治療薬としてのシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル置換されるベンゾチオフェン
本発明は、炎症性疾患、心臓血管疾患及び癌を含む疾病及び身体条件の治療において作用物質として有用である、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＬが、明細書中でそれについて規定されている値のうちのいずれかを有する構造式（Ｉ）ベンゾ［ｂ］チオフェン及びその薬学的に許容可能な塩を提供している。同様に提供されているのは、構造式Ｉの単数又は複数の化合物を含む医薬組成物である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、その教示が本書に参考として内含されている２００３年６月５日付け米国仮特許出願第６０／４７６，０７３号の利益を請求するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ＰＩ−３−Ｐ（ホスファチジルイノシトール３−ホスフェート）、ＰＩ−３，４−Ｐ２及びＰＩ−３，４，５−Ｐ３を生成するために３’−ＯＨ上のホスホイノシトールをリン酸化する脂質キナーゼのファミリーである。成長因子によって刺激されている１つの種類のＰＩ３Ｋとしては、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ及びＰＩ３Ｋδが含まれる。Ｇ−タンパク質でカップリングされたレセプタによって活性化される別の種類のＰＩ３Ｋには、ＰＩ３Ｋγが含まれる。成長因子で刺激されたＰＩ３Ｋ（例えばＰＩ３Ｋα）は、細胞増殖及び癌に関与してきた。ＰＩ３Ｋγは、シグナリングカスケードに関与していることが実証されてきた。例えばＰＩ３Ｋγは、Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＡＤＰ及びＩＬ−８といったようなリガンドに応答して活性化される。さらに、ＰＩ３Ｋγは免疫疾患にも関与してきた（Hirsch et al., Science. ２０００；２８７；１０４９−１０５３）。ＰＩ３Ｋγヌルマクロファージは、走化性応答の低下及び炎症を抑える能力の低下を示している（Hirsch et al., ２０００、前掲書）。さらに、ＰＩ３Ｋγは同様に、血栓溶解疾患（例えば血栓塞栓症、虚血性疾患、心臓麻痺及び卒中）にも関与してきた（Hirsch et al.,ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０００；１５（１１）；２０１９−２０２１；及びHirsch et al.,ＦＡＳＥＢ Ｊ．，Ｊｕｌｙ ９ ２００１；１０．１０９６／ｆｊ．００−０８１０ｆｊｅ（本書ではHirsch et al.,２００１として引用））。
【０００３】
ＰＩ３Ｋの成員の阻害物質がヒトの疾患を治療する目的で開発されつつある（例えばＷＯ０１／８１３４６号；ＷＯ０１／５３２６６号；及びＷＯ０１／８３４５６号参照）。薬学的作用物質として使用するためのＰＩ３ＫＳを阻害できるさらなる化合物に対するニーズが存在している。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
１つの態様において、該発明は、
【化１】
〔式中、
− Ｒ2及びＲ3は、
（ｉ）Ｒ2がメトキシでありＲ3がメチル又はメトキシであり、
（ｉｉ）Ｒ2がメチルでありＲ3がメトキシであり、
− Ｌが不在であるか又はＣ1−Ｃ4−アルキレンであり；
− Ｒ1は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒトロフラニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル又はデカヒドロナフタレニルであり、
− Ｒ1は、４つのメチル、Ｃ1−Ｃ2アルキレン−６員ヘテロシクロアルキル又は
Ｃ1−Ｃ4−アルキル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＨ2−フェニル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3及びＯ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、から成るグループの中から独立して選択された１〜３個の置換基で任意に選択され得る〕という構造式Ｉのベンゾ［ｂ］チオフェンを提供している。
【０００５】
構造式Ｉのいくつかの実施形態においては、Ｒ2はメトキシでありＲ3はメチルである−構造式ＩＩの化合物。
【化２】
【０００６】
構造式ＩＩのいくつかの実施形態においては、Ｒ1は、テトラヒドロピラニル、Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ7−シクロアルキル及びピペリジニルから成るグループの中から選択される任意に置換される基である。構造式ＩＩの化合物の例としては、
５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
【０００７】
３−シクロヘキシルオキシ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−シクロヘプチルオキシ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−［５−メトキシ−６−メチル−２−（２Ｈテトラゾル−５−イルカルバモイル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ−ピペルジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（３−シクロヘキシル−プロポキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ｝チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
４−［５−メトキシ−６−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イルカルバモイル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−ピペリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
５−メトキシ−６−メチル−３−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド、
が含まれるがこれらに制限されるわけではない。
【０００８】
構造式Ｉのいくつかの実施形態においては、Ｒ2はメトキシであり、Ｒ3はメトキシである−構造式ＩＩＩの化合物。
【化３】
【０００９】
構造式ＩＩＩのいくつかの実施形態においては、Ｒ1は、Ｃ3−シクロアルキル、Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ6−シクロアルケニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプチルから成るグループの中から選択される任意に置換される基である。構造式ＩＩの化合物の例としては、
３−（２，２−ジクロロ−シクロプロピルメトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−シクロヘキシルオキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
５，６ジメトキシ−３−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（シクロヘキシ３−エニルメトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（３，５−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド；及び
３−（３−シクロヘキシル−プロポキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド、
が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００１０】
構造式Ｉのいくつかの実施形態においては、Ｒ2はメチルでありＲ3はメトキシである−構造式ＩＶの化合物。
【化４】
【００１１】
構造式ＩＶのいくつかの実施形態においては、Ｒ1は、任意に置換されるＣ6−シクロアルキルである。構造式ＩＶの化合物の一例としては、前記化合物が３−シクロヘキシルオキシ−６−メトキシ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミドがある。
【００１２】
構造式Ｉのいくつかの実施形態においては、Ｒ1は任意に置換されるＣ3−Ｃ8シクロアルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル又はＣ5−Ｃ8シクロアルケニルである−構造式Ｖの化合物。
【化５】
【００１３】
構造式Ｖのいくつかの実施形態においては、Ｌは不在である。構造式Ｖのその他の実施形態においては、ＬはＣ1−Ｃ4−アルキレンである。構造式Ｖの化合物の一例としては、５，６−ジメトキシ−３−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミドがある。
【００１４】
いくつかの実施形態においては、Ｒ1は、任意に置換される４〜６員のヘテロシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル又はデカヒドロ−ナフタレニルである−構造式ＶＩの化合物。
【化６】
【００１５】
構造式ＶＩのいくつかの実施形態においては、Ｌは不在である。構造式ＶＩのその他の実施形態においては、ＬはＣ1−Ｃ4−アルキレンである。構造式ＶＩの化合物の例としては、５，６−ジメトキシ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミドである。
【００１６】
もう１つの実施形態においては、該発明は、治療上有効な量の構造式Ｉ−ＶＩの化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態においては、これらの組成物はＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害の治療において有用である。該発明の化合物は同様に、癌、血栓溶解疾患、心臓疾患、卒中、関節リウマチといったような炎症性疾感又はその他のＰＩ３Ｋ媒介型障害の治療のために有用である化合物を同じく含む医薬組成物の形で組合わせることもできる。
【００１７】
もう１つの態様においては、本発明は、治療上有効な量の構造式Ｉ−ＶＩの化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物をＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害を患う対象に対し投与する段階を含んで成る、ＰＩ３Ｋ媒介型傷害又は身体条件を患う対象の治療方法を提供している。いくつかの実施形態においては、ＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患及び自己免疫疾患から成るグループの中から選択されている。その他の実施形態においては、ＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害は、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞症、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、及び冠状動脈疾患から成るグループの中から選択される。さらにその他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害は、癌、結腸癌、グリア芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌腫、肺癌、黒色腫、腎臓細胞癌腫、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖性障害、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌及び白血病から成るグループの中から選択される。さらにもう１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害は、インシュリン非依存性糖尿病から成るグループの中から選択される。さらにその他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害は、呼吸器疾患、気管支炎、ぜんそく、及び慢性閉塞性肺疾患から成るグループの中から選択されている。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【００１８】
定義
本書で使用される以下の用語は、相反する規定のないかぎり、それらに割当てられた意味を有する。
【００１９】
「ＰＩ３Ｋ媒介型障害又は、身体条件」は、１つの障害又は身体条件の開始、単数又は複数の症候又は疾病マーカーの徴候、重症度又は進行における単数又は複数のＰＩ３Ｋ又はＰＩ３Ｐホスファターゼ（例えばＰＴＥＮなど）の参与によって特徴づけられる。ＰＩ３媒介型障害及び身体条件には、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、肺線維症、自己免疫疾患、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞症、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、冠状動脈疾患、癌、乳癌、グリア芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌腫、結腸癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、神経膠腫、前立腺癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌腫、卵巣癌、子宮頸癌、白血病、細胞リンパ腫、リンパ増殖性障害、インシュリン非依存性糖尿病、呼吸器疾患、気管支炎、ぜんそく、及び慢性閉塞性肺疾患が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００２０】
ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｐを生成するためにホスホイノイシトールの３’−ＯＨをリン酸化することのできる酵素である。ＰＩ３Ｋには、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ及びＰＩ３Ｋδが含まれるが、これらに制限されるわけではない。ＰＩ３Ｋは、標準的には、少なくとも１つの触媒サブユニット（例えばｐ１１０γ）を含み、さらに調節サブユニット（例えばｐ１０１、など）を含んでいてもよい。
【００２１】
「アルキル基」又は「アルキル」という用語には、直鎖及び有枝炭素鎖ラジカルが含まれる。「アルキレン」という用語は、未置換又は置換アルカンのジラジカルを意味する。例えば「Ｃ1-6アルキル」は、１〜６個の炭素原子をもつアルキル基である。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれるが、これらに制限されるわけではない。有枝鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなどが含まれるが、これらに制限されるわけではない。アルキレン基の例としては、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2及び（ＣＨ2）1-6が含まれるが、これらに制限されるわけではない。アルキレン基は、以下でアルキルについて記されているような基で置換され得る。
【００２２】
その上、アルキルという用語は、「未置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を含み、そのうち後者は、炭化水素、主鎖の単数又は複数の炭素上に水素と交換する（例えば１、２、３、４、５又は６個の炭素上で水素と交換する）置換基をもつアルキル部分を意味する。かかる置換基には、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、スルフヒドリル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｓ−、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＨ2、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＨ、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、−ＳＯ2−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＲ70Ｒ72（Ｒ70及びＲ72は各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル及びＣ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6−アルキルの中から選択される）が含まれ得るがこれらに制限されるわけではない。
【００２３】
かくして、標準的なアルキル基は、アミノメチル、２−ニトロエチル、４−シアノブチル、２，３−ジクロロペンチル、及び３−ヒドロキシ−５−カルボキシヘキシル、２−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、及びペンタフルオロエチルである。
【００２４】
「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【００２５】
「アルケニル」というのは、２つ以上の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を含む直鎖及び有枝炭化水素ラジカルを意味し、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イルなどを内含する。「アルケニル」という用語は、置換及び未置換の両方のアルケニル基を内含するように意図されている。「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基である。アルケニル基は、アルキルについて以上で記されたもののような基置換され得る。「アルケニレン」という用語は、置換又は未置換アルケンのジラジカルを意味する。アルケニレン基の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、及び−（ＣＨ2）1-6−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００２６】
「アルキニル」というのは、２つ以上の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を含む直鎖及び有枝炭化水素ラジカルを意味し、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イルなどを内含する。「アルキニル」という用語は、置換及び未置換の両方のアルキニル基を内含するように意図されている。アルキニル基は、アルキルについて以上に記されたもののような基で置換され得る。いくつかの実施形態においては、直鎖又は有枝鎖アルキニル基は、その主鎖内に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ2−Ｃ6、有枝鎖についてはＣ3−Ｃ6）。Ｃ2−Ｃ6という用語には、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基が含まれている。「アルキニレン」という用語は、置換又は未置換アルキンのジラジカルを意味する。アルキニレン基の例としては、−ＣＨ≡ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、及び−（ＣＨ2）1-6−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００２７】
「炭素環」又は「シクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基が任意にはシクロペンテニル、シクロヘキシニル及びシクロヘプテニルを含む（ただしこれらに制限されるわけではない）１又は２個の２重結合（すなわちシクロアルキレニル）を含有し得るシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、及びビシクロ［５．２．０］ノナニルを含む（ただし、これらに制限されるわけではない）単環又は２環の炭素環官能基を意味する。「シクロアルキル」という用語は、置換及び未置換の両方のシクロアルキル基を内含するように意図されている。シクロアルキル基及びシクロヘキシル基は、アルキルについて以上で記したもののような基で置換され得る。相反する指示のないかぎり、「（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含有するシクロアルキル基を意味する。かくして、「（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含有するシクロアルキル基を意味する。かくして、「（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含有する単環式シクロアルキル基及び６〜８個の炭素を含有する２環式シクロアルキル基を包含する。置換シクロアルキル基の例としては、２−メチル−シクロヘキシル、３−メチル−シクロヘキシル及び４−メチル−シクロヘキシルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００２８】
「４〜６員のヘテロシクロアルキル」という語句は、Ｓ、Ｎ又はＯから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子と炭素をもつ安定した環式基を意味し、ここで２個のＯ原子又は１個のＯ原子と１個のＳ原子が存在する場合、２個のＯ原子又は１個のＯ原子及び１個のＳ原子はそれぞれ互いに結合されていない。任意には、４〜６員のヘテロシクロアルキルは、１個又は２個の炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を含有し得る。４〜６員のヘテロシクロアルキルの例としては、１−オキサ−シクロブタン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−チアシクロヘキシ−１−イル、２−オキソ−２−チアシクロヘキシ−１−イル、２，２−ジオキソ−２−チアシクロヘキシ−１−イル、及び４−メチル−ピペラジン−２−イルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、置換及び未置換の両方のヘテロシクロアルキル基を含むように意図されている。ヘテロシクロアルキル基は、アルキルについて以上で記したもののような１〜４個の基で置換され得る。置換３〜８員ヘテロシクロアルキルの例としては、２−ヒドロキシ−アジリジン−１−イル、３−オキソ−１−オキサシクロブタン−２−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロフラン−３−イル、３−カルボキシ−モルホリン−４−イル、及び１−シクロプロピル−４−メチル−ピペラジン−２−イルが含まれる。
【００３０】
相反する指示のないかぎり、前述のヘテロシクロアルキルは、それが可能である場合、Ｃ結合又はＮ結合され得、その結果安定した構造が作り出されることになる。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（Ｎ結合）又はピペリジン−４−イル（Ｃ結合）であり得る。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキル」という用語の中に包含されているのは、環内に１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を有する５員環（例えば２−ピロリニル、３−ピロリニルなど）及び環内に１個の炭素−炭素又は１個の炭素−窒素２重結合を有する６員環（例えばジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジンなど）である。
【００３２】
「４員のヘテロシクロアルキル」というのは、１Ｏ、１Ｓ及び１Ｎから成るグループの中から選択された１個のヘテロ原子と３個の炭素原子をもつ安定した４員の単環シクロアルキル環である。安定した４員のヘテロシクロアルキルの例としては、オキセタニル、アゼチジニル及びチエタニルが含まれる。
【００３３】
「５員のヘテロシクロアルキル」というのは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ、２Ｎ、３Ｎ、１Ｓ及び１Ｎ、１Ｓ及び２Ｎ、１Ｏ及び１Ｎ、及び１Ｏ及び２Ｎから成るグループの中から選択されている１〜３個のヘテロ原子及び２〜４個の炭素原子をもつ安定した５員の単環シクロアルキル環である。安定した５員ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソキサゾリジニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、及び３−ピロリニルが含まれる。
【００３４】
「６員のヘテロシクロアルキル」というのは、１Ｏ、２Ｏ、１Ｓ、２Ｓ、１Ｎ、２Ｎ、３Ｎ、１Ｓ、１Ｏ及び１Ｎ、１Ｓ及び１Ｎ、１Ｓ及び２Ｎ、１Ｓ及び１Ｏ、１Ｓ及び２Ｏ、及び１Ｏ及び１Ｎ及び１Ｏ及び２Ｎから成るグループの中から選択されている１〜３個のヘテロ原子及び３〜５個の炭素原子をもつ安定した６員の単環シクロアルキル環である。安定した６員ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソヘキサヒドロ−ｌλ6−チオピラニル、１，ｌ−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル及びトリチアニルが含まれる。
【００３５】
「４〜６員のヘテロシクロアルキル」という用語には、飽和及び不飽和「４〜６員のヘテロシクロアルキル」が含まれる。「４〜６員のヘテロシクロアルキル」は、アルキルについて以上で記されている通りに置換され得る。
【００３６】
アリール基は芳香族炭化水素ラジカルである。さらに、「アリール」という用語には、例えばナフチルといったような２環式アリール基といった多環式アリール基が含まれる。標準的アリール基にはフェニル及びナフチルが含まれる。フェニルは、以上でアルキルについて記述された置換基といったような（ただし、これらに制限されるわけではない）置換基により単数又は複数の位置で置換されていてもよいし、又未置換であってもよい。標準的な置換フェニル基には、３−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−アミノ−４−ニトロフェニル、３，５−ジヒドロキシフェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，４，５−トリメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−ヘキシル−フェニル、４−シアノ−フェニル、３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、２−フルオロメトキシ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロメチル−フェニルなどが含まれるが、これらに制限されるわけではない。ナフタレニルといったような多環式アリール基は、アルキルについて上述した置換基といったような（ただし、これらに制限されるわけではない）置換基で単数又は複数の位置で置換されていてもよいし又未置換であってもよい。「アリール」という用語は、置換及び未置換の両方のフェニル基を内含するように意図されている。
【００３７】
本発明中の化合物のいくつかは、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体を含む立体異性体として存在し得る。幾何異性体には、entregen又はzusammen立体配座として存在し得るアルケニル基をもつ本発明の化合物が内含され、その場合、entgegen及びzusammen、シス及びトランスの両方及びそれらの混合物のその幾何形態全てが本発明の範囲内に入る。本発明の一部の化合物は、複数の炭素原子において置換され得るシクロアルキル基を有し、その場合、シス及びトランスの両方及びそれらの混合物のその幾何形態全てが本発明の範囲内に入る。（Ｒ）、（Ｓ）、エピマー、ジアステレオマー、シス、トランス、シン、アンチ、（Ｅ）、（Ｚ）、互変異性体及びそれらの混合物を含むこれらの形態の全てが、本発明の化合物の中で考慮される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
