新規化合物８９２
本発明は、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンの新規な結晶形態に関する。更に、本発明は、また、それを含む組成物及び治療におけるその使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの新規な結晶形態に関する。更に本発明は、また、それらを含む組成物及び治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤組成物の製剤設計において、原薬は、便利に取り扱え、且つ、加工できる形態であることが重要である。このことは、商業的に存続可能な製造方法を得るという観点からだけでなく、それに続く活性化合物を含む医薬製剤の製造の観点からも重要である。
【０００３】
更に、経口薬剤組成物の製造において、患者に投与した後、確実で再現性があり、一定した薬剤の血漿濃度特性をもたらすことが重要である。
【０００４】
活性成分の化学的安定性、固体の安定性及び「有効期間」も、また、非常に重要な要素である。原薬及びそれを含む組成物は、活性化合物の物理化学的性質、例えば、化学組成、密度、吸湿性及び溶解性が、著しい変化を示すことなく、かなりの長期間にわたって有効に保存されることが可能であるべきである。
【０００５】
アモルファス物質は、これに関連して問題を提示する可能性がある。例えば、そのような物質は、一般に取り扱い及び製剤化がより困難で、信頼性が低い溶解性を与え、そして、しばしばより不安定であることが認められている。
【０００６】
従って、商業的に存続可能なそして薬学的に許容される薬剤組成物の製造においては、可能な限り、実質的に結晶性であり安定な形態の薬剤を提供することが重要である。
【０００７】
ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は、圧倒的に多形核白血球（ＰＭＮ）に見られるヘム含有酵素である。ＭＰＯは、更に好酸球ペルオキシダーゼ、甲状腺ペルオキシダーゼ、唾液ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、プロスタグランジンＨシンターゼ及びその他を含む、哺乳類ペルオキシダーゼの多様なタンパク質ファミリーの1メンバーである。成熟した酵素は、同一半分子の二量体である。各半分子は、共有結合したヘムを含有し、それはＭＰＯの特徴的な緑色に関与する特異的なスペクトル特性を示す。ＭＰＯの２つの各半分子を連結しているジスルフィド橋を切断すると、完全な酵素のそれらと判別不能なスペクトル特性及び触媒特性を示す半酵素（hemi-enzyme）を生じる。その酵素は、過酸化水素を使用して塩化物を酸化し、次亜塩素酸にする。他のハロゲン化物及び擬ハロゲン化物（チオシアネートのような）も、また、ＭＰＯの生理学的な基質である。
【０００８】
ＰＭＮは、感染と闘うために特別な重要性を有する。これらの細胞は、十分に証明された殺菌作用を有するＭＰＯを含有する。ＰＭＮは、貪食による非特異的な作用で微生物を飲み込み、それを食胞と呼ばれる空胞に取り込み、そしてそれはミエロペルオキシダーゼを含む顆粒と融合し、ファゴリソソームを形成する。ファゴリソソームでは、ミエロペルオキシダーゼの酵素活性が、強力な殺菌化合物である次亜塩素酸を形成する。次亜塩素酸はそれ自体で酸化性であり、最も集中的にチオール類及びチオエーテル類と反応するばかりでなく、アミン類をクロラミンに変換し、芳香族アミノ酸を塩素化する。マクロファージは、大型の貪食細胞であり、ＰＭＮの様に、微生物を食菌することができる。マクロファージは、また、過酸化水素を発生させることができ、活性化すると同じ様にミエロペルオキシダーゼを産生する。ＭＰＯ及び過酸化水素は、また、塩化物との反応が隣接組織にダメージを引き起こすところでは、細胞外への放出が可能である。
【０００９】
ミエロペルオキシダーゼ活性の疾患との関連は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及び脳梗塞、並びに、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アテローム性動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、炎症性腸疾患、腎糸球体障害及び関節リウマチのような他の炎症性疾患を含む、神経炎症反応を伴う神経疾患に関わりがある。肺癌も、また、高いＭＰＯレベルに関連することが示唆されている。
【００１０】
多発性硬化症（ＭＳ）
ＭＰＯ陽性細胞は、炎症を起こしている循環器及び組織に莫大な数で存在する。より具体的には、ＭＰＯを含有するマクロファージ及びミクログリアが、多発性硬化症（非特許文献１）、パーキンソン病（非特許文献２）及びアルツハイマー病（非特許文献３）の病気期間中の中枢神経系（ＣＮＳ）で十分に立証されている。慢性進行性の炎症のいくつかの側面は、ＭＰＯ反応からの因子が重要な役割を果たすところで、圧倒的な破壊を起こすことが想定される。
【００１１】
酵素は、好中球の細胞外並びにファゴリソソーム内の両者に放出される（非特許文献４）。ＭＰＯ活性の必須条件は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ及び後のスーパーオキシドの不均化によって生成する過酸化水素の存在である。酸化型酵素は、大量の異なる基質を利用することができ、その中で塩素化合物が最もよく認識されている。この反応から、強力な非ラジカル酸化剤の次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）が形成される。ＨＯＣｌは、システイン及びメチオニンのような、イオウ含有アミノ酸を非常に効率的に酸化する（非特許文献５）。それは、また、タンパク質及び他の生体分子の両者のアミノ基を使って、クロラミンを生成する（非特許文献６）。それは、フェノール類（チロシンのような）（非特許文献７）及び脂質の不飽和結合（非特許文献８）を塩素化し、中心鉄を酸化し（非特許文献９）そしてタンパク質を架橋する（非特許文献１０）。
【００１２】
タンパク質分解カスケードは、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する細胞浸潤、並びにＢＢＢ、ミエリン及び神経細胞の破壊の両者に関与する（非特許文献１１；非特許文献１２）。マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の活性化は、カスケードの上流のプロテアーゼの作用、並びにジスルフィド橋の酸化を経由して実現される（非特許文献１３、非特許文献１４）。この酸化は、ニトロシル化又はＨＯＣｌ−媒介の酸化のどちらかである可能性がある。両反応は、ＭＰＯ活性の結果である可能性がある。いくつかの報告書は、ＭＳ及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の両者における細胞浸潤並びに組織損傷（ＢＢＢ破壊及び脱髄）に影響を与えるような、一般的にはＭＭＰ類の、具体的にはＭＭＰ−９の役割を示唆している（上記の非特許文献１２を参照）。ＭＳにおけるこれら特異的な種類のメカニズムの重要性は、ＭＳの脳組織及び脳脊髄液（ＣＳＦ）にプロテアーゼ類の活性及び存在の増加が確認された研究に由来している。支持するデータは、また、ＭＳの病理への関与に関連するいくつかのプロテアーゼが欠損したマウスによるＥＡＥ研究を行うことによって、又は薬理学的手法を用いることによっても作り出されている。
【００１３】
脱髄は、細胞障害性Ｔ細胞及び活性化食細胞によって生成される毒性産物に依存することが想定される（非特許文献１５）。軸索の喪失は、従ってプロテアーゼ及び反応性酸素並びに窒素中間体によって影響される。ＭＰＯが存在する場合は、明らかに、（直接的な、並びにプロテアーゼ阻害剤に影響を与えることによる抑制解除を介した）プロテアーゼの活性化及び反応種生成の両者の機能を有する。
【００１４】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、完全に回復できない気流制限が特徴の、疾患状態である。気流制限は、通常進行性であること、及び有害な粒子又はガスに対する肺の異常な炎症反応と関連することの両者である。ＣＯＰＤは、公衆衛生上の大きな問題である。そ
れは、米国における慢性疾病率及び死亡率の４番目の主要原因であり、２０２０年には世界的な疾病の負担として第５位になると予測される。英国では、ＣＯＰＤの有病率は、男性で１.７％、女性では１.４％である。ＣＯＰＤは軽度から非常に厳しい重症度の範囲にわたっており、治療費は、重症度が増すにつれて急速に上昇する。
【００１５】
喀痰及び気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）中のＭＰＯの濃度は、正常な禁煙者のコントロールよりもＣＯＰＤ患者ではるかに高い（非特許文献１６；非特許文献１７）。ＭＰＯレベルは、病気が悪化する間更に上昇する（非特許文献１８；非特許文献１９）。ＭＰＯの役割は、ＣＯＰＤの悪化においてより重要である可能性が高い（非特許文献２０）。
【００１６】
ＭＰＯの破壊能力に加えて、血管障害と強い臨床上の関連がある（非特許文献２１）。正常に機能しないＭＰＯ多型は、冠動脈疾患からの死亡のリスクの減少に関連しており（非特許文献２２）、血清ＭＰＯレベルの高い患者は、急性冠症候群のリスクが増加している。肺血管系は喫煙者の肺で最も初期に関与する部位の１つであるという強力な証拠があるので、血管疾患に及ぼすＭＰＯの作用は、ＣＯＰＤに拡張させる可能性がある。肺動脈の内膜における著しい変化は、喫煙と用量相関を示すことが記載されている（非特許文献２３）。ＭＰＯの生理的機能は、先天的な宿主防御に関係する。しかし、ＭＰＯ欠損の患者の症例の大部分は比較的良性症状を有するので、その役割は重要ではない（非特許文献２４；非特許文献２５）。要約すると、ＣＯＰＤにおけるＭＰＯレベルの上昇は、複数のメカニズムを通して疾患に関与する可能性がある、という注目すべき証拠がある。ＭＰＯの選択的阻害剤は、それ故、ＣＯＰＤの急性及び慢性の両者の炎症症状を緩和することが予想され、肺気腫の発症を抑える可能性がある。
【００１７】
アテローム性動脈硬化
ＭＰＯ阻害薬は、アテローム性動脈硬化の負荷及び／又は既存のアテローム性動脈硬化病変の脆弱性を低減させ、それによって、急性心筋梗塞、不安定狭心症又は脳梗塞のリスクを低下させ、そして急性冠症候群及び虚血性脳血管イベントの間の虚血／再灌流傷害を軽減させるはずである。いくつかの一連のデータが、アテローム性動脈硬化におけるＭＰＯの役割を支持する。ＭＰＯは、ヒトのアテローム硬化性病変の肩胛部及び壊死の中心部で発現され、活性酵素はヒトの病変の剖検材料から分離されている（非特許文献２６）。腐食及び破損したヒトの病変では、脂肪線条に比べると、増加した数のＭＰＯ発現マクロファージが示され、急性冠動脈症候群におけるＭＰＯの特定の役割を示唆している（非特許文献２７）。確定した冠動脈疾患患者は、健常コントロールよりも高い血漿及び白血球ＭＰＯ濃度を有する（非特許文献２８）。
【００１８】
更に、２つの大規模な予測研究で、ＭＰＯの血漿濃度から、さらなる冠動脈イベント又は再灌流のリスクが予測された（非特許文献２９；非特許文献３０）。ヒトにおける合計ＭＰＯ欠損症は、２,０００〜４,０００人に１人の患者数である。これらの個人は、大抵は健康であるように見えるが、２、３の重篤なカンジダ感染の症例が報告されている。
【００１９】
興味深いことに、ＭＰＯ欠乏のヒトは、正常なＭＰＯレベルのコントロールよりも心血管疾患にかかりにくい（非特許文献３１）。ＭＰＯプロモータの多型は、発現に影響を及ぼし、ＭＰＯの高発現及び低発現の個人にしてしまう。３つの異なった研究では、高発現の遺伝子型は、心血管疾患のリスク増大に関連している（非特許文献３２；非特許文献３３；非特許文献３４）。過去１０年間に蓄積されたデータは、ＭＰＯの前アテローム発生作用が、リポタンパク質の酸化、酸化窒素の消費を経由する内皮機能不全の誘導、及びプロテアーゼの活性化によるアテローム動脈硬化病変の不安定化を含むことを示す（非特許文献３５）。最近、複数の研究は、ＬＤＬ及びＨＤＬリポタンパク質のニトロ及びクロロチロシン修飾に焦点を当てている。
【００２０】
生体内クロロチロシン修飾は、ＭＰＯによって産生される次亜塩素酸によってのみ起こされるので、これらの修飾は、ＭＰＯ活性の特異的マーカーと見なされる（非特許文献３６）。生体外でＭＰＯに曝されたＬＤＬ粒子は、凝集し、マクロファージのスカベンジャー受容体を経由する取り込みを促進し、泡沫細胞を形成させる（非特許文献３７）。ＨＤＬコレステロールの主要アポリポタンパク質であるａｐｏＡ１（アポＡ１）のクロロチロシン修飾は、コレステロール受容体の機能障害をもたらす（非特許文献３８；非特許文献３９）。
【００２１】
これらのメカニズムの系統的な研究は、ＭＰＯがアポＡ１に結合し、アポＡ１と一緒に血漿中を移動することを示している。更に、ＭＰＯは、マクロファージからコレステロールが流出する間に、マクロファージＡＢＣＡ１カセット輸送体と物理的に相互作用するアポＡ１のチロシン残基を特異的に標的にする（非特許文献４０；非特許文献４１；非特許文献４２）。このように、ＭＰＯは、アテローム性動脈硬化病変において、二重に悪化させる役割を有する、即ち、ＬＤＬ粒子の凝集によって脂質蓄積を増加させ、ＨＤＬタンパク質のアポＡ１への攻撃によってコレステロール逆転送を低下させるようである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Nagra RM, et al. Journal of Neuroimmunology 1997; 78(1-2):97-107；
【非特許文献２】Choi D-K. et al. J. Neurosci. 2005; 25(28):6594-600；
【非特許文献３】Green PS. et al. Journal of Neurochemistry. 2004; 90(3):724-33；
【非特許文献４】Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC. Blood 1998; 92(9): 3007-17；
【非特許文献５】Peskin AV, Winterbourn CC. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30(5): 572-9；
【非特許文献６】Peskin AV. et al. Free Radical Biology and Medicine 2004; 37(10):1622-30；
【非特許文献７】Hazen SL. et al. Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23(6): 909-16；
【非特許文献８】Albert CJ. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(26): 23733-41；
【非特許文献９】Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistry 1982; 257(22): 13731-354；
【非特許文献１０】Fu X, Mueller DM, Heinecke JW. Biochemistry 2002; 41(4): 1293-301；
【非特許文献１１】Cuzner ML, Opdenakker G. Journal of Neuroimmunology 1999; 94(1-2): 1-14；
【非特許文献１２】Yong VW. et al. Nature Reviews Neuroscience 2001; 2(7):5 02-11.；
【非特許文献１３】Fu X. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(44): 41279-87;
【非特許文献１４】Gu Z. et al. Science 2002; 297(5584): 1186-90；
【非特許文献１５】Lassmann H. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74(6): 695-7；
【非特許文献１６】Keatings V.M., Barnes P.J. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:449-453；
