油性相中にコルチコイドとビタミンＤ誘導体との組み合わせを含むスプレー形態の組成物
製薬学的に許容可能なビヒクル中に、
ａ）治療上有効量の可溶化形態のコルチコイド；
ｂ）治療上有効量の可溶化形態のビタミンＤ誘導体；
ｃ）一つ以上のオイルからなる油性相
を含む組成物であって、環境温度で液体であることを特徴とする組成物。
ａ）治療上有効量の可溶化形態のコルチコイド；
ｂ）治療上有効量の可溶化形態のビタミンＤ誘導体；
ｃ）一つ以上のオイルからなる油性相
を含む組成物であって、環境温度で液体であることを特徴とする組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理学的に許容可能な媒体中に、油性相と、製薬活性剤としてプロピオン酸クロベタゾールとカルシトリオールとの組み合わせとを含むスプレー形態の無水組成物、その調製方法、及び皮膚科学におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性成分の組み合わせは、皮膚科学的疾患の治療において従来では使用されていない。二つの活性成分を組み合わせた際の当業者が直面する主たる困難性は、化学的不安定性の問題と、それらが同じ製剤内に存在する際に活性成分に生じるであろう相互作用の問題である。
【０００３】
それ故、カルシトリオールとコルチコイドを組み合わせる治療はほとんど存在しない。この理由は、ビタミンＤ及びその誘導体は水性媒体に不溶性であり、酸性のｐＨ値に感受性である一方で、コルチコイド、とりわけプロピオン酸クロベタゾールは、その一部について塩基性媒体に感受性であるためである。それ故、当業者が単一の組成物内にビタミンＤタイプの活性剤とコルチコステロイドとを組み合わせて安定化することは明白ではなかった。
【０００４】
カルシトリオールは、体内のカルシウムの濃度を調節するために使用されるビタミンＤアナログである。皮膚科学的疾患の治療におけるその使用は、特に乾癬の治療について米国特許第4,610,978号に記載されている。当該特許は、コルチコステロイドのような一定量の抗炎症剤を更に含んでも良いカルシトリオールを組み合わせた組成物を示唆しているが、カルシトリオールとコルチコステロイドとを組み合わせた特定の実施態様は記載されておらず、その効力についても試験していない。
【０００５】
本出願人は仏国特許出願第2 848 454号において、コルチコステロイドとカルシトリオールの組合せが、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、及び脂漏性皮膚炎のような特定の皮膚科学的疾患の治療において相乗効果を得ることが可能であることを記載したが、二つの活性剤を組み合わせた安定な製薬組成物は提案していない。
【０００６】
更に、皮膚科学及び製薬組成物の製剤化の分野では、物理的且つ化学的に安定でなければならないだけでなく、その効力を増大するために皮膚層を通じて活性剤を放出し浸透を促進することができなければならない組成物を、当業者は見出すことが求められている。
【０００７】
製薬組成物は更に、良好な美容特性を示さなければならず、好ましくは非刺激性でなければならない。
【０００８】
活性剤を含み、特に高含量のグリコール浸透促進剤の存在によって皮膚への浸透が促進可能である数多くの局所的組成物が現在存在している。これらの組成物は、「リポクリーム」と一般的に称される高含量脂肪相を有するエマルションの形態、「軟膏」と称される無水組成物の形態、頭皮への適用を企図され、「ヘアローション」とも称される、エタノールまたはイソプロパノールのような揮発性溶媒を高含量で有する液体組成物の形態、あるいは「Ｏ／Ｗクリーム」とも称される粘性のＯ／Ｗエマルションの形態で製剤化されている。
【０００９】
そのようなパーセンテージのグリコールを含む製剤の安定化は、乳化剤と、グリセリルステアレートまたはＰＥＧ１００ステアレートタイプの安定化剤、または粘性クリームの形成を導く白色ワックス若しくはセトステアリルアルコールタイプの安定化剤若しくは稠度因子をエマルションにおいて使用する必要がある。それ故この粘度は、製品の適用を困難にする。しかしながらこれらの組成物は、一方でその粘度のため化粧品許容性をあまり示さず、他方で高い割合のグリコールの存在によってもたらされる不寛容の危険を示す。更にこれらの高い粘度は、病理によって影響される身体の各種の部分への製剤の適用を困難とする。したがって、クリームまたはゲルまたは軟膏の形態で存在する治療剤の大多数は、到達が困難な領域へのその適用のために第三者の補助を必要としている。従ってこの第三者は、活性剤を含む製品と乾癬プラークの両者に触れなければならず、使用の簡便性の観点と第三者の安全性から理想的ではない状況を導いている。当業者は更に、上述の理由のための以前に記載された治療でのコンプライアンスの欠如が、失敗の主たる原因の一つであることに気付いている；文献"Patients with psoriasis and their compliance with medication" (Richard & all, J Am Acad Dermatol Oct 99, p581-583)は、感染のような慢性疾患を有する患者のほぼ４０％がその治療を継続していないことを示している。その治療を有する患者によるコンプライアンスは、適用される組成物のビヒクルの特徴に直接的に結び付いていることが示されている。文献"Patients with psoriasis prefer solution and foam vehicles: a quantitative assessment of vihicle preference" (Housman & all; CUTIS, Dec 2002 vol 70, p327-332)は、軟膏、クリーム、またはゲルよりもむしろ溶液またはフォームに感染患者が嗜好性を有することを示している。
【００１０】
それ故当業者は、本発明によりこれらのパラメータを改良することを所望している。
【００１１】
本発明に最も近い従来技術は、国際特許出願WO 00/64450のものであり、それはビタミンＤアナログとコルチコステロイドとを含む製薬組成物の使用を記載している。当該特許出願の組成物の例の全ては、単にカルシポトリオールとジプロピオン酸ベータ−メタゾンとを組み合わせただけである。二つの活性剤の安定化を許容する当該出願に記載された好ましい組成物は、軟膏形態の組成物である。それ故これらの組成物は、上述の欠点を示し、適用の簡便性と容易性に問題を有する。いずれの場合でのこの従来技術を読むことは、本願に記載されたような適用が容易であり、組成物内に可溶化され安定であるプロピオン酸クロベタゾールとカルシトリオールという活性剤を有するスプレー可能な組成物を得ることを当業者に動機付けさせるものではない。
【００１２】
この理由は、当該従来技術を読むと、活性剤の導入と浸透を促進するために、存在する治療剤は高パーセンテージのワセリンを含むが、それは非常に脂っぽくべとつくという欠点を有し、または活性剤の浸透を促進するために、前記組成物は高パーセンテージのグリコール浸透促進剤を含むが、それはべとつき、不寛容の問題を生ずるためである（"The critical role of the vehicle to therapeutic efficacy and patient compliance" Piacquadio & all, Jounarl of American Academy of dermatology, August 1998）。
【特許文献１】米国特許第4,610,978号
【特許文献２】仏国特許出願第2 848 454号
【特許文献３】国際特許出願WO 00/64450
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
それ故、本発明が解決しようとする課題は、乾癬の治療のため相乗効果を有するカルシトリオールとプロピオン酸クロベタゾールという二つの活性剤を、単一の組成物内に組み合わせることを可能にする物理的及び化学的に安定な組成物をデザインすることであり、更に、本発明に係る組成物が使用が容易であり、病理によって影響されるであろう身体の全ての領域への適用のための許容可能な美容特性を有することである。
【００１４】
本発明によれば、用語「物理学的な安定性」は、４℃及び４０℃の温度で、２、４、８、及び１２週間の貯蔵の後、巨視的な外観の変化（相分離、見掛けの色の変化等）または微視的な外観の変化（活性剤の再結晶化）を示さない組成物を指す。
【００１５】
本発明によれば、用語「化学的な安定性」は、活性成分含量が、環境温度及び４０℃で３ヵ月後に安定なままである組成物を指す。安定な活性成分含量は、本発明によれば、含量が初期の含量に対してほとんど全く変化を示さない、言い換えると時間Ｔでの活性成分含量の変化が、Ｔ０の初期含量の９０％未満、とりわけ９５％未満であってはならないことを示す。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本出願人は驚くべきことに、製薬学的に許容可能なビヒクルに、
ａ）治療上有効量の可溶化形態のコルチコイド、とりわけプロピオン酸クロベタゾール；
ｂ）治療上有効量の可溶化形態のビタミンＤ誘導体、とりわけカルシトリオール；
ｃ）一つ以上のオイルからなる油性相
を含む無水スプレー形態の組成物が、上述の問題を解消する組成物を与えることを見出した。
【００１７】
本発明の組成物は、化学的及び物理的に安定である一方で、活性成分の有効な浸透を可能にする。それはまた、本願の実施例に記載されているように、それがスプレー製剤であるため、患者のある部分に対して非常に良好な許容性と寛容性を示す。それ故本発明の組成物は、皮膚科学的疾患の治療に特に適しており、とりわけ乾癬の治療に非常に適している。
【００１８】
従って本発明は、製薬学的に許容可能なビヒクル（媒体）に、
ａ）治療上有効量の可溶化形態のプロピオン酸クロベタゾール；
ｂ）治療上有効量の可溶化形態のカルシトリオール；
ｃ）一つ以上のオイルからなる油性相