発明の詳細な説明
Ｉ．序
本発明は、炎症性疾患、心臓血管疾患及び癌を含む疾病及び身体条件の治療における作用物質として有用である、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＬが該明細書内でそれについて規定されている値のいずれかを有している、構造式Ｉ−ＶＩのベンゾ［ｂ］チオフェン、及びその薬学的に許容可能な塩に関する。同様に提供されているのは、構造式Ｉ−ＶＩの単数又は複数の化合物を含む医薬組成物である。
【００３９】
ＩＩ．化合物の調製
本発明の化合物（例えば構造式Ｉ−ＶＩの化合物）は、当該技術分野において既知の合成方法及び以下で記述されるスキーム内で概略が示されている合成方法を適用することによって調製可能である。
【００４０】
【化７】
【００４１】
スキーム１においては、酸塩化物４（例えば３−クロロ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド）をＣＨ2Ｃｌ2中でＲa−ＯＨ（例えばフェノール、イソプロピルアルコール、メタノールなど）、ピリジン又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と反応させ、エステル６（例えば３−クロロ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルエステル）を生成する。Ｒa−ＯＨは、適切なあらゆるアルコールであり得、ここでＲaは、カルボキシル基を防護し塩基加水分解によってその後除去され得るＣ1−Ｃ4アルキル、フェニル、ベンジル、イソプロピル、メチルなどである。構造式４の酸塩化物は、当該技術分野において周知である方法を用いて合成され得る（例えば、Pakray 及びCastle（１９８６）J. Heterocyclic Chem. ２３：１５７１−１５７７；Boschelli et al.（１９９５）J. Med, Chem. ３８：４５９７−４６１４；Cormor et al. （１９９２）J. Med. Chem. ３５：９５８−９６５を参照のこと）。
【００４２】
エステル６を次に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＣＨ2Ｃｌ2及び過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を用いて１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物８（例えば３−クロロ−５−メトキシ−６−メチル−１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルエステル）に酸化させる。ＴＨＦ中のアルキルリチウム（例えばｎ−ブチルリチウム）で処理した１０（Ｒ1−Ｌ−ＯＨ）の溶液を次にＴＨＦ中の８の溶液に添加して３−置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン１２（５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルエステル）を生成する。Ｒ1及びＬは本書で定義される通りである。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オル、シクロペンタノール、シクロヘキシル−メタノール及び（３，５−ジメチル−シクロヘキシル）−メタノールを含む（ただし、これらに制限されるわけではない）さまざまなＲ1−Ｌ−ＯＨ化合物を使用することができる。
【００４３】
アセトニトリル中の１２をヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）とそれに続くクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣＩ）で処理して、１４（例えば５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルエステル））を得る。その後、１４をＭｅＯＨとＴＨＦ、ジオキサンと水又はメタノールと水の溶液中でＬｉＯＨ又はＮａＯＨといった無機塩基でケン化して１６（例えば５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸）を得る。カルボン酸１６を次に、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）といった非プロトン性溶媒中のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理し、続いて５−アミノテトラゾールを添加してカルボキサミト１８（例えば５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド））を得る。
【００４４】
代替的には、無水ＣＨ2Ｃｌ2中の１６は、触媒量のＤＭＦとそれに続く塩化オキサリルで処理できる。その後アセトニトリルをこの混合物に添加し、５−アミノテトラゾール及びトリエチルアミンを添加して１８を得る。
【００４５】
【化８】
【００４６】
スキーム２においては、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（ポリスチレン−トリフェニルホスフィン）を窒素ガス下でＴＨＦ中の２０（例えば３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）の溶液に添加する。ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）を添加し、次にＲb−ＯＨを添加して２２（例えば３−シクロプロピルメトキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）を得る。３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルといったような化合物は、米国特許第３，９５４，７４８号明細書中に記述された方法によって調製可能である。Ｒb−ＯＨは、ＬがＣ1−Ｃ4アルキレン又はＣ1−Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−でありＲ1が本書で定義した値のうちのいずれか１つを有する、構造式Ｒ1−Ｌ−ＯＨの化合物である。Ｒb−ＯＨの例には、２−シクロプロピル−エタノール、（２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−メタノール、シクロヘキシル−メタノール、及びテトラヒドロ−フラン−３−オールが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００４７】
メタノール中のエステル２２を水酸化カリウムといったような無機塩基を用いて加水分解して対応するカルボン酸２４（例えば、３−シクロプロピルメトキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸）を得る。スキーム１中の１６から１８への変換と類似の要領で、２４をカルボキサミド２６（例えば３−（２−シクロプロピル−エトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド）へと転換させる。
【００４８】
【化９】
【００４９】
スキーム３では、構造式３９の固相合成が描写されている。ＤＭＦといった溶媒中での２０（例えば、３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；Connor et al. (１９９２) J. Med. Chem. ３５:９５８−９６５)）の溶液を、水素化カリウムは水素化ナトリウムといった水素化物で処理し、その後ＭＥＭ−Ｃｌ（２−メトキシエトキシメチルクロリド；ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−Ｃｌ）といった適切なヒドロキシル保護基試薬を添加して化合物３１（例えば、５，６−ジメトキシ−３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）を得る。当業者であれば、２−メトキシエトキシメチル基に加えたその他のヒドロキシル保護基がスキーム３内で使用可能であることを認識するだろう（例えばGreene及びWuts,.有機合成における保護基、第２版、第２章（John Wiley&Sons, Inc,.１９９１）を参照のこと）。ＴＨＦ及び水中のエステル３１を次にＮａＯＨといった塩基で加水分解して、カルボン酸３２（例えば、５，６−ジメトキシ−３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸）を得る。
【００５０】
このときジクロロメタン中の３２を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）又はシンクロヘキシルカルボジイミド、及びMarshall樹脂（フェノールスルフィドポリスチレン（ＰＳ）樹脂；Marshall及びLiener（１９７０）J. Org. Chem. ３５：８６７−８６８）との反応によって、Marshall樹脂といったような固相樹脂に接合させて、３４を生成する。その後２−メトキシ−エトキシメトキシ基を、トリフルオロ酢酸といったような適切な酸を用いてジクロロメタン中の３４から加水分解して重合体で担持されたアルコール３５（例えば、重合体担持３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸）を生成する。
【００５１】
トリフェニルホスフィン及びジエチルアジドジカルボキシレートで処理されたＲ1−Ｌ−ＯＨの溶液とジクロロメタン中の３５を組合わせてＲ1−Ｌ−置換された化合物３７を生成させる。３７をその後スキーム１に記述されている通りにトリエチルアミンを用いて５−アミノ−テトラゾールにカップリングさせて、３９を生成させる。
【００５２】
ＩＩＩ．化合物の評価
本発明の化合物（構造式Ｉ−ＶＩの化合物及びその薬学的に許容可能な塩）をＰＩ３Ｋを阻害するその能力について検定することができる。これらの検定の例は、以下で記されており、ＰＩ３Ｋ活性のインビトロ及びインビボ検定を内含する。
【００５３】
いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、環式ヌクレオチド依存性タンパク質キナーゼ、ＰＤＧＦ、チロシンキナーゼ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰキナーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、サイクリン依存性タンパク質キナーゼを含む（ただし、これらに制限されるわけではない）単数又は複数の酵素に比較して単数又は複数のＰＩ１３Ｋを選択的に阻害する。その他の実施形態においては、該発明の化合物は、もう１つのＰＩ３Ｋに比べて１つのＰＩ３Ｋを選択的に阻害する化合物である。例えば、いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋα又はＰＩ３Ｋβに比べてＰＩ３Ｋγを選択的に阻害する能力を示す。１つの化合物は、第１の酵素に対する化合物のＩＣ50が第２の化合物に対する該化合物のＩＣ50よりも低い場合、第２の酵素に比べて第１の酵素を選択的に阻害する。ＩＣ50は例えばインビトロＰＩ３Ｋ検定内で測定可能である。
【００５４】
現在好まれている実施形態においては、本発明の化合物を、インビトロ又はインビボ検定においてＰＩ３Ｋ活性を阻害するその能力について検定することができる（以下参照）。
【００５５】
ＰＩ３Ｋ検定は、ＰＩ３Ｋ阻害化合物の存在下又は不在下で実施され、酵素活性の量は、ＰＩ３Ｋ阻害化合物の阻害活性を決定するために比較される。
【００５６】
ＰＩ３Ｋ阻害化合物を含有しない試料には、１００という相対的ＰＩ３Ｋ活性値が割当てられる。ＰＩ３Ｋ活性の阻害は、ＰＩ３Ｋ阻害化合物の存在下でＰＩ３Ｋ活性が対照試料（すなわち阻害化合物無し）よりも低い場合に達成される。１つの化合物のＩＣ50は、対照試料活性の５０％を示す化合物の濃度である。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は約１００μＭより低いＩＣ50を有する。その他の実施形態においては、本発明の化合物は約１μＭ以下のＩＣ50を有する。さらにその他の実施形態においては、本発明の化合物は、約２００ｎＭ以下のＩＣ50を有する。
【００５７】
ＰＩ３Ｋγ検定は、当該技術分野において記述されてきた（例えばLeopoldt et al. L. Biol. Chem. １９９８；２７３：７０２４−７０２９を参照のこと）。標準的には、ｐ１０１及びｐ１１０γタンパク質の複合体を含有する試料がＧβ及びＧγタンパク質（例えばＧタンパク質β1／γ2サブユニット）と組合わされる。このとき、放射性標識されたＡＴＰ（例えばγ−32Ｐ−ＡＴＰ）がこの混合物に対し添加される。脂質基質は、脂質ミセルを含有するＰＩＰ2を作り上げることによって形成される。反応は次に、脂質及び酵素混合物を添加することによって開始され、Ｈ3ＰＯ4の添加により停止させられる。脂質産物はこのときガラス繊維フィルタ平板移され、Ｈ3ＰＯ4で何度か洗浄される。放射性脂質産物（ＰＩＰ3）の存在は、当該技術分野において周知の放射測定方法を用いて測定可能である。
【００５８】
成長因子調節済みＰＩ３Ｋの活性も同様に脂質キナーゼ検定を用いて測定可能である。例えば、ＰＩ３Ｋαを、調節及び触媒サブユニットを含有する試料を用いて検定することができる。活性化ペプチド（例えばｐＹペプチド、SynPep Corp.）が放射性標識されたＡＴＰを伴う試料に対し添加される。その後、反応を開始させるため試料に対しＰＩＰ2含有脂質ミセルを添加する。反応を仕上げ、上述のＰＩ３Ｋγ検定について説明した通りに分析する。細胞抽出物を使用して検定を実施することも可能である（Susa et al. J. Biol. Chem., １９９２；２６７：２２９５１−２２９５６）。
【００５９】
ＩＶ．薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物
本発明において使用されるべき化合物は、水和された形態を含めた溶媒和された形態ならびに溶媒和されていない形態で存在し得る。一般に、水和された形態を含めた溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。
【００６０】
本発明の化合物（例えば構造式Ｉ−ＶＩの化合物）は、酸性付加塩及び／又は塩基性塩を含めた（ただし、これらに制限されるわけではない）両方の薬学的に許容可能な塩をさらに形成する能力をもつ。構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩にはその酸性付加塩及び塩基性塩（二塩を含む）が含まれる。適切な塩の例は、例えばStahi及びWermuth,.「薬用塩便覧：その特性、選択及び用途」、Wiley-VCH, Weinheim, Germany（２００２）；及びBerge et al.,「薬用塩」J. of Pharmaceutical Science, １９７７；６６：１−１９の中に見られる。
【００６１】
構造式Ｉ−ＶＩの化合物の薬学的に許容可能な酸性付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸などの無機酸由来の非毒性塩、ならびに脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などといった有機酸由来の塩が含まれる。かくして、かかる塩には、構造式Ｉ−ＶＩの化合物の酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、重炭酸線塩／炭酸塩、重硫酸塩、カプリル酸塩、カンシル酸塩（カンファスルホン酸塩）、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩（１，２−エタンニスルホン塩）、リン酸ニ水素塩、ジニトロ安息香酸塩、エシル酸塩（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩化水素酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ホウ化水素酸／ホウ化物、イソ酪酸塩、リン酸一水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−乳酸塩、Ｌ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、メタリン酸塩、メチル安息香酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩（２−ナフタレン硫酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、オキサル酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サッカリン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トシル酸塩（トルエンスルホン酸塩）、及びキシナホ酸塩が含まれる。同様に考慮されているのは、アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などといったようなアミノ酸の塩である。
【００６２】
塩基性化合物の酸性付加塩は、遊離塩基形態を、従来の要領で塩を産生するのに充分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、塩基と塩形態を接触させ、遊離塩基を従来の要領で単離することによって再生できる。遊離塩基形態は、極性溶媒中の可溶性といったような或る種の物理的特性において、幾分かそのそれぞれの塩形態と異なっているが、その他の点では塩は、本発明の目的のためそのそれぞれの遊離塩基と等価である。
【００６３】
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物又は有機アミンのものといったように、金属又はアミンと共に形成される。カチオンとして使用される金属の例としては、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムなどがある。適切なアミンの例としては、アルギニン、コリン、クロロプロカイン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジオールアミン、エチレンジアミン（エタン−１，２−ジアミン）グリシン、リジン、メグルミンン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、プロカイン（ベンザチン）、及びトロメタミンが含まれる。
【００６４】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を、従来の要領で塩を産生するのに充分な量の所望の塩基と接触させることによって調製される。遊離酸形態は、酸と塩形態と接触させ、遊離酸を従来の要領で単離することによって再生できる。遊離酸形態は、極性溶媒中の可溶性といったような或る種の物理的特性において、幾分かそのそれぞれの塩形態と異なっているが、その他の点では塩は、本発明の目的のためそのそれぞれの遊離酸と等価である。
【００６５】
Ｖ．医薬組成物及び投与方法
本発明は、同様に、治療上有効な量の構造式Ｉ−ＶＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とそのための薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物をも提供する。「医薬組成物」という語句は、医療又は獣医学的用途において投与するのに適した組成物に関する。「治療上有効な量」という語句は、単独で投与したとき又はもう１つの薬学的作用物質又は治療と併用して特定の対象又は対象集団に投与された場合に治療される障害又は身体条件を阻害、停止するか又はその改善を可能にするのに充分な量を意味する。例えば、ヒト又はその他の哺乳動物においては、実験室又は臨床的環境内で実験的に治療上有効な量を決定することができる。そうでなければ治療されつつある特定の疾病及び対象について米国食品医薬品局又はそれと同等の外国の政府機関の指針により要求されている量であり得る。
【００６６】
適切な剤形、投薬量及び投与経路の決定が薬学及び医学の当業者のレベル範囲内に入ることを認識すべきであり、これについて以下で記述する。
【００６７】
本発明の化合物は、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、粉末、グラニュール、錠剤、カプセル、薬用キャンデー、トローチ、水溶液、クリーム、軟こう、ローション、ジェル、エマルジョンなどの形をした医薬組成物として処方可能である。好ましくは、本発明の化合物は、定量的又は定性的に測定されるようなＰＩ３Ｋ媒介型障害に付随する症候又は疾病のしるしの低減をひき起こすことになる。
【００６８】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、薬学的に許容可能な担体は固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、座薬及び分散顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料としても作用し得る単数又は複数の物質であり得る。
【００６９】
粉末中では、担体は細かく分割された活性成物との混合物内にある細かく分割された固体である。錠剤中では、活性成分は、適切な割合で必要な結合特性をもつ担体と混合されており、又所望の形状及びサイズで圧密されている。
【００７０】
粉末及び錠剤は、１％〜９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有している。いくつかの実施形態においては、活性化合物は５％〜７０％（ｗ／ｗ）の範囲内にある。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオバター、などである。「調製物」という用語は、その他の担体を伴うか又は伴わない活性成分が担体によってとり囲まれかくしてそれと会合した状態となっているカプセルを提供する、担体としてのカプセル化材料を伴う活性化合物の処方を含むように意図されている。同様にしてカシェ剤及び薬用キャンデーも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤及び薬用キャンデーは、経口投与に適した固体剤形として使用可能である。
【００７１】
座薬を調製するためには、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物といったような低融点ろうがまず第１に融解させられ、活性成分は攪拌などによってその中で均質に分散させられる。融解した均質な混合物は次に適切な標準サイズの金型内に注ぎ込まれ、冷却させられ、かくして凝固させられる。
【００７２】
液体形態の調製物は、溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば水又は水／プロピレングリコール溶液を含む。非経口注射のためには、液体調製物を、水性ポリエチレングリコール溶液中に溶解した状態で処方することができる。
【００７３】
経口用途に適した水溶液は、水中に活性成分を溶解させ望まれる通り適切な着色剤、着香剤、安定化剤及び増粘剤を添加することによって調製可能である。経口用途に適した水性懸濁液は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びその他の周知の懸濁剤といった粘性材料と共に水中で細かく分割して活性成分を分散させることによって作ることができる。
【００７４】
同じく内含されているのは、経口投与のための液体形態の調製物へと使用の直前に転換されるように意図されている固体形態である。かかる液体形態には、溶液、懸濁液及びエマルジョンが含まれる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色料、着香剤、安定化剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【００７５】
医薬調製物は好ましくは単位剤形の形をしている。このような形態では、調製物は、適切な数量の活性成分を含有する単位用量へと細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、該包装には、パック入り錠剤、カプセル及び小びん又はアンプル入りの粉末といったように個別的数量の調製物が入っている。同様に、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤又は薬用キャンデーそのものであり得、そうでなければ、それは、適切な個数の包装された形態をしたこれらのいずれかであり得る。
【００７６】
単位用量調製物中の活性成分の数量は、該活性成分の特定の利用分野及び効力に従って、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１．０ｍｇ〜１００ｍｇ又は１％〜９５％（ｗ／ｗ）の単位用量で変動され得又は調整され得る。組成物は、望ましい場合、その他の相容性ある治療剤をも含有し得る。
【００７７】
薬学的に許容可能な担体は一部には、投与されている特定の組成物ならびに該組成物を投与するのに用いられる特定の方法によって決定される。従って、本発明の医薬組成物の適切な処方は多種多様に存在する。（例えばRemington:薬学の科学と実践、第２０版、Gennaro et al. Eds. Lippincott Williams及びWilkins,２０００を参照のこと）。
【００７８】
その他の適切な成分と組合せた形又は単独で、本発明の化合物を、吸入を介して投与すべきエアゾル処方（すなわち「噴霧」可能）の形で作ることができる。エアゾル処方は、ジクロロジフルオロメタンプロパン窒素などといった加圧された許容可能な高圧ガス中に収容することができる。
【００７９】
例えば静脈内、筋内、皮内及び皮下経路などによる非経口投与に適した処方には、該処方を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質及び酸化防止剤、緩衝液静菌剤を含有しうる水性及び非水性の等張無菌注射溶液、及び懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤及び防腐剤を内含し得る水性及び非水性の無菌懸濁液が含まれる。本発明の実施形態においては、組成物は、例えば静脈内輸液によってか経口、局所、腹腔内、膀胱腔内又は髄腔内で投与可能である。化合物の処方は、アンプル及び小びんといったような単位用量又は多重用量密封容器内に入った体裁をとることができる。注射溶液及び懸濁液は、前述した種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製可能である。
【００８０】
本発明の状況下で対象に対し投与される用量は、経時的に対象の体内での有利な治療的応答に影響を及ぼすのに充分なものであるべきである。「対象」という用語は、哺乳動物類の成員を意味する。哺乳動物の例としては、制限的意味なく、ヒト、霊長類、チンパンジー、ゲッ歯類、マウス、ラット、ウサギ、ウマ、家畜、イヌ、ネコ、ヒツジ及び乳牛が含まれる。
【００８１】
用量は、利用される特定の化合物の効能及び対象の身体条件、ならびに治療されるべき対象の体重又は表面積によって決定されることになる。用量の規模は、特定の対象における特定の化合物の投与に随伴する何らかの不利な副作用の存在、内容及び範囲によっても決定されることになる。治療されている障害の処置又は予防において投与されるべき化合物の有効量を決定する上で、医師は、化合物の循環血漿レベル、化合物毒性及び／又は疾病の進行などといったような要因を評価することができる。一般に、化合物の用量当量は、標準的対象について約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。数多くの異なる投与方法が当業者にとって既知である。
【００８２】
投与については、本発明の化合物を、そのＬＤ50、該化合物の薬物動態プロフィール、禁忌薬物及び対象の質量及び全身的健康に適用されるようなさまざまな濃度での化合物の副作用を含みうる（ただし、これらに制限されるわけではない）要因によって決定される割合で投与することができる。投与は、単回用量又は分割用量で達成可能である。
