核内受容体結合剤
【課題】新しいクラスの核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）を提供する。
【解決手段】本発明は新規の核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）に関連している。ＮＲＢＡは、前立腺および乳ガンなどのガン、骨粗鬆症、ホルモン関連疾患、炎症性疾患、パーキンソン病および脳卒中などの酸化的ストレス関連障害、神経疾患、眼障害、循環器障害、および肥満の阻害および治療を含むさまざまな疾病および症状の阻害および/または治療に適用できる。本発明のＮＲＢＡには抗酸化、抗炎症、抗増殖／分化促進活性があり、さまざまな加齢性疾患にとって非常に有効な化学予防剤となる可能性がある。
【解決手段】本発明は新規の核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）に関連している。ＮＲＢＡは、前立腺および乳ガンなどのガン、骨粗鬆症、ホルモン関連疾患、炎症性疾患、パーキンソン病および脳卒中などの酸化的ストレス関連障害、神経疾患、眼障害、循環器障害、および肥満の阻害および治療を含むさまざまな疾病および症状の阻害および/または治療に適用できる。本発明のＮＲＢＡには抗酸化、抗炎症、抗増殖／分化促進活性があり、さまざまな加齢性疾患にとって非常に有効な化学予防剤となる可能性がある。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学構造式Ｉで示される核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、もしくはこれらの任意の組み合わせ。
式中、Ａは、
であり、ＸはＯまたはＳである。
あるいは、Ａには何も無く、Ｎは環状炭素と二重結合し、ＸはＯＨ、またはＯＣＨ２ＣＨ２複素環で、この複素環は３〜７員飽和もしくは不飽和または置換もしくは非置換複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、アルデヒド、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＨ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨ２、４−Ｐｈ−ＯＭｅ、４−Ｐｈ−ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、アルケニル、アリル、２−メチルアリル、アルキニル、プロパルギル、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＲ、 ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリル、フェニル、ベンジル、保護されたヒドロキシル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｚ−Ａｌｋ−Ｑ、Ｚ−Ａｌｋ−ＮＲ４Ｒ５、 Ｚ−Ａｌｋ−複素環またはＯＣＨ２ＣＨ２複素環で、この複素環は３〜７員飽和もしくは不飽和または置換もしくは非置換複素環であり、
Ｒ´は、水素、Ａｌｋまたは−ＣＯＲ、
Ｒ´´は、水素、Ａｌｋまたは−ＣＯＲ、
Ｒ４ およびＲ５は、独立して、水素、フェニル、ベンジル、炭素数１〜６のアルキル基、３〜７員飽和シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリルまたはヘテロアリル基、
ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ２または
であり、
ＱはＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯ２、テトラゾール、ＳＯ２ＮＨ２、またはＳＯ２ＮＨＲ、
Ｒはアルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、ベンジル、−Ｐｈ−ＣＦ３、−Ｐｈ−ＣＨ２Ｆ、−Ｐｈ−ＣＨＦ２、−Ｐｈ−ＣＦ２ＣＦ３、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２またはＯＨ、
ｎは１〜３の間の整数、
ｍは１〜２の間の整数、
ｐは１〜４の間の整数、および
Ａｌｋは、炭素数１〜７直鎖アルキル、炭素数１〜７の分枝アルキル、またはは炭素数３〜８の環状アルキル。
【請求項２】
化学構造式ＩＩで示される、請求項１に記載のＮＲＢＡ、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、もしくはこれらの任意の組み合わせ。
式中、Ａは、
であり、ＸはＯまたはＳである。
あるいは、Ａには何も無く、Ｎは環状炭素と二重結合し、ＸはＯＨまたはＯＣＨ２ＣＨ２複素環で、この複素環は３〜７員飽和もしくは不飽和または置換もしくは非置換複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、アルデヒド、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＨ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨ２、４−Ｐｈ−ＯＭｅ、４−Ｐｈ−ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、アルケニル、アリル、２−メチルアリル、アルキニル、プロパルギル、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリル、フェニル、ベンジル、保護されたヒドロキシル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｚ−Ａｌｋ−Ｑ、Ｚ−Ａｌｋ−ＮＲ４Ｒ５、Ｚ−Ａｌｋ−複素環またはＯＣＨ２ＣＨ２複素環で、この複素環は３〜７員飽和もしくは不飽和または置換もしくは非置換複素環であり、
Ｒ´は水素、ＡｌｋまたはＣＯＲ、
Ｒ´´は水素、ＡｌｋまたはＣＯＲ、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、フェニル、ベンジル、炭素数１〜６のアルキル基、３〜７員飽和シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリルまたはヘテロアリル基、
ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ２または
であり、
ＱはＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯ２、テトラゾール、ＳＯ２ＮＨ２、またはＳＯ２ＮＨＲ、
Ｒはアルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、ベンジル、−Ｐｈ−ＣＦ３、−Ｐｈ−ＣＨ２Ｆ、−Ｐｈ−ＣＨＦ２、−Ｐｈ−ＣＦ２ＣＦ３、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２またはＯＨ、
ｎは１〜３の間の整数、
ｍは１〜２の間の整数、
ｐは１〜４の間の整数、
Ａｌｋは炭素数１〜７の直鎖アルキル、炭素数１〜７の分枝アルキル、または炭素数３〜８の環状アルキル。
【請求項３】
ＮＲＢＡが、
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）イソキノリン−６−オール、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル） イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ヨードイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
８−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６、８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−ヨードイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（４−ヒドロキシフェニル）−６，８−ジヒドロキシ−イソキノリン−１（２Ｈ）−チオン、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−チオン、
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，８−ジヒドロキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−６，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−８−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−クロロ−６，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−６，８−ジヒドロキシ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４、５−ジブロモ−２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（１，２−ジブロモエチル）−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ビニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルボニトリル、
４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルボニトリル、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリンＥ−８−カルボニトリル、