【非特許文献１７】Pesci, A. et al. Eur Respir J 1998; 12:380-386；
【非特許文献１８】Fiorini G. et al. Biomedicine & Pharmacotherapy 2000; 54:274-278；
【非特許文献１９】Crooks S.W. et al. European Respiratory Journal. 15(2): 274-80, 2000；
【非特許文献２０】Sharon S.D. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163: 349-355；
【非特許文献２１】Baldus S. et al. Circulation 2003;108: 1440-5;
【非特許文献２２】Nikpoor B. et al. Am Heart J 2001; 142: 336；
【非特許文献２３】Hale K.A., Niewoehner D.E., Cosio M.G. Am Rev Resp Dis 1980;122: 273-8；
【非特許文献２４】Parry M.F. et al. Ann Int Med. 1981; 95: 293-301；
【非特許文献２５】Yang, K.D., Hill, H.R. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20: 889-900；
【非特許文献２６】Daugherty, A. et al. (1994) J Clin Invest 94(1): 437-44；
【非特許文献２７】Sugiyama, S. et al. (2001) Am J Pathol 158(3): 879-91；
【非特許文献２８】Zhang, R. et al. (2001) Jama 286(17): 2136-42；
【非特許文献２９】Baldus, S. et al. (2003) Circulation 108(12): 1440-5；
【非特許文献３０】Brennan, M. et al. (2003) N Engl J Med 349(17): 1595-604；
【非特許文献３１】Kutter, D. et al. (2000) Acta Haematol 104(1)；
【非特許文献３２】Nikpoor, B. et al. (2001) Am Heart J 142(2): 336-9；
【非特許文献３３】Makela, R., P. J. Karhunen, et al. (2003) Lab Invest 83(7): 919-25；
【非特許文献３４】Asselbergs, F. W., et al. (2004) Am J Med 116(6): 429-30；
【非特許文献３５】Nicholls, S. J. and S. L. Hazen (2005) Arterioscler Thromb Vasc Biol 25(6): 1102-11；
【非特許文献３６】Hazen, S. L. and J. W. Heinecke (1997) J Clin Invest 99(9): 2075-81；
【非特許文献３７】Hazell, L. J. and R. Stocker (1993) Biochem J 290 (Pt 1): 165-72；
【非特許文献３８】Bergt, C., S. et al. (2004) Proc Natl Acad Sci USA；
【非特許文献３９】Zheng, L. et al. (2004) J Clin Invest 114(4): 529-41；
【非特許文献４０】Bergt, C. et al. (2004) J Biol Chem 279(9): 7856-66；
【非特許文献４１】Shao, B. et al. (2005) J Biol Chem 280(7): 5983-93；
【非特許文献４２】Zheng et al. (2005) J Biol Chem 280(1): 38-47。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明は、意外にも酵素ＭＰＯの阻害剤として有用な特性を示す、新規チオキサンチンを開示する。更に、本発明の新規化合物は、既知のチオキサンチンと比較した場合、以下の内の１つ又はそれ以上のいずれかを示す：（ｉ）ＴＰＯに対する改善された選択性；（ii）ＭＰＯに対する予想外に高い阻害活性；（iii）改善された脳透過性；（iv）改善された溶解性及び／又は（ｖ）改善された半減期。そのようなチオキサンチンは、例えば、国際公開公報第０３／０８９４３０号及び国際公開公報第０５／０３７８３５号に開示される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態ＡのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】図２は、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態ＢのＸ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンは、驚くべきことに
複数の結晶形態で存在できることが分っている。これらの化合物を、以後、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ及びＢと呼ぶ。表記法のＡ及びＢは、その形態が形成される時間的順番に関連するものであって、それらの相対的な熱力学的安定性には関係しない。
【００２６】
従って、有利な特性を有する３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンの結晶形態を提供することが、本発明の目的である。
【００２７】
本発明の１つの態様は、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａを提供する。
【００２８】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａは、本発明によれば、実質的に下記の角度、ｄ値及び強度を示す、図１のようなＸ線粉末回折パターンを与えることによって特徴付けられる。
【００２９】
【表１】
【００３０】
Braggの式及び強度から計算されるｄ値によって確認されたピークを、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａの回折図形から抽出した。相対強度は信頼性が低く、数値の代りに以下の定義を用いる：
％相対強度* 定 義
２５〜１００ ｖｓ（非常に強い）
４〜２５ ｓ（強い）
０.５〜４ ｍ（中等度）
０〜０.４ ｗ（弱い）
* 相対強度は、可変スリットで測定した回折図形に由来する。
【００３１】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａは、取り扱いの利便性並びに化学的安定性及び固体の安定性などの、有利な特性を示す結晶形態である。
【００３２】
本発明の別の態様は、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ｂを提供する。
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ｂは、本発明によれば、実質的に下記の角度、ｄ値及び強度を示す、図２のようなＸ線粉末回折パターンを与えることによって特徴付けられる。
【００３３】
【表２】
【００３４】
使用した定義：
％相対強度* 定 義
２５〜１００ ｖｓ（非常に強い）
５〜２５ ｓ（強い）
０.６〜５ ｍ（中等度）
０〜０.５ ｗ（弱い）
* 相対強度は、可変スリットで測定した回折図形に由来する。
【００３５】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ｂは、取り扱いの利便性並びに化学的及び固体の安定性などの、有利な特性を示す結晶形態である。
【００３６】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａは、室温のような常温でより安定であるが、一方３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チ
オキサンチン形態Ｂは、＋６５℃を超す温度でより安定である。
【００３７】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン、即ち、本発明の化合物を、単一溶媒又は溶媒混合物中で結晶化させることは可能である。好適な溶媒の例は、ＤＭＳＯである。
【００３８】
少なくとも１種類の溶媒が含まれる適切な溶媒系からの本発明の化合物の結晶化は、溶媒の蒸発により、温度を下げることにより、及び／又は非溶媒（即ち、本発明の化合物が溶け難い溶媒）の添加により、溶媒系で過飽和にすることによって達成することができる。好適な非溶媒の例は、水とエタノールの混合物である。
【００３９】
結晶化は、また、本発明の適切な結晶性化合物の結晶の播種の有り又は無しで、開始する及び／又は達成することができる。
【００４０】
本発明の化合物の結晶化は、純粋な３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンの何れの形態、又は何れの形態の混合物から開始しても、達成することができる。
【００４１】
無水物又は溶媒和物が結晶するかどうかは、特定の条件におけるそれぞれの形態の動力学及び平衡状態に関係する。従って、当業者によって理解されるように、得られる結晶形態は、結晶化方法の速度論と熱力学の両者に依存する。或る熱力学的条件下（溶媒系、温度、圧力及び本発明の化合物の濃度）では、１つの結晶形態はもう一方のもの（又は、実際には他のどれよりも）より安定である可能性がある。しかし、比較的低い熱力学的安定性を有する結晶形態は、速度論的には恵まれている可能性がある。従って、時間、不純物特性、攪拌、種結晶の有無などのような速度論的因子も、また、どちらの形態に結晶するかに影響する可能性がある。
【００４２】
本発明の別の態様は、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ及びＢの製造方法を提供する。
【００４３】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａは、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンの粗原料から、約＋６０℃又はそれ以下の温度、例えば、室温で、例えば、非溶媒の添加により結晶化する際に得られる。得られる形態は安定である。
【００４４】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａは、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンから、約＋６０℃又はそれ以上の温度で、例えば、非溶媒の添加により結晶化する際に得られる。
【００４５】
本発明の化合物は、国際公開公報第０３／０８９４３０号に記載されるように、投与し、使用することができる。
【００４６】
本発明の化合物は、好適な医薬製剤に製剤化される前に、更に加工してもよい。例えば、結晶形態を、小さい粒子に粉砕又は破砕してもよい。
【００４７】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの薬学的に許容される補助剤、希釈剤又は担体と混合した本発明の化合物を含む医薬製剤を提供する。
【００４８】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合した、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ及び３−（２Ｒ−テト
ラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ｂの混合物を含む医薬製剤を提供する。
【００４９】
本発明の別の態様は、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンを必要とする又は所望する状態を治療する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明の別の態様は、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態を治療又は予防する医薬品を製造するための、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００５１】
本発明の別の態様は、炎症性神経疾患（neuroinflammatory disorder）、心臓及び脳血管アテローム動脈硬化性疾患及び末梢動脈障害、心不全並びに呼吸器疾患の、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎、肺気腫、気管支拡張症又は嚢胞性線維症などを、治療又は予防する医薬品を製造するための、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００５２】
本発明の別の態様は、多発性硬化症を治療又は予防する医薬品を製造するための、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。治療は疾患の進行を遅らせることを含んでもよい。
【００５３】
本発明の別の態様は、パーキンソン病を治療又は予防する医薬品を製造するための、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。治療は疾患の進行を遅らせることを含んでもよい。
【００５４】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症を、新たなアテローム性動脈硬化病変又はプラークの形成を阻止及び／又は減少させることによって、及び／又は既存のアテローム性動脈硬化病変又はプラークの進行を阻止又は遅らせることによって、治療又は予防する医薬品を製造するための、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００５５】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症を、プラークの破裂及びアテローム血栓性イベントの危険性を低下させるためにプラークの組成を変化させることによって、治療又は予防する医薬品を製造するための、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００５６】
本発明の別の態様は、慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患を治療又は予防する医薬品を製造するための、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。治療は疾患の進行を遅らせることを含んでもよい。
【００５７】
本発明の別の態様は、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態を治療する若しくはその危険性を低下させる方法であって、前述の疾患又は状態に罹っている又はその危険のある人に、治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００５８】
本発明の別の態様は、後述の疾患又は状態に罹っている又はその危険のある人における、炎症性神経疾患、心臓及び脳血管アテローム動脈硬化性疾患若しくは末梢動脈障害、又は心不全若しくは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸器疾患を治療する又はその
危険性を低下させる方法であって、その人に治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。本発明の１つの実施態様によれば、前述のＣＯＰＤは、感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症又は嚢胞性線維症である。
【００５９】