標準的錠剤、非経口及びパッチ処方の例としては、以下のものが含まれる：
【００８３】
【表１】
【００８４】
本発明の化合物（例えば構造式Ｉ−ＶＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩）は、ラクトース及びコーンスターチ（混合物用）と混合され、均質な粉末になるまで混和され得る。コーンスターチ（ペースト用）を６ｍＬの水中に懸濁させ、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。混合した粉末に該ペーストを加え、混合物を造粒する。湿潤顆粒を８番の硬質スクリーンに適し、５０℃で乾燥させる。１％のステアリン酸マグネシウムで混合物を潤滑化し、錠剤圧へと圧密する。錠剤を、ＰＩ３Ｋ媒介型障害又は身体条件の治療のために毎日１〜４回の割合で患者に投与する。
【００８５】
非経口溶液処方例１
７００ｍＬのプロピレングリコール及び２００ｍＬの注射用水の溶液中に、２０．０ｇの本発明の化合物を添加することができる。混合物を攪拌し、ｐＨを塩酸で５．５まで調整する。注射用水で１０００ｍＬに体積を調整する。溶液を滅菌し、各々２．０ｍＬ（４０ｍｇの発明化合物）を収容する５．０ｍＬ入りアンプル内に充てんする。ＰＩ３媒介型障害又は身体条件を患い治療を必要とする対象に対して、注射により溶液を投与する。
【００８６】
パッチ処方例１
本発明の化合物１０ミリグラムを、１ｍＬのプロピレングリコール及び樹脂架橋剤を含有する２ｍｇのアクリルベースの重合体接着剤と混合することができる。該混合物を、不浸透性裏張り（３０ｃｍ2）に塗布し、ＰＩ３媒介型障害又は身体条件の持続放出治療のために患者の上背部に適用する。
【００８７】
ＶＩ．ＰＩ３媒介型障害又は身体条件の治療方法
本発明の化合物及びそれを含む医薬組成物をＰＩ３媒介型障害又は身体条件を患う対象に投与することができる。ＰＩ３媒介型障害及び身体条件は、該障害又は身体条件の性質によって、本発明の化合物を用いて予防的に、急性的に及び慢性的に治療できる。標準的には、これらの方法の各々における宿主又は対象はヒトであるが、その他の哺乳動物も本発明の化合物の投与の利益を享受することができる。
【００８８】
本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口剤形で調製し投与することができる。「投与」という用語は、１個の対象と化合物を接触させる方法を意味する。かくして、本発明は、注射、すなわち静脈内、筋内、皮内、皮下、十二指腸内、腸管外、及び腹腔内注入により投与できる。同様に、本書に記述された化合物を、例えば鼻腔内で吸入により投与することが可能である。さらに、本発明の化合物は、経皮的に、局所的に、移植を介して、経皮的に、局所的に及び移植を介して投与することもできる。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、経口的に送達される。化合物は同様に、直腸内、口腔内、膣内、眼内、andially又は吸気で送達することもできる。
【００８９】
該発明の薬学的方法において利用される化合物は、毎日約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期投薬量で投与され得る。いくつかの実施形態においては、日用量は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら投薬量は、対象の必要条件、治療される身体条件の重度及び利用されている化合物に応じて変動し得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、施術者の技量の範囲内である。一般に治療は、該化合物の最適用量よりも少ない比較的少ない投薬量で開始される。その後、周囲の状況下で最適な効果が達成されるまで少増分だけ増加させられる。便宜上、望ましい場合には、合計一日投薬量を分割して、一日の間に分量の形で投与することもできる。「治療（処置）」という用語は、治療されている障害に付随するか又はそれによってひき起こされる少なくとも１つの症候又は特徴の急性、慢性又は予防的減少又は緩和を含んでいる。例えば、治療には、１つの障害の複数の症候の減少、障害の病的進行の阻害又は障害の根絶が含まれ得る。本発明の化合物は、対象に同時投与することができる。「同時投与される」という用語は、同じ医薬組成物又は別々の医薬組成物の中に組合せることにより対象に投与される２つ以上の異なる薬学作用物質又は治療（例えば放射線治療）の投与を意味する。かくして、同時投与には、２つ以上の薬学的作用物質を含む単一の医薬組成物の同時投与又は同じ又は異なる時点での同じ対象に対する２つ以上の異なる組成物の投与が関与している。例えば、午前８時に本発明の化合物を含む第１の投薬量の投与を受け同じ日の１〜１２時間後、例えば午後６時にＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）の投与を受ける対象は、本発明の化合物及びＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）の同時投与を受けたことになる。代替的には、例えば、対象に本発明の化合物及びＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）を含む単一投薬量を午前８時に投与することもでき、該対象は本発明の化合物とＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）の同時投与を受けたことになる。
【００９０】
かくして、本発明の化合物は同様に、癌の治療に有用である化合物の同時投与を受けることもできる（例えば細胞毒性薬物例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）、タキソテール、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、メトトレキセート、又はアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチナム、エトプシド及びアルカロイド、例えばビンクリスチン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害物質、エンドスタチン及びアンギオスタチン、ＶＥＧＦ阻害物質及びメトトレキセートＴといった代謝拮抗物質）。本発明の化合物は同様にタキサン誘導体、白金配位複合体、ヌクレオシド類似体、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害物質、又はアロマターゼ阻害物質との組合せの形で使用することもできる。）癌治療のためには本発明の化合物と放射線治療を同時投与することもできる。
【００９１】
該発明の化合物は、血栓溶解性疾患、心臓疾患、卒中などの治療に有用である化合物（例えばアスピリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化剤、ウロキナーゼ、抗凝血剤、抗血小板薬（例えばＰＬＡＶＬＸ（登録商標）；硫酸クロピドグレル）、スタチン（例えばＬＩＰＩＴＯＲ（アトルパスタチンカルシウム）、ＺＯＣＯＲ（登録商標）（シンパスタチン）、ＣＲＥＳＴＯＲ）（登録商標）（ロスバスタチン）など）、ベータ遮断薬（例えばアテノロール）、ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）（ベシル酸アムロジピン）及びＡＣＥ阻害物質（例えばAccupril（登録商標）（キナプリルヒドロクロリド）、リシノプリルなど）と同時投与することもできる。
【００９２】
本発明の化合物は同様に、高血圧の治療のための、ＡＣＥ阻害物質、スタチン、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）（アトルバスタチンカルシウム）などの高脂血症治療薬、ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）（ベシル酸アムロジピン）などのカルシウムチャネル遮断薬といった化合物と同時投与することもできる。本発明の化合物は、フィブラート、ベータ遮断薬、ＮＥＰＩ阻害物質、アンギオテンシン−２−レセプタアンタゴニスト及び血小板凝集阻害物質と組合せて使用することもできる。
【００９３】
関節リウマチを含む炎症性疾患の治療のためには、該発明の化合物を、ＴＮＦ−α 阻害物質例えば抗−ＴＮＦαモノクローナル抗体（例えばＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、ＣＤＰ−８７０及びＨＵＭＩＲＡTM（アダリムマブ）及びＴＮＦレセプタ−免疫グロブリン融合分子（例えばＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、ＩＬ−１阻害物質、レセプタアンタゴニスト又は可溶性ＩＬ−１Ｒα（例えばＫＩＮＥＲＥＴTM又はＩＣＥ阻害物質）、非ステロイド系抗炎症性作用物質（ＮＳＡＩＤＳ）、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、 イブプロフェン、フェナマート、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、ピラゾロン、フェニルブタゾン、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害物質（例えばＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＶＩＯＸＸＯ（登録商標）（ロフェコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）及びエトリコキシブ、金属プロテアーゼ阻害物質（好ましくはＭＭＰ−１３選択的阻害物質）、ＮＥＵＲＯＴＩＮ（登録商標）、プレガバリン、低用量メトトレキセート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン或は非経口又は経口金といった作用物質と同時投与することができる。
【００９４】
該発明の化合物は、骨関節炎の治療のための既存の治療薬と同時投与され得る。組合せた形で使用されるべき適切な作用物質には、標準的非ステロイド系抗炎症剤（以下ＮＳＡＩＤと呼ぶ）例えばピロキシカム、ジクロフェナク、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェンなどのプロピオン酸、フェナマート例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、アスピリンなどのサリチル酸塩、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブなどのＣＯＸ−２阻害物質、鎮痛薬及び関節内療法例えばコルチコステロイド、及びヒアルガン及びシンビスクといったヒアルロン酸が含まれる。
【００９５】
該発明の化合物は同様に、ヴィラセプト、ＡＺＴ、アシクロビル及びファムシクロビルといった抗ウイルス剤及びヴァラントといった防腐処理化合物と共に同時投与することもできる。
【００９６】
本発明の化合物はさらに、ＣＮＳ作用物質例えば抗うつ剤（例えばセルトラリン）、パーキンソン病治療薬（例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、セレギン及びラサギリンなどのＭＡＯＢ阻害物質、ＴａｓｍａｒなどのｃｏｍＰ阻害物質、Ａ−２阻害物質、ドーパミン再摂取阻害物質、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素シンターゼの阻害物質）、及びアルツハイマー病治療薬例えばドネペジル、タクリン、ＮＥＵＲＯＴＩＮ（登録商標）、プレガバリン、ＣＯＸ−２阻害物質、プロペントフィリン又はメトリフォナートと共に同時投与可能である。
【００９７】
本発明の化合物は、さらに、骨粗鬆症剤例えばＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（塩酸ラロキシフェン）ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン又はフォソマックス及びＦＫ−５０６及びラパマイシンなどの免疫用抑制剤と共に同時投与できる。
【実施例】
【００９８】
実施例
【表２】
【００９９】
【表３】
【０１００】
【表４】
【０１０１】
中間体１． ３−メトキン−４−メチル桂皮酸。３−（３−メトキン−４−メチル−フェニル）アクリル酸出発材料を、以下の反応に従って調製した。すなわち、ピペリジン（６ｍＬ）及びピリジン（２００ｍＬ）の混合物中のマロン酸（２７．２ｇ、２０６ｍｍｏｌ）と共に２．５時間、３−メトキン−４−メチルベンズアルデヒド（２０．０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を還流させた。混合物を２分の１体積まで濃縮させた。Ｈ2Ｏ（約２０ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（約６ｍＬ）を添加して固体沈殿物を得た。固体をろ過し、１ＮのＨＣｌ次にＨ2Ｏで洗い流し、その後、真空内で乾燥させて表題生成物を定量的収量で得た。
【化１０】
【０１０２】
中間体２． ３−クロロ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド。還流凝縮器を備えたアルゴンでパージ済みの丸底フラスコの中で、ピリジン（０．３９ｍＬ）、ＤＭＦ（３．５１ｍＬ）及びクロロベンゼン（６０ｍＬ）の混合物中で３−メトキン−４−メチル桂皮酸（９．１８ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を溶解させた。注射器を介して混合物に対し、塩化チオニル（１７．８ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を攪拌し、１８時間勢いの良い還流に至るまで加熱した。反応を室温まで冷却させ、次に真空下で濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2（約４０ｍＬ）中で残渣を溶解させ、次に余剰のヘキサンで希釈した。希釈物を約２分の１体積まで濃縮して沈殿物を得た。固体沈殿物をろ過し、収集し、真空下で乾燥させて表題生成物（８．４９ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、６９％）を灰褐色のフワフワの固体として得た。
【０１０３】
中間体３． ３−クロロ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルエステル。１時間８０℃で中間体２（１５．０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（７０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１５．２ｍＬ）及び触媒４−ジメチルアミノピリジンと共に攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。希釈物を、酢酸エチルで数回抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、セライトを通してろ過し、真空下で濃縮して褐色のろう状固体を得、これを直ちにさらなる精製無く維持した。
【０１０４】
中間体４． ３−クロロ−５−メトキシ−６−メチル−１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルエステル。ＣＨ2Ｃｌ2（５５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５５ｍＬ）中の中間体３（１６．３ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に対して、注射器を介して３０％のＨ2Ｏ2水（７．４３ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。反応を１５分間０℃で攪拌し、その後２時間、室温で攪拌した。混合物を０℃まで再び冷やし、その後０℃の飽和した重亜硫酸ナトリウム水溶液に滴下により添加した。急冷した混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４、次に２：３））により精製して、表題生成物（１６．７５３ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、９７％）を固体として得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３１５．０（ＡＰＣＩ）。
【０１０５】
中間体５． ５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルエステル。無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール（０．１６７ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に対して、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｎ、１．３１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。２分間−７８℃で反応を攪拌し、次に、室温に暖まるまで放置した。該溶液を無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の中間体４（０．５００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下によって加えた。反応を５分間、室温で攪拌し、その後、クロロトリメチルシラン（０．５６３ｍＬ、４．７７ｍＬ）及びヨウ化ナトリウム（０．７１５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で１０分間攪拌し、その後、飽和チオ硫酸ナトリウム水で急冷させた。急冷した混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、セライトを通してろ過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０から２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶出）により生成物を精製して表題生成物（０．３１４ｇ、５４％の収量）を固体として得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３６５．３（ＡＰＣＩ）。
【０１０６】
中間体６． ５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸。１時間７０℃で、中間体５（０．３１０ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を１０％の水性ＬｉＯＨ（１．６ｍＬ）及びジオキサン（２．４ｍＬ）と共に攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水で希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水性分量を１ＮのＨＣｌで酸性化した。酸性化した水性分量を次にＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、セライトを通してろ過し、濃縮して表題生成物を得た。
【０１０７】
実施例１． ５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド。以下の条件下で最終段階のアミノテトラゾルカップリングを実施した。中間体６（０．１８３ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を、アルゴンパージ済みフラスコ内で無水ＣＨ2Ｃｌ2（２．８ｍＬ）の中に溶解させた。ＤＭＦとそれに続く塩化オキサリル（０．０５４ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）の触媒液滴を注射器を介して添加した。５分間室温で反応を攪拌した。アセトニトリル（２．８ｍＬ）と次に５−アミノテトラゾル（０．０９７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５９ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２０分間還流で攪拌し、次に室温で冷却させた。反応を、固体が沈殿するまで、Ｈ2Ｏで希釈し１ＮのＨＣｌで酸性化した。固体をろ過し、Ｈ2Ｏで洗い流した。ろ過ケーキを最小ＭｅＯＨ中でスラリー化させ、再度ろ過し、真空下で乾燥させて表題生成物（０．１９２ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、８７％の収量）を得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３９０．１（ＡＰＣＩ）。計算上の微量分析（Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ4Ｓ）：Ｃ−５２．４３、Ｈ−４．９２、Ｎ−１７．９８、実際値Ｃ−５２．５３、Ｈ−４．７２、Ｎ−１７．９２。
【０１０８】
実施例２〜１８は、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オールの代りに適切に置換したアルコールを用いることによって、例１と類似の要領で合成された。
【０１０９】
実施例２． ５−メトキシ−６−メチル−３−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１１０】
実施例３． ５−メトキシ−６−メチル−３−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１１１】
実施例４． ５−メトキシ−６−メチル−３−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１１２】
実施例５． ３−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１１３】
実施例６． ３−シクロヘキシルオキシ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１１４】
実施例７． ５−メトキシ−６−メチル−３−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１１５】
実施例８． ３−シクロヘプチルオキシ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１１６】
実施例９． ３−（１−ベンジル−ピペラジン−４−イルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１１７】
実施例１０． ５−メトキシ−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル−アミド
【０１１８】
実施例１１． ３−（１−シクロヘキシル−ピペルジン−４−イルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル−アミド）
【０１１９】
実施例１２． ５−メトキシ−６−メチル−３−（ピペラジニル−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１２０】
実施例１３． ３−（１−アセチル−ピペラジン−３−イルオキシ）−５−メチオキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１２１】
実施例１４． ３−［５−メトキシ−６−メチル−２−（２Ｈテトラゾル−５−イルカルバモイル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ−ピペルジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２２】
実施例１５． ３−（３−シクロヘキシル−プロポキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ｝チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）アミド
【０１２３】
実施例１６． ３−（１−アセチル−ピペラジン−４−イルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１２４】
実施例１７． ４−［５−メトキシ−６−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イルカルバモイル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
【０１２５】
実施例１８． ５−メトキシ−６−メチル−３−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１２６】
【表５】
【０１２７】
【表６】
【０１２８】
【表７】
【０１２９】
中間体７． ３−（２−シクロプロピル−エチル）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル。Ｎ2下でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５３ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）（米国特許第３，９５４，７４８号に記述されているように調製されたもの）の０℃溶液に対して、トリフェニルホスフィン（１．５３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（０．９０ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を４０分間０℃で攪拌し、次に２−シクロプロピル−エタノール（０．５１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１０分間０℃でそして次に１８時間室温で攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。結果として得た油を１時間室温で最小限のジエチルエーテル中でスラリー化して白色個体沈殿物を得た。混合物をろ過させた。母液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン（１０％−１５％−２０％））により精製して薄紫色固体として表題生成物（１．１７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
【０１３０】
中間体８． ３−（２−シクロプロピル−エチル）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体７（１．１６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流まで加熱し一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶液を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、次に余剰水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、白色固体として表題化合物（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、９０％）になるまで真空下で濃縮させた。
【０１３１】
実施例１９． ３−（２−シクロプロピル−エトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体８の攪拌溶液に対して、第１のＤＭＦ（１滴）を、そして次に塩化オキサリル（０．１８ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２．３時間、反応を攪拌し、次に真空下で濃縮させて黄色固体を得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）中で固体を再度溶解させ、これに対し次に５−アミノテトラゾール（０．１０７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５１ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間室温で、そして次に５０℃で２３時間、反応を攪拌した。混合物を水で希釈し、結果として得られる固体をろ過し、エタノールで洗い流して固体として表題化合物（０．１７４ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