６、８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ビニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６、８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリンＥ−４−カルボニトリルオン、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルボニトリルオン、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−４−ビニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルボニトリルオン、
４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルボニトリル、
４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
８−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート、
４−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルボニトリル、
６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（６−アセトキシ−４−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル酢酸、
４−（４−ブロモ−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル酢酸、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルビミジン酸、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルボン酸塩、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルボン酸、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６、８−ジヒドロキシ−４−ビニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６、８−ジヒドロキシ−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−８−ビニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−８−ビニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｅ）−６，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（プロプ−１−エニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｅ）−エチル３−（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）アクリル酸塩、
（Ｅ）−３−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）アクリル酸、
（Ｅ）−３−（６、８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）アクリル酸、
イソキノリンＥ−１、６−ジオール、
４−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−イル４（トリフルオロメチル）安息香酸、１−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）イソキノリン−６−オール、あるいはこれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載のＮＢＲＡ。
【請求項４】
請求項１に記載のＮＲＢＡおよび適当な担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項５】
核内受容体、エストロゲン受容体またはアンドロゲン関連受容体と、請求項１に記載のＮＲＢＡを接触させる手順を含む、核内受容体にＮＲＢＡを結合させる方法
【請求項６】
患者の骨粗鬆症、骨折、骨ミネラル密度の（ＢＭＤ）減少、またはこれらの組み合わせを治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項７】
患者の循環器障害を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８】
患者の脂質プロファイルを改善する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項９】
患者の循環トリグリセリドレベル、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルの減少、またはこれらの組み合わせ、の減少を改善に含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
患者の循環高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールレベルの増加を改善に含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
患者のＬＤＬレベルに対するＨＤＬレベルの比の減少を改善に含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
動脈硬化、早期老化、アルツハイマー病、脳卒中、中毒性肝炎、ウイルス性肝炎、抹消血管不全、腎疾患、高血糖、高血圧、狭窄症、再狭窄、動脈硬化、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心肥大、うっ血性心不全またはこれらの任意の組み合わせを、更に患う患者を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
女性患者の、閉経と関連のある症状または臨床的合併症を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項１４】
患者の、アルツハイマー病を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項１５】
患者の、顔面紅潮、乳房の圧痛、脱毛、またはこれらの組み合わせを治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項１６】
患者の、前立腺ガンを治療、発症遅延、再発を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項１７】
患者の、前立腺の疾病、障害または症状を治療、発症遅延、再発を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項１８】
前立腺異形成、前立腺肥大または前立腺炎が前立腺の疾病、障害または症状である、請求項１７に記載の方法
【請求項１９】
患者の、前立腺ガン病変のガン前駆細胞の治療、発症遅延、発症率を低下または細胞数を減少させる方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２０】
前立腺ガン病変のガン前駆細胞が前立腺上皮腫瘍（ＰＩＮ）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
患者の、炎症を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２２】
患者の、乳ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２３】
患者の、子宮内膜ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２４】
患者の、膀胱ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２５】
患者の、大腸ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２６】
患者の、白血病またはリンパ腫を治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２７】
患者の、動脈硬化、循環器疾患、脳血管障害、抹消血管障害、および腸管血管障害を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２８】
患者の組織中における虚血を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２９】
患者の酸化障害を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項３０】
酸化障害が、ガン、皮膚障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、血管障害、脳卒中、老人性認知症、動脈硬化、関節炎または加齢性黄斑変性症と関連しているかまたはその結果として生じている、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
患者の眼の疾患または障害を治療、阻害、もしくは発症または病状を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項３２】
眼の疾患または障害が網膜腫または緑内障である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
患者の反応種介在障害を阻止する方法で、この方法は前述の患者に請求項１に記載のＮＲＢＡを投与する手順を含む。
【請求項３４】
反応種が、活性酸素中間体を含み、ＮＲＢＡが細胞内スーパーオキシド・ジスムターゼの活性を促進または増加させる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
