液に、周囲温度で加えた。溶液を周囲温度で４０分間撹拌し、次に酢酸１．５mlを加えた。１０分間の撹拌の後、水素化ホウ素ナトリウム１００mgを少量ずつ加えた。最後の部分を加えた後、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に溶液のｐＨが塩基性になるまで水及び炭酸カリウムを加えた。次に溶液を酢酸エチルで三回抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、目的生成物０．５０ｇを得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９３１（νＣ−Ｈ）；１７３６（νＣ＝Ｏエステル）；１７０２（νＣ＝Ｏカルバマート）；１４８２（νＣ＝Ｃ）；１３６８（δＣ−Ｈ）。
【００８６】
調製３： （ＲＳ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
生成物を調製２の工程Ａの化合物の合成の間に得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により、目的生成物０．４３ｇを得た。
赤外（νｃｍ−１）：３３３５（νＮ−Ｈ）；２９３４（νＣ−Ｈ）；１７２５（νＣ＝Ｏ エステル）；１６９７（νＣ＝Ｏカルバマート）；１４８３（νＣ＝Ｃ）；１３９１及び１３６８（δＣ−Ｈ）。
【００８７】
調製４： （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＳＲ）−１−ニトロソインドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ：（２ＲＳ，３ＳＲ）２−［（ＳＲ）−インドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
トリフルオロ酢酸１５mlを、ジクロロメタン１５ml中の調製２の工程Ａの化合物９２７mgの溶液に、周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、目的生成物６３３mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：３３６９（νＮ−Ｈ）；２９４２及び２８５７（νＣ−Ｈ）；１７２０（νＣ＝Ｏ）；１４８５（νＣ＝Ｃ）；１２４９、１１９７及び１１６５（νＮ−Ｃ）。
【００８８】
工程Ｂ： （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＳＲ）−１−ニトロソインドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
上記工程Ａの化合物６３３mgを、酢酸６mlと水６mlの混合物に０℃で溶解し、水４ml中の亜硝酸ナトリウム１６８mgの溶液を滴下した。混合物を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタンを加えた。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により、目的生成物５３８mgを単離した。
赤外（νｃｍ−１）：３３１４（νＮ−Ｈ）；２９３９及び２８５７（νＣ−Ｈ）；１７２１（νＣ＝Ｏ）；１４８５及び１４７７（νＣ＝Ｃ）；１４３０（νＮ＝Ｏ）；１１６８（νＣ−Ｎ）。
【００８９】
調製５： （ＳＲ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−アリルピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
臭化アリル０．３ml及び炭酸カリウム８００mgを、アセトニトリル１０ml中の調製２の工程Ａの化合物の溶液４４０mgに、周囲温度で連続して加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に水を加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２）により、目的生成物３８２mgを単離した。
融点：１１９〜１２１℃。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．９７ ８．０５ ６．９９
実測値 ６８．８５ ８．１５ ７．０４
【００９０】
調製６： （ＲＳ）−２−［（２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−アリルピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
ＴＨＦ １０ml中の調製５の化合物の溶液０．８０ｇを、メタノール中のナトリウムメタノラートの溶液に加えた（ナトリウム０．２３ｇを、メタノール１０mlに０℃で少量ずつ加えることにより調製した）。反応混合物を、溶媒を還流しながら３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水１５mlを加えた；減圧下で蒸発させることにより、メタノール及びＴＨＦを除去した。得られた溶液を酢酸エチルで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジエチルエーテル：９／１）により、目的生成物０．５８ｇを単離した。
赤外（νｃｍ−１）：２９２９（νＣ−Ｈ）；１７３２（νＣ＝Ｏエステル）；１６９８（νＣ＝Ｏカルバマート）；１４８３（νＣ＝Ｃ）；１３６９（δＣ−Ｈ ｔＢｕ）。
【００９１】
調製７： （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＲＳ）−インドリン−２−イル］−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ： （ＲＳ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−２−イル］−インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
３７％ホルムアルデヒド水溶液０．１２mlを、アセトニトリル１０ml中の調製３の化合物０．４３ｇの溶液に、周囲温度で加えた。溶液を周囲温度で４０分間撹拌し、次に酢酸１．０mlを加えた。１０分間の撹拌の後、水素化ホウ素ナトリウム７５mgを少量ずつ加えた。最終画分を加えた後、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に水を加えた。溶液のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。溶液をジクロロメタンで三回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、目的生成物０．３７ｇを得た。
融点：１００〜１０４℃。
赤外（νｃｍ−１）：２９４８及び２７７３（νＣ−Ｈ）；１７３６（νＣ＝Ｏエステル）；１６９４（νＣ＝Ｏカルバマート）；１４８５（νＣ＝Ｃ）；１３９０（δＣ−Ｈ ｔＢｕ）。
【００９２】
工程Ｂ： （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＲＳ）−インドリン−２−イル］−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
調製４の工程Ａの手順に従って、調製２の工程Ａの化合物を上記工程Ａの化合物に代えて、生成物を得た。
赤外（νｃｍ−１）：３３９６（νＮ−Ｈ）；２９３９及び２８５８（νＣ−Ｈ）；１７２７（νＣ＝Ｏ）；１４８５（νＣ＝Ｃ）。
【００９３】
調製８： （１ＲＳ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−b−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
工程Ａ： （ＲＳ）−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
シアノ酢酸メチル４．４ml、次に１０％ Ｐｄ／Ｃ ５５０mgを、氷酢酸１５０ml中のトリプタミン８ｇの溶液に加えた。減圧下で脱気した後、反応混合物を水素雰囲気下、周囲温度で放置し、次に７２時間撹拌した。懸濁液をセライト（溶離：メタノール）で濾過し、溶液を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン及び水に取った。炭酸ナトリウムを加えることにより、水相をｐＨ１０にアルカリ性にした。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９５／５）により、目的生成物７．７ｇを得た。
融点：９８℃。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．８３ ６．６０ １１．４７
実測値 ６８．６９ ６．７４ １１．３４
【００９４】
工程Ｂ： （ＲＳ）−（２−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
９５／５ メタノール／酢酸の混合物４０ml中の上記工程Ａの化合物２．１ｇの溶液に、プロピオンアルデヒド１．３２mlを０℃で加え、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム１．６２ｇを、０℃で３０分間かけて少量ずつ加えた。溶液を１時間３０分撹拌し、ジクロロメタン及びで希釈した；炭酸ナトリウム加えることにより、水相をアルカリ性にした。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５〜８／２）により、目的生成物２．２ｇを得た。
赤外（νｃｍ−１）：３４０３；３３５１（ν Ｎ−Ｈ）；３０４２（ν ＝Ｃ−Ｈ）；２９５７；２９２６；２８４８（ν Ｃ−Ｈ）；１７２２（ν Ｃ＝Ｏ）；１６０８（ν Ｃ＝Ｃ）；１４５６；１４３６（δ Ｃ−Ｈ）；１３６０（ν Ｎ−Ｃ）；１２３１（ν Ｃ−Ｏ）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７１．３０ ７．７４ ９．７８
実測値 ７１．０３ ７．９５ ９．５９
【００９５】
工程Ｃ： （１ＲＳ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
ＢＨ３−ＴＨＦ錯体５．５６ml（ＴＨＦ中１M）を、すでに０℃に冷却してあった無水ＴＨＦ ４０ml中の上記工程Ｂの化合物１．５２ｇの溶液に加えた。溶液を０℃で１時間３０分撹拌し、次にジクロロメタン及び水で希釈した。水相をｐＨ１０にアルカリ性にし、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。アミンボラン １．６ｇを得た。このアミンボランをＴＦＡ １６mlに溶解し、溶液を周囲温度で１時間撹拌した。減圧下で蒸発させることにより溶媒を除去し、次に残留物をジクロロメタン及び水に取った。炭酸ナトリウムを使用してｐＨ１０にアルカリ性にした水相を、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）により、目的生成物３０５mgを得た。
融点：４１℃。
赤外（νｃｍ−１）：３２６１（ν Ｎ−Ｈ）；３０３３（ν ＝Ｃ−Ｈ）；２９６１；２９３７；２８８７；２８６９；２８３３（ν Ｃ−Ｈ）；１７２４（ν Ｃ＝Ｏ）；１６１２（ν Ｃ＝Ｃ）；１４６０；１４３３（δ Ｃ−Ｈ）；１３５７；１３３９（ν Ｃ−Ｎ）；１２５２；１２３９（ν Ｃ−Ｏ）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．８０ ８．３９ ９．７１
実測値 ７０．７０ ８．１６ ９．６３
【００９６】
調製９： （１ＳＲ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（９−アミノ−２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
工程Ａ： （１ＳＲ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
生成物を調製８の工程Ｃの化合物の合成の間に得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２）により、目的生成物７６０mgを得た。
融点：８５℃。
質量分析（ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ）：２８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；３１１，２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．８０ ８．３９ ９．７１
実測値 ７０．７７ ８．５２ ９．６０
【００９７】
工程Ｂ： （１ＳＲ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（９−ニトロソ−２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
水３ml中のＮａＮＯ２ １６０mgの溶液を、１／１ 酢酸／水の混合物１０ml中の上記工程Ａの化合物６６０mgの溶液に、０℃で滴下した。次に反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてジクロロメタンで希釈した。炭酸ナトリウムを使用して水相をｐＨ１０にアルカリ性にした。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで二回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）により、目的生成物を得た。
融点：７６℃。
赤外（νｃｍ−１）：２９５５；２９２９；２８７７；２８４０；２８０６（ν Ｃ−Ｈ）；１７３２（ν Ｃ＝Ｏ）；１４７４；１４５５（δ Ｃ−Ｈ）；１３７０；１３５６（ν Ｎ−Ｃ）；１２４２；１２０４（ν Ｃ−Ｏ）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６４．３３ ７．３０ １３．２４
実測値 ６４．０７ ７．４３ １３．０５
【００９８】
工程Ｃ： （１ＳＲ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（９−アミノ−２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
水１０ml、炭酸アンモニウム１．８９ｇ及び亜鉛１．２８ｇを、エタノール２２ml中の上記工程Ｂの化合物７００mgの溶液に、０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間３０分撹拌した。懸濁液をフリットで濾過した（不溶性物質をジクロロメタン及び水で洗浄した）。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２、次に７／３）により、目的生成物２５０mgを得た。
融点：８２℃。
赤外（νｃｍ−１）：３３０７（ν Ｎ−Ｈ）；２９５７；２９２２；２８６０（ν Ｃ−Ｈ）；１７３１（ν Ｃ＝Ｏ）；１６４１；１６０６（νＣ＝Ｃ）；１４６９；１４５６（δ Ｃ−Ｈ）；１３７２（ν Ｎ−Ｃ）；１２４２；１１９４（ν Ｃ−Ｏ）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６７．３０ ８．３１ １３．８５
実測値 ６７．２９ ８．４３ １３．７９
【００９９】
調製１０： （１ＲＳ，４ａＳＲ，９ａＲＳ）−（２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
工程Ａ： （ＲＳ）−（２−プロピル−９−tert−ブチルオキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
Ｂｏｃ２Ｏ ４２５mg及びＤＭＡＰ １６mgを、無水ジクロロメタン７ml中の調製８の工程Ｂの化合物３７０mgの溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８５／１５）により、目的生成物４００mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９３０；２８７３；２８４９（ν Ｃ−Ｈ）；１７２６（ν Ｃ＝Ｏ）；１６０７（ν Ｃ＝Ｃ）；１４７８；１４５５（δ Ｃ−Ｈ）；１３６８（ν Ｎ−Ｃ）；１２４３；１１６７（ν Ｃ−Ｏ）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．３７ ７．８２ ７．３７
実測値 ６８．４５ ７．９８ ７．２５
【０１００】
工程Ｂ： （１ＲＳ，４ａＳＲ，９ａＲＳ）−（２−プロピル−９−tert−ブチルオキシカルボニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
酸化白金２０mgを、メタノール４．５ml中の上記工程Ａの化合物２００mgの溶液に加えた。このシステムを二回脱気し、水素圧下に置き、次に４barの圧力下で２４時間撹拌した。酸化白金２０mgを再び加え、反応混合物を更に２４時間撹拌した。懸濁液をセライト（溶離剤：ジクロロメタン）で濾過し、次に溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１）により、目的生成物１００mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９５６；２９３３；２８７３（ν Ｃ−Ｈ）；１７３４；１７０３（ν Ｃ＝Ｏ）；１６０３（ν Ｃ＝Ｃ）；１４７９；１４５９（δ Ｃ−Ｈ）；１３６７（ν Ｎ−Ｃ）；１２５４；１１４７（ν Ｃ−Ｏ）。
【０１０１】
工程Ｃ： （１ＲＳ，４ａＳＲ，９ａＲＳ）−（２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
トリフルオロ酢酸１．５mlを、無水ジクロロメタン１．５ml中の上記工程Ｂの化合物１２０mgの溶液に、０℃で加えた。溶液を０℃で３０分間、次に周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に残留物をジクロロメタン及び水に取った。炭酸ナトリウムを使用して水相をｐＨ１０にアルカリ性にした。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させて、目的生成物８５mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：３３６６（ν Ｎ−Ｈ）；２９３２；２８７２（ν Ｃ−Ｈ）；１７３１（ν Ｃ＝Ｏ）；１６１０（ν Ｃ＝Ｃ）；１５４３（δ Ｎ−Ｈ）；１４８４；１４６４（δ Ｃ−Ｈ）；１３７１（ν Ｎ−Ｃ）；１２５０；１２００（ν Ｃ−Ｏ）。
【０１０２】
調製１１： （１ＳＲ，４ａＳＲ，９ａＲＳ）−（２−プロピル−９−tert−ブチルオキシカルボニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
生成物を調製１０の工程Ｂの化合物の合成の間に得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１）により、目的生成物３０mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９３３；２８７２（ν Ｃ−Ｈ）；１７３７；１６９０（ν Ｃ＝Ｏ）；１６０３（ν Ｃ＝Ｃ）；１４７９；１４６０（δ Ｃ−Ｈ）；１３８３；１３６７（ν Ｎ−Ｃ）；１２５３；１１６５（ν Ｃ−Ｏ）。
【０１０３】
調製１２： （１ＲＳ，４ａＳＲ，９ａＲＳ）−（９−ニトロソ−２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
調製９の工程Ｂの手順に従って、調製９の工程Ａの化合物を調製１０の工程Ｃの化合物に代えて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）により、目的生成物１０５mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９５３；２８７２（ν Ｃ−Ｈ）；１７３５（ν Ｃ＝Ｏ）；１６１３（ν Ｃ＝Ｃ）；１５９６（ν Ｎ＝Ｏ）；１４８２；１４６６（δ Ｃ−Ｈ）；１３６３（ν Ｎ−Ｃ）；１２１８；１１９２（ν Ｃ−Ｏ）。
【０１０４】
調製１３： （１ＲＳ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（９−アミノ−２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
工程Ａ：（１ＲＳ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（９−ニトロソ−２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
調製９の工程Ｂの手順に従って、調製９の工程Ａの化合物を調製８の工程Ｃの化合物に代えて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）により、目的生成物１５０mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９５５；２９３２；２８７２（ν Ｃ−Ｈ）；１７３７（ν Ｃ＝Ｏ）；１６１２（ν Ｃ＝Ｃ）；１４３５（δ Ｃ−Ｈ）；１３６７（ν Ｃ−Ｎ）；１２７０；１２３６（ν Ｃ−Ｏ）。
【０１０５】
工程Ｂ： （１ＲＳ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（９−アミノ−２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル。
調製９の工程Ｃの手順に従って、調製９の工程Ｂの化合物を上記工程Ａの化合物に代えて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：７／３）により、目的生成物９０mgを得た。
融点：５７℃。
赤外（νｃｍ−１）：３３５３（ν Ｎ−Ｈ）；２９５５；２９３１；２８７０；２８０９（ν Ｃ−Ｈ）；１７２５（ν Ｃ＝Ｏ）；１４５８；１４３６（δ Ｃ−Ｈ）；１３６０（ν Ｃ−Ｎ）；１２６４；１２３５（ν Ｃ−Ｏ）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６７．３０ ８．３１ １３．８５
実測値 ６７．１５ ８．３２ １３．７６
【０１０６】
調製１４： （２ＳＲ）−５−メトキシ−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
工程Ａ： ５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
カルボン酸ジ−tert−ブチル１５．５７ｇを、次に４−（ジメチルアミノ）−ピリジン８．７２ｇを少量ずつ、ＴＨＦ ９０ml中の５−メトキシインドール７ｇの溶液に加えた。次に溶液を周囲温度で２時間撹拌し、続いて反応混合物を水１００mlで加水分解した。次に有機相を分離し、ジエチルエーテル（３×７０ml）で抽出した。有機相を回収し、１M 塩酸溶液（１５０ml）で、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、保護インドール１１．７６ｇを得た。
融点：７４〜７６℃。
【０１０７】
工程Ｂ： ［１−（tert−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸
リチウムジイソプロピルアミドの２M 溶液２６．３mlを、無水ＴＨＦ ２７ml中の５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル１０ｇ及びホウ酸トリイソプロピル１１．４１ｇの溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。次に反応混合物を周囲温度にし、撹拌を１時間保持した。次に２M 塩酸水溶液（７０ml）を反応混合物に加え、続いて濃水酸化アンモニウム溶液を使用して水相のｐＨを７の値に調整した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×７０ml）で抽出した。有機相を回収し、次に減圧下で濃縮した。水（５０ml）及びペンタン（５０ml）を、残留赤色油状物に加え、丸底フラスコを超音波浴中に１時間置いた。次にその方法で形成した沈殿物を濾別し、続いてペンタンで洗浄して、標記のボロン酸１０．８８ｇを得た。
融点：１１０−１１２℃。
【０１０８】
工程Ｃ： ５−メトキシ−２−［３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
水（１８ml）中の炭酸ナトリウム４．６５ｇの溶液及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．６５ｇを、１，２−ジメトキシエタン（５８ml）中の２−ブロモニコチン酸メチル３．０９ｇの脱気した溶液に、８５℃で連続して加えた。反応混合物を８５℃の温度に保持し、次にその温度で１，２−ジメトキシエタン１８ml中の工程Ｂで得た酸５．００ｇを含有する溶液を滴下した。撹拌を８５℃で６時間保持した後、周囲温度に戻し、水（６０ml）を加えた。相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×６０ml）で、次に酢酸エチル（２×６０ml）で抽出した。有機相を回収し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（２５／７５）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的のカップリング生成物を油状物の形態で得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９８０（νＣ−Ｈ）；１７２６（νＣ＝Ｏ）。
【０１０９】
工程Ｄ： （２ＳＲ）−５−メトキシ−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
５−メトキシ−２−［３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル５．４０ｇと氷酢酸（５０ml）中の５％ロジウム担持アルミナ５．９０ｇを含有する混合物を、水素１６barの水素圧下、周囲温度で１６時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過し、それをメタノールで洗浄した。次に濾液を減圧下で濃縮し、続いて残留物をジエチルエーテル（６０ml）及び水（１００ml）に取った。塩基性ｐＨを得るまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジエチルエーテル（６０ml）で、次に酢酸エチル（２×６０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。続いて溶離剤としてジエチルエーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、標記生成物を得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９３４（νＣ−Ｈ）；１７２５（νＣ＝Ｏ）；１６９３（νＣ＝Ｏ）。
【０１１０】
調製１５： （２ＲＳ）−５−メトキシ−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
生成物を、調製１４の工程Ｄの化合物の合成の間に得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９３６（ν Ｃ−Ｈ）；１７２５（ν Ｃ＝Ｏ）；１６９１（ν Ｃ＝Ｏ）。
【０１１１】
調製１６： （２ＳＲ）−５−フルオロ−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
調製１４に記載され手順と同様の手順に従って、５−メトキシインドールを５−フルオロインドールに代えて、生成物を得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９８３（νＣ−Ｈ）；１７３５（νＣ＝Ｏ）。
【０１１２】
調製１７： （２ＲＳ）−５−フルオロ−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
生成物を、調製１６の工程Ｄの化合物の合成の間に得た。
融点：１０７〜１０８℃。
【０１１３】
調製１８： ５−クロロ−２−［３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
調製１４の工程Ａ、Ｂ及びＣに記載され手順と同様の手順に従って、５−メトキシインドールを５−クロロインドールに代えて、生成物を得た。
質量分析：［ＥＳ＋］ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１１４】
調製１９： ２−［３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イル］−３−メチルインドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
工程Ａ： ３−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
カルボン酸ジ−tert−ブチル５０ｇ、次に４−（ジメチルアミノ）ピリジン２１ｇを、テトラヒドロフラン１８０ml中の３−メチルインドール １５ｇの溶液に加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。続いて反応混合物を水（３００ml）で加水分解し、有機相を分離し、１M 塩酸溶液で、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、次に溶媒を減圧下で蒸発させて、目的生成物を得た。
融点：１０６℃。
【０１１５】
工程Ｂ： ［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸
ヘキサン６ml中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液を、無水テトラヒドロフラン２５ml中の上記工程で得られた化合物２．１ｇの−７８℃に冷却した溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。撹拌を３０分間保持した後、無水テトラヒドロフラン１０ml中のホウ酸トリイソプロピル１．８７ｇの溶液を加えた。混合物の撹拌を周囲温度で２時間保持した後、水（２５ml）を加えた。相を分離した後、水相をジエチルエーテル（２×３０ml）で抽出した。有機相を回収し、１M 塩酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた残留物を水／ペンタンの混合物に懸濁し、濾過し、乾燥した後、目的生成物を得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6):δ (ppm) = 8.15 (s, 2H); 8.07 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.51 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.28 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.22 (t, 1H, J = 7 Hz); 2.20 (s, 3H); 1.60 (s, 9H)。
【０１１６】
工程Ｃ： ２−［３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−３−メチルインドール−１−カルボン酸tert−ブチル
調製１４の工程Ｃに記載され手順と同様の手順に従って、上記工程に記載されたボロン酸の溶液を使用して、生成物を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3):δ (ppm) = 8.81 (dd, 1H, J = 1.5 4.8 Hz); 8.34 (dd, 1H, J = 1.8 8.1 Hz); 8.19 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 7.55 (d, 1H, J = 2.1 Hz); 7.45 (dd, 1H, J = 4.8 7.8 Hz); 7.31 (dd, 1H, J = 2.1 9.0 Hz); 6.57 (s, 1H); 3.72 (s, 3H); 1.29 (s, 9H)。
【０１１７】
工程Ｄ： ［２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−（メトキシカルボニル）−１−メチル］ヨウ化ピリジニウム
工程Ｃで得た化合物１．８ｇとヨードメタン６．９mlの混合物を、周囲温度で３日間撹拌した。得られた沈殿物をジエチルエーテルに取り、濾過した。残留物をジエチルエーテルで二回、最後にペンタンで洗浄した。残留物を減圧下で乾燥させて、目的生成物を得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ (ppm) = 9.46 (d, 1H, J = 6.5 Hz); 9.08 (d, 1H, J = 8 Hz); 8.45 (dd, 1H, J = 6.5 and 8 Hz); 8.20 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.76 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.54 (t, 1H, J = 8 Hz); 7.40 (t, 1H, J = 8 Hz); 4.16 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 2.03 (s, 3H); 1.31 (s, 9H)。
【０１１８】
工程Ｅ： ２−［３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］−３−メチルインドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
メタノール３２ml中の工程Ｄで得た化合物２．１ｇ、トリエチルアミン１２．８ml及び酸化白金１８７mgの混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。次に混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジエチルエーテルに取り、白色の沈殿物を形成し、それを濾過により除去した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：１２４℃。
【０１１９】
調製２０： ２−［３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］−５−メチルインドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
調製１９に記載され手順と同様の手順に従って、３−メチルインドールを５−メチルインドールに代えて、生成物を得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3):δ (ppm) = 8.08 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.27 (s, 1H); 7.09 (d, 1H, J = 8 Hz); 6.26 (s, 1H); 3.31 (s, 3H); 3.20-3.24 (m, 2H); 2.64-2.70 (m, 1H); 2.60 (s, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.28-2.32 (m, 1H); 1.88-2.02 (m, 2H); 1.55 (s, 9H)。
【０１２０】
調製２１： （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＳＲ）−５−メトキシ−１−ニトロソインドリン−２−イル］−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ： （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＳＲ）−５−メトキシ−１−ニトロソインドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
トリフルオロ酢酸７．６０mlを、ジクロロメタン８ml中の調製１４の工程Ｄの化合物１．９２ｇの溶液に加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル及び塩に取り、それを沈殿させ、フリットで濾別し、次にジエチルエーテルで洗浄した。次にこの固体を氷酢酸（９．５ml）及び水（９．５ml）に溶解した。次に水４．３ml中の亜硝酸ナトリウム３３９mgを含有する溶液を、反応混合物に０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（２０ml）及び水（２０ml）を反応混合物に加えた。次に水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２５ml）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に得られた黄色の固体をペンタン−エタノールの混合物から再結晶化して、目的生成物を得た。
融点：１５２〜１５３℃。
【０１２１】
工程Ｂ： （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＳＲ）−５−メトキシ−１−ニトロソインドリン−２−イル］−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
