環状ソマトスタチンアナログ含有医薬組成物
本発明は、ソマトスタチンアナログを含む非経腸医薬組成物および新規なソマトスタチンアナログを記載する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ソマトスタチンアナログ含有非経腸医薬組成物および新規ソマトスタチンアナログに関する。
【０００２】
ソマトスタチンは、構造
【化１】
を有するテトラデカペプチドである。
【０００３】
ソマトスタチンの単離および特徴付け以来、より強力で、より安定なアナログに関する広範な研究が続いている。
【０００４】
ソマトスタチンアナログは、例えばＷＯ９７／２５９７７に記載されている。該ソマトスタチンアナログは、式Ｉ
【化２】
〔式中、Ｘ１は式(ａ)または(ｂ)
【化３】
(式中、Ｒ１は所望により置換されているフェニルであり、
Ｒ２は−Ｚ１−ＣＨ２−Ｒ１、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、
【化４】
であり、ここでＺ１はＯまたはＳである)
のラジカルであり、そして
Ｘ２はＣα側鎖に芳香族性残基を有するα−アミノ酸、またはＤａｂ、Ｄｐｒ、Ｄｐｍ、Ｈｉｓ、(Ｂｚｌ)ＨｙＰｒｏ、チエニル−Ａｌａ、シクロヘキシル−Ａｌａおよびｔ−ブチル−Ａｌａから選択されるアミノ酸単位であり、該配列の残基Ｌｙｓは、天然ソマトスタチン−１４の残基Ｌｙｓ９に対応する。〕
のアミノ酸配列を含む。
【０００５】
本明細書で使用するソマトスタチンアナログは、式Ｉの配列を有し、かつ、さらに１個またはそれ以上のアミノ酸単位が欠失しているおよび／または１個またはそれ以上のアミノ酸ラジカル(複数もある)で置換されているおよび／または１個またはそれ以上の官能基が１個またはそれ以上の他の官能基で置換されているおよび／または１個またはそれ以上の基が１個または数個の他の等配電子基で置換されている、天然に存在するソマトスタチン−１４のものに由来する直鎖または環状ペプチドを意味する。一般にこの用語は、下記に定義する通りのソマトスタチン受容体サブタイプの少なくとも１個にnM範囲の結合親和性を有する、上記式Ｉの配列を含む、天然ソマトスタチン−１４のすべての修飾誘導体をカバーする。
【０００６】
好ましいのは、ソマトスタチン−１４の８位から１１位の残基が、上記で定義の式Ｉの配列で示されるものである、ソマトスタチンアナログである。
【０００７】
より好ましいのは、ヘキサペプチド単位を含み、該ヘキサペプチド単位の３位から６位が式Ｉの配列の配列を含む、上記のソマトスタチンアナログである。より好ましくはソマトスタチンヘキサペプチドのヘキサペプチド単位の１位および２位が当分野で既知の何れかのもの、例えばA. S. Dutta in Small Peptides, Vol.19, 292-354, Elsevier, 1993に記載のもの、またはソマトスタチン−１４のＰｈｅ６および／またはＰｈｅ７の置換基として既知のものであり得る。
【０００８】
よりさらに好ましいのは、環状ソマトスタチンヘキサペプチド、例えば、１から６と番号付けされたヘキサペプチド単位を含み、該ヘキサペプチド単位の３位から６位が、式Ｉのアミノ配列を有する、環状ソマトスタチンヘキサペプチド、例えば式Ｉａ
【化５】
〔式中、Ｘ１およびＸ２は上記で定義の通りであり、
ＡはＰｒｏ、
【化６】
(式中、Ｒ３はＮＲ８Ｒ９−Ｃ２−６アルキレン、グアニジノ−Ｃ２−６アルキレンまたはＣ２−６アルキレン−ＣＯＯＨであり、Ｒ３ａはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＲ３に関して定義のものの一つであり、Ｒ３ｂはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲａはＯＨまたはＮＲ５Ｒ６であり、Ｒｂは−(ＣＨ２)１−３−または−ＣＨ(ＣＨ３)−であり、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、Ｒ４ａは所望により環置換されたベンジルであり、Ｒ５およびＲ６の各々はＨ、Ｃ１−４アルキル、ω−アミノ−Ｃ１−４アルキレン、ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキレンまたはアシルであり、Ｒ７は直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、Ｒ８およびＲ９の各々はＨ、Ｃ１−４アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ２−４アルキレン、アシルまたはＣＨ２ＯＨ−(ＣＨＯＨ)ｃ−ＣＨ２−であり、ここでｃは０、１、２、３または４であるか、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一体となって、さらなるヘテロ原子を含み得るヘテロ環式基を形成し、そしてＲ１１は所望により環置換されたベンジル、−(ＣＨ２)１−３−ＯＨ、ＣＨ３−ＣＨ(ＯＨ)−または−(ＣＨ２)１−５−ＮＲ５Ｒ６である)