本発明の別の態様は、後述の疾患又は状態に罹っている又はその危険のある人における、多発性硬化症を治療する又はその危険性を低下させる方法であって、その人に治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
本発明の別の態様は、後述の疾患又は状態に罹っている又はその危険のある人における、パーキンソン病を治療する又はその危険性を低下させる方法であって、その人に治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００６１】
本発明の別の態様は、後述の疾患又は状態に罹っている又はその危険のある人におけるアテローム性動脈硬化症を、新たなアテローム性動脈硬化病変又はプラークの形成を阻止及び／又は減少させることによって、及び／又は既存のアテローム性動脈硬化病変又はプラークの進行を阻止又は遅らせることによって治療又は予防する方法であって、その人に治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明の別の態様は、後述の疾患又は状態に罹っている又はその危険のある人におけるアテローム性動脈硬化症を、プラークの破裂及びアテローム血栓性イベントの危険性を低下させるためにプラークの組成を変化させることによって治療又は予防する方法であって、その人に治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
本発明の別の態様は、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態の治療又は予防に使用するための、治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、稀釈剤又は担体との混合剤として含む、医薬製剤を提供する。
【００６４】
本発明の別の態様は、炎症性神経疾患の治療又は予防に使用するための、治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、稀釈剤又は担体との混合剤として含む、医薬製剤を提供する。
【００６５】
本発明の別の態様は、多発性硬化症、心臓及び脳血管アテローム動脈硬化性疾患及び末梢動脈障害及び心不全並びに慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患の治療又は予防に使用するための、治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、稀釈剤又は担体との混合剤として含む、医薬製剤を提供する。
【００６６】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症の、新たなアテローム性動脈硬化病変又はプラークの形成を阻止及び／又は減少させることによる、及び／又は既存のアテローム性動脈硬化病変又はプラークの進行を阻止又は遅らせることによる治療又は予防に使用するための、治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、稀釈剤又は
担体との混合剤として含む、医薬製剤を提供する。
【００６７】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症の、プラークの破裂及びアテローム血栓性イベントの危険性を低下させるためにプラークの組成を変化させることによる治療又は予防に使用するための、治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、稀釈剤又は担体との混合剤として含む、医薬製剤を提供する。
【００６８】
本発明の別の態様は、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態の治療又は予防に使うための医薬の製造における、活性成分としての３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ及び３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ｂの混合物の使用を提供する。
【００６９】
本発明の別の態様は、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ及び３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ｂの混合物を、それに罹っている患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
本発明は、更に、下記の治療のための療法に関する：
アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢に伴う認知機能低下（ＡＲＣＤ）、認知症でない認識障害（ＣＩＮＤ)、多発性硬化症、パーキンソン病（ＰＤ)、脳炎後パーキンソニズム、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ)、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ)、多系統萎縮症（ＭＳＡ)、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、ギランバレー症候群（ＧＢＳ)及び慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ)を含むが、これに限定されない神経変性障害、ダウン症候群、血管性認知症、レヴィー小体を伴う認知症、ＨＩＶ認知症、前頭側頭認知症パーキンソン病型（ＦＴＤＰ)、ピック病、ニーマン・ピック病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ)、ボクサー認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病及びプリオン病を含むが、これに限定されない認知症。
【００７１】
本発明は、更に、下記の治療のための療法に関する：
多発性硬化症（ＭＳ)、パーキンソン病、多系統萎縮症（ＭＳＡ)、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、ギランバレー症候群（ＧＢＳ)、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ) を含むが、これに限定されない神経炎症性疾患。多発性硬化症（ＭＳ)は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ)、二次性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ)及び一次性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ)を含む。
【００７２】
本発明は、更に、下記の治療のための療法に関する：
以下を含むが、これに限定されない認識力障害：
ａ）アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ)、脳炎後パーキンソニズム、レヴィー小体を伴う認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ)、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ)、前頭側頭認知症パーキンソン病型（ＦＴＤＰ)、進行性核上麻痺（ＰＳＰ)、ピック病、ニーマン・ピック病、大脳皮質基底核変性症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ)、ボクサー認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病及びプリオン病)を含むが、これに限定されない認知症；
ｂ）統合失調症（ＣＤＳ)における認知障害；
ｃ）軽度認知機能障害（ＭＣＩ)；
ｄ）加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）；
ｅ）加齢に伴う認知機能低下（ＡＲＣＤ）；
ｆ）認知症でない認識障害（ＣＩＮＤ)。
【００７３】
本発明は、更に、下記の治療のための療法に関する：
注意欠陥障害（ＡＤＤ)、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ)及び情動障害を含むが、これに限定されない注意欠陥及び分裂行動障害。
【００７４】
本発明は、また、本発明の化合物で治療することができる以下の疾患及び状態の治療に関する：
気道：以下を含む気道の閉塞性疾患：間欠性及び持続性の両者並びにあらゆる重症性の、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物性（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）及びダスト誘発の、及び他の気道過敏反応要因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ)；感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；潜因性の繊維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法並びに結核症及びアスペルギルス症及び他の真菌感染症を含む慢性感染症を複雑化している線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺血管の血管性及び血栓性障害、及び肺高血圧症；炎症性及び気道の分泌状態に関連する慢性咳並びに医原性の咳の治療を含む鎮咳作用；薬物性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎（花粉症）を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ；一般的な風邪、並びに呼吸合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）及びアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；
骨及び関節：例えば、先天性股関節異形成の原発性及び続発性の両者である、変形性関節炎／変形性関節症に関連する又は含まれる関節炎；頚部及び腰部脊椎炎、並びに背下部及び頚部痛；関節リウマチ及びスティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎及び未分化脊椎関節症を含む血清陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎及び他の感染が関係する関節症並びに脊椎カリエス（Potts'disease）及びポンセ症候群（Poncet's syndrome）を含む結核のような骨疾患；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、及びカルシウムアパタイトが関連する腱、滑液包及び滑膜炎症を含む、急性及び慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性及び二次性シェーグレン症候群；全身性強皮症及び限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織疾患及び鑑別不能な結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋障害；リウマチ性多発筋痛症；関節区分に関係ない特発性炎症性関節炎及び随伴症候群、並びにリウマチ熱及びその全身性合併症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、並びにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリン及びパラプロテインに関連する血管炎を含む血管炎；腰痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群及び家族性ハイバーニアン熱、菊池病；薬物性関節痛、腱炎及びミオパシー。
【００７５】
本発明は、更に、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ若しくは薬学的に許容されるその塩、又は３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａを含む医薬組成物若しくは製剤が、心臓及び脳血管アテローム性動脈硬化性疾患並びに末梢動脈疾患のいずれか１つの治療のための療法及び／又は薬剤と同時に又は順次に投与される、併用療法に関する。
【００７６】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、下記のグループの１種又はそれ以上の化合物と併せて投与することができる：
１）抗炎症剤、例えば：
ａ）ＮＳＡＩＤ（例えば、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン）；
ｂ）ロイコトリエン合成阻害剤（５−ＬＯ阻害剤、例えば、ＡＺＤ４４０７、ザイリュートン、リコフェロン、ＣＪ１３６１０、ＣＪ１３４５４；ＦＬＡＰ阻害剤、例えば、Ｂ
ＡＹ−Ｙ−１０１５、ＤＧ−０３１、ＭＫ５９１、ＭＫ８８６、Ａ８１８３４；ＬＴＡ４加水分解酵素阻害剤、例えば、ＳＣ５６９３８、ＳＣ５７４６１Ａ）；
ｃ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、ＣＰ１９５５４３、アメルバント、ＬＹ２９３１１１、アコレート、ＭＫ５７１）；
【００７７】
２）血圧降下剤、例えば：
ａ）ベータ遮断薬（例えば、メトプロロール、アテノロール、ソタロール）；
ｂ）アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、ラミプリル、キナプリル、エナラプリル）；
ｃ）カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、アムロジピン）；
ｄ）アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト（例えば、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、ロサルタン）；
【００７８】
３）抗凝固剤 、例えば：
ａ）トロンビン阻害剤（例えば，キシメラガトラン）、ヘパリン、第Ｘａ因子阻害剤；
ｂ）血小板凝集阻害剤（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、ＡＺ４１６０）；
【００７９】
４）脂質代謝の調節因子、例えば：
ａ）ＰＰＡＲアゴニストのようなインスリン抵抗性改善薬（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、Ｇａｌｉｄａ、ムラグリタザール、ゲフェムロジル（gefemrozil）、フェノフィブレート）；
ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン（例えば、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フラバスタチン）；
ｃ）コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）；
ｄ）ＩＢＡＴ阻害剤（例えば、ＡＺＤ−７８０６）；
ｅ）ＬＸＲアゴニスト（例えば、ＧＷ−６８３９６５Ａ、Ｔ−０９０１３１７）；
ｆ）ＦＸＲ受容体モジュレータ；
ｇ）ホスホリパーゼ阻害剤；
【００８０】
５）抗狭心症薬、例えば、硝酸塩及び亜硝酸塩；
６）酸化ストレス変調剤、例えば、抗酸化剤（例えば、プロブコール、ＡＧ１０６７）。
【００８１】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ｂも、また、上記の本発明の態様に使用することができる。
【００８２】
疑いを避けるために述べると、「治療」は、状態の治療的処置、並びに予防を包含する。
【００８３】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ及び形態Ｂは、３−（２−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンの（−）エナンチオマーを表す。