【０１３２】
２−シクロプロピル−エタノールに代って適切に置換されたアルコールを用いることにより、実施例１９と類似の要領で実施例２０〜３６の表題化合物を合成した。
【０１３３】
実施例２０． ３−（２，２−ジクロロ−シクロプロピルメトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１３４】
実施例２１． ３−シクロヘキシルメトキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１３５】
実施例２２． ３−シクロヘキシルオキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１３６】
実施例２３． ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１３７】
実施例２４． ３−（３，５−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１３８】
実施例２５． ５，６−ジメトキシ−３−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１３９】
実施例２６． ５，６−ジメトキシ−３−（２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４０】
実施例２７． ５，６−ジメトキシ−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４１】
実施例２８． ３−（３−エチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−５，６ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４２】
実施例２９． ５，６ジメトキシ−３−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４３】
実施例３０． ３−（ビシクロヘキシル−４−イルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４４】
実施例３１． ５，６−ジメトキシ−３−（３−メチル−シクロペンチルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４５】
実施例３２． ３−（シクロヘキシ３−エニルメトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４６】
実施例３３． ３−シクロオクチルオキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４７】
実施例３４． ３−（３，５−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４８】
実施例３５． ３−シクロプロピルメトキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４９】
実施例３６． ３−（３−シクロヘキシル−プロポキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１５０】
実施例３７〜５０
【化１１】
【０１５１】
【表８】
【０１５２】
【表９】
【０１５３】
中間体９． ５，６−ジメトキシ−３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、Conner et al. （１９９２）J. Med. Chem. ３５：９５８−９６５）の溶液をＮａＨ（６０％の油分散、１．５６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）で分量毎に処理し、３０分間攪拌した。ＭＥＭ−Ｃｌ（４．６ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中で溶解させた。溶液をＮａＯＨ（１Ｎ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒をろ過した。高温酢酸エチルからの再結晶化により、表題生成物が得られた（８．８ｇ、６６％）。
【化１２】
【０１５４】
中間体１０． ５，６−ジメトキシ−３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸。中間体９（８．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、水（９０ｍＬ）及びＮａＯＨ（１Ｎ、６１ｍＬ、６０．１ｍｍｏｌ）の溶液を３時間５０℃まで加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、ＨＣｌを最終ｐＨ＝３．５となるまで添加した。化合物をろ過により回収して表題生成物（６．５ｇ、７６％）を得た。
【化１３】
【０１５５】
中間体１１． 重合体担持３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸。中間体１０（６．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（３．１２ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（７０ｍＬ）を３０分間攪拌した。溶液をMarshall樹脂（５．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ／ｇ；Marshall 及びLiener（１９７０）J. Org. Chem.３５：８６７−８６８）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）（０．９２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンの入った振とうフラスコに添加した。反応を１８時間穏やかに振とうした。樹脂をろ過により除去し、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて８．８ｇを得た。樹脂をジクロロメタン（９０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）で３時間処理した。ろ過により樹脂を除去し、ジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノール、ジクロロメタン及びヘキサンで洗浄した。樹脂を７．１ｇ（１００％）（理論値７．１ｇ）という恒常の重量まで乾燥させて、表題化合物を得た。
【０１５６】
実施例３７〜５０を以下の要領で合成した。中間体１１をIrori Maxi缶（１缶あたり約２５０ｍｇの樹脂）内に入れ、２０ｍＬ入りのガラス広口びん内に置き、ジクロロメタン（４ｍＬ）で処理した。缶を１０分間振とうし、溶媒をドレンし、再度ジクロロメタン（３ｍｌ）で処理した。ジクロロメタン中の所望のアルコールＲ1−Ｌ−ＯＨ（４．２ｍｌ、０．７１Ｍ）溶液を、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）溶液（５．０ｍＬ、０．５９９Ｍのトリフェニルホスフィン／ＤＥＡＤ）で処理し、２０分間攪拌した。所望の広口びんに対してそれぞれのＲ1−Ｌ−ＯＨ／トリフェニルホスフィン／ＤＥＡＤ溶液（５ｍＬ）を加えた。缶をそのふた付き広口びんの中で４時間振とうし、試薬を吸引により除去した。缶をジクロロメタン（４ｍｌ）で２回、ＤＭＦ（４ｍｌ）で２回、ジクロロメタン（４ｍｌ）で２回そして次にヘキサン（４ｍＬ）で２回洗浄した。缶を真空オーブン内で０．５時間減圧下で乾燥させた。上述の反応及びその後の洗浄を、それぞれの樹脂結合済み基質及びＲ1−Ｌ−ＯＨの各々についてさらに２回実施した。各反応に対し、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）、アセトニトリル（３ｍｌ）、５−アミノ−テトラゾール（０．０８９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．０９７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。広口びんにフタをし、２０時間７０℃まで加熱した。溶液を個々の容器に移し、樹脂をＴＨＦ（２ｍｌ）で１回、ＤＭＥ（１ｍｌ）で２回そして次にＴＨＦ（１ｍｌ）で一回洗浄した。洗浄液を母液と組合せ、減圧下で溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィで表題化合物を精製するか又は、メタノール／水／トリエチルアミン／ＨＣｌから再結晶化させることができる。
【０１５７】
実施例３７． ５，６−ジメトキシ−３−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１５８】
実施例３８． ３−シクロブチルメトキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１５９】
実施例３９． ３−シクロヘプチルオキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６０】
実施例４０． ３−シクロブトキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６１】
実施例４１． ５，６−ジメトキシ−３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６２】
実施例４２． ３−シクロヘプチルメトキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６３】
実施例４３． ３−シクロペンチルメトキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６４】
実施例４４． ３−（ｌ−シクロヘキシル−プロポキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６５】
実施例４５． ３−（３，４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６６】
実施例４６． ３−（３，５−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６７】
実施例４７． ３−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６８】
実施例４８． ５，６−ジメトキシ−３−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６９】
実施例４９． ３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１７０】
実施例５０． ３−シクロペンチルオキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１７１】
実施例５１
【表１０】
【０１７２】
中間体１２． ３−（３−メチル−４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸。３−メチル−４−メチルオキシベンズアルデヒド。ピペリジン（１５ｍＬ）とピリジン（４００ｍＬ）の混合物中で３−メチル−４−メチルオキシベンズアルデヒド（５０．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）をマロン酸（５２．０ｇ、５００ｍｍｏｌ）と還流させた。混合物を２分の１体積まで濃縮させた。Ｈ2Ｏ（約２０ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（約６ｍＬ）を添加して、固体沈殿物を得た。固体をろ過し、１ＮのＨＣｌ、次にＨ2Ｏで洗浄し、その後真空下で乾燥させて表題生成物を定量的収量で得た。
【０１７３】
実施例５１． テトラヒドロ４Ｈ−ピラン−４−オールの代りにシクロヘキサノールを用いることによって、実施例１と類似の要領で中間体１２から３−シクロヘキシルオキシ−６−メトキシ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミドを合成した。
【０１７４】
生物学的実施例１
ＰＩ３Ｋγタンパク質発現及び精製プロトコル
ＥＳＦ９２１培地中で成長したSpodtera frugiperda細胞をｇｌｕ−タグ付けされたｐ１０１を発現するバキュロウイルス及びＨＡ−タグ付けされたｐ１１０γを発現するバキュロウイルスを用いて、３：１のｐ１０１バキュロウイルス対ｐ１１０γバキュロウイルス比率で同時感染させた。Ｓｆ９細胞を、１０Ｌの生物反応器内で１×１０7の合計細胞／ｍＬになるまで成長させ、感染から４８〜７２時間後に収穫した。感染した細胞の試料を次に、免疫沈降及びウェスタンブロット分析方法によりｐ１０１／ｐ１１０γＰＩ３キナーゼの発現についてテストした（以下参照）。
【０１７５】
ＰＩ３Ｋγを精製するためには、細胞ペースト１グラムにつき室温の低張溶液緩衝液（１ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのPefabloc、０．５μＭのアプロチニン、５μＭのロイペプチン、２μＭのペプスタチン、５μＭのＥ６４、ｐＨ８）４体積、を攪拌しながら凍結細胞ペレット上に注ぎ込み、その後４００ｐｓｉで窒素「爆弾」中で溶解させた（５９９ＨＣ Ｔ３１６，Parr Instrument Co, Moline, IL）。１５０ｍＭに対してＮａＣｌを添加し、コール酸ナトリウムを１％まで付加し、さらに４５分間混合した。１４，０００ｒｐｍで２５分間、遠心分離により溶解物を清澄させた。その後、抗−ｇｌｕ−連結されたタンパク質Ｇセパファロースビーズ（Corance Research Products, Richmond, CA）全体にわたり、５０ｇの細胞ペーストあたり２０ｍＬの樹脂を用いて、溶解物を投入した。洗浄緩衝液１５体積（１ｍＭのＤＴＴ、０．２ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのPefabloc、０．５μＭのアプロチニン、５μＭのロイペプチン、２μＭのペプスタチン、５μＭのＥ６４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のコール酸ナトリウム、ｐＨ８）でカラムを洗浄した。ＰＩ３Ｋγを、ｇｌｕタグの結合について競合するペプチド１００μｇ／ｍＬを含む洗浄緩衝液６カラム体積で溶出させた。溶出したタンパク質（ＯＤ280読取り値をとることで決定されるもの）を伴うカラム画分を収集し、０．２ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのPefabloc、５μＭのロイペプチン、０．５％のコール酸ナトリウム、１５０ｍＭのＮａＣｌ及び５０％のグリセロールｐＨ８中で透析した。さらに使用するまで画分を−８０℃で保管した。
【０１７６】
生物学的実施例２
Ｇタンパク質サブユニットの発現
Spodtera frugiperda細胞をｇｌｕ−タグ付けされたＧタンパク質β1を発現するバキュロウイルス及びＧタンパク質β2を発現するバキュロウイルスを用いて、１：１のｇｌｕタグ付けＧタンパク質β1バキュロウイルス対Ｇタンパク質β2バキュロウイルス比率で同時感染させた。Ｓｆ９細胞を、１０Ｌの生物反応器内で成長させ、感染から４８〜７２時間後に収穫した。感染した細胞の試料を、以下で記述する通りに、ウェスタンブロット分析方法によりＧタンパク質β1／β2発現についてテストした。細胞溶解物を均質化し、生物学的例１の場合と同様にｇｌｕタグ付けされたビーズのカラム上に投入し、ｇｌｕペプチドとカラムを離れて競合させ、生物学的例１に記述された通りにプロセッシングした。
【０１７７】
生物学的実施例３
ウェスタンブロット分析
８％のトリス−グリシンゲル上でタンパク質試料を走らせ、４５μＭのニトロセルロース膜に移した。その後、ブロットをＴＢＳＴ（５０ｍＭのトリス、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のTween２０、ｐＨ７．４）中の５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及び５％のオバルブミンで、１時間室温で遮断し、０．５％のＢＳＡを伴うＴＢＳＴ中で１：１０００に希釈した一次抗体と共に４℃で一晩インキュベートした。ｐ１１０γ、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ８５α、Ｇタンパク質β1及びＧタンパク質γ2サブユニットのための一次抗体は、Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CAから購入した。ｐ１０１サブユニット抗体は、ｐ１０１ペプチド抗原に基づいてResearch Genetics, Inc., Huntsville, ALで開発された。
【０１７８】
一次抗体とのインキュベーションの後、ブロットをＴＢＳＴ内で洗浄し、０．５％のＢＳＡを伴うＴＢＳＴ中で１：１０，０００に希釈されたヤギ抗ウサギＨＲＰ接合体（Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercuies, CA製品番号１７０−６５１５）と共に室温で２時間インキュベートした。抗体をＥＣＬTM検出試薬（Amersharm Biosciences Corp., Piscataway, New Jersey）で検出し、Ｋｏｄａｋ ＩＳＯ４００Ｆスキャナ上で定量化した。
【０１７９】
生物学的実施例４
免疫沈降法
生物学的例１又は２からの１００μＬの細胞ペーストを解凍し、４００μＬの低張性溶解緩衝液（２５ｍＭのトリス、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのPefabloc、５μＭのロイペプチン、５μＭのＥ−６４（Roche）、１％のNonidet Ｐ４０、ｐＨ７．５−８）４００μＬを用いて氷上で溶解させた。リゼイトを、ｇｌｕタグ付けされたビーズ（Covance Research Products, Cambridge, England, 製品番号ＡＦＣ−１１５Ｐ）と共に室温で２時間インキュベートした。ビーズを洗浄緩衝液（２０ｍＭのトリス、ｐＨ７．８−８、１５０ｍＭのＮａＣｌ2、０．５％のＮＰ４０）中で３回洗浄し、タンパク質を２倍のサンプル緩衝液（Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA, 製品番号ＬＣ１６７６）中での加熱によりビーズから溶出させた。
【０１８０】
生物学的実施例５
ＰＩ３Ｋγインビトロキナーゼ検定
表１中の化合物の阻害特性を、インビトロＰＩ３Ｋ検定中で検定した。９６ウェルのポリプロピレン平板内で、各ウェルを、ＤＭＳＯ中の所望の最終濃度の５０倍の化合物の２μＬでスポット処理した。各反応について精製済みの組換え型ｐ１０１／ｐ１１０γタンパク質（０．０３μｇ；約２．７ｎＭ）及びＧタンパク質β1／γ2サブユニット（０．０９μｇ；最高５７．７ｎＭ）を、検定緩衝液（３０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、及び１ｍＭのＤＴＴ）内で組合わせた。反応中の最終ＡＴＰ濃度が２０μＭとなるように、この混合物に対しＡＴＰ及び［γ−32Ｐ−ＡＴＰ］（０．０９μＣｉ）を添加した。反応中２５μＭのＰＩＰ2、３００μＭのＰＥ、０．０２％のＮａコラート及び１０ｍＭのＭｇＣｌ2という最終濃度を得るため、検定緩衝液中で１０分間、ホスファチジルイノシトール−４．５−ジホスファート（ＰＩＰ2）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）及びＮａ−コラートを音波処理し、ＭｇＣｌ2を加え、２０分間氷上でインキュベートすることにより、脂質ミセルで形成させた。５０μＬの合計体積中で等しい体積の脂質及び酵素混合物を添加することによって反応を開始させ、室温で２０分間実行し、１００μＬの７５ｍＭのＨ3ＰＯ4で停止させた。脂質生成物をガラス繊維のフィルタ平板に移し、７５ｍＭのＨ3ＰＯ4で数回洗浄した。各ウェルに対しWallac Optiphase混合物を添加し、Wallac１４５０Trilux平板読取り装置（PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA０２１１８）内で計数することにより放射性脂質生成物（ＰＩＰ3）の存在を測定した。テストした各化合物についてのＩＣ50は、表１にμＭ単位で報告されている：
【０１８１】
【表１１】
【０１８２】
【表１２】
【０１８３】
本書で記述した例及び実施形態が、単に例示を目的としたものであることそしてそれに照らしたさまざまな修正又は変更が当業者に示唆されることになり、本出願の本質及び範囲内及び添付のクレームの範囲内に含まれるということは言うまでもない。本書に引用されている全ての刊行物、特許及び特許出願は、本書にその全体が全ての目的のために参考として内含されている。
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、その教示が本書に参考として内含されている２００３年６月５日付け米国仮特許出願第６０／４７６，０７３号の利益を請求するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ＰＩ−３−Ｐ（ホスファチジルイノシトール３−ホスフェート）、ＰＩ−３，４−Ｐ２及びＰＩ−３，４，５−Ｐ３を生成するために３’−ＯＨ上のホスホイノシトールをリン酸化する脂質キナーゼのファミリーである。成長因子によって刺激されている１つの種類のＰＩ３Ｋとしては、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ及びＰＩ３Ｋδが含まれる。Ｇ−タンパク質でカップリングされたレセプタによって活性化される別の種類のＰＩ３Ｋには、ＰＩ３Ｋγが含まれる。成長因子で刺激されたＰＩ３Ｋ（例えばＰＩ３Ｋα）は、細胞増殖及び癌に関与してきた。ＰＩ３Ｋγは、シグナリングカスケードに関与していることが実証されてきた。例えばＰＩ３Ｋγは、Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＡＤＰ及びＩＬ−８といったようなリガンドに応答して活性化される。さらに、ＰＩ３Ｋγは免疫疾患にも関与してきた（Hirsch et al., Science. ２０００；２８７；１０４９−１０５３）。ＰＩ３Ｋγヌルマクロファージは、走化性応答の低下及び炎症を抑える能力の低下を示している（Hirsch et al., ２０００、前掲書）。さらに、ＰＩ３Ｋγは同様に、血栓溶解疾患（例えば血栓塞栓症、虚血性疾患、心臓麻痺及び卒中）にも関与してきた（Hirsch et al.,ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０００；１５（１１）；２０１９−２０２１；及びHirsch et al.,ＦＡＳＥＢ Ｊ．，Ｊｕｌｙ ９ ２００１；１０．１０９６／ｆｊ．００−０８１０ｆｊｅ（本書ではHirsch et al.,２００１として引用））。
【０００３】
ＰＩ３Ｋの成員の阻害物質がヒトの疾患を治療する目的で開発されつつある（例えばＷＯ０１／８１３４６号；ＷＯ０１／５３２６６号；及びＷＯ０１／８３４５６号参照）。薬学的作用物質として使用するためのＰＩ３ＫＳを阻害できるさらなる化合物に対するニーズが存在している。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
１つの態様において、該発明は、
【化１】
〔式中、
− Ｒ2及びＲ3は、
（ｉ）Ｒ2がメトキシでありＲ3がメチル又はメトキシであり、
（ｉｉ）Ｒ2がメチルでありＲ3がメトキシであり、
− Ｌが不在であるか又はＣ1−Ｃ4−アルキレンであり；
− Ｒ1は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒトロフラニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル又はデカヒドロナフタレニルであり、
− Ｒ1は、４つのメチル、Ｃ1−Ｃ2アルキレン−６員ヘテロシクロアルキル又は
Ｃ1−Ｃ4−アルキル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＨ2−フェニル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3及びＯ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、から成るグループの中から独立して選択された１〜３個の置換基で任意に選択され得る〕という構造式Ｉのベンゾ［ｂ］チオフェンを提供している。
【０００５】
構造式Ｉのいくつかの実施形態においては、Ｒ2はメトキシでありＲ3はメチルである−構造式ＩＩの化合物。
【化２】
【０００６】
構造式ＩＩのいくつかの実施形態においては、Ｒ1は、テトラヒドロピラニル、Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ7−シクロアルキル及びピペリジニルから成るグループの中から選択される任意に置換される基である。構造式ＩＩの化合物の例としては、
５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
【０００７】
３−シクロヘキシルオキシ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−シクロヘプチルオキシ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−［５−メトキシ−６−メチル−２−（２Ｈテトラゾル−５−イルカルバモイル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ−ピペルジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（３−シクロヘキシル−プロポキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ｝チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
４−［５−メトキシ−６−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イルカルバモイル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−ピペリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
５−メトキシ−６−メチル−３−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド、
が含まれるがこれらに制限されるわけではない。
【０００８】
構造式Ｉのいくつかの実施形態においては、Ｒ2はメトキシであり、Ｒ3はメトキシである−構造式ＩＩＩの化合物。
【化３】
【０００９】
構造式ＩＩＩのいくつかの実施形態においては、Ｒ1は、Ｃ3−シクロアルキル、Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ6−シクロアルケニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプチルから成るグループの中から選択される任意に置換される基である。構造式ＩＩの化合物の例としては、
３−（２，２−ジクロロ−シクロプロピルメトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−シクロヘキシルオキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
５，６ジメトキシ−３−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（シクロヘキシ３−エニルメトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（３，５−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド；及び
３−（３−シクロヘキシル−プロポキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド、
が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００１０】
構造式Ｉのいくつかの実施形態においては、Ｒ2はメチルでありＲ3はメトキシである−構造式ＩＶの化合物。
【化４】
【００１１】
構造式ＩＶのいくつかの実施形態においては、Ｒ1は、任意に置換されるＣ6−シクロアルキルである。構造式ＩＶの化合物の一例としては、前記化合物が３−シクロヘキシルオキシ−６−メトキシ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミドがある。
