新規硫酸化オリゴ糖誘導体
本願発明は、ヘパラン硫酸結合タンパク質の阻害剤としての有用性を有する新規化合物、当該化合物を含む組成物、および、哺乳動物での抗血管形成的治療、抗転移的治療、抗炎症的治療、抗微生物的治療、抗凝固および/または抗血栓的治療のための当該化合物およびそれらを含む組成物の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の一般式、すなわち、
[X]n−Y−ZR1R2、
式中、
XおよびYの各々は、グリコシド結合に関与をしていない水酸基の各々が、独立して、SO3Mの化学基または水素で置換された単糖類単位であり、かつ、当該化学基でのMが、薬学的に許容可能なカチオンであり、
XおよびYは、D-またはL-ヘキソースまたはペントースであり、
Yは、環状体または開環体であり、
Zは、O、N、SまたはCまたはそれらの高酸化状態、または、結合であり、および、Yが還元単糖類である場合には、アノマー炭素に結合しており、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アシル、アロイル、アルキルアミド、アルキルチオアミド、トリアゾリルを含むグループから選択されるリンカー、または、結合であり、
R2は、コレステリル、コレスタニル、コール酸塩、デオキシコール酸塩、直鎖アルキル、分岐アルキル、置換アルキル、直鎖アシル、分岐アシル、置換アシルを含むグループから選択される親油性部分であり、
nは、0〜6の整数であり、
各化合物での硫酸化のレベルが、全水酸基の70%〜100%であり、
R1が結合である場合には、R2は、グリシルレチン酸またはその誘導体ではなく、
R1が結合であり、nが0またまは1であり、そして、ZがSである場合には、R2は、C8またはC18直鎖アルキル基ではなく、
nが3〜6であり、R1が結合であり、そして、XおよびYがα(1→4)-結合グルコースである場合には、R2は、C12〜C18直鎖アルキル基ではなく、
nが3〜5であり、R1が結合であり、そして、XおよびYがβ(1→3)-結合グルコースである場合には、R2は、C4〜C12直鎖アルキル基またはコレステリル基ではなく、および、
XおよびYがリボースであり、そして、R1が結合である場合には、R2は、C18基ではない、一般式で表される化合物。
【請求項2】
R2が、コレスタニルである請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R2が、プロピルステアラミドである請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
R1が、オキシメチル[1,2,3]-トリアゾール-1-イルリンカーである請求項1乃至3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
3β-コレスタニル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-β-D-グルコピラノシド(化合物65)、4-(コレスタン-3-イル-オキシメチル)[1,2,3]トリアゾール-1-イル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-1-デオキシ-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-β-D-グルコピラノシド(化合物70)、4-(コレスタン-3β-イル-オキシメチル)[1,2,3]トリアゾール-1-イル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-1-デオキシ-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-β-D-グルコピラノシド(化合物76)、3β-コレスタニル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-β-D-グルコピラノシド(化合物87)、3-ステアラミドプロピル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-Ο-D-グルコピラノシド、デカナトリウム塩(化合物123)、および、3-ステアラミドプロピル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-β-D-グルコピラノシド、トリデカナトリウム塩(化合物128)を含むグループから選択される化合物。
【請求項6】
血管形成、転移、炎症、凝固/血栓、高血中トリグリセリド濃度、微生物感染および/または心臓血管疾患に起因する哺乳動物の障害を予防または治療するための医薬組成物または獣医薬組成物であって、請求項1または5に記載の化合物の少なくとも一つを、当該化合物のための薬学的または獣医学的に許容可能な少なくとも一つの担体または希釈剤と共に含む組成物。
【請求項7】
血管形成、転移、炎症、凝固/血栓、高血中トリグリセリド濃度、微生物感染および/または心臓血管疾患に起因する哺乳動物の障害の予防剤または治療剤を製造するための化合物の使用であって、当該化合物が、以下の一般式、すなわち、
[X]n−Y−ZR1R2、
式中、
XおよびYの各々は、グリコシド結合に関与をしていない水酸基の各々が、独立して、SO3Mの化学基または水素で置換された単糖類単位であり、かつ、当該化学基でのMが、薬学的に許容可能なカチオンであり、
XおよびYは、D-またはL-ヘキソースまたはペントースであり、
Yは、環状体または開環体であり、
Zは、O、N、SまたはCまたはそれらの高酸化状態、または、結合であり、および、Yが還元単糖類である場合には、アノマー炭素に結合しており、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アシル、アロイル、アルキルアミド、アルキルチオアミド、トリアゾリルを含むグループから選択されるリンカー、または、結合であり、
R2は、コレステリル、コレスタニル、コール酸塩、デオキシコール酸塩、直鎖アルキル、分岐アルキル、置換アルキル、直鎖アシル、分岐アシル、置換アシルを含むグループから選択される親油性部分であり、
nは、0〜6の整数であり、および
各化合物での硫酸化のレベルが、全水酸基の70%〜100%である、一般式で表される化合物の使用。
【請求項8】
血管形成、転移、炎症、凝固/血栓、高血中トリグリセリド濃度、微生物感染および/または心臓血管疾患に起因する哺乳動物の障害を予防または治療する方法であって、当該方法が、有効量の化合物または少なくとも一つの化合物を含む組成物を当該動物に投与する工程を含み、当該化合物が、以下の一般式、すなわち、
[X]n−Y−ZR1R2、
式中、
XおよびYの各々は、グリコシド結合に関与をしていない水酸基の各々が、独立して、SO3Mの化学基または水素で置換された単糖類単位であり、かつ、当該化学基でのMが、薬学的に許容可能なカチオンであり、
