溶出速度の検証
薬物パッチ（２８）上の薬物と共に使用するための装置（５０）が説明されており、該薬物パッチは、薬物側と背面側とを含んでいる。吸収材（５４）が、面（５６）の上に配置されるように、かつ、薬物パッチの下に配置されるように構成される。圧搾面を有する圧搾器具（５２）が、薬物パッチと吸収材とをいっしょに圧搾するように構成される。その他の実施形態もまた説明されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、Levinらの米国特許仮出願６０／９９９，５１２の利益を主張するものであり、その仮出願は、２００７年１０月１７日に出願され、「Dissolution rate verification」というタイトルであって、参照したことにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、概しては、医療装置および医療方法に関する。具体的には、本発明は溶出可能な薬物パッチに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
近年多くの薬物が経皮送達(transdermal delivery、経皮デリバリー、経皮投与)のために発案されている。薬物の経皮送達は、多くの患者、とりわけ、経口的または注射によって薬物を投与することが困難に感じる患者にとっては、好ましい投与方法である。
【０００４】
Sternらの米国特許出願公開２００４／０１３７０４４（これは、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、乾燥または凍結乾燥された医薬組成物の経皮送達のためのシステムおよび該システムの使用方法が記載されている。該システムは、薬剤(agent)の経皮送達を促進するための装置を有し、親水性のマイクロチャネルを作り出すものであり、かつ、パッチを有し、該パッチは、医薬的に活性を有する薬剤を有している。該システムは、親水性の薬剤、特に高分子量のタンパク質の経皮送達のために有用であると記載されている。
【０００５】
Avrahamiに対する米国特許５，９８３，１３５（これは、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、対象の皮膚に対して粉末を送達（デリバリー）するためのデバイスが記載されており、該デバイスは、パッドを有し、該パッドは絶縁材料によって作られかつ上側(upper side)および下側(lower side)を有し、該下側は、粉末を付与した後に皮膚に当てて配置されるものである。電力源がパッドに電位(electrical potential)を印加し、それによって、静電的な力により粉末がパッドの下部に付着し、その後電位が変化されると、該粉末がパッドから放出され、パッドが配置された皮膚に接触するようになる。
【０００６】
Chappaらに対する米国特許７，０９７，８５０（その関連部分は、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、１つまたは複数部分のシステムの形態になっているコーティング組成物が記載され、かつ、湿度が制御された条件下でそのような組成物を適用する方法が記載されており、これらは、デバイス表面をコーティングして、水溶性系(aqueous system)で生物活性物質(bioactive agent)を放出する能力を制御、および／または、改善するために使用される。該コーティング組成物は、ステントやカテーテルなど、送達および／または使用の過程で大きく屈曲しかつ／または拡張する医療器具と共に使用されるために特に適している。該組成物には、ポリアルキル（メタ）アクリレート、ポリアリル（メタ）アクリレート、ポリアラルキル（メタ）アクリレートまたはポリアリルオキシアルキル（メタ）アクリレートなどの第１のポリマー組成物およびポリ（エチレンコビニルアセテート）などの第２のポリマー組成物との組み合わせで生物活性薬剤が含まれる。
【０００７】
Straubらに対する米国特許６，９３２，９８３（その関連部分は、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、薬物、とりわけ低水溶性薬物が記載されており、それらは、多孔性基質(porous matrix)の形態にて、好ましくは微粒子にて提供され、水性媒体中での該薬物の溶出性を向上させる。該薬物の基質は、次の事項を含むプロセスを用いて作られることが好ましい。(i)薬物（好ましくは低水溶性の薬物）を揮発性溶媒に溶かして薬物溶液を形成すること、(ii)該薬物溶液を少なくとも１つのポア形成試薬とあわせて、乳液、懸濁液または第２の溶液を形成すること、および、(iii)その乳液、懸濁液または第２の溶液から該揮発性溶媒およびポア形成試薬を除去し、薬物の多孔性マトリックスを生じさせること。ポア形成試薬は、薬物溶媒と非混和性の揮発性液体または揮発性固体化合物（好ましくは揮発性塩）のいずれかであってよい。好ましい実施形態では、溶媒およびポア形成試薬を除去するためにスプレー乾燥が用いられる。得られる多孔性マトリックスは、該薬物の非多孔性マトリックス形態と比較して、患者への投与後の溶出速度がより大きいことが記載されている。好ましい実施形態では、多孔性薬物マトリックスの微粒子は、水性媒体と共に再構成されて非経口的に投与されるか、あるいは標準技術を用いて経口投与のために錠剤またはカプセル剤に加工される。
【０００８】
Smolenに対する米国特許４，３３５，４３８（その関連部分は、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、医薬製剤、農業製品、および工業製品の構成要素の溶出試験を行うための方法および装置が記載され、当該方法は、既知の薬物製剤または製品からの溶出特性を予測プロセスのための基準データとして用いるものであり、また、当該装置は、中央処理装置の制御下で、閉じたループと開いたループの両方の動作モードを通じて当該方法を実行するように構築されている。示された実施形態では、単一のフロースルー溶出セルの構成で２つの動作モードを連続的に使用して、インビトロの溶出測定からインビボでのバイオアベイラビリティーの経時変化を予測することが記載され、別の実施形態には、複数の溶出セルを使用すること、および閉じたループと開いたループの動作モードを同時に使用して、内部標準機能を実装することが記載されている。加えて、ランダム入力モデルの動作モードを通じて溶出試験のプロセスにおける適応能力が提供される。
【０００９】
Carlsonらに対する米国特許７，０２４，９５５（その関連部分は、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、試料物質の溶出特性を決定するための方法およびシステム、ならびに複数の試料物質を含むアレイによって規定されたライブラリーの可溶化スクリーニングのための方法およびシステムが記載されている。該方法およびシステムは、非常に小さな試料のサンプリングおよび評価ならびに薬物候補の評価のために好適であると記載されている。
【００１０】
Laineらに対する米国特許４，５９３，５６３（その関連部分は、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、固体物質の溶出速度を正確に決定するための方法および装置が記載されている。該方法および装置が向かっているシステムでは、粉末状であってもよい固体試料が試料ホルダーに置かれ、該試料ホルダーが次いでかん流チャンバー中に浸される。試料の重量は、試料が溶出する時間の関数として測定される。該試料ホルダーは、その中にある試料の量に調節される可変の内部容量を有するため、溶出速度の測定中に実質的に一定の液体／固体の界面面積を維持すると記載されている。
【００１１】
Tianらに対する米国特許７，２３７，４３６（その関連部分は、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、溶出試験または浸漬試験のための器具および方法、とりわけ、医薬製剤または他の製剤が試験中に動いたりまたは新たな方向に向いたりできるのを制限する器具および方法が記載されている。
【００１２】
Shahらに対する米国特許３，８０１，２８０（その関連部分は、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、固体物質の溶出速度を測定するための装置および方法が記載されている。溶媒用の容器が提供され、固体物質用の穴の開いたチャンバーが該容器内に配置される。回転可能な空洞のフィルターもまた該容器内に位置し、その回転をもたらすための手段が提供される。回転は、フィルタースクリーンに固体粒子が無いままとしかつ溶媒を攪拌するという二重の機能を行う。ポンプ手段により物質含有溶液が空洞のフィルター内から取り出され、それが、溶媒中の溶質濃度を測定するための好適な手段（分光学的測定手段など）に送られる。物質含有溶液はその後、該容器に戻されてもよい。