【００１２】
構造式Ｉのいくつかの実施形態においては、Ｒ1は任意に置換されるＣ3−Ｃ8シクロアルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル又はＣ5−Ｃ8シクロアルケニルである−構造式Ｖの化合物。
【化５】
【００１３】
構造式Ｖのいくつかの実施形態においては、Ｌは不在である。構造式Ｖのその他の実施形態においては、ＬはＣ1−Ｃ4−アルキレンである。構造式Ｖの化合物の一例としては、５，６−ジメトキシ−３−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミドがある。
【００１４】
いくつかの実施形態においては、Ｒ1は、任意に置換される４〜６員のヘテロシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル又はデカヒドロ−ナフタレニルである−構造式ＶＩの化合物。
【化６】
【００１５】
構造式ＶＩのいくつかの実施形態においては、Ｌは不在である。構造式ＶＩのその他の実施形態においては、ＬはＣ1−Ｃ4−アルキレンである。構造式ＶＩの化合物の例としては、５，６−ジメトキシ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミドである。
【００１６】
もう１つの実施形態においては、該発明は、治療上有効な量の構造式Ｉ−ＶＩの化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態においては、これらの組成物はＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害の治療において有用である。該発明の化合物は同様に、癌、血栓溶解疾患、心臓疾患、卒中、関節リウマチといったような炎症性疾感又はその他のＰＩ３Ｋ媒介型障害の治療のために有用である化合物を同じく含む医薬組成物の形で組合わせることもできる。
【００１７】
もう１つの態様においては、本発明は、治療上有効な量の構造式Ｉ−ＶＩの化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物をＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害を患う対象に対し投与する段階を含んで成る、ＰＩ３Ｋ媒介型傷害又は身体条件を患う対象の治療方法を提供している。いくつかの実施形態においては、ＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患及び自己免疫疾患から成るグループの中から選択されている。その他の実施形態においては、ＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害は、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞症、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、及び冠状動脈疾患から成るグループの中から選択される。さらにその他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害は、癌、結腸癌、グリア芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌腫、肺癌、黒色腫、腎臓細胞癌腫、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖性障害、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌及び白血病から成るグループの中から選択される。さらにもう１つの実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害は、インシュリン非依存性糖尿病から成るグループの中から選択される。さらにその他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害は、呼吸器疾患、気管支炎、ぜんそく、及び慢性閉塞性肺疾患から成るグループの中から選択されている。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【００１８】
定義
本書で使用される以下の用語は、相反する規定のないかぎり、それらに割当てられた意味を有する。
【００１９】
「ＰＩ３Ｋ媒介型障害又は、身体条件」は、１つの障害又は身体条件の開始、単数又は複数の症候又は疾病マーカーの徴候、重症度又は進行における単数又は複数のＰＩ３Ｋ又はＰＩ３Ｐホスファターゼ（例えばＰＴＥＮなど）の参与によって特徴づけられる。ＰＩ３媒介型障害及び身体条件には、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、肺線維症、自己免疫疾患、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞症、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、冠状動脈疾患、癌、乳癌、グリア芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌腫、結腸癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、神経膠腫、前立腺癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌腫、卵巣癌、子宮頸癌、白血病、細胞リンパ腫、リンパ増殖性障害、インシュリン非依存性糖尿病、呼吸器疾患、気管支炎、ぜんそく、及び慢性閉塞性肺疾患が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００２０】
ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｐを生成するためにホスホイノイシトールの３’−ＯＨをリン酸化することのできる酵素である。ＰＩ３Ｋには、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ及びＰＩ３Ｋδが含まれるが、これらに制限されるわけではない。ＰＩ３Ｋは、標準的には、少なくとも１つの触媒サブユニット（例えばｐ１１０γ）を含み、さらに調節サブユニット（例えばｐ１０１、など）を含んでいてもよい。
【００２１】
「アルキル基」又は「アルキル」という用語には、直鎖及び有枝炭素鎖ラジカルが含まれる。「アルキレン」という用語は、未置換又は置換アルカンのジラジカルを意味する。例えば「Ｃ1-6アルキル」は、１〜６個の炭素原子をもつアルキル基である。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれるが、これらに制限されるわけではない。有枝鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなどが含まれるが、これらに制限されるわけではない。アルキレン基の例としては、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2及び（ＣＨ2）1-6が含まれるが、これらに制限されるわけではない。アルキレン基は、以下でアルキルについて記されているような基で置換され得る。
【００２２】
その上、アルキルという用語は、「未置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を含み、そのうち後者は、炭化水素、主鎖の単数又は複数の炭素上に水素と交換する（例えば１、２、３、４、５又は６個の炭素上で水素と交換する）置換基をもつアルキル部分を意味する。かかる置換基には、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、スルフヒドリル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｓ−、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＨ2、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＨ、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、−ＳＯ2−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＲ70Ｒ72（Ｒ70及びＲ72は各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル及びＣ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6−アルキルの中から選択される）が含まれ得るがこれらに制限されるわけではない。
【００２３】
かくして、標準的なアルキル基は、アミノメチル、２−ニトロエチル、４−シアノブチル、２，３−ジクロロペンチル、及び３−ヒドロキシ−５−カルボキシヘキシル、２−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、及びペンタフルオロエチルである。
【００２４】
「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【００２５】
「アルケニル」というのは、２つ以上の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を含む直鎖及び有枝炭化水素ラジカルを意味し、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イルなどを内含する。「アルケニル」という用語は、置換及び未置換の両方のアルケニル基を内含するように意図されている。「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基である。アルケニル基は、アルキルについて以上で記されたもののような基置換され得る。「アルケニレン」という用語は、置換又は未置換アルケンのジラジカルを意味する。アルケニレン基の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、及び−（ＣＨ2）1-6−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００２６】
「アルキニル」というのは、２つ以上の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を含む直鎖及び有枝炭化水素ラジカルを意味し、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イルなどを内含する。「アルキニル」という用語は、置換及び未置換の両方のアルキニル基を内含するように意図されている。アルキニル基は、アルキルについて以上に記されたもののような基で置換され得る。いくつかの実施形態においては、直鎖又は有枝鎖アルキニル基は、その主鎖内に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ2−Ｃ6、有枝鎖についてはＣ3−Ｃ6）。Ｃ2−Ｃ6という用語には、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基が含まれている。「アルキニレン」という用語は、置換又は未置換アルキンのジラジカルを意味する。アルキニレン基の例としては、−ＣＨ≡ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、及び−（ＣＨ2）1-6−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００２７】
「炭素環」又は「シクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基が任意にはシクロペンテニル、シクロヘキシニル及びシクロヘプテニルを含む（ただしこれらに制限されるわけではない）１又は２個の２重結合（すなわちシクロアルキレニル）を含有し得るシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、及びビシクロ［５．２．０］ノナニルを含む（ただし、これらに制限されるわけではない）単環又は２環の炭素環官能基を意味する。「シクロアルキル」という用語は、置換及び未置換の両方のシクロアルキル基を内含するように意図されている。シクロアルキル基及びシクロヘキシル基は、アルキルについて以上で記したもののような基で置換され得る。相反する指示のないかぎり、「（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含有するシクロアルキル基を意味する。かくして、「（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含有するシクロアルキル基を意味する。かくして、「（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含有する単環式シクロアルキル基及び６〜８個の炭素を含有する２環式シクロアルキル基を包含する。置換シクロアルキル基の例としては、２−メチル−シクロヘキシル、３−メチル−シクロヘキシル及び４−メチル−シクロヘキシルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００２８】
「４〜６員のヘテロシクロアルキル」という語句は、Ｓ、Ｎ又はＯから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子と炭素をもつ安定した環式基を意味し、ここで２個のＯ原子又は１個のＯ原子と１個のＳ原子が存在する場合、２個のＯ原子又は１個のＯ原子及び１個のＳ原子はそれぞれ互いに結合されていない。任意には、４〜６員のヘテロシクロアルキルは、１個又は２個の炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を含有し得る。４〜６員のヘテロシクロアルキルの例としては、１−オキサ−シクロブタン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−チアシクロヘキシ−１−イル、２−オキソ−２−チアシクロヘキシ−１−イル、２，２−ジオキソ−２−チアシクロヘキシ−１−イル、及び４−メチル−ピペラジン−２−イルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、置換及び未置換の両方のヘテロシクロアルキル基を含むように意図されている。ヘテロシクロアルキル基は、アルキルについて以上で記したもののような１〜４個の基で置換され得る。置換３〜８員ヘテロシクロアルキルの例としては、２−ヒドロキシ−アジリジン−１−イル、３−オキソ−１−オキサシクロブタン−２−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロフラン−３−イル、３−カルボキシ−モルホリン−４−イル、及び１−シクロプロピル−４−メチル−ピペラジン−２−イルが含まれる。
【００３０】
相反する指示のないかぎり、前述のヘテロシクロアルキルは、それが可能である場合、Ｃ結合又はＮ結合され得、その結果安定した構造が作り出されることになる。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（Ｎ結合）又はピペリジン−４−イル（Ｃ結合）であり得る。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキル」という用語の中に包含されているのは、環内に１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を有する５員環（例えば２−ピロリニル、３−ピロリニルなど）及び環内に１個の炭素−炭素又は１個の炭素−窒素２重結合を有する６員環（例えばジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジンなど）である。
【００３２】
「４員のヘテロシクロアルキル」というのは、１Ｏ、１Ｓ及び１Ｎから成るグループの中から選択された１個のヘテロ原子と３個の炭素原子をもつ安定した４員の単環シクロアルキル環である。安定した４員のヘテロシクロアルキルの例としては、オキセタニル、アゼチジニル及びチエタニルが含まれる。
【００３３】
「５員のヘテロシクロアルキル」というのは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ、２Ｎ、３Ｎ、１Ｓ及び１Ｎ、１Ｓ及び２Ｎ、１Ｏ及び１Ｎ、及び１Ｏ及び２Ｎから成るグループの中から選択されている１〜３個のヘテロ原子及び２〜４個の炭素原子をもつ安定した５員の単環シクロアルキル環である。安定した５員ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソキサゾリジニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、及び３−ピロリニルが含まれる。
【００３４】
「６員のヘテロシクロアルキル」というのは、１Ｏ、２Ｏ、１Ｓ、２Ｓ、１Ｎ、２Ｎ、３Ｎ、１Ｓ、１Ｏ及び１Ｎ、１Ｓ及び１Ｎ、１Ｓ及び２Ｎ、１Ｓ及び１Ｏ、１Ｓ及び２Ｏ、及び１Ｏ及び１Ｎ及び１Ｏ及び２Ｎから成るグループの中から選択されている１〜３個のヘテロ原子及び３〜５個の炭素原子をもつ安定した６員の単環シクロアルキル環である。安定した６員ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソヘキサヒドロ−ｌλ6−チオピラニル、１，ｌ−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル及びトリチアニルが含まれる。
【００３５】
「４〜６員のヘテロシクロアルキル」という用語には、飽和及び不飽和「４〜６員のヘテロシクロアルキル」が含まれる。「４〜６員のヘテロシクロアルキル」は、アルキルについて以上で記されている通りに置換され得る。
【００３６】
アリール基は芳香族炭化水素ラジカルである。さらに、「アリール」という用語には、例えばナフチルといったような２環式アリール基といった多環式アリール基が含まれる。標準的アリール基にはフェニル及びナフチルが含まれる。フェニルは、以上でアルキルについて記述された置換基といったような（ただし、これらに制限されるわけではない）置換基により単数又は複数の位置で置換されていてもよいし、又未置換であってもよい。標準的な置換フェニル基には、３−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−アミノ−４−ニトロフェニル、３，５−ジヒドロキシフェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，４，５−トリメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−ヘキシル−フェニル、４−シアノ−フェニル、３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、２−フルオロメトキシ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロメチル−フェニルなどが含まれるが、これらに制限されるわけではない。ナフタレニルといったような多環式アリール基は、アルキルについて上述した置換基といったような（ただし、これらに制限されるわけではない）置換基で単数又は複数の位置で置換されていてもよいし又未置換であってもよい。「アリール」という用語は、置換及び未置換の両方のフェニル基を内含するように意図されている。
【００３７】
本発明中の化合物のいくつかは、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体を含む立体異性体として存在し得る。幾何異性体には、entregen又はzusammen立体配座として存在し得るアルケニル基をもつ本発明の化合物が内含され、その場合、entgegen及びzusammen、シス及びトランスの両方及びそれらの混合物のその幾何形態全てが本発明の範囲内に入る。本発明の一部の化合物は、複数の炭素原子において置換され得るシクロアルキル基を有し、その場合、シス及びトランスの両方及びそれらの混合物のその幾何形態全てが本発明の範囲内に入る。（Ｒ）、（Ｓ）、エピマー、ジアステレオマー、シス、トランス、シン、アンチ、（Ｅ）、（Ｚ）、互変異性体及びそれらの混合物を含むこれらの形態の全てが、本発明の化合物の中で考慮される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
発明の詳細な説明
Ｉ．序
本発明は、炎症性疾患、心臓血管疾患及び癌を含む疾病及び身体条件の治療における作用物質として有用である、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＬが該明細書内でそれについて規定されている値のいずれかを有している、構造式Ｉ−ＶＩのベンゾ［ｂ］チオフェン、及びその薬学的に許容可能な塩に関する。同様に提供されているのは、構造式Ｉ−ＶＩの単数又は複数の化合物を含む医薬組成物である。
【００３９】
ＩＩ．化合物の調製
本発明の化合物（例えば構造式Ｉ−ＶＩの化合物）は、当該技術分野において既知の合成方法及び以下で記述されるスキーム内で概略が示されている合成方法を適用することによって調製可能である。
【００４０】
【化７】
【００４１】
スキーム１においては、酸塩化物４（例えば３−クロロ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド）をＣＨ2Ｃｌ2中でＲa−ＯＨ（例えばフェノール、イソプロピルアルコール、メタノールなど）、ピリジン又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と反応させ、エステル６（例えば３−クロロ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルエステル）を生成する。Ｒa−ＯＨは、適切なあらゆるアルコールであり得、ここでＲaは、カルボキシル基を防護し塩基加水分解によってその後除去され得るＣ1−Ｃ4アルキル、フェニル、ベンジル、イソプロピル、メチルなどである。構造式４の酸塩化物は、当該技術分野において周知である方法を用いて合成され得る（例えば、Pakray 及びCastle（１９８６）J. Heterocyclic Chem. ２３：１５７１−１５７７；Boschelli et al.（１９９５）J. Med, Chem. ３８：４５９７−４６１４；Cormor et al. （１９９２）J. Med. Chem. ３５：９５８−９６５を参照のこと）。
【００４２】
エステル６を次に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＣＨ2Ｃｌ2及び過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を用いて１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物８（例えば３−クロロ−５−メトキシ−６−メチル−１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルエステル）に酸化させる。ＴＨＦ中のアルキルリチウム（例えばｎ−ブチルリチウム）で処理した１０（Ｒ1−Ｌ−ＯＨ）の溶液を次にＴＨＦ中の８の溶液に添加して３−置換−ベンゾ［ｂ］チオフェン１２（５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルエステル）を生成する。Ｒ1及びＬは本書で定義される通りである。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オル、シクロペンタノール、シクロヘキシル−メタノール及び（３，５−ジメチル−シクロヘキシル）−メタノールを含む（ただし、これらに制限されるわけではない）さまざまなＲ1−Ｌ−ＯＨ化合物を使用することができる。
【００４３】
アセトニトリル中の１２をヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）とそれに続くクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣＩ）で処理して、１４（例えば５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルエステル））を得る。その後、１４をＭｅＯＨとＴＨＦ、ジオキサンと水又はメタノールと水の溶液中でＬｉＯＨ又はＮａＯＨといった無機塩基でケン化して１６（例えば５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸）を得る。カルボン酸１６を次に、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）といった非プロトン性溶媒中のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理し、続いて５−アミノテトラゾールを添加してカルボキサミト１８（例えば５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド））を得る。
【００４４】
代替的には、無水ＣＨ2Ｃｌ2中の１６は、触媒量のＤＭＦとそれに続く塩化オキサリルで処理できる。その後アセトニトリルをこの混合物に添加し、５−アミノテトラゾール及びトリエチルアミンを添加して１８を得る。
【００４５】
【化８】
【００４６】
スキーム２においては、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（ポリスチレン−トリフェニルホスフィン）を窒素ガス下でＴＨＦ中の２０（例えば３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）の溶液に添加する。ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）を添加し、次にＲb−ＯＨを添加して２２（例えば３−シクロプロピルメトキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）を得る。３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルといったような化合物は、米国特許第３，９５４，７４８号明細書中に記述された方法によって調製可能である。Ｒb−ＯＨは、ＬがＣ1−Ｃ4アルキレン又はＣ1−Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−でありＲ1が本書で定義した値のうちのいずれか１つを有する、構造式Ｒ1−Ｌ−ＯＨの化合物である。Ｒb−ＯＨの例には、２−シクロプロピル−エタノール、（２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−メタノール、シクロヘキシル−メタノール、及びテトラヒドロ−フラン−３−オールが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００４７】
メタノール中のエステル２２を水酸化カリウムといったような無機塩基を用いて加水分解して対応するカルボン酸２４（例えば、３−シクロプロピルメトキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸）を得る。スキーム１中の１６から１８への変換と類似の要領で、２４をカルボキサミド２６（例えば３−（２−シクロプロピル−エトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド）へと転換させる。
【００４８】
【化９】
【００４９】
スキーム３では、構造式３９の固相合成が描写されている。ＤＭＦといった溶媒中での２０（例えば、３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；Connor et al. (１９９２) J. Med. Chem. ３５:９５８−９６５)）の溶液を、水素化カリウムは水素化ナトリウムといった水素化物で処理し、その後ＭＥＭ−Ｃｌ（２−メトキシエトキシメチルクロリド；ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−Ｃｌ）といった適切なヒドロキシル保護基試薬を添加して化合物３１（例えば、５，６−ジメトキシ−３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）を得る。当業者であれば、２−メトキシエトキシメチル基に加えたその他のヒドロキシル保護基がスキーム３内で使用可能であることを認識するだろう（例えばGreene及びWuts,.有機合成における保護基、第２版、第２章（John Wiley&Sons, Inc,.１９９１）を参照のこと）。ＴＨＦ及び水中のエステル３１を次にＮａＯＨといった塩基で加水分解して、カルボン酸３２（例えば、５，６−ジメトキシ−３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸）を得る。