を含む、環境温度で液体である組成物、好ましくはスプレー可能な組成物を提供する。
可溶化形態であることは、活性剤の再結晶化が、肉眼でまたは交差偏光での光学顕微鏡で視覚可能ではない、液体で分子状態である分散物を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
スプレー可能な組成物は、液体且つ流体であり、環境温度でそれ自体の重量下で迅速に流動するいずれかの組成物である。環境温度は、約２５℃の温度を意味する。スプレーは、以下に説明されるように、当業者に既知の従来の製剤化手段によって得られて良い。
【００２０】
前記組成物は好ましくは無水である。本発明の意味において無水組成物は、水を実質的に含まない組成物、即ち組成物の全重量に対して１重量％未満、特に０．５重量％未満、好ましくは０に等しい含水量を有する組成物である。
【００２１】
有利には本発明に係る組成物は、組成物の全重量に対して０．００００１から０．１重量％の間、好ましくは０．０００１から０．００１重量％の間、より好ましくは０．０００２から０．０００５重量％の間のビタミンＤ誘導体活性剤を含む。本発明に係る組成物は、組成物の全重量に対してとりわけ０．０００３重量％のカルシトリオールを含む。
【００２２】
有利には本発明に係る組成物は、組成物の全重量に対して０．０００１から０．１重量％の間、好ましくは０．００１から０．０５重量％の間のコルチコイドを含む。本発明に係る好ましい組成物は、組成物の全重量に対してとりわけ０．０１、０．０２５、または０．０５重量％のプロピオン酸クロベタゾールを含む。
【００２３】
本発明に係る油性相は、製薬組成物に適した油性相である。
【００２４】
本発明に係る油性相は、他のものの中でも活性剤のための可溶化剤として部分的に機能する（活性剤のための溶媒とも称される）。前記オイルは、本発明によって使用できる活性剤のための唯一の溶媒である。従って特に、アルコール性溶媒及びクリコール性溶媒は、本発明から排除される。
【００２５】
油性形態は、乾癬病理に対して理想的であり、美容用マッサージオイルと同様である。この液体油性形態は、患者に快適な保湿性を与える一方で、増粘した非常にべたつき脂っぽい軟膏の適用の欠点を有しないことが可能である。
オイルの混合物の選択と割合は、そのスプレーされるパウダー及びその化学的性質の関数として決定される。本発明によって使用できるオイルの選択は、その混合物が透明で経時的に安定であるようになされる。
【００２６】
本発明に係る組成物の油性相は、例えば植物オイル、鉱物オイル、動物オイル、または合成オイル、シリコーンオイル、及びそれらの混合物を含んで良い。
【００２７】
鉱物オイルの例として、例えば各種の粘度の流動パラフィン、例えばEsso社により市販されているPrimol 352、Marcol 82、及びMarcol 152が挙げられる。
【００２８】
動物オイルとして、ラノリンオイル、スクアレン、魚油、及びミンクオイルが挙げられる。
【００２９】
合成オイルとして、エステル、例えばセテアリールイソノナノエート、例えばCognis France社によりCetiol SNの名称で市販されている製品、ジイソプロピルアジペート、例えばISF社によりCeraphyl 230の名称で市販されている製品、イソプロピルパルミテート、例えばCroda社によりCrodamol IPPの名称で市販されている製品、イソノニルイソノナノエート、例えばStearineries Dubois社製のDub Inin、及びカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、例えばHuls/Lambert Riviere社により市販されているMiglyol 812が挙げられる。
【００３０】
シリコーンオイルとして、ジメチコーン、例えばDow Corning社によりDow Corning 200 fluidまたはQ7 9120の名称で市販されている製品、シクロメチコーン、例えばDow Corning社によりDow Corning 244 fluidの名称で市販されている製品、またはSACI-CFPA社によりMirasil CM5の名称で市販されている製品が挙げられる。揮発性シリコーンオイル、例えば直鎖状シロキサン、とりわけヘキサメチルジシロキサンも挙げられる。例としてDow Corning社により市販されているDC Fluid 0.65 cStの製品が挙げられる。
【００３１】
好ましくは、本発明に係る組成物の油性相を構成する化合物は、Miglyol 812の名称で市販されているカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、Cetiol SNの名称で市販されているセテアリールイソノナノエート、Mirasil CM5の名称で市販されているシクロメチコーン５、２０ｃｓｔの粘度を有するジメチコーン２００、及びスイートアーモンドオイルであり、それらは単独でまたは混合物中で使用される。
【００３２】
これらの好ましい化合物を選択する理由は以下の通りである：
【００３３】
−カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドの選択
トリグリセリドは、セラミド、コレステロール、及びホスホリピドと共に天然の皮膚の脂質の一部を形成する皮膚の成分の一つである。それらは表皮の深層内に挿入され、皮膚の水分損失を補う。皮膚の保護バリアは、特異的且つ継続的に再生する。
Miglyol 812がその一つである「中間鎖トリグリセリド」は、脂肪酸のカプリル酸（Ｃ８）とカプリン酸（Ｃ１０）からなり、それらはココナッツオイルまたはヤシ実オイルから由来する。
その主たる特性は以下の通りである：
−皮膚への広がりを増大する低い粘度の保湿剤；
−皮膚に迅速に浸透し、活性剤の浸透性を促進する脂溶性活性剤に対する溶媒；
−脂っぽい残余物を残すことなのない、適用の際の脂っぽい感覚の欠如。
【００３４】
−セテアリールイソノナノエートの選択
セテアリールイソノナノエートは、皮膚に乾いた柔らかい感触を提供する特定の特徴を有するエステルである。
【００３５】
−シクロメチコーン５の選択
シクロメチコーン５は、皮膚に対する容易な適用を可能にし、適用後に比較的乾いた感覚を残す揮発性シリコーンオイルである。
【００３６】
−２０ｃｓｔの粘度を有するジメチコーン２００の選択
ジメチコーン２００は、皮膚に対する容易な適用を可能にし、適用後に脂っぽくない触覚を残すシリコーンオイルである。
【００３７】
−スイートアーモンドオイルの選択
スイートアーモンドオイルは、その軟化特性のために使用される植物オイルである。
【００３８】
オイルの慎重な混合と選択は、全体的に油性であるが、軟薬または軟膏よりはるかに脂っぽくなくべとつかない製品を得ることを可能にする。
【００３９】
これはまた、患者にスプレー形態で製品を適用することを可能にし、所望であれば、非常に揮発性のスプレー製品との接触で処理される領域のマッサージを可能にする。
【００４０】
有利には本発明に係る組成物は、全重量に対して５０から９９重量％の間、好ましくは７０から９９重量％の間、より好ましくは９５から９９重量％の間の油性相を含む。
【００４１】
従って本発明は、製薬学的に許容可能なビヒクル中に、
ａ）０．０００１から０．１％の間のプロピオン酸クロベタゾール；
ｂ）０．００００１から０．１％の間のカルシトリオール；
ｃ）カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セテアリールイソノナノエート、シクロメチコーン、ジメチコーン、及びスイートアーモンド油から選択される一つ以上のオイルからなる、５０から９９％の間の油性相
を含むスプレー可能な組成物を提供する。
【００４２】
とりわけ本発明によって好ましいスプレー可能な組成物は、製薬学的に許容可能なビヒクル中に、
ａ）０．００１から０．０５％の間のプロピオン酸クロベタゾール；
ｂ）０．０００２から０．０００５％の間のカルシトリオール；
ｃ）カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セテアリールイソノナノエート、シクロメチコーン、ジメチコーン、及びスイートアーモンド油から選択される一つ以上のオイルからなる、９５から９９％の間の油性相
を含む。
【００４３】
一つの好ましい実施態様によれば、本発明に係る組成物は同様に、抗酸化性化合物、例えばＤＬ−α−トコフェノール、ブチル化ヒドロキシアニゾール、またはブチル化ヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノール、または特定の金属キレート剤を含む。本発明に係る組成物で好ましく使用される抗酸化剤は、ＤＬ−α−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニゾール、及びブチル化ヒドロキシトルエンである。
【００４４】
本発明に係る化合物は同様に、界面活性剤を含んでも良い。本発明により使用できる界面活性剤は、アニオン性界面活性剤タイプのもの、例えばカルボキシレート、及び特定の石鹸、アルキルアリールスルホネート、アルキルエーテルスルフェート、アルキルスルフェート、及びアルコールスルフェートである。とりわけこれらの界面活性剤のアニオンは、ナトリウムまたはカリウムの金属性カチオンのようなカチオンにカップリングする。本発明に係る好ましい界面活性剤はまた、ポリソルベート及びポロキサマータイプの界面活性剤である。
好ましくは、本発明により使用される界面活性剤は、ナトリウムラウリルスルフェート、ポリソルベート８０（Uniqema社製のTween 80）、及びポロキサマー１２４（Uniqema社製のSynperonic PEL44）である。
【００４５】
本発明に係る組成物は同様に、浸透促進剤を含んでも良い。本発明によって使用できる浸透促進剤は、アルコールタイプのもの、例えばエタノール、またはグリコールタイプのもの、例えば１,２−プロパンジオールであり、後者はプロピレングリコールの名称で既知であり、Dow Chemical社により市販されている。