【００１３】
Sacksらの米国特許出願公開２００７／０１４１１３２（これは、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、経皮パッチ製剤(transdermal patch formulation)が記載されており、該製剤は、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、少なくとも１つの糖、１つのアミノ酸もしくはポリオール、および、緩衝液を有しており、該緩衝液は、該製剤のｐＨを約５から約９の範囲に保ち、かつ、該製剤は、グリシンおよびマンニトールの両方を含有しない。
【００１４】
「FIP/AAPS guidelines to dissolution/in vitro release testing of novel/special dosage forms」というタイトルの論文（Siewertら,AAPS PharmSciTech 2003;4(1) Article 7）（その関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる）には、溶出試験が、医薬産業における薬品開発および品質管理において非常に重要なツールであることが述べられている。即放性（immediate release；ＩＲ）の固体経口製剤のために最初は開発され、その後放出制御性／徐放性の固体経口製剤に拡張されたとはいえ、溶出試験は、懸濁剤、口腔内崩壊錠、チュワブル剤、チューインガム、経皮パッチ、半固体局所用製剤、坐剤、インプラント式および注入式の微粒子製剤ならびにリポソームなどの「新規」または「特殊」な様々な剤形に拡大されてきたと記載されている。
【００１５】
Siewertの論文では次のように述べられている。全ての製品の薬物放出特性を詳しく調べるために使用され得るような単一の試験システムを工夫することはできない、なぜならば、それらの新規／特殊な剤形の間で製剤設計における著しい違いがあり、それが物理化学的特性および放出特性の大きな違いに繋がっているからである。むしろ、異なる装置、手順および技術がケースバイケースで用いられる。方法は、剤形のカテゴリー、製剤タイプまたは特定の製品に特定されるかもしれない。
【００１６】
Alza Corporation（CA,USA）は、「Macroflux（登録商標）」という製品を開発した。これは、精密なマイクロ突起体を持った薄いチタンのスクリーンを組み込んでおり、それが、皮膚に適用されたときに、皮膚の感覚の無い(dead)障壁層を通過する表層経路を生成し、高分子の輸送を可能とすると記載されている。Macroflux（登録商標）製品は、皮膚内へのボーラス送達のために、薬物を、Macroflux（登録商標）のマイクロ突起体のアレイ上にドライコーティングすることと、連続的な受動的または電気輸送式の適用のために薬物レザーバーを用いることとの選択肢を提供する。加えて、Macroflux（登録商標）経路の生成は、皮膚パッチでの処置領域にわたる薬物分布のよりよい制御および皮膚刺激の可能性の低減を可能とすると記載されている。
【００１７】
pION（MA,USA）はμDISS Profiler（商標）を製造している。これは、固有の溶出の序列化、多形転移の検出、安定度特性の追跡および平衡溶解度の決定ができると記載されている。
【００１８】
以下の特許および特許出願（これらの関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる）に注目してもよい。
Trautmanらに対する米国特許６，８５５，３７２、
Flockらの米国特許出願公開２００４／００５９２８２、
Horstmannに対する米国特許５，６８５，８３７、
Horstmannらに対する米国特許５，２３０，８９８、
Crispらに対する米国特許６，５２２，９１８、
Murdockに対する米国特許６，３７４，１３６、
Flockらに対する米国特許６，２５１，１００、
Marchittoらに対する米国特許出願公開２００３／０２０４１６３、
Leeらに対する米国特許５，１４１，７５０、
Suzukiらに対する米国特許６，２４８，３４９、
TsujiらのＰＣＴ公開ＷＯ ０５／０８８２９９。
【００１９】
以下の論文（これらの関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる）に注目してもよい。
Patel et al.， ”Fast dissolving drug delivery systems: An update”, Pharmainfo.net （2006年7月）、
Levin et al., ”Transdermal delivery of human growth hormone through RF-microchannels”, Pharm.Res. 2005年4月;22(4):550-5. Epub 2005年4月7日。
【発明の概要】
【００２０】
発明の要旨
本発明のいくつかの実施形態では、薬物パッチ上の薬物の溶出速度(rate of dissolution)が決定される。該実施形態は、典型的には、薬物パッチと共に用いられ、それら薬物パッチは、薬物側(drug side)と背面側(back side)とを有し、薬物側は、対象物の皮膚に当たるように配置されることによって、薬物を対象物に経皮的に送達するように構成されている。該パッチ上の薬物の溶出速度は、同様に製造されるパッチ上の薬物（それが対象物に送達されることになる）の比率の指標(indication)を与えるように決定される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、実験室において、一群のパッチから１つのパッチを、その薬物側が吸収材と接するように吸収材の上に置く。次いで、薬物パッチと吸収材とを、ある期間にわたっていっしょに圧搾する。溶出した薬物の量の指標(indication)は、吸収材を分析することにより決定される。
【００２２】
典型的には、吸収材は、パッチが該吸収材上に置かれる前に湿らされる(wetted)。用途によっては、パッチの上に重りを置くことによって、パッチと吸収材とをいっしょに圧搾する。代替的または付加的には、パッチと吸収材とが、いっしょにクランプ（clamped、締め付け)される。
【００２３】
吸収材の内容物は、該吸収材を直接分析することによって、または、該吸収材の内容物を吸収材から抽出し、抽出された内容物を分析することによって、のいずれかで分析される。例えば、圧搾している間に溶出した薬物は、溶液中で吸収材を振とうすることにより吸収材から抽出される。次いで、吸収材から抽出された薬物の量が、クロマトグラフィー、分光法、および／または、別の分析方法を用いて決定される。いくつかの実施形態では、吸収材は、分光法を用いて直接的に分析される。
【００２４】
従って、本発明の一つの実施形態によれば、薬物パッチ上の薬物と共に使用するための装置が提供され、該薬物パッチは、薬物側と、背面側とを含んでおり、当該装置は、
面(surface)を有し、
吸収材を有し、該吸収材は、該面上に配置されるように、かつ、薬物パッチの下に配置されるように構成されており、かつ、
圧搾器具を有し、該圧搾器具は、薬物パッチを吸収材といっしょに圧搾するように構成された圧搾面を有する。
【００２５】
一つの実施形態では、圧搾器具は、クランプ(clamp、締め具)を含む。
一つの実施形態では、圧搾器具は、薬物パッチの上に置かれるように構成された重りを含む。
一つの実施形態では、重りは、１グラムから３５グラムの重量である。
一つの実施形態では、重りは、５グラムから１５グラムの重量である。
一つの実施形態では、重りは、２５グラムから３５グラムの重量である。
一つの実施形態では、薬物パッチの単位面積ごと(per unit area)の、重りの重量は、３．５ｇ／平方ｃｍから５ｇ／平方ｃｍである。
一つの実施形態では、薬物パッチの単位面積ごとの、重りの重量は、４．１ｇ／平方ｃｍから４．３ｇ／平方ｃｍである。
一つの実施形態では、薬物パッチの単位面積ごとの、重りの重量は、６ｇ／平方ｃｍから７．５ｇ／平方ｃｍである。
一つの実施形態では、薬物パッチの単位面積ごとの、重りの重量は、６．８ｇ／平方ｃｍから７ｇ／平方ｃｍである。
一つの実施形態では、当該装置は、吸収材を湿らせる（wet、濡らす）ように構成された液体をさらに含む。