から選択される二価残基であり、そして
ＺＺａは天然または非天然α−アミノ酸単位である。〕
の化合物である。
【０００９】
特に好ましいのは、遊離形、塩形または被保護形の、式II
【化７】
(式中、Ｃ−２の配置は(Ｒ)または(Ｓ)またはそれらの混合であり、そして
ＲはＮＲ１Ｒ２−Ｃ２−６アルキレンまたはグアニジン−Ｃ２−６アルキレンであり、そしてＲ１およびＲ２の各々は独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物である。
【００１０】
好ましくはＲはＮＲ１Ｒ２−Ｃ２−６アルキレンである。好ましい式IIの化合物は、遊離形、塩形または被保護形の、Ｒが２−アミノ−エチルである化合物、すなわちシクロ[｛４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ](本明細書で、化合物Ａと呼ぶ)およびシクロ[｛４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]である。Ｐｈｇは−ＨＮ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＣＯ−およびＢｚｌはベンジルを意味する。
【００１１】
遊離形、塩形または被保護形のこれらの化合物は、以後、“本発明の化合物”と呼ぶ。
【００１２】
本発明のソマトスタチンアナログのタンパク質分解のために、全身送達、例えば非経腸投与が非常に望まれる。しかしながら、非経腸投与は投与部位が、とりわけ反復投与において、非常に痛いことがある。
【００１３】
本発明の化合物および酒石酸を含む非経腸組成物が特に興味深い特性、例えば良好な耐容性および高い安定性を示すことが、本発明により判明した。
【００１４】
被保護形の本発明の化合物は、アミノ基の少なくとも１個が保護され、かつ、好ましくは生理学的に除去可能であって、脱保護により式IIの化合物に至る、ソマトスタチンアナログに対応する。適当なアミノ保護基は、例えばその内容を引用により本明細書に包含させる“Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287に記載の通りである。このようなアミノ保護基の例は、アセチルである。
【００１５】
本発明の化合物は、例えば遊離形または塩形で存在し得る。塩は、例えば無機酸、ポリマー酸または有機酸との、例えば塩酸、酢酸、乳酸、アスパラギン酸、安息香酸、コハク酸またはパモン酸との酸付加塩を含む。酸付加塩は、例えば１または２酸当量のいずれを添加するかに依存して、一塩または二塩として存在し得る。好ましい塩は、一塩および二塩を含む、乳酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩およびパモン酸塩、より好ましくはアスパラギン酸二塩およびパモン酸一塩である。
【００１６】
本発明の化合物は、慣用法にしたがい、製造できる。
第一の局面において、本発明は、本発明の化合物および酒石酸を含む、非経腸組成物を提供する。
【００１７】
本発明によって、典型的に本発明の組成物中の本発明の化合物の濃度は、組成物１mlあたり約０.０５から約１mg、特に０.１から１mg／mlである。
【００１８】
簡便には、本発明の化合物(量は遊離形に対応する)の酒石酸に対する比率は、重量対重量で０.００１から約２、好ましくは約０.０５から約０.６である。
【００１９】
本発明の組成物中の本発明の化合物の量は、製剤の総重量に基づいて、約０.００５％から約０.１％である。
【００２０】
好ましくは、酒石酸は微細な結晶形である。より好ましくは、結晶Ｄ(−)またはＬ(＋)酒石酸を使用する。酒石酸の用量は、好ましくは製剤の約０.０１％から約１.５％ｗ／ｗ、好ましくは約０.０１％から約０.３％、より好ましくは約０.１５％である。好ましくは、最終組成物中の酒石酸のモル濃度は約１０mMである。
【００２１】
本発明によって、酒石酸および本発明の化合物に加えて、本医薬組成物は、好ましくは酒石酸緩衝化医薬組成物のｐＨを約４から約４.５のｐＨ、好ましくは約４.２に調節するように選択され、添加される塩基性成分も含む。
【００２２】
好ましくは、該塩基性成分は、塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、または塩基性塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、または炭酸カリウムである。好ましくは、該塩基性成分を、得られた医薬組成物が上記の通りにｐＨ緩衝化されるような量で添加する。