【００４６】
本発明に係る医薬組成物は、更に以下のもののような不活性添加剤、またはこれらの添加剤の組合せを含んでも良いであろう：
−湿潤剤；
−香味促進剤；
−防腐剤；
−安定化剤；
−水分調節剤；
−ｐＨ調節剤；
−浸透圧変更剤；
−乳化剤；
−ＵＶ−Ａ及びＵＶ−Ｂフィルター；
−浸透促進剤；及び
−合成ポリマー。
【００４７】
予測されるように、当業者はこれらの組成物への添加のためのいずれかの化合物（類）を選択するのに注意を払い、それらが企図される添加の結果として本発明に固有に付随する有利な特性を損なわない、または実質的に損なわないようにするであろう。
【００４８】
本発明に係る組成物は、皮膚及び粘膜の処理のためにとりわけ企図され、スプレー可能であり、スプレー形態への実装に適している。
スプレーは従来の形態に対して数多くの利点を示し、例えば処理するのが非常に困難である身体に領域に製剤を送達できる容易性、送達した投与量の容易な制御の可能性、または使用の間の細菌混在の不在が挙げられる。
【００４９】
それ故、本発明に係る組成物は、スプレー可能な組成物の形態で投与される。この組成物は、当業者に既知の従来の製剤化手段により得られて良い。例えば前記組成物は、容器、フラスコ、または装置内の組成物をポンプ処理する機械的スプレーによってスプレーされても良い。同様に前記組成物は、当業者に周知である気体によって噴射されても良い。空気または炭化水素のような従来の噴射剤は、それらが前記組成物を妨害しないという条件で有効である。前記組成物は、適用が所望される場所で直接当てられて良いノズルを通じて通過する。ノズルは、当業者に既知の方法によって、蒸気または小滴のジェットの形態で組成物を適用するように選択されて良い。選択される製薬活性剤に依存して、スプレーのメカニズムは、同量の活性剤を常に送達することができなければならない。スプレーにより送達される組成物の量を制御できるメカニズムは、同様に当業者に既知である。例えば噴射剤の量は、所望される製品の正確な量を噴射するように計算されて良い。本発明に係る組成物について、適用表面の特徴と投与量の特徴を制御し再生産可能である計測可能な蒸発フラスコを使用することが可能である。例えば蒸発器は、計測値に適合したフラスコからなっても良い。
【００５０】
本発明の組成物は、化学的及び物理的に安定な一方で、活性成分の有効な浸透を可能にする。それはまた、本願の実施例に記載されているように、そのスプレー製剤のため、患者のある部分に非常に良好な許容性と寛容を示す。それ故、本発明に係る組成物は、皮膚科学的疾患の治療に特に適していることが見出される。
【００５１】
それ故本発明はまた、以下のものの治療を企図した医薬品を生産するために、本発明に係る組成物の使用を提供する：
−分化及び増殖を伴う角質化の異常に関連する皮膚病変、特に、尋常性座瘡、面皰、多様型にきび、赤瘡、結節性座瘡、集簇性座瘡、老年性座瘡、及び二次的な座瘡、例えば太陽光線、薬物、若しくは職業に由来する座瘡の治療；
−魚鱗癬、魚鱗癬様病変、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症、及び白斑症様病変、皮膚若しくは粘膜(口内)苔癬の治療；
−細胞増殖の異常を伴う若しくは伴わない、炎症性免疫アレルギー性成分を伴う皮膚病変、特に皮膚、粘膜、若しくは爪の乾癬、乾癬性リウマチ、皮膚アトピー、例えば湿疹、呼吸器アトピー、あるいは歯肉肥大の治療；
−良性若しくは悪性の、ウイルス起源である若しくは他の起源である真皮若しくは表皮増殖、特に一般的ないぼ、扁平疣贅、ゆうぜい状表皮発育異常症、葉状口腔乳頭腫症、及びリンパ腫の治療；
−紫外線照射によって誘導され得る増殖、特に基底細胞及び有棘細胞の上皮腫の治療；
−前癌性皮膚病変、特に角化棘細胞腫の治療；
−免疫皮膚病、特にエリテマトーデスの治療；
−免疫水胞性疾患の治療；
−コラーゲン疾患、例えば強皮症の治療；
−免疫学的な成分を伴う皮膚科学的若しくは全身性の病変の治療；
−UV照射に対する曝露による皮膚病変の治療、及び光で誘導された若しくは経時的な皮膚の老化、または光線性角化症及び色素沈着、若しくは経時的若しくは光線性の加齢と関連する任意の病変、例えば乾皮症の治療；
−皮脂機能の異常、特に座瘡の過剰脂漏、単純な脂漏、脂漏性皮膚炎の治療；
−瘢痕化の異常若しくは皮膚線条の治療；
−過剰色素沈着、黒皮症、色素脱失、または白斑のような色素沈着の異常の治療；
−肥満、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、またはＸ症候群のような脂質代謝の病変の治療；
−関節炎のような炎症性病変の治療；
−癌の若しくは前癌の病変の治療；
−各種の起源の脱毛症、特に化学療法若しくは放射線による脱毛症の治療；
−喘息、I型糖尿病、多発性硬化症、または免疫系の他の選択的な不全のような免疫系の異常の治療；
−動脈硬化症または高血圧のような、心臓血管系の病変の治療。
【００５２】
前記組成物の一つの好ましい実施態様では、０．０１、０．０２５、または０．０５％の１７−プロピオン酸クロベタゾールと、０．０００３％のカルシトリオールを含み、乾癬の治療を企図した医薬品の生産のために使用されるであろう。
【００５３】
以下の実施例は、本発明に係る組成物の非限定的な製剤例と、化学的及び物理的な安定性の結果を示す。
【実施例】
【００５４】
実施例１：各種の賦形剤におけるカルシトリオールの安定性
以下の実施例は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド及びセテリールイソノナノエートを含む、本発明に係る組成物について好ましい各種の賦形剤におけるカルシトリオールについての安定性のデーターを記載する。
【００５５】
ａ）Miglyol 812（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）におけるカルシトリオールの安定性
０．４％のＢＨＴの存在下で１００％とする残部のMyglyol 812中に３０ｐｐｍのカルシトリオールの溶液。参照物質に対するＨＰＬＣアッセイ法。開始時点（Ｔ０）で前記組成物は１００％のカルシトリオールを含むと考慮される。
【００５６】
Ｔ０に対する％単位で測定されたカルシトリオールの濃度：
【表１】
【００５７】
ｂ）Cetiol SN（セテアリールイソノナノエート）におけるカルシトリオールの安定性
０．４％のＢＨＴの存在下で１００％とする残部のCetiol SN（セテアリールイソノナノエート）中に３０ｐｐｍのカルシトリオールの溶液。参照物質に対するＨＰＬＣアッセイ法。開始時点（Ｔ０）で前記組成物は１００％のカルシトリオールを含むと考慮される。
【００５８】
Ｔ０に対する％単位で測定されたカルシトリオールの濃度：
【表２】
【００５９】
実施例２：本発明に係る組成物の調製方法
本発明に係る組成物を、環境温度でフュームフード下で太陽光線を遮蔽して調製する。
【００６０】
フラスコに抗酸化剤、カルシトリオール、及び溶媒オイルを導入する；
カルシトリオールが完全に溶解するまで攪拌を実施する；
次いでプロピオン酸クロベタゾールを添加する；
プロピオン酸クロベタゾールが溶解するまで攪拌を続ける；
二つの活性剤が完全に溶解したら、連続して製剤の残余成分を導入する；
混合物が完全に均一になるまで攪拌下で放置する。
【００６１】
実施例３
【表３】
方法は実施例２に記載されたものである。無色の液状溶液が得られる。
【００６２】
実施例４
【表４】
方法は実施例２に記載されたものである。非常にわずかに黄色の液状溶液が得られる。
【００６３】
実施例５
【表５】
方法は実施例２に記載されたものである。非常にわずかに黄色の液状溶液が得られる。
【００６４】
実施例６
【表６】
方法は実施例２に記載されたものである。非常にわずかに黄色の液状溶液が得られる。
【００６５】
実施例７：実施例６に係る組成物の物理的安定性
製剤の物理的な安定性を、環境温度、４℃、及び４０℃で２、４、８、及び１２週間後の製剤の巨視的及び微視的観察によって測定する。
環境温度での巨視的観察は、製品の物理的な完全性を保証することができ、微視的観察は、可溶化した活性剤の再結晶化が存在しないことを確認できる。
４℃での微視的観察は、可溶化した活性剤の再結晶化が存在しないことを確認する。
４０℃での巨視的観察は、最終製品の完全性を確認する。
【００６６】
Ｔ０での規定
巨視的外観：無色または非常にわずかに黄色の液状スプレー
微視的外観：カルシトリオール及び１７−プロピオン酸クロベタゾールの結晶の不在。
【００６７】
【表７】
【００６８】
実施例８：実施例６に係る組成物内の活性剤の化学的安定性
−カルシトリオールの安定性
活性剤をＨＰＬＣでの内部較正によってアッセイする。
【表８】
−１７−プロピオン酸クロベタゾールの安定性
ＨＰＬＣでの内部較正による活性剤のアッセイ
【表９】
【００６９】
実施例９
【表１０】
方法は実施例２に記載されたものである。非常にわずかに黄色の液状溶液が得られる。
【００７０】
実施例１０：実施例９に係る組成物の物理的安定性
製剤の物理的な安定性を、環境温度、４℃、及び４０℃で２、４、８、及び１２週間後の製剤の巨視的及び微視的観察によって測定する。
環境温度での巨視的観察は、製品の物理的な完全性を保証することができ、微視的観察は、可溶化した活性剤の再結晶化が存在しないことを確認できる。
４℃での微視的観察は、可溶化した活性剤の再結晶化が存在しないことを確認する。
４０℃での巨視的観察は、最終製品の完全性を確認する。
【００７１】
Ｔ０での規定
巨視的外観：無色または非常にわずかに黄色の液状スプレー
微視的外観：カルシトリオール及び１７−プロピオン酸クロベタゾールの結晶の不在。
【００７２】
【表１１】
【００７３】
実施例１１：実施例９に係る組成物内の活性剤の化学的安定性
−カルシトリオールの安定性
活性剤をＨＰＬＣでの内部較正によってアッセイする。
【表１２】