一つの実施形態では、当該装置は、吸収材の平方ｃｍ毎(per square cm)に、０．５マイクロリットルから２０マイクロリットルの該液体を含む。
一つの実施形態では、当該装置は、吸収材の平方ｃｍごとに、１マイクロリットルから１２マイクロリットルの該液体を含む。
一つの実施形態では、当該装置は、吸収材を分析するように構成された分析ユニットをさらに含む。
一つの実施形態では、該分析ユニットは、吸収材を分析することにより、吸収材によって溶出した薬物の量を決定するように構成される。
一つの実施形態では、該分析ユニットは、吸収材から薬物を抽出するように構成された液体を含む。
一つの実施形態では、該液体は塩酸溶液を含む。
一つの実施形態では、該液体はリン酸緩衝液を含む。
一つの実施形態では、該面は、抽出された薬物を受け入れるように構成されたウェルを含む。
一つの実施形態では、該分析ユニットは、分光光度計を含む。
【００２６】
本発明の一つの実施形態によれば、薬物パッチ上の薬物と共に使用するための方法が提供され、該薬物パッチは、薬物側と、背面側とを含んでおり、当該方法は、
薬物パッチの薬物側を吸収材の上に置くことを有し、
ある期間にわたって、薬物パッチと吸収材とをいっしょに圧搾することを有し、かつ、
吸収材を分析することにより、該期間に溶出した薬物の量の指標を決定することを有する。
【００２７】
一つの実施形態では、当該方法は、薬物パッチと吸収材とをいっしょに圧搾する前に、吸収材を湿らせることをさらに含む。
一つの実施形態では、薬物パッチと吸収材とをいっしょに圧搾することが、２分から１５分までの期間にわたって、それらをいっしょに圧搾することを含む。
一つの実施形態では、該吸収材を分析することは、クロマトグラフィーおよび分光法からなる群から選択される処理手順(procedure)を行うことを含む。
【００２８】
本発明は、図面と共に解釈される、本発明の実施形態についての以下の詳細な説明からより完全に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、本発明の一つの実施形態に係る、薬物パッチの溶出特性を検証するための装置の模式図である。
【図２】図２は、本発明の別の実施形態に係る、薬物パッチの溶出特性を検証するための装置の模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
実施形態の詳細な説明
図１を参照する。図１は、本発明の一つの実施形態に係る、薬物パッチ２８の溶出特性を検証(verify)するための装置５０の模式図である。該装置は、典型的には、薬物パッチと共に用いられ。該薬物パッチは、薬物側と背面側とを有し、薬物側が対象の皮膚に対するように置かれることによって、薬物を対象物に経皮的に送達（デリバリー）するように構成されている。好ましいパッチは、共に本明細書で引用したLevinらによる論文および’１３２特許出願公開に記載されている。パッチ上の薬物の溶出速度が決定されることによって、同様に製造され、対象物に送達されることになる、パッチ上の該薬物の比率の指標が提供される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、面(surface)５６上に一片の吸収材５４が置かれ、該吸収材上に薬物パッチが置かれる。例えば、吸収材５４は、不織布材、織布材、織物、スクリーン、網織物、コットンウール、および／または、その他の種類の材料を有するものであってよい。典型的には、吸収材は、湿らされ、そして、該吸収材とパッチとの間には、液体媒体２９が存在する（即ち、吸収材とパッチとを橋渡しするインターフェイスとして作用する）。該液体は、典型的には、吸収材およびパッチの両方と緊密に接している。吸収材は、典型的には、該吸収材の平方ｃｍごとに、０．５マイクロリットルから２０マイクロリットルまでの液体、例えば、１マイクロリットルから１２マイクロリットルまでの液体で湿らされる。該液体は、例えば、リン酸緩衝液、生理食塩水、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）、蒸留水、リンガー溶液、および／または、その他の緩衝液を含む。典型的には、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ（１−３４））パッチと共に用いる場合、吸収材は、Ｄ−ＰＢＳで湿らされ、また、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）パッチと共に用いる場合には、吸収材は、０．０２５Ｍリン酸緩衝液で湿らされる。典型的には、上述したような親水性液体が、水溶解性薬物を含有する薬物パッチの溶出特性を検証するために使用される。いくつかの実施形態では、有機溶媒が、脂溶性薬物を含有する薬物パッチの溶出特性を検証するために液体媒体２９として使用される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、パッチ２８と吸収材５４とが、重り５２によって一緒に圧搾(squeezed)される。該重りは、パッチの背面側の上に置かれる。典型的には、パッチ２８は、活性薬物コアと、該パッチを患者の皮膚に付着させるための粘着性裏当て材(adhesive backing)とを有する。粘着性裏当て材の縁(rim)は、本明細書に記載される溶出検証処理手順(dissolution verification procedure)を実行する前にパッチから取り除かれる。縁は、典型的には、ハサミ、および／または、その他の切断用具を用いて切り取られる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、パッチ２８は、大きなパッチを含んでおり、重り５２は、大きな重りである。大きなパッチは、典型的には円形であって、粘着性裏当て材の縁が取り除かれた後では３０ｍｍの直径を有する。そのような実施形態では、重り５２は、典型的には２５ｇから３５ｇまで、例えば、３０ｇの重量である。典型的には、重りは、３ｃｍから４ｃｍまで、例えば、３．３ｃｍの直径を有する円形の重りである。典型的には、大きなパッチ上に置かれるパッチの単位面積ごと（単位面積当たり）の重量は、３．５ｇ／平方ｃｍから５ｇ／平方ｃｍまで、例えば、４．１ｇ／平方ｃｍから、４．３ｇ／平方ｃｍまでである。
【００３４】
ある実施形態では、パッチ２８は、小さなパッチを含んでおり、重り５２は、小さな重りである。粘着性裏当て材の縁を取り除いた後では、小さなパッチは、典型的には、１平方ｃｍの活性薬物コアを有する１２ｍｍ×１２ｍｍの正方形である。そのような実施形態では、重り５２は、円形であり、５ｇから１５ｇまで、例えば、１０ｇの重さである。重りの直径は、典型的には、１．５ｃｍから２．５ｃｍまで、例えば、２ｃｍである。典型的には、パッチの単位面積ごとの重り（それが、小さなパッチ上に置かれる）は、６ｇ／平方ｃｍから７．５ｇ／平方ｃｍまで、例えば、６．８ｇ／平方ｃｍから７．０ｇ／平方ｃｍまでである。実施形態によっては、圧搾(squeezing)は、異なる期間継続されるが、典型的には、該圧搾は２分間から１５分間継続される。概しては、圧搾が継続される期間は、薬物パッチ上の薬物の配合(formulation)に応じて、および、液体媒体２９の配合に応じて異なる。さらに、典型的には、圧搾は、パッチの薬物側と吸収材５４との間に、完全な(complete)または完全に近い(near-complete)接触があるようにされる。
【００３５】
特定の寸法を有する薬物パッチについて上述しているが、本発明の範囲には、異なる寸法を有するパッチにおいて本明細書に開示されるパッチ溶出検証技法(patch dissolution verification techniques)を実行することが含まれる。異なる寸法を有する薬物パッチに当該技法を適用する場合、吸収材の寸法、および／または、他の装置の寸法は、それに応じて変動し得る。
【００３６】
圧搾に続いて、吸収材５４が分析されて、圧搾の期間に吸収材によってまたは吸収材中に溶出した薬物の量が特定される。図１に示すように、いくつかの実施形態では、面５６はウェル(well)を有し、圧搾はウェル内で行われる。圧搾に続いて、重り５２およびパッチ２８がウェルから取り除かれる。吸収材によってまたは吸収材中に溶出した薬物は、ウェルに抽出液を加えてウェルを振とうすることによって吸収材から抽出される。典型的には、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ（１−３４））パッチでは０．０１Ｍの塩酸溶液が抽出液として使用され、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）パッチでは０．０２５Ｍのリン酸緩衝液が使用される。パッチによって溶出した薬物の量は、クロマトグラフィーを用いてウェルの内容物を分析することによって決定される。代替的または付加的には、吸収材によって溶出した薬物の量は、分光法および／またはその他の分析方法を用いて決定される。