３７％ホルムアルデヒド０．１３mlの水溶液を、アセトニトリル１２ml中の上記工程の化合物０．３９ｇを含有する溶液に、周囲温度で加えた。次に溶液を周囲温度で４０分間撹拌し、続いて酢酸（１．３５ml）を加えた。１０分間の撹拌の後、水素化ホウ素ナトリウム８８mgを少量ずつ加えた。次に混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次に水（３０ml）を加え、反応混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にした。水相を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出し、次に有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。続いて得られた残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９８／２）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：９９〜１００℃。
【０１２２】
調製２２： （２ＳＲ，３ＳＲ）−２−［（ＲＳ）−１−アミノインドリン−２−イル］−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ： （ＲＳ）−２−［（２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
ナトリウム０．５４ｇを、メタノール２５mlに、窒素雰囲気下、０℃で少量ずつ加えた。ナトリウムを完全に溶解してすぐに、メタノール２５ml中の調製２の工程Ａの化合物１．６８ｇの溶液を周囲温度で加えた。次に混合物を１５時間還流した。続いて反応混合物を周囲温度にし、次に減圧下で濃縮した。水を加え、水相を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０）の混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：１０９℃。
【０１２３】
工程Ｂ： （２ＳＲ，３ＳＲ）−２−［（ＲＳ）−インドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
トリフルオロ酢酸（１５ml）を、ジクロロメタン１５ml中の上記工程の化合物０．７０ｇの溶液に加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５ml）及び水（１５ml）に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、目的生成物を得て、それを更に精製しないで使用した。
融点：９９〜１０２℃。
赤外（νｃｍ−１）：３３５３（νＮ−Ｈ）；２９４８及び２８６９（νＣ−Ｈ）；１７２５（νＣ＝Ｏ）；１４８６（νＣ＝Ｃ）。
【０１２４】
工程Ｃ： （２ＳＲ，３ＳＲ）−２−［（ＲＳ）−１−ニトロソインドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
水３ml中の亜硝酸ナトリウム１１０mgの溶液を、酢酸８ml及び水８ml中の上記工程の化合物０．４３ｇの溶液に０℃で加えた。混合物をその温度で３０分間撹拌し、次にジクロロメタン（２０ml）及び水（１０ml）を加えた。次に水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離した。水相をジクロロメタン（２×１０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残留物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（６０／４０）の混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：１００〜１０１℃。
【０１２５】
工程Ｄ： （２ＳＲ，３ＳＲ）−１−メチル−２−［（ＲＳ）−１−ニトロソインドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
３７％ホルムアルデヒド水溶液０．０４mlを、アセトニトリル２ml中の上記工程の化合物１０１mgの溶液に加えた。混合物を周囲温度で４０分間撹拌し、次に酢酸（２ml）を加えた。１０分間後、水素化ホウ素ナトリウム２３mgを加え、撹拌を４０分間保持した後、水（１０ml）をそこに加え、次に塩基性ｐＨを得るまで炭酸カリウムを加えた。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、目的生成物を得た。
赤外（ν ｃｍ−１）：２９４７〜２７９２（ν Ｃ−Ｈ）；１７３０（ν Ｃ＝Ｏ）；１４８５（ν Ｃ＝Ｃ）；１４２８（ν Ｎ＝Ｏ）；１１５４（ν Ｃ−Ｎ）。
【０１２６】
工程Ｅ： （２ＳＲ，３ＳＲ）−２−［（ＲＳ）−１−アミノインドリン−２−イル］−１−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸メチル
亜鉛０．１９ｇ及び炭酸アンモニウム０．２８ｇを、エタノール４ml及び水２ml中の上記工程の化合物９９mgの溶液に、０℃で連続して加えた。混合物をその温度で２０分間撹拌し、次にセライトで濾過し、それを水及びジクロロメタンで洗浄した。濾液の相を分離した。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、目的生成物を得た。
融点：１２２〜１２４℃。
【０１２７】
調製２３： （１ＲＳ，４ａＳＲ，９ａＲＳ）−（２−ベンジル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
工程Ａ： （ＲＳ）−（２−ベンジル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
調製８の工程Ｂで使用した手順と同様の手順に従って、プロピオンアルデヒドをベンズアルデヒドに代えて、化合物を得た。
【０１２８】
工程Ｂ： （１ＲＳ，４ａＳＲ，９ａＲＳ）−（２−ベンジル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
調製１０で使用した手順と同様の手順に従って、調製８の工程Ｂの化合物を上記工程Ａの化合物に代えて、化合物を得た。
【０１２９】
実施例１： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＳＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１，６，６ａ−トリアザベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン
ＴＨＦ中のボラン−ＴＨＦ錯体の１M 溶液２．３mlを、無水ＴＨＦ中２０mlの調製１の化合物５６３mgの溶液に、窒素雰囲気下、０℃で滴下した。撹拌を０℃で３０分間保持し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸２０mlに溶解し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に取った。炭酸カリウムを水相のｐＨが塩基性になるまで加えた。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９／１）により精製して、還元生成物を含有する混合物を得た。この混合物を酢酸１０ml及び水１０mlに溶解し、０℃に冷却した。次に水２０ml中の亜硝酸ナトリウム０．６２ｇの溶液を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、ジクロロメタン２０mlを加え、続いて水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、エタノール８ml及び水４mlの混合物に溶解し、０℃に冷却した。亜鉛０．６４ｇ及び炭酸アンモニウム０．９４ｇを連続して加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、濾過した。続いて亜鉛を水で、次にジクロロメタンで洗浄した。濾液の相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を無水ジクロロメタン１０mlに取り、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２．０M 溶液１．３mlを、窒素雰囲気下、−２０℃で加えた。撹拌を−２０℃で１時間保持し、次に反応混合物を３時間還流した。次に溶液を２０％水酸化ナトリウム水溶液２０mlに注いだ。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／７）により、目的生成物１７６mgを得た。
融点：１３２℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．０１ ７．４４ １６．３３
実測値 ６９．７９ ７．６４ １６．１３
【０１３０】
実施例２： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
生成物を、実施例１の化合物の合成の間に得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／７）、次に（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により、目的生成物１３４mgを得た。
融点：１５７〜１５９℃
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７４．３５ ７．４９ １１．５６
実測値 ７４．５１ ７．６７ １１．３８
【０１３１】
実施例３： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸５mlを、ジクロロメタン５ml中の調製２の化合物１８０mgの溶液に、周囲温度で加えた。反応混合物をその温度で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に取った；次に水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９／１）により、目的生成物８５mgを得た。
融点：１２５〜１２７℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７４．３５ ７．４９ １１．５６
実測値 ７４．０９ ７．２９ １１．４９
【０１３２】
実施例４： ［（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−５−オキソ−３，４，４ａ，５，６，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，６，６ａ−トリアザベンゾ［ａ］フルオレン−１−イル）］アセトニトリル
ブロモアセトニトリル０．１ml及び炭酸カリウム０．５ｇを、アセトニトリル１０ml中の調製４の化合物３５１mgの溶液に、周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、水２０mlを加えた。相を分離した後、水相を酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残留物をエタノール１０ml及び水５mlに溶解し、溶液を０℃に冷却した。亜鉛０．５１ｇ及び炭酸アンモニウム０．７５ｇを連続して加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、濾過した。固体を水で、次にジクロロメタンで洗浄した。相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）により、目的生成物６６mgを単離した。
融点：２２３℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．０６ ６．４３ １９．８４
実測値 ６７．９３ ６．３８ １９．７５
【０１３３】
実施例５： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸を、ジクロロメタン３ml中の調製５の化合物８０mgの溶液に、周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を回収し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）により、目的生成物３６mgを単離した。
融点：１４５℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７６．０９ ７．５１ １０．４４
実測値 ７５．８４ ７．７６ １０．３３
【０１３４】
実施例６： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例５の手順に従って、調製５の化合物を調製６の化合物に代えて、生成物を得た。
融点：１６３℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７６．０９ ７．５１ １０．４４
実測値 ７６．００ ７．６１ １０．３７
【０１３５】
実施例７： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例４の手順に従って、ブロモアセトニトリルをヨードメタンに代えて、生成物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９８／２）により、目的生成物１２４mgを得た。
融点：２３１℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３７（２Ｍ＋Ｎａ）＋；２８０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．０１ ７．４４ １６．３３
実測値 ７０．０８ ７．５６ １６．３０
【０１３６】
実施例８： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１，６，６ａ−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン
亜鉛１．１４ｇ及び炭酸アンモニウム１．６７ｇを、エタノール１８ml及び水９ml中の調製４の化合物０．５６ｇの溶液に、０℃で連続して加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過した。固体を水及びジクロロメタンで洗浄した。濾液の相を分離した。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９／１）により精製して、化合物の混合物を得た。次にその混合物を無水ジクロロメタン１０mlに溶解し、窒素雰囲気下、−２０℃に冷却した。２M トリメチルアルミニウム溶液１．２mlを、その溶液に加えた。反応混合物を−２０℃で９０分間撹拌し、次に１６時間還流した後、冷却し、１M 塩酸水溶液２４mlに注いだ。相を分離した。炭酸カリウムを水相に塩基性のｐＨを得るまで加えた。次にその溶液をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９／１）により、目的生成物１５８mgを得た。
融点：２１１℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ＋Ｎａ）＋；２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６９．１１ ７．０４ １７．２４
実測値 ６８．８９ ７．２１ １７．１１
【０１３７】
実施例９： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
アセトニトリル２５ml中の調製４の工程Ａの化合物０．９９ｇと炭酸カリウム２．２２ｇの混合物を、４８時間還流した。次に水２０mlを加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残留物をジエチルエーテル２０mlに取り、濾過して、目的生成物０．６０ｇを得た。融点：１９４〜１９６℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２５１（Ｍ＋Ｎａ）＋；２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７３．６６ ７．０６ １２．１７
実測値 ７３．４１ ７．１７ １２．１９
【０１３８】
実施例１０： ［（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−５−オキソ−３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］アセトニトリル
ブロモアセトニトリル０．０８ml及び炭酸カリウム０．２ｇを、アセトニトリル１０ml中の実施例９の化合物１００mgの溶液に、周囲温度で連続して加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。次に水１０mlを加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：６／４）により、目的生成物８５mgを得た。
融点：１７２〜１７３℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７１．８９ ６．４１ １５．７２
実測値 ７１．７９ ６．５０ １５．６６
【０１３９】
実施例１１： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
ＴＨＦ ５ml中の調製７の化合物０．２６ｇの溶液を、ＴＨＦ ５ml中の油中の６０％水素化ナトリウム懸濁液７６mgに、窒素雰囲気下、周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水を加えた。相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：６／４）により精製し、固体１２０mgを得て、それをＴＨＦ ４ml及び水４mlに取った。水酸化リチウム一水和物１００mgを加え、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、水を加えた。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、目的生成物９０mgを得た。
融点：１３５〜１３６℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２６５（Ｍ＋Ｎａ）＋；２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７４．３５ ７．４９ １１．５６
実測値 ７４．１８ ７．６１ １１．４３
【０１４０】
実施例１２： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例１０の手順に従って、ブロモアセトニトリルをブロモエタノールに代えて、生成物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９３／７）により、目的生成物７５mgを得た。
融点：１５８〜１５９℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．５６ ７．４０ １０．２９
実測値 ７０．６９ ７．４３ １０．２０
【０１４１】
実施例１３： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−プロパ−２−イニル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例１０の手順に従って、ブロモアセトニトリルをプロパルギルブロミドに代えて、生成物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）により、目的生成物８８mgを得た。
融点：１４９℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７６．６６ ６．８１ １０．５２
実測値 ７６．６８ ６．８９ １０．４６
【０１４２】
実施例１４： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリエチルアミン０．１６ml、次に塩化メシル０．０６mlを、ジクロロメタン５ml中の実施例１２の化合物１５４mgの溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間、次に周囲温度で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０mlを加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル５mlに溶解し、ピペリジン０．１７mlを加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。水を加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９３／７）により、目的生成物６３mgを得た。
融点：１２４℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ＋Ｎａ）＋；３４０（Ｍ＋Ｈ）＋；２５５。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７４．３０ ８．６１ １２．３８
実測値 ７４．１７ ８．６５ １２．３０
【０１４３】
実施例１５： （３ａＳＲ，６ａＲＳ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−（３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ）−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン
６０％水素化ナトリウム６０mgを、無水ＴＨＦ ５ml中の調製９の化合物２２０mgの溶液に、０℃で加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に周囲温度で３時間撹拌した。溶液を水及びジクロロメタンで希釈した。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９７／３）により、目的生成物１２０mgを得た。
融点：１８７℃。
質量分析（ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ）：２７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．８２ ７．８０ １５．４９
実測値 ７０．７４ ７．８９ １５．４０
【０１４４】
実施例１６： （３ａＲＳ，１０ｂＳＲ，１０ｃＲＳ）−３−プロピル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５−オン
６０％水素化ナトリウム９mgを、無水ＴＨＦ ２ml中の調製１０の化合物６５mgの溶液に、０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、溶液を周囲温度で２時間撹拌した。懸濁液を水で希釈し、次にジクロロメタンで抽出した。水相をジクロロメタンで二回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：６／４）により、目的生成物４０mgを得た。
融点：１０３℃。
質量分析（ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ）：２５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；２７９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７４．９７ ７．８６ １０．９３
実測値 ７４．８９ ７．９６ １０．７９
【０１４５】
実施例１７： （３ａＲＳ，６ａＳＲ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン
水２ml、炭酸アンモニウム２９０mg及び亜鉛２００mgを、ＥｔＯＨ ３．５ml中の調製１２の化合物１０５mgの溶液に、０℃で加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。懸濁液をフリットで濾過した（不溶性物質をジクロロメタン及び水で洗浄した）。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：７／３）により、目的生成物７０mgを得た。
融点：９８℃。
質量分析（ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ）：２７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．８２ ７．８０ １５．４９
実測値 ７０．７３ ７．７９ １５．２３
【０１４６】
実施例１８： （３ａＲＳ，６ａＲＳ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン
ヘキサン中の２M トリメチルアルミニウム溶液３６５mlを、無水ジクロロメタン３ml中の調製１３の化合物９０mgの溶液に、−２０℃で加えた。温度を制御しないで、溶液を１時間３０分撹拌し、次に無水ジクロロメタン２mlで希釈した。反応混合物を還流温度で１２時間撹拌し、ジクロロメタンで再び希釈し、次に２０％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／−メタノール：９７／３）により、目的生成物５０mgを得た。
融点：１４３℃。
赤外（νｃｍ−１）：３２５４；３１３３（ν Ｎ−Ｈ）；３００４（ν Ｃ−Ｈ）；２９５２；２９２４；２９０５；２８７０（ν Ｃ−Ｈ）；１６３６（ν Ｃ＝Ｏ）；１６０７（ν Ｃ＝Ｃ）；１４５９；１４４３（δ Ｃ−Ｈ）；１３６２；１３４８（ν Ｃ−Ｎ）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．８２ ７．８０ １５．４９
実測値 ７０．７３ ７．９１ １５．３４
【０１４７】
実施例１９： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
工程１： （２ＳＲ）−５−メトキシ−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−アリル−３−（メトキシカルボニル）−ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
炭酸カリウム４．４６ｇ及び臭化アリル１．６８mlを、アセトニトリル２０ml中の調製１４の化合物２．５２ｇの溶液に、周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次に水（３０ml）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×２５ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物の形態でＮ−アリル化合物を得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９３３（ν Ｃ−Ｈ）；１７２８（ν Ｃ＝Ｏ）；１６９２（ν Ｃ＝Ｏ）。
【０１４８】
工程２： （２ＲＳ）−５−メトキシ−２−［（２ＳＲ，３ＳＲ）−１−アリル−３−（メトキシカルボニル）−ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
新たに蒸留したテトラヒドロフラン（３１ml）中の上記工程で得た化合物２．６８ｇの溶液を、ナトリウムメタノラート［新たに蒸留したメタノール３１mlに溶解したナトリウム０．７２ｇを用いて調製した］の溶液に、周囲温度で加えた。反応混合物を３時間還流した；次に水（３０ml）を加え、続いて混合物を減圧下で濃縮した。次に残留物を酢酸エチル（３０ml）及び水（５０ml）に取った；相を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物の形態で異性化生成物を得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９３１（ν Ｃ−Ｈ）；１７３０（ν Ｃ＝Ｏ）；１６９２（ν Ｃ＝Ｏ）。
【０１４９】
工程３： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸９mlを、ジクロロメタン９ml中の工程２で得た化合物２．４８ｇの溶液に加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ml）及び水（３０ml）に取った。次に塩基性のｐＨを得るまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を濾過し、次にペンタンで洗浄し、最後にペンタン／ジエチルエーテルの混合物から再結晶化して、目的生成物１．５２ｇを得た。
融点：１９８〜１９９℃。
【０１５０】
実施例２０： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−９−メトキシ−１−プロピル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
触媒量の１０％パラジウム担持炭を、メタノール１５ml中の実施例１９の化合物３００mgの溶液に加えた。次に丸底フラスコを水素気圧下に置いた；撹拌を周囲温度で１２時間保持した。次に反応混合物をセライトで濾過し、それをメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、得られた残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９５／５）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物をペンタン−ジクロロメタンの混合物から再結晶化した固体の形態で得た。
融点：１７０℃。
【０１５１】
実施例２１： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
工程１： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オンと（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オンの混合物
実施例１９の化合物０．４５ｇ、１０％パラジウム担持炭４０mg、氷酢酸０．２ml及び水１．６０mlを含有する丸底フラスコを、１２時間還流した。冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタン（５０ml）及び水（８０ml）で洗浄した。反応混合物を炭酸カリウムを用いて中和させた後、相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５０ml）で抽出した。次に有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。二つのジアステレオ異性体（分離できない）の混合物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５２】
工程２： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
３７％ホルムアルデヒド水溶液８２μLを、アセトニトリル８ml中のジアステレオ異性体の上記混合物１９０mgの溶液に周囲温度で加えた。次に溶液を周囲温度で４０分間撹拌し、続いて酢酸（０．８５ml）を加えた。１０分間の撹拌の後、水素化ホウ素ナトリウム（５６mg；１．４７mmol）を少量ずつ加えた。次に反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。続いて水（３０ml）を加え、反応混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にした。水相を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出し、次に有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。続いて残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９５／５）の混合物を使用するシリカのカラムのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得て、それをペンタン−ジエチルエーテルの混合物から再結晶化した。
融点：１７８℃。
【０１５３】
実施例２２： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
本化合物を、実施例２１の化合物の合成の間に、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９５／５）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィー工程の最後に得た。次に目的生成物を、ペンタン−ジエチルエーテルの混合物から再結晶化した。
融点：１６４℃。
【０１５４】
実施例２３： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸１５mlを、ジクロロメタン１５ml中の調製１４の化合物３．７０ｇの溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ml）及び水（３０ml）に取った。次に炭酸カリウムを塩基性のｐＨを得るまで加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を濾別し、ペンタンで洗浄し、最後にペンタン−ジエチルエーテルの混合物から再結晶化して、目的生成物を得た。
融点：１８７℃。
【０１５５】
実施例２４： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸４mlを、ジクロロメタン４ml中の調製１６の化合物１ｇの溶液に加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ml）及び水（３０ml）に取った。次に塩基性のｐＨを得るまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に得られた残留物を新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１０ml）に溶解し、引き続き新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１５ml）中の水素化ナトリウム３２０mgの６０％懸濁液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で連続して滴下した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に水（３０ml）及び酢酸エチル（２０ml）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９５／５）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、最後にペンタン／ジエチルエーテルの混合物から再結晶化して、目的生成物得た。
融点： ２３１℃。
【０１５６】
実施例２５： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．４２ml）を、アセトニトリル４０ml中の調製１６の化合物１．４７ｇの溶液に、周囲温度で加えた。溶液を周囲温度で４０分間撹拌し、次に酢酸（４ml）を加えた。１０分間の撹拌の後、水素化ホウ素ナトリウム２８０mgを少量ずつ加えた。次に混合物を周囲温度で１時間撹拌した。続いて水（３０ml）を加え、反応混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にした。水相を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出し、次に有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。続いて得られた残留物をジクロロメタン（６ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６ml；７６．７０mmol）を加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ml）及び水（３０ml）に取った。次に塩基性のｐＨを得るまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９５／５）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてペンタン／ジエチルエーテルの混合物から再結晶化して、目的化合物を得た。
融点：１５８℃。
【０１５７】
実施例２６： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−９−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１７ml）を、アセトニトリル２０ml中の調製１７の化合物６１８mgを含有する溶液に、周囲温度で加えた。溶液を周囲温度で４０分間撹拌し、次に酢酸（２ml）を加えた。１０分間の撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム１１５mgを少量ずつ加えた。次に混合物を周囲温度で１時間撹拌した。続いて水（１５ml）を加え、反応混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にした。水相を酢酸エチル（３×１０ml）で抽出し、次に有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。続いて得られた残留物をジクロロメタン（３ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ml；７６．７０mmol）を加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ml）及び水（１５ml）に取った。次に炭酸カリウムを塩基性のｐＨを得るまで加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１００ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に得られた残留物を新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１０ml）に溶解し、続いて新たに蒸留したテトラヒドロフラン１５ml中の水素化ナトリウム１０３mgの６０％懸濁液にアルゴン雰囲気下、周囲温度で滴下した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に水（３０ml）及び酢酸エチル（２０ml）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９５／５）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ペンタン−ジエチルエーテルの混合物から再結晶化して、目的生成物を得た。