XおよびYは、D-またはL-ヘキソースまたはペントースであり、
Yは、環状体または開環体であり、
Zは、O、N、SまたはCまたはそれらの高酸化状態、または、結合であり、および、Yが還元単糖類である場合には、アノマー炭素に結合しており、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アシル、アロイル、アルキルアミド、アルキルチオアミド、トリアゾリルを含むグループから選択されるリンカー、または、結合であり、
R2は、コレステリル、コレスタニル、コール酸塩、デオキシコール酸塩、直鎖アルキル、分岐アルキル、置換アルキル、直鎖アシル、分岐アシル、置換アシルを含むグループから選択される親油性部分であり、
nは、0〜6の整数であり、および
各化合物での硫酸化のレベルが、全水酸基の70%〜100%である、一般式で表される化合物を当該動物に投与する工程を含む方法。
【請求項9】
前記化合物が、3β-コレスタニル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-β-D-グルコピラノシド(化合物65)、4-(コレスタン-3-イル-オキシメチル)[1,2,3]トリアゾール-1-イル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-1-デオキシ-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-β-D-グルコピラノシド(化合物70)、4-(コレスタン-3β-イル-オキシメチル)[1,2,3]トリアゾール-1-イル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-1-デオキシ-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-β-D-グルコピラノシド(化合物76)、3β-コレスタニル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-β-D-グルコピラノシド(化合物87)、3-ステアラミドプロピル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-Ο-D-グルコピラノシド、デカナトリウム塩(化合物123)、および、3-ステアラミドプロピル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-β-D-グルコピラノシド、トリデカナトリウム塩(化合物128)を含むグループから選択される請求項7に記載の使用または請求項8に記載の方法。
【請求項1】
以下の一般式、すなわち、
[X]n−Y−ZR1R2、
式中、
XおよびYの各々は、グリコシド結合に関与をしていない水酸基の各々が、独立して、SO3Mの化学基または水素で置換された単糖類単位であり、かつ、当該化学基でのMが、薬学的に許容可能なカチオンであり、
XおよびYは、D-またはL-ヘキソースまたはペントースであり、
Yは、環状体または開環体であり、
Zは、O、N、SまたはCまたはそれらの高酸化状態、または、結合であり、および、Yが還元単糖類である場合には、アノマー炭素に結合しており、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アシル、アロイル、アルキルアミド、アルキルチオアミド、トリアゾリルを含むグループから選択されるリンカー、または、結合であり、
R2は、コレステリル、コレスタニル、コール酸塩、デオキシコール酸塩、直鎖アルキル、分岐アルキル、置換アルキル、直鎖アシル、分岐アシル、置換アシルを含むグループから選択される親油性部分であり、
nは、0〜6の整数であり、
各化合物での硫酸化のレベルが、全水酸基の70%〜100%であり、
R1が結合である場合には、R2は、グリシルレチン酸またはその誘導体ではなく、
R1が結合であり、nが0またまは1であり、そして、ZがSである場合には、R2は、C8またはC18直鎖アルキル基ではなく、
nが3〜6であり、R1が結合であり、そして、XおよびYがα(1→4)-結合グルコースである場合には、R2は、C12〜C18直鎖アルキル基ではなく、
nが3〜5であり、R1が結合であり、そして、XおよびYがβ(1→3)-結合グルコースである場合には、R2は、C4〜C12直鎖アルキル基またはコレステリル基ではなく、および、
XおよびYがリボースであり、そして、R1が結合である場合には、R2は、C18基ではない、一般式で表される化合物。
【請求項2】
R2が、コレスタニルである請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R2が、プロピルステアラミドである請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
R1が、オキシメチル[1,2,3]-トリアゾール-1-イルリンカーである請求項1乃至3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
3β-コレスタニル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-β-D-グルコピラノシド(化合物65)、4-(コレスタン-3-イル-オキシメチル)[1,2,3]トリアゾール-1-イル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-1-デオキシ-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-β-D-グルコピラノシド(化合物70)、4-(コレスタン-3β-イル-オキシメチル)[1,2,3]トリアゾール-1-イル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-1-デオキシ-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-β-D-グルコピラノシド(化合物76)、3β-コレスタニル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-β-D-グルコピラノシド(化合物87)、3-ステアラミドプロピル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-Ο-D-グルコピラノシド、デカナトリウム塩(化合物123)、および、3-ステアラミドプロピル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-β-D-グルコピラノシド、トリデカナトリウム塩(化合物128)を含むグループから選択される化合物。
【請求項6】