【００８４】
本発明の化合物は、改善された取り扱い易さを提供する形態をとるという利点を有する。更に、本発明の化合物は、より低い吸湿性であると同様に化学的及び固体状態の安定性が改善した形態で生産することができるという利点を有する。従って、長期にわたって保存された場合、化合物は安定である可能性がある。
【００８５】
本発明は、以下の実施例によって説明されるが、これらには全く限定されない。本発明
の化合物の結晶形態は、本明細書に記載された方法と類似の方法により、及び／又は下記の実施例に従って製造することができること、及び本質的に本明細書に開示されるＸＲＰＤ回折パターンと同じ回折パターンを示すことができることは、当業者によって理解されるであろう。「本質的に同じ」ＸＲＰＤ回折パターンによって、本質的に同じ結晶形態が形成されていることが該当するパターン（実験誤差を許容して）から明らかである場合、本発明者らはそれらを事例に含める。ただし、ＸＲＰＤ２θ角の値は、±０.０５°２θの範囲で変動する可能性がある。ＸＲＰＤ強度は、本質的に同じ結晶形態について測定した場合、例えば、好ましい配向を含むさまざまな理由によって、変化する可能性があることは当業者によって理解されるであろう。
【００８６】
合成方法：
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンの結晶は、溶媒溶液から、反溶媒の添加によって又は塩基性溶液からｐＨを下げることによって形成することができる。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、良い溶媒の例であるが、一方アルコール及び／又は水は、反溶媒として使用することができる。エタノールのようなアルコール類は、塩基性ｐＨで水との組み合わせが好適である。この場合、ｐＨを低下させ、その物質を沈殿させるために、酸、好ましくは塩酸を使用することができる。全溶媒量は、出発物質の質量当たりの容積で、１（ｖ／ｗ）から１００（ｖ／ｗ）の間、好ましくは５（ｖ／ｗ）から５０（ｖ／ｗ）の間で変化させてもよい。反応／結晶化の温度は、０℃と１００℃の間であればよい。２つの多形が見出されている。多形Ａは、好ましくは６０℃以下で形成し、多形Ｂは好ましくは６０℃以上である。
【００８７】
溶液中の多形Ａの物質は、約６０℃以上の温度で攪拌すると多形Ｂに変換し、一方、溶液中の多形Ｂの物質は、約６０℃以下の温度で攪拌すると多形Ａに変換する。結晶化を６０℃若しくはその近傍で行う、又は結晶化を６０℃より上／下で開始し、次いで温度を６０℃より下／上に下げ／上げすると、２つの多形の混合物が生じる可能性がある。
【実施例】
【００８８】
以下の実施例は、本発明を説明するが、それを限定するものではない。
［実施例１］
形態Ａ；選択肢１
粗製の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン（形態Ａ＋Ｂ）（１０．０グラム）を、エタノール（２４０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、８０ｍＬ）の溶液に溶解した。溶液は、スクリーン濾過して小型のガラス反応器に入れた。
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン（形態Ａ）は、室温で、ＨＣｌ（３Ｍ、２６ｍＬ）を、有効な攪拌条件下で、ゆっくり添加することによって結晶化させた。結晶が現れたら、５分間添加を止めた。最後に、すべてのＨＣｌを添加してしまったら、スラリーを一晩、室温で攪拌した。次に、スラリーを濾過し、エタノール及び水で洗浄し、そして４０℃で減圧乾燥させた。収率は、９．０２g、９０％で、少なくとも９９％の純度になった。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）による同一性：δ(ppm) ：13.82 (br s, 1H), 12.45(s, 1H), 8.15(s, 1H), 4.58(m, 1H), 4.55/4.41(m, 2H), 3.81/3.60(m, 2H), 1.94/1.80(m, 2H), 1.88/1.74(m, 2H)。
【００８９】
［実施例２］
形態Ａ；選択肢２
粗製の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン（４．０グラム）を、ジメチルスルホキシド溶液（２１ｍＬ）に溶解した。
結晶化は、６５℃で反溶媒であるエタノールと水の混合物の添加によって開始した。溶
液に結晶が認められた点で、添加を停止した。次に、溶液を室温で２時間冷却し、次いで、反溶媒の添加を再び遅い速度で開始した。スラリーを濾過し、洗浄した。洗浄は、ＤＭＳＯ／エタノール／水、エタノール／水、そしてエタノールによる６段階で行った。次に、それを４０℃で減圧乾燥させた。収率は、３．３ｇ、８３％で、少なくとも９８％の純度になった。３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンは、結晶形態Ａで得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）による同一性：δ(ppm) ：13.82 (br s, 1H), 12.45(s, 1H), 8.15(s, 1H), 4.58(m, 1H), 4.55/4.41(m, 2H), 3.81/3.60(m, 2H), 1.94/1.80(m, 2H), 1.88/1.74(m, 2H)。
【００９０】
ＣｕＫα線（１．５４０６オングストローム）を用いたＸ線粉末回折法による同一性：
【表３】
【００９１】
使用した定義：
％相対強度* 定 義
２５〜１００ ｖｓ（非常に強い）
４〜２５ ｓ（強い）
０.５〜４ ｍ（中等度）
０〜０.４ ｗ（弱い）
* 相対強度は、可変スリットで測定した回折図形に由来する。
【００９２】
［実施例３］
形態Ｂ
形態Ａ及とＢの混合物を含む３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン（０.５ｇ）を、エタノール（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中に９０℃でスラリー化した。１０日後に形態Ｂへの変換は完結した。サンプル（約０.２ｇ）を濾過し、エタノールで洗浄し、風乾した。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）による同一性：δ(ppm) ：13.82(br s, 1H), 12.45(s, 1H), 8.15(s, 1H), 4.58(m, 1H), 4.55/4.41(m, 2H), 3.81/3.60(m, 2H), 1.94/1.80(m, 2H), 1.88/1.74(m, 2H)。
【００９３】
ＣｕＫα線（１．５４０６オングストローム）を用いたＸ線粉末回折法による同一性：
【表４】
【００９４】
使用した定義：
％相対強度* 定 義
２５〜１００ ｖｓ（非常に強い）
５〜２５ ｓ（強い）
０.６〜５ ｍ（中等度）
０〜０.５ ｗ（弱い）
* 相対強度は、可変スリットで測定した回折図形に由来する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの新規な結晶形態に関する。更に本発明は、また、それらを含む組成物及び治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤組成物の製剤設計において、原薬は、便利に取り扱え、且つ、加工できる形態であることが重要である。このことは、商業的に存続可能な製造方法を得るという観点からだけでなく、それに続く活性化合物を含む医薬製剤の製造の観点からも重要である。
【０００３】
更に、経口薬剤組成物の製造において、患者に投与した後、確実で再現性があり、一定した薬剤の血漿濃度特性をもたらすことが重要である。
【０００４】
活性成分の化学的安定性、固体の安定性及び「有効期間」も、また、非常に重要な要素である。原薬及びそれを含む組成物は、活性化合物の物理化学的性質、例えば、化学組成、密度、吸湿性及び溶解性が、著しい変化を示すことなく、かなりの長期間にわたって有効に保存されることが可能であるべきである。
【０００５】
アモルファス物質は、これに関連して問題を提示する可能性がある。例えば、そのような物質は、一般に取り扱い及び製剤化がより困難で、信頼性が低い溶解性を与え、そして、しばしばより不安定であることが認められている。
【０００６】
従って、商業的に存続可能なそして薬学的に許容される薬剤組成物の製造においては、可能な限り、実質的に結晶性であり安定な形態の薬剤を提供することが重要である。
【０００７】
ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は、圧倒的に多形核白血球（ＰＭＮ）に見られるヘム含有酵素である。ＭＰＯは、更に好酸球ペルオキシダーゼ、甲状腺ペルオキシダーゼ、唾液ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、プロスタグランジンＨシンターゼ及びその他を含む、哺乳類ペルオキシダーゼの多様なタンパク質ファミリーの1メンバーである。成熟した酵素は、同一半分子の二量体である。各半分子は、共有結合したヘムを含有し、それはＭＰＯの特徴的な緑色に関与する特異的なスペクトル特性を示す。ＭＰＯの２つの各半分子を連結しているジスルフィド橋を切断すると、完全な酵素のそれらと判別不能なスペクトル特性及び触媒特性を示す半酵素（hemi-enzyme）を生じる。その酵素は、過酸化水素を使用して塩化物を酸化し、次亜塩素酸にする。他のハロゲン化物及び擬ハロゲン化物（チオシアネートのような）も、また、ＭＰＯの生理学的な基質である。
【０００８】
ＰＭＮは、感染と闘うために特別な重要性を有する。これらの細胞は、十分に証明された殺菌作用を有するＭＰＯを含有する。ＰＭＮは、貪食による非特異的な作用で微生物を飲み込み、それを食胞と呼ばれる空胞に取り込み、そしてそれはミエロペルオキシダーゼを含む顆粒と融合し、ファゴリソソームを形成する。ファゴリソソームでは、ミエロペルオキシダーゼの酵素活性が、強力な殺菌化合物である次亜塩素酸を形成する。次亜塩素酸はそれ自体で酸化性であり、最も集中的にチオール類及びチオエーテル類と反応するばかりでなく、アミン類をクロラミンに変換し、芳香族アミノ酸を塩素化する。マクロファージは、大型の貪食細胞であり、ＰＭＮの様に、微生物を食菌することができる。マクロファージは、また、過酸化水素を発生させることができ、活性化すると同じ様にミエロペルオキシダーゼを産生する。ＭＰＯ及び過酸化水素は、また、塩化物との反応が隣接組織にダメージを引き起こすところでは、細胞外への放出が可能である。
【０００９】
ミエロペルオキシダーゼ活性の疾患との関連は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及び脳梗塞、並びに、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アテローム性動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、炎症性腸疾患、腎糸球体障害及び関節リウマチのような他の炎症性疾患を含む、神経炎症反応を伴う神経疾患に関わりがある。肺癌も、また、高いＭＰＯレベルに関連することが示唆されている。
【００１０】
多発性硬化症（ＭＳ）
ＭＰＯ陽性細胞は、炎症を起こしている循環器及び組織に莫大な数で存在する。より具体的には、ＭＰＯを含有するマクロファージ及びミクログリアが、多発性硬化症（非特許文献１）、パーキンソン病（非特許文献２）及びアルツハイマー病（非特許文献３）の病気期間中の中枢神経系（ＣＮＳ）で十分に立証されている。慢性進行性の炎症のいくつかの側面は、ＭＰＯ反応からの因子が重要な役割を果たすところで、圧倒的な破壊を起こすことが想定される。
【００１１】
酵素は、好中球の細胞外並びにファゴリソソーム内の両者に放出される（非特許文献４）。ＭＰＯ活性の必須条件は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ及び後のスーパーオキシドの不均化によって生成する過酸化水素の存在である。酸化型酵素は、大量の異なる基質を利用することができ、その中で塩素化合物が最もよく認識されている。この反応から、強力な非ラジカル酸化剤の次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）が形成される。ＨＯＣｌは、システイン及びメチオニンのような、イオウ含有アミノ酸を非常に効率的に酸化する（非特許文献５）。それは、また、タンパク質及び他の生体分子の両者のアミノ基を使って、クロラミンを生成する（非特許文献６）。それは、フェノール類（チロシンのような）（非特許文献７）及び脂質の不飽和結合（非特許文献８）を塩素化し、中心鉄を酸化し（非特許文献９）そしてタンパク質を架橋する（非特許文献１０）。
【００１２】
タンパク質分解カスケードは、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する細胞浸潤、並びにＢＢＢ、ミエリン及び神経細胞の破壊の両者に関与する（非特許文献１１；非特許文献１２）。マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の活性化は、カスケードの上流のプロテアーゼの作用、並びにジスルフィド橋の酸化を経由して実現される（非特許文献１３、非特許文献１４）。この酸化は、ニトロシル化又はＨＯＣｌ−媒介の酸化のどちらかである可能性がある。両反応は、ＭＰＯ活性の結果である可能性がある。いくつかの報告書は、ＭＳ及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の両者における細胞浸潤並びに組織損傷（ＢＢＢ破壊及び脱髄）に影響を与えるような、一般的にはＭＭＰ類の、具体的にはＭＭＰ−９の役割を示唆している（上記の非特許文献１２を参照）。ＭＳにおけるこれら特異的な種類のメカニズムの重要性は、ＭＳの脳組織及び脳脊髄液（ＣＳＦ）にプロテアーゼ類の活性及び存在の増加が確認された研究に由来している。支持するデータは、また、ＭＳの病理への関与に関連するいくつかのプロテアーゼが欠損したマウスによるＥＡＥ研究を行うことによって、又は薬理学的手法を用いることによっても作り出されている。
【００１３】
脱髄は、細胞障害性Ｔ細胞及び活性化食細胞によって生成される毒性産物に依存することが想定される（非特許文献１５）。軸索の喪失は、従ってプロテアーゼ及び反応性酸素並びに窒素中間体によって影響される。ＭＰＯが存在する場合は、明らかに、（直接的な、並びにプロテアーゼ阻害剤に影響を与えることによる抑制解除を介した）プロテアーゼの活性化及び反応種生成の両者の機能を有する。
【００１４】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、完全に回復できない気流制限が特徴の、疾患状態である。気流制限は、通常進行性であること、及び有害な粒子又はガスに対する肺の異常な炎症反応と関連することの両者である。ＣＯＰＤは、公衆衛生上の大きな問題である。そ
れは、米国における慢性疾病率及び死亡率の４番目の主要原因であり、２０２０年には世界的な疾病の負担として第５位になると予測される。英国では、ＣＯＰＤの有病率は、男性で１.７％、女性では１.４％である。ＣＯＰＤは軽度から非常に厳しい重症度の範囲にわたっており、治療費は、重症度が増すにつれて急速に上昇する。
【００１５】
喀痰及び気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）中のＭＰＯの濃度は、正常な禁煙者のコントロールよりもＣＯＰＤ患者ではるかに高い（非特許文献１６；非特許文献１７）。ＭＰＯレベルは、病気が悪化する間更に上昇する（非特許文献１８；非特許文献１９）。ＭＰＯの役割は、ＣＯＰＤの悪化においてより重要である可能性が高い（非特許文献２０）。
【００１６】