−１７−プロピオン酸クロベタゾールの安定性
ＨＰＬＣでの内部較正による活性剤のアッセイ
【表１３】
【００７４】
実施例１２
【表１４】
方法は実施例２に記載されたものである。無色の液状溶液が得られる。
Ｔ０での規定
巨視的外観：無色または非常にわずかに黄色の液状スプレー
微視的外観：カルシトリオール及び１７−プロピオン酸クロベタゾールの結晶の不在。
【００７５】
実施例１３
【表１５】
方法は実施例２に記載されたものである。非常にわずかに黄色の液状溶液が得られる。
【００７６】
実施例１４：実施例１３に係る組成物の物理的安定性
製剤の物理的な安定性を、環境温度、４℃、及び４０℃で２、４、８、及び１２週間後の製剤の巨視的及び微視的観察によって測定する。
環境温度での巨視的観察は、製品の物理的な完全性を保証することができ、微視的観察は、可溶化した活性剤の再結晶化が存在しないことを確認できる。
４℃での微視的観察は、可溶化した活性剤の再結晶化が存在しないことを確認する。
４０℃での巨視的観察は、最終製品の完全性を確認する。
【００７７】
Ｔ０での規定
巨視的外観：無色または非常にわずかに黄色の液状スプレー
微視的外観：カルシトリオール及び１７−プロピオン酸クロベタゾールの結晶の不在。
【表１６】
【００７８】
実施例１５：実施例１２に係る組成物内の活性剤の化学的安定性
カルシトリオールの安定性
【表１７】
【００７９】
１７−プロピオン酸クロベタゾールの安定性
【表１８】
【００８０】
実施例１６：本発明に係る製剤を含む３種の異なる製剤に含まれる１７−プロピオン酸クロベタゾール活性剤のヒトの皮膚に対するin vitroの遊離／浸透の研究
この目的は、適用の１６時間後にヒトの皮膚にin vitroで各種の製剤中に処方された活性剤の皮膚への浸透を定量することである。
【００８１】
試験された製剤
−０．０５％（ｗ／ｗ）の１７−プロピオン酸クロベタゾールを含む保湿クリームTemovate(登録商標)。
−０．０５％（ｗ／ｗ）の１７−プロピオン酸クロベタゾールを含むクリームTemovate(登録商標)
−以下の製剤Ａの本発明に係る組成物。
【００８２】
【表１９】
保湿クリームTemovate(登録商標)は、GlaxoSmithKline社により市販されている。
【００８３】
実験条件：ヒトの皮膚によって分離されている二つの区画からなる分散セルにより、皮膚の吸収を評価する。製剤を１６時間の適用時間に亘り吸着させることなく適用した。ｃｍ２当たり１０ｍｇの製剤の割合で、製剤を適用した（即ち１０マイクログラムの１７−プロピオン酸クロベタゾール）。研究を通じて、時間の関数として交換しない回収液と真皮を接触させる（静的態様）。３種の異なるドナーから得た皮膚の３種のサンプルで、実験を実施した。適用期間の最後で、過剰な表面を除去し、皮膚の各種の区画と回収液において１７−プロピオン酸クロベタゾールの分配を定量する。１７−プロピオン酸クロベタゾールの濃度を、当業者に周知のＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して定量した（ＬＱ：１ｎｇ・ｍｌ−１）。
【００８４】
この結果は、適用投与量の％単位で表され（平均＋／−標準偏差）、以下の表に集約される。
【表２０】
【００８５】
この結果は、本発明に係る組成物で浸透したクロベタゾールの量が、Temovate保湿クリームのものと同等であることを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理学的に許容可能な媒体中に、油性相と、製薬活性剤としてプロピオン酸クロベタゾールとカルシトリオールとの組み合わせとを含むスプレー形態の無水組成物、その調製方法、及び皮膚科学におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性成分の組み合わせは、皮膚科学的疾患の治療において従来では使用されていない。二つの活性成分を組み合わせた際の当業者が直面する主たる困難性は、化学的不安定性の問題と、それらが同じ製剤内に存在する際に活性成分に生じるであろう相互作用の問題である。
【０００３】
それ故、カルシトリオールとコルチコイドを組み合わせる治療はほとんど存在しない。この理由は、ビタミンＤ及びその誘導体は水性媒体に不溶性であり、酸性のｐＨ値に感受性である一方で、コルチコイド、とりわけプロピオン酸クロベタゾールは、その一部について塩基性媒体に感受性であるためである。それ故、当業者が単一の組成物内にビタミンＤタイプの活性剤とコルチコステロイドとを組み合わせて安定化することは明白ではなかった。
【０００４】
カルシトリオールは、体内のカルシウムの濃度を調節するために使用されるビタミンＤアナログである。皮膚科学的疾患の治療におけるその使用は、特に乾癬の治療について米国特許第4,610,978号に記載されている。当該特許は、コルチコステロイドのような一定量の抗炎症剤を更に含んでも良いカルシトリオールを組み合わせた組成物を示唆しているが、カルシトリオールとコルチコステロイドとを組み合わせた特定の実施態様は記載されておらず、その効力についても試験していない。
【０００５】
本出願人は仏国特許出願第2 848 454号において、コルチコステロイドとカルシトリオールの組合せが、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、及び脂漏性皮膚炎のような特定の皮膚科学的疾患の治療において相乗効果を得ることが可能であることを記載したが、二つの活性剤を組み合わせた安定な製薬組成物は提案していない。
【０００６】
更に、皮膚科学及び製薬組成物の製剤化の分野では、物理的且つ化学的に安定でなければならないだけでなく、その効力を増大するために皮膚層を通じて活性剤を放出し浸透を促進することができなければならない組成物を、当業者は見出すことが求められている。
【０００７】
製薬組成物は更に、良好な美容特性を示さなければならず、好ましくは非刺激性でなければならない。
【０００８】
活性剤を含み、特に高含量のグリコール浸透促進剤の存在によって皮膚への浸透が促進可能である数多くの局所的組成物が現在存在している。これらの組成物は、「リポクリーム」と一般的に称される高含量脂肪相を有するエマルションの形態、「軟膏」と称される無水組成物の形態、頭皮への適用を企図され、「ヘアローション」とも称される、エタノールまたはイソプロパノールのような揮発性溶媒を高含量で有する液体組成物の形態、あるいは「Ｏ／Ｗクリーム」とも称される粘性のＯ／Ｗエマルションの形態で製剤化されている。
【０００９】
そのようなパーセンテージのグリコールを含む製剤の安定化は、乳化剤と、グリセリルステアレートまたはＰＥＧ１００ステアレートタイプの安定化剤、または粘性クリームの形成を導く白色ワックス若しくはセトステアリルアルコールタイプの安定化剤若しくは稠度因子をエマルションにおいて使用する必要がある。それ故この粘度は、製品の適用を困難にする。しかしながらこれらの組成物は、一方でその粘度のため化粧品許容性をあまり示さず、他方で高い割合のグリコールの存在によってもたらされる不寛容の危険を示す。更にこれらの高い粘度は、病理によって影響される身体の各種の部分への製剤の適用を困難とする。したがって、クリームまたはゲルまたは軟膏の形態で存在する治療剤の大多数は、到達が困難な領域へのその適用のために第三者の補助を必要としている。従ってこの第三者は、活性剤を含む製品と乾癬プラークの両者に触れなければならず、使用の簡便性の観点と第三者の安全性から理想的ではない状況を導いている。当業者は更に、上述の理由のための以前に記載された治療でのコンプライアンスの欠如が、失敗の主たる原因の一つであることに気付いている；文献"Patients with psoriasis and their compliance with medication" (Richard & all, J Am Acad Dermatol Oct 99, p581-583)は、感染のような慢性疾患を有する患者のほぼ４０％がその治療を継続していないことを示している。その治療を有する患者によるコンプライアンスは、適用される組成物のビヒクルの特徴に直接的に結び付いていることが示されている。文献"Patients with psoriasis prefer solution and foam vehicles: a quantitative assessment of vihicle preference" (Housman & all; CUTIS, Dec 2002 vol 70, p327-332)は、軟膏、クリーム、またはゲルよりもむしろ溶液またはフォームに感染患者が嗜好性を有することを示している。
【００１０】
それ故当業者は、本発明によりこれらのパラメータを改良することを所望している。
【００１１】
本発明に最も近い従来技術は、国際特許出願WO 00/64450のものであり、それはビタミンＤアナログとコルチコステロイドとを含む製薬組成物の使用を記載している。当該特許出願の組成物の例の全ては、単にカルシポトリオールとジプロピオン酸ベータ−メタゾンとを組み合わせただけである。二つの活性剤の安定化を許容する当該出願に記載された好ましい組成物は、軟膏形態の組成物である。それ故これらの組成物は、上述の欠点を示し、適用の簡便性と容易性に問題を有する。いずれの場合でのこの従来技術を読むことは、本願に記載されたような適用が容易であり、組成物内に可溶化され安定であるプロピオン酸クロベタゾールとカルシトリオールという活性剤を有するスプレー可能な組成物を得ることを当業者に動機付けさせるものではない。
【００１２】
この理由は、当該従来技術を読むと、活性剤の導入と浸透を促進するために、存在する治療剤は高パーセンテージのワセリンを含むが、それは非常に脂っぽくべとつくという欠点を有し、または活性剤の浸透を促進するために、前記組成物は高パーセンテージのグリコール浸透促進剤を含むが、それはべとつき、不寛容の問題を生ずるためである（"The critical role of the vehicle to therapeutic efficacy and patient compliance" Piacquadio & all, Jounarl of American Academy of dermatology, August 1998）。