【００３７】
図２を参照する。図２は、本発明の別の実施形態に係る、薬物パッチ２８の溶出特性を検証するための装置５０の模式図である。示した実施形態では、パッチ２８は、クランプ６８を用いて吸収材と一緒に圧搾される。クランプは、典型的には、上部圧搾面６０、下部圧搾面６２、ネジ棒(screw rod)６４、および、ネジナット６６を有する。他の全ての特徴については、装置は、一般に、図１に関して上述したものと同様である。
【実施例】
【００３８】
実施例
１）直径が３０ｍｍであり、３０％ポリプロピレンと７０％セルロースとによってできている（Shalag Industries A.C.S., Ltd.）、円形の不織布片の吸収材を、ｐＨ７の０．０２５Ｍリン酸緩衝液（６０マイクロリットル）で湿らせた。吸収材を６つのウェルを有するマルチウェルディッシュ上に置いた。ｈＧＨパッチを、該パッチの薬物側が吸収材と接するように、湿った該吸収材片上に置いた。この実験では、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．０ｍｇおよび５ｍｇを含有するヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）パッチを分析した。各パッチは、粘着性裏当て材ライナー、起泡(foam raising)パッド、プリンティングライナー(printing liner)、および、薬物層を有してなる。ハサミで切断することにより、粘着性裏当て材の縁を薬物パッチから取り除き、直径３０ｍｍの円形の薬物パッチの薬物コアとした。３０ｇの重りを５分間、薬物パッチの背面側の上に置いた。吸収材に、さらなるリン酸緩衝液を加え、１００ｒｐｍで５分間、ウェルに遠心力をかけることで該ウェルを攪拌して、該吸収材中に放出された薬物を抽出した。抽出された溶液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析した。
【００３９】
２）１２×１２ｍｍの正方形片であり、その総面積の１９．４％が開口部となっている、吸収性のポリエチレンテレフタレートのネット（PET、Sefar、カタログ番号140-34W PW）を、１２個のウェルを有するマルチウェルディッシュ内に置いた。４マイクロリットルのＤ−ＰＢＳ、ｐＨ７．４で、開口部を浸した。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ（１−３４））パッチを、薬物側を下にしてＰＥＴネット上に置き、１０ｇの重りを５分間、パッチの背面側の上に置いた。０．０１Ｍ塩酸溶液（０．５ｍｌ）を加え、１００ｒｐｍで５分間、ウェルに遠心力をかけることで該ウェルを攪拌して、ＰＥＴ中に放出された薬物を抽出した。抽出された溶液をＨＰＬＣを用いて分析した。
【００４０】
吸収材を湿らせるために、および、そこから薬物パッチの内容物を抽出させるために、特定の液体を記載してきたが、本発明の範囲には、これらの目的の一方または両方のために、他の液体を用いることが含まれる。典型的には、湿らせる液体および抽出液は、薬物パッチに含有される薬物の特徴（例えば、薬物の溶解性）に応じて選択される。
【００４１】
本発明は、上記に特に示して説明したものに限定されないことが当業者に理解されるであろう。むしろ、本発明の範囲には、上述した様々な特徴の組み合わせおよび部分的組み合わせの両方、ならびに先行技術にはなく、上記記載を読んだ当業者が想起するであろうそれらの変形および改良が含まれる。
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、Levinらの米国特許仮出願６０／９９９，５１２の利益を主張するものであり、その仮出願は、２００７年１０月１７日に出願され、「Dissolution rate verification」というタイトルであって、参照したことにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、概しては、医療装置および医療方法に関する。具体的には、本発明は溶出可能な薬物パッチに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
近年多くの薬物が経皮送達(transdermal delivery、経皮デリバリー、経皮投与)のために発案されている。薬物の経皮送達は、多くの患者、とりわけ、経口的または注射によって薬物を投与することが困難に感じる患者にとっては、好ましい投与方法である。
【０００４】
Sternらの米国特許出願公開２００４／０１３７０４４（これは、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、乾燥または凍結乾燥された医薬組成物の経皮送達のためのシステムおよび該システムの使用方法が記載されている。該システムは、薬剤(agent)の経皮送達を促進するための装置を有し、親水性のマイクロチャネルを作り出すものであり、かつ、パッチを有し、該パッチは、医薬的に活性を有する薬剤を有している。該システムは、親水性の薬剤、特に高分子量のタンパク質の経皮送達のために有用であると記載されている。
【０００５】
Avrahamiに対する米国特許５，９８３，１３５（これは、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、対象の皮膚に対して粉末を送達（デリバリー）するためのデバイスが記載されており、該デバイスは、パッドを有し、該パッドは絶縁材料によって作られかつ上側(upper side)および下側(lower side)を有し、該下側は、粉末を付与した後に皮膚に当てて配置されるものである。電力源がパッドに電位(electrical potential)を印加し、それによって、静電的な力により粉末がパッドの下部に付着し、その後電位が変化されると、該粉末がパッドから放出され、パッドが配置された皮膚に接触するようになる。
【０００６】
Chappaらに対する米国特許７，０９７，８５０（その関連部分は、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、１つまたは複数部分のシステムの形態になっているコーティング組成物が記載され、かつ、湿度が制御された条件下でそのような組成物を適用する方法が記載されており、これらは、デバイス表面をコーティングして、水溶性系(aqueous system)で生物活性物質(bioactive agent)を放出する能力を制御、および／または、改善するために使用される。該コーティング組成物は、ステントやカテーテルなど、送達および／または使用の過程で大きく屈曲しかつ／または拡張する医療器具と共に使用されるために特に適している。該組成物には、ポリアルキル（メタ）アクリレート、ポリアリル（メタ）アクリレート、ポリアラルキル（メタ）アクリレートまたはポリアリルオキシアルキル（メタ）アクリレートなどの第１のポリマー組成物およびポリ（エチレンコビニルアセテート）などの第２のポリマー組成物との組み合わせで生物活性薬剤が含まれる。
【０００７】
Straubらに対する米国特許６，９３２，９８３（その関連部分は、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、薬物、とりわけ低水溶性薬物が記載されており、それらは、多孔性基質(porous matrix)の形態にて、好ましくは微粒子にて提供され、水性媒体中での該薬物の溶出性を向上させる。該薬物の基質は、次の事項を含むプロセスを用いて作られることが好ましい。(i)薬物（好ましくは低水溶性の薬物）を揮発性溶媒に溶かして薬物溶液を形成すること、(ii)該薬物溶液を少なくとも１つのポア形成試薬とあわせて、乳液、懸濁液または第２の溶液を形成すること、および、(iii)その乳液、懸濁液または第２の溶液から該揮発性溶媒およびポア形成試薬を除去し、薬物の多孔性マトリックスを生じさせること。ポア形成試薬は、薬物溶媒と非混和性の揮発性液体または揮発性固体化合物（好ましくは揮発性塩）のいずれかであってよい。好ましい実施形態では、溶媒およびポア形成試薬を除去するためにスプレー乾燥が用いられる。得られる多孔性マトリックスは、該薬物の非多孔性マトリックス形態と比較して、患者への投与後の溶出速度がより大きいことが記載されている。好ましい実施形態では、多孔性薬物マトリックスの微粒子は、水性媒体と共に再構成されて非経口的に投与されるか、あるいは標準技術を用いて経口投与のために錠剤またはカプセル剤に加工される。