【００２３】
好ましくは、本発明の医薬組成物は水性である。
本発明の組成物は、さらにマンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、デキストロース、スクロースまたはグリセリンのような等張化剤を含み得る。好ましくは、等張化剤はマンニトールである。
【００２４】
等張化剤の量は、本発明の組成物の等張性を調節するために選択し、例えばマンニトールは、好ましくは組成物の重量の約１％から約５％、好ましくは約４.９５％である。簡便には、マンニトールは、マンニトール対酒石酸の約２０から約４０、好ましくは約３３の比率で存在する。
【００２５】
本発明の組成物は、必要な安定性および治療効果を提供するために、非経腸組成物で一般に用いられるさらなる賦形剤を含み得る。賦形剤は、例えば抗酸化剤または防腐剤を含み得る。
【００２６】
抗酸化剤は、特に加熱滅菌の加速条件下、活性剤を酸化的分解から保護するために使用し得る。抗酸化剤は、当分野で既知の任意のこれらの化合物から選択し得る。同様に、用いる抗酸化剤の量は、慣用の実験を使用して決定できる。好ましくは、本発明の組成物は抗酸化剤を含まない。
【００２７】
防腐剤、例えばフェノールは好ましくはそれを多回用量バイアル、カートリッジまたはシリンジとして製剤するとき添加し得る。好ましくは、本発明の組成物は防腐剤を含まない。
【００２８】
本明細書に記載のこれらおよび他の賦形剤ならびに方法を対象とする多くの文献を参照、特に、引用により本明細書に包含するHandbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Ainley WadeおよびPaul J. Weller編, American Pharmaceutical Association, Washington, USAおよびPharmaceutical Press, London;およびLexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, H.P. Fiedler編, 4th Edition, Editio Cantor, Aulendorfおよび以前の版を参照のこと。
【００２９】
好ましくは、本発明の組成物は、活性成分として本発明の化合物、例えば式IIの化合物、例えば化合物Ａのみを含む。
【００３０】
本発明の組成物の製造に使用し得る方法は当業者に慣用であるか既知であるか、または、例えば、L. Lachman et al. The TheoryおよびPractice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hager's Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)またはそれ以降の版に記載のような方法に基づき得る。
【００３１】
典型的に、所望の量の本発明の化合物、酒石酸および所望により記載の他の成分を水性溶媒、好ましくは注射用水に溶解し、そしてｐＨを塩基で調節する。次いで、得られた溶液を水で希釈し、望む最終容量としてもよい。得られた溶液を、滅菌フィルター、例えばMillipak(登録商標)フィルターを通して濾過し得る。好ましくは、上記製造中、酸素(空気)を、本発明の化合物と接触させない。これは、通常、溶液を入れた容器の、例えば窒素でのパージにより行う。本医薬組成物を、分解を防ぐための二酸化炭素または他の不活性ガス下、好ましくは二酸化炭素下包装でき、例えばバイアル、例えばガラスバイアル、アンプル、例えばガラスアンプル、またはシリンジ、例えば予充填(prefilled)シリンジに入れ、蒸気または加熱滅菌し得る。
【００３２】
該溶液は慣用法で無菌条件下凍結乾燥し、注射用粉末を得てよく、それは該粉末と所望の量の溶媒、例えば注射用水と混合することにより、投与直前に非経腸投与用の所望の溶液を再構成するために使用し得る。
【００３３】
あるいは、本発明は、別の局面において、約４から約４.５のｐＨ、好ましくは約４.２に緩衝化され、かつ活性成分として化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、例えば乳酸塩、一または二アスパラギン酸塩、コハク酸塩、好ましくはアスパラギン酸二塩を含む、非経腸投与組成物を提供する。
【００３４】
これらの組成物は酒石酸を含む組成物に関して上記の同じ成分を含んでよく、ここで、酒石酸／酒石酸塩が、酢酸塩／酢酸、乳酸塩／乳酸およびグリシン／ＨＣｌのような別の緩衝液に置換されている。
【００３５】
本発明の組成物は下記のものに有用である：