【０１５８】
実施例２７： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
工程１： （２ＳＲ）−５−クロロ−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
調製１８で得られた化合物４ｇと氷酢酸４０ml中の５％ロジウム担持アルミナ４．２４ｇの混合物を、１６barの水素圧下、周囲温度で１６時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン及び水に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残留物を、２％メタノールを含有するジエチルエーテルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
質量分析：［ＥＳ＋］ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｎａ］＋；３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
工程２：（２ＳＲ）−５−クロロ−２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−２−イル）インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．４ml）を、アセトニトリル４０ml中の上記工程で得た化合物１．３４ｇの溶液に周囲温度で加えた。溶液を周囲温度で４０分間撹拌し、次に酢酸（４ml）を加えた。１５分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム２４５mgを少量ずつ加えた。次に混合物を３時間撹拌した。残留物を蒸発させた後、後者を水に取り、炭酸カリウムでアルカリ性にした。水相を酢酸エチルで抽出し、次に有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
質量分析：［ＥＳ＋］ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
工程３： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸（２０ml）を、ジクロロメタン２０ml中の上記工程で得た化合物７６９mgの溶液に、周囲温度で加えた。混合物をその温度で１８時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に取った；次に水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、次に水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１％メタノールを含有するジクロロメタンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：２７２℃。
【０１６１】
実施例２８： ９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
工程１： ［２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−（メトキシカルボニル）−１−メチル］ヨウ化ピリジニウム
調製１８の化合物２．２４２ｇとヨードメタン９mlの混合物を、周囲温度で３日間撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮した。残留物を最初にジエチルエーテルで洗浄した。エーテル相を分離し、残留物を乾燥させた。目的のピリジニウム塩を、ジエチルエーテル／酢酸エチルの混合物から沈殿させることにより、固体の形態で得た。
質量分析：［ＥＳ＋］ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ−Ｉ］＋
【０１６２】
工程２： ５−クロロ−２−［３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
メタノール１５ml中の上記工程で得た化合物１．５ｇ、トリエチルアミン０．８８ml及び酸化白金１２９mgの混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。次に混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：１０９℃。
【０１６３】
工程３： ２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
トリフルオロ酢酸（７ml）を、ジクロロメタン５ml中の上記工程で得た化合物５８３mgの溶液に加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水及びジクロロメタンに取った。飽和炭酸カリウム溶液を加えて、水相をアルカリ性にした。後者をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：１７６℃。
【０１６４】
工程４： ９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
ジエチルエーテル５０ml中の上記工程で得た化合物３５０mgの溶液に、Ａｌｉｑｕａｔ−３３６（０．０２９mmol）、次に２８．４％水酸化ナトリウム溶液（２０ml）を、テトラシクロ化合物の部分的な沈殿が反応混合物中で起こるまで加えた。沈殿物を大量の酢酸エチルに再溶解し、次に相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（５０／５０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。後者をジエチルエーテル／酢酸エチルの混合物から再結晶化した。
融点：１７６℃。
【０１６５】
実施例２９： （４ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム１９４mgを、氷酢酸中の実施例２８の化合物１６８mgの溶液に、周囲温度で少しずつ加えた。溶液は徐々にその色を失い、３０分間撹拌した。酢酸を蒸発させ、残留物を水に取り、次に飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、最後に水相を酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物１４６mgを得た。後者を石油エーテル／ペンタンの混合物から再結晶化した。
融点：１１８℃。
【０１６６】
実施例３０： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
氷酢酸２０ml中の実施例２９の化合物７８０mgと５％ロジウム担持アルミナ９３６mgの混合物を、１４barの水素圧下、周囲温度で１６時間撹拌した。次に反応混合物を脱脂綿を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を水に取った。炭酸カリウムを水相のｐＨが塩基性になるまで加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：１６４℃。
【０１６７】
実施例３１： ９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’；３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸（８ml）を、ジクロロメタン８ml中の調製１８の化合物２ｇの溶液に加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水に取った。飽和炭酸カリウム溶液を加えて水相をアルカリ性にした。後者を酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を酢酸エチル（３０ml）に溶解した。次にＡｌｉｑｕａｔ−３３６（０．１３mmol）及び２８．４％水酸化ナトリウム溶液（３０ml）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。続いて粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。最後に後者を酢酸エチルから再結晶化した。
融点：２３３℃。
【０１６８】
実施例３２： １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸（４ml）を、ジクロロメタン７ml中の調製１の工程Ｄで得た化合物７９５mgの溶液に加えた。混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水及びジクロロメタンに取った。飽和炭酸カリウム溶液を加えて、水相をアルカリ性にした。後者をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を酢酸エチル（１０ml）に溶解した；Ａｌｉｑｕａｔ−３３６（０．０３mmol）を加え、次に２８．４％水酸化ナトリウム溶液（２０ml）を、テトラシクロ化合物の部分的な沈殿が反応混合物中で観察されるまで加えた。沈殿物を十分な量の酢酸エチルを使用して再溶解した。相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。最後に後者をジエチルエーテル／酢酸エチルの混合物から再結晶化した。
融点：２０２℃。
【０１６９】
実施例３３： （４ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３９０mg）を、氷酢酸中の上記化合物２９６mgの溶液に、少しずつ周囲温度で加えた。溶液は徐々にその色を失い、３０分間撹拌した。酢酸を蒸発させ、残留物を水に取り、次に飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、最後に水相を酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（５０／５０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。後者を石油エーテル／ペンタンの混合物から再結晶化した。
融点：９２℃。
【０１７０】
実施例３４： １，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’；３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
工程１： ２−［３−（メトキシカルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
酢酸エチル７０ml中の調製１の工程Ｄで得た化合物２ｇと５％ロジウム担持アルミナ２ｇの混合物を、水素雰囲気下で３日間撹拌した。次に混合物をセライトで濾過した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：１７０℃。
【０１７１】
工程２： １，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’；３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸（１０ml）を、ジクロロメタン１０ml中の上記工程で得た化合物１．４ｇの溶液に加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水に取った。飽和炭酸カリウム溶液を加えて、水相をアルカリ性にした。後者を酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を酢酸エチル３０mlに溶解した。Aliquat-336（０．１０mmol）、次に２８．４％水酸化ナトリウム溶液（２５ml）をそこに加えた。二相性混合物を、周囲温度で１６時間を撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。これをテトラヒドロフラン６ml中の水素化ナトリウム５３mgの懸濁液に、周囲温度で加えた。混合物を３時間撹拌し、次に加水分解し、水相を酢酸エチルで抽出した。蒸発させた後、粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。最後に後者を酢酸エチルから再結晶化した。
融点：２８４℃。
【０１７２】
実施例３５： １，１１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸（２５ml）を、ジクロロメタン２５ml中の調製１９の化合物１．２ｇの溶液に加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を氷浴で冷却したジエチルエーテルに取った。形成された沈殿物を濾別し、冷却されたジエチルエーテルで十分に洗浄し、次に回収し、減圧下で乾燥させた。続いて得られた固体を酢酸エチル（８０ml）に懸濁し、次に２８．４％水酸化ナトリウム溶液（２０ml）を０℃で加えた。周囲温度に戻した後、テトラシクロ化合物の沈殿が反応混合物中で起こるまでＡｌｉｑｕａｔ−３３６を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（５０／５０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。最後に後者をジエチルエーテル／酢酸エチルの混合物から再結晶化した。
融点：１８２℃。
【０１７３】
実施例３６： （１１ＳＲ，１１ａＲＳ）−１，１１−ジメチル−１，２，３，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
５％ロジウム担持アルミナ４５０mgを、酢酸エチル６０ml中の実施例３５の化合物４００mgの溶液に加えた。混合物を、標準水素圧下、周囲温度で２２時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（５０／５０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。最後に後者を、ジエチルエーテル／酢酸エチルの混合物から再結晶化した。
融点：１８８℃。
【０１７４】
実施例３７： （４ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１，１１−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２７mg）を、氷酢酸４０ml中の実施例３５の化合物１３０mgの溶液に、周囲温度で少しずつ加えた。溶液は徐々にその色を失い、３０分間撹拌した。酸を蒸発させ、残留物を水に取り、次に飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にした。水相を酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。後者をジエチルエーテル／ペンタンの混合物から再結晶化した。
融点：１０４℃。
【０１７５】
実施例３８： １，９−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例３５に記載され手順と同様の手順に従って、調製１９で得た化合物を調製２０で得た化合物に代えて、生成物を得た。
融点：２１４℃。
【０１７６】
実施例３９： （４ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１，９−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例３７に記載され手順と同様の手順に従って、実施例３５の化合物を実施例３８の化合物に代えて、化合物を得た。
融点：１３２℃。
【０１７７】
実施例４０： （１１ａＲＳ）−１，９−ジメチル−１，２，３，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例３６で記載され手順と同様の手順に従って、実施例３５の化合物を実施例３８の化合物に代えて、化合物を得た。このようにして得られた残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（５０／５０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例３９の化合物を得て、次に酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物を得た。
融点：１８５℃。
【０１７８】
実施例４１： ９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例２８に記載され手順と同様の手順に従って、調製１８の化合物を調製１４の工程Ｃで得た化合物に代えて、化合物を得た。
【０１７９】
実施例４２： （４ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例２９に記載され手順と同様の手順に従って、実施例２８の化合物を実施例４１の化合物に代えて、化合物を得た。
【０１８０】
実施例４３及び実施例４４： （４ａＳ，１１ａＲ，１１ｂＳ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン及び（４ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例４３及び４４の化合物を、下記の処理条件を適用して、実施例６で得られたラセミ混合物を分離することにより、調製した：
【０１８１】
分取ＨＰＬＣ、CHIRALPAK AD-Hカラム（アミローストリス（３，５−ジメチルフェニル−カルバマート）４．６mm×１５０mm、５μm；準−分取ＨＰＬＣ、CHIRALPAK AD-Hカラム（アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバマート）、１０mm×２５０mm、５μm。
溶媒：ヘプタン／イソプロパノール／０．２％トリエチルアミン。
保持時間：９．９分及び１２．２分
【０１８２】
実施例４５及び実施例４６： （４ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン及び（４ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例４５及び４６の化合物を、実施例４３及び４４に記載された処理条件を適用して、実施例３で得られたラセミ混合物を分離することにより調製した。
保持時間：４．５分（［α］Ｄ＝＋２０°）及び６．０分（［α］Ｄ＝−２０°）。
【０１８３】
実施例４７： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
１０％ Ｐｄ／Ｃ １３４mgを、酢酸（２．６１mmol）１５０μL及び水３ml中の実施例６の化合物１４０mgの溶液に加えた。反応混合物を溶媒の還流温度で２時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を１M 塩酸（１０ml）に取り、次にジクロロメタン（３×３０ml）で抽出した。水相を、ｐＨ１０を得るまで飽和炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にした後、ジクロロメタン（３×３０ml）で再び抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、目的生成物を得た。後者を酢酸エチル２mlから再結晶化した。
融点：１７６℃。
【０１８４】
実施例４８： （ＲＳ）−１１，１１ａ−ジヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸（５ml）を、ジクロロメタン５ml中の実施例３４の工程１で得た化合物８６１mgの溶液に加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水及びジクロロメタンに取った。飽和炭酸カリウム溶液を加え、水相をアルカリ性にした。後者をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得た粗生成物をテトラヒドロフランに溶解した後、テトラヒドロフラン１０ml中の水素化ナトリウム懸濁液３２８mgを周囲温度で加えた。混合物を４時間撹拌した。次に水を加え、続いて水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例３４の化合物及び目的生成物を得た。
融点： １６８℃。
【０１８５】
実施例４９： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１，６，６ａ−トリアザベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン
亜鉛５９１mg及び炭酸アンモニウム８６９mgを、エタノール（１０ml）と水（５ml）の混合物中の調製２１の化合物３３５mgを含有する溶液に、０℃の温度で加えた。撹拌を０℃で３０分間保持し、次に反応混合物をセライトで濾過し、それを水及びジクロロメタンで洗浄した。相を分離し、水相をジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。次に有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。続いて得られた残留物を、溶離液として酢酸エチル／メタノール（９５／５）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：１９５〜１９７℃。
【０１８６】
実施例５０： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１，６，６ａ−トリアザベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン
ヘキサン中の２M トリメチルアルミニウム溶液０．３３mlを、塩化メチレン１０ml中の調製２２の化合物８０mgの溶液に、窒素雰囲気下、−２０℃で加えた。混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次に４時間還流した。周囲温度に戻した後、反応混合物を２０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ml）に注いだ。相を分離した。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９８／２）の混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
質量分析（ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋Ｎａ、１００％）；２５８（Ｍ＋Ｈ、６％）；１５０（７％）。
【０１８７】
実施例５１及び実施例５２： （４ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン及び（４ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例５１及び５２の化合物を、実施例７で得たラセミ混合物を分離することにより調製した。
融点：１６８及び１６９℃。
【０１８８】
実施例５３： （３ａＲＳ，１０ｂＳＲ，１０ｃＲＳ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ−［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例１６で使用した手順と同様の手順に従って、調製１０の化合物を調製２３のそれに代えて、化合物を得た。
融点：１３９℃。
【０１８９】
本発明の化合物の薬理的検討
実施例Ａ：チロシンヒドロキシラーゼの誘導
検討は、Ｂａｌｂ／Ｃマウスの脳における青斑核（ＬＣ）でのチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）タンパク質の増大をもたらす能力について化合物の間で行った。
【０１９０】
使用した動物は、処置時に７〜８週齢の、純粋なＢａｌｂ／Ｃ種（Charles River Laboratories）の雄マウスである。
【０１９１】
マウスに、腹腔内経路で、化合物が十分に溶解性であれば、０．０４M ＨＣｌ溶液に溶解（対応する対照：０．００４M ＨＣｌ）されるか、または水性媒体に不溶性である化合物については、オリーブ油９０％／ＤＭＳＯ１０％に溶解（対応する対照：オリーブ油９０％／ＤＭＳＯ １０％）された、試験する化合物を単回注射する。
【０１９２】
各々の化合物の注射３日後に、全ての動物を、断頭により屠る。脳を取り出し、次いで、液体窒素中で凍結し、−８０℃で保存する。
【０１９３】
その後、８ミクロンの厚さの冠状切片をＬＣの後部−前部軸に沿って取り、固定する。切片を、イモビロン−Ｐ膜上に移す。ＴＨは、免疫検出及び画像解析により測定する。
【０１９４】
結果：
ＬＣ中でのＴＨ誘導についての結果を、以下の表Ｉに示す。
【０１９５】
【表１】
【０１９６】
実施例Ｂ：受容体に対する親和性
受容体に対する親和性は、動物起源又はヒト組換え体であり得る、特定のリガンド及び受容体に関連する慣用の方法に従って決定する。親和性は、標識化特定リガンドの試験化合物での置き換え法により決定し、解離定数Ｋｉで表した。
【０１９７】
そこで、受容体親和性は、２８種の慣用の受容体について試験した。試験は、観察されたＴＨ誘導が、通例、向精神性化合物、例えばアルファアドレナリン作動性受容体（α２型）、５ＨＴ受容体（５ＨＴ２Ａ型）又はドーパミン作動性受容体（Ｄ１及びＤ２型）により影響を受ける受容体に対する親和性を経て進行しないことを示している。
【０１９８】
いくつかの化合物は、有意でないことはない、シグマ（σ）受容体（リガンド：ハロペリドール）又はムスカリン（Ｍ）受容体に対する親和性を示す。
【０１９９】
【表２】
【０２００】
実施例Ｃ：血液脳関門（ＢＢＢ）の予測される通過
物質は、二重容器の上部区画中、２０μMでインキュベートしたが、その上部区画は、ポリカーボネートフィルターのみによるか、又はウシ毛細血管からのコンフルエントな内皮細胞で覆われた同じフィルターによるかのいずれかで、下部区画と分離されている。透過性の動力学の評価は、１０、２０、３０、４０及び６０分後に、下部区画中で、非変化物質のＬＣ−ＬＳ−ＭＳ定量により行う。
【０２０１】
試験した化合物は、一般に、高程度のＢＢＢの通過を示し、このことは、神経ターゲットへのアクセスを促進する。結果は、高、中、低のカテゴリーの形式で示す。したがって、実施例１７は、高程度のＢＢＢ通過を示す。
【０２０２】
実施例Ｄ：予測される代謝安定性
予測される代謝安定性は、マウス、ラット又はヒト肝臓ミクロソーム（０．３３mgのprot/ml）の存在下に、１０−７Ｍの濃度で化合物をインキュベートすることにより試験する。ＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型）の添加後、試料を、０、５、１５、３０及び６０分で採取する。酵素反応は、メタノール（Ｖ／Ｖ）を用いて停止する。タンパク質は、遠心により沈殿させ、上清を、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳで分析する。
【０２０３】
化合物の良好な代謝安定性は、ｏｓ経由の処置の想定を可能にする。
【０２０４】
【表３】
【０２０５】
実施例Ｅ：医薬組成物
各々１０mgの投与量を含む錠剤１０００錠を製造するための配合
実施例８の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
小麦デンプン １０ｇ
ラクトース １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミノピロロ［１，２−ａ］インドール及びアミノピリダジノ［１，６−ａ］インドール誘導体、それらの製造方法並びにそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
文献は、エブルナン構造を有する化合物の多数の例を提供している。これは、特に、特許明細書ＵＳ３４５４５８３の場合であり、これは、ビンカミン（（３α，１４β，１６α）−（１４，１５−ジヒドロ−１４−ヒドロキシ−エブルナメニン−１４−カルボン酸メチル）及びそれらの血管拡張特性のためのその化合物について論ずる。特許出願ＦＲ２４３３５２８及びＦＲ２３８１０４８は、新規な２０，２１−ジノルエブルナメニン化合物を、出願ＥＰ０２８７４６８は、新規な１７−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン化合物を提供する。特許出願ＥＰ０６５８５５７は、エブルナン骨格の１４及び１５位で改変されたエブルナン化合物を記載している。特許出願ＥＰ０５６３９１６は、１Ｈ−インドールシクロヘキサンカルボキサミド化合物を記載している。
【０００３】
本発明の化合物は、それらが新規であることに加えて、非常に有益な薬理特性を示す。それらは、選択的及び非選択的の両方で、チロシンヒドロキシラーゼの強力な誘導剤であることが示されている。
【０００４】
本発明は、より特定的には、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
［式中、
− Ｘは、ＣＯ又は
【０００６】
【化２】
を表し、
Ｒ１は、水素、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状若しくは分岐であってよい）を表し、
Ｒ２は、水素、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表すか、又は
Ｒ１とＲ２は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
Ｒ３は、水素、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表し、
Ｒ４は、水素、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表すか、又は
Ｒ３とＲ４は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
Ｒ５は、水素、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ６は、水素、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ７、Ｒ８は、水素原子、基直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状若しくは分岐であってよい）、直鎖状若しくは分岐（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のヒドロキシ、シアノ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている）、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル鎖（アルキル鎖について定義されたものと同じ置換基で置換されている）、又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル鎖（アルキル鎖について定義されたものと同じ置換基で置換されている）を表すか、或いは
Ｒ５とＲ８は、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、場合により基Ｒ１２で置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成するか、或いは
Ｒ６とＲ７は、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、場合により基Ｒ１１で置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成し、
ここで、
「Ｒ５とＲ８」又は「Ｒ６とＲ７」の二つのグループのうちの必然的に一つ（しかし１つだけ）が、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、場合により基Ｒ１１で置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成すると理解され、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のハロゲン、１個以上のヒドロキシ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はＮＲ１５Ｒ１６で置換されている）を表し、
ｎは、整数０、１、２、３又は４を表し、
Ｒ１０は、水素、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状若しくは分岐であってよい）、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のハロゲン原子、１個以上の基ヒドロキシ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はＮＲ１５Ｒ１６で置換されている）を表し、
Ｒ１１、Ｒ１２は、同一又は異なってよく、−ＣＯＯＴ又は−ＣＨ２Ｏ−Ｕ基（ここで、Ｔ及びＵは、同一又は異なってよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）を表し、
Ｒ１３、Ｒ１４は、同一又は異なってよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すか、或いはそれらを担持する窒素原子と一緒になって、場合により複素環に二重結合を含み、かつ場合により環系に酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８環員の複素環を形成し、
Ｒ１５、Ｒ１６は、同一又は異なってよく、水素原子又は基直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルを表す］
で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩
｛ここで：
− （３ａＳＲ，４ＳＲ）−３−ベンジル−４−エチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オン、
− ピリド［３’，２’：４，５］ピリダジノ［１，６−ａ］インドール−５（６Ｈ）−オン、
− ６−メチルピリド［３’，２’：４，５］ピリダジノ［１，６−ａ］インドール−５（６Ｈ）−オン、
− ６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピリダジノ［１，６−ａ］インドール−５（６Ｈ）−オン、
− （４ａＲ，１２ｂＲ）−６−メチル−１，２，３，４，４ａ，１２ｂ−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピリダジノ［１，６−ａ］−インドール−５（６Ｈ）−オン、
− １−メチル−３ａ，１０ｂ−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−４（１Ｈ）−オン、
− １−ベンジル−３ａ，１０ｂ−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−４（１Ｈ）−オンは、本発明の一部を構成せず、
アリールは、フェニル又はナフチル基を意味し、双方の基は、場合により、１個以上のハロゲン原子、ニトロ、アミノ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されており、
５、６又は７環員の複素環は、５、６又は７個の辺を有し、窒素及び酸素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の単環の基を意味し；ピロリジン、ピペリジン、アゼパン及びピリジンを挙げてもよく、
複素環に場合により１個以上の二重結合を含み、環系に場合により酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８環員の複素環として、限定を意味するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン及びモルホリンを挙げてもよく、ここで、これらの複素環（ピペラジンの第二の窒素原子上を含む）は、場合により、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル（ここで、アミノ部分は、場合により、１若しくは２個の同一若しくは異なる直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されてもよい）から選択される１個以上の同一又は異なる基で置換されてもよく、
α、β、γ及びδは、式（Ｉ）の化合物中に存在しうるキラル中心を意味する｝
に関する。
【０００７】
薬学的に許容しうる酸のうち、いかなる限定をも意味するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等が挙げられる。
【０００８】
薬学的に許容しうる塩基のうち、いかなる限定をも意味するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン、リシン等が挙げられる。
【０００９】
有利な実施態様は、Ｒ１及びＲ４が、同一又は異なってもよく、各々、水素原子又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１０】
他の有利な実施態様は、Ｒ２及びＲ３が、各々、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１１】