化学構造式ＩＩＩで示される核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、もしくはこれらの任意の組み合わせ。
式中、Ａは、
であり、ＸはＯまたはＳである。
あるいは、Ａには何も無く、Ｎは環状炭素と二重結合し、ＸはＯＨ、もしくはＯＣＨ２ＣＨ２複素環で、この複素環は３〜７員飽和もしくは不飽和または置換もしくは非置複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、水素、アルデヒド、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＨ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨ２、４−Ｐｈ−ＯＭｅ、４−Ｐｈ−ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、アルケニル、アリル、２−メチルアリル、アルキニル、 プロパルギル、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリル、フェニル、ベンジル、保護されたヒドロキシル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｚ−Ａｌｋ−Ｑ、 Ｚ−Ａｌｋ−ＮＲ４Ｒ５、 Ｚ−Ａｌｋ−複素環またはＯＣＨ２ＣＨ２複素環から独立して選択され、この複素環は３〜７員飽和もしくは不飽和または置換もしくは非置換複素環であり、
Ｒ´は水素、ＡｌｋまたはＣＯＲ、
Ｒ´´は水素、ＡｌｋまたはＣＯＲ、
Ｒ４ およびＲ５は、独立して、水素、フェニル、ベンジル、炭素数１〜６のアルキル基、３〜７員飽和シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリルまたはヘテロアリル基、
ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ２または
であり、
ＱはＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯ２、テトラゾール、ＳＯ２ＮＨ２、またはＳＯ２ＮＨＲ、
Ｒはアルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、ベンジル、−Ｐｈ−ＣＦ３、−Ｐｈ−ＣＨ２Ｆ、−Ｐｈ−ＣＨＦ２、−Ｐｈ−ＣＦ２ＣＦ３、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２ またはＯＨ、および
Ａｌｋは炭素数１〜７の直鎖アルキル、炭素数１〜７の分枝アルキル、または炭素数３〜８の環状アルキル、
式中、Ａが
であり、Ｘがオキソ基であり、Ｒ１０がベンゼン環である場合、Ｒ９はＣＯＯＲではなく、Ｒが水素またはエステル残基の場合、Ｒ９はＣＯＮＲ４Ｒ５ではない。
【請求項３６】
ＮＲＢＡが、
５−ブロモ−８−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
５−ブロモ−６，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
８−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボニトリル、
６，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４、５−ジブロモ−６、８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンまたはこれらの任意の組み合わせである、請求項３５に記載のＮＢＲＡ。
【請求項３７】
核内受容体、エストロゲン受容体またはアンドロゲン関連受容体と、請求項３５に記載のＮＲＢＡを接触させる手順を含む、核内受容体にＮＲＢＡを結合させる方法。
【請求項３８】
請求項３５に記載のＮＲＢＡおよび適当な担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項３９】
患者の骨粗鬆症、骨折、骨ミネラル密度の（ＢＭＤ）減少、またはこれらの組み合わせを治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項４０】
患者の循環器障害を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項４１】
患者の脂質プロファイルを改善する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項４２】
患者の循環トリグリセリドレベル、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルの減少、またはこれらの組み合わせ、の減少を改善に含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
患者の循環高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールレベルの増加を改善に含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
患者のＬＤＬレベルに対するＨＤＬレベルの比の減少を改善に含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
動脈硬化、早期老化、アルツハイマー病、脳卒中、中毒性肝炎、ウイルス性肝炎、抹消血管不全、腎疾患、高血糖、高血圧、狭窄症、再狭窄、動脈硬化、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心肥大、うっ血性心不全またはこれらの任意の組み合わせを、更に患う患者を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
女性患者の、閉経と関連のある症状または臨床的合併症を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項４７】
患者の、アルツハイマー病を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項４８】
患者の、顔面紅潮、乳房の圧痛、脱毛、またはこれらの組み合わせを治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項４９】
患者の、前立腺ガンを治療、発症遅延、再発を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項５０】
患者の、前立腺の疾病、障害または症状を治療、発症遅延、再発を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項５１】
前立腺異形成、前立腺肥大または前立腺炎が前立腺の疾病、障害または症状である、請求項５０に記載の方法
【請求項５２】
患者の、前立腺ガン病変のガン前駆細胞の治療、発症遅延、発症率を低下または細胞数を減少させる方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項５３】
前立腺ガン病変のガン前駆細胞が前立腺上皮腫瘍（ＰＩＮ）である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
患者の、炎症を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項５５】
患者の、乳ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項５６】
患者の、子宮内膜ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項５７】
患者の、膀胱ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項５８】
患者の、大腸ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項５９】
患者の、白血病またはリンパ腫を治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項６０】
患者の、動脈硬化、循環器疾患、脳血管障害、抹消血管障害、および腸管血管障害を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項６１】
患者の組織中における虚血を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項６２】
患者の酸化障害を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項６３】
酸化障害が、ガン、皮膚障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、血管障害、脳卒中、老人性認知症、動脈硬化、関節炎または加齢性黄斑変性症と関連しているかまたはその結果として生じている、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
患者の眼の疾患または障害を治療、阻害、もしくは発症または病状を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項６５】
眼の疾患または障害が網膜腫または緑内障である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
患者の反応種介在障害を阻止する方法で、この方法は前述の患者に請求項３５に記載のＮＲＢＡを投与する手順を含む。
【請求項６７】
反応種が、活性酸素中間体を含み、ＮＲＢＡが細胞内スーパーオキシド・ジスムターゼの活性を促進または増加させる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
化学構造式Ｘで示される核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、もしくはこれらの任意の組み合わせ。