【０００８】
Smolenに対する米国特許４，３３５，４３８（その関連部分は、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、医薬製剤、農業製品、および工業製品の構成要素の溶出試験を行うための方法および装置が記載され、当該方法は、既知の薬物製剤または製品からの溶出特性を予測プロセスのための基準データとして用いるものであり、また、当該装置は、中央処理装置の制御下で、閉じたループと開いたループの両方の動作モードを通じて当該方法を実行するように構築されている。示された実施形態では、単一のフロースルー溶出セルの構成で２つの動作モードを連続的に使用して、インビトロの溶出測定からインビボでのバイオアベイラビリティーの経時変化を予測することが記載され、別の実施形態には、複数の溶出セルを使用すること、および閉じたループと開いたループの動作モードを同時に使用して、内部標準機能を実装することが記載されている。加えて、ランダム入力モデルの動作モードを通じて溶出試験のプロセスにおける適応能力が提供される。
【０００９】
Carlsonらに対する米国特許７，０２４，９５５（その関連部分は、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、試料物質の溶出特性を決定するための方法およびシステム、ならびに複数の試料物質を含むアレイによって規定されたライブラリーの可溶化スクリーニングのための方法およびシステムが記載されている。該方法およびシステムは、非常に小さな試料のサンプリングおよび評価ならびに薬物候補の評価のために好適であると記載されている。
【００１０】
Laineらに対する米国特許４，５９３，５６３（その関連部分は、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、固体物質の溶出速度を正確に決定するための方法および装置が記載されている。該方法および装置が向かっているシステムでは、粉末状であってもよい固体試料が試料ホルダーに置かれ、該試料ホルダーが次いでかん流チャンバー中に浸される。試料の重量は、試料が溶出する時間の関数として測定される。該試料ホルダーは、その中にある試料の量に調節される可変の内部容量を有するため、溶出速度の測定中に実質的に一定の液体／固体の界面面積を維持すると記載されている。
【００１１】
Tianらに対する米国特許７，２３７，４３６（その関連部分は、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、溶出試験または浸漬試験のための器具および方法、とりわけ、医薬製剤または他の製剤が試験中に動いたりまたは新たな方向に向いたりできるのを制限する器具および方法が記載されている。
【００１２】
Shahらに対する米国特許３，８０１，２８０（その関連部分は、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、固体物質の溶出速度を測定するための装置および方法が記載されている。溶媒用の容器が提供され、固体物質用の穴の開いたチャンバーが該容器内に配置される。回転可能な空洞のフィルターもまた該容器内に位置し、その回転をもたらすための手段が提供される。回転は、フィルタースクリーンに固体粒子が無いままとしかつ溶媒を攪拌するという二重の機能を行う。ポンプ手段により物質含有溶液が空洞のフィルター内から取り出され、それが、溶媒中の溶質濃度を測定するための好適な手段（分光学的測定手段など）に送られる。物質含有溶液はその後、該容器に戻されてもよい。
【００１３】
Sacksらの米国特許出願公開２００７／０１４１１３２（これは、参照したことにより本明細書に組み込まれる）には、経皮パッチ製剤(transdermal patch formulation)が記載されており、該製剤は、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、少なくとも１つの糖、１つのアミノ酸もしくはポリオール、および、緩衝液を有しており、該緩衝液は、該製剤のｐＨを約５から約９の範囲に保ち、かつ、該製剤は、グリシンおよびマンニトールの両方を含有しない。
【００１４】
「FIP/AAPS guidelines to dissolution/in vitro release testing of novel/special dosage forms」というタイトルの論文（Siewertら,AAPS PharmSciTech 2003;4(1) Article 7）（その関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる）には、溶出試験が、医薬産業における薬品開発および品質管理において非常に重要なツールであることが述べられている。即放性（immediate release；ＩＲ）の固体経口製剤のために最初は開発され、その後放出制御性／徐放性の固体経口製剤に拡張されたとはいえ、溶出試験は、懸濁剤、口腔内崩壊錠、チュワブル剤、チューインガム、経皮パッチ、半固体局所用製剤、坐剤、インプラント式および注入式の微粒子製剤ならびにリポソームなどの「新規」または「特殊」な様々な剤形に拡大されてきたと記載されている。
【００１５】
Siewertの論文では次のように述べられている。全ての製品の薬物放出特性を詳しく調べるために使用され得るような単一の試験システムを工夫することはできない、なぜならば、それらの新規／特殊な剤形の間で製剤設計における著しい違いがあり、それが物理化学的特性および放出特性の大きな違いに繋がっているからである。むしろ、異なる装置、手順および技術がケースバイケースで用いられる。方法は、剤形のカテゴリー、製剤タイプまたは特定の製品に特定されるかもしれない。
【００１６】
Alza Corporation（CA,USA）は、「Macroflux（登録商標）」という製品を開発した。これは、精密なマイクロ突起体を持った薄いチタンのスクリーンを組み込んでおり、それが、皮膚に適用されたときに、皮膚の感覚の無い(dead)障壁層を通過する表層経路を生成し、高分子の輸送を可能とすると記載されている。Macroflux（登録商標）製品は、皮膚内へのボーラス送達のために、薬物を、Macroflux（登録商標）のマイクロ突起体のアレイ上にドライコーティングすることと、連続的な受動的または電気輸送式の適用のために薬物レザーバーを用いることとの選択肢を提供する。加えて、Macroflux（登録商標）経路の生成は、皮膚パッチでの処置領域にわたる薬物分布のよりよい制御および皮膚刺激の可能性の低減を可能とすると記載されている。
【００１７】
pION（MA,USA）はμDISS Profiler（商標）を製造している。これは、固有の溶出の序列化、多形転移の検出、安定度特性の追跡および平衡溶解度の決定ができると記載されている。
【００１８】
以下の特許および特許出願（これらの関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる）に注目してもよい。
Trautmanらに対する米国特許６，８５５，３７２、
Flockらの米国特許出願公開２００４／００５９２８２、
Horstmannに対する米国特許５，６８５，８３７、
Horstmannらに対する米国特許５，２３０，８９８、
Crispらに対する米国特許６，５２２，９１８、
Murdockに対する米国特許６，３７４，１３６、
Flockらに対する米国特許６，２５１，１００、
Marchittoらに対する米国特許出願公開２００３／０２０４１６３、
Leeらに対する米国特許５，１４１，７５０、
Suzukiらに対する米国特許６，２４８，３４９、
TsujiらのＰＣＴ公開ＷＯ ０５／０８８２９９。
【００１９】
以下の論文（これらの関連部分は、参照により本明細書に組み込まれる）に注目してもよい。
Patel et al.， ”Fast dissolving drug delivery systems: An update”, Pharmainfo.net （2006年7月）、
Levin et al., ”Transdermal delivery of human growth hormone through RF-microchannels”, Pharm.Res. 2005年4月;22(4):550-5. Epub 2005年4月7日。
【発明の概要】
【００２０】
発明の要旨