ａ)過剰なＧＨ−分泌および／または過剰なＩＧＦ−１を含むかまたは関連する病院の疾患、例えば末端肥大症の処置ならびにＩ型またはII型糖尿病、とりわけその合併症、例えば血管症、糖尿病性増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腎症、ニューロパシーおよび曙現象、およびインスリンまたはグルカゴン放出に関連する他の代謝性疾患、例えば肥満、例えば病的肥満または視床下部性または高インスリン血症性肥満の処置、
【００３６】
ｂ)腸皮膚および膵臓皮膚瘻、過敏性大腸症候群、炎症性疾患、例えばグレーブス病、炎症性腸疾患、乾癬またはリウマチ性関節炎、多嚢胞性腎疾患、落下症候群、水様性下痢症候群、ＡＩＤＳ関連下痢、化学療法誘発下痢、急性または慢性膵炎および胃腸ホルモン分泌腫瘍(例えばＧＥＰ腫瘍、例えばビポーマ、グルカゴノーマ、インスリノーマ、カルチノイドなど)、リンパ球悪性腫瘍、例えばリンパ腫または白血病、肝細胞癌腫ならびに消化管出血、例えば食道静脈瘤出血の処置、
【００３７】
ｃ)血管形成、炎症性眼疾患を含む上記のような炎症性障害、黄斑浮腫、例えば類嚢胞黄斑浮腫、特発性類嚢胞黄斑浮腫、滲出性加齢性黄斑変性症、脈絡膜血管新生関連障害および増殖性網膜症の予防または処置、
【００３８】
ｄ)例えば、臓器の移植、例えば心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓または膵臓移植における移植片血管疾患、例えば同種または異種移植血管障害、例えば移植片血管アテローム性動脈硬化症の予防または撲滅、または移植片血管狭窄、再狭窄および／または例えば経皮経管血管形成術、レーザー処置または血管内膜もしくは内皮の完全性を破壊する他の侵襲的方法などのカテーテル法(catherization procedure)または血管掻爬法による血管傷害後の血管閉塞の予防または処置、
【００３９】
ｅ)下垂体腫瘍、例えばクッシング症候群、胃腸膵管、カルチノイド、中枢神経系、乳房、前立腺(進行したホルモン難治性前立腺癌を含む)、卵巣または結腸腫瘍、小細胞肺癌、悪性腸閉塞、傍神経節腫、腎臓癌、皮膚癌、神経芽腫、褐色細胞腫、甲状腺髄様癌、骨髄腫、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、骨腫瘍およびそれらの転移のようなソマトスタチン受容体を発現または蓄積する腫瘍ならびに自己免疫性または炎症性障害、例えばリウマチ性関節炎、グレーブス病または他の炎症性眼疾患の処置。
【００４０】
好ましくは、本発明の組成物は末端肥大症および癌、例えばクッシング症候群の処置に有用である。
【００４１】
本発明の組成物の活性および特性は、標準臨床試験または動物試験で示し得る。
【００４２】
本発明の組成物の適当な投与量は、例えば処置すべき状態(例えば疾病のタイプまたは耐性の性質)、使用する薬剤、所望の効果および投与の形態などに依存して変化するであろう。
【００４３】
連続して投与するとき、薬剤の有効量を、非経腸投与、例えば静脈内点滴、筋肉内または皮下注射(複数もある)、または皮下注入、例えば連続皮下注入、好ましくは皮下注射または注入によるように、長時間にわたり２回または３回投与で投与でき、総一日量は投与期間の一部または全投与期間にわたり拡散する。皮下注射により投与するとき、もっとも好ましくは１週間３回から１日３回まで、好ましくは１週間３回から１日１回または２回までで投与する。本発明の化合物は、例えば皮下ボーラス注射の形で投与してもよい。
【００４４】
本発明の組成物は、好ましくは皮下注射に適する。
注射後、本発明の組成物は局所的に十分耐容性である。特に、本発明の組成物の非経腸投与、例えば皮下注射は注射部位にもたらす灼熱感が軽いないし無である。
【００４５】
注射後の良好な局所耐容性に加えて、本発明の組成物は良好な安定性特性を示す。例えば、６０℃で４週間貯蔵後に、２.５％より少ない分解産物が見られた。例えば、遮光しながら２℃から８℃で貯蔵したとき、本発明の組成物は２４ヶ月にわたり安定である。特に化合物Ａの二アスパラギン酸塩で良好な安定性が観察できる。
【００４６】
一般に、満足な結果が、１日４回までに分けて投与して、注射あたり約０.０１から約１.２mg、好ましくは約０.１から約０.６mgの本発明の化合物または約０.００１から約０.００９mg／動物体重kg／日の投与量の程度で投与、例えば皮下投与したときに得られる。患者のための適当な１日量は、約０.１mgから約０.６mgの本発明の化合物、例えば式IIの化合物、例えば化合物Ａである。
下記実施例は、本発明の組成物を説明するために提供する。
【００４７】
実施例１から７：