式中、Ａは、
であり、ＸはＯまたはＳである。
あるいは、Ａには何も無く、Ｎは環状炭素と二重結合し、ＸはＯＨ、もしくはＯＣＨ２ＣＨ２複素環で、この複素環は３〜７員飽和もしくは不飽和または置換もしくは非置複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ は、独立して、水素、アルデヒド、ＣＯＯＨ、−Ｃ（=ＮＨ）−ＯＨ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ=ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ=ＣＨＣＯ２Ｒ、−ＣＨ=ＣＨ２、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨ２、４−Ｐｈ−ＯＭｅ、４−Ｐｈ−ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、アルケニル、アリル、２−メチルアリル、アルキニル、 プロパルギル、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＲ、 ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリル、フェニル、ベンジル、保護されたヒドロキシル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｚ−Ａｌｋ−Ｑ、 Ｚ−Ａｌｋ−ＮＲ４Ｒ５、 Ｚ−Ａｌｋ−複素環またはＯＣＨ２ＣＨ２−複素環で、この複素環は３〜７員飽和もしくは不飽和または置換もしくは非置換複素環であり、
Ｒ´は、水素、ＡｌｋまたはＣＯＲ、
Ｒ´´は、水素、ＡｌｋまたはＣＯＲ、
Ｒ４ およびＲ５は、独立して、水素、フェニル、ベンジル、炭素数１〜６のアルキル基、３〜７員飽和シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリルまたはヘテロアリル基、
ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ２または
であり、
ＱはＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯ２、テトラゾール、ＳＯ２ＮＨ２、またはＳＯ２ＮＨＲ、
Ｒはアルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、ベンジル、−Ｐｈ−ＣＦ３、−Ｐｈ−ＣＨ２Ｆ、−Ｐｈ−ＣＨＦ２、−Ｐｈ−ＣＦ２ＣＦ３、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２またはＯＨ、
ｈは０〜３の間の整数、
ｉは０〜４の間の整数、
ｎは１〜４の間の整数、
ｍは１〜２の間の整数、
ｐは１〜５の間の整数、および
Ａｌｋは炭素数１〜７の直鎖アルキル、炭素数１〜７の分枝アルキル、または炭素数３〜８の環状アルキル。
【請求項６９】
ＮＲＢＡが、４−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オンである、請求項６８に記載のＮＲＢＡ。
【請求項７０】
核内受容体、エストロゲン受容体またはエストロゲン関連受容体と、請求項６８に記載のＮＲＢＡを接触させる手順を含む、核内受容体にＮＲＢＡを結合させる方法
【請求項７１】
請求項６８に記載のＮＲＢＡおよび適切な担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項７２】
患者の骨粗鬆症、骨折、骨ミネラル密度の（ＢＭＤ）減少、またはこれらの組み合わせを治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項７３】
患者の循環器障害を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項７４】
患者の脂質プロファイルを改善する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項７５】
患者の循環トリグリセリドレベル、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルの減少、またはこれらの組み合わせ、の減少を改善に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
患者の循環高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールレベルの増加を改善に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
患者のＬＤＬ：ＨＤＬの比率の減少を改善に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
動脈硬化、早期老化、アルツハイマー病、脳卒中、中毒性肝炎、ウイルス性肝炎、抹消血管不全、腎疾患、高血糖、高血圧、狭窄症、再狭窄、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心臓肥大、うっ血性心不全またはこれらの任意の組み合わせを、更に患う患者を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
女性患者の、閉経と関連のある症状または臨床的合併症を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８０】
患者の、アルツハイマー病を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８１】
患者の、顔面紅潮、乳房の圧痛、脱毛、またはこれらの組み合わせを治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８２】
患者の、前立腺ガンを治療、発症遅延、再発を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８３】
患者の、前立腺の疾病、障害または症状を治療、発症遅延、再発を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８４】
前立腺異形成、前立腺肥大または前立腺炎が前立腺の疾病、障害または症状である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
患者の、前立腺ガン病変のガン前駆細胞の治療、発症遅延、発症率を低下または細胞数を減少させる方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８６】
前立腺ガン病変のガン前駆細胞が前立腺上皮腫瘍（ＰＩＮ）である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
患者の、炎症を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８８】
患者の、乳ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８９】
患者の、子宮内膜ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項９０】
患者の、膀胱ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項９１】
患者の、大腸ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項９２】
患者の、白血病またはリンパ腫を治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項９３】
患者の、動脈硬化、循環器疾患、脳血管障害、抹消血管障害、および腸管血管障害を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項９４】
患者の組織中における虚血を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項９５】
患者の酸化障害を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項９６】
酸化障害が、ガン、皮膚障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、血管障害、脳卒中、老人性認知症、動脈硬化、関節炎または加齢性黄斑変性症と関連しているかまたはその結果として生じている、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
患者の眼の疾患または障害を治療、阻害、もしくは発症または病状を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡ の投与を含む。
【請求項９８】
眼の疾患または障害が網膜腫または緑内障である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
患者の反応種介在障害を阻止する方法で、この方法は前述の患者に請求項６８に記載のＮＲＢＡを投与する手順を含む。
【請求項１００】
反応種が、活性酸素中間体を含み、ＮＲＢＡが細胞内スーパーオキシド・ジスムターゼの活性を促進または増加させる、請求項９９に記載の方法。
【請求項１】
化学構造式Ｉで示される核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、もしくはこれらの任意の組み合わせ。
式中、Ａは、
であり、ＸはＯまたはＳである。