本発明のいくつかの実施形態では、薬物パッチ上の薬物の溶出速度(rate of dissolution)が決定される。該実施形態は、典型的には、薬物パッチと共に用いられ、それら薬物パッチは、薬物側(drug side)と背面側(back side)とを有し、薬物側は、対象物の皮膚に当たるように配置されることによって、薬物を対象物に経皮的に送達するように構成されている。該パッチ上の薬物の溶出速度は、同様に製造されるパッチ上の薬物（それが対象物に送達されることになる）の比率の指標(indication)を与えるように決定される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、実験室において、一群のパッチから１つのパッチを、その薬物側が吸収材と接するように吸収材の上に置く。次いで、薬物パッチと吸収材とを、ある期間にわたっていっしょに圧搾する。溶出した薬物の量の指標(indication)は、吸収材を分析することにより決定される。
【００２２】
典型的には、吸収材は、パッチが該吸収材上に置かれる前に湿らされる(wetted)。用途によっては、パッチの上に重りを置くことによって、パッチと吸収材とをいっしょに圧搾する。代替的または付加的には、パッチと吸収材とが、いっしょにクランプ（clamped、締め付け)される。
【００２３】
吸収材の内容物は、該吸収材を直接分析することによって、または、該吸収材の内容物を吸収材から抽出し、抽出された内容物を分析することによって、のいずれかで分析される。例えば、圧搾している間に溶出した薬物は、溶液中で吸収材を振とうすることにより吸収材から抽出される。次いで、吸収材から抽出された薬物の量が、クロマトグラフィー、分光法、および／または、別の分析方法を用いて決定される。いくつかの実施形態では、吸収材は、分光法を用いて直接的に分析される。
【００２４】
従って、本発明の一つの実施形態によれば、薬物パッチ上の薬物と共に使用するための装置が提供され、該薬物パッチは、薬物側と、背面側とを含んでおり、当該装置は、
面(surface)を有し、
吸収材を有し、該吸収材は、該面上に配置されるように、かつ、薬物パッチの下に配置されるように構成されており、かつ、
圧搾器具を有し、該圧搾器具は、薬物パッチを吸収材といっしょに圧搾するように構成された圧搾面を有する。
【００２５】
一つの実施形態では、圧搾器具は、クランプ(clamp、締め具)を含む。
一つの実施形態では、圧搾器具は、薬物パッチの上に置かれるように構成された重りを含む。
一つの実施形態では、重りは、１グラムから３５グラムの重量である。
一つの実施形態では、重りは、５グラムから１５グラムの重量である。
一つの実施形態では、重りは、２５グラムから３５グラムの重量である。
一つの実施形態では、薬物パッチの単位面積ごと(per unit area)の、重りの重量は、３．５ｇ／平方ｃｍから５ｇ／平方ｃｍである。
一つの実施形態では、薬物パッチの単位面積ごとの、重りの重量は、４．１ｇ／平方ｃｍから４．３ｇ／平方ｃｍである。
一つの実施形態では、薬物パッチの単位面積ごとの、重りの重量は、６ｇ／平方ｃｍから７．５ｇ／平方ｃｍである。
一つの実施形態では、薬物パッチの単位面積ごとの、重りの重量は、６．８ｇ／平方ｃｍから７ｇ／平方ｃｍである。
一つの実施形態では、当該装置は、吸収材を湿らせる（wet、濡らす）ように構成された液体をさらに含む。
一つの実施形態では、当該装置は、吸収材の平方ｃｍ毎(per square cm)に、０．５マイクロリットルから２０マイクロリットルの該液体を含む。
一つの実施形態では、当該装置は、吸収材の平方ｃｍごとに、１マイクロリットルから１２マイクロリットルの該液体を含む。
一つの実施形態では、当該装置は、吸収材を分析するように構成された分析ユニットをさらに含む。
一つの実施形態では、該分析ユニットは、吸収材を分析することにより、吸収材によって溶出した薬物の量を決定するように構成される。
一つの実施形態では、該分析ユニットは、吸収材から薬物を抽出するように構成された液体を含む。
一つの実施形態では、該液体は塩酸溶液を含む。
一つの実施形態では、該液体はリン酸緩衝液を含む。
一つの実施形態では、該面は、抽出された薬物を受け入れるように構成されたウェルを含む。
一つの実施形態では、該分析ユニットは、分光光度計を含む。
【００２６】
本発明の一つの実施形態によれば、薬物パッチ上の薬物と共に使用するための方法が提供され、該薬物パッチは、薬物側と、背面側とを含んでおり、当該方法は、
薬物パッチの薬物側を吸収材の上に置くことを有し、
ある期間にわたって、薬物パッチと吸収材とをいっしょに圧搾することを有し、かつ、
吸収材を分析することにより、該期間に溶出した薬物の量の指標を決定することを有する。
【００２７】
一つの実施形態では、当該方法は、薬物パッチと吸収材とをいっしょに圧搾する前に、吸収材を湿らせることをさらに含む。
一つの実施形態では、薬物パッチと吸収材とをいっしょに圧搾することが、２分から１５分までの期間にわたって、それらをいっしょに圧搾することを含む。
一つの実施形態では、該吸収材を分析することは、クロマトグラフィーおよび分光法からなる群から選択される処理手順(procedure)を行うことを含む。
【００２８】
本発明は、図面と共に解釈される、本発明の実施形態についての以下の詳細な説明からより完全に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、本発明の一つの実施形態に係る、薬物パッチの溶出特性を検証するための装置の模式図である。
【図２】図２は、本発明の別の実施形態に係る、薬物パッチの溶出特性を検証するための装置の模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
実施形態の詳細な説明
図１を参照する。図１は、本発明の一つの実施形態に係る、薬物パッチ２８の溶出特性を検証(verify)するための装置５０の模式図である。該装置は、典型的には、薬物パッチと共に用いられ。該薬物パッチは、薬物側と背面側とを有し、薬物側が対象の皮膚に対するように置かれることによって、薬物を対象物に経皮的に送達（デリバリー）するように構成されている。好ましいパッチは、共に本明細書で引用したLevinらによる論文および’１３２特許出願公開に記載されている。パッチ上の薬物の溶出速度が決定されることによって、同様に製造され、対象物に送達されることになる、パッチ上の該薬物の比率の指標が提供される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、面(surface)５６上に一片の吸収材５４が置かれ、該吸収材上に薬物パッチが置かれる。例えば、吸収材５４は、不織布材、織布材、織物、スクリーン、網織物、コットンウール、および／または、その他の種類の材料を有するものであってよい。典型的には、吸収材は、湿らされ、そして、該吸収材とパッチとの間には、液体媒体２９が存在する（即ち、吸収材とパッチとを橋渡しするインターフェイスとして作用する）。該液体は、典型的には、吸収材およびパッチの両方と緊密に接している。吸収材は、典型的には、該吸収材の平方ｃｍごとに、０．５マイクロリットルから２０マイクロリットルまでの液体、例えば、１マイクロリットルから１２マイクロリットルまでの液体で湿らされる。該液体は、例えば、リン酸緩衝液、生理食塩水、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）、蒸留水、リンガー溶液、および／または、その他の緩衝液を含む。典型的には、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ（１−３４））パッチと共に用いる場合、吸収材は、Ｄ−ＰＢＳで湿らされ、また、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）パッチと共に用いる場合には、吸収材は、０．０２５Ｍリン酸緩衝液で湿らされる。典型的には、上述したような親水性液体が、水溶解性薬物を含有する薬物パッチの溶出特性を検証するために使用される。いくつかの実施形態では、有機溶媒が、脂溶性薬物を含有する薬物パッチの溶出特性を検証するために液体媒体２９として使用される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、パッチ２８と吸収材５４とが、重り５２によって一緒に圧搾(squeezed)される。該重りは、パッチの背面側の上に置かれる。典型的には、パッチ２８は、活性薬物コアと、該パッチを患者の皮膚に付着させるための粘着性裏当て材(adhesive backing)とを有する。粘着性裏当て材の縁(rim)は、本明細書に記載される溶出検証処理手順(dissolution verification procedure)を実行する前にパッチから取り除かれる。縁は、典型的には、ハサミ、および／または、その他の切断用具を用いて切り取られる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、パッチ２８は、大きなパッチを含んでおり、重り５２は、大きな重りである。大きなパッチは、典型的には円形であって、粘着性裏当て材の縁が取り除かれた後では３０ｍｍの直径を有する。そのような実施形態では、重り５２は、典型的には２５ｇから３５ｇまで、例えば、３０ｇの重量である。典型的には、重りは、３ｃｍから４ｃｍまで、例えば、３．３ｃｍの直径を有する円形の重りである。典型的には、大きなパッチ上に置かれるパッチの単位面積ごと（単位面積当たり）の重量は、３．５ｇ／平方ｃｍから５ｇ／平方ｃｍまで、例えば、４．１ｇ／平方ｃｍから、４．３ｇ／平方ｃｍまでである。