酒石酸およびマンニトールを注射用水に溶解し、その間溶液を窒素でパージする。次いで、化合物Ａの二アスパラギン酸塩を添加し、溶液を水酸化ナトリウムでｐＨ４.２０に調節し、１.０mlまでの注射用水を添加する。無菌条件下で、溶液を＜０.２２μｍポアサイズのMillipak-200(登録商標)滅菌フィルターで濾過し、アンプルに充填し、オートクレーブで滅菌する。
【００４８】
【表１】
【００４９】
さらに別の局面において、本発明は、遊離形、塩形もしくは錯体形、または被保護形の、新規な式IIIの化合物
【化８】
〔式中、ＲはＮＲ１Ｒ２−Ｃ２−６アルキレンまたはグアニジン−Ｃ２−６アルキレンであり、そして
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物を提供する。
【００５０】
好ましくはＲはＮＲ１Ｒ２−Ｃ２−６アルキレンである。好ましい式IIIの化合物は、シクロ[｛４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]とも呼ばれ、本明細書で化合物Ｂとも呼ばれる、遊離形、塩形もしくは錯体形、または被保護形の、Ｒが２−アミノ−エチルである化合物である。ＰｈｇおよびＢｚｌは上記で定義の通りである。
【００５１】
遊離形、塩形もしくは錯体形、または被保護形のこれらの化合物は、以後、“新規な本発明の化合物”と呼ぶ。
【００５２】
被保護形の式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは、少なくとも１個のアミノ基が保護され、かつ、好ましくは生理学的に除去可能であって、脱保護により式IIIの化合物に至る、上記分子に対応する。適当なアミノ保護基は、例えば例えばその内容を引用により本明細書に包含させる“Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287に記載の通りである。このようなアミノ保護基の例は、アセチルである。
【００５３】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂが錯体形で存在するとき、それは、簡便にはＰｒｏの側鎖アミノ基上にキレート基を担持し、検出可能な元素または放射線療法元素と錯体形成する式IIIの化合物であり得る。キレート基を担持する化合物Ｂは、本明細書で共役した化合物Ｂと呼ぶ。
【００５４】
キレート基の例は、例えばポリ−アミノポリカルボン酸または無水物由来のもの、例えば非環状リガンド、例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸(ＤＴＰＡ)、エチレングリコール−０,０'−ビス(２−アミノエチル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−四酢酸(ＥＧＴＡ)、Ｎ,Ｎ'−ビス(ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ'−二酢酸(ＨＢＥＤ)およびトリ−エチレン−テトラアミン六酢酸(ＴＴＨＡ)由来のもの、置換ＤＴＰＡ、例えばｐ−イソシアナト−ベンジル−ＤＴＰＡ、大環状リガンド、例えば１,４,７,１０−テトラ−アザシクロドデカン−Ｎ,Ｎ',Ｎ'',Ｎ'''−テトラ酢酸(ＤＯＴＡ)、１,４,８,１１−テトラアザシクロテトラ−デカン−Ｎ,Ｎ',Ｎ'',Ｎ'''−テトラ酢酸(ＴＥＴＡ)、または１,４,７,１０−テトラ−アザシクロ−トリ−デカン−Ｎ,Ｎ',Ｎ'',Ｎ'''−テトラ−酢酸(ＴＩＴＲＡ)由来のものを含む。
【００５５】
該キレート基は、直接またはスペーサーを介して、Ｐｒｏの側鎖アミノ基に結合し得る。適当なスペーサーは、例えばＧＢ−Ａ−２,２２５,５７９に記載のような、例えばアミノ−カルボン酸の二価残基、例えばβ−Ａｌａまたは６−アミノ−カプロン酸由来の二価残基のような当分野で既知のものを含む。
【００５６】
好ましいキレート基はＤＴＰＡ、ＤＯＴＡまたはＴＥＴＡ由来のものである。ＤＴＰＡまたはＤＯＴＡ由来のキレート基がもっとも好ましい。
【００５７】
検出可能な元素は、任意の元素、好ましくは、特性検出可能なインビボ診断技術を示す金属イオン、例えば検出可能な放射線を発する金属イオンまたはＮＭＲ緩和特性に影響し得る金属イオンを意味する。放射線療法元素は、処置すべき状態に有利な影響を有する放射線を発する任意の元素を意味する。
【００５８】
適当な元素は、例えばＣＡＴスキャンニング(コンピュータ断層写真)で使用されているような、例えば重元素または希土類元素、常磁性イオン、例えばＧｄ３＋、Ｆｅ３＋、Ｍｎ２＋およびＣｒ２＋、蛍光金属イオン、例えばＥｕ３＋、および放射性核種、例えば放射ランタニド(radiolanthanide)、特にγ−放出核種、β−放出核種、α−放出核種、オージェ−ｅ−放出核種または陽子−放出核種、例えば６８Ｇａ、１８Ｆまたは８６Ｙを含む。