あるいは、Ａには何も無く、Ｎは環状炭素と二重結合し、ＸはＯＨ、またはＯＣＨ２ＣＨ２複素環で、この複素環は３〜７員飽和もしくは不飽和または置換もしくは非置換複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、アルデヒド、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＨ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨ２、４−Ｐｈ−ＯＭｅ、４−Ｐｈ−ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、アルケニル、アリル、２−メチルアリル、アルキニル、プロパルギル、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＲ、 ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリル、フェニル、ベンジル、保護されたヒドロキシル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｚ−Ａｌｋ−Ｑ、Ｚ−Ａｌｋ−ＮＲ４Ｒ５、 Ｚ−Ａｌｋ−複素環またはＯＣＨ２ＣＨ２複素環で、この複素環は３〜７員飽和もしくは不飽和または置換もしくは非置換複素環であり、
Ｒ´は、水素、Ａｌｋまたは−ＣＯＲ、
Ｒ´´は、水素、Ａｌｋまたは−ＣＯＲ、
Ｒ４ およびＲ５は、独立して、水素、フェニル、ベンジル、炭素数１〜６のアルキル基、３〜７員飽和シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリルまたはヘテロアリル基、
ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ２または
であり、
ＱはＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯ２、テトラゾール、ＳＯ２ＮＨ２、またはＳＯ２ＮＨＲ、
Ｒはアルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、ベンジル、−Ｐｈ−ＣＦ３、−Ｐｈ−ＣＨ２Ｆ、−Ｐｈ−ＣＨＦ２、−Ｐｈ−ＣＦ２ＣＦ３、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２またはＯＨ、
ｎは１〜３の間の整数、
ｍは１〜２の間の整数、
ｐは１〜４の間の整数、および
Ａｌｋは、炭素数１〜７直鎖アルキル、炭素数１〜７の分枝アルキル、またはは炭素数３〜８の環状アルキル。
【請求項２】
化学構造式ＩＩで示される、請求項１に記載のＮＲＢＡ、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、もしくはこれらの任意の組み合わせ。
式中、Ａは、
であり、ＸはＯまたはＳである。
あるいは、Ａには何も無く、Ｎは環状炭素と二重結合し、ＸはＯＨまたはＯＣＨ２ＣＨ２複素環で、この複素環は３〜７員飽和もしくは不飽和または置換もしくは非置換複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、アルデヒド、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＨ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨ２、４−Ｐｈ−ＯＭｅ、４−Ｐｈ−ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、アルケニル、アリル、２−メチルアリル、アルキニル、プロパルギル、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリル、フェニル、ベンジル、保護されたヒドロキシル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｚ−Ａｌｋ−Ｑ、Ｚ−Ａｌｋ−ＮＲ４Ｒ５、Ｚ−Ａｌｋ−複素環またはＯＣＨ２ＣＨ２複素環で、この複素環は３〜７員飽和もしくは不飽和または置換もしくは非置換複素環であり、
Ｒ´は水素、ＡｌｋまたはＣＯＲ、
Ｒ´´は水素、ＡｌｋまたはＣＯＲ、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、フェニル、ベンジル、炭素数１〜６のアルキル基、３〜７員飽和シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリルまたはヘテロアリル基、
ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ２または
であり、
ＱはＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯ２、テトラゾール、ＳＯ２ＮＨ２、またはＳＯ２ＮＨＲ、
Ｒはアルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、ベンジル、−Ｐｈ−ＣＦ３、−Ｐｈ−ＣＨ２Ｆ、−Ｐｈ−ＣＨＦ２、−Ｐｈ−ＣＦ２ＣＦ３、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２またはＯＨ、
ｎは１〜３の間の整数、
ｍは１〜２の間の整数、
ｐは１〜４の間の整数、
Ａｌｋは炭素数１〜７の直鎖アルキル、炭素数１〜７の分枝アルキル、または炭素数３〜８の環状アルキル。
【請求項３】
ＮＲＢＡが、
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）イソキノリン−６−オール、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル） イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ヨードイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
８−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６、８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−ヨードイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（４−ヒドロキシフェニル）−６，８−ジヒドロキシ−イソキノリン−１（２Ｈ）−チオン、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−チオン、
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，８−ジヒドロキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−６，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−８−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−クロロ−６，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−６，８−ジヒドロキシ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４、５−ジブロモ−２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（１，２−ジブロモエチル）−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ビニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル、
６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルボニトリル、
４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルボニトリル、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリンＥ−８−カルボニトリル、
６、８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ビニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６、８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリンＥ−４−カルボニトリルオン、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルボニトリルオン、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−４−ビニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルボニトリルオン、
４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルボニトリル、
４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
８−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート、
４−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルボニトリル、
６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（６−アセトキシ−４−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル酢酸、