ＭＰＯの破壊能力に加えて、血管障害と強い臨床上の関連がある（非特許文献２１）。正常に機能しないＭＰＯ多型は、冠動脈疾患からの死亡のリスクの減少に関連しており（非特許文献２２）、血清ＭＰＯレベルの高い患者は、急性冠症候群のリスクが増加している。肺血管系は喫煙者の肺で最も初期に関与する部位の１つであるという強力な証拠があるので、血管疾患に及ぼすＭＰＯの作用は、ＣＯＰＤに拡張させる可能性がある。肺動脈の内膜における著しい変化は、喫煙と用量相関を示すことが記載されている（非特許文献２３）。ＭＰＯの生理的機能は、先天的な宿主防御に関係する。しかし、ＭＰＯ欠損の患者の症例の大部分は比較的良性症状を有するので、その役割は重要ではない（非特許文献２４；非特許文献２５）。要約すると、ＣＯＰＤにおけるＭＰＯレベルの上昇は、複数のメカニズムを通して疾患に関与する可能性がある、という注目すべき証拠がある。ＭＰＯの選択的阻害剤は、それ故、ＣＯＰＤの急性及び慢性の両者の炎症症状を緩和することが予想され、肺気腫の発症を抑える可能性がある。
【００１７】
アテローム性動脈硬化
ＭＰＯ阻害薬は、アテローム性動脈硬化の負荷及び／又は既存のアテローム性動脈硬化病変の脆弱性を低減させ、それによって、急性心筋梗塞、不安定狭心症又は脳梗塞のリスクを低下させ、そして急性冠症候群及び虚血性脳血管イベントの間の虚血／再灌流傷害を軽減させるはずである。いくつかの一連のデータが、アテローム性動脈硬化におけるＭＰＯの役割を支持する。ＭＰＯは、ヒトのアテローム硬化性病変の肩胛部及び壊死の中心部で発現され、活性酵素はヒトの病変の剖検材料から分離されている（非特許文献２６）。腐食及び破損したヒトの病変では、脂肪線条に比べると、増加した数のＭＰＯ発現マクロファージが示され、急性冠動脈症候群におけるＭＰＯの特定の役割を示唆している（非特許文献２７）。確定した冠動脈疾患患者は、健常コントロールよりも高い血漿及び白血球ＭＰＯ濃度を有する（非特許文献２８）。
【００１８】
更に、２つの大規模な予測研究で、ＭＰＯの血漿濃度から、さらなる冠動脈イベント又は再灌流のリスクが予測された（非特許文献２９；非特許文献３０）。ヒトにおける合計ＭＰＯ欠損症は、２,０００〜４,０００人に１人の患者数である。これらの個人は、大抵は健康であるように見えるが、２、３の重篤なカンジダ感染の症例が報告されている。
【００１９】
興味深いことに、ＭＰＯ欠乏のヒトは、正常なＭＰＯレベルのコントロールよりも心血管疾患にかかりにくい（非特許文献３１）。ＭＰＯプロモータの多型は、発現に影響を及ぼし、ＭＰＯの高発現及び低発現の個人にしてしまう。３つの異なった研究では、高発現の遺伝子型は、心血管疾患のリスク増大に関連している（非特許文献３２；非特許文献３３；非特許文献３４）。過去１０年間に蓄積されたデータは、ＭＰＯの前アテローム発生作用が、リポタンパク質の酸化、酸化窒素の消費を経由する内皮機能不全の誘導、及びプロテアーゼの活性化によるアテローム動脈硬化病変の不安定化を含むことを示す（非特許文献３５）。最近、複数の研究は、ＬＤＬ及びＨＤＬリポタンパク質のニトロ及びクロロチロシン修飾に焦点を当てている。
【００２０】
生体内クロロチロシン修飾は、ＭＰＯによって産生される次亜塩素酸によってのみ起こされるので、これらの修飾は、ＭＰＯ活性の特異的マーカーと見なされる（非特許文献３６）。生体外でＭＰＯに曝されたＬＤＬ粒子は、凝集し、マクロファージのスカベンジャー受容体を経由する取り込みを促進し、泡沫細胞を形成させる（非特許文献３７）。ＨＤＬコレステロールの主要アポリポタンパク質であるａｐｏＡ１（アポＡ１）のクロロチロシン修飾は、コレステロール受容体の機能障害をもたらす（非特許文献３８；非特許文献３９）。
【００２１】
これらのメカニズムの系統的な研究は、ＭＰＯがアポＡ１に結合し、アポＡ１と一緒に血漿中を移動することを示している。更に、ＭＰＯは、マクロファージからコレステロールが流出する間に、マクロファージＡＢＣＡ１カセット輸送体と物理的に相互作用するアポＡ１のチロシン残基を特異的に標的にする（非特許文献４０；非特許文献４１；非特許文献４２）。このように、ＭＰＯは、アテローム性動脈硬化病変において、二重に悪化させる役割を有する、即ち、ＬＤＬ粒子の凝集によって脂質蓄積を増加させ、ＨＤＬタンパク質のアポＡ１への攻撃によってコレステロール逆転送を低下させるようである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Nagra RM, et al. Journal of Neuroimmunology 1997; 78(1-2):97-107；
【非特許文献２】Choi D-K. et al. J. Neurosci. 2005; 25(28):6594-600；
【非特許文献３】Green PS. et al. Journal of Neurochemistry. 2004; 90(3):724-33；
【非特許文献４】Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC. Blood 1998; 92(9): 3007-17；
【非特許文献５】Peskin AV, Winterbourn CC. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30(5): 572-9；
【非特許文献６】Peskin AV. et al. Free Radical Biology and Medicine 2004; 37(10):1622-30；
【非特許文献７】Hazen SL. et al. Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23(6): 909-16；
【非特許文献８】Albert CJ. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(26): 23733-41；
【非特許文献９】Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistry 1982; 257(22): 13731-354；
【非特許文献１０】Fu X, Mueller DM, Heinecke JW. Biochemistry 2002; 41(4): 1293-301；
【非特許文献１１】Cuzner ML, Opdenakker G. Journal of Neuroimmunology 1999; 94(1-2): 1-14；
【非特許文献１２】Yong VW. et al. Nature Reviews Neuroscience 2001; 2(7):5 02-11.；
【非特許文献１３】Fu X. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(44): 41279-87;
【非特許文献１４】Gu Z. et al. Science 2002; 297(5584): 1186-90；
【非特許文献１５】Lassmann H. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74(6): 695-7；
【非特許文献１６】Keatings V.M., Barnes P.J. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:449-453；
【非特許文献１７】Pesci, A. et al. Eur Respir J 1998; 12:380-386；
【非特許文献１８】Fiorini G. et al. Biomedicine & Pharmacotherapy 2000; 54:274-278；
【非特許文献１９】Crooks S.W. et al. European Respiratory Journal. 15(2): 274-80, 2000；
【非特許文献２０】Sharon S.D. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163: 349-355；
【非特許文献２１】Baldus S. et al. Circulation 2003;108: 1440-5;
【非特許文献２２】Nikpoor B. et al. Am Heart J 2001; 142: 336；
【非特許文献２３】Hale K.A., Niewoehner D.E., Cosio M.G. Am Rev Resp Dis 1980;122: 273-8；
【非特許文献２４】Parry M.F. et al. Ann Int Med. 1981; 95: 293-301；
【非特許文献２５】Yang, K.D., Hill, H.R. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20: 889-900；
【非特許文献２６】Daugherty, A. et al. (1994) J Clin Invest 94(1): 437-44；
【非特許文献２７】Sugiyama, S. et al. (2001) Am J Pathol 158(3): 879-91；
【非特許文献２８】Zhang, R. et al. (2001) Jama 286(17): 2136-42；
【非特許文献２９】Baldus, S. et al. (2003) Circulation 108(12): 1440-5；
【非特許文献３０】Brennan, M. et al. (2003) N Engl J Med 349(17): 1595-604；
【非特許文献３１】Kutter, D. et al. (2000) Acta Haematol 104(1)；
【非特許文献３２】Nikpoor, B. et al. (2001) Am Heart J 142(2): 336-9；
【非特許文献３３】Makela, R., P. J. Karhunen, et al. (2003) Lab Invest 83(7): 919-25；
【非特許文献３４】Asselbergs, F. W., et al. (2004) Am J Med 116(6): 429-30；
【非特許文献３５】Nicholls, S. J. and S. L. Hazen (2005) Arterioscler Thromb Vasc Biol 25(6): 1102-11；
【非特許文献３６】Hazen, S. L. and J. W. Heinecke (1997) J Clin Invest 99(9): 2075-81；
【非特許文献３７】Hazell, L. J. and R. Stocker (1993) Biochem J 290 (Pt 1): 165-72；
【非特許文献３８】Bergt, C., S. et al. (2004) Proc Natl Acad Sci USA；
【非特許文献３９】Zheng, L. et al. (2004) J Clin Invest 114(4): 529-41；
【非特許文献４０】Bergt, C. et al. (2004) J Biol Chem 279(9): 7856-66；
【非特許文献４１】Shao, B. et al. (2005) J Biol Chem 280(7): 5983-93；
【非特許文献４２】Zheng et al. (2005) J Biol Chem 280(1): 38-47。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明は、意外にも酵素ＭＰＯの阻害剤として有用な特性を示す、新規チオキサンチンを開示する。更に、本発明の新規化合物は、既知のチオキサンチンと比較した場合、以下の内の１つ又はそれ以上のいずれかを示す：（ｉ）ＴＰＯに対する改善された選択性；（ii）ＭＰＯに対する予想外に高い阻害活性；（iii）改善された脳透過性；（iv）改善された溶解性及び／又は（ｖ）改善された半減期。そのようなチオキサンチンは、例えば、国際公開公報第０３／０８９４３０号及び国際公開公報第０５／０３７８３５号に開示される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態ＡのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】図２は、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態ＢのＸ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンは、驚くべきことに
複数の結晶形態で存在できることが分っている。これらの化合物を、以後、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ及びＢと呼ぶ。表記法のＡ及びＢは、その形態が形成される時間的順番に関連するものであって、それらの相対的な熱力学的安定性には関係しない。
【００２６】
従って、有利な特性を有する３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンの結晶形態を提供することが、本発明の目的である。
【００２７】
本発明の１つの態様は、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａを提供する。
【００２８】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａは、本発明によれば、実質的に下記の角度、ｄ値及び強度を示す、図１のようなＸ線粉末回折パターンを与えることによって特徴付けられる。
【００２９】
【表１】
【００３０】
Braggの式及び強度から計算されるｄ値によって確認されたピークを、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａの回折図形から抽出した。相対強度は信頼性が低く、数値の代りに以下の定義を用いる：
％相対強度* 定 義
２５〜１００ ｖｓ（非常に強い）
４〜２５ ｓ（強い）
０.５〜４ ｍ（中等度）
０〜０.４ ｗ（弱い）
* 相対強度は、可変スリットで測定した回折図形に由来する。
【００３１】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａは、取り扱いの利便性並びに化学的安定性及び固体の安定性などの、有利な特性を示す結晶形態である。
【００３２】
本発明の別の態様は、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ｂを提供する。
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ｂは、本発明によれば、実質的に下記の角度、ｄ値及び強度を示す、図２のようなＸ線粉末回折パターンを与えることによって特徴付けられる。
【００３３】
【表２】
【００３４】
使用した定義：
％相対強度* 定 義
２５〜１００ ｖｓ（非常に強い）
５〜２５ ｓ（強い）
０.６〜５ ｍ（中等度）
０〜０.５ ｗ（弱い）
* 相対強度は、可変スリットで測定した回折図形に由来する。
【００３５】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ｂは、取り扱いの利便性並びに化学的及び固体の安定性などの、有利な特性を示す結晶形態である。
【００３６】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａは、室温のような常温でより安定であるが、一方３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チ
オキサンチン形態Ｂは、＋６５℃を超す温度でより安定である。
【００３７】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン、即ち、本発明の化合物を、単一溶媒又は溶媒混合物中で結晶化させることは可能である。好適な溶媒の例は、ＤＭＳＯである。
【００３８】
少なくとも１種類の溶媒が含まれる適切な溶媒系からの本発明の化合物の結晶化は、溶媒の蒸発により、温度を下げることにより、及び／又は非溶媒（即ち、本発明の化合物が溶け難い溶媒）の添加により、溶媒系で過飽和にすることによって達成することができる。好適な非溶媒の例は、水とエタノールの混合物である。
【００３９】
結晶化は、また、本発明の適切な結晶性化合物の結晶の播種の有り又は無しで、開始する及び／又は達成することができる。
【００４０】
本発明の化合物の結晶化は、純粋な３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンの何れの形態、又は何れの形態の混合物から開始しても、達成することができる。
【００４１】