【特許文献１】米国特許第4,610,978号
【特許文献２】仏国特許出願第2 848 454号
【特許文献３】国際特許出願WO 00/64450
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
それ故、本発明が解決しようとする課題は、乾癬の治療のため相乗効果を有するカルシトリオールとプロピオン酸クロベタゾールという二つの活性剤を、単一の組成物内に組み合わせることを可能にする物理的及び化学的に安定な組成物をデザインすることであり、更に、本発明に係る組成物が使用が容易であり、病理によって影響されるであろう身体の全ての領域への適用のための許容可能な美容特性を有することである。
【００１４】
本発明によれば、用語「物理学的な安定性」は、４℃及び４０℃の温度で、２、４、８、及び１２週間の貯蔵の後、巨視的な外観の変化（相分離、見掛けの色の変化等）または微視的な外観の変化（活性剤の再結晶化）を示さない組成物を指す。
【００１５】
本発明によれば、用語「化学的な安定性」は、活性成分含量が、環境温度及び４０℃で３ヵ月後に安定なままである組成物を指す。安定な活性成分含量は、本発明によれば、含量が初期の含量に対してほとんど全く変化を示さない、言い換えると時間Ｔでの活性成分含量の変化が、Ｔ０の初期含量の９０％未満、とりわけ９５％未満であってはならないことを示す。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本出願人は驚くべきことに、製薬学的に許容可能なビヒクルに、
ａ）治療上有効量の可溶化形態のコルチコイド、とりわけプロピオン酸クロベタゾール；
ｂ）治療上有効量の可溶化形態のビタミンＤ誘導体、とりわけカルシトリオール；
ｃ）一つ以上のオイルからなる油性相
を含む無水スプレー形態の組成物が、上述の問題を解消する組成物を与えることを見出した。
【００１７】
本発明の組成物は、化学的及び物理的に安定である一方で、活性成分の有効な浸透を可能にする。それはまた、本願の実施例に記載されているように、それがスプレー製剤であるため、患者のある部分に対して非常に良好な許容性と寛容性を示す。それ故本発明の組成物は、皮膚科学的疾患の治療に特に適しており、とりわけ乾癬の治療に非常に適している。
【００１８】
従って本発明は、製薬学的に許容可能なビヒクル（媒体）に、
ａ）治療上有効量の可溶化形態のプロピオン酸クロベタゾール；
ｂ）治療上有効量の可溶化形態のカルシトリオール；
ｃ）一つ以上のオイルからなる油性相
を含む、環境温度で液体である組成物、好ましくはスプレー可能な組成物を提供する。
可溶化形態であることは、活性剤の再結晶化が、肉眼でまたは交差偏光での光学顕微鏡で視覚可能ではない、液体で分子状態である分散物を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
スプレー可能な組成物は、液体且つ流体であり、環境温度でそれ自体の重量下で迅速に流動するいずれかの組成物である。環境温度は、約２５℃の温度を意味する。スプレーは、以下に説明されるように、当業者に既知の従来の製剤化手段によって得られて良い。
【００２０】
前記組成物は好ましくは無水である。本発明の意味において無水組成物は、水を実質的に含まない組成物、即ち組成物の全重量に対して１重量％未満、特に０．５重量％未満、好ましくは０に等しい含水量を有する組成物である。
【００２１】
有利には本発明に係る組成物は、組成物の全重量に対して０．００００１から０．１重量％の間、好ましくは０．０００１から０．００１重量％の間、より好ましくは０．０００２から０．０００５重量％の間のビタミンＤ誘導体活性剤を含む。本発明に係る組成物は、組成物の全重量に対してとりわけ０．０００３重量％のカルシトリオールを含む。
【００２２】
有利には本発明に係る組成物は、組成物の全重量に対して０．０００１から０．１重量％の間、好ましくは０．００１から０．０５重量％の間のコルチコイドを含む。本発明に係る好ましい組成物は、組成物の全重量に対してとりわけ０．０１、０．０２５、または０．０５重量％のプロピオン酸クロベタゾールを含む。
【００２３】
本発明に係る油性相は、製薬組成物に適した油性相である。
【００２４】
本発明に係る油性相は、他のものの中でも活性剤のための可溶化剤として部分的に機能する（活性剤のための溶媒とも称される）。前記オイルは、本発明によって使用できる活性剤のための唯一の溶媒である。従って特に、アルコール性溶媒及びクリコール性溶媒は、本発明から排除される。
【００２５】
油性形態は、乾癬病理に対して理想的であり、美容用マッサージオイルと同様である。この液体油性形態は、患者に快適な保湿性を与える一方で、増粘した非常にべたつき脂っぽい軟膏の適用の欠点を有しないことが可能である。
オイルの混合物の選択と割合は、そのスプレーされるパウダー及びその化学的性質の関数として決定される。本発明によって使用できるオイルの選択は、その混合物が透明で経時的に安定であるようになされる。
【００２６】
本発明に係る組成物の油性相は、例えば植物オイル、鉱物オイル、動物オイル、または合成オイル、シリコーンオイル、及びそれらの混合物を含んで良い。
【００２７】
鉱物オイルの例として、例えば各種の粘度の流動パラフィン、例えばEsso社により市販されているPrimol 352、Marcol 82、及びMarcol 152が挙げられる。
【００２８】
動物オイルとして、ラノリンオイル、スクアレン、魚油、及びミンクオイルが挙げられる。
【００２９】
合成オイルとして、エステル、例えばセテアリールイソノナノエート、例えばCognis France社によりCetiol SNの名称で市販されている製品、ジイソプロピルアジペート、例えばISF社によりCeraphyl 230の名称で市販されている製品、イソプロピルパルミテート、例えばCroda社によりCrodamol IPPの名称で市販されている製品、イソノニルイソノナノエート、例えばStearineries Dubois社製のDub Inin、及びカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、例えばHuls/Lambert Riviere社により市販されているMiglyol 812が挙げられる。
【００３０】
シリコーンオイルとして、ジメチコーン、例えばDow Corning社によりDow Corning 200 fluidまたはQ7 9120の名称で市販されている製品、シクロメチコーン、例えばDow Corning社によりDow Corning 244 fluidの名称で市販されている製品、またはSACI-CFPA社によりMirasil CM5の名称で市販されている製品が挙げられる。揮発性シリコーンオイル、例えば直鎖状シロキサン、とりわけヘキサメチルジシロキサンも挙げられる。例としてDow Corning社により市販されているDC Fluid 0.65 cStの製品が挙げられる。
【００３１】
好ましくは、本発明に係る組成物の油性相を構成する化合物は、Miglyol 812の名称で市販されているカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、Cetiol SNの名称で市販されているセテアリールイソノナノエート、Mirasil CM5の名称で市販されているシクロメチコーン５、２０ｃｓｔの粘度を有するジメチコーン２００、及びスイートアーモンドオイルであり、それらは単独でまたは混合物中で使用される。
【００３２】
これらの好ましい化合物を選択する理由は以下の通りである：
【００３３】
−カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドの選択
トリグリセリドは、セラミド、コレステロール、及びホスホリピドと共に天然の皮膚の脂質の一部を形成する皮膚の成分の一つである。それらは表皮の深層内に挿入され、皮膚の水分損失を補う。皮膚の保護バリアは、特異的且つ継続的に再生する。
Miglyol 812がその一つである「中間鎖トリグリセリド」は、脂肪酸のカプリル酸（Ｃ８）とカプリン酸（Ｃ１０）からなり、それらはココナッツオイルまたはヤシ実オイルから由来する。
その主たる特性は以下の通りである：
−皮膚への広がりを増大する低い粘度の保湿剤；
−皮膚に迅速に浸透し、活性剤の浸透性を促進する脂溶性活性剤に対する溶媒；
−脂っぽい残余物を残すことなのない、適用の際の脂っぽい感覚の欠如。
【００３４】
−セテアリールイソノナノエートの選択
セテアリールイソノナノエートは、皮膚に乾いた柔らかい感触を提供する特定の特徴を有するエステルである。
【００３５】
−シクロメチコーン５の選択
シクロメチコーン５は、皮膚に対する容易な適用を可能にし、適用後に比較的乾いた感覚を残す揮発性シリコーンオイルである。
【００３６】
−２０ｃｓｔの粘度を有するジメチコーン２００の選択
ジメチコーン２００は、皮膚に対する容易な適用を可能にし、適用後に脂っぽくない触覚を残すシリコーンオイルである。
【００３７】
−スイートアーモンドオイルの選択
スイートアーモンドオイルは、その軟化特性のために使用される植物オイルである。
【００３８】
オイルの慎重な混合と選択は、全体的に油性であるが、軟薬または軟膏よりはるかに脂っぽくなくべとつかない製品を得ることを可能にする。
【００３９】
これはまた、患者にスプレー形態で製品を適用することを可能にし、所望であれば、非常に揮発性のスプレー製品との接触で処理される領域のマッサージを可能にする。
【００４０】
有利には本発明に係る組成物は、全重量に対して５０から９９重量％の間、好ましくは７０から９９重量％の間、より好ましくは９５から９９重量％の間の油性相を含む。
【００４１】