【００５９】
適当なγ−放射放射性核種は診断技術に使用されているものを含む。γ−放射放射性核種は、有利には１時間から４０日、好ましくは５時間から４日、より好ましくは１２時間から３日の半減期を有する。例は、ガリウム、インジウム、テクネチウム、イッテルビウム、レニウム、テルビウム、ルテチウム、タリウムおよびサマリウムの放射性同位体、例えば６７Ｇａ、１１１Ｉｎ、９９ｍＴｃ、１６１Ｔｂ、１６９Ｙｂ、１８６Ｒｅまたは１７７Ｌｕである。
【００６０】
適当なβ−放射放射性核種は、放射線療法適用に有用なもの、例えば９０Ｙ、６７Ｃｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１６９Ｅｒ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１７７Ｌｕ、１４３Ｐｒ、１９８Ａｕ、１０９Ｐｄ、１６５Ｄｙ、１４２Ｐｒまたは１５３Ｓｍを含む。
【００６１】
適当なα−放射放射性核種は、治療的処置において使用されるもの、例えば２１１Ａｔ、２１２Ｂｉまたは２０１Ｔｌである。
【００６２】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは例えば遊離形または塩形で存在し得る。塩は、例えば無機酸、ポリマー酸または有機酸との、例えば塩酸、酢酸、乳酸、アスパラギン酸、安息香酸、コハク酸またはパモン酸との酸付加塩を含む。酸付加塩は、例えば１または２酸当量を、遊離形の化合物Ｂに添加するかに依存して、一塩または二塩として存在し得る。好ましい塩は、一塩および二塩を含む、乳酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩およびパモン酸塩、より好ましくはアスパラギン酸二塩およびパモン酸一塩である。
【００６３】
共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂは、さらに、キレート基中に存在するならばカルボン酸基と得られた塩の形、例えばナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、または置換または非置換アンモニウム塩で存在し得る。
【００６４】
本発明はまた式IIIの化合物、例えば化合物Ｂの製造法も含む。それは、既知法に準じて製造でき、例えば：
ａ)被保護形、ポリマー−結合形または非保護形の直鎖ペプチドを、式IIIの化合物、例えば化合物Ｂが得られるように環化し、次いで所望により保護基(複数もある)を除去し、
ｂ)共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂを製造するために、キレート基と、被保護形または非保護形の式IIIの化合物、例えば化合物Ｂを互いに連結し、次いで所望により保護基を除去し、
そしてこのようにして得た遊離形、塩形またはまたは所望により検出可能または放射線療法元素と錯体化した式IIIの化合物、例えば化合物Ｂ、または共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂを回収する。
【００６５】
直鎖状ペプチド中のアミノ酸の配列が、所望の式IIIの化合物、例えば化合物Ｂのものに対応する限り、直鎖状ペプチドが環化されるため、どのアミノ酸をペプチド鎖を開始するためにＣ−末端位として選択するかは重要ではない。しかしながら一つの開始アミノ酸が他のものに優先するであろう他の因子が存在し得る。式IIIの化合物、例えば化合物Ｂを固相合成により製造するとき、第一アミノ酸は好ましくは樹脂、例えば市販のポリスチレン−ベースの樹脂に、適当なリンカー、例えば側鎖保護を無傷で保つための緩和な条件下で開裂可能なリンカー、例えばＳＡＳＲＩＮ、または所望により置換されているトリチルベースのリンカー、例えばフェニル基が所望により例えばＣｌで置換されていてよい４−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−安息香酸を介して結合している。所望のペプチド鎖の構築は、慣用法で、例えば末端アミノ基がＦｍｏｃ−保護され、側鎖アミノ基が、存在するとき、異なるアミノ保護基、例えばＢｏｃまたはＣＢＯで保護されているアミノ酸単位を使用して行い得る。好ましくは直鎖状ペプチドを、Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−ＯＨとＰｈｅの間の結合、例えばＰｈｅ−｛４−(ＮＨＲ１−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ(Ｒ２)−Ｌｙｓ(ε−ＮＨＲ３)−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−ＯＨまたはその機能性誘導体(式中、各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はアミノ保護基である)を産生させるような方法で環化させる。環化工程ａ)は、簡便には既知方法にしたがい、例えばアジド、活性エステル、混合無水物またはカルボジイミドを介して、行い得る。その後、該保護基を、例えばトリフルオロ酢酸または水素化による、例えば、開裂により、除去する。