無水物又は溶媒和物が結晶するかどうかは、特定の条件におけるそれぞれの形態の動力学及び平衡状態に関係する。従って、当業者によって理解されるように、得られる結晶形態は、結晶化方法の速度論と熱力学の両者に依存する。或る熱力学的条件下（溶媒系、温度、圧力及び本発明の化合物の濃度）では、１つの結晶形態はもう一方のもの（又は、実際には他のどれよりも）より安定である可能性がある。しかし、比較的低い熱力学的安定性を有する結晶形態は、速度論的には恵まれている可能性がある。従って、時間、不純物特性、攪拌、種結晶の有無などのような速度論的因子も、また、どちらの形態に結晶するかに影響する可能性がある。
【００４２】
本発明の別の態様は、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ及びＢの製造方法を提供する。
【００４３】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａは、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンの粗原料から、約＋６０℃又はそれ以下の温度、例えば、室温で、例えば、非溶媒の添加により結晶化する際に得られる。得られる形態は安定である。
【００４４】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａは、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンから、約＋６０℃又はそれ以上の温度で、例えば、非溶媒の添加により結晶化する際に得られる。
【００４５】
本発明の化合物は、国際公開公報第０３／０８９４３０号に記載されるように、投与し、使用することができる。
【００４６】
本発明の化合物は、好適な医薬製剤に製剤化される前に、更に加工してもよい。例えば、結晶形態を、小さい粒子に粉砕又は破砕してもよい。
【００４７】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの薬学的に許容される補助剤、希釈剤又は担体と混合した本発明の化合物を含む医薬製剤を提供する。
【００４８】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合した、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ及び３−（２Ｒ−テト
ラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ｂの混合物を含む医薬製剤を提供する。
【００４９】
本発明の別の態様は、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンを必要とする又は所望する状態を治療する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明の別の態様は、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態を治療又は予防する医薬品を製造するための、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００５１】
本発明の別の態様は、炎症性神経疾患（neuroinflammatory disorder）、心臓及び脳血管アテローム動脈硬化性疾患及び末梢動脈障害、心不全並びに呼吸器疾患の、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎、肺気腫、気管支拡張症又は嚢胞性線維症などを、治療又は予防する医薬品を製造するための、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００５２】
本発明の別の態様は、多発性硬化症を治療又は予防する医薬品を製造するための、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。治療は疾患の進行を遅らせることを含んでもよい。
【００５３】
本発明の別の態様は、パーキンソン病を治療又は予防する医薬品を製造するための、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。治療は疾患の進行を遅らせることを含んでもよい。
【００５４】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症を、新たなアテローム性動脈硬化病変又はプラークの形成を阻止及び／又は減少させることによって、及び／又は既存のアテローム性動脈硬化病変又はプラークの進行を阻止又は遅らせることによって、治療又は予防する医薬品を製造するための、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００５５】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症を、プラークの破裂及びアテローム血栓性イベントの危険性を低下させるためにプラークの組成を変化させることによって、治療又は予防する医薬品を製造するための、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００５６】
本発明の別の態様は、慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患を治療又は予防する医薬品を製造するための、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。治療は疾患の進行を遅らせることを含んでもよい。
【００５７】
本発明の別の態様は、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態を治療する若しくはその危険性を低下させる方法であって、前述の疾患又は状態に罹っている又はその危険のある人に、治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００５８】
本発明の別の態様は、後述の疾患又は状態に罹っている又はその危険のある人における、炎症性神経疾患、心臓及び脳血管アテローム動脈硬化性疾患若しくは末梢動脈障害、又は心不全若しくは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸器疾患を治療する又はその
危険性を低下させる方法であって、その人に治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。本発明の１つの実施態様によれば、前述のＣＯＰＤは、感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症又は嚢胞性線維症である。
【００５９】
本発明の別の態様は、後述の疾患又は状態に罹っている又はその危険のある人における、多発性硬化症を治療する又はその危険性を低下させる方法であって、その人に治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
本発明の別の態様は、後述の疾患又は状態に罹っている又はその危険のある人における、パーキンソン病を治療する又はその危険性を低下させる方法であって、その人に治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００６１】
本発明の別の態様は、後述の疾患又は状態に罹っている又はその危険のある人におけるアテローム性動脈硬化症を、新たなアテローム性動脈硬化病変又はプラークの形成を阻止及び／又は減少させることによって、及び／又は既存のアテローム性動脈硬化病変又はプラークの進行を阻止又は遅らせることによって治療又は予防する方法であって、その人に治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明の別の態様は、後述の疾患又は状態に罹っている又はその危険のある人におけるアテローム性動脈硬化症を、プラークの破裂及びアテローム血栓性イベントの危険性を低下させるためにプラークの組成を変化させることによって治療又は予防する方法であって、その人に治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
本発明の別の態様は、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態の治療又は予防に使用するための、治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、稀釈剤又は担体との混合剤として含む、医薬製剤を提供する。
【００６４】
本発明の別の態様は、炎症性神経疾患の治療又は予防に使用するための、治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、稀釈剤又は担体との混合剤として含む、医薬製剤を提供する。
【００６５】
本発明の別の態様は、多発性硬化症、心臓及び脳血管アテローム動脈硬化性疾患及び末梢動脈障害及び心不全並びに慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患の治療又は予防に使用するための、治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、稀釈剤又は担体との混合剤として含む、医薬製剤を提供する。
【００６６】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症の、新たなアテローム性動脈硬化病変又はプラークの形成を阻止及び／又は減少させることによる、及び／又は既存のアテローム性動脈硬化病変又はプラークの進行を阻止又は遅らせることによる治療又は予防に使用するための、治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、稀釈剤又は
担体との混合剤として含む、医薬製剤を提供する。
【００６７】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症の、プラークの破裂及びアテローム血栓性イベントの危険性を低下させるためにプラークの組成を変化させることによる治療又は予防に使用するための、治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ、又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、稀釈剤又は担体との混合剤として含む、医薬製剤を提供する。
【００６８】
本発明の別の態様は、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態の治療又は予防に使うための医薬の製造における、活性成分としての３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ及び３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ｂの混合物の使用を提供する。
【００６９】
本発明の別の態様は、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、治療的有効量の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ及び３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ｂの混合物を、それに罹っている患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
本発明は、更に、下記の治療のための療法に関する：
アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢に伴う認知機能低下（ＡＲＣＤ）、認知症でない認識障害（ＣＩＮＤ)、多発性硬化症、パーキンソン病（ＰＤ)、脳炎後パーキンソニズム、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ)、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ)、多系統萎縮症（ＭＳＡ)、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、ギランバレー症候群（ＧＢＳ)及び慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ)を含むが、これに限定されない神経変性障害、ダウン症候群、血管性認知症、レヴィー小体を伴う認知症、ＨＩＶ認知症、前頭側頭認知症パーキンソン病型（ＦＴＤＰ)、ピック病、ニーマン・ピック病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ)、ボクサー認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病及びプリオン病を含むが、これに限定されない認知症。
【００７１】
本発明は、更に、下記の治療のための療法に関する：
多発性硬化症（ＭＳ)、パーキンソン病、多系統萎縮症（ＭＳＡ)、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、ギランバレー症候群（ＧＢＳ)、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ) を含むが、これに限定されない神経炎症性疾患。多発性硬化症（ＭＳ)は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ)、二次性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ)及び一次性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ)を含む。
【００７２】
本発明は、更に、下記の治療のための療法に関する：
以下を含むが、これに限定されない認識力障害：
ａ）アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ)、脳炎後パーキンソニズム、レヴィー小体を伴う認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ)、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ)、前頭側頭認知症パーキンソン病型（ＦＴＤＰ)、進行性核上麻痺（ＰＳＰ)、ピック病、ニーマン・ピック病、大脳皮質基底核変性症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ)、ボクサー認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病及びプリオン病)を含むが、これに限定されない認知症；
ｂ）統合失調症（ＣＤＳ)における認知障害；
ｃ）軽度認知機能障害（ＭＣＩ)；
ｄ）加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）；
ｅ）加齢に伴う認知機能低下（ＡＲＣＤ）；
ｆ）認知症でない認識障害（ＣＩＮＤ)。
【００７３】
本発明は、更に、下記の治療のための療法に関する：
注意欠陥障害（ＡＤＤ)、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ)及び情動障害を含むが、これに限定されない注意欠陥及び分裂行動障害。
【００７４】
本発明は、また、本発明の化合物で治療することができる以下の疾患及び状態の治療に関する：