血管形成、転移、炎症、凝固/血栓、高血中トリグリセリド濃度、微生物感染および/または心臓血管疾患に起因する哺乳動物の障害を予防または治療するための医薬組成物または獣医薬組成物であって、請求項1または5に記載の化合物の少なくとも一つを、当該化合物のための薬学的または獣医学的に許容可能な少なくとも一つの担体または希釈剤と共に含む組成物。
【請求項7】
血管形成、転移、炎症、凝固/血栓、高血中トリグリセリド濃度、微生物感染および/または心臓血管疾患に起因する哺乳動物の障害の予防剤または治療剤を製造するための化合物の使用であって、当該化合物が、以下の一般式、すなわち、
[X]n−Y−ZR1R2、
式中、
XおよびYの各々は、グリコシド結合に関与をしていない水酸基の各々が、独立して、SO3Mの化学基または水素で置換された単糖類単位であり、かつ、当該化学基でのMが、薬学的に許容可能なカチオンであり、
XおよびYは、D-またはL-ヘキソースまたはペントースであり、
Yは、環状体または開環体であり、
Zは、O、N、SまたはCまたはそれらの高酸化状態、または、結合であり、および、Yが還元単糖類である場合には、アノマー炭素に結合しており、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アシル、アロイル、アルキルアミド、アルキルチオアミド、トリアゾリルを含むグループから選択されるリンカー、または、結合であり、
R2は、コレステリル、コレスタニル、コール酸塩、デオキシコール酸塩、直鎖アルキル、分岐アルキル、置換アルキル、直鎖アシル、分岐アシル、置換アシルを含むグループから選択される親油性部分であり、
nは、0〜6の整数であり、および
各化合物での硫酸化のレベルが、全水酸基の70%〜100%である、一般式で表される化合物の使用。
【請求項8】
血管形成、転移、炎症、凝固/血栓、高血中トリグリセリド濃度、微生物感染および/または心臓血管疾患に起因する哺乳動物の障害を予防または治療する方法であって、当該方法が、有効量の化合物または少なくとも一つの化合物を含む組成物を当該動物に投与する工程を含み、当該化合物が、以下の一般式、すなわち、
[X]n−Y−ZR1R2、
式中、
XおよびYの各々は、グリコシド結合に関与をしていない水酸基の各々が、独立して、SO3Mの化学基または水素で置換された単糖類単位であり、かつ、当該化学基でのMが、薬学的に許容可能なカチオンであり、
XおよびYは、D-またはL-ヘキソースまたはペントースであり、
Yは、環状体または開環体であり、
Zは、O、N、SまたはCまたはそれらの高酸化状態、または、結合であり、および、Yが還元単糖類である場合には、アノマー炭素に結合しており、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アシル、アロイル、アルキルアミド、アルキルチオアミド、トリアゾリルを含むグループから選択されるリンカー、または、結合であり、
R2は、コレステリル、コレスタニル、コール酸塩、デオキシコール酸塩、直鎖アルキル、分岐アルキル、置換アルキル、直鎖アシル、分岐アシル、置換アシルを含むグループから選択される親油性部分であり、
nは、0〜6の整数であり、および
各化合物での硫酸化のレベルが、全水酸基の70%〜100%である、一般式で表される化合物を当該動物に投与する工程を含む方法。
【請求項9】
前記化合物が、3β-コレスタニル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-β-D-グルコピラノシド(化合物65)、4-(コレスタン-3-イル-オキシメチル)[1,2,3]トリアゾール-1-イル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-1-デオキシ-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-β-D-グルコピラノシド(化合物70)、4-(コレスタン-3β-イル-オキシメチル)[1,2,3]トリアゾール-1-イル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-1-デオキシ-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-β-D-グルコピラノシド(化合物76)、3β-コレスタニル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホナトナトリウム-β-D-グルコピラノシド(化合物87)、3-ステアラミドプロピル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-Ο-D-グルコピラノシド、デカナトリウム塩(化合物123)、および、3-ステアラミドプロピル2,3,4,6-テトラ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-Ο-スルホ-β-D-グルコピラノシド、トリデカナトリウム塩(化合物128)を含むグループから選択される請求項7に記載の使用または請求項8に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
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【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【公表番号】特表2011−500606(P2011−500606A)
【公表日】平成23年1月6日(2011.1.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−529195(P2010−529195)
【出願日】平成20年10月16日(2008.10.16)
【国際出願番号】PCT/AU2008/001535
【国際公開番号】WO2009/049370
【国際公開日】平成21年4月23日(2009.4.23)
【出願人】(506215180)プロジェン ファーマシューティカルズ リミテッド (3)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年1月6日(2011.1.6)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年10月16日(2008.10.16)
【国際出願番号】PCT/AU2008/001535
【国際公開番号】WO2009/049370
【国際公開日】平成21年4月23日(2009.4.23)
【出願人】(506215180)プロジェン ファーマシューティカルズ リミテッド (3)
【Fターム(参考)】
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