【００５０】
このときジクロロメタン中の３２を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）又はシンクロヘキシルカルボジイミド、及びMarshall樹脂（フェノールスルフィドポリスチレン（ＰＳ）樹脂；Marshall及びLiener（１９７０）J. Org. Chem. ３５：８６７−８６８）との反応によって、Marshall樹脂といったような固相樹脂に接合させて、３４を生成する。その後２−メトキシ−エトキシメトキシ基を、トリフルオロ酢酸といったような適切な酸を用いてジクロロメタン中の３４から加水分解して重合体で担持されたアルコール３５（例えば、重合体担持３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸）を生成する。
【００５１】
トリフェニルホスフィン及びジエチルアジドジカルボキシレートで処理されたＲ1−Ｌ−ＯＨの溶液とジクロロメタン中の３５を組合わせてＲ1−Ｌ−置換された化合物３７を生成させる。３７をその後スキーム１に記述されている通りにトリエチルアミンを用いて５−アミノ−テトラゾールにカップリングさせて、３９を生成させる。
【００５２】
ＩＩＩ．化合物の評価
本発明の化合物（構造式Ｉ−ＶＩの化合物及びその薬学的に許容可能な塩）をＰＩ３Ｋを阻害するその能力について検定することができる。これらの検定の例は、以下で記されており、ＰＩ３Ｋ活性のインビトロ及びインビボ検定を内含する。
【００５３】
いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、環式ヌクレオチド依存性タンパク質キナーゼ、ＰＤＧＦ、チロシンキナーゼ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰキナーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、サイクリン依存性タンパク質キナーゼを含む（ただし、これらに制限されるわけではない）単数又は複数の酵素に比較して単数又は複数のＰＩ１３Ｋを選択的に阻害する。その他の実施形態においては、該発明の化合物は、もう１つのＰＩ３Ｋに比べて１つのＰＩ３Ｋを選択的に阻害する化合物である。例えば、いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋα又はＰＩ３Ｋβに比べてＰＩ３Ｋγを選択的に阻害する能力を示す。１つの化合物は、第１の酵素に対する化合物のＩＣ50が第２の化合物に対する該化合物のＩＣ50よりも低い場合、第２の酵素に比べて第１の酵素を選択的に阻害する。ＩＣ50は例えばインビトロＰＩ３Ｋ検定内で測定可能である。
【００５４】
現在好まれている実施形態においては、本発明の化合物を、インビトロ又はインビボ検定においてＰＩ３Ｋ活性を阻害するその能力について検定することができる（以下参照）。
【００５５】
ＰＩ３Ｋ検定は、ＰＩ３Ｋ阻害化合物の存在下又は不在下で実施され、酵素活性の量は、ＰＩ３Ｋ阻害化合物の阻害活性を決定するために比較される。
【００５６】
ＰＩ３Ｋ阻害化合物を含有しない試料には、１００という相対的ＰＩ３Ｋ活性値が割当てられる。ＰＩ３Ｋ活性の阻害は、ＰＩ３Ｋ阻害化合物の存在下でＰＩ３Ｋ活性が対照試料（すなわち阻害化合物無し）よりも低い場合に達成される。１つの化合物のＩＣ50は、対照試料活性の５０％を示す化合物の濃度である。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は約１００μＭより低いＩＣ50を有する。その他の実施形態においては、本発明の化合物は約１μＭ以下のＩＣ50を有する。さらにその他の実施形態においては、本発明の化合物は、約２００ｎＭ以下のＩＣ50を有する。
【００５７】
ＰＩ３Ｋγ検定は、当該技術分野において記述されてきた（例えばLeopoldt et al. L. Biol. Chem. １９９８；２７３：７０２４−７０２９を参照のこと）。標準的には、ｐ１０１及びｐ１１０γタンパク質の複合体を含有する試料がＧβ及びＧγタンパク質（例えばＧタンパク質β1／γ2サブユニット）と組合わされる。このとき、放射性標識されたＡＴＰ（例えばγ−32Ｐ−ＡＴＰ）がこの混合物に対し添加される。脂質基質は、脂質ミセルを含有するＰＩＰ2を作り上げることによって形成される。反応は次に、脂質及び酵素混合物を添加することによって開始され、Ｈ3ＰＯ4の添加により停止させられる。脂質産物はこのときガラス繊維フィルタ平板移され、Ｈ3ＰＯ4で何度か洗浄される。放射性脂質産物（ＰＩＰ3）の存在は、当該技術分野において周知の放射測定方法を用いて測定可能である。
【００５８】
成長因子調節済みＰＩ３Ｋの活性も同様に脂質キナーゼ検定を用いて測定可能である。例えば、ＰＩ３Ｋαを、調節及び触媒サブユニットを含有する試料を用いて検定することができる。活性化ペプチド（例えばｐＹペプチド、SynPep Corp.）が放射性標識されたＡＴＰを伴う試料に対し添加される。その後、反応を開始させるため試料に対しＰＩＰ2含有脂質ミセルを添加する。反応を仕上げ、上述のＰＩ３Ｋγ検定について説明した通りに分析する。細胞抽出物を使用して検定を実施することも可能である（Susa et al. J. Biol. Chem., １９９２；２６７：２２９５１−２２９５６）。
【００５９】
ＩＶ．薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物
本発明において使用されるべき化合物は、水和された形態を含めた溶媒和された形態ならびに溶媒和されていない形態で存在し得る。一般に、水和された形態を含めた溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。
【００６０】
本発明の化合物（例えば構造式Ｉ−ＶＩの化合物）は、酸性付加塩及び／又は塩基性塩を含めた（ただし、これらに制限されるわけではない）両方の薬学的に許容可能な塩をさらに形成する能力をもつ。構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩にはその酸性付加塩及び塩基性塩（二塩を含む）が含まれる。適切な塩の例は、例えばStahi及びWermuth,.「薬用塩便覧：その特性、選択及び用途」、Wiley-VCH, Weinheim, Germany（２００２）；及びBerge et al.,「薬用塩」J. of Pharmaceutical Science, １９７７；６６：１−１９の中に見られる。
【００６１】
構造式Ｉ−ＶＩの化合物の薬学的に許容可能な酸性付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸などの無機酸由来の非毒性塩、ならびに脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などといった有機酸由来の塩が含まれる。かくして、かかる塩には、構造式Ｉ−ＶＩの化合物の酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、重炭酸線塩／炭酸塩、重硫酸塩、カプリル酸塩、カンシル酸塩（カンファスルホン酸塩）、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩（１，２−エタンニスルホン塩）、リン酸ニ水素塩、ジニトロ安息香酸塩、エシル酸塩（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩化水素酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ホウ化水素酸／ホウ化物、イソ酪酸塩、リン酸一水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−乳酸塩、Ｌ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、メタリン酸塩、メチル安息香酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩（２−ナフタレン硫酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、オキサル酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サッカリン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トシル酸塩（トルエンスルホン酸塩）、及びキシナホ酸塩が含まれる。同様に考慮されているのは、アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などといったようなアミノ酸の塩である。
【００６２】
塩基性化合物の酸性付加塩は、遊離塩基形態を、従来の要領で塩を産生するのに充分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、塩基と塩形態を接触させ、遊離塩基を従来の要領で単離することによって再生できる。遊離塩基形態は、極性溶媒中の可溶性といったような或る種の物理的特性において、幾分かそのそれぞれの塩形態と異なっているが、その他の点では塩は、本発明の目的のためそのそれぞれの遊離塩基と等価である。
【００６３】
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物又は有機アミンのものといったように、金属又はアミンと共に形成される。カチオンとして使用される金属の例としては、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムなどがある。適切なアミンの例としては、アルギニン、コリン、クロロプロカイン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジオールアミン、エチレンジアミン（エタン−１，２−ジアミン）グリシン、リジン、メグルミンン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、プロカイン（ベンザチン）、及びトロメタミンが含まれる。
【００６４】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を、従来の要領で塩を産生するのに充分な量の所望の塩基と接触させることによって調製される。遊離酸形態は、酸と塩形態と接触させ、遊離酸を従来の要領で単離することによって再生できる。遊離酸形態は、極性溶媒中の可溶性といったような或る種の物理的特性において、幾分かそのそれぞれの塩形態と異なっているが、その他の点では塩は、本発明の目的のためそのそれぞれの遊離酸と等価である。
【００６５】
Ｖ．医薬組成物及び投与方法
本発明は、同様に、治療上有効な量の構造式Ｉ−ＶＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とそのための薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物をも提供する。「医薬組成物」という語句は、医療又は獣医学的用途において投与するのに適した組成物に関する。「治療上有効な量」という語句は、単独で投与したとき又はもう１つの薬学的作用物質又は治療と併用して特定の対象又は対象集団に投与された場合に治療される障害又は身体条件を阻害、停止するか又はその改善を可能にするのに充分な量を意味する。例えば、ヒト又はその他の哺乳動物においては、実験室又は臨床的環境内で実験的に治療上有効な量を決定することができる。そうでなければ治療されつつある特定の疾病及び対象について米国食品医薬品局又はそれと同等の外国の政府機関の指針により要求されている量であり得る。
【００６６】
適切な剤形、投薬量及び投与経路の決定が薬学及び医学の当業者のレベル範囲内に入ることを認識すべきであり、これについて以下で記述する。
【００６７】
本発明の化合物は、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、粉末、グラニュール、錠剤、カプセル、薬用キャンデー、トローチ、水溶液、クリーム、軟こう、ローション、ジェル、エマルジョンなどの形をした医薬組成物として処方可能である。好ましくは、本発明の化合物は、定量的又は定性的に測定されるようなＰＩ３Ｋ媒介型障害に付随する症候又は疾病のしるしの低減をひき起こすことになる。
【００６８】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、薬学的に許容可能な担体は固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、座薬及び分散顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料としても作用し得る単数又は複数の物質であり得る。
【００６９】
粉末中では、担体は細かく分割された活性成物との混合物内にある細かく分割された固体である。錠剤中では、活性成分は、適切な割合で必要な結合特性をもつ担体と混合されており、又所望の形状及びサイズで圧密されている。
【００７０】
粉末及び錠剤は、１％〜９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有している。いくつかの実施形態においては、活性化合物は５％〜７０％（ｗ／ｗ）の範囲内にある。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオバター、などである。「調製物」という用語は、その他の担体を伴うか又は伴わない活性成分が担体によってとり囲まれかくしてそれと会合した状態となっているカプセルを提供する、担体としてのカプセル化材料を伴う活性化合物の処方を含むように意図されている。同様にしてカシェ剤及び薬用キャンデーも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤及び薬用キャンデーは、経口投与に適した固体剤形として使用可能である。
【００７１】
座薬を調製するためには、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物といったような低融点ろうがまず第１に融解させられ、活性成分は攪拌などによってその中で均質に分散させられる。融解した均質な混合物は次に適切な標準サイズの金型内に注ぎ込まれ、冷却させられ、かくして凝固させられる。
【００７２】
液体形態の調製物は、溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば水又は水／プロピレングリコール溶液を含む。非経口注射のためには、液体調製物を、水性ポリエチレングリコール溶液中に溶解した状態で処方することができる。
【００７３】
経口用途に適した水溶液は、水中に活性成分を溶解させ望まれる通り適切な着色剤、着香剤、安定化剤及び増粘剤を添加することによって調製可能である。経口用途に適した水性懸濁液は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びその他の周知の懸濁剤といった粘性材料と共に水中で細かく分割して活性成分を分散させることによって作ることができる。
【００７４】
同じく内含されているのは、経口投与のための液体形態の調製物へと使用の直前に転換されるように意図されている固体形態である。かかる液体形態には、溶液、懸濁液及びエマルジョンが含まれる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色料、着香剤、安定化剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【００７５】
医薬調製物は好ましくは単位剤形の形をしている。このような形態では、調製物は、適切な数量の活性成分を含有する単位用量へと細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、該包装には、パック入り錠剤、カプセル及び小びん又はアンプル入りの粉末といったように個別的数量の調製物が入っている。同様に、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤又は薬用キャンデーそのものであり得、そうでなければ、それは、適切な個数の包装された形態をしたこれらのいずれかであり得る。
【００７６】
単位用量調製物中の活性成分の数量は、該活性成分の特定の利用分野及び効力に従って、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１．０ｍｇ〜１００ｍｇ又は１％〜９５％（ｗ／ｗ）の単位用量で変動され得又は調整され得る。組成物は、望ましい場合、その他の相容性ある治療剤をも含有し得る。
【００７７】
薬学的に許容可能な担体は一部には、投与されている特定の組成物ならびに該組成物を投与するのに用いられる特定の方法によって決定される。従って、本発明の医薬組成物の適切な処方は多種多様に存在する。（例えばRemington:薬学の科学と実践、第２０版、Gennaro et al. Eds. Lippincott Williams及びWilkins,２０００を参照のこと）。
【００７８】
その他の適切な成分と組合せた形又は単独で、本発明の化合物を、吸入を介して投与すべきエアゾル処方（すなわち「噴霧」可能）の形で作ることができる。エアゾル処方は、ジクロロジフルオロメタンプロパン窒素などといった加圧された許容可能な高圧ガス中に収容することができる。
【００７９】
例えば静脈内、筋内、皮内及び皮下経路などによる非経口投与に適した処方には、該処方を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質及び酸化防止剤、緩衝液静菌剤を含有しうる水性及び非水性の等張無菌注射溶液、及び懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤及び防腐剤を内含し得る水性及び非水性の無菌懸濁液が含まれる。本発明の実施形態においては、組成物は、例えば静脈内輸液によってか経口、局所、腹腔内、膀胱腔内又は髄腔内で投与可能である。化合物の処方は、アンプル及び小びんといったような単位用量又は多重用量密封容器内に入った体裁をとることができる。注射溶液及び懸濁液は、前述した種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製可能である。
【００８０】
本発明の状況下で対象に対し投与される用量は、経時的に対象の体内での有利な治療的応答に影響を及ぼすのに充分なものであるべきである。「対象」という用語は、哺乳動物類の成員を意味する。哺乳動物の例としては、制限的意味なく、ヒト、霊長類、チンパンジー、ゲッ歯類、マウス、ラット、ウサギ、ウマ、家畜、イヌ、ネコ、ヒツジ及び乳牛が含まれる。
【００８１】
用量は、利用される特定の化合物の効能及び対象の身体条件、ならびに治療されるべき対象の体重又は表面積によって決定されることになる。用量の規模は、特定の対象における特定の化合物の投与に随伴する何らかの不利な副作用の存在、内容及び範囲によっても決定されることになる。治療されている障害の処置又は予防において投与されるべき化合物の有効量を決定する上で、医師は、化合物の循環血漿レベル、化合物毒性及び／又は疾病の進行などといったような要因を評価することができる。一般に、化合物の用量当量は、標準的対象について約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。数多くの異なる投与方法が当業者にとって既知である。
【００８２】
投与については、本発明の化合物を、そのＬＤ50、該化合物の薬物動態プロフィール、禁忌薬物及び対象の質量及び全身的健康に適用されるようなさまざまな濃度での化合物の副作用を含みうる（ただし、これらに制限されるわけではない）要因によって決定される割合で投与することができる。投与は、単回用量又は分割用量で達成可能である。
標準的錠剤、非経口及びパッチ処方の例としては、以下のものが含まれる：
【００８３】
【表１】
【００８４】
本発明の化合物（例えば構造式Ｉ−ＶＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩）は、ラクトース及びコーンスターチ（混合物用）と混合され、均質な粉末になるまで混和され得る。コーンスターチ（ペースト用）を６ｍＬの水中に懸濁させ、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。混合した粉末に該ペーストを加え、混合物を造粒する。湿潤顆粒を８番の硬質スクリーンに適し、５０℃で乾燥させる。１％のステアリン酸マグネシウムで混合物を潤滑化し、錠剤圧へと圧密する。錠剤を、ＰＩ３Ｋ媒介型障害又は身体条件の治療のために毎日１〜４回の割合で患者に投与する。
【００８５】
非経口溶液処方例１
７００ｍＬのプロピレングリコール及び２００ｍＬの注射用水の溶液中に、２０．０ｇの本発明の化合物を添加することができる。混合物を攪拌し、ｐＨを塩酸で５．５まで調整する。注射用水で１０００ｍＬに体積を調整する。溶液を滅菌し、各々２．０ｍＬ（４０ｍｇの発明化合物）を収容する５．０ｍＬ入りアンプル内に充てんする。ＰＩ３媒介型障害又は身体条件を患い治療を必要とする対象に対して、注射により溶液を投与する。
【００８６】
パッチ処方例１
本発明の化合物１０ミリグラムを、１ｍＬのプロピレングリコール及び樹脂架橋剤を含有する２ｍｇのアクリルベースの重合体接着剤と混合することができる。該混合物を、不浸透性裏張り（３０ｃｍ2）に塗布し、ＰＩ３媒介型障害又は身体条件の持続放出治療のために患者の上背部に適用する。
【００８７】
ＶＩ．ＰＩ３媒介型障害又は身体条件の治療方法
本発明の化合物及びそれを含む医薬組成物をＰＩ３媒介型障害又は身体条件を患う対象に投与することができる。ＰＩ３媒介型障害及び身体条件は、該障害又は身体条件の性質によって、本発明の化合物を用いて予防的に、急性的に及び慢性的に治療できる。標準的には、これらの方法の各々における宿主又は対象はヒトであるが、その他の哺乳動物も本発明の化合物の投与の利益を享受することができる。
【００８８】
本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口剤形で調製し投与することができる。「投与」という用語は、１個の対象と化合物を接触させる方法を意味する。かくして、本発明は、注射、すなわち静脈内、筋内、皮内、皮下、十二指腸内、腸管外、及び腹腔内注入により投与できる。同様に、本書に記述された化合物を、例えば鼻腔内で吸入により投与することが可能である。さらに、本発明の化合物は、経皮的に、局所的に、移植を介して、経皮的に、局所的に及び移植を介して投与することもできる。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、経口的に送達される。化合物は同様に、直腸内、口腔内、膣内、眼内、andially又は吸気で送達することもできる。
【００８９】
該発明の薬学的方法において利用される化合物は、毎日約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期投薬量で投与され得る。いくつかの実施形態においては、日用量は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら投薬量は、対象の必要条件、治療される身体条件の重度及び利用されている化合物に応じて変動し得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、施術者の技量の範囲内である。一般に治療は、該化合物の最適用量よりも少ない比較的少ない投薬量で開始される。その後、周囲の状況下で最適な効果が達成されるまで少増分だけ増加させられる。便宜上、望ましい場合には、合計一日投薬量を分割して、一日の間に分量の形で投与することもできる。「治療（処置）」という用語は、治療されている障害に付随するか又はそれによってひき起こされる少なくとも１つの症候又は特徴の急性、慢性又は予防的減少又は緩和を含んでいる。例えば、治療には、１つの障害の複数の症候の減少、障害の病的進行の阻害又は障害の根絶が含まれ得る。本発明の化合物は、対象に同時投与することができる。「同時投与される」という用語は、同じ医薬組成物又は別々の医薬組成物の中に組合せることにより対象に投与される２つ以上の異なる薬学作用物質又は治療（例えば放射線治療）の投与を意味する。かくして、同時投与には、２つ以上の薬学的作用物質を含む単一の医薬組成物の同時投与又は同じ又は異なる時点での同じ対象に対する２つ以上の異なる組成物の投与が関与している。例えば、午前８時に本発明の化合物を含む第１の投薬量の投与を受け同じ日の１〜１２時間後、例えば午後６時にＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）の投与を受ける対象は、本発明の化合物及びＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）の同時投与を受けたことになる。代替的には、例えば、対象に本発明の化合物及びＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）を含む単一投薬量を午前８時に投与することもでき、該対象は本発明の化合物とＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）の同時投与を受けたことになる。
【００９０】
かくして、本発明の化合物は同様に、癌の治療に有用である化合物の同時投与を受けることもできる（例えば細胞毒性薬物例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）、タキソテール、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、メトトレキセート、又はアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチナム、エトプシド及びアルカロイド、例えばビンクリスチン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害物質、エンドスタチン及びアンギオスタチン、ＶＥＧＦ阻害物質及びメトトレキセートＴといった代謝拮抗物質）。本発明の化合物は同様にタキサン誘導体、白金配位複合体、ヌクレオシド類似体、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害物質、又はアロマターゼ阻害物質との組合せの形で使用することもできる。）癌治療のためには本発明の化合物と放射線治療を同時投与することもできる。
【００９１】
該発明の化合物は、血栓溶解性疾患、心臓疾患、卒中などの治療に有用である化合物（例えばアスピリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化剤、ウロキナーゼ、抗凝血剤、抗血小板薬（例えばＰＬＡＶＬＸ（登録商標）；硫酸クロピドグレル）、スタチン（例えばＬＩＰＩＴＯＲ（アトルパスタチンカルシウム）、ＺＯＣＯＲ（登録商標）（シンパスタチン）、ＣＲＥＳＴＯＲ）（登録商標）（ロスバスタチン）など）、ベータ遮断薬（例えばアテノロール）、ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）（ベシル酸アムロジピン）及びＡＣＥ阻害物質（例えばAccupril（登録商標）（キナプリルヒドロクロリド）、リシノプリルなど）と同時投与することもできる。
【００９２】
本発明の化合物は同様に、高血圧の治療のための、ＡＣＥ阻害物質、スタチン、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）（アトルバスタチンカルシウム）などの高脂血症治療薬、ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）（ベシル酸アムロジピン）などのカルシウムチャネル遮断薬といった化合物と同時投与することもできる。本発明の化合物は、フィブラート、ベータ遮断薬、ＮＥＰＩ阻害物質、アンギオテンシン−２−レセプタアンタゴニスト及び血小板凝集阻害物質と組合せて使用することもできる。
【００９３】