本発明の他の特定の態様は、Ｒ１とＲ２が、それらを担持する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１２】
Ｒ９は、有利には、水素原子を表す。
【００１３】
ｎは、有利には、整数０を表す。
【００１４】
好ましい本発明の化合物は、Ｒ５とＲ８が、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、５、６又は７環員の複素環、より特定的には６環員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００１５】
本発明の他の有利な態様は、Ｒ６とＲ７が、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、５、６又は７環員の複素環、より特定的には６環員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１６】
更により特定的には、本発明は、式（Ｉ）の以下の化合物に関する：
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１，６，６ａ−トリアザベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−（５−オキソ−３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）−アセトニトリル、
（３ａＳＲ，６ａＲＳ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−（３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ）−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン、
（３ａＲＳ，６ａＳＲ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−（３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ）−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
１，９−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（１１ａＲＳ）−１，９−ジメチル−１，２，３，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳ，１１ａＲ，１１ｂＳ） １−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ） １−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（３ａＲＳ，１０ｂＳＲ，１０ｃＲＳ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オン、
（４ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン。
【００１７】
好ましい化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び酸又は塩基との薬学的に許容しうる付加塩は、本発明の不可欠な部分を構成する。
【００１８】
化合物の名称がその後に続く、表記（３ａＲＳ，１０ｂＳＲ，１０ｃＲＳ）は、得られた生成物が、ラセミ混合物であり、したがって、双方の配置が可能であることを意味し；
例として：
（３ａＲＳ，１０ｂＳＲ，１０ｃＲＳ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オンは、得られた生成物、すなわちラセミ混合物が、（３ａＲ，１０ｂＳ，１０ｃＲ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オン及び（３ａＳ，１０ｂＲ，１０ｃＳ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オンを含むことを意味する。
【００１９】
化合物の名称がその後に続く、表記（３ａＲ，１０ｂＳ，１０ｃＲ）又は（３ａＳ，１０ｂＲ，１０ｃＳ）は、得られた生成物が、光学的に純粋な鏡像異性体であることを意味し；例として：
（３ａＲ，１０ｂＳ，１０ｃＲ）−又は（３ａＳ，１０ｂＲ，１０ｃＳ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オンは、得られた生成物、すなわち光学的に純粋な鏡像異性体が、（３ａＲ，１０ｂＳ，１０ｃＲ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オン又は（３ａＳ，１０ｂＲ，１０ｃＳ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オンであることを意味する。
【００２０】
鏡像異性体α及び鏡像異性体βは、対応するラセミ混合物の光学的に純粋な鏡像異性体を意味するものと理解される。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として、式（II）：
【００２２】
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｎは、式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｒａは、水素原子、ニトロソ、アミノ又はtert−ブチルカルボキシレート基を表す］で示される化合物を使用し、
この式（II）の化合物を、塩基性媒体中で環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得て、これを慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望により、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換し、そして、場合により、慣用の分離手法に従ってそれらの異性体に分離することを特徴とする、製造方法にも関する。
【００２３】
有利な実施態様は、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【００２４】
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されているとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、出発物質として、式（III）：
【００２５】
【化５】
［式中、Ｒ６、Ｒ９及びｎは、式（Ｉ）について定義されているとおりであり、そしてＢｏｃは、tert−ブチルカルボキシレート基を表す］
で示される化合物を使用し、これを無水媒体中でホウ酸トリイソプロピルと反応させて、式（IV）：
【００２６】
【化６】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩基及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に、式（Ｖ）：
【００２７】
【化７】
［式中、Ｒ１２は、式（Ｉ）について定義されているとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（VI）：
【００２８】
【化８】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（VI）の化合物を、
− 式（VII）：
【００２９】
【化９】
［式中、Ｒ’７は、水素原子以外の式（Ｉ）について定義されているＲ７について与えられた意味の全てを有し、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物とのアルキル化反応に付して、式（VIII）：
【００３０】
【化１０】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、トリエチルアミンと酸化白金の存在下に、水素での部分還元反応に付して、式（IX）：
【００３１】
【化１１】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、塩酸及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下に、還元に付して、トランス立体化学を有する、式（Ｘ）：
【００３２】
【化１２】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりであり、γ及びδは、式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｈγ及びＨδは、トランス立体化学を有する］
で示される化合物を得て、これを、トリフルオロ酢酸の存在下に、脱保護反応に付して、式（XI）：
【００３３】
【化１３】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、ボラン−ＴＨＦ錯体及びトリフルオロ酢酸の存在下に、環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ１）：
【００３４】
【化１４】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりであり、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
−或いは、酢酸及びロジウム触媒の存在下に、水素での還元反応に付して、それぞれ（トランス，シス）及び（シス，シス）立体化学を有する、式（XIIa）及び（XIIb）：
【００３５】
【化１５】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりであり、β、γ及びδは、式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｈβ及びＨγは、式（XIIa）の化合物ではトランス立体化学を有し、そして式（XIIb）の化合物ではシス立体化学を有し、そしてＨγ及びＨδは、式（XIIa）及び（XIIb）の化合物ではシス立体化学を有する］
で示される化合物を得て、
この式（XIIa）及び（XIIb）の化合物を：
●塩基の存在下に、先に定義されているとおりである式（VII）の化合物と反応させて、式（XIIIa）及び（XIIIb）：
【００３６】
【化１６】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（XIIIa）及び（XIIIb）の化合物を：
□ トリフルオロ酢酸の存在下に放置して、式（Ｉａ２）の化合物が式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ２）及び（XIVb）：
【００３７】
【化１７】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（XIVb）の化合物を、水素化ナトリウムの存在下に、環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ３）：
【００３８】
【化１８】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
又は、この式（XIIIa）の化合物を：
□ 別法として、メタノール中のナトリウムメタノラートの存在下に放置して、式（XV）：
【００３９】
【化１９】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、トリフルオロ酢酸の存在下に、環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ４）：
【００４０】
【化２０】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
又は、この式（XIIa）の化合物を：
●別法として、式（XIIIa）及び（XIIIb）の化合物と同じ条件に付して、式（XVI）：
【００４１】
【化２１】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（XVI）の化合物を：
＊酢酸と水及び亜硝酸ナトリウム溶液の混合物に溶解して、式（XVII）：
【００４２】
【化２２】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、続けて、先に定義されているとおりである式（VII）の化合物と、次いで亜鉛及び炭酸アンモニウムと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ５）：
【００４３】
【化２３】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
又は、この式（XVI）の化合物を：
＊別法として、炭酸カリウムの存在下に、環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ６）：
【００４４】
【化２４】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、塩基性媒体中で、先に定義されているとおりである式（VII）の化合物とのアルキル化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ７）：
【００４５】
【化２５】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得、
この式（Ｉａ１）〜（Ｉａ７）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物を構成し、これは、慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望ならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換し、そして、場合により、慣用の分離手法に従ってそれらの異性体に分離することを特徴とする、製造方法に関する。
【００４６】
第二の有利な実施態様は、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ）：
【００４７】
【化２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｘ及びｎは、式（Ｉ）について定義されているとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、出発物質として、式（XVIII）：
【００４８】
【化２７】
［式中、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を使用し、これを氷酢酸中でＰｄ／Ｃの存在下にシアノ酢酸メチルと反応させて、式（XIX）：
【００４９】
【化２８】
［式中、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、式（XX）：
【００５０】
【化２９】
［式中、Ｒ”７は、水素原子以外の式（Ｉ）について定義されているＲ７について与えられた意味の全てを有する］
で示される化合物と反応させ、続いて、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元して、式（XXI）：
【００５１】
【化３０】
［式中、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりであり、そしてＲ’７は、水素原子以外の式（Ｉ）について定義されているＲ７について与えられた意味の全てを有する］
で示される化合物を得て、
この式（XXI）の化合物を：
− ＴＨＦ中でＢＨ３−ＴＨＦ錯体と反応させ、次いで、トリフルオロ酢酸で溶解して、（トランス，シス）及び（トランス，トランス）立体化学をそれぞれ有する、式（XXIIa）及び（XXIIb）：
【００５２】
【化３１】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりであり、そしてＨα及びＨβは、式（XXIIa）及び（XXIIb）の化合物ではトランス立体化学を有し、そしてＨβ及びＨγは、式（XXIIa）の化合物ではシス立体化学を有し、及び式（XXIIb）の化合物ではトランス立体化学を有する］
で示される化合物を得て、
これを、酢酸と水及び亜硝酸ナトリウム溶液の混合物に溶解して、式（XXIIIa）及び（XXIIIb）：
【００５３】
【化３２】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、炭酸アンモニウム及び亜鉛の存在下に放置して、式（XXIVa）及び（XXIVb）：
【００５４】
【化３３】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、水素化ナトリウム又はヘキサンに溶解したトリメチルアルミニウムの存在下に環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ１）及び（Ｉｂ２）：
【００５５】
【化３４】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
あるいは、この式（XXI）の化合物を：
− 別法として、ジ−tert−ブチルオキシカルボン酸無水物及びジメチルアミノピリジンと反応させて、式（XXV）：
【００５６】
【化３５】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりであり、Ｂｏｃは、tert−ブチルカルボキシレート基を表す］
で示される化合物を得て、これを、酸化白金と水素の存在下に、還元反応に付して、（シス，シス）及び（シス，トランス）立体化学をそれぞれ有する、式（XXVIa）及び（XXVIb）：
【００５７】
【化３６】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりであり、そしてＨα及びＨβは、式（XXVIa）及び（XXVIb）の化合物ではシス立体化学を有し、そしてＨβ及びＨγは、式（XXVIa）の化合物ではシス立体化学を有し、及び式（XXVIb）の化合物ではトランス立体化学を有する］
で示される化合物を得て、
これを、無水媒体中のトリフルオロ酢酸の存在下に放置して、式（XXVIIa）及び（XXVIIb）：
【００５８】
【化３７】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを：
●式（XXIVa）及び（XXIVb）の化合物と同じ条件下に環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ３）及び（Ｉｂ４）：
【００５９】
【化３８】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
●又は、式（XXIIa）及び（XXIIb）の化合物と同じ条件に付して、式（XXVIIIa）及び式（XXVIIIb）：
【００６０】
【化３９】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、式（XXIIIa）及び（XXIIIb）の化合物と同じ条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ５）及び式（Ｉｂ６）：
【００６１】
【化４０】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（Ｉｂ１）〜（Ｉｂ６）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物を構成し、これは、慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望ならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換し、そして、場合により、慣用の分離手法に従ってそれらの異性体に分離することを特徴とする、製造方法に関する。
【００６２】
式（III）、（Ｖ）、（VII），（XVIII）及び（XX）の化合物は、市販の化合物であるか、又は当業者に周知の有機合成の慣用の方法に従って得られる化合物である。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、有益な薬理特性を有し、とくに強力なチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）誘導剤である。チロシンヒドロキシラーゼは、特に、中枢カテコールアミン作動性及びドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質の合成をコントロールする律速酵素であることが知られている。それらの神経伝達物質の合成速度は、特に、ヒトの多様な挙動病変、例えば不安、精神疾患、うつ病、ストレス等を構成する緊張性脳機能障害の出現に関連する。
【００６４】
チロシンヒドロキシラーゼを誘導するそれらの能力により、本発明の化合物は、したがって、うつ病、不安、老化及び／又は神経変性疾患の過程での記憶の障害の処置において、並びにパーキンソン病の緩和処置において、及びストレスへの適応のために治療上使用される。
【００６５】
本発明は、また、活性成分として、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩の一つを、単独で又は１以上の薬学的に許容しうる、不活性で非毒性の賦形剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００６６】
そのように得られる医薬組成物は、一般に、投与形態で存在し、例えばそれらは、錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤、又は注射可能若しくは飲用可能な溶液の形態であってもよく、また、経口、経直腸、筋肉内、又は非経口経路で投与してもよい。
【００６７】
本発明に係る医薬組成物のうち、より特定的には、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮、経膣、経直腸、経鼻、舌下、口腔内、眼内又は呼吸器投与に適したものが挙げられる。
【００６８】
非経口注射用の本発明に係る医薬組成物としては、特に、水性および非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、及びまた、注射可能な溶液又は分散液の再構成用の滅菌粉末が挙げられる。
【００６９】
固体経口投与用の本発明に係る医薬組成物としては、特に、錠剤または糖衣錠、舌下錠、サシェ、カプセル及び顆粒が挙げられ、液体経口、経鼻、口腔内又は眼内投与用では、特に、乳濁液、溶液、懸濁液、ドロップ、シロップ及びエアゾールが挙げられる。
【００７０】
経直腸又は経膣投与用の医薬組成物は、好ましくは、坐剤又はオビュール剤（ovules）であり、経皮投与用のものとしては、特に、粉末、エアゾール、クリーム、軟膏、ゲル及び貼付剤が挙げられる。
【００７１】
上述の医薬組成物は、本発明を例示するものであるが、それを限定するものではない。
【００７２】
薬学的に許容しうる、不活性で非毒性の賦形剤又は担体では、例として、限定を意味するものではないが、希釈剤、溶媒、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、滑剤、吸収剤、懸濁剤、着色剤、香料等が挙げられる。
【００７３】
有用な投与量は、患者の年齢及び体重、投与経路、用いる医薬組成物、障害の性質および重症度、任意の関連する処置を行っているか否かに応じて変動する。投与量は、１日あたり１回以上の投与で０．１mg〜１００mgの範囲内である。
【００７４】
以下の実施例は、本発明を例示するものであるが、一切それを限定するものではない。
【００７５】
用いた出発原料は、公知の製品であるか、または公知の手順により製造される。様々な製造で、本発明の化合物の製造に有用な合成中間体がもたらされる。
【００７６】
実施例および調製例に記載された化合物の構造は、慣用の分光法（赤外、核磁気共鳴、質量分析など）により決定した。
【００７７】
融点は、TOTTOLI装置を用いて測定した（応急的なカラム補正（emergent column correction）は行なわなかった）。化合物が塩の形態である場合、融点は、塩生成物のそれに対応する。
【００７８】
調製１： （２ＳＲ，３ＳＲ）−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ： １−（tert−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル−２−ボロン酸
ＬＤＡの２M 溶液７５mlを、無水ＴＨＦ １２０ml中の１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル２５ｇ及びホウ酸トリイソプロピル３２．４ｇの溶液に、窒素雰囲気下、０℃で滴下した。撹拌を４０分間保持した後、２M 塩酸水溶液２００mlを加えた。水酸化アンモニウムの濃縮溶液を加えることにより、ｐＨをｐＨ＝７に調整した。相を分離した後、水相を酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。有機相を回収し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、混合物をボロン酸が沈殿するまで粉砕し、それを濾別し、ペンタンで４回洗浄して、目的生成物２９．２７ｇを得た。
融点：９６〜９８℃
【００７９】
工程Ｂ： ２−［（３−メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
水５０ml中の炭酸ナトリウムの溶液１３．４６ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４．７７ｇを、ＤＭＥ １７０ml中の２−ブロモニコチン酸メチルの脱気した溶液９．９４ｇに、８５℃で連続して加えた。次にエタノール５０ml中の上記工程Ａの化合物１２．９６ｇの溶液を滴下した。撹拌を８５℃で６時間保持した後、周囲温度に戻し、水２００mlを加えた。相を分離した後、水相をジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。有機相を回収し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１）により、目的生成物１４．１１ｇを得た。
融点：８３℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋Ｎａ）＋；３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．１７ ５．７２ ７．９５
実測値 ６８．０３ ５．８５ ７．８５
【００８０】
工程Ｃ： ２−（１−tert−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−ヨウ化ピリジニウム
上記工程Ｂの化合物１．４０ｇとヨードメタン５mlの混合物を、周囲温度で４日間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルに取り、濾過して、目的生成物１．７３ｇを得た。
融点：１２０℃で分解。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ−Ｉ）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ５１．０２ ４．６９ ５．６７
実測値 ５０．７９ ４．８８ ５．７１
【００８１】
工程Ｄ： ２−［３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
メタノール１０ml中の上記工程Ｃの化合物１．０１ｇ、トリエチルアミン０．６３ml及び酸化白金１００mgの混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、目的化合物０．７３ｇを得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９４３（νＣ−Ｈ）；１７３０（νＣ＝Ｏエステル）；１６８６（νＣ＝Ｏカルバマート）；１５９７、１５８１、１５４５（νＣ＝Ｃ）；１３６５（δＣ−Ｈ ｔＢｕ）；１３３８（νＣ−Ｎ）；１２５９、１１１７（δＣ−Ｈ）。
【００８２】
工程Ｅ： ２−［（２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
シアノ水素化ホウ素ナトリウム２．０ｇを、メタノール２２ml中の上記工程Ｄの化合物１．３６ｇ及び３７％塩酸水溶液２mlの溶液に、５分毎に０．５ｇずつ周囲温度で加えた。撹拌を３０分間保持した後、飽和炭酸カリウム水溶液を加えた。メタノールを減圧下で蒸発させた。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、目的化合物１．２１ｇを得た。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋；３１７。
赤外（νｃｍ−１）：２９４５及び２７８５（νＣ−Ｈ）；１７２９（νＣ＝Ｏ）；１４５２（νＣ＝Ｃ）；１３６９（δＣ−Ｈ ｔＢｕ）；１３２２（νＣ−Ｎ）；１１５７（δＣ−Ｈ）。
【００８３】
工程Ｆ： （２ＳＲ，３ＳＲ）−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
トリフルオロ酢酸１５mlを、ジクロロメタン５ml中の上記工程Ｅの化合物０．５７mgの溶液に加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水及びジクロロメタンに取った。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。水相をジクロロメタンで二回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）により、目的化合物３６５mgを得た。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
赤外（νｃｍ−１）：３３８６（νＮ−Ｈ）；２９４６及び２７８９（νＣ−Ｈ）；１７２１（νＣ＝Ｏ）；１４５６及び１４３５（νＣ＝Ｃ）；１１６２（δＣ−Ｈ）。
【００８４】
調製２： （ＳＲ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
工程Ａ： （ＳＲ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
酢酸６０ml中の調製１の工程Ｂの化合物６．００ｇと５％ロジウム担持アルミナ７．０ｇの混合物を、１５barの水素圧下、周囲温度で２０時間撹拌した。次に反応混合物を紙で濾過した。次に紙をメタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン及び水に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により、目的化合物３．４９ｇを得た。
融点：７９〜８０℃
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｎａ）＋；３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；３０５。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６６．６４ ７．８３ ７．７７
実測値 ６６．４５ ７．９６ ７．６７
【００８５】
工程Ｂ： （ＳＲ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
３７％アルデヒド水溶液０．１５mlを、アセトニトリル１５ml中の上記工程Ａの化合物０．５０ｇの溶液に、周囲温度で加えた。溶液を周囲温度で４０分間撹拌し、次に酢酸１．５mlを加えた。１０分間の撹拌の後、水素化ホウ素ナトリウム１００mgを少量ずつ加えた。最後の部分を加えた後、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に溶液のｐＨが塩基性になるまで水及び炭酸カリウムを加えた。次に溶液を酢酸エチルで三回抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、目的生成物０．５０ｇを得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９３１（νＣ−Ｈ）；１７３６（νＣ＝Ｏエステル）；１７０２（νＣ＝Ｏカルバマート）；１４８２（νＣ＝Ｃ）；１３６８（δＣ−Ｈ）。
【００８６】
調製３： （ＲＳ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
生成物を調製２の工程Ａの化合物の合成の間に得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により、目的生成物０．４３ｇを得た。
赤外（νｃｍ−１）：３３３５（νＮ−Ｈ）；２９３４（νＣ−Ｈ）；１７２５（νＣ＝Ｏ エステル）；１６９７（νＣ＝Ｏカルバマート）；１４８３（νＣ＝Ｃ）；１３９１及び１３６８（δＣ−Ｈ）。
【００８７】
調製４： （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＳＲ）−１−ニトロソインドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ：（２ＲＳ，３ＳＲ）２−［（ＳＲ）−インドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
トリフルオロ酢酸１５mlを、ジクロロメタン１５ml中の調製２の工程Ａの化合物９２７mgの溶液に、周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、目的生成物６３３mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：３３６９（νＮ−Ｈ）；２９４２及び２８５７（νＣ−Ｈ）；１７２０（νＣ＝Ｏ）；１４８５（νＣ＝Ｃ）；１２４９、１１９７及び１１６５（νＮ−Ｃ）。
【００８８】
工程Ｂ： （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＳＲ）−１−ニトロソインドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
上記工程Ａの化合物６３３mgを、酢酸６mlと水６mlの混合物に０℃で溶解し、水４ml中の亜硝酸ナトリウム１６８mgの溶液を滴下した。混合物を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタンを加えた。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により、目的生成物５３８mgを単離した。
赤外（νｃｍ−１）：３３１４（νＮ−Ｈ）；２９３９及び２８５７（νＣ−Ｈ）；１７２１（νＣ＝Ｏ）；１４８５及び１４７７（νＣ＝Ｃ）；１４３０（νＮ＝Ｏ）；１１６８（νＣ−Ｎ）。
【００８９】
調製５： （ＳＲ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−アリルピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
臭化アリル０．３ml及び炭酸カリウム８００mgを、アセトニトリル１０ml中の調製２の工程Ａの化合物の溶液４４０mgに、周囲温度で連続して加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に水を加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２）により、目的生成物３８２mgを単離した。
融点：１１９〜１２１℃。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．９７ ８．０５ ６．９９
実測値 ６８．８５ ８．１５ ７．０４
【００９０】
調製６： （ＲＳ）−２−［（２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−アリルピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
ＴＨＦ １０ml中の調製５の化合物の溶液０．８０ｇを、メタノール中のナトリウムメタノラートの溶液に加えた（ナトリウム０．２３ｇを、メタノール１０mlに０℃で少量ずつ加えることにより調製した）。反応混合物を、溶媒を還流しながら３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水１５mlを加えた；減圧下で蒸発させることにより、メタノール及びＴＨＦを除去した。得られた溶液を酢酸エチルで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジエチルエーテル：９／１）により、目的生成物０．５８ｇを単離した。
赤外（νｃｍ−１）：２９２９（νＣ−Ｈ）；１７３２（νＣ＝Ｏエステル）；１６９８（νＣ＝Ｏカルバマート）；１４８３（νＣ＝Ｃ）；１３６９（δＣ−Ｈ ｔＢｕ）。
【００９１】
調製７： （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＲＳ）−インドリン−２−イル］−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ： （ＲＳ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−２−イル］−インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
３７％ホルムアルデヒド水溶液０．１２mlを、アセトニトリル１０ml中の調製３の化合物０．４３ｇの溶液に、周囲温度で加えた。溶液を周囲温度で４０分間撹拌し、次に酢酸１．０mlを加えた。１０分間の撹拌の後、水素化ホウ素ナトリウム７５mgを少量ずつ加えた。最終画分を加えた後、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に水を加えた。溶液のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。溶液をジクロロメタンで三回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、目的生成物０．３７ｇを得た。