４−（４−ブロモ−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル酢酸、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルビミジン酸、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルボン酸塩、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−カルボン酸、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６、８−ジヒドロキシ−４−ビニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６、８−ジヒドロキシ−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−８−ビニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−８−ビニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｅ）−６，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（プロプ−１−エニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（Ｅ）−エチル３−（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）アクリル酸塩、
（Ｅ）−３−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）アクリル酸、
（Ｅ）−３−（６、８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）アクリル酸、
イソキノリンＥ−１、６−ジオール、
４−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−８−イル４（トリフルオロメチル）安息香酸、１−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）イソキノリン−６−オール、あるいはこれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載のＮＢＲＡ。
【請求項４】
請求項１に記載のＮＲＢＡおよび適当な担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項５】
核内受容体、エストロゲン受容体またはアンドロゲン関連受容体と、請求項１に記載のＮＲＢＡを接触させる手順を含む、核内受容体にＮＲＢＡを結合させる方法
【請求項６】
患者の骨粗鬆症、骨折、骨ミネラル密度の（ＢＭＤ）減少、またはこれらの組み合わせを治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項７】
患者の循環器障害を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８】
患者の脂質プロファイルを改善する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項９】
患者の循環トリグリセリドレベル、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルの減少、またはこれらの組み合わせ、の減少を改善に含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
患者の循環高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールレベルの増加を改善に含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
患者のＬＤＬレベルに対するＨＤＬレベルの比の減少を改善に含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
動脈硬化、早期老化、アルツハイマー病、脳卒中、中毒性肝炎、ウイルス性肝炎、抹消血管不全、腎疾患、高血糖、高血圧、狭窄症、再狭窄、動脈硬化、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心肥大、うっ血性心不全またはこれらの任意の組み合わせを、更に患う患者を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
女性患者の、閉経と関連のある症状または臨床的合併症を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項１４】
患者の、アルツハイマー病を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項１５】
患者の、顔面紅潮、乳房の圧痛、脱毛、またはこれらの組み合わせを治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項１６】
患者の、前立腺ガンを治療、発症遅延、再発を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項１７】
患者の、前立腺の疾病、障害または症状を治療、発症遅延、再発を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項１８】
前立腺異形成、前立腺肥大または前立腺炎が前立腺の疾病、障害または症状である、請求項１７に記載の方法
【請求項１９】
患者の、前立腺ガン病変のガン前駆細胞の治療、発症遅延、発症率を低下または細胞数を減少させる方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２０】
前立腺ガン病変のガン前駆細胞が前立腺上皮腫瘍（ＰＩＮ）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
患者の、炎症を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２２】
患者の、乳ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２３】
患者の、子宮内膜ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２４】
患者の、膀胱ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２５】
患者の、大腸ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２６】
患者の、白血病またはリンパ腫を治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２７】
患者の、動脈硬化、循環器疾患、脳血管障害、抹消血管障害、および腸管血管障害を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２８】
患者の組織中における虚血を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項２９】
患者の酸化障害を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項３０】
酸化障害が、ガン、皮膚障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、血管障害、脳卒中、老人性認知症、動脈硬化、関節炎または加齢性黄斑変性症と関連しているかまたはその結果として生じている、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
患者の眼の疾患または障害を治療、阻害、もしくは発症または病状を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項３２】
眼の疾患または障害が網膜腫または緑内障である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
患者の反応種介在障害を阻止する方法で、この方法は前述の患者に請求項１に記載のＮＲＢＡを投与する手順を含む。
【請求項３４】
反応種が、活性酸素中間体を含み、ＮＲＢＡが細胞内スーパーオキシド・ジスムターゼの活性を促進または増加させる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
化学構造式ＩＩＩで示される核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、もしくはこれらの任意の組み合わせ。
式中、Ａは、
であり、ＸはＯまたはＳである。
あるいは、Ａには何も無く、Ｎは環状炭素と二重結合し、ＸはＯＨ、もしくはＯＣＨ２ＣＨ２複素環で、この複素環は３〜７員飽和もしくは不飽和または置換もしくは非置複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、水素、アルデヒド、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＨ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨ２、４−Ｐｈ−ＯＭｅ、４−Ｐｈ−ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、アルケニル、アリル、２−メチルアリル、アルキニル、 プロパルギル、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリル、フェニル、ベンジル、保護されたヒドロキシル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｚ−Ａｌｋ−Ｑ、 Ｚ−Ａｌｋ−ＮＲ４Ｒ５、 Ｚ−Ａｌｋ−複素環またはＯＣＨ２ＣＨ２複素環から独立して選択され、この複素環は３〜７員飽和もしくは不飽和または置換もしくは非置換複素環であり、
Ｒ´は水素、ＡｌｋまたはＣＯＲ、
Ｒ´´は水素、ＡｌｋまたはＣＯＲ、
Ｒ４ およびＲ５は、独立して、水素、フェニル、ベンジル、炭素数１〜６のアルキル基、３〜７員飽和シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリルまたはヘテロアリル基、
ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ２または
であり、
ＱはＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯ２、テトラゾール、ＳＯ２ＮＨ２、またはＳＯ２ＮＨＲ、
Ｒはアルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、ベンジル、−Ｐｈ−ＣＦ３、−Ｐｈ−ＣＨ２Ｆ、−Ｐｈ−ＣＨＦ２、−Ｐｈ−ＣＦ２ＣＦ３、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２ またはＯＨ、および
Ａｌｋは炭素数１〜７の直鎖アルキル、炭素数１〜７の分枝アルキル、または炭素数３〜８の環状アルキル、
式中、Ａが
であり、Ｘがオキソ基であり、Ｒ１０がベンゼン環である場合、Ｒ９はＣＯＯＲではなく、Ｒが水素またはエステル残基の場合、Ｒ９はＣＯＮＲ４Ｒ５ではない。
【請求項３６】
ＮＲＢＡが、
５−ブロモ−８−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
５−ブロモ−６，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
８−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−１−オキソ−１、２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボニトリル、
６，８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４、５−ジブロモ−６、８−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンまたはこれらの任意の組み合わせである、請求項３５に記載のＮＢＲＡ。
【請求項３７】
核内受容体、エストロゲン受容体またはアンドロゲン関連受容体と、請求項３５に記載のＮＲＢＡを接触させる手順を含む、核内受容体にＮＲＢＡを結合させる方法。
【請求項３８】
請求項３５に記載のＮＲＢＡおよび適当な担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項３９】
患者の骨粗鬆症、骨折、骨ミネラル密度の（ＢＭＤ）減少、またはこれらの組み合わせを治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項４０】
患者の循環器障害を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項４１】
患者の脂質プロファイルを改善する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項４２】
患者の循環トリグリセリドレベル、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルの減少、またはこれらの組み合わせ、の減少を改善に含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
患者の循環高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールレベルの増加を改善に含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
患者のＬＤＬレベルに対するＨＤＬレベルの比の減少を改善に含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
動脈硬化、早期老化、アルツハイマー病、脳卒中、中毒性肝炎、ウイルス性肝炎、抹消血管不全、腎疾患、高血糖、高血圧、狭窄症、再狭窄、動脈硬化、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心肥大、うっ血性心不全またはこれらの任意の組み合わせを、更に患う患者を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
女性患者の、閉経と関連のある症状または臨床的合併症を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項４７】
患者の、アルツハイマー病を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項４８】
患者の、顔面紅潮、乳房の圧痛、脱毛、またはこれらの組み合わせを治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項４９】
患者の、前立腺ガンを治療、発症遅延、再発を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項５０】
患者の、前立腺の疾病、障害または症状を治療、発症遅延、再発を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項５１】
前立腺異形成、前立腺肥大または前立腺炎が前立腺の疾病、障害または症状である、請求項５０に記載の方法
【請求項５２】
患者の、前立腺ガン病変のガン前駆細胞の治療、発症遅延、発症率を低下または細胞数を減少させる方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項５３】
前立腺ガン病変のガン前駆細胞が前立腺上皮腫瘍（ＰＩＮ）である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
患者の、炎症を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項５５】
患者の、乳ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項５６】
患者の、子宮内膜ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項５７】
患者の、膀胱ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項５８】
患者の、大腸ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項５９】
患者の、白血病またはリンパ腫を治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項６０】
患者の、動脈硬化、循環器疾患、脳血管障害、抹消血管障害、および腸管血管障害を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項６１】
患者の組織中における虚血を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項６２】
患者の酸化障害を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項３５に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項６３】
酸化障害が、ガン、皮膚障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、血管障害、脳卒中、老人性認知症、動脈硬化、関節炎または加齢性黄斑変性症と関連しているかまたはその結果として生じている、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
患者の眼の疾患または障害を治療、阻害、もしくは発症または病状を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項１に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項６５】
眼の疾患または障害が網膜腫または緑内障である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
患者の反応種介在障害を阻止する方法で、この方法は前述の患者に請求項３５に記載のＮＲＢＡを投与する手順を含む。
【請求項６７】
反応種が、活性酸素中間体を含み、ＮＲＢＡが細胞内スーパーオキシド・ジスムターゼの活性を促進または増加させる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
化学構造式Ｘで示される核内受容体結合剤（ＮＲＢＡ）、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ−酸化物、水和物、もしくはこれらの任意の組み合わせ。
式中、Ａは、
であり、ＸはＯまたはＳである。
あるいは、Ａには何も無く、Ｎは環状炭素と二重結合し、ＸはＯＨ、もしくはＯＣＨ２ＣＨ２複素環で、この複素環は３〜７員飽和もしくは不飽和または置換もしくは非置複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ は、独立して、水素、アルデヒド、ＣＯＯＨ、−Ｃ（=ＮＨ）−ＯＨ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ=ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ=ＣＨＣＯ２Ｒ、−ＣＨ=ＣＨ２、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨ２、４−Ｐｈ−ＯＭｅ、４−Ｐｈ−ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、アルケニル、アリル、２−メチルアリル、アルキニル、 プロパルギル、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＲ、 ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリル、フェニル、ベンジル、保護されたヒドロキシル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｚ−Ａｌｋ−Ｑ、 Ｚ−Ａｌｋ−ＮＲ４Ｒ５、 Ｚ−Ａｌｋ−複素環またはＯＣＨ２ＣＨ２−複素環で、この複素環は３〜７員飽和もしくは不飽和または置換もしくは非置換複素環であり、