関節リウマチを含む炎症性疾患の治療のためには、該発明の化合物を、ＴＮＦ−α 阻害物質例えば抗−ＴＮＦαモノクローナル抗体（例えばＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、ＣＤＰ−８７０及びＨＵＭＩＲＡTM（アダリムマブ）及びＴＮＦレセプタ−免疫グロブリン融合分子（例えばＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、ＩＬ−１阻害物質、レセプタアンタゴニスト又は可溶性ＩＬ−１Ｒα（例えばＫＩＮＥＲＥＴTM又はＩＣＥ阻害物質）、非ステロイド系抗炎症性作用物質（ＮＳＡＩＤＳ）、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、 イブプロフェン、フェナマート、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、ピラゾロン、フェニルブタゾン、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害物質（例えばＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＶＩＯＸＸＯ（登録商標）（ロフェコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）及びエトリコキシブ、金属プロテアーゼ阻害物質（好ましくはＭＭＰ−１３選択的阻害物質）、ＮＥＵＲＯＴＩＮ（登録商標）、プレガバリン、低用量メトトレキセート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン或は非経口又は経口金といった作用物質と同時投与することができる。
【００９４】
該発明の化合物は、骨関節炎の治療のための既存の治療薬と同時投与され得る。組合せた形で使用されるべき適切な作用物質には、標準的非ステロイド系抗炎症剤（以下ＮＳＡＩＤと呼ぶ）例えばピロキシカム、ジクロフェナク、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェンなどのプロピオン酸、フェナマート例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、アスピリンなどのサリチル酸塩、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブなどのＣＯＸ−２阻害物質、鎮痛薬及び関節内療法例えばコルチコステロイド、及びヒアルガン及びシンビスクといったヒアルロン酸が含まれる。
【００９５】
該発明の化合物は同様に、ヴィラセプト、ＡＺＴ、アシクロビル及びファムシクロビルといった抗ウイルス剤及びヴァラントといった防腐処理化合物と共に同時投与することもできる。
【００９６】
本発明の化合物はさらに、ＣＮＳ作用物質例えば抗うつ剤（例えばセルトラリン）、パーキンソン病治療薬（例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、セレギン及びラサギリンなどのＭＡＯＢ阻害物質、ＴａｓｍａｒなどのｃｏｍＰ阻害物質、Ａ−２阻害物質、ドーパミン再摂取阻害物質、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素シンターゼの阻害物質）、及びアルツハイマー病治療薬例えばドネペジル、タクリン、ＮＥＵＲＯＴＩＮ（登録商標）、プレガバリン、ＣＯＸ−２阻害物質、プロペントフィリン又はメトリフォナートと共に同時投与可能である。
【００９７】
本発明の化合物は、さらに、骨粗鬆症剤例えばＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（塩酸ラロキシフェン）ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン又はフォソマックス及びＦＫ−５０６及びラパマイシンなどの免疫用抑制剤と共に同時投与できる。
【実施例】
【００９８】
実施例
【表２】
【００９９】
【表３】
【０１００】
【表４】
【０１０１】
中間体１． ３−メトキン−４−メチル桂皮酸。３−（３−メトキン−４−メチル−フェニル）アクリル酸出発材料を、以下の反応に従って調製した。すなわち、ピペリジン（６ｍＬ）及びピリジン（２００ｍＬ）の混合物中のマロン酸（２７．２ｇ、２０６ｍｍｏｌ）と共に２．５時間、３−メトキン−４−メチルベンズアルデヒド（２０．０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を還流させた。混合物を２分の１体積まで濃縮させた。Ｈ2Ｏ（約２０ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（約６ｍＬ）を添加して固体沈殿物を得た。固体をろ過し、１ＮのＨＣｌ次にＨ2Ｏで洗い流し、その後、真空内で乾燥させて表題生成物を定量的収量で得た。
【化１０】
【０１０２】
中間体２． ３−クロロ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド。還流凝縮器を備えたアルゴンでパージ済みの丸底フラスコの中で、ピリジン（０．３９ｍＬ）、ＤＭＦ（３．５１ｍＬ）及びクロロベンゼン（６０ｍＬ）の混合物中で３−メトキン−４−メチル桂皮酸（９．１８ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を溶解させた。注射器を介して混合物に対し、塩化チオニル（１７．８ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を攪拌し、１８時間勢いの良い還流に至るまで加熱した。反応を室温まで冷却させ、次に真空下で濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2（約４０ｍＬ）中で残渣を溶解させ、次に余剰のヘキサンで希釈した。希釈物を約２分の１体積まで濃縮して沈殿物を得た。固体沈殿物をろ過し、収集し、真空下で乾燥させて表題生成物（８．４９ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、６９％）を灰褐色のフワフワの固体として得た。
【０１０３】
中間体３． ３−クロロ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルエステル。１時間８０℃で中間体２（１５．０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（７０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１５．２ｍＬ）及び触媒４−ジメチルアミノピリジンと共に攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。希釈物を、酢酸エチルで数回抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、セライトを通してろ過し、真空下で濃縮して褐色のろう状固体を得、これを直ちにさらなる精製無く維持した。
【０１０４】
中間体４． ３−クロロ−５−メトキシ−６−メチル−１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルエステル。ＣＨ2Ｃｌ2（５５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５５ｍＬ）中の中間体３（１６．３ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に対して、注射器を介して３０％のＨ2Ｏ2水（７．４３ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。反応を１５分間０℃で攪拌し、その後２時間、室温で攪拌した。混合物を０℃まで再び冷やし、その後０℃の飽和した重亜硫酸ナトリウム水溶液に滴下により添加した。急冷した混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４、次に２：３））により精製して、表題生成物（１６．７５３ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、９７％）を固体として得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３１５．０（ＡＰＣＩ）。
【０１０５】
中間体５． ５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルエステル。無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール（０．１６７ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に対して、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｎ、１．３１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。２分間−７８℃で反応を攪拌し、次に、室温に暖まるまで放置した。該溶液を無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の中間体４（０．５００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下によって加えた。反応を５分間、室温で攪拌し、その後、クロロトリメチルシラン（０．５６３ｍＬ、４．７７ｍＬ）及びヨウ化ナトリウム（０．７１５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で１０分間攪拌し、その後、飽和チオ硫酸ナトリウム水で急冷させた。急冷した混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、セライトを通してろ過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０から２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶出）により生成物を精製して表題生成物（０．３１４ｇ、５４％の収量）を固体として得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３６５．３（ＡＰＣＩ）。
【０１０６】
中間体６． ５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸。１時間７０℃で、中間体５（０．３１０ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を１０％の水性ＬｉＯＨ（１．６ｍＬ）及びジオキサン（２．４ｍＬ）と共に攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水で希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水性分量を１ＮのＨＣｌで酸性化した。酸性化した水性分量を次にＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、セライトを通してろ過し、濃縮して表題生成物を得た。
【０１０７】
実施例１． ５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド。以下の条件下で最終段階のアミノテトラゾルカップリングを実施した。中間体６（０．１８３ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を、アルゴンパージ済みフラスコ内で無水ＣＨ2Ｃｌ2（２．８ｍＬ）の中に溶解させた。ＤＭＦとそれに続く塩化オキサリル（０．０５４ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）の触媒液滴を注射器を介して添加した。５分間室温で反応を攪拌した。アセトニトリル（２．８ｍＬ）と次に５−アミノテトラゾル（０．０９７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５９ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２０分間還流で攪拌し、次に室温で冷却させた。反応を、固体が沈殿するまで、Ｈ2Ｏで希釈し１ＮのＨＣｌで酸性化した。固体をろ過し、Ｈ2Ｏで洗い流した。ろ過ケーキを最小ＭｅＯＨ中でスラリー化させ、再度ろ過し、真空下で乾燥させて表題生成物（０．１９２ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、８７％の収量）を得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３９０．１（ＡＰＣＩ）。計算上の微量分析（Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ4Ｓ）：Ｃ−５２．４３、Ｈ−４．９２、Ｎ−１７．９８、実際値Ｃ−５２．５３、Ｈ−４．７２、Ｎ−１７．９２。
【０１０８】
実施例２〜１８は、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オールの代りに適切に置換したアルコールを用いることによって、例１と類似の要領で合成された。
【０１０９】
実施例２． ５−メトキシ−６−メチル−３−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１１０】
実施例３． ５−メトキシ−６−メチル−３−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１１１】
実施例４． ５−メトキシ−６−メチル−３−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１１２】
実施例５． ３−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１１３】
実施例６． ３−シクロヘキシルオキシ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１１４】
実施例７． ５−メトキシ−６−メチル−３−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１１５】
実施例８． ３−シクロヘプチルオキシ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１１６】
実施例９． ３−（１−ベンジル−ピペラジン−４−イルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１１７】
実施例１０． ５−メトキシ−６−メチル−３−（ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル−アミド
【０１１８】
実施例１１． ３−（１−シクロヘキシル−ピペルジン−４−イルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル−アミド）
【０１１９】
実施例１２． ５−メトキシ−６−メチル−３−（ピペラジニル−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１２０】
実施例１３． ３−（１−アセチル−ピペラジン−３−イルオキシ）−５−メチオキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１２１】
実施例１４． ３−［５−メトキシ−６−メチル−２−（２Ｈテトラゾル−５−イルカルバモイル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ−ピペルジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２２】
実施例１５． ３−（３−シクロヘキシル−プロポキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ｝チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）アミド
【０１２３】
実施例１６． ３−（１−アセチル−ピペラジン−４−イルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１２４】
実施例１７． ４−［５−メトキシ−６−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イルカルバモイル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
【０１２５】
実施例１８． ５−メトキシ−６−メチル−３−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１２６】
【表５】
【０１２７】
【表６】
【０１２８】
【表７】
【０１２９】
中間体７． ３−（２−シクロプロピル−エチル）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル。Ｎ2下でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５３ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）（米国特許第３，９５４，７４８号に記述されているように調製されたもの）の０℃溶液に対して、トリフェニルホスフィン（１．５３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（０．９０ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を４０分間０℃で攪拌し、次に２−シクロプロピル−エタノール（０．５１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１０分間０℃でそして次に１８時間室温で攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。結果として得た油を１時間室温で最小限のジエチルエーテル中でスラリー化して白色個体沈殿物を得た。混合物をろ過させた。母液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン（１０％−１５％−２０％））により精製して薄紫色固体として表題生成物（１．１７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
【０１３０】
中間体８． ３−（２−シクロプロピル−エチル）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体７（１．１６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流まで加熱し一晩攪拌した。室温まで冷却した後、溶液を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、次に余剰水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、白色固体として表題化合物（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、９０％）になるまで真空下で濃縮させた。
【０１３１】
実施例１９． ３−（２−シクロプロピル−エトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体８の攪拌溶液に対して、第１のＤＭＦ（１滴）を、そして次に塩化オキサリル（０．１８ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２．３時間、反応を攪拌し、次に真空下で濃縮させて黄色固体を得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）中で固体を再度溶解させ、これに対し次に５−アミノテトラゾール（０．１０７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５１ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間室温で、そして次に５０℃で２３時間、反応を攪拌した。混合物を水で希釈し、結果として得られる固体をろ過し、エタノールで洗い流して固体として表題化合物（０．１７４ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
【０１３２】
２−シクロプロピル−エタノールに代って適切に置換されたアルコールを用いることにより、実施例１９と類似の要領で実施例２０〜３６の表題化合物を合成した。
【０１３３】
実施例２０． ３−（２，２−ジクロロ−シクロプロピルメトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１３４】
実施例２１． ３−シクロヘキシルメトキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１３５】
実施例２２． ３−シクロヘキシルオキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１３６】
実施例２３． ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１３７】
実施例２４． ３−（３，５−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１３８】
実施例２５． ５，６−ジメトキシ−３−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１３９】
実施例２６． ５，６−ジメトキシ−３−（２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４０】
実施例２７． ５，６−ジメトキシ−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４１】
実施例２８． ３−（３−エチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−５，６ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４２】
実施例２９． ５，６ジメトキシ−３−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４３】
実施例３０． ３−（ビシクロヘキシル−４−イルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４４】
実施例３１． ５，６−ジメトキシ−３−（３−メチル−シクロペンチルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４５】
実施例３２． ３−（シクロヘキシ３−エニルメトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４６】
実施例３３． ３−シクロオクチルオキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４７】
実施例３４． ３−（３，５−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４８】
実施例３５． ３−シクロプロピルメトキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１４９】
実施例３６． ３−（３−シクロヘキシル−プロポキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１５０】
実施例３７〜５０
【化１１】
【０１５１】
【表８】
【０１５２】
【表９】
【０１５３】
中間体９． ５，６−ジメトキシ−３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、Conner et al. （１９９２）J. Med. Chem. ３５：９５８−９６５）の溶液をＮａＨ（６０％の油分散、１．５６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）で分量毎に処理し、３０分間攪拌した。ＭＥＭ−Ｃｌ（４．６ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中で溶解させた。溶液をＮａＯＨ（１Ｎ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒をろ過した。高温酢酸エチルからの再結晶化により、表題生成物が得られた（８．８ｇ、６６％）。
【化１２】
【０１５４】
中間体１０． ５，６−ジメトキシ−３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸。中間体９（８．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、水（９０ｍＬ）及びＮａＯＨ（１Ｎ、６１ｍＬ、６０．１ｍｍｏｌ）の溶液を３時間５０℃まで加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、ＨＣｌを最終ｐＨ＝３．５となるまで添加した。化合物をろ過により回収して表題生成物（６．５ｇ、７６％）を得た。
【化１３】
【０１５５】
中間体１１． 重合体担持３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸。中間体１０（６．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（３．１２ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（７０ｍＬ）を３０分間攪拌した。溶液をMarshall樹脂（５．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ／ｇ；Marshall 及びLiener（１９７０）J. Org. Chem.３５：８６７−８６８）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）（０．９２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンの入った振とうフラスコに添加した。反応を１８時間穏やかに振とうした。樹脂をろ過により除去し、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて８．８ｇを得た。樹脂をジクロロメタン（９０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）で３時間処理した。ろ過により樹脂を除去し、ジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノール、ジクロロメタン及びヘキサンで洗浄した。樹脂を７．１ｇ（１００％）（理論値７．１ｇ）という恒常の重量まで乾燥させて、表題化合物を得た。
【０１５６】
実施例３７〜５０を以下の要領で合成した。中間体１１をIrori Maxi缶（１缶あたり約２５０ｍｇの樹脂）内に入れ、２０ｍＬ入りのガラス広口びん内に置き、ジクロロメタン（４ｍＬ）で処理した。缶を１０分間振とうし、溶媒をドレンし、再度ジクロロメタン（３ｍｌ）で処理した。ジクロロメタン中の所望のアルコールＲ1−Ｌ−ＯＨ（４．２ｍｌ、０．７１Ｍ）溶液を、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）溶液（５．０ｍＬ、０．５９９Ｍのトリフェニルホスフィン／ＤＥＡＤ）で処理し、２０分間攪拌した。所望の広口びんに対してそれぞれのＲ1−Ｌ−ＯＨ／トリフェニルホスフィン／ＤＥＡＤ溶液（５ｍＬ）を加えた。缶をそのふた付き広口びんの中で４時間振とうし、試薬を吸引により除去した。缶をジクロロメタン（４ｍｌ）で２回、ＤＭＦ（４ｍｌ）で２回、ジクロロメタン（４ｍｌ）で２回そして次にヘキサン（４ｍＬ）で２回洗浄した。缶を真空オーブン内で０．５時間減圧下で乾燥させた。上述の反応及びその後の洗浄を、それぞれの樹脂結合済み基質及びＲ1−Ｌ−ＯＨの各々についてさらに２回実施した。各反応に対し、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）、アセトニトリル（３ｍｌ）、５−アミノ−テトラゾール（０．０８９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．０９７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。広口びんにフタをし、２０時間７０℃まで加熱した。溶液を個々の容器に移し、樹脂をＴＨＦ（２ｍｌ）で１回、ＤＭＥ（１ｍｌ）で２回そして次にＴＨＦ（１ｍｌ）で一回洗浄した。洗浄液を母液と組合せ、減圧下で溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィで表題化合物を精製するか又は、メタノール／水／トリエチルアミン／ＨＣｌから再結晶化させることができる。