従って本発明は、製薬学的に許容可能なビヒクル中に、
ａ）０．０００１から０．１％の間のプロピオン酸クロベタゾール；
ｂ）０．００００１から０．１％の間のカルシトリオール；
ｃ）カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セテアリールイソノナノエート、シクロメチコーン、ジメチコーン、及びスイートアーモンド油から選択される一つ以上のオイルからなる、５０から９９％の間の油性相
を含むスプレー可能な組成物を提供する。
【００４２】
とりわけ本発明によって好ましいスプレー可能な組成物は、製薬学的に許容可能なビヒクル中に、
ａ）０．００１から０．０５％の間のプロピオン酸クロベタゾール；
ｂ）０．０００２から０．０００５％の間のカルシトリオール；
ｃ）カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セテアリールイソノナノエート、シクロメチコーン、ジメチコーン、及びスイートアーモンド油から選択される一つ以上のオイルからなる、９５から９９％の間の油性相
を含む。
【００４３】
一つの好ましい実施態様によれば、本発明に係る組成物は同様に、抗酸化性化合物、例えばＤＬ−α−トコフェノール、ブチル化ヒドロキシアニゾール、またはブチル化ヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノール、または特定の金属キレート剤を含む。本発明に係る組成物で好ましく使用される抗酸化剤は、ＤＬ−α−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニゾール、及びブチル化ヒドロキシトルエンである。
【００４４】
本発明に係る化合物は同様に、界面活性剤を含んでも良い。本発明により使用できる界面活性剤は、アニオン性界面活性剤タイプのもの、例えばカルボキシレート、及び特定の石鹸、アルキルアリールスルホネート、アルキルエーテルスルフェート、アルキルスルフェート、及びアルコールスルフェートである。とりわけこれらの界面活性剤のアニオンは、ナトリウムまたはカリウムの金属性カチオンのようなカチオンにカップリングする。本発明に係る好ましい界面活性剤はまた、ポリソルベート及びポロキサマータイプの界面活性剤である。
好ましくは、本発明により使用される界面活性剤は、ナトリウムラウリルスルフェート、ポリソルベート８０（Uniqema社製のTween 80）、及びポロキサマー１２４（Uniqema社製のSynperonic PEL44）である。
【００４５】
本発明に係る組成物は同様に、浸透促進剤を含んでも良い。本発明によって使用できる浸透促進剤は、アルコールタイプのもの、例えばエタノール、またはグリコールタイプのもの、例えば１,２−プロパンジオールであり、後者はプロピレングリコールの名称で既知であり、Dow Chemical社により市販されている。
【００４６】
本発明に係る医薬組成物は、更に以下のもののような不活性添加剤、またはこれらの添加剤の組合せを含んでも良いであろう：
−湿潤剤；
−香味促進剤；
−防腐剤；
−安定化剤；
−水分調節剤；
−ｐＨ調節剤；
−浸透圧変更剤；
−乳化剤；
−ＵＶ−Ａ及びＵＶ−Ｂフィルター；
−浸透促進剤；及び
−合成ポリマー。
【００４７】
予測されるように、当業者はこれらの組成物への添加のためのいずれかの化合物（類）を選択するのに注意を払い、それらが企図される添加の結果として本発明に固有に付随する有利な特性を損なわない、または実質的に損なわないようにするであろう。
【００４８】
本発明に係る組成物は、皮膚及び粘膜の処理のためにとりわけ企図され、スプレー可能であり、スプレー形態への実装に適している。
スプレーは従来の形態に対して数多くの利点を示し、例えば処理するのが非常に困難である身体に領域に製剤を送達できる容易性、送達した投与量の容易な制御の可能性、または使用の間の細菌混在の不在が挙げられる。
【００４９】
それ故、本発明に係る組成物は、スプレー可能な組成物の形態で投与される。この組成物は、当業者に既知の従来の製剤化手段により得られて良い。例えば前記組成物は、容器、フラスコ、または装置内の組成物をポンプ処理する機械的スプレーによってスプレーされても良い。同様に前記組成物は、当業者に周知である気体によって噴射されても良い。空気または炭化水素のような従来の噴射剤は、それらが前記組成物を妨害しないという条件で有効である。前記組成物は、適用が所望される場所で直接当てられて良いノズルを通じて通過する。ノズルは、当業者に既知の方法によって、蒸気または小滴のジェットの形態で組成物を適用するように選択されて良い。選択される製薬活性剤に依存して、スプレーのメカニズムは、同量の活性剤を常に送達することができなければならない。スプレーにより送達される組成物の量を制御できるメカニズムは、同様に当業者に既知である。例えば噴射剤の量は、所望される製品の正確な量を噴射するように計算されて良い。本発明に係る組成物について、適用表面の特徴と投与量の特徴を制御し再生産可能である計測可能な蒸発フラスコを使用することが可能である。例えば蒸発器は、計測値に適合したフラスコからなっても良い。
【００５０】
本発明の組成物は、化学的及び物理的に安定な一方で、活性成分の有効な浸透を可能にする。それはまた、本願の実施例に記載されているように、そのスプレー製剤のため、患者のある部分に非常に良好な許容性と寛容を示す。それ故、本発明に係る組成物は、皮膚科学的疾患の治療に特に適していることが見出される。
【００５１】
それ故本発明はまた、以下のものの治療を企図した医薬品を生産するために、本発明に係る組成物の使用を提供する：
−分化及び増殖を伴う角質化の異常に関連する皮膚病変、特に、尋常性座瘡、面皰、多様型にきび、赤瘡、結節性座瘡、集簇性座瘡、老年性座瘡、及び二次的な座瘡、例えば太陽光線、薬物、若しくは職業に由来する座瘡の治療；
−魚鱗癬、魚鱗癬様病変、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症、及び白斑症様病変、皮膚若しくは粘膜(口内)苔癬の治療；
−細胞増殖の異常を伴う若しくは伴わない、炎症性免疫アレルギー性成分を伴う皮膚病変、特に皮膚、粘膜、若しくは爪の乾癬、乾癬性リウマチ、皮膚アトピー、例えば湿疹、呼吸器アトピー、あるいは歯肉肥大の治療；
−良性若しくは悪性の、ウイルス起源である若しくは他の起源である真皮若しくは表皮増殖、特に一般的ないぼ、扁平疣贅、ゆうぜい状表皮発育異常症、葉状口腔乳頭腫症、及びリンパ腫の治療；
−紫外線照射によって誘導され得る増殖、特に基底細胞及び有棘細胞の上皮腫の治療；
−前癌性皮膚病変、特に角化棘細胞腫の治療；
−免疫皮膚病、特にエリテマトーデスの治療；
−免疫水胞性疾患の治療；
−コラーゲン疾患、例えば強皮症の治療；
−免疫学的な成分を伴う皮膚科学的若しくは全身性の病変の治療；
−UV照射に対する曝露による皮膚病変の治療、及び光で誘導された若しくは経時的な皮膚の老化、または光線性角化症及び色素沈着、若しくは経時的若しくは光線性の加齢と関連する任意の病変、例えば乾皮症の治療；
−皮脂機能の異常、特に座瘡の過剰脂漏、単純な脂漏、脂漏性皮膚炎の治療；
−瘢痕化の異常若しくは皮膚線条の治療；
−過剰色素沈着、黒皮症、色素脱失、または白斑のような色素沈着の異常の治療；
−肥満、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、またはＸ症候群のような脂質代謝の病変の治療；
−関節炎のような炎症性病変の治療；
−癌の若しくは前癌の病変の治療；
−各種の起源の脱毛症、特に化学療法若しくは放射線による脱毛症の治療；
−喘息、I型糖尿病、多発性硬化症、または免疫系の他の選択的な不全のような免疫系の異常の治療；
−動脈硬化症または高血圧のような、心臓血管系の病変の治療。
【００５２】
前記組成物の一つの好ましい実施態様では、０．０１、０．０２５、または０．０５％の１７−プロピオン酸クロベタゾールと、０．０００３％のカルシトリオールを含み、乾癬の治療を企図した医薬品の生産のために使用されるであろう。
【００５３】
以下の実施例は、本発明に係る組成物の非限定的な製剤例と、化学的及び物理的な安定性の結果を示す。
【実施例】
【００５４】
実施例１：各種の賦形剤におけるカルシトリオールの安定性
以下の実施例は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド及びセテリールイソノナノエートを含む、本発明に係る組成物について好ましい各種の賦形剤におけるカルシトリオールについての安定性のデーターを記載する。
【００５５】
ａ）Miglyol 812（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）におけるカルシトリオールの安定性
０．４％のＢＨＴの存在下で１００％とする残部のMyglyol 812中に３０ｐｐｍのカルシトリオールの溶液。参照物質に対するＨＰＬＣアッセイ法。開始時点（Ｔ０）で前記組成物は１００％のカルシトリオールを含むと考慮される。
【００５６】
Ｔ０に対する％単位で測定されたカルシトリオールの濃度：
【表１】
【００５７】
ｂ）Cetiol SN（セテアリールイソノナノエート）におけるカルシトリオールの安定性
０．４％のＢＨＴの存在下で１００％とする残部のCetiol SN（セテアリールイソノナノエート）中に３０ｐｐｍのカルシトリオールの溶液。参照物質に対するＨＰＬＣアッセイ法。開始時点（Ｔ０）で前記組成物は１００％のカルシトリオールを含むと考慮される。
【００５８】
Ｔ０に対する％単位で測定されたカルシトリオールの濃度：
【表２】
【００５９】
実施例２：本発明に係る組成物の調製方法
本発明に係る組成物を、環境温度でフュームフード下で太陽光線を遮蔽して調製する。
【００６０】
フラスコに抗酸化剤、カルシトリオール、及び溶媒オイルを導入する；
カルシトリオールが完全に溶解するまで攪拌を実施する；
次いでプロピオン酸クロベタゾールを添加する；