【００３４】
ある実施形態では、パッチ２８は、小さなパッチを含んでおり、重り５２は、小さな重りである。粘着性裏当て材の縁を取り除いた後では、小さなパッチは、典型的には、１平方ｃｍの活性薬物コアを有する１２ｍｍ×１２ｍｍの正方形である。そのような実施形態では、重り５２は、円形であり、５ｇから１５ｇまで、例えば、１０ｇの重さである。重りの直径は、典型的には、１．５ｃｍから２．５ｃｍまで、例えば、２ｃｍである。典型的には、パッチの単位面積ごとの重り（それが、小さなパッチ上に置かれる）は、６ｇ／平方ｃｍから７．５ｇ／平方ｃｍまで、例えば、６．８ｇ／平方ｃｍから７．０ｇ／平方ｃｍまでである。実施形態によっては、圧搾(squeezing)は、異なる期間継続されるが、典型的には、該圧搾は２分間から１５分間継続される。概しては、圧搾が継続される期間は、薬物パッチ上の薬物の配合(formulation)に応じて、および、液体媒体２９の配合に応じて異なる。さらに、典型的には、圧搾は、パッチの薬物側と吸収材５４との間に、完全な(complete)または完全に近い(near-complete)接触があるようにされる。
【００３５】
特定の寸法を有する薬物パッチについて上述しているが、本発明の範囲には、異なる寸法を有するパッチにおいて本明細書に開示されるパッチ溶出検証技法(patch dissolution verification techniques)を実行することが含まれる。異なる寸法を有する薬物パッチに当該技法を適用する場合、吸収材の寸法、および／または、他の装置の寸法は、それに応じて変動し得る。
【００３６】
圧搾に続いて、吸収材５４が分析されて、圧搾の期間に吸収材によってまたは吸収材中に溶出した薬物の量が特定される。図１に示すように、いくつかの実施形態では、面５６はウェル(well)を有し、圧搾はウェル内で行われる。圧搾に続いて、重り５２およびパッチ２８がウェルから取り除かれる。吸収材によってまたは吸収材中に溶出した薬物は、ウェルに抽出液を加えてウェルを振とうすることによって吸収材から抽出される。典型的には、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ（１−３４））パッチでは０．０１Ｍの塩酸溶液が抽出液として使用され、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）パッチでは０．０２５Ｍのリン酸緩衝液が使用される。パッチによって溶出した薬物の量は、クロマトグラフィーを用いてウェルの内容物を分析することによって決定される。代替的または付加的には、吸収材によって溶出した薬物の量は、分光法および／またはその他の分析方法を用いて決定される。
【００３７】
図２を参照する。図２は、本発明の別の実施形態に係る、薬物パッチ２８の溶出特性を検証するための装置５０の模式図である。示した実施形態では、パッチ２８は、クランプ６８を用いて吸収材と一緒に圧搾される。クランプは、典型的には、上部圧搾面６０、下部圧搾面６２、ネジ棒(screw rod)６４、および、ネジナット６６を有する。他の全ての特徴については、装置は、一般に、図１に関して上述したものと同様である。
【実施例】
【００３８】
実施例
１）直径が３０ｍｍであり、３０％ポリプロピレンと７０％セルロースとによってできている（Shalag Industries A.C.S., Ltd.）、円形の不織布片の吸収材を、ｐＨ７の０．０２５Ｍリン酸緩衝液（６０マイクロリットル）で湿らせた。吸収材を６つのウェルを有するマルチウェルディッシュ上に置いた。ｈＧＨパッチを、該パッチの薬物側が吸収材と接するように、湿った該吸収材片上に置いた。この実験では、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．０ｍｇおよび５ｍｇを含有するヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）パッチを分析した。各パッチは、粘着性裏当て材ライナー、起泡(foam raising)パッド、プリンティングライナー(printing liner)、および、薬物層を有してなる。ハサミで切断することにより、粘着性裏当て材の縁を薬物パッチから取り除き、直径３０ｍｍの円形の薬物パッチの薬物コアとした。３０ｇの重りを５分間、薬物パッチの背面側の上に置いた。吸収材に、さらなるリン酸緩衝液を加え、１００ｒｐｍで５分間、ウェルに遠心力をかけることで該ウェルを攪拌して、該吸収材中に放出された薬物を抽出した。抽出された溶液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析した。
【００３９】
２）１２×１２ｍｍの正方形片であり、その総面積の１９．４％が開口部となっている、吸収性のポリエチレンテレフタレートのネット（PET、Sefar、カタログ番号140-34W PW）を、１２個のウェルを有するマルチウェルディッシュ内に置いた。４マイクロリットルのＤ−ＰＢＳ、ｐＨ７．４で、開口部を浸した。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ（１−３４））パッチを、薬物側を下にしてＰＥＴネット上に置き、１０ｇの重りを５分間、パッチの背面側の上に置いた。０．０１Ｍ塩酸溶液（０．５ｍｌ）を加え、１００ｒｐｍで５分間、ウェルに遠心力をかけることで該ウェルを攪拌して、ＰＥＴ中に放出された薬物を抽出した。抽出された溶液をＨＰＬＣを用いて分析した。
【００４０】
吸収材を湿らせるために、および、そこから薬物パッチの内容物を抽出させるために、特定の液体を記載してきたが、本発明の範囲には、これらの目的の一方または両方のために、他の液体を用いることが含まれる。典型的には、湿らせる液体および抽出液は、薬物パッチに含有される薬物の特徴（例えば、薬物の溶解性）に応じて選択される。
【００４１】
本発明は、上記に特に示して説明したものに限定されないことが当業者に理解されるであろう。むしろ、本発明の範囲には、上述した様々な特徴の組み合わせおよび部分的組み合わせの両方、ならびに先行技術にはなく、上記記載を読んだ当業者が想起するであろうそれらの変形および改良が含まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物パッチ上の薬物と共に使用するための装置であって、該薬物パッチは、薬物側と、背面側とを含んでおり、当該装置は、
面を有し、
吸収材を有し、該吸収材は、該面上に配置されるように、かつ、薬物パッチの下に配置されるように構成されており、かつ、
圧搾器具を有し、該圧搾器具は、薬物パッチを吸収材といっしょに圧搾するように構成された圧搾面を有する、
前記装置。
【請求項２】
圧搾器具がクランプを有する、請求項１記載の装置。
【請求項３】
圧搾器具が、薬物パッチの上に置かれるように構成された重りを有する、請求項１記載の装置。
【請求項４】
重りの重量が、１グラムから３５グラムである、請求項３記載の装置。
【請求項５】
重りの重量が、５グラムから１５グラムである、請求項４記載の装置。
【請求項６】
重りの重量が、２５グラムから３５グラムである、請求項４記載の装置。
【請求項７】
薬物パッチの単位面積ごとの、重りの重量が、３．５ｇ／平方ｃｍから５ｇ／平方ｃｍである、請求項４記載の装置。
【請求項８】
薬物パッチの単位面積ごとの、重りの重量が、４．１ｇ／平方ｃｍから４．３ｇ／平方ｃｍである、請求項７記載の装置。
【請求項９】
薬物パッチの単位面積ごとの、重りの重量が、６ｇ／平方ｃｍから７．５ｇ／平方ｃｍである、請求項４記載の装置。
【請求項１０】