【０１５７】
実施例３７． ５，６−ジメトキシ−３−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１５８】
実施例３８． ３−シクロブチルメトキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１５９】
実施例３９． ３−シクロヘプチルオキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６０】
実施例４０． ３−シクロブトキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６１】
実施例４１． ５，６−ジメトキシ−３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６２】
実施例４２． ３−シクロヘプチルメトキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６３】
実施例４３． ３−シクロペンチルメトキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６４】
実施例４４． ３−（ｌ−シクロヘキシル−プロポキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６５】
実施例４５． ３−（３，４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６６】
実施例４６． ３−（３，５−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６７】
実施例４７． ３−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６８】
実施例４８． ５，６−ジメトキシ−３−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１６９】
実施例４９． ３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１７０】
実施例５０． ３−シクロペンチルオキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド
【０１７１】
実施例５１
【表１０】
【０１７２】
中間体１２． ３−（３−メチル−４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸。３−メチル−４−メチルオキシベンズアルデヒド。ピペリジン（１５ｍＬ）とピリジン（４００ｍＬ）の混合物中で３−メチル−４−メチルオキシベンズアルデヒド（５０．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）をマロン酸（５２．０ｇ、５００ｍｍｏｌ）と還流させた。混合物を２分の１体積まで濃縮させた。Ｈ2Ｏ（約２０ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（約６ｍＬ）を添加して、固体沈殿物を得た。固体をろ過し、１ＮのＨＣｌ、次にＨ2Ｏで洗浄し、その後真空下で乾燥させて表題生成物を定量的収量で得た。
【０１７３】
実施例５１． テトラヒドロ４Ｈ−ピラン−４−オールの代りにシクロヘキサノールを用いることによって、実施例１と類似の要領で中間体１２から３−シクロヘキシルオキシ−６−メトキシ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミドを合成した。
【０１７４】
生物学的実施例１
ＰＩ３Ｋγタンパク質発現及び精製プロトコル
ＥＳＦ９２１培地中で成長したSpodtera frugiperda細胞をｇｌｕ−タグ付けされたｐ１０１を発現するバキュロウイルス及びＨＡ−タグ付けされたｐ１１０γを発現するバキュロウイルスを用いて、３：１のｐ１０１バキュロウイルス対ｐ１１０γバキュロウイルス比率で同時感染させた。Ｓｆ９細胞を、１０Ｌの生物反応器内で１×１０7の合計細胞／ｍＬになるまで成長させ、感染から４８〜７２時間後に収穫した。感染した細胞の試料を次に、免疫沈降及びウェスタンブロット分析方法によりｐ１０１／ｐ１１０γＰＩ３キナーゼの発現についてテストした（以下参照）。
【０１７５】
ＰＩ３Ｋγを精製するためには、細胞ペースト１グラムにつき室温の低張溶液緩衝液（１ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのPefabloc、０．５μＭのアプロチニン、５μＭのロイペプチン、２μＭのペプスタチン、５μＭのＥ６４、ｐＨ８）４体積、を攪拌しながら凍結細胞ペレット上に注ぎ込み、その後４００ｐｓｉで窒素「爆弾」中で溶解させた（５９９ＨＣ Ｔ３１６，Parr Instrument Co, Moline, IL）。１５０ｍＭに対してＮａＣｌを添加し、コール酸ナトリウムを１％まで付加し、さらに４５分間混合した。１４，０００ｒｐｍで２５分間、遠心分離により溶解物を清澄させた。その後、抗−ｇｌｕ−連結されたタンパク質Ｇセパファロースビーズ（Corance Research Products, Richmond, CA）全体にわたり、５０ｇの細胞ペーストあたり２０ｍＬの樹脂を用いて、溶解物を投入した。洗浄緩衝液１５体積（１ｍＭのＤＴＴ、０．２ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのPefabloc、０．５μＭのアプロチニン、５μＭのロイペプチン、２μＭのペプスタチン、５μＭのＥ６４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のコール酸ナトリウム、ｐＨ８）でカラムを洗浄した。ＰＩ３Ｋγを、ｇｌｕタグの結合について競合するペプチド１００μｇ／ｍＬを含む洗浄緩衝液６カラム体積で溶出させた。溶出したタンパク質（ＯＤ280読取り値をとることで決定されるもの）を伴うカラム画分を収集し、０．２ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのPefabloc、５μＭのロイペプチン、０．５％のコール酸ナトリウム、１５０ｍＭのＮａＣｌ及び５０％のグリセロールｐＨ８中で透析した。さらに使用するまで画分を−８０℃で保管した。
【０１７６】
生物学的実施例２
Ｇタンパク質サブユニットの発現
Spodtera frugiperda細胞をｇｌｕ−タグ付けされたＧタンパク質β1を発現するバキュロウイルス及びＧタンパク質β2を発現するバキュロウイルスを用いて、１：１のｇｌｕタグ付けＧタンパク質β1バキュロウイルス対Ｇタンパク質β2バキュロウイルス比率で同時感染させた。Ｓｆ９細胞を、１０Ｌの生物反応器内で成長させ、感染から４８〜７２時間後に収穫した。感染した細胞の試料を、以下で記述する通りに、ウェスタンブロット分析方法によりＧタンパク質β1／β2発現についてテストした。細胞溶解物を均質化し、生物学的例１の場合と同様にｇｌｕタグ付けされたビーズのカラム上に投入し、ｇｌｕペプチドとカラムを離れて競合させ、生物学的例１に記述された通りにプロセッシングした。
【０１７７】
生物学的実施例３
ウェスタンブロット分析
８％のトリス−グリシンゲル上でタンパク質試料を走らせ、４５μＭのニトロセルロース膜に移した。その後、ブロットをＴＢＳＴ（５０ｍＭのトリス、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のTween２０、ｐＨ７．４）中の５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及び５％のオバルブミンで、１時間室温で遮断し、０．５％のＢＳＡを伴うＴＢＳＴ中で１：１０００に希釈した一次抗体と共に４℃で一晩インキュベートした。ｐ１１０γ、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ８５α、Ｇタンパク質β1及びＧタンパク質γ2サブユニットのための一次抗体は、Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CAから購入した。ｐ１０１サブユニット抗体は、ｐ１０１ペプチド抗原に基づいてResearch Genetics, Inc., Huntsville, ALで開発された。
【０１７８】
一次抗体とのインキュベーションの後、ブロットをＴＢＳＴ内で洗浄し、０．５％のＢＳＡを伴うＴＢＳＴ中で１：１０，０００に希釈されたヤギ抗ウサギＨＲＰ接合体（Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercuies, CA製品番号１７０−６５１５）と共に室温で２時間インキュベートした。抗体をＥＣＬTM検出試薬（Amersharm Biosciences Corp., Piscataway, New Jersey）で検出し、Ｋｏｄａｋ ＩＳＯ４００Ｆスキャナ上で定量化した。
【０１７９】
生物学的実施例４
免疫沈降法
生物学的例１又は２からの１００μＬの細胞ペーストを解凍し、４００μＬの低張性溶解緩衝液（２５ｍＭのトリス、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのPefabloc、５μＭのロイペプチン、５μＭのＥ−６４（Roche）、１％のNonidet Ｐ４０、ｐＨ７．５−８）４００μＬを用いて氷上で溶解させた。リゼイトを、ｇｌｕタグ付けされたビーズ（Covance Research Products, Cambridge, England, 製品番号ＡＦＣ−１１５Ｐ）と共に室温で２時間インキュベートした。ビーズを洗浄緩衝液（２０ｍＭのトリス、ｐＨ７．８−８、１５０ｍＭのＮａＣｌ2、０．５％のＮＰ４０）中で３回洗浄し、タンパク質を２倍のサンプル緩衝液（Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA, 製品番号ＬＣ１６７６）中での加熱によりビーズから溶出させた。
【０１８０】
生物学的実施例５
ＰＩ３Ｋγインビトロキナーゼ検定
表１中の化合物の阻害特性を、インビトロＰＩ３Ｋ検定中で検定した。９６ウェルのポリプロピレン平板内で、各ウェルを、ＤＭＳＯ中の所望の最終濃度の５０倍の化合物の２μＬでスポット処理した。各反応について精製済みの組換え型ｐ１０１／ｐ１１０γタンパク質（０．０３μｇ；約２．７ｎＭ）及びＧタンパク質β1／γ2サブユニット（０．０９μｇ；最高５７．７ｎＭ）を、検定緩衝液（３０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、及び１ｍＭのＤＴＴ）内で組合わせた。反応中の最終ＡＴＰ濃度が２０μＭとなるように、この混合物に対しＡＴＰ及び［γ−32Ｐ−ＡＴＰ］（０．０９μＣｉ）を添加した。反応中２５μＭのＰＩＰ2、３００μＭのＰＥ、０．０２％のＮａコラート及び１０ｍＭのＭｇＣｌ2という最終濃度を得るため、検定緩衝液中で１０分間、ホスファチジルイノシトール−４．５−ジホスファート（ＰＩＰ2）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）及びＮａ−コラートを音波処理し、ＭｇＣｌ2を加え、２０分間氷上でインキュベートすることにより、脂質ミセルで形成させた。５０μＬの合計体積中で等しい体積の脂質及び酵素混合物を添加することによって反応を開始させ、室温で２０分間実行し、１００μＬの７５ｍＭのＨ3ＰＯ4で停止させた。脂質生成物をガラス繊維のフィルタ平板に移し、７５ｍＭのＨ3ＰＯ4で数回洗浄した。各ウェルに対しWallac Optiphase混合物を添加し、Wallac１４５０Trilux平板読取り装置（PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA０２１１８）内で計数することにより放射性脂質生成物（ＰＩＰ3）の存在を測定した。テストした各化合物についてのＩＣ50は、表１にμＭ単位で報告されている：
【０１８１】
【表１１】
【０１８２】
【表１２】
【０１８３】
本書で記述した例及び実施形態が、単に例示を目的としたものであることそしてそれに照らしたさまざまな修正又は変更が当業者に示唆されることになり、本出願の本質及び範囲内及び添付のクレームの範囲内に含まれるということは言うまでもない。本書に引用されている全ての刊行物、特許及び特許出願は、本書にその全体が全ての目的のために参考として内含されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（１）：
【化１】
｛式中、
− Ｒ2及びＲ3は、
（ｉ）Ｒ2がメトキシでありＲ3がメチル又はメトキシであり、
（ｉｉ）Ｒ2がメチルでありＲ3がメトキシであり、
− Ｌが不在であるか又はＣ1−Ｃ4−アルキレンであり；
− Ｒ1は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒトロフラニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル又はデカヒドロナフタレニルであり、
− Ｒ1は、４つのメチル、Ｃ1−Ｃ2アルキレン−６員ヘテロシクロアルキル又は
Ｃ1−Ｃ4−アルキル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＨ2−フェニル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3及びＯ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、から成るグループの中から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に選択され得る。｝で表される化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ2がメトキシでありＲ3がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、テトラヒドロピラニル、Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ7−シクロアルキル及びピペリジニルから成るグループの中から選択される任意に置換される基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−シクロヘキシルオキシ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−シクロヘプチルオキシ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−［５−メトキシ−６−メチル−２−（２Ｈテトラゾル−５−イルカルバモイル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ−ピペルジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（３−シクロヘキシル−プロポキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ｝チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
４−［５−メトキシ−６−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イルカルバモイル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−ピペリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
５−メトキシ−６−メチル−３−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド、
から成るグループの中から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、Ｃ3−シクロアルキル、Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ6−シクロアルケニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプチルから成るグループの中から選択される任意に置換される基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
３−（２，２−ジクロロ−シクロプロピルメトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−シクロヘキシルオキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
５，６ジメトキシ−３−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（シクロヘキシ３−エニルメトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（３，５−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド；及び
３−（３−シクロヘキシル−プロポキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド、
から成るグループの中から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2がメチルでありＲ3がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、任意には置換されるＣ6−シクロアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が３−シクロヘキシルオキシ−６−メトキシ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミドである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学組成物をＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害を患う対象に対し投与することを含む、ＰＩ３Ｋ媒介型傷害又は身体条件を患う対象の治療方法。
【請求項１２】
前記ＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害が、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患及び自己免疫疾患から成るグループの中から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害が、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞症、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、冠状動脈疾患、癌、乳癌、グリア芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌腫、結腸癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌腫、卵巣癌、子宮頸癌、白血病、細胞リンパ腫、リンパ増殖性障害、インシュリン非依存性糖尿病、呼吸器疾患、気管支炎、ぜんそく、及び慢性閉塞性肺疾患から成るグループの中から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
治療上有効な量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１】
以下の式（１）：
【化１】
｛式中、
− Ｒ2及びＲ3は、
（ｉ）Ｒ2がメトキシでありＲ3がメチル又はメトキシであり、
（ｉｉ）Ｒ2がメチルでありＲ3がメトキシであり、
− Ｌが不在であるか又はＣ1−Ｃ4−アルキレンであり；
− Ｒ1は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒトロフラニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル又はデカヒドロナフタレニルであり、
− Ｒ1は、４つのメチル、Ｃ1−Ｃ2アルキレン−６員ヘテロシクロアルキル又は
Ｃ1−Ｃ4−アルキル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＨ2−フェニル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3及びＯ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、から成るグループの中から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に選択され得る。｝で表される化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ2がメトキシでありＲ3がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、テトラヒドロピラニル、Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ7−シクロアルキル及びピペリジニルから成るグループの中から選択される任意に置換される基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
５−メトキシ−６−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（３，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−シクロヘキシルオキシ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
５−メトキシ−６−メチル−３−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−シクロヘプチルオキシ−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−［５−メトキシ−６−メチル−２−（２Ｈテトラゾル−５−イルカルバモイル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ−ピペルジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（３−シクロヘキシル−プロポキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ｝チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メトキシ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
４−［５−メトキシ−６−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イルカルバモイル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−ピペリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
５−メトキシ−６−メチル−３−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド、
から成るグループの中から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、Ｃ3−シクロアルキル、Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ6−シクロアルケニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプチルから成るグループの中から選択される任意に置換される基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
３−（２，２−ジクロロ−シクロプロピルメトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−シクロヘキシルオキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
５，６ジメトキシ−３−（３−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（シクロヘキシ３−エニルメトキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド；
３−（３，５−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド；及び
３−（３−シクロヘキシル−プロポキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（ｌＨ−テトラゾル−５−イル）−アミド、
から成るグループの中から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2がメチルでありＲ3がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、任意には置換されるＣ6−シクロアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が３−シクロヘキシルオキシ−６−メトキシ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−アミドである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学組成物をＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害を患う対象に対し投与することを含む、ＰＩ３Ｋ媒介型傷害又は身体条件を患う対象の治療方法。
【請求項１２】
前記ＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害が、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患及び自己免疫疾患から成るグループの中から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＰＩ３Ｋ媒介型身体条件又は障害が、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞症、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、冠状動脈疾患、癌、乳癌、グリア芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌腫、結腸癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌腫、卵巣癌、子宮頸癌、白血病、細胞リンパ腫、リンパ増殖性障害、インシュリン非依存性糖尿病、呼吸器疾患、気管支炎、ぜんそく、及び慢性閉塞性肺疾患から成るグループの中から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
治療上有効な量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００６−５２６６０６（Ｐ２００６−５２６６０６Ａ）
【公表日】平成１８年１１月２４日（２００６．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０８４１９（Ｐ２００６−５０８４１９）
【出願日】平成１６年５月２４日（２００４．５．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００１７８３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０８７１３
【国際公開日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月２４日（２００６．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月２４日（２００４．５．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００１７８３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０８７１３
【国際公開日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
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