プロピオン酸クロベタゾールが溶解するまで攪拌を続ける；
二つの活性剤が完全に溶解したら、連続して製剤の残余成分を導入する；
混合物が完全に均一になるまで攪拌下で放置する。
【００６１】
実施例３
【表３】
方法は実施例２に記載されたものである。無色の液状溶液が得られる。
【００６２】
実施例４
【表４】
方法は実施例２に記載されたものである。非常にわずかに黄色の液状溶液が得られる。
【００６３】
実施例５
【表５】
方法は実施例２に記載されたものである。非常にわずかに黄色の液状溶液が得られる。
【００６４】
実施例６
【表６】
方法は実施例２に記載されたものである。非常にわずかに黄色の液状溶液が得られる。
【００６５】
実施例７：実施例６に係る組成物の物理的安定性
製剤の物理的な安定性を、環境温度、４℃、及び４０℃で２、４、８、及び１２週間後の製剤の巨視的及び微視的観察によって測定する。
環境温度での巨視的観察は、製品の物理的な完全性を保証することができ、微視的観察は、可溶化した活性剤の再結晶化が存在しないことを確認できる。
４℃での微視的観察は、可溶化した活性剤の再結晶化が存在しないことを確認する。
４０℃での巨視的観察は、最終製品の完全性を確認する。
【００６６】
Ｔ０での規定
巨視的外観：無色または非常にわずかに黄色の液状スプレー
微視的外観：カルシトリオール及び１７−プロピオン酸クロベタゾールの結晶の不在。
【００６７】
【表７】
【００６８】
実施例８：実施例６に係る組成物内の活性剤の化学的安定性
−カルシトリオールの安定性
活性剤をＨＰＬＣでの内部較正によってアッセイする。
【表８】
−１７−プロピオン酸クロベタゾールの安定性
ＨＰＬＣでの内部較正による活性剤のアッセイ
【表９】
【００６９】
実施例９
【表１０】
方法は実施例２に記載されたものである。非常にわずかに黄色の液状溶液が得られる。
【００７０】
実施例１０：実施例９に係る組成物の物理的安定性
製剤の物理的な安定性を、環境温度、４℃、及び４０℃で２、４、８、及び１２週間後の製剤の巨視的及び微視的観察によって測定する。
環境温度での巨視的観察は、製品の物理的な完全性を保証することができ、微視的観察は、可溶化した活性剤の再結晶化が存在しないことを確認できる。
４℃での微視的観察は、可溶化した活性剤の再結晶化が存在しないことを確認する。
４０℃での巨視的観察は、最終製品の完全性を確認する。
【００７１】
Ｔ０での規定
巨視的外観：無色または非常にわずかに黄色の液状スプレー
微視的外観：カルシトリオール及び１７−プロピオン酸クロベタゾールの結晶の不在。
【００７２】
【表１１】
【００７３】
実施例１１：実施例９に係る組成物内の活性剤の化学的安定性
−カルシトリオールの安定性
活性剤をＨＰＬＣでの内部較正によってアッセイする。
【表１２】
−１７−プロピオン酸クロベタゾールの安定性
ＨＰＬＣでの内部較正による活性剤のアッセイ
【表１３】
【００７４】
実施例１２
【表１４】
方法は実施例２に記載されたものである。無色の液状溶液が得られる。
Ｔ０での規定
巨視的外観：無色または非常にわずかに黄色の液状スプレー
微視的外観：カルシトリオール及び１７−プロピオン酸クロベタゾールの結晶の不在。
【００７５】
実施例１３
【表１５】
方法は実施例２に記載されたものである。非常にわずかに黄色の液状溶液が得られる。
【００７６】
実施例１４：実施例１３に係る組成物の物理的安定性
製剤の物理的な安定性を、環境温度、４℃、及び４０℃で２、４、８、及び１２週間後の製剤の巨視的及び微視的観察によって測定する。
環境温度での巨視的観察は、製品の物理的な完全性を保証することができ、微視的観察は、可溶化した活性剤の再結晶化が存在しないことを確認できる。
４℃での微視的観察は、可溶化した活性剤の再結晶化が存在しないことを確認する。
４０℃での巨視的観察は、最終製品の完全性を確認する。
【００７７】
Ｔ０での規定
巨視的外観：無色または非常にわずかに黄色の液状スプレー
微視的外観：カルシトリオール及び１７−プロピオン酸クロベタゾールの結晶の不在。
【表１６】
【００７８】
実施例１５：実施例１２に係る組成物内の活性剤の化学的安定性
カルシトリオールの安定性
【表１７】
【００７９】
１７−プロピオン酸クロベタゾールの安定性
【表１８】
【００８０】
実施例１６：本発明に係る製剤を含む３種の異なる製剤に含まれる１７−プロピオン酸クロベタゾール活性剤のヒトの皮膚に対するin vitroの遊離／浸透の研究
この目的は、適用の１６時間後にヒトの皮膚にin vitroで各種の製剤中に処方された活性剤の皮膚への浸透を定量することである。
【００８１】
試験された製剤
−０．０５％（ｗ／ｗ）の１７−プロピオン酸クロベタゾールを含む保湿クリームTemovate(登録商標)。
−０．０５％（ｗ／ｗ）の１７−プロピオン酸クロベタゾールを含むクリームTemovate(登録商標)
−以下の製剤Ａの本発明に係る組成物。
【００８２】
【表１９】
保湿クリームTemovate(登録商標)は、GlaxoSmithKline社により市販されている。
【００８３】
実験条件：ヒトの皮膚によって分離されている二つの区画からなる分散セルにより、皮膚の吸収を評価する。製剤を１６時間の適用時間に亘り吸着させることなく適用した。ｃｍ２当たり１０ｍｇの製剤の割合で、製剤を適用した（即ち１０マイクログラムの１７−プロピオン酸クロベタゾール）。研究を通じて、時間の関数として交換しない回収液と真皮を接触させる（静的態様）。３種の異なるドナーから得た皮膚の３種のサンプルで、実験を実施した。適用期間の最後で、過剰な表面を除去し、皮膚の各種の区画と回収液において１７−プロピオン酸クロベタゾールの分配を定量する。１７−プロピオン酸クロベタゾールの濃度を、当業者に周知のＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して定量した（ＬＱ：１ｎｇ・ｍｌ−１）。
【００８４】
この結果は、適用投与量の％単位で表され（平均＋／−標準偏差）、以下の表に集約される。
【表２０】
【００８５】
この結果は、本発明に係る組成物で浸透したクロベタゾールの量が、Temovate保湿クリームのものと同等であることを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬学的に許容可能なビヒクル中に、
ａ）治療上有効量の可溶化形態のコルチコイド；
ｂ）治療上有効量の可溶化形態のビタミンＤ誘導体；
ｃ）一つ以上のオイルからなる油性相
を含む組成物であって、環境温度で液体であることを特徴とする組成物。
【請求項２】
スプレー可能であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記コルチコイドとビタミンＤ誘導体が前記油性相に可溶化していることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記コルチコイドがプロピオン酸クロベタゾールであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記ビタミンＤ誘導体がカルシトリオールであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記油性相がカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セテアリールイソノナノエート、シクロメチコーン、ジメチコーン、及びスイートアーモンドオイルからなる群から選択される一つ以上のオイルを含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
製薬学的に許容可能なビヒクル中に、
ａ）０．０００１から０．１％の間のプロピオン酸クロベタゾール；
ｂ）０．００００１から０．１％の間のカルシトリオール；
ｃ）カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セテアリールイソノナノエート、シクロメチコーン、ジメチコーン、及びスイートアーモンド油から選択される一つ以上のオイルからなる、５０から９９％の間の油性相
を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
製薬学的に許容可能なビヒクル中に、
ａ）０．００１から０．０５％の間のプロピオン酸クロベタゾール；
ｂ）０．０００２から０．０００５％の間のカルシトリオール；
ｃ）カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セテアリールイソノナノエート、シクロメチコーン、ジメチコーン、及びスイートアーモンド油から選択される一つ以上のオイルからなる、９５から９９％の間の油性相
を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
更に抗酸化剤を含むことを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記抗酸化剤がＤＬ−α−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニゾール、及びブチル化ヒドロキシトルエンから選択されることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
更に界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記界面活性剤がナトリウムラウリルスルフェート、ポロキサマー、及びポリソルベートから選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
更に浸透促進剤を含むことを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記浸透促進剤が１，２−プロパンジオールまたはエタノールであることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