【００６６】
ペプチドの環化はまた直接固体支持体上で行うことができ、第一アミノ酸はＮα−およびＣ−末端被保護形であり、かつ、側鎖、例えばＬｙｓのε−アミノ官能基またはを介して、または骨格固定により結合している。直鎖状配列を、次いで標準固相合成(ＳＰＰＳ)方にしたがい合成する。Ｃ−末端保護の開裂後、本ペプチドを例えば上記の通り環化する。その後、本環状ペプチドを樹脂から開裂し、そして脱保護する。
【００６７】
所望により、Ｐｒｏ上に存在する側鎖を、ペプチド環化工程ａ)の前または後にアミノ酸上に挿入してよい。故に、出発アミノ酸としてのＰｒｏまたは出発直鎖状もしくは環状ペプチド(いずれの場合もＰｒｏはＯＨで環置換されている)を、式IIIの化合物、例えば化合物Ｂ、または各々所望のＰｒｏ単位もしくは対応する直鎖状ペプチド(ここで、ＰｒｏはＮＨＲ１−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−により置換されている)を提供するように置換し得る。
【００６８】
共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂの錯体化は、共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂと対応する検出可能な元素または放射線療法元素を産生する化合物、例えば金属塩、好ましくは水溶性塩の反応により行い得る。該反応は、既知法に準じて、例えばPerrin, Organic Ligand, Chemical Data Series 22. NY Pergamon Press (1982); in KrejcaritおよびTucker, Biophys. Biochem. Res. Com. 77: 581 (1977)およびin WagnerおよびWelch, J. Nucl. Med. 20: 428 (1979)に記載の通りに行い得る。
【００６９】
下記実施例は、新規な本発明の式IIIの化合物を説明する。すべての温度は℃である。
略語：
【表２】
【００７０】
実施例８：シクロ[｛４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]
ａ)Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｂｏｃ)−ＯＨの合成
Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステルヒドロクロライドをＦｍｏｃ−ＯＳｕと、水性１.０Ｎ 炭酸ナトリウム／ＴＨＦ中、室温で反応させる。反応完了後、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ(４−ＯＨ)−ＯＭｅを沈殿により単離する。Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ(４−ＯＨ)−ＯＭｅを、次いでトリスホスゲン(０.６当量)のＴＨＦ溶液に滴下し、クロロ炭酸中間体を得る。１時間後、ジメチルアミノピリジン(１.０当量)およびＮ−Ｂｏｃ−ジアミノエタン(６.０当量)を添加し、反応物を室温で撹拌する。反応完了後、溶媒を真空で除去し、得られたＦｍｏｃ−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｂｏｃ)−ＯＭｅを酢酸エチル／０.１Ｍ ＨＣｌの２相系から抽出し、祖生成物(ＭＨ＋＝５５４)を得、それを酢酸エチルからの結晶化により精製する。メチルエステルを次いで１Ｎ ＮａＯＨのジオキサン／水溶液での処理により遊離酸に開裂し、そして生成物Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｂｏｃ)−ＯＨをシリカゲルで精製する、[(Ｍ＋Ｎａ)]＋＝５６２)。
【００７１】
ｂ)Ｈ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｂｏｃ)−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ(Ｂｏｃ)−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)−ＯＨ