気道：以下を含む気道の閉塞性疾患：間欠性及び持続性の両者並びにあらゆる重症性の、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物性（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）及びダスト誘発の、及び他の気道過敏反応要因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ)；感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；潜因性の繊維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法並びに結核症及びアスペルギルス症及び他の真菌感染症を含む慢性感染症を複雑化している線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺血管の血管性及び血栓性障害、及び肺高血圧症；炎症性及び気道の分泌状態に関連する慢性咳並びに医原性の咳の治療を含む鎮咳作用；薬物性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎（花粉症）を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ；一般的な風邪、並びに呼吸合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）及びアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；
骨及び関節：例えば、先天性股関節異形成の原発性及び続発性の両者である、変形性関節炎／変形性関節症に関連する又は含まれる関節炎；頚部及び腰部脊椎炎、並びに背下部及び頚部痛；関節リウマチ及びスティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎及び未分化脊椎関節症を含む血清陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎及び他の感染が関係する関節症並びに脊椎カリエス（Potts'disease）及びポンセ症候群（Poncet's syndrome）を含む結核のような骨疾患；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、及びカルシウムアパタイトが関連する腱、滑液包及び滑膜炎症を含む、急性及び慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性及び二次性シェーグレン症候群；全身性強皮症及び限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織疾患及び鑑別不能な結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋障害；リウマチ性多発筋痛症；関節区分に関係ない特発性炎症性関節炎及び随伴症候群、並びにリウマチ熱及びその全身性合併症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、並びにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリン及びパラプロテインに関連する血管炎を含む血管炎；腰痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群及び家族性ハイバーニアン熱、菊池病；薬物性関節痛、腱炎及びミオパシー。
【００７５】
本発明は、更に、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ若しくは薬学的に許容されるその塩、又は３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａを含む医薬組成物若しくは製剤が、心臓及び脳血管アテローム性動脈硬化性疾患並びに末梢動脈疾患のいずれか１つの治療のための療法及び／又は薬剤と同時に又は順次に投与される、併用療法に関する。
【００７６】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ又は薬学的に許容されるその塩は、下記のグループの１種又はそれ以上の化合物と併せて投与することができる：
１）抗炎症剤、例えば：
ａ）ＮＳＡＩＤ（例えば、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン）；
ｂ）ロイコトリエン合成阻害剤（５−ＬＯ阻害剤、例えば、ＡＺＤ４４０７、ザイリュートン、リコフェロン、ＣＪ１３６１０、ＣＪ１３４５４；ＦＬＡＰ阻害剤、例えば、Ｂ
ＡＹ−Ｙ−１０１５、ＤＧ−０３１、ＭＫ５９１、ＭＫ８８６、Ａ８１８３４；ＬＴＡ４加水分解酵素阻害剤、例えば、ＳＣ５６９３８、ＳＣ５７４６１Ａ）；
ｃ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、ＣＰ１９５５４３、アメルバント、ＬＹ２９３１１１、アコレート、ＭＫ５７１）；
【００７７】
２）血圧降下剤、例えば：
ａ）ベータ遮断薬（例えば、メトプロロール、アテノロール、ソタロール）；
ｂ）アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、ラミプリル、キナプリル、エナラプリル）；
ｃ）カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、アムロジピン）；
ｄ）アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト（例えば、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、ロサルタン）；
【００７８】
３）抗凝固剤 、例えば：
ａ）トロンビン阻害剤（例えば，キシメラガトラン）、ヘパリン、第Ｘａ因子阻害剤；
ｂ）血小板凝集阻害剤（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、ＡＺ４１６０）；
【００７９】
４）脂質代謝の調節因子、例えば：
ａ）ＰＰＡＲアゴニストのようなインスリン抵抗性改善薬（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、Ｇａｌｉｄａ、ムラグリタザール、ゲフェムロジル（gefemrozil）、フェノフィブレート）；
ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン（例えば、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フラバスタチン）；
ｃ）コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）；
ｄ）ＩＢＡＴ阻害剤（例えば、ＡＺＤ−７８０６）；
ｅ）ＬＸＲアゴニスト（例えば、ＧＷ−６８３９６５Ａ、Ｔ−０９０１３１７）；
ｆ）ＦＸＲ受容体モジュレータ；
ｇ）ホスホリパーゼ阻害剤；
【００８０】
５）抗狭心症薬、例えば、硝酸塩及び亜硝酸塩；
６）酸化ストレス変調剤、例えば、抗酸化剤（例えば、プロブコール、ＡＧ１０６７）。
【００８１】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ｂも、また、上記の本発明の態様に使用することができる。
【００８２】
疑いを避けるために述べると、「治療」は、状態の治療的処置、並びに予防を包含する。
【００８３】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン形態Ａ及び形態Ｂは、３−（２−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンの（−）エナンチオマーを表す。
【００８４】
本発明の化合物は、改善された取り扱い易さを提供する形態をとるという利点を有する。更に、本発明の化合物は、より低い吸湿性であると同様に化学的及び固体状態の安定性が改善した形態で生産することができるという利点を有する。従って、長期にわたって保存された場合、化合物は安定である可能性がある。
【００８５】
本発明は、以下の実施例によって説明されるが、これらには全く限定されない。本発明
の化合物の結晶形態は、本明細書に記載された方法と類似の方法により、及び／又は下記の実施例に従って製造することができること、及び本質的に本明細書に開示されるＸＲＰＤ回折パターンと同じ回折パターンを示すことができることは、当業者によって理解されるであろう。「本質的に同じ」ＸＲＰＤ回折パターンによって、本質的に同じ結晶形態が形成されていることが該当するパターン（実験誤差を許容して）から明らかである場合、本発明者らはそれらを事例に含める。ただし、ＸＲＰＤ２θ角の値は、±０.０５°２θの範囲で変動する可能性がある。ＸＲＰＤ強度は、本質的に同じ結晶形態について測定した場合、例えば、好ましい配向を含むさまざまな理由によって、変化する可能性があることは当業者によって理解されるであろう。
【００８６】
合成方法：
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンの結晶は、溶媒溶液から、反溶媒の添加によって又は塩基性溶液からｐＨを下げることによって形成することができる。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、良い溶媒の例であるが、一方アルコール及び／又は水は、反溶媒として使用することができる。エタノールのようなアルコール類は、塩基性ｐＨで水との組み合わせが好適である。この場合、ｐＨを低下させ、その物質を沈殿させるために、酸、好ましくは塩酸を使用することができる。全溶媒量は、出発物質の質量当たりの容積で、１（ｖ／ｗ）から１００（ｖ／ｗ）の間、好ましくは５（ｖ／ｗ）から５０（ｖ／ｗ）の間で変化させてもよい。反応／結晶化の温度は、０℃と１００℃の間であればよい。２つの多形が見出されている。多形Ａは、好ましくは６０℃以下で形成し、多形Ｂは好ましくは６０℃以上である。
【００８７】
溶液中の多形Ａの物質は、約６０℃以上の温度で攪拌すると多形Ｂに変換し、一方、溶液中の多形Ｂの物質は、約６０℃以下の温度で攪拌すると多形Ａに変換する。結晶化を６０℃若しくはその近傍で行う、又は結晶化を６０℃より上／下で開始し、次いで温度を６０℃より下／上に下げ／上げすると、２つの多形の混合物が生じる可能性がある。
【実施例】
【００８８】
以下の実施例は、本発明を説明するが、それを限定するものではない。
［実施例１］
形態Ａ；選択肢１
粗製の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン（形態Ａ＋Ｂ）（１０．０グラム）を、エタノール（２４０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、８０ｍＬ）の溶液に溶解した。溶液は、スクリーン濾過して小型のガラス反応器に入れた。
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン（形態Ａ）は、室温で、ＨＣｌ（３Ｍ、２６ｍＬ）を、有効な攪拌条件下で、ゆっくり添加することによって結晶化させた。結晶が現れたら、５分間添加を止めた。最後に、すべてのＨＣｌを添加してしまったら、スラリーを一晩、室温で攪拌した。次に、スラリーを濾過し、エタノール及び水で洗浄し、そして４０℃で減圧乾燥させた。収率は、９．０２g、９０％で、少なくとも９９％の純度になった。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）による同一性：δ(ppm) ：13.82 (br s, 1H), 12.45(s, 1H), 8.15(s, 1H), 4.58(m, 1H), 4.55/4.41(m, 2H), 3.81/3.60(m, 2H), 1.94/1.80(m, 2H), 1.88/1.74(m, 2H)。
【００８９】
［実施例２］
形態Ａ；選択肢２
粗製の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン（４．０グラム）を、ジメチルスルホキシド溶液（２１ｍＬ）に溶解した。
結晶化は、６５℃で反溶媒であるエタノールと水の混合物の添加によって開始した。溶
液に結晶が認められた点で、添加を停止した。次に、溶液を室温で２時間冷却し、次いで、反溶媒の添加を再び遅い速度で開始した。スラリーを濾過し、洗浄した。洗浄は、ＤＭＳＯ／エタノール／水、エタノール／水、そしてエタノールによる６段階で行った。次に、それを４０℃で減圧乾燥させた。収率は、３．３ｇ、８３％で、少なくとも９８％の純度になった。３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンは、結晶形態Ａで得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）による同一性：δ(ppm) ：13.82 (br s, 1H), 12.45(s, 1H), 8.15(s, 1H), 4.58(m, 1H), 4.55/4.41(m, 2H), 3.81/3.60(m, 2H), 1.94/1.80(m, 2H), 1.88/1.74(m, 2H)。
【００９０】
ＣｕＫα線（１．５４０６オングストローム）を用いたＸ線粉末回折法による同一性：
【表３】
【００９１】
使用した定義：
％相対強度* 定 義
２５〜１００ ｖｓ（非常に強い）
４〜２５ ｓ（強い）
０.５〜４ ｍ（中等度）
０〜０.４ ｗ（弱い）
* 相対強度は、可変スリットで測定した回折図形に由来する。
【００９２】
［実施例３］
形態Ｂ
形態Ａ及とＢの混合物を含む３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチン（０.５ｇ）を、エタノール（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中に９０℃でスラリー化した。１０日後に形態Ｂへの変換は完結した。サンプル（約０.２ｇ）を濾過し、エタノールで洗浄し、風乾した。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）による同一性：δ(ppm) ：13.82(br s, 1H), 12.45(s, 1H), 8.15(s, 1H), 4.58(m, 1H), 4.55/4.41(m, 2H), 3.81/3.60(m, 2H), 1.94/1.80(m, 2H), 1.88/1.74(m, 2H)。
【００９３】
ＣｕＫα線（１．５４０６オングストローム）を用いたＸ線粉末回折法による同一性：
【表４】
【００９４】
使用した定義：
％相対強度* 定 義
２５〜１００ ｖｓ（非常に強い）
５〜２５ ｓ（強い）
０.６〜５ ｍ（中等度）
０〜０.５ ｗ（弱い）
* 相対強度は、可変スリットで測定した回折図形に由来する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ａ。
【請求項２】
実質的に以下のｄ値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ａ：
【表１】
【請求項３】
Ｘ線粉末回折の°２θ値が２３.１６°２θによって特徴付けられる、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ａ。
【請求項４】
Ｘ線粉末回折の°２θ値が２３.１６、２４.４６及び２６.８０°２θによって特徴付けられる、請求項３に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ａ。
【請求項５】
Ｘ線粉末回折の°２θ値が１８.６１、１９.８７、２３.１６、２４.４６及び２６.８０°２θによって特徴付けられる、請求項３に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ａ。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ａの製造方法であって、以下の工程：
ａ）３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの任意の形態、又は任意の形態の混合物を、好適な溶媒に溶解又は懸濁すること；
ｂ）溶液を結晶化させること；
ｃ）このようにして得た３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンを単離すること；
を含む製造方法。
【請求項７】
工程ａ）が６０℃又はそれ以下の温度で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ）が６０℃又はそれ以下の温度で行われる、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