−分化及び増殖を伴う角質化の異常に関連する皮膚病変、特に、尋常性座瘡、面皰、多様型にきび、赤瘡、結節性座瘡、集簇性座瘡、老年性座瘡、及び二次的な座瘡、例えば太陽光線、薬物、若しくは職業に由来する座瘡の治療；
−魚鱗癬、魚鱗癬様病変、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症、及び白斑症様病変、皮膚若しくは粘膜(口内)苔癬の治療；
−細胞増殖の異常を伴う若しくは伴わない、炎症性免疫アレルギー性成分を伴う皮膚病変、特に皮膚、粘膜、若しくは爪の乾癬、乾癬性リウマチ、皮膚アトピー、例えば湿疹、呼吸器アトピー、あるいは歯肉肥大の治療；
−良性若しくは悪性の、ウイルス起源である若しくは他の起源である真皮若しくは表皮増殖、特に一般的ないぼ、扁平疣贅、ゆうぜい状表皮発育異常症、葉状口腔乳頭腫症、及びリンパ腫の治療；
−紫外線照射によって誘導され得る増殖、特に基底細胞及び有棘細胞の上皮腫の治療；
−前癌性皮膚病変、特に角化棘細胞腫の治療；
−免疫皮膚病、特にエリテマトーデスの治療；
−免疫水胞性疾患の治療；
−コラーゲン疾患、例えば強皮症の治療；
−免疫学的な成分を伴う皮膚科学的若しくは全身性の病変の治療；
−UV照射に対する曝露による皮膚病変の治療、及び光で誘導された若しくは経時的な皮膚の老化、または光線性角化症及び色素沈着、若しくは経時的若しくは光線性の加齢と関連する任意の病変、例えば乾皮症の治療；
−皮脂機能の異常、特に座瘡の過剰脂漏、単純な脂漏、脂漏性皮膚炎の治療；
−瘢痕化の異常若しくは皮膚線条の治療；
−過剰色素沈着、黒皮症、色素脱失、または白斑のような色素沈着の異常の治療；
−肥満、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、またはＸ症候群のような脂質代謝の病変の治療；
−関節炎のような炎症性病変の治療；
−癌の若しくは前癌の病変の治療；
−各種の起源の脱毛症、特に化学療法若しくは放射線による脱毛症の治療；
−喘息、I型糖尿病、多発性硬化症、または免疫系の他の選択的な不全のような免疫系の異常の治療；
−動脈硬化症または高血圧のような、心臓血管系の病変の治療
を企図した医薬品の生産のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
乾癬を治療するための、請求項１５に記載の組成物の使用。
【請求項１】
製薬学的に許容可能なビヒクル中に、
ａ）治療上有効量の可溶化形態のコルチコイド；
ｂ）治療上有効量の可溶化形態のビタミンＤ誘導体；
ｃ）一つ以上のオイルからなる油性相
を含む組成物であって、環境温度で液体であることを特徴とする組成物。
【請求項２】
スプレー可能であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記コルチコイドとビタミンＤ誘導体が前記油性相に可溶化していることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記コルチコイドがプロピオン酸クロベタゾールであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記ビタミンＤ誘導体がカルシトリオールであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記油性相がカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セテアリールイソノナノエート、シクロメチコーン、ジメチコーン、及びスイートアーモンドオイルからなる群から選択される一つ以上のオイルを含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
製薬学的に許容可能なビヒクル中に、
ａ）０．０００１から０．１％の間のプロピオン酸クロベタゾール；
ｂ）０．００００１から０．１％の間のカルシトリオール；
ｃ）カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セテアリールイソノナノエート、シクロメチコーン、ジメチコーン、及びスイートアーモンド油から選択される一つ以上のオイルからなる、５０から９９％の間の油性相
を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
製薬学的に許容可能なビヒクル中に、
ａ）０．００１から０．０５％の間のプロピオン酸クロベタゾール；
ｂ）０．０００２から０．０００５％の間のカルシトリオール；
ｃ）カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セテアリールイソノナノエート、シクロメチコーン、ジメチコーン、及びスイートアーモンド油から選択される一つ以上のオイルからなる、９５から９９％の間の油性相
を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
更に抗酸化剤を含むことを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記抗酸化剤がＤＬ−α−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニゾール、及びブチル化ヒドロキシトルエンから選択されることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
更に界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記界面活性剤がナトリウムラウリルスルフェート、ポロキサマー、及びポリソルベートから選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
更に浸透促進剤を含むことを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記浸透促進剤が１，２−プロパンジオールまたはエタノールであることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
−分化及び増殖を伴う角質化の異常に関連する皮膚病変、特に、尋常性座瘡、面皰、多様型にきび、赤瘡、結節性座瘡、集簇性座瘡、老年性座瘡、及び二次的な座瘡、例えば太陽光線、薬物、若しくは職業に由来する座瘡の治療；
−魚鱗癬、魚鱗癬様病変、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症、及び白斑症様病変、皮膚若しくは粘膜(口内)苔癬の治療；
−細胞増殖の異常を伴う若しくは伴わない、炎症性免疫アレルギー性成分を伴う皮膚病変、特に皮膚、粘膜、若しくは爪の乾癬、乾癬性リウマチ、皮膚アトピー、例えば湿疹、呼吸器アトピー、あるいは歯肉肥大の治療；
−良性若しくは悪性の、ウイルス起源である若しくは他の起源である真皮若しくは表皮増殖、特に一般的ないぼ、扁平疣贅、ゆうぜい状表皮発育異常症、葉状口腔乳頭腫症、及びリンパ腫の治療；
−紫外線照射によって誘導され得る増殖、特に基底細胞及び有棘細胞の上皮腫の治療；
−前癌性皮膚病変、特に角化棘細胞腫の治療；
−免疫皮膚病、特にエリテマトーデスの治療；
−免疫水胞性疾患の治療；
−コラーゲン疾患、例えば強皮症の治療；
−免疫学的な成分を伴う皮膚科学的若しくは全身性の病変の治療；
−UV照射に対する曝露による皮膚病変の治療、及び光で誘導された若しくは経時的な皮膚の老化、または光線性角化症及び色素沈着、若しくは経時的若しくは光線性の加齢と関連する任意の病変、例えば乾皮症の治療；
−皮脂機能の異常、特に座瘡の過剰脂漏、単純な脂漏、脂漏性皮膚炎の治療；
−瘢痕化の異常若しくは皮膚線条の治療；
−過剰色素沈着、黒皮症、色素脱失、または白斑のような色素沈着の異常の治療；
−肥満、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、またはＸ症候群のような脂質代謝の病変の治療；
−関節炎のような炎症性病変の治療；
−癌の若しくは前癌の病変の治療；
−各種の起源の脱毛症、特に化学療法若しくは放射線による脱毛症の治療；
−喘息、I型糖尿病、多発性硬化症、または免疫系の他の選択的な不全のような免疫系の異常の治療；
−動脈硬化症または高血圧のような、心臓血管系の病変の治療
を企図した医薬品の生産のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
乾癬を治療するための、請求項１５に記載の組成物の使用。
【公表番号】特表２００８−５０２６４５（Ｐ２００８−５０２６４５Ａ）
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１５９０６（Ｐ２００７−５１５９０６）
【出願日】平成１７年６月１５日（２００５．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７９７２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２３０９０
【国際公開日】平成１７年１２月２９日（２００５．１２．２９）
【出願人】（５００２４７１８３）ガルデルマ・ソシエテ・アノニム (29)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１５日（２００５．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７９７２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２３０９０
【国際公開日】平成１７年１２月２９日（２００５．１２．２９）
【出願人】（５００２４７１８３）ガルデルマ・ソシエテ・アノニム (29)
【Ｆターム（参考）】
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