融点：１００〜１０４℃。
赤外（νｃｍ−１）：２９４８及び２７７３（νＣ−Ｈ）；１７３６（νＣ＝Ｏエステル）；１６９４（νＣ＝Ｏカルバマート）；１４８５（νＣ＝Ｃ）；１３９０（δＣ−Ｈ ｔＢｕ）。
【００９２】
工程Ｂ： （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＲＳ）−インドリン−２−イル］−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
調製４の工程Ａの手順に従って、調製２の工程Ａの化合物を上記工程Ａの化合物に代えて、生成物を得た。
赤外（νｃｍ−１）：３３９６（νＮ−Ｈ）；２９３９及び２８５８（νＣ−Ｈ）；１７２７（νＣ＝Ｏ）；１４８５（νＣ＝Ｃ）。
【００９３】
調製８： （１ＲＳ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−b−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
工程Ａ： （ＲＳ）−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
シアノ酢酸メチル４．４ml、次に１０％ Ｐｄ／Ｃ ５５０mgを、氷酢酸１５０ml中のトリプタミン８ｇの溶液に加えた。減圧下で脱気した後、反応混合物を水素雰囲気下、周囲温度で放置し、次に７２時間撹拌した。懸濁液をセライト（溶離：メタノール）で濾過し、溶液を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン及び水に取った。炭酸ナトリウムを加えることにより、水相をｐＨ１０にアルカリ性にした。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９５／５）により、目的生成物７．７ｇを得た。
融点：９８℃。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．８３ ６．６０ １１．４７
実測値 ６８．６９ ６．７４ １１．３４
【００９４】
工程Ｂ： （ＲＳ）−（２−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
９５／５ メタノール／酢酸の混合物４０ml中の上記工程Ａの化合物２．１ｇの溶液に、プロピオンアルデヒド１．３２mlを０℃で加え、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム１．６２ｇを、０℃で３０分間かけて少量ずつ加えた。溶液を１時間３０分撹拌し、ジクロロメタン及びで希釈した；炭酸ナトリウム加えることにより、水相をアルカリ性にした。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５〜８／２）により、目的生成物２．２ｇを得た。
赤外（νｃｍ−１）：３４０３；３３５１（ν Ｎ−Ｈ）；３０４２（ν ＝Ｃ−Ｈ）；２９５７；２９２６；２８４８（ν Ｃ−Ｈ）；１７２２（ν Ｃ＝Ｏ）；１６０８（ν Ｃ＝Ｃ）；１４５６；１４３６（δ Ｃ−Ｈ）；１３６０（ν Ｎ−Ｃ）；１２３１（ν Ｃ−Ｏ）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７１．３０ ７．７４ ９．７８
実測値 ７１．０３ ７．９５ ９．５９
【００９５】
工程Ｃ： （１ＲＳ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
ＢＨ３−ＴＨＦ錯体５．５６ml（ＴＨＦ中１M）を、すでに０℃に冷却してあった無水ＴＨＦ ４０ml中の上記工程Ｂの化合物１．５２ｇの溶液に加えた。溶液を０℃で１時間３０分撹拌し、次にジクロロメタン及び水で希釈した。水相をｐＨ１０にアルカリ性にし、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。アミンボラン １．６ｇを得た。このアミンボランをＴＦＡ １６mlに溶解し、溶液を周囲温度で１時間撹拌した。減圧下で蒸発させることにより溶媒を除去し、次に残留物をジクロロメタン及び水に取った。炭酸ナトリウムを使用してｐＨ１０にアルカリ性にした水相を、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）により、目的生成物３０５mgを得た。
融点：４１℃。
赤外（νｃｍ−１）：３２６１（ν Ｎ−Ｈ）；３０３３（ν ＝Ｃ−Ｈ）；２９６１；２９３７；２８８７；２８６９；２８３３（ν Ｃ−Ｈ）；１７２４（ν Ｃ＝Ｏ）；１６１２（ν Ｃ＝Ｃ）；１４６０；１４３３（δ Ｃ−Ｈ）；１３５７；１３３９（ν Ｃ−Ｎ）；１２５２；１２３９（ν Ｃ−Ｏ）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．８０ ８．３９ ９．７１
実測値 ７０．７０ ８．１６ ９．６３
【００９６】
調製９： （１ＳＲ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（９−アミノ−２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
工程Ａ： （１ＳＲ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
生成物を調製８の工程Ｃの化合物の合成の間に得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２）により、目的生成物７６０mgを得た。
融点：８５℃。
質量分析（ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ）：２８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；３１１，２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．８０ ８．３９ ９．７１
実測値 ７０．７７ ８．５２ ９．６０
【００９７】
工程Ｂ： （１ＳＲ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（９−ニトロソ−２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
水３ml中のＮａＮＯ２ １６０mgの溶液を、１／１ 酢酸／水の混合物１０ml中の上記工程Ａの化合物６６０mgの溶液に、０℃で滴下した。次に反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてジクロロメタンで希釈した。炭酸ナトリウムを使用して水相をｐＨ１０にアルカリ性にした。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで二回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２）により、目的生成物を得た。
融点：７６℃。
赤外（νｃｍ−１）：２９５５；２９２９；２８７７；２８４０；２８０６（ν Ｃ−Ｈ）；１７３２（ν Ｃ＝Ｏ）；１４７４；１４５５（δ Ｃ−Ｈ）；１３７０；１３５６（ν Ｎ−Ｃ）；１２４２；１２０４（ν Ｃ−Ｏ）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６４．３３ ７．３０ １３．２４
実測値 ６４．０７ ７．４３ １３．０５
【００９８】
工程Ｃ： （１ＳＲ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（９−アミノ−２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
水１０ml、炭酸アンモニウム１．８９ｇ及び亜鉛１．２８ｇを、エタノール２２ml中の上記工程Ｂの化合物７００mgの溶液に、０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間３０分撹拌した。懸濁液をフリットで濾過した（不溶性物質をジクロロメタン及び水で洗浄した）。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２、次に７／３）により、目的生成物２５０mgを得た。
融点：８２℃。
赤外（νｃｍ−１）：３３０７（ν Ｎ−Ｈ）；２９５７；２９２２；２８６０（ν Ｃ−Ｈ）；１７３１（ν Ｃ＝Ｏ）；１６４１；１６０６（νＣ＝Ｃ）；１４６９；１４５６（δ Ｃ−Ｈ）；１３７２（ν Ｎ−Ｃ）；１２４２；１１９４（ν Ｃ−Ｏ）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６７．３０ ８．３１ １３．８５
実測値 ６７．２９ ８．４３ １３．７９
【００９９】
調製１０： （１ＲＳ，４ａＳＲ，９ａＲＳ）−（２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
工程Ａ： （ＲＳ）−（２−プロピル−９−tert−ブチルオキシカルボニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
Ｂｏｃ２Ｏ ４２５mg及びＤＭＡＰ １６mgを、無水ジクロロメタン７ml中の調製８の工程Ｂの化合物３７０mgの溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８５／１５）により、目的生成物４００mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９３０；２８７３；２８４９（ν Ｃ−Ｈ）；１７２６（ν Ｃ＝Ｏ）；１６０７（ν Ｃ＝Ｃ）；１４７８；１４５５（δ Ｃ−Ｈ）；１３６８（ν Ｎ−Ｃ）；１２４３；１１６７（ν Ｃ−Ｏ）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．３７ ７．８２ ７．３７
実測値 ６８．４５ ７．９８ ７．２５
【０１００】
工程Ｂ： （１ＲＳ，４ａＳＲ，９ａＲＳ）−（２−プロピル−９−tert−ブチルオキシカルボニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
酸化白金２０mgを、メタノール４．５ml中の上記工程Ａの化合物２００mgの溶液に加えた。このシステムを二回脱気し、水素圧下に置き、次に４barの圧力下で２４時間撹拌した。酸化白金２０mgを再び加え、反応混合物を更に２４時間撹拌した。懸濁液をセライト（溶離剤：ジクロロメタン）で濾過し、次に溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１）により、目的生成物１００mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９５６；２９３３；２８７３（ν Ｃ−Ｈ）；１７３４；１７０３（ν Ｃ＝Ｏ）；１６０３（ν Ｃ＝Ｃ）；１４７９；１４５９（δ Ｃ−Ｈ）；１３６７（ν Ｎ−Ｃ）；１２５４；１１４７（ν Ｃ−Ｏ）。
【０１０１】
工程Ｃ： （１ＲＳ，４ａＳＲ，９ａＲＳ）−（２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
トリフルオロ酢酸１．５mlを、無水ジクロロメタン１．５ml中の上記工程Ｂの化合物１２０mgの溶液に、０℃で加えた。溶液を０℃で３０分間、次に周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に残留物をジクロロメタン及び水に取った。炭酸ナトリウムを使用して水相をｐＨ１０にアルカリ性にした。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させて、目的生成物８５mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：３３６６（ν Ｎ−Ｈ）；２９３２；２８７２（ν Ｃ−Ｈ）；１７３１（ν Ｃ＝Ｏ）；１６１０（ν Ｃ＝Ｃ）；１５４３（δ Ｎ−Ｈ）；１４８４；１４６４（δ Ｃ−Ｈ）；１３７１（ν Ｎ−Ｃ）；１２５０；１２００（ν Ｃ−Ｏ）。
【０１０２】
調製１１： （１ＳＲ，４ａＳＲ，９ａＲＳ）−（２−プロピル−９−tert−ブチルオキシカルボニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
生成物を調製１０の工程Ｂの化合物の合成の間に得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１）により、目的生成物３０mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９３３；２８７２（ν Ｃ−Ｈ）；１７３７；１６９０（ν Ｃ＝Ｏ）；１６０３（ν Ｃ＝Ｃ）；１４７９；１４６０（δ Ｃ−Ｈ）；１３８３；１３６７（ν Ｎ−Ｃ）；１２５３；１１６５（ν Ｃ−Ｏ）。
【０１０３】
調製１２： （１ＲＳ，４ａＳＲ，９ａＲＳ）−（９−ニトロソ−２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
調製９の工程Ｂの手順に従って、調製９の工程Ａの化合物を調製１０の工程Ｃの化合物に代えて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）により、目的生成物１０５mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９５３；２８７２（ν Ｃ−Ｈ）；１７３５（ν Ｃ＝Ｏ）；１６１３（ν Ｃ＝Ｃ）；１５９６（ν Ｎ＝Ｏ）；１４８２；１４６６（δ Ｃ−Ｈ）；１３６３（ν Ｎ−Ｃ）；１２１８；１１９２（ν Ｃ−Ｏ）。
【０１０４】
調製１３： （１ＲＳ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（９−アミノ−２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
工程Ａ：（１ＲＳ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（９−ニトロソ−２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
調製９の工程Ｂの手順に従って、調製９の工程Ａの化合物を調製８の工程Ｃの化合物に代えて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）により、目的生成物１５０mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９５５；２９３２；２８７２（ν Ｃ−Ｈ）；１７３７（ν Ｃ＝Ｏ）；１６１２（ν Ｃ＝Ｃ）；１４３５（δ Ｃ−Ｈ）；１３６７（ν Ｃ−Ｎ）；１２７０；１２３６（ν Ｃ−Ｏ）。
【０１０５】
工程Ｂ： （１ＲＳ，４ａＲＳ，９ａＲＳ）−（９−アミノ−２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル。
調製９の工程Ｃの手順に従って、調製９の工程Ｂの化合物を上記工程Ａの化合物に代えて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：７／３）により、目的生成物９０mgを得た。
融点：５７℃。
赤外（νｃｍ−１）：３３５３（ν Ｎ−Ｈ）；２９５５；２９３１；２８７０；２８０９（ν Ｃ−Ｈ）；１７２５（ν Ｃ＝Ｏ）；１４５８；１４３６（δ Ｃ−Ｈ）；１３６０（ν Ｃ−Ｎ）；１２６４；１２３５（ν Ｃ−Ｏ）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６７．３０ ８．３１ １３．８５
実測値 ６７．１５ ８．３２ １３．７６
【０１０６】
調製１４： （２ＳＲ）−５−メトキシ−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
工程Ａ： ５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
カルボン酸ジ−tert−ブチル１５．５７ｇを、次に４−（ジメチルアミノ）−ピリジン８．７２ｇを少量ずつ、ＴＨＦ ９０ml中の５−メトキシインドール７ｇの溶液に加えた。次に溶液を周囲温度で２時間撹拌し、続いて反応混合物を水１００mlで加水分解した。次に有機相を分離し、ジエチルエーテル（３×７０ml）で抽出した。有機相を回収し、１M 塩酸溶液（１５０ml）で、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、保護インドール１１．７６ｇを得た。
融点：７４〜７６℃。
【０１０７】
工程Ｂ： ［１−（tert−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸
リチウムジイソプロピルアミドの２M 溶液２６．３mlを、無水ＴＨＦ ２７ml中の５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル１０ｇ及びホウ酸トリイソプロピル１１．４１ｇの溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。次に反応混合物を周囲温度にし、撹拌を１時間保持した。次に２M 塩酸水溶液（７０ml）を反応混合物に加え、続いて濃水酸化アンモニウム溶液を使用して水相のｐＨを７の値に調整した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×７０ml）で抽出した。有機相を回収し、次に減圧下で濃縮した。水（５０ml）及びペンタン（５０ml）を、残留赤色油状物に加え、丸底フラスコを超音波浴中に１時間置いた。次にその方法で形成した沈殿物を濾別し、続いてペンタンで洗浄して、標記のボロン酸１０．８８ｇを得た。
融点：１１０−１１２℃。
【０１０８】
工程Ｃ： ５−メトキシ−２−［３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
水（１８ml）中の炭酸ナトリウム４．６５ｇの溶液及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．６５ｇを、１，２−ジメトキシエタン（５８ml）中の２−ブロモニコチン酸メチル３．０９ｇの脱気した溶液に、８５℃で連続して加えた。反応混合物を８５℃の温度に保持し、次にその温度で１，２−ジメトキシエタン１８ml中の工程Ｂで得た酸５．００ｇを含有する溶液を滴下した。撹拌を８５℃で６時間保持した後、周囲温度に戻し、水（６０ml）を加えた。相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×６０ml）で、次に酢酸エチル（２×６０ml）で抽出した。有機相を回収し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（２５／７５）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的のカップリング生成物を油状物の形態で得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９８０（νＣ−Ｈ）；１７２６（νＣ＝Ｏ）。
【０１０９】
工程Ｄ： （２ＳＲ）−５−メトキシ−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
５−メトキシ−２−［３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル５．４０ｇと氷酢酸（５０ml）中の５％ロジウム担持アルミナ５．９０ｇを含有する混合物を、水素１６barの水素圧下、周囲温度で１６時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過し、それをメタノールで洗浄した。次に濾液を減圧下で濃縮し、続いて残留物をジエチルエーテル（６０ml）及び水（１００ml）に取った。塩基性ｐＨを得るまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジエチルエーテル（６０ml）で、次に酢酸エチル（２×６０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。続いて溶離剤としてジエチルエーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、標記生成物を得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９３４（νＣ−Ｈ）；１７２５（νＣ＝Ｏ）；１６９３（νＣ＝Ｏ）。
【０１１０】
調製１５： （２ＲＳ）−５−メトキシ−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
生成物を、調製１４の工程Ｄの化合物の合成の間に得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９３６（ν Ｃ−Ｈ）；１７２５（ν Ｃ＝Ｏ）；１６９１（ν Ｃ＝Ｏ）。
【０１１１】
調製１６： （２ＳＲ）−５−フルオロ−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
調製１４に記載され手順と同様の手順に従って、５−メトキシインドールを５−フルオロインドールに代えて、生成物を得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９８３（νＣ−Ｈ）；１７３５（νＣ＝Ｏ）。
【０１１２】
調製１７： （２ＲＳ）−５−フルオロ−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
生成物を、調製１６の工程Ｄの化合物の合成の間に得た。
融点：１０７〜１０８℃。
【０１１３】
調製１８： ５−クロロ−２−［３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
調製１４の工程Ａ、Ｂ及びＣに記載され手順と同様の手順に従って、５−メトキシインドールを５−クロロインドールに代えて、生成物を得た。
質量分析：［ＥＳ＋］ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１１４】
調製１９： ２−［３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イル］−３−メチルインドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
工程Ａ： ３−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
カルボン酸ジ−tert−ブチル５０ｇ、次に４−（ジメチルアミノ）ピリジン２１ｇを、テトラヒドロフラン１８０ml中の３−メチルインドール １５ｇの溶液に加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。続いて反応混合物を水（３００ml）で加水分解し、有機相を分離し、１M 塩酸溶液で、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、次に溶媒を減圧下で蒸発させて、目的生成物を得た。
融点：１０６℃。
【０１１５】
工程Ｂ： ［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸
ヘキサン６ml中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液を、無水テトラヒドロフラン２５ml中の上記工程で得られた化合物２．１ｇの−７８℃に冷却した溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。撹拌を３０分間保持した後、無水テトラヒドロフラン１０ml中のホウ酸トリイソプロピル１．８７ｇの溶液を加えた。混合物の撹拌を周囲温度で２時間保持した後、水（２５ml）を加えた。相を分離した後、水相をジエチルエーテル（２×３０ml）で抽出した。有機相を回収し、１M 塩酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた残留物を水／ペンタンの混合物に懸濁し、濾過し、乾燥した後、目的生成物を得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6):δ (ppm) = 8.15 (s, 2H); 8.07 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.51 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.28 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.22 (t, 1H, J = 7 Hz); 2.20 (s, 3H); 1.60 (s, 9H)。
【０１１６】
工程Ｃ： ２−［３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−３−メチルインドール−１−カルボン酸tert−ブチル
調製１４の工程Ｃに記載され手順と同様の手順に従って、上記工程に記載されたボロン酸の溶液を使用して、生成物を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3):δ (ppm) = 8.81 (dd, 1H, J = 1.5 4.8 Hz); 8.34 (dd, 1H, J = 1.8 8.1 Hz); 8.19 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 7.55 (d, 1H, J = 2.1 Hz); 7.45 (dd, 1H, J = 4.8 7.8 Hz); 7.31 (dd, 1H, J = 2.1 9.0 Hz); 6.57 (s, 1H); 3.72 (s, 3H); 1.29 (s, 9H)。
【０１１７】
工程Ｄ： ［２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−（メトキシカルボニル）−１−メチル］ヨウ化ピリジニウム
工程Ｃで得た化合物１．８ｇとヨードメタン６．９mlの混合物を、周囲温度で３日間撹拌した。得られた沈殿物をジエチルエーテルに取り、濾過した。残留物をジエチルエーテルで二回、最後にペンタンで洗浄した。残留物を減圧下で乾燥させて、目的生成物を得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ (ppm) = 9.46 (d, 1H, J = 6.5 Hz); 9.08 (d, 1H, J = 8 Hz); 8.45 (dd, 1H, J = 6.5 and 8 Hz); 8.20 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.76 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.54 (t, 1H, J = 8 Hz); 7.40 (t, 1H, J = 8 Hz); 4.16 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 2.03 (s, 3H); 1.31 (s, 9H)。
【０１１８】
工程Ｅ： ２−［３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］−３−メチルインドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
メタノール３２ml中の工程Ｄで得た化合物２．１ｇ、トリエチルアミン１２．８ml及び酸化白金１８７mgの混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。次に混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジエチルエーテルに取り、白色の沈殿物を形成し、それを濾過により除去した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：１２４℃。
【０１１９】
調製２０： ２−［３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］−５−メチルインドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
調製１９に記載され手順と同様の手順に従って、３−メチルインドールを５−メチルインドールに代えて、生成物を得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3):δ (ppm) = 8.08 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.27 (s, 1H); 7.09 (d, 1H, J = 8 Hz); 6.26 (s, 1H); 3.31 (s, 3H); 3.20-3.24 (m, 2H); 2.64-2.70 (m, 1H); 2.60 (s, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.28-2.32 (m, 1H); 1.88-2.02 (m, 2H); 1.55 (s, 9H)。
【０１２０】
調製２１： （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＳＲ）−５−メトキシ−１−ニトロソインドリン−２−イル］−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ： （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＳＲ）−５−メトキシ−１−ニトロソインドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
トリフルオロ酢酸７．６０mlを、ジクロロメタン８ml中の調製１４の工程Ｄの化合物１．９２ｇの溶液に加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル及び塩に取り、それを沈殿させ、フリットで濾別し、次にジエチルエーテルで洗浄した。次にこの固体を氷酢酸（９．５ml）及び水（９．５ml）に溶解した。次に水４．３ml中の亜硝酸ナトリウム３３９mgを含有する溶液を、反応混合物に０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（２０ml）及び水（２０ml）を反応混合物に加えた。次に水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２５ml）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に得られた黄色の固体をペンタン−エタノールの混合物から再結晶化して、目的生成物を得た。
融点：１５２〜１５３℃。
【０１２１】
工程Ｂ： （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＳＲ）−５−メトキシ−１−ニトロソインドリン−２−イル］−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
３７％ホルムアルデヒド０．１３mlの水溶液を、アセトニトリル１２ml中の上記工程の化合物０．３９ｇを含有する溶液に、周囲温度で加えた。次に溶液を周囲温度で４０分間撹拌し、続いて酢酸（１．３５ml）を加えた。１０分間の撹拌の後、水素化ホウ素ナトリウム８８mgを少量ずつ加えた。次に混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次に水（３０ml）を加え、反応混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にした。水相を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出し、次に有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。続いて得られた残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９８／２）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：９９〜１００℃。
【０１２２】
調製２２： （２ＳＲ，３ＳＲ）−２−［（ＲＳ）−１−アミノインドリン−２−イル］−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ： （ＲＳ）−２−［（２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
ナトリウム０．５４ｇを、メタノール２５mlに、窒素雰囲気下、０℃で少量ずつ加えた。ナトリウムを完全に溶解してすぐに、メタノール２５ml中の調製２の工程Ａの化合物１．６８ｇの溶液を周囲温度で加えた。次に混合物を１５時間還流した。続いて反応混合物を周囲温度にし、次に減圧下で濃縮した。水を加え、水相を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０）の混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：１０９℃。
【０１２３】
工程Ｂ： （２ＳＲ，３ＳＲ）−２−［（ＲＳ）−インドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
トリフルオロ酢酸（１５ml）を、ジクロロメタン１５ml中の上記工程の化合物０．７０ｇの溶液に加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５ml）及び水（１５ml）に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、目的生成物を得て、それを更に精製しないで使用した。
融点：９９〜１０２℃。
赤外（νｃｍ−１）：３３５３（νＮ−Ｈ）；２９４８及び２８６９（νＣ−Ｈ）；１７２５（νＣ＝Ｏ）；１４８６（νＣ＝Ｃ）。
【０１２４】
工程Ｃ： （２ＳＲ，３ＳＲ）−２−［（ＲＳ）−１−ニトロソインドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
水３ml中の亜硝酸ナトリウム１１０mgの溶液を、酢酸８ml及び水８ml中の上記工程の化合物０．４３ｇの溶液に０℃で加えた。混合物をその温度で３０分間撹拌し、次にジクロロメタン（２０ml）及び水（１０ml）を加えた。次に水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離した。水相をジクロロメタン（２×１０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残留物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（６０／４０）の混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：１００〜１０１℃。
【０１２５】
工程Ｄ： （２ＳＲ，３ＳＲ）−１−メチル−２−［（ＲＳ）−１−ニトロソインドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
３７％ホルムアルデヒド水溶液０．０４mlを、アセトニトリル２ml中の上記工程の化合物１０１mgの溶液に加えた。混合物を周囲温度で４０分間撹拌し、次に酢酸（２ml）を加えた。１０分間後、水素化ホウ素ナトリウム２３mgを加え、撹拌を４０分間保持した後、水（１０ml）をそこに加え、次に塩基性ｐＨを得るまで炭酸カリウムを加えた。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、目的生成物を得た。
赤外（ν ｃｍ−１）：２９４７〜２７９２（ν Ｃ−Ｈ）；１７３０（ν Ｃ＝Ｏ）；１４８５（ν Ｃ＝Ｃ）；１４２８（ν Ｎ＝Ｏ）；１１５４（ν Ｃ−Ｎ）。
【０１２６】
工程Ｅ： （２ＳＲ，３ＳＲ）−２−［（ＲＳ）−１−アミノインドリン−２−イル］−１−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸メチル
亜鉛０．１９ｇ及び炭酸アンモニウム０．２８ｇを、エタノール４ml及び水２ml中の上記工程の化合物９９mgの溶液に、０℃で連続して加えた。混合物をその温度で２０分間撹拌し、次にセライトで濾過し、それを水及びジクロロメタンで洗浄した。濾液の相を分離した。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、目的生成物を得た。
融点：１２２〜１２４℃。
【０１２７】
調製２３： （１ＲＳ，４ａＳＲ，９ａＲＳ）−（２−ベンジル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
工程Ａ： （ＲＳ）−（２−ベンジル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
調製８の工程Ｂで使用した手順と同様の手順に従って、プロピオンアルデヒドをベンズアルデヒドに代えて、化合物を得た。
【０１２８】
工程Ｂ： （１ＲＳ，４ａＳＲ，９ａＲＳ）−（２−ベンジル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）酢酸メチル
調製１０で使用した手順と同様の手順に従って、調製８の工程Ｂの化合物を上記工程Ａの化合物に代えて、化合物を得た。
【０１２９】
実施例１： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＳＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１，６，６ａ−トリアザベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン
ＴＨＦ中のボラン−ＴＨＦ錯体の１M 溶液２．３mlを、無水ＴＨＦ中２０mlの調製１の化合物５６３mgの溶液に、窒素雰囲気下、０℃で滴下した。撹拌を０℃で３０分間保持し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸２０mlに溶解し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に取った。炭酸カリウムを水相のｐＨが塩基性になるまで加えた。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９／１）により精製して、還元生成物を含有する混合物を得た。この混合物を酢酸１０ml及び水１０mlに溶解し、０℃に冷却した。次に水２０ml中の亜硝酸ナトリウム０．６２ｇの溶液を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、ジクロロメタン２０mlを加え、続いて水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、エタノール８ml及び水４mlの混合物に溶解し、０℃に冷却した。亜鉛０．６４ｇ及び炭酸アンモニウム０．９４ｇを連続して加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、濾過した。続いて亜鉛を水で、次にジクロロメタンで洗浄した。濾液の相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を無水ジクロロメタン１０mlに取り、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２．０M 溶液１．３mlを、窒素雰囲気下、−２０℃で加えた。撹拌を−２０℃で１時間保持し、次に反応混合物を３時間還流した。次に溶液を２０％水酸化ナトリウム水溶液２０mlに注いだ。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／７）により、目的生成物１７６mgを得た。
融点：１３２℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．０１ ７．４４ １６．３３
実測値 ６９．７９ ７．６４ １６．１３
【０１３０】
実施例２： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
生成物を、実施例１の化合物の合成の間に得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／７）、次に（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により、目的生成物１３４mgを得た。
融点：１５７〜１５９℃
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７４．３５ ７．４９ １１．５６
実測値 ７４．５１ ７．６７ １１．３８
【０１３１】
実施例３： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸５mlを、ジクロロメタン５ml中の調製２の化合物１８０mgの溶液に、周囲温度で加えた。反応混合物をその温度で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に取った；次に水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９／１）により、目的生成物８５mgを得た。
融点：１２５〜１２７℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７４．３５ ７．４９ １１．５６
実測値 ７４．０９ ７．２９ １１．４９
【０１３２】
実施例４： ［（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−５−オキソ−３，４，４ａ，５，６，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，６，６ａ−トリアザベンゾ［ａ］フルオレン−１−イル）］アセトニトリル
ブロモアセトニトリル０．１ml及び炭酸カリウム０．５ｇを、アセトニトリル１０ml中の調製４の化合物３５１mgの溶液に、周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、水２０mlを加えた。相を分離した後、水相を酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残留物をエタノール１０ml及び水５mlに溶解し、溶液を０℃に冷却した。亜鉛０．５１ｇ及び炭酸アンモニウム０．７５ｇを連続して加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、濾過した。固体を水で、次にジクロロメタンで洗浄した。相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）により、目的生成物６６mgを単離した。
融点：２２３℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．０６ ６．４３ １９．８４
実測値 ６７．９３ ６．３８ １９．７５
【０１３３】
実施例５： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸を、ジクロロメタン３ml中の調製５の化合物８０mgの溶液に、周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を回収し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）により、目的生成物３６mgを単離した。
融点：１４５℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７６．０９ ７．５１ １０．４４
実測値 ７５．８４ ７．７６ １０．３３
【０１３４】
実施例６： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例５の手順に従って、調製５の化合物を調製６の化合物に代えて、生成物を得た。
融点：１６３℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７６．０９ ７．５１ １０．４４
実測値 ７６．００ ７．６１ １０．３７
【０１３５】
実施例７： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例４の手順に従って、ブロモアセトニトリルをヨードメタンに代えて、生成物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９８／２）により、目的生成物１２４mgを得た。
融点：２３１℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３７（２Ｍ＋Ｎａ）＋；２８０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．０１ ７．４４ １６．３３
実測値 ７０．０８ ７．５６ １６．３０
【０１３６】
実施例８： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１，６，６ａ−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン
亜鉛１．１４ｇ及び炭酸アンモニウム１．６７ｇを、エタノール１８ml及び水９ml中の調製４の化合物０．５６ｇの溶液に、０℃で連続して加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過した。固体を水及びジクロロメタンで洗浄した。濾液の相を分離した。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９／１）により精製して、化合物の混合物を得た。次にその混合物を無水ジクロロメタン１０mlに溶解し、窒素雰囲気下、−２０℃に冷却した。２M トリメチルアルミニウム溶液１．２mlを、その溶液に加えた。反応混合物を−２０℃で９０分間撹拌し、次に１６時間還流した後、冷却し、１M 塩酸水溶液２４mlに注いだ。相を分離した。炭酸カリウムを水相に塩基性のｐＨを得るまで加えた。次にその溶液をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９／１）により、目的生成物１５８mgを得た。
融点：２１１℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ＋Ｎａ）＋；２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６９．１１ ７．０４ １７．２４
実測値 ６８．８９ ７．２１ １７．１１
【０１３７】
実施例９： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
アセトニトリル２５ml中の調製４の工程Ａの化合物０．９９ｇと炭酸カリウム２．２２ｇの混合物を、４８時間還流した。次に水２０mlを加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残留物をジエチルエーテル２０mlに取り、濾過して、目的生成物０．６０ｇを得た。融点：１９４〜１９６℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２５１（Ｍ＋Ｎａ）＋；２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７３．６６ ７．０６ １２．１７
実測値 ７３．４１ ７．１７ １２．１９
【０１３８】
実施例１０： ［（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−５−オキソ−３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］アセトニトリル
ブロモアセトニトリル０．０８ml及び炭酸カリウム０．２ｇを、アセトニトリル１０ml中の実施例９の化合物１００mgの溶液に、周囲温度で連続して加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。次に水１０mlを加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：６／４）により、目的生成物８５mgを得た。
融点：１７２〜１７３℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７１．８９ ６．４１ １５．７２
実測値 ７１．７９ ６．５０ １５．６６
【０１３９】
実施例１１： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
ＴＨＦ ５ml中の調製７の化合物０．２６ｇの溶液を、ＴＨＦ ５ml中の油中の６０％水素化ナトリウム懸濁液７６mgに、窒素雰囲気下、周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水を加えた。相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：６／４）により精製し、固体１２０mgを得て、それをＴＨＦ ４ml及び水４mlに取った。水酸化リチウム一水和物１００mgを加え、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、水を加えた。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、目的生成物９０mgを得た。
融点：１３５〜１３６℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２６５（Ｍ＋Ｎａ）＋；２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７４．３５ ７．４９ １１．５６
実測値 ７４．１８ ７．６１ １１．４３
【０１４０】
実施例１２： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例１０の手順に従って、ブロモアセトニトリルをブロモエタノールに代えて、生成物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９３／７）により、目的生成物７５mgを得た。
融点：１５８〜１５９℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．５６ ７．４０ １０．２９
実測値 ７０．６９ ７．４３ １０．２０
【０１４１】
実施例１３： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−プロパ−２−イニル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例１０の手順に従って、ブロモアセトニトリルをプロパルギルブロミドに代えて、生成物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）により、目的生成物８８mgを得た。
融点：１４９℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７６．６６ ６．８１ １０．５２
実測値 ７６．６８ ６．８９ １０．４６
【０１４２】
実施例１４： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリエチルアミン０．１６ml、次に塩化メシル０．０６mlを、ジクロロメタン５ml中の実施例１２の化合物１５４mgの溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間、次に周囲温度で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０mlを加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル５mlに溶解し、ピペリジン０．１７mlを加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。水を加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９３／７）により、目的生成物６３mgを得た。
融点：１２４℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ＋Ｎａ）＋；３４０（Ｍ＋Ｈ）＋；２５５。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７４．３０ ８．６１ １２．３８
実測値 ７４．１７ ８．６５ １２．３０
【０１４３】
実施例１５： （３ａＳＲ，６ａＲＳ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−（３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ）−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン
６０％水素化ナトリウム６０mgを、無水ＴＨＦ ５ml中の調製９の化合物２２０mgの溶液に、０℃で加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に周囲温度で３時間撹拌した。溶液を水及びジクロロメタンで希釈した。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９７／３）により、目的生成物１２０mgを得た。
融点：１８７℃。
質量分析（ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ）：２７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．８２ ７．８０ １５．４９
実測値 ７０．７４ ７．８９ １５．４０
【０１４４】
実施例１６： （３ａＲＳ，１０ｂＳＲ，１０ｃＲＳ）−３−プロピル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５−オン
６０％水素化ナトリウム９mgを、無水ＴＨＦ ２ml中の調製１０の化合物６５mgの溶液に、０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、溶液を周囲温度で２時間撹拌した。懸濁液を水で希釈し、次にジクロロメタンで抽出した。水相をジクロロメタンで二回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：６／４）により、目的生成物４０mgを得た。
融点：１０３℃。
質量分析（ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ）：２５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；２７９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７４．９７ ７．８６ １０．９３
実測値 ７４．８９ ７．９６ １０．７９
【０１４５】
実施例１７： （３ａＲＳ，６ａＳＲ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン
水２ml、炭酸アンモニウム２９０mg及び亜鉛２００mgを、ＥｔＯＨ ３．５ml中の調製１２の化合物１０５mgの溶液に、０℃で加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。懸濁液をフリットで濾過した（不溶性物質をジクロロメタン及び水で洗浄した）。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：７／３）により、目的生成物７０mgを得た。
融点：９８℃。
質量分析（ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ）：２７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．８２ ７．８０ １５．４９
実測値 ７０．７３ ７．７９ １５．２３
【０１４６】
実施例１８： （３ａＲＳ，６ａＲＳ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン
ヘキサン中の２M トリメチルアルミニウム溶液３６５mlを、無水ジクロロメタン３ml中の調製１３の化合物９０mgの溶液に、−２０℃で加えた。温度を制御しないで、溶液を１時間３０分撹拌し、次に無水ジクロロメタン２mlで希釈した。反応混合物を還流温度で１２時間撹拌し、ジクロロメタンで再び希釈し、次に２０％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／−メタノール：９７／３）により、目的生成物５０mgを得た。
融点：１４３℃。
赤外（νｃｍ−１）：３２５４；３１３３（ν Ｎ−Ｈ）；３００４（ν Ｃ−Ｈ）；２９５２；２９２４；２９０５；２８７０（ν Ｃ−Ｈ）；１６３６（ν Ｃ＝Ｏ）；１６０７（ν Ｃ＝Ｃ）；１４５９；１４４３（δ Ｃ−Ｈ）；１３６２；１３４８（ν Ｃ−Ｎ）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．８２ ７．８０ １５．４９
実測値 ７０．７３ ７．９１ １５．３４
【０１４７】
実施例１９： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
工程１： （２ＳＲ）−５−メトキシ−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−アリル−３−（メトキシカルボニル）−ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
炭酸カリウム４．４６ｇ及び臭化アリル１．６８mlを、アセトニトリル２０ml中の調製１４の化合物２．５２ｇの溶液に、周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次に水（３０ml）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×２５ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物の形態でＮ−アリル化合物を得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９３３（ν Ｃ−Ｈ）；１７２８（ν Ｃ＝Ｏ）；１６９２（ν Ｃ＝Ｏ）。
【０１４８】
工程２： （２ＲＳ）−５−メトキシ−２−［（２ＳＲ，３ＳＲ）−１−アリル−３−（メトキシカルボニル）−ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
新たに蒸留したテトラヒドロフラン（３１ml）中の上記工程で得た化合物２．６８ｇの溶液を、ナトリウムメタノラート［新たに蒸留したメタノール３１mlに溶解したナトリウム０．７２ｇを用いて調製した］の溶液に、周囲温度で加えた。反応混合物を３時間還流した；次に水（３０ml）を加え、続いて混合物を減圧下で濃縮した。次に残留物を酢酸エチル（３０ml）及び水（５０ml）に取った；相を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物の形態で異性化生成物を得た。
赤外（νｃｍ−１）：２９３１（ν Ｃ−Ｈ）；１７３０（ν Ｃ＝Ｏ）；１６９２（ν Ｃ＝Ｏ）。
【０１４９】
工程３： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸９mlを、ジクロロメタン９ml中の工程２で得た化合物２．４８ｇの溶液に加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ml）及び水（３０ml）に取った。次に塩基性のｐＨを得るまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を濾過し、次にペンタンで洗浄し、最後にペンタン／ジエチルエーテルの混合物から再結晶化して、目的生成物１．５２ｇを得た。
融点：１９８〜１９９℃。
【０１５０】
実施例２０： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−９−メトキシ−１−プロピル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
触媒量の１０％パラジウム担持炭を、メタノール１５ml中の実施例１９の化合物３００mgの溶液に加えた。次に丸底フラスコを水素気圧下に置いた；撹拌を周囲温度で１２時間保持した。次に反応混合物をセライトで濾過し、それをメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、得られた残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９５／５）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物をペンタン−ジクロロメタンの混合物から再結晶化した固体の形態で得た。
融点：１７０℃。
【０１５１】
実施例２１： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
工程１： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オンと（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オンの混合物
実施例１９の化合物０．４５ｇ、１０％パラジウム担持炭４０mg、氷酢酸０．２ml及び水１．６０mlを含有する丸底フラスコを、１２時間還流した。冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタン（５０ml）及び水（８０ml）で洗浄した。反応混合物を炭酸カリウムを用いて中和させた後、相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５０ml）で抽出した。次に有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。二つのジアステレオ異性体（分離できない）の混合物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５２】
工程２： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
３７％ホルムアルデヒド水溶液８２μLを、アセトニトリル８ml中のジアステレオ異性体の上記混合物１９０mgの溶液に周囲温度で加えた。次に溶液を周囲温度で４０分間撹拌し、続いて酢酸（０．８５ml）を加えた。１０分間の撹拌の後、水素化ホウ素ナトリウム（５６mg；１．４７mmol）を少量ずつ加えた。次に反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。続いて水（３０ml）を加え、反応混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にした。水相を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出し、次に有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。続いて残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９５／５）の混合物を使用するシリカのカラムのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得て、それをペンタン−ジエチルエーテルの混合物から再結晶化した。
融点：１７８℃。
【０１５３】
実施例２２： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
本化合物を、実施例２１の化合物の合成の間に、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９５／５）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィー工程の最後に得た。次に目的生成物を、ペンタン−ジエチルエーテルの混合物から再結晶化した。
融点：１６４℃。
【０１５４】
実施例２３： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸１５mlを、ジクロロメタン１５ml中の調製１４の化合物３．７０ｇの溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ml）及び水（３０ml）に取った。次に炭酸カリウムを塩基性のｐＨを得るまで加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を濾別し、ペンタンで洗浄し、最後にペンタン−ジエチルエーテルの混合物から再結晶化して、目的生成物を得た。
融点：１８７℃。
【０１５５】
実施例２４： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸４mlを、ジクロロメタン４ml中の調製１６の化合物１ｇの溶液に加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ml）及び水（３０ml）に取った。次に塩基性のｐＨを得るまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に得られた残留物を新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１０ml）に溶解し、引き続き新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１５ml）中の水素化ナトリウム３２０mgの６０％懸濁液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で連続して滴下した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に水（３０ml）及び酢酸エチル（２０ml）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９５／５）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、最後にペンタン／ジエチルエーテルの混合物から再結晶化して、目的生成物得た。
融点： ２３１℃。
【０１５６】
実施例２５： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．４２ml）を、アセトニトリル４０ml中の調製１６の化合物１．４７ｇの溶液に、周囲温度で加えた。溶液を周囲温度で４０分間撹拌し、次に酢酸（４ml）を加えた。１０分間の撹拌の後、水素化ホウ素ナトリウム２８０mgを少量ずつ加えた。次に混合物を周囲温度で１時間撹拌した。続いて水（３０ml）を加え、反応混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にした。水相を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出し、次に有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。続いて得られた残留物をジクロロメタン（６ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６ml；７６．７０mmol）を加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ml）及び水（３０ml）に取った。次に塩基性のｐＨを得るまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９５／５）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてペンタン／ジエチルエーテルの混合物から再結晶化して、目的化合物を得た。
融点：１５８℃。
【０１５７】
実施例２６： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−９−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１７ml）を、アセトニトリル２０ml中の調製１７の化合物６１８mgを含有する溶液に、周囲温度で加えた。溶液を周囲温度で４０分間撹拌し、次に酢酸（２ml）を加えた。１０分間の撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム１１５mgを少量ずつ加えた。次に混合物を周囲温度で１時間撹拌した。続いて水（１５ml）を加え、反応混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にした。水相を酢酸エチル（３×１０ml）で抽出し、次に有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。続いて得られた残留物をジクロロメタン（３ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ml；７６．７０mmol）を加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ml）及び水（１５ml）に取った。次に炭酸カリウムを塩基性のｐＨを得るまで加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１００ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に得られた残留物を新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１０ml）に溶解し、続いて新たに蒸留したテトラヒドロフラン１５ml中の水素化ナトリウム１０３mgの６０％懸濁液にアルゴン雰囲気下、周囲温度で滴下した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に水（３０ml）及び酢酸エチル（２０ml）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９５／５）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ペンタン−ジエチルエーテルの混合物から再結晶化して、目的生成物を得た。
【０１５８】
実施例２７： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
工程１： （２ＳＲ）−５−クロロ−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
調製１８で得られた化合物４ｇと氷酢酸４０ml中の５％ロジウム担持アルミナ４．２４ｇの混合物を、１６barの水素圧下、周囲温度で１６時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン及び水に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残留物を、２％メタノールを含有するジエチルエーテルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
質量分析：［ＥＳ＋］ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｎａ］＋；３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
工程２：（２ＳＲ）−５−クロロ−２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−２−イル）インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．４ml）を、アセトニトリル４０ml中の上記工程で得た化合物１．３４ｇの溶液に周囲温度で加えた。溶液を周囲温度で４０分間撹拌し、次に酢酸（４ml）を加えた。１５分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム２４５mgを少量ずつ加えた。次に混合物を３時間撹拌した。残留物を蒸発させた後、後者を水に取り、炭酸カリウムでアルカリ性にした。水相を酢酸エチルで抽出し、次に有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
質量分析：［ＥＳ＋］ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
工程３： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸（２０ml）を、ジクロロメタン２０ml中の上記工程で得た化合物７６９mgの溶液に、周囲温度で加えた。混合物をその温度で１８時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に取った；次に水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、次に水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１％メタノールを含有するジクロロメタンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：２７２℃。
【０１６１】
実施例２８： ９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
工程１： ［２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−（メトキシカルボニル）−１−メチル］ヨウ化ピリジニウム
調製１８の化合物２．２４２ｇとヨードメタン９mlの混合物を、周囲温度で３日間撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮した。残留物を最初にジエチルエーテルで洗浄した。エーテル相を分離し、残留物を乾燥させた。目的のピリジニウム塩を、ジエチルエーテル／酢酸エチルの混合物から沈殿させることにより、固体の形態で得た。
質量分析：［ＥＳ＋］ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ−Ｉ］＋
【０１６２】
工程２： ５−クロロ−２−［３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
メタノール１５ml中の上記工程で得た化合物１．５ｇ、トリエチルアミン０．８８ml及び酸化白金１２９mgの混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。次に混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：１０９℃。
【０１６３】
工程３： ２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
トリフルオロ酢酸（７ml）を、ジクロロメタン５ml中の上記工程で得た化合物５８３mgの溶液に加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水及びジクロロメタンに取った。飽和炭酸カリウム溶液を加えて、水相をアルカリ性にした。後者をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：１７６℃。
【０１６４】
工程４： ９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
ジエチルエーテル５０ml中の上記工程で得た化合物３５０mgの溶液に、Ａｌｉｑｕａｔ−３３６（０．０２９mmol）、次に２８．４％水酸化ナトリウム溶液（２０ml）を、テトラシクロ化合物の部分的な沈殿が反応混合物中で起こるまで加えた。沈殿物を大量の酢酸エチルに再溶解し、次に相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（５０／５０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。後者をジエチルエーテル／酢酸エチルの混合物から再結晶化した。
融点：１７６℃。
【０１６５】