薬物パッチの単位面積ごとの、重りの重量が、６．８ｇ／平方ｃｍから７ｇ／平方ｃｍである、請求項９記載の装置。
【請求項１１】
吸収材を湿らせるように構成された液体をさらに有する、請求項１−１０のいずれか１項記載の装置。
【請求項１２】
該液体が、吸収材の平方ｃｍごとに、０．５マイクロリットルから２０マイクロリットルの該液体を有する、請求項１１記載の装置。
【請求項１３】
該液体が、該吸収材の平方ｃｍごとに、１マイクロリットルから１２マイクロリットルの該液体を有する、請求項１２記載の装置。
【請求項１４】
吸収材を分析するように構成された分析ユニットをさらに有する、請求項１−１０のいずれか１項記載の装置。
【請求項１５】
分析ユニットが、吸収材を分析することにより、該吸収材によって溶出した薬物の量を決定するように構成されている、請求項１４記載の装置。
【請求項１６】
分析ユニットが、分光光度計を有する、請求項１４記載の装置。
【請求項１７】
分析ユニットが、吸収材から薬物を抽出するように構成された液体を有する、請求項１４記載の装置。
【請求項１８】
該液体が塩酸溶液を有する、請求項１７記載の装置。
【請求項１９】
該液体がリン酸緩衝液を有する、請求項１７記載の装置。
【請求項２０】
該面が、抽出された薬物を受け入れるように構成されたウェルを有する、請求項１７記載の装置。
【請求項２１】
薬物パッチ上の薬物と共に使用するための方法であって、該薬物パッチは、薬物側と、背面側とを含んでおり、当該方法は、
薬物パッチの薬物側を吸収材の上に置くことを有し、
ある期間にわたって、薬物パッチと吸収材とをいっしょに圧搾することを有し、かつ、
吸収材を分析することにより、該期間に溶出した薬物の量の指標を決定することを有する、
前記方法。
【請求項２２】
薬物パッチと吸収材とをいっしょに圧搾する前に、吸収材を湿らせることをさらに有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
薬物パッチと吸収材とをいっしょに圧搾することが、薬物パッチの背面側の上に重りを置くことを有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
薬物パッチと吸収材とをいっしょに圧搾することが、薬物パッチと吸収材とをいっしょにクランプすることを有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
薬物パッチと吸収材とをいっしょに圧搾することが、２分から１５分までの期間にわたって、それらをいっしょに圧搾することを有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
吸収材を分析することが、クロマトグラフィーおよび分光法からなる群から選択される処理手順を行うことを有する、請求項２１記載の方法。
【請求項１】
薬物パッチ上の薬物と共に使用するための装置であって、該薬物パッチは、薬物側と、背面側とを含んでおり、当該装置は、
面を有し、
吸収材を有し、該吸収材は、該面上に配置されるように、かつ、薬物パッチの下に配置されるように構成されており、かつ、
圧搾器具を有し、該圧搾器具は、薬物パッチを吸収材といっしょに圧搾するように構成された圧搾面を有する、
前記装置。
【請求項２】
圧搾器具がクランプを有する、請求項１記載の装置。
【請求項３】
圧搾器具が、薬物パッチの上に置かれるように構成された重りを有する、請求項１記載の装置。
【請求項４】
重りの重量が、１グラムから３５グラムである、請求項３記載の装置。
【請求項５】
重りの重量が、５グラムから１５グラムである、請求項４記載の装置。
【請求項６】
重りの重量が、２５グラムから３５グラムである、請求項４記載の装置。
【請求項７】
薬物パッチの単位面積ごとの、重りの重量が、３．５ｇ／平方ｃｍから５ｇ／平方ｃｍである、請求項４記載の装置。
【請求項８】
薬物パッチの単位面積ごとの、重りの重量が、４．１ｇ／平方ｃｍから４．３ｇ／平方ｃｍである、請求項７記載の装置。
【請求項９】
薬物パッチの単位面積ごとの、重りの重量が、６ｇ／平方ｃｍから７．５ｇ／平方ｃｍである、請求項４記載の装置。
【請求項１０】
薬物パッチの単位面積ごとの、重りの重量が、６．８ｇ／平方ｃｍから７ｇ／平方ｃｍである、請求項９記載の装置。
【請求項１１】
吸収材を湿らせるように構成された液体をさらに有する、請求項１−１０のいずれか１項記載の装置。
【請求項１２】
該液体が、吸収材の平方ｃｍごとに、０．５マイクロリットルから２０マイクロリットルの該液体を有する、請求項１１記載の装置。
【請求項１３】
該液体が、該吸収材の平方ｃｍごとに、１マイクロリットルから１２マイクロリットルの該液体を有する、請求項１２記載の装置。
【請求項１４】
吸収材を分析するように構成された分析ユニットをさらに有する、請求項１−１０のいずれか１項記載の装置。
【請求項１５】
分析ユニットが、吸収材を分析することにより、該吸収材によって溶出した薬物の量を決定するように構成されている、請求項１４記載の装置。
【請求項１６】
分析ユニットが、分光光度計を有する、請求項１４記載の装置。
【請求項１７】
分析ユニットが、吸収材から薬物を抽出するように構成された液体を有する、請求項１４記載の装置。
【請求項１８】
該液体が塩酸溶液を有する、請求項１７記載の装置。
【請求項１９】
該液体がリン酸緩衝液を有する、請求項１７記載の装置。
【請求項２０】
該面が、抽出された薬物を受け入れるように構成されたウェルを有する、請求項１７記載の装置。
【請求項２１】
薬物パッチ上の薬物と共に使用するための方法であって、該薬物パッチは、薬物側と、背面側とを含んでおり、当該方法は、
薬物パッチの薬物側を吸収材の上に置くことを有し、
ある期間にわたって、薬物パッチと吸収材とをいっしょに圧搾することを有し、かつ、
吸収材を分析することにより、該期間に溶出した薬物の量の指標を決定することを有する、
前記方法。
【請求項２２】
薬物パッチと吸収材とをいっしょに圧搾する前に、吸収材を湿らせることをさらに有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
薬物パッチと吸収材とをいっしょに圧搾することが、薬物パッチの背面側の上に重りを置くことを有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
薬物パッチと吸収材とをいっしょに圧搾することが、薬物パッチと吸収材とをいっしょにクランプすることを有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
薬物パッチと吸収材とをいっしょに圧搾することが、２分から１５分までの期間にわたって、それらをいっしょに圧搾することを有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
吸収材を分析することが、クロマトグラフィーおよび分光法からなる群から選択される処理手順を行うことを有する、請求項２１記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１１−５００１９８（Ｐ２０１１−５００１９８Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２９５０３（Ｐ２０１０−５２９５０３）
【出願日】平成２０年１０月２２日（２００８．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００８／００１３８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５０７１８
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（５０５４７４６６９）トランスファーマ メディカル リミテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２２日（２００８．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００８／００１３８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５０７１８
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（５０５４７４６６９）トランスファーマ メディカル リミテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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