本発明は、新規形態のベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピン関連化合物を作製するためのシステムおよび方法、ならびにこのような方法により作製された新規化合物および製剤に関する。特に、本発明は、改良された薬物および薬物構造としての用途を見出す、新規な結晶性ベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピン関連多形体、ならびに新規な溶媒和されていない、溶媒和された、およびその他の形態の化合物を作製および同定するための高スループットシステムおよび方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
RおよびS双方のエナンチオマー形態ならびにラセミ混合物を含む下記式により表される構造を有する溶媒和されていない(unsolvated)化合物を含む組成物：

式中、R1、R2、R3およびR4は、水素；CH₃；少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシ下位基(subgroup)を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒド下位基で終結する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのエーテル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；
R5は、OH；NO₂；OR'からなる群より選択され；
R'は、少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒド下位基で終結する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；R6は、水素；NO₂；Cl；F；Br；I；SR'；およびNR'₂からなる群より選択され；R'は、上記のようにR5に定義され；
R7は、水素；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；かつ
R8は、ベンゼンよりも大きな脂肪族環式基であり；該ベンゼンよりも大きなとは、7個以上の水素でない原子を含有する任意の化学基を含む。
【請求項２】
化合物が、

である、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
溶媒和されていない化合物が無水である、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
溶媒和されていない化合物が斜方晶構造を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
Bz-423エタノール溶媒和物、Bz-423コハク酸、Bz-423クエン酸、BZ-423-酢酸、BZ-423-CH₃CN、BZ-423-メタノール、BZ-423-酢酸エチル、BZ-423-トルエン、BZ-423-シュウ酸、BZ-423-フマル酸、BZ-423-オクタノール、BZ-423-ヘプタン酸、BZ-423-ジフェニルエーテル、Bz-423 1-プロパノール溶媒和物、Bz-423 2-プロパノール溶媒和物、Bz-423 1-ブタノール溶媒和物、Bz-423 2-ブタノール溶媒和物、Bz-423 1-ペンタノール溶媒和物、Bz-423プロピレングリコール、Bz-423 1-オクタノール溶媒和物、Bz-423アセトンガラス(acetone glass)、およびBZ-423-トリクロロベンゼンからなる群より選択される化合物を含む組成物。
【請求項６】
ベンゾジアゼピンが、RおよびS双方のエナンチオマー形態ならびにラセミ混合物を含む下記の構造を有する、斜方晶系のベンゾジアゼピン結晶を含む組成物：

式中、R1、R2、R3およびR4は、水素；CH₃；少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシ下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒド下位基で終結する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのエーテル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；
R5は、OH；NO₂；OR'からなる群より選択され；
R'は、少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒド下位基で終結する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；R6は、水素；NO₂；Cl；F；Br；I；SR'；およびNR'₂からなる群より選択され；R'は、上記のようにR5に定義され；
R7は、水素；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；かつ
R8は、ベンゼンよりも大きな脂肪族環式基であり；該ベンゼンよりも大きなとは、7個以上の水素でない原子を含有する任意の化学基を含む。
【請求項７】
化合物が、

である、請求項6記載の組成物。
【請求項８】
斜方晶系のベンゾジアゼピン結晶が無水である、請求項6記載の組成物。
【請求項９】
RおよびS双方のエナンチオマー形態ならびにラセミ混合物を含む下記の構造を有するベンゾジアゼピンの経口投与量を含む組成物：

式中、R1、R2、R3およびR4は、水素；CH₃；少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシ下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒド下位基で終結する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのエーテル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；
R5は、OH；NO₂；OR'からなる群より選択され；
R'は、少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒド下位基で終結する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；R6は、水素；NO₂；Cl；F；Br；I；SR'；およびNR'₂からなる群より選択され；R'は、上記のようにR5に定義され；
R7は、水素；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；かつ
R8は、ベンゼンよりも大きな脂肪族環式基であり；該ベンゼンよりも大きなとは、7個以上の水素でない原子を含有する任意の化学基を含む。
【請求項１０】
化合物が、

である、請求項9記載の組成物。
【請求項１１】
ベンゾジアゼピン化合物が無水である、請求項9記載の組成物。
【請求項１２】
ベンゾジアゼピン化合物が斜方晶構造を有する、請求項9記載の組成物。
【請求項１３】
請求項1記載の組成物を含む有効量の組成物を被験体に投与する段階を含む、自己免疫障害または過剰増殖障害を治療する方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【公表番号】特表２００８−５４５７５７（Ｐ２００８−５４５７５７Ａ）
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１４９２５（Ｐ２００８−５１４９２５）
【出願日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２１５６１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５３１９３
【国際公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【出願人】（５０７２８６９０９）ザ　リージェンツ　オブ　ザ　ユニバーシティ　オブ　ミシガン (13)
【Ｆターム（参考）】