工程ａ）が長時間の間に行われる、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｂ）が長時間の間に行われる、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ｂ。
【請求項１２】
実質的に以下のｄ値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ｂ：
【表２】
【請求項１３】
Ｘ線粉末回折の°２θ値が１６.５６°２θによって特徴付けられる、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ｂ。
【請求項１４】
Ｘ線粉末回折の°２θ値が１６.５６、２４.８６及び２９.０７°２θによって特徴付けられる、請求項１３に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ｂ。
【請求項１５】
Ｘ線粉末回折の°２θ値が１４.５４、１６.５６、２１.８５、２４.８６及び２９.０７°２θによって特徴付けられる、請求項１３に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ｂ。
【請求項１６】
請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ｂの製造方法であって、以下の工程：
ａ）３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの任意の形態、又は任意の形態の混合物を、好適な溶媒に溶解又は懸濁すること；
ｂ）溶液を結晶化させること；
ｃ）このようにして得た３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンを単離すること；
を含む製造方法。
【請求項１７】
工程ａ）が６０℃又はそれ以上の温度で行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程ｂ）が６０℃又はそれ以上の温度で行われる、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
工程ａ）が長時間の間に行われる、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
工程ｂ）が長時間の間に行われる、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
請求項６〜１０又は１６〜２０のいずれか１項によって製造される、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン。
【請求項２２】
請求項１〜５又は１１〜１５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンを、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤との混合物として含む、医薬製剤。
【請求項２３】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンと請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの混合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤との混合物として含む、医薬製剤。
【請求項２４】
治療における使用のための、請求項１〜５又は１１〜１５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン。
【請求項２５】
酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態の治療又は予防に使うための医薬の製造における活性成分としての、請求項１〜５又は１１〜１５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの使用。
【請求項２６】
酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態の治療又は予防に使うための医薬の製造における活性成分としての、請求項１〜５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン及び請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの混合物の使用。
【請求項２７】
請求項２５又は２６に記載の使用であって、前述の疾患又は状態が、炎症性神経疾患、心臓及び脳血管アテローム動脈硬化性疾患及び末梢動脈障害、心不全並びに呼吸器疾患の、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性気管支炎及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症又は嚢胞性線維症などである使用。
【請求項２８】
請求項２５又は２６に記載の使用であって、前述の疾患又は状態が多発性硬化症又はパーキンソン病である使用。
【請求項２９】
酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、請求項１〜５又は１１〜１５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの治療的有効量を、それに罹っている患者に投与することを含む方法。
【請求項３０】
酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン及び請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンの混合物の治療的有効量を、それに罹っている患者に投与することを含む方法。
【請求項３１】
請求項２９又は３０に記載の方法であって、前述の疾患又は状態が、炎症性神経疾患、心臓及び脳血管アテローム動脈硬化性疾患及び末梢動脈障害、心不全並びに呼吸器疾患の、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性気管支炎及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症又は嚢胞性線維症などである使用。
【請求項３２】
請求項２９又は３０に記載の方法であって、前述の疾患又は症状が多発性硬化症又はパーキンソン病である方法。
【請求項１】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ａ。
【請求項２】
実質的に以下のｄ値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ａ：
【表１】
【請求項３】
Ｘ線粉末回折の°２θ値が２３.１６°２θによって特徴付けられる、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ａ。
【請求項４】
Ｘ線粉末回折の°２θ値が２３.１６、２４.４６及び２６.８０°２θによって特徴付けられる、請求項３に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ａ。
【請求項５】
Ｘ線粉末回折の°２θ値が１８.６１、１９.８７、２３.１６、２４.４６及び２６.８０°２θによって特徴付けられる、請求項３に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ａ。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ａの製造方法であって、以下の工程：
ａ）３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの任意の形態、又は任意の形態の混合物を、好適な溶媒に溶解又は懸濁すること；
ｂ）溶液を結晶化させること；
ｃ）このようにして得た３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンを単離すること；
を含む製造方法。
【請求項７】
工程ａ）が６０℃又はそれ以下の温度で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ）が６０℃又はそれ以下の温度で行われる、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
工程ａ）が長時間の間に行われる、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｂ）が長時間の間に行われる、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ｂ。
【請求項１２】
実質的に以下のｄ値を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ｂ：
【表２】
【請求項１３】
Ｘ線粉末回折の°２θ値が１６.５６°２θによって特徴付けられる、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ｂ。
【請求項１４】
Ｘ線粉末回折の°２θ値が１６.５６、２４.８６及び２９.０７°２θによって特徴付けられる、請求項１３に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ｂ。
【請求項１５】
Ｘ線粉末回折の°２θ値が１４.５４、１６.５６、２１.８５、２４.８６及び２９.０７°２θによって特徴付けられる、請求項１３に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ｂ。
【請求項１６】
請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン形態Ｂの製造方法であって、以下の工程：
ａ）３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの任意の形態、又は任意の形態の混合物を、好適な溶媒に溶解又は懸濁すること；
ｂ）溶液を結晶化させること；
ｃ）このようにして得た３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンを単離すること；
を含む製造方法。
【請求項１７】
工程ａ）が６０℃又はそれ以上の温度で行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程ｂ）が６０℃又はそれ以上の温度で行われる、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
工程ａ）が長時間の間に行われる、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
工程ｂ）が長時間の間に行われる、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
請求項６〜１０又は１６〜２０のいずれか１項によって製造される、３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン。
【請求項２２】
請求項１〜５又は１１〜１５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンを、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤との混合物として含む、医薬製剤。
【請求項２３】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンと請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの混合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤との混合物として含む、医薬製剤。
【請求項２４】
治療における使用のための、請求項１〜５又は１１〜１５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン。
【請求項２５】
酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態の治療又は予防に使うための医薬の製造における活性成分としての、請求項１〜５又は１１〜１５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの使用。
【請求項２６】
酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態の治療又は予防に使うための医薬の製造における活性成分としての、請求項１〜５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン及び請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの混合物の使用。
【請求項２７】
請求項２５又は２６に記載の使用であって、前述の疾患又は状態が、炎症性神経疾患、心臓及び脳血管アテローム動脈硬化性疾患及び末梢動脈障害、心不全並びに呼吸器疾患の、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性気管支炎及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症又は嚢胞性線維症などである使用。
【請求項２８】
請求項２５又は２６に記載の使用であって、前述の疾患又は状態が多発性硬化症又はパーキンソン病である使用。
【請求項２９】
酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、請求項１〜５又は１１〜１５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチンの治療的有効量を、それに罹っている患者に投与することを含む方法。
【請求項３０】
酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル）−２−チオキサンチン及び請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の３−（２Ｒ−テトラヒドロフリル−メチル)−２−チオキサンチンの混合物の治療的有効量を、それに罹っている患者に投与することを含む方法。
【請求項３１】
請求項２９又は３０に記載の方法であって、前述の疾患又は状態が、炎症性神経疾患、心臓及び脳血管アテローム動脈硬化性疾患及び末梢動脈障害、心不全並びに呼吸器疾患の、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性気管支炎及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症又は嚢胞性線維症などである使用。
【請求項３２】
請求項２９又は３０に記載の方法であって、前述の疾患又は症状が多発性硬化症又はパーキンソン病である方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１０−５２９１８５（Ｐ２０１０−５２９１８５Ａ）
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１１７２９（Ｐ２０１０−５１１７２９）
【出願日】平成２０年６月１１日（２００８．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０４３３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５２４２０
【国際公開日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月１１日（２００８．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０４３３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５２４２０
【国際公開日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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