実施例２９： （４ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム１９４mgを、氷酢酸中の実施例２８の化合物１６８mgの溶液に、周囲温度で少しずつ加えた。溶液は徐々にその色を失い、３０分間撹拌した。酢酸を蒸発させ、残留物を水に取り、次に飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、最後に水相を酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物１４６mgを得た。後者を石油エーテル／ペンタンの混合物から再結晶化した。
融点：１１８℃。
【０１６６】
実施例３０： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
氷酢酸２０ml中の実施例２９の化合物７８０mgと５％ロジウム担持アルミナ９３６mgの混合物を、１４barの水素圧下、周囲温度で１６時間撹拌した。次に反応混合物を脱脂綿を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を水に取った。炭酸カリウムを水相のｐＨが塩基性になるまで加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：１６４℃。
【０１６７】
実施例３１： ９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’；３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸（８ml）を、ジクロロメタン８ml中の調製１８の化合物２ｇの溶液に加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水に取った。飽和炭酸カリウム溶液を加えて水相をアルカリ性にした。後者を酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を酢酸エチル（３０ml）に溶解した。次にＡｌｉｑｕａｔ−３３６（０．１３mmol）及び２８．４％水酸化ナトリウム溶液（３０ml）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。続いて粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。最後に後者を酢酸エチルから再結晶化した。
融点：２３３℃。
【０１６８】
実施例３２： １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸（４ml）を、ジクロロメタン７ml中の調製１の工程Ｄで得た化合物７９５mgの溶液に加えた。混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水及びジクロロメタンに取った。飽和炭酸カリウム溶液を加えて、水相をアルカリ性にした。後者をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を酢酸エチル（１０ml）に溶解した；Ａｌｉｑｕａｔ−３３６（０．０３mmol）を加え、次に２８．４％水酸化ナトリウム溶液（２０ml）を、テトラシクロ化合物の部分的な沈殿が反応混合物中で観察されるまで加えた。沈殿物を十分な量の酢酸エチルを使用して再溶解した。相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。最後に後者をジエチルエーテル／酢酸エチルの混合物から再結晶化した。
融点：２０２℃。
【０１６９】
実施例３３： （４ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３９０mg）を、氷酢酸中の上記化合物２９６mgの溶液に、少しずつ周囲温度で加えた。溶液は徐々にその色を失い、３０分間撹拌した。酢酸を蒸発させ、残留物を水に取り、次に飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、最後に水相を酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（５０／５０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。後者を石油エーテル／ペンタンの混合物から再結晶化した。
融点：９２℃。
【０１７０】
実施例３４： １，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’；３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
工程１： ２−［３−（メトキシカルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
酢酸エチル７０ml中の調製１の工程Ｄで得た化合物２ｇと５％ロジウム担持アルミナ２ｇの混合物を、水素雰囲気下で３日間撹拌した。次に混合物をセライトで濾過した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：１７０℃。
【０１７１】
工程２： １，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’；３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸（１０ml）を、ジクロロメタン１０ml中の上記工程で得た化合物１．４ｇの溶液に加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水に取った。飽和炭酸カリウム溶液を加えて、水相をアルカリ性にした。後者を酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を酢酸エチル３０mlに溶解した。Aliquat-336（０．１０mmol）、次に２８．４％水酸化ナトリウム溶液（２５ml）をそこに加えた。二相性混合物を、周囲温度で１６時間を撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。これをテトラヒドロフラン６ml中の水素化ナトリウム５３mgの懸濁液に、周囲温度で加えた。混合物を３時間撹拌し、次に加水分解し、水相を酢酸エチルで抽出した。蒸発させた後、粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。最後に後者を酢酸エチルから再結晶化した。
融点：２８４℃。
【０１７２】
実施例３５： １，１１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸（２５ml）を、ジクロロメタン２５ml中の調製１９の化合物１．２ｇの溶液に加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を氷浴で冷却したジエチルエーテルに取った。形成された沈殿物を濾別し、冷却されたジエチルエーテルで十分に洗浄し、次に回収し、減圧下で乾燥させた。続いて得られた固体を酢酸エチル（８０ml）に懸濁し、次に２８．４％水酸化ナトリウム溶液（２０ml）を０℃で加えた。周囲温度に戻した後、テトラシクロ化合物の沈殿が反応混合物中で起こるまでＡｌｉｑｕａｔ−３３６を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（５０／５０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。最後に後者をジエチルエーテル／酢酸エチルの混合物から再結晶化した。
融点：１８２℃。
【０１７３】
実施例３６： （１１ＳＲ，１１ａＲＳ）−１，１１−ジメチル−１，２，３，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
５％ロジウム担持アルミナ４５０mgを、酢酸エチル６０ml中の実施例３５の化合物４００mgの溶液に加えた。混合物を、標準水素圧下、周囲温度で２２時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（５０／５０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。最後に後者を、ジエチルエーテル／酢酸エチルの混合物から再結晶化した。
融点：１８８℃。
【０１７４】
実施例３７： （４ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１，１１−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２７mg）を、氷酢酸４０ml中の実施例３５の化合物１３０mgの溶液に、周囲温度で少しずつ加えた。溶液は徐々にその色を失い、３０分間撹拌した。酸を蒸発させ、残留物を水に取り、次に飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にした。水相を酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。後者をジエチルエーテル／ペンタンの混合物から再結晶化した。
融点：１０４℃。
【０１７５】
実施例３８： １，９−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例３５に記載され手順と同様の手順に従って、調製１９で得た化合物を調製２０で得た化合物に代えて、生成物を得た。
融点：２１４℃。
【０１７６】
実施例３９： （４ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１，９−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例３７に記載され手順と同様の手順に従って、実施例３５の化合物を実施例３８の化合物に代えて、化合物を得た。
融点：１３２℃。
【０１７７】
実施例４０： （１１ａＲＳ）−１，９−ジメチル−１，２，３，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例３６で記載され手順と同様の手順に従って、実施例３５の化合物を実施例３８の化合物に代えて、化合物を得た。このようにして得られた残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（５０／５０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例３９の化合物を得て、次に酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物を得た。
融点：１８５℃。
【０１７８】
実施例４１： ９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例２８に記載され手順と同様の手順に従って、調製１８の化合物を調製１４の工程Ｃで得た化合物に代えて、化合物を得た。
【０１７９】
実施例４２： （４ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例２９に記載され手順と同様の手順に従って、実施例２８の化合物を実施例４１の化合物に代えて、化合物を得た。
【０１８０】
実施例４３及び実施例４４： （４ａＳ，１１ａＲ，１１ｂＳ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン及び（４ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例４３及び４４の化合物を、下記の処理条件を適用して、実施例６で得られたラセミ混合物を分離することにより、調製した：
【０１８１】
分取ＨＰＬＣ、CHIRALPAK AD-Hカラム（アミローストリス（３，５−ジメチルフェニル−カルバマート）４．６mm×１５０mm、５μm；準−分取ＨＰＬＣ、CHIRALPAK AD-Hカラム（アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバマート）、１０mm×２５０mm、５μm。
溶媒：ヘプタン／イソプロパノール／０．２％トリエチルアミン。
保持時間：９．９分及び１２．２分
【０１８２】
実施例４５及び実施例４６： （４ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン及び（４ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例４５及び４６の化合物を、実施例４３及び４４に記載された処理条件を適用して、実施例３で得られたラセミ混合物を分離することにより調製した。
保持時間：４．５分（［α］Ｄ＝＋２０°）及び６．０分（［α］Ｄ＝−２０°）。
【０１８３】
実施例４７： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
１０％ Ｐｄ／Ｃ １３４mgを、酢酸（２．６１mmol）１５０μL及び水３ml中の実施例６の化合物１４０mgの溶液に加えた。反応混合物を溶媒の還流温度で２時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を１M 塩酸（１０ml）に取り、次にジクロロメタン（３×３０ml）で抽出した。水相を、ｐＨ１０を得るまで飽和炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にした後、ジクロロメタン（３×３０ml）で再び抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、目的生成物を得た。後者を酢酸エチル２mlから再結晶化した。
融点：１７６℃。
【０１８４】
実施例４８： （ＲＳ）−１１，１１ａ−ジヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸（５ml）を、ジクロロメタン５ml中の実施例３４の工程１で得た化合物８６１mgの溶液に加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水及びジクロロメタンに取った。飽和炭酸カリウム溶液を加え、水相をアルカリ性にした。後者をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得た粗生成物をテトラヒドロフランに溶解した後、テトラヒドロフラン１０ml中の水素化ナトリウム懸濁液３２８mgを周囲温度で加えた。混合物を４時間撹拌した。次に水を加え、続いて水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例３４の化合物及び目的生成物を得た。
融点： １６８℃。
【０１８５】
実施例４９： （４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１，６，６ａ−トリアザベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン
亜鉛５９１mg及び炭酸アンモニウム８６９mgを、エタノール（１０ml）と水（５ml）の混合物中の調製２１の化合物３３５mgを含有する溶液に、０℃の温度で加えた。撹拌を０℃で３０分間保持し、次に反応混合物をセライトで濾過し、それを水及びジクロロメタンで洗浄した。相を分離し、水相をジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。次に有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。続いて得られた残留物を、溶離液として酢酸エチル／メタノール（９５／５）の混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
融点：１９５〜１９７℃。
【０１８６】
実施例５０： （４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１，６，６ａ−トリアザベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン
ヘキサン中の２M トリメチルアルミニウム溶液０．３３mlを、塩化メチレン１０ml中の調製２２の化合物８０mgの溶液に、窒素雰囲気下、−２０℃で加えた。混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次に４時間還流した。周囲温度に戻した後、反応混合物を２０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ml）に注いだ。相を分離した。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９８／２）の混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
質量分析（ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋Ｎａ、１００％）；２５８（Ｍ＋Ｈ、６％）；１５０（７％）。
【０１８７】
実施例５１及び実施例５２： （４ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン及び（４ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
実施例５１及び５２の化合物を、実施例７で得たラセミ混合物を分離することにより調製した。
融点：１６８及び１６９℃。
【０１８８】
実施例５３： （３ａＲＳ，１０ｂＳＲ，１０ｃＲＳ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ−［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例１６で使用した手順と同様の手順に従って、調製１０の化合物を調製２３のそれに代えて、化合物を得た。
融点：１３９℃。
【０１８９】
本発明の化合物の薬理的検討
実施例Ａ：チロシンヒドロキシラーゼの誘導
検討は、Ｂａｌｂ／Ｃマウスの脳における青斑核（ＬＣ）でのチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）タンパク質の増大をもたらす能力について化合物の間で行った。
【０１９０】
使用した動物は、処置時に７〜８週齢の、純粋なＢａｌｂ／Ｃ種（Charles River Laboratories）の雄マウスである。
【０１９１】
マウスに、腹腔内経路で、化合物が十分に溶解性であれば、０．０４M ＨＣｌ溶液に溶解（対応する対照：０．００４M ＨＣｌ）されるか、または水性媒体に不溶性である化合物については、オリーブ油９０％／ＤＭＳＯ１０％に溶解（対応する対照：オリーブ油９０％／ＤＭＳＯ １０％）された、試験する化合物を単回注射する。
【０１９２】
各々の化合物の注射３日後に、全ての動物を、断頭により屠る。脳を取り出し、次いで、液体窒素中で凍結し、−８０℃で保存する。
【０１９３】
その後、８ミクロンの厚さの冠状切片をＬＣの後部−前部軸に沿って取り、固定する。切片を、イモビロン−Ｐ膜上に移す。ＴＨは、免疫検出及び画像解析により測定する。
【０１９４】
結果：
ＬＣ中でのＴＨ誘導についての結果を、以下の表Ｉに示す。
【０１９５】
【表１】
【０１９６】
実施例Ｂ：受容体に対する親和性
受容体に対する親和性は、動物起源又はヒト組換え体であり得る、特定のリガンド及び受容体に関連する慣用の方法に従って決定する。親和性は、標識化特定リガンドの試験化合物での置き換え法により決定し、解離定数Ｋｉで表した。
【０１９７】
そこで、受容体親和性は、２８種の慣用の受容体について試験した。試験は、観察されたＴＨ誘導が、通例、向精神性化合物、例えばアルファアドレナリン作動性受容体（α２型）、５ＨＴ受容体（５ＨＴ２Ａ型）又はドーパミン作動性受容体（Ｄ１及びＤ２型）により影響を受ける受容体に対する親和性を経て進行しないことを示している。
【０１９８】
いくつかの化合物は、有意でないことはない、シグマ（σ）受容体（リガンド：ハロペリドール）又はムスカリン（Ｍ）受容体に対する親和性を示す。
【０１９９】
【表２】
【０２００】
実施例Ｃ：血液脳関門（ＢＢＢ）の予測される通過
物質は、二重容器の上部区画中、２０μMでインキュベートしたが、その上部区画は、ポリカーボネートフィルターのみによるか、又はウシ毛細血管からのコンフルエントな内皮細胞で覆われた同じフィルターによるかのいずれかで、下部区画と分離されている。透過性の動力学の評価は、１０、２０、３０、４０及び６０分後に、下部区画中で、非変化物質のＬＣ−ＬＳ−ＭＳ定量により行う。
【０２０１】
試験した化合物は、一般に、高程度のＢＢＢの通過を示し、このことは、神経ターゲットへのアクセスを促進する。結果は、高、中、低のカテゴリーの形式で示す。したがって、実施例１７は、高程度のＢＢＢ通過を示す。
【０２０２】
実施例Ｄ：予測される代謝安定性
予測される代謝安定性は、マウス、ラット又はヒト肝臓ミクロソーム（０．３３mgのprot/ml）の存在下に、１０−７Ｍの濃度で化合物をインキュベートすることにより試験する。ＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型）の添加後、試料を、０、５、１５、３０及び６０分で採取する。酵素反応は、メタノール（Ｖ／Ｖ）を用いて停止する。タンパク質は、遠心により沈殿させ、上清を、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳで分析する。
【０２０３】
化合物の良好な代謝安定性は、ｏｓ経由の処置の想定を可能にする。
【０２０４】
【表３】
【０２０５】
実施例Ｅ：医薬組成物
各々１０mgの投与量を含む錠剤１０００錠を製造するための配合
実施例８の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
小麦デンプン １０ｇ
ラクトース １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４１】
［式中、
− Ｘは、ＣＯ又は
【化４２】
を表し、
Ｒ１は、水素原子、基直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状若しくは分岐であってよい）を表し、
Ｒ２は、水素原子、基直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表すか、又は
Ｒ１とＲ２は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
Ｒ３は、水素原子、基直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表し、
Ｒ４は、水素原子、基直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表すか、又は
Ｒ３とＲ４は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
Ｒ５は、水素原子、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ６は、水素原子、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ７、Ｒ８は、水素原子、基直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状若しくは分岐であってよい）、直鎖状若しくは分岐（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のヒドロキシ、シアノ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている）、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル鎖（アルキル鎖について定義されたものと同じ置換基で置換されている）、又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル鎖（アルキル鎖について定義されたものと同じ置換基で置換されている）を表すか、或いは
Ｒ５とＲ８は、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、場合により基Ｒ１２で置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成するか、或いは
Ｒ６とＲ７は、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、場合により基Ｒ１１で置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成し、
ここで、
「Ｒ５とＲ８」又は「Ｒ６とＲ７」の二つのグループのうちの必然的に一つ（しかし１つだけ）が、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、場合により基Ｒ１１で置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成すると理解され、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のハロゲン、１個以上のヒドロキシ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はＮＲ１５Ｒ１６で置換されている）を表し、
ｎは、整数０、１、２、３又は４を表し、
Ｒ１０は、水素、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状若しくは分岐であってよい）、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のハロゲン原子、１個以上の基ヒドロキシ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はＮＲ１５Ｒ１６で置換されている）を表し、
Ｒ１１、Ｒ１２は、同一又は異なってよく、−ＣＯＯＴ又は−ＣＨ２Ｏ−Ｕ基（ここで、Ｔ及びＵは、同一又は異なってよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）を表し、
Ｒ１３、Ｒ１４は、同一又は異なってよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すか、或いはそれらを担持する窒素原子と一緒になって、場合により複素環に二重結合を含み、かつ場合により環系に酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８環員の複素環を形成し、
Ｒ１５、Ｒ１６は、同一又は異なってよく、水素原子又は基直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルを表す］
で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩
｛ここで：
− （３ａＳＲ，４ＳＲ）−３−ベンジル−４−エチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オン、
− ピリド［３’，２’：４，５］ピリダジノ［１，６−ａ］インドール−５（６Ｈ）−オン、
− ６−メチルピリド［３’，２’：４，５］ピリダジノ［１，６−ａ］インドール−５（６Ｈ）−オン、
− ６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピリダジノ［１，６−ａ］インドール−５（６Ｈ）−オン、
− （４ａＲ，１２ｂＲ）−６−メチル−１，２，３，４，４ａ，１２ｂ−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピリダジノ［１，６−ａ］−インドール−５（６Ｈ）−オン、
− １−メチル−３ａ，１０ｂ−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−４（１Ｈ）−オン、
− １−ベンジル−３ａ，１０ｂ−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−４（１Ｈ）−オンは、本発明の一部を構成せず、
アリールは、フェニル又はナフチル基を意味し、双方の基は、場合により、１個以上のハロゲン原子、ニトロ、アミノ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されており、
５、６又は７環員の複素環は、５、６又は７個の辺を有し、窒素及び酸素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の単環の基を意味し；ピロリジン、ピペリジン、アゼパン及びピリジンを挙げてもよく、
複素環に場合により１個以上の二重結合を含み、環系に場合により酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８環員の複素環として、限定を意味するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン及びモルホリンを挙げてもよく、ここで、これらの複素環（ピペラジンの第二の窒素原子上を含む）は、場合により、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル（ここで、アミノ部分は、場合により、１若しくは２個の同一若しくは異なる直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されてもよい）から選択される１個以上の同一又は異なる基で置換されてもよく、
α、β、γ及びδは、式（Ｉ）の化合物中に存在しうるキラル中心を意味する。
それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩｝。
【請求項２】
ＸがＣＯを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が、各々、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２が、それらを担持する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項５】
Ｒ３とＲ４が、それらを担持する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項６】
ｎが整数１を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項７】
Ｒ９が、水素原子若しくはハロゲン原子或いは直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項８】
Ｒ５とＲ８が、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、５、６又は７環員の複素環、より特定的には６環員の複素環を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項９】
Ｒ６とＲ７が、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、５、６又は７環員の複素環、より特定的には６環員の複素環を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１０】
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１，６，６ａ−トリアザベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−（５−オキソ−３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセトニトリル、
（３ａＳＲ，６ａＲＳ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−（３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ）−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン、
（３ａＲＳ，６ａＳＲ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−（３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ）−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
１，９−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（１１ａＲＳ）−１，９−ジメチル−１，２，３，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳ，１１ａＲ，１１ｂＳ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（３ａＲＳ，１０ｂＳＲ，１０ｃＲＳ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オン、
（４ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
である、式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として、式（II）：
【化４３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｎは、式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｒａは、水素原子、ニトロソ、アミノ又はtert−ブチルカルボキシレート基を表す］で示される化合物を使用し、
この式（II）の化合物を、塩基性媒体中で環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得て、これを慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望により、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換し、そして、場合により、慣用の分離手法に従ってそれらの異性体に分離することを特徴とする、製造方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【化４４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されているとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、出発物質として、式（III）：
【化４５】
［式中、Ｒ６、Ｒ９及びｎは、式（Ｉ）について定義されているとおりであり、そしてＢｏｃは、tert−ブチルカルボキシレート基を表す］
で示される化合物を使用し、これを無水媒体中でホウ酸トリイソプロピルと反応させて、式（IV）：
【化４６】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩基及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に、式（Ｖ）：
【化４７】
［式中、Ｒ１２は、式（Ｉ）について定義されているとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（VI）：
【化４８】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（VI）の化合物を、
− 式（VII）：
【化４９】
［式中、Ｒ’７は、水素原子以外の式（Ｉ）について定義されているＲ７について与えられた意味の全てを有し、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物とのアルキル化反応に付して、式（VIII）：
【化５０】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、トリエチルアミンと酸化白金の存在下に、水素での部分還元反応に付して、式（IX）：
【化５１】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、塩酸及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下に、還元に付して、トランス立体化学を有する、式（Ｘ）：
【化５２】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりであり、γ及びδは、式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｈγ及びＨδは、トランス立体化学を有する］
で示される化合物を得て、これを、トリフルオロ酢酸の存在下に、脱保護反応に付して、式（XI）：
【化５３】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、ボラン−ＴＨＦ錯体及びトリフルオロ酢酸の存在下に、環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ１）：
【化５４】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりであり、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
−或いは、酢酸及びロジウム触媒の存在下に、水素での還元反応に付して、それぞれ（トランス，シス）及び（シス，シス）立体化学を有する、式（XIIa）及び（XIIb）：
【化５５】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりであり、β、γ及びδは、式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｈβ及びＨγは、式（XIIa）の化合物ではトランス立体化学を有し、そして式（XIIb）の化合物ではシス立体化学を有し、そしてＨγ及びＨδは、式（XIIa）及び（XIIb）の化合物ではシス立体化学を有する］
で示される化合物を得て、
この式（XIIa）及び（XIIb）の化合物を：
●塩基の存在下に、先に定義されているとおりである式（VII）の化合物と反応させて、式（XIIIa）及び（XIIIb）：
【化５６】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（XIIIa）及び（XIIIb）の化合物を：