Ｒ´は、水素、ＡｌｋまたはＣＯＲ、
Ｒ´´は、水素、ＡｌｋまたはＣＯＲ、
Ｒ４ およびＲ５は、独立して、水素、フェニル、ベンジル、炭素数１〜６のアルキル基、３〜７員飽和シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリルまたはヘテロアリル基、
ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ２または
であり、
ＱはＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯ２、テトラゾール、ＳＯ２ＮＨ２、またはＳＯ２ＮＨＲ、
Ｒはアルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、ベンジル、−Ｐｈ−ＣＦ３、−Ｐｈ−ＣＨ２Ｆ、−Ｐｈ−ＣＨＦ２、−Ｐｈ−ＣＦ２ＣＦ３、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２またはＯＨ、
ｈは０〜３の間の整数、
ｉは０〜４の間の整数、
ｎは１〜４の間の整数、
ｍは１〜２の間の整数、
ｐは１〜５の間の整数、および
Ａｌｋは炭素数１〜７の直鎖アルキル、炭素数１〜７の分枝アルキル、または炭素数３〜８の環状アルキル。
【請求項６９】
ＮＲＢＡが、４−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オンである、請求項６８に記載のＮＲＢＡ。
【請求項７０】
核内受容体、エストロゲン受容体またはエストロゲン関連受容体と、請求項６８に記載のＮＲＢＡを接触させる手順を含む、核内受容体にＮＲＢＡを結合させる方法
【請求項７１】
請求項６８に記載のＮＲＢＡおよび適切な担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項７２】
患者の骨粗鬆症、骨折、骨ミネラル密度の（ＢＭＤ）減少、またはこれらの組み合わせを治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項７３】
患者の循環器障害を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項７４】
患者の脂質プロファイルを改善する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項７５】
患者の循環トリグリセリドレベル、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルの減少、またはこれらの組み合わせ、の減少を改善に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
患者の循環高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールレベルの増加を改善に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
患者のＬＤＬ：ＨＤＬの比率の減少を改善に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
動脈硬化、早期老化、アルツハイマー病、脳卒中、中毒性肝炎、ウイルス性肝炎、抹消血管不全、腎疾患、高血糖、高血圧、狭窄症、再狭窄、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心臓肥大、うっ血性心不全またはこれらの任意の組み合わせを、更に患う患者を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
女性患者の、閉経と関連のある症状または臨床的合併症を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８０】
患者の、アルツハイマー病を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８１】
患者の、顔面紅潮、乳房の圧痛、脱毛、またはこれらの組み合わせを治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８２】
患者の、前立腺ガンを治療、発症遅延、再発を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８３】
患者の、前立腺の疾病、障害または症状を治療、発症遅延、再発を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８４】
前立腺異形成、前立腺肥大または前立腺炎が前立腺の疾病、障害または症状である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
患者の、前立腺ガン病変のガン前駆細胞の治療、発症遅延、発症率を低下または細胞数を減少させる方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８６】
前立腺ガン病変のガン前駆細胞が前立腺上皮腫瘍（ＰＩＮ）である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
患者の、炎症を治療、発症遅延、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８８】
患者の、乳ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項８９】
患者の、子宮内膜ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項９０】
患者の、膀胱ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項９１】
患者の、大腸ガンを治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項９２】
患者の、白血病またはリンパ腫を治療、再発の低下、発症率を低下または重篤度を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項９３】
患者の、動脈硬化、循環器疾患、脳血管障害、抹消血管障害、および腸管血管障害を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項９４】
患者の組織中における虚血を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項９５】
患者の酸化障害を治療する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡの投与を含む。
【請求項９６】
酸化障害が、ガン、皮膚障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、血管障害、脳卒中、老人性認知症、動脈硬化、関節炎または加齢性黄斑変性症と関連しているかまたはその結果として生じている、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
患者の眼の疾患または障害を治療、阻害、もしくは発症または病状を軽減する方法で、この方法は前述の患者への請求項６８に記載のＮＲＢＡ の投与を含む。
【請求項９８】
眼の疾患または障害が網膜腫または緑内障である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
患者の反応種介在障害を阻止する方法で、この方法は前述の患者に請求項６８に記載のＮＲＢＡを投与する手順を含む。
【請求項１００】
反応種が、活性酸素中間体を含み、ＮＲＢＡが細胞内スーパーオキシド・ジスムターゼの活性を促進または増加させる、請求項９９に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ（１２ｂ）】
【図５Ｂ（１２ｆ）】
【図５Ｃ（１２ｈ）】
【図５Ｄ（１２ｐ）】
【図５Ｅ（１２Ｓ）】
【図５Ｆ（１２ｕ）】
【図５Ｇ（１２ｙ）】
【図５Ｈ（１２ｚ）】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ（１２ｂ）】
【図５Ｂ（１２ｆ）】
【図５Ｃ（１２ｈ）】
【図５Ｄ（１２ｐ）】
【図５Ｅ（１２Ｓ）】
【図５Ｆ（１２ｕ）】
【図５Ｇ（１２ｙ）】
【図５Ｈ（１２ｚ）】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２０１０−５１６６８２（Ｐ２０１０−５１６６８２Ａ）
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４６４４０（Ｐ２００９−５４６４４０）
【出願日】平成２０年１月２２日（２００８．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０００７３６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９１５５５
【国際公開日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【出願人】（５０４２０６６２１）ジーティーエックス・インコーポレイテッド (20)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月２２日（２００８．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０００７３６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９１５５５
【国際公開日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【出願人】（５０４２０６６２１）ジーティーエックス・インコーポレイテッド (20)
【Ｆターム（参考）】
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