□ トリフルオロ酢酸の存在下に放置して、式（Ｉａ２）の化合物が式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ２）及び（XIVb）：
【化５７】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（XIVb）の化合物を、水素化ナトリウムの存在下に、環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ３）：
【化５８】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
又は、この式（XIIIa）の化合物を：
□ 別法として、メタノール中のナトリウムメタノラートの存在下に放置して、式（XV）：
【化５９】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、トリフルオロ酢酸の存在下に、環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ４）：
【化６０】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
又は、この式（XIIa）の化合物を：
●別法として、式（XIIIa）及び（XIIIb）の化合物と同じ条件に付して、式（XVI）：
【化６１】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（XVI）の化合物を：
＊酢酸と水及び亜硝酸ナトリウム溶液の混合物に溶解して、式（XVII）：
【化６２】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、続けて、先に定義されているとおりである式（VII）の化合物と、次いで亜鉛及び炭酸アンモニウムと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ５）：
【化６３】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
又は、この式（XVI）の化合物を：
＊別法として、炭酸カリウムの存在下に、環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ６）：
【化６４】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、塩基性媒体中で、先に定義されているとおりである式（VII）の化合物とのアルキル化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ７）：
【化６５】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（Ｉａ１）〜（Ｉａ７）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物を構成し、これは、慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望ならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換し、そして、場合により、慣用の分離手法に従ってそれらの異性体に分離することを特徴とする、製造方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ）：
【化６６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｘ及びｎは、式（Ｉ）について定義されているとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、出発物質として、式（XVIII）：
【化６７】
［式中、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を使用し、これを氷酢酸中でＰｄ／Ｃの存在下にシアノ酢酸メチルと反応させて、式（XIX）：
【化６８】
［式中、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、式（XX）：
【化６９】
［式中、Ｒ”７は、水素原子以外の式（Ｉ）について定義されているＲ７について与えられた意味の全てを有する］
で示される化合物と反応させ、続いて、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元して、式（XXI）：
【化７０】
［式中、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりであり、そしてＲ’７は、水素原子以外の式（Ｉ）について定義されているＲ７について与えられた意味の全てを有する］
で示される化合物を得て、
この式（XXI）の化合物を：
− ＴＨＦ中でＢＨ３−ＴＨＦ錯体と反応させ、次いで、トリフルオロ酢酸で溶解して、（トランス，シス）及び（トランス，トランス）立体化学をそれぞれ有する、式（XXIIa）及び（XXIIb）：
【化７１】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりであり、そしてＨα及びＨβは、式（XXIIa）及び（XXIIb）の化合物ではトランス立体化学を有し、そしてＨβ及びＨγは、式（XXIIa）の化合物ではシス立体化学を有し、及び式（XXIIb）の化合物ではトランス立体化学を有する］
で示される化合物を得て、
これを、酢酸と水及び亜硝酸ナトリウム溶液の混合物に溶解して、式（XXIIIa）及び（XXIIIb）：
【化７２】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、炭酸アンモニウム及び亜鉛の存在下に放置して、式（XXIVa）及び（XXIVb）：
【化７３】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、水素化ナトリウム又はヘキサンに溶解したトリメチルアルミニウムの存在下に環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ１）及び（Ｉｂ２）：
【化７４】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
あるいは、この式（XXI）の化合物を：
− 別法として、ジ−tert−ブチルオキシカルボン酸無水物及びジメチルアミノピリジンと反応させて、式（XXV）：
【化７５】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりであり、Ｂｏｃは、tert−ブチルカルボキシレート基を表す］
で示される化合物を得て、これを、酸化白金と水素の存在下に、還元反応に付して、（シス，シス）及び（シス，トランス）立体化学をそれぞれ有する、式（XXVIa）及び（XXVIb）：
【化７６】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりであり、そしてＨα及びＨβは、式（XXVIa）及び（XXVIb）の化合物ではシス立体化学を有し、そしてＨβ及びＨγは、式（XXVIa）の化合物ではシス立体化学を有し、及び式（XXVIb）の化合物ではトランス立体化学を有する］
で示される化合物を得て、
これを、無水媒体中のトリフルオロ酢酸の存在下に放置して、式（XXVIIa）及び（XXVIIb）：
【化７７】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを：
●式（XXIVa）及び（XXIVb）の化合物と同じ条件下に環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ３）及び（Ｉｂ４）：
【化７８】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
●又は、式（XXIIa）及び（XXIIb）の化合物と同じ条件に付して、式（XXVIIIa）及び式（XXVIIIb）：
【化７９】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、式（XXIIIa）及び（XXIIIb）の化合物と同じ条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ５）及び式（Ｉｂ６）：
【化８０】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（Ｉｂ１）〜（Ｉｂ６）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物を構成し、これは、慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望ならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換し、そして、場合により、慣用の分離手法に従ってそれらの異性体に分離することを特徴とする、製造方法。
【請求項１４】
活性成分として請求項１〜１０のいずれか一項記載の少なくとも１種の化合物を、１種以上の薬学的に許容しうる、不活性な、非毒性の賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１５】
うつ病、不安、老化及び／又は神経変性疾患の過程での記憶の障害の処置における、並びにパーキンソン病の緩和処置における、及びストレスへの適応のために使用するための、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４１】
［式中、
− Ｘは、ＣＯ又は
【化４２】
を表し、
Ｒ１は、水素原子、基直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状若しくは分岐であってよい）を表し、
Ｒ２は、水素原子、基直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表すか、又は
Ｒ１とＲ２は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
Ｒ３は、水素原子、基直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表し、
Ｒ４は、水素原子、基直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表すか、又は
Ｒ３とＲ４は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
Ｒ５は、水素原子、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ６は、水素原子、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ７、Ｒ８は、水素原子、基直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状若しくは分岐であってよい）、直鎖状若しくは分岐（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のヒドロキシ、シアノ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている）、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル鎖（アルキル鎖について定義されたものと同じ置換基で置換されている）、又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル鎖（アルキル鎖について定義されたものと同じ置換基で置換されている）を表すか、或いは
Ｒ５とＲ８は、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、場合により基Ｒ１２で置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成するか、或いは
Ｒ６とＲ７は、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、場合により基Ｒ１１で置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成し、
ここで、
「Ｒ５とＲ８」又は「Ｒ６とＲ７」の二つのグループのうちの必然的に一つ（しかし１つだけ）が、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、場合により基Ｒ１１で置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成すると理解され、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のハロゲン、１個以上のヒドロキシ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はＮＲ１５Ｒ１６で置換されている）を表し、
ｎは、整数０、１、２、３又は４を表し、
Ｒ１０は、水素、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状若しくは分岐であってよい）、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のハロゲン原子、１個以上の基ヒドロキシ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はＮＲ１５Ｒ１６で置換されている）を表し、
Ｒ１１、Ｒ１２は、同一又は異なってよく、−ＣＯＯＴ又は−ＣＨ２Ｏ−Ｕ基（ここで、Ｔ及びＵは、同一又は異なってよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）を表し、
Ｒ１３、Ｒ１４は、同一又は異なってよく、水素原子又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すか、或いはそれらを担持する窒素原子と一緒になって、場合により複素環に二重結合を含み、かつ場合により環系に酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８環員の複素環を形成し、
Ｒ１５、Ｒ１６は、同一又は異なってよく、水素原子又は基直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルを表す］
で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩
｛ここで：
− （３ａＳＲ，４ＳＲ）−３−ベンジル−４−エチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オン、
− ピリド［３’，２’：４，５］ピリダジノ［１，６−ａ］インドール−５（６Ｈ）−オン、
− ６−メチルピリド［３’，２’：４，５］ピリダジノ［１，６−ａ］インドール−５（６Ｈ）−オン、
− ６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピリダジノ［１，６−ａ］インドール−５（６Ｈ）−オン、
− （４ａＲ，１２ｂＲ）−６−メチル−１，２，３，４，４ａ，１２ｂ−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピリダジノ［１，６−ａ］−インドール−５（６Ｈ）−オン、
− １−メチル−３ａ，１０ｂ−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−４（１Ｈ）−オン、
− １−ベンジル−３ａ，１０ｂ−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−４（１Ｈ）−オンは、本発明の一部を構成せず、
アリールは、フェニル又はナフチル基を意味し、双方の基は、場合により、１個以上のハロゲン原子、ニトロ、アミノ、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されており、
５、６又は７環員の複素環は、５、６又は７個の辺を有し、窒素及び酸素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の単環の基を意味し；ピロリジン、ピペリジン、アゼパン及びピリジンを挙げてもよく、
複素環に場合により１個以上の二重結合を含み、環系に場合により酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８環員の複素環として、限定を意味するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン及びモルホリンを挙げてもよく、ここで、これらの複素環（ピペラジンの第二の窒素原子上を含む）は、場合により、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル（ここで、アミノ部分は、場合により、１若しくは２個の同一若しくは異なる直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されてもよい）から選択される１個以上の同一又は異なる基で置換されてもよく、
α、β、γ及びδは、式（Ｉ）の化合物中に存在しうるキラル中心を意味する。
それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩｝。
【請求項２】
ＸがＣＯを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が、各々、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２が、それらを担持する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項５】
Ｒ３とＲ４が、それらを担持する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項６】
ｎが整数１を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項７】
Ｒ９が、水素原子若しくはハロゲン原子或いは直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状若しくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項８】
Ｒ５とＲ８が、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、５、６又は７環員の複素環、より特定的には６環員の複素環を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項９】
Ｒ６とＲ７が、それらを担持する炭素及び窒素原子と一緒になって、５、６又は７環員の複素環、より特定的には６環員の複素環を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１０】
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１，６，６ａ−トリアザベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−（５−オキソ−３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセトニトリル、
（３ａＳＲ，６ａＲＳ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−（３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ）−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン、
（３ａＲＳ，６ａＳＲ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−（３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ）−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
１，９−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（１１ａＲＳ）−１，９−ジメチル−１，２，３，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳ，１１ａＲ，１１ｂＳ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（３ａＲＳ，１０ｂＳＲ，１０ｃＲＳ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オン、
（４ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
（４ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン
である、式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として、式（II）：
【化４３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｎは、式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｒａは、水素原子、ニトロソ、アミノ又はtert−ブチルカルボキシレート基を表す］で示される化合物を使用し、
この式（II）の化合物を、塩基性媒体中で環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得て、これを慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望により、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換し、そして、場合により、慣用の分離手法に従ってそれらの異性体に分離することを特徴とする、製造方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【化４４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されているとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、出発物質として、式（III）：
【化４５】
［式中、Ｒ６、Ｒ９及びｎは、式（Ｉ）について定義されているとおりであり、そしてＢｏｃは、tert−ブチルカルボキシレート基を表す］
で示される化合物を使用し、これを無水媒体中でホウ酸トリイソプロピルと反応させて、式（IV）：
【化４６】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩基及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に、式（Ｖ）：
【化４７】
［式中、Ｒ１２は、式（Ｉ）について定義されているとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（VI）：
【化４８】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（VI）の化合物を、
− 式（VII）：
【化４９】
［式中、Ｒ’７は、水素原子以外の式（Ｉ）について定義されているＲ７について与えられた意味の全てを有し、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物とのアルキル化反応に付して、式（VIII）：
【化５０】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、トリエチルアミンと酸化白金の存在下に、水素での部分還元反応に付して、式（IX）：
【化５１】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、塩酸及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下に、還元に付して、トランス立体化学を有する、式（Ｘ）：
【化５２】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりであり、γ及びδは、式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｈγ及びＨδは、トランス立体化学を有する］
で示される化合物を得て、これを、トリフルオロ酢酸の存在下に、脱保護反応に付して、式（XI）：
【化５３】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、ボラン−ＴＨＦ錯体及びトリフルオロ酢酸の存在下に、環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ１）：
【化５４】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりであり、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
−或いは、酢酸及びロジウム触媒の存在下に、水素での還元反応に付して、それぞれ（トランス，シス）及び（シス，シス）立体化学を有する、式（XIIa）及び（XIIb）：
【化５５】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりであり、β、γ及びδは、式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｈβ及びＨγは、式（XIIa）の化合物ではトランス立体化学を有し、そして式（XIIb）の化合物ではシス立体化学を有し、そしてＨγ及びＨδは、式（XIIa）及び（XIIb）の化合物ではシス立体化学を有する］
で示される化合物を得て、
この式（XIIa）及び（XIIb）の化合物を：
●塩基の存在下に、先に定義されているとおりである式（VII）の化合物と反応させて、式（XIIIa）及び（XIIIb）：
【化５６】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（XIIIa）及び（XIIIb）の化合物を：
□ トリフルオロ酢酸の存在下に放置して、式（Ｉａ２）の化合物が式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ２）及び（XIVb）：
【化５７】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（XIVb）の化合物を、水素化ナトリウムの存在下に、環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ３）：
【化５８】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
又は、この式（XIIIa）の化合物を：
□ 別法として、メタノール中のナトリウムメタノラートの存在下に放置して、式（XV）：
【化５９】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、トリフルオロ酢酸の存在下に、環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ４）：
【化６０】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
又は、この式（XIIa）の化合物を：
●別法として、式（XIIIa）及び（XIIIb）の化合物と同じ条件に付して、式（XVI）：
【化６１】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（XVI）の化合物を：
＊酢酸と水及び亜硝酸ナトリウム溶液の混合物に溶解して、式（XVII）：
【化６２】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、続けて、先に定義されているとおりである式（VII）の化合物と、次いで亜鉛及び炭酸アンモニウムと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ５）：
【化６３】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
又は、この式（XVI）の化合物を：
＊別法として、炭酸カリウムの存在下に、環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ６）：
【化６４】
［式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、塩基性媒体中で、先に定義されているとおりである式（VII）の化合物とのアルキル化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ７）：
【化６５】
［式中、Ｒ６、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１２及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（Ｉａ１）〜（Ｉａ７）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物を構成し、これは、慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望ならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換し、そして、場合により、慣用の分離手法に従ってそれらの異性体に分離することを特徴とする、製造方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ）：
【化６６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｘ及びｎは、式（Ｉ）について定義されているとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、出発物質として、式（XVIII）：
【化６７】
［式中、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を使用し、これを氷酢酸中でＰｄ／Ｃの存在下にシアノ酢酸メチルと反応させて、式（XIX）：
【化６８】
［式中、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、式（XX）：
【化６９】
［式中、Ｒ”７は、水素原子以外の式（Ｉ）について定義されているＲ７について与えられた意味の全てを有する］
で示される化合物と反応させ、続いて、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元して、式（XXI）：
【化７０】
［式中、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりであり、そしてＲ’７は、水素原子以外の式（Ｉ）について定義されているＲ７について与えられた意味の全てを有する］
で示される化合物を得て、
この式（XXI）の化合物を：
− ＴＨＦ中でＢＨ３−ＴＨＦ錯体と反応させ、次いで、トリフルオロ酢酸で溶解して、（トランス，シス）及び（トランス，トランス）立体化学をそれぞれ有する、式（XXIIa）及び（XXIIb）：
【化７１】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりであり、そしてＨα及びＨβは、式（XXIIa）及び（XXIIb）の化合物ではトランス立体化学を有し、そしてＨβ及びＨγは、式（XXIIa）の化合物ではシス立体化学を有し、及び式（XXIIb）の化合物ではトランス立体化学を有する］
で示される化合物を得て、
これを、酢酸と水及び亜硝酸ナトリウム溶液の混合物に溶解して、式（XXIIIa）及び（XXIIIb）：
【化７２】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、炭酸アンモニウム及び亜鉛の存在下に放置して、式（XXIVa）及び（XXIVb）：
【化７３】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、水素化ナトリウム又はヘキサンに溶解したトリメチルアルミニウムの存在下に環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ１）及び（Ｉｂ２）：
【化７４】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
あるいは、この式（XXI）の化合物を：
− 別法として、ジ−tert−ブチルオキシカルボン酸無水物及びジメチルアミノピリジンと反応させて、式（XXV）：
【化７５】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりであり、Ｂｏｃは、tert−ブチルカルボキシレート基を表す］
で示される化合物を得て、これを、酸化白金と水素の存在下に、還元反応に付して、（シス，シス）及び（シス，トランス）立体化学をそれぞれ有する、式（XXVIa）及び（XXVIb）：
【化７６】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１、ｎ及びＢｏｃは、先に定義されているとおりであり、そしてＨα及びＨβは、式（XXVIa）及び（XXVIb）の化合物ではシス立体化学を有し、そしてＨβ及びＨγは、式（XXVIa）の化合物ではシス立体化学を有し、及び式（XXVIb）の化合物ではトランス立体化学を有する］
で示される化合物を得て、
これを、無水媒体中のトリフルオロ酢酸の存在下に放置して、式（XXVIIa）及び（XXVIIb）：
【化７７】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを：
●式（XXIVa）及び（XXIVb）の化合物と同じ条件下に環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ３）及び（Ｉｂ４）：
【化７８】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得るか、
●又は、式（XXIIa）及び（XXIIb）の化合物と同じ条件に付して、式（XXVIIIa）及び式（XXVIIIb）：
【化７９】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、式（XXIIIa）及び（XXIIIb）の化合物と同じ条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ５）及び式（Ｉｂ６）：
【化８０】
［式中、Ｒ’７、Ｒ９、Ｒ１１及びｎは、先に定義されているとおりである］
で示される化合物を得て、
この式（Ｉｂ１）〜（Ｉｂ６）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物を構成し、これは、慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望ならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換し、そして、場合により、慣用の分離手法に従ってそれらの異性体に分離することを特徴とする、製造方法。
【請求項１４】
活性成分として請求項１〜１０のいずれか一項記載の少なくとも１種の化合物を、１種以上の薬学的に許容しうる、不活性な、非毒性の賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１５】
うつ病、不安、老化及び／又は神経変性疾患の過程での記憶の障害の処置における、並びにパーキンソン病の緩和処置における、及びストレスへの適応のために使用するための、請求項１４記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２０１０−５１４８２６（Ｐ２０１０−５１４８２６Ａ）
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４４４３３（Ｐ２００９−５４４４３３）
【出願日】平成２０年１月４日（２００８．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／００００１３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９９０８２
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【出願人】（５９５０４０７４４）サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シャンティフィク (88)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ
【出願人】（５０６３４６０２６）ユニベルシテ パリ−スュッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＰＡＲＩＳ−ＳＵＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月４日（２００８．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／００００１３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９９０８２
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【出願人】（５９５０４０７４４）サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シャンティフィク (88)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ
【出願人】（５０６３４６０２６）ユニベルシテ パリ−スュッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＰＡＲＩＳ−ＳＵＤ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]