市販のＦｍｏｃ−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ(３−ＯＣＨ３)−Ｏ−ＣＨ２−ポリスチレン樹脂(ＳＡＳＲＩＮ−樹脂、２.４mM)を出発物質として使用し、Ｎα−脱保護(ピペリジン／ＤＭＦ、２：８)の反復サイクル、反復したＤＭＦでの洗浄およびカップリング(ＤＩＰＣＩ：４.８mM／ＨＯＢＴ：６ｍＭ、ＤＭＦ)から成る標準プロトコールを介して行う。下記のアミノ酸−誘導体を連続してカップリングする：Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＤＴｒｐ(Ｂｏｃ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＤＰｈｇ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｂｏｃ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ。カップリング(２当量アミノ酸ｓ)を、完了するまで、すなわち負の‘Kaiser'ニンヒドリン試験によりモニターする残存アミノ基が無くなるまで続けるかまたは繰り返す。完全に集合した保護直鎖状ペプチド形のその樹脂支持体からの開裂前に、最後の残基からのＮα−Ｆｍｏｃ保護を除去する。
【００７２】
ｃ)Ｈ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｂｏｃ)−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ(Ｂｏｃ)−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)−ＯＨ
ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄後、ペプチド−樹脂をカラム内または撹拌している吸込フィルター上に移し、該ペプチドフラグメントを２％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液での１時間以内の短い処理により開裂し、溶出する。溶出液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で直ぐに中和する。有機溶液を分離し、蒸発させ、側鎖保護前駆体(ＭＨ＋＝１３６６)をさらに精製することなく環化する。
【００７３】
ｄ)シクロ[−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２)−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ−]、トリフルオロ酢酸塩
上記直鎖状フラグメントをＤＭＦ(４mM)に溶解し、マイナス５℃に冷却し、２当量ＤＩＰＥＡ、次いで１.５当量のＤＰＰＡで処理し、完了(約２０時間)まで０−４℃で撹拌する。溶媒はほとんど完全に真空で除去した；濃縮物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させた。
【００７４】
脱保護のために、該残基を０℃でＴＦＡ／Ｈ２Ｏ ９５：５(約５０mM)に溶解し、冷却しながら３０分撹拌する。生成物を次いで約１０当量ＨＣｌ含有エーテルで沈殿させ、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。残ったインドール−Ｎカルバミン(carbaminic)酸を完全に分解するために、生成物を５％ＡｃＯＨに溶解し、１５時間、約５℃の後凍結乾燥する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣをＣ−１８ １０μm ＳＴＡＧＲＯＭＡカラム(５−２５cm)で、０.５％ＴＦＡから０.５％ＴＦＡの７０％アセトニトリル溶液を使用して、行う。純粋な表題化合物を含むフラクションを合わせ、水で希釈し、凍結乾燥する。凍結乾燥物を水に溶解し、続いて１０％Ｎａ２ＣＯ３の水溶液で沈殿させる。固体遊離塩基を濾取し、水で洗浄し、真空下、室温で乾燥させる。得られた白色粉末を直接異なる塩のために使用する。
【００７５】
実施例９：塩形のシクロ[｛４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]
ａ. 酢酸塩
酢酸塩形への変換は、イオン交換樹脂(例えばＡＧ３−Ｘ４)を使用して行う。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ ５２４.５ [Ｍ＋２Ｈ]２＋
[α]Ｄ２０＝−４１.６°；ｃ＝０.５６；ＡｃＯＨ ９５％；Ｔ＝２０Ｃ；５８９.３nm
【００７６】
ｂ. アスパラギン酸塩
一−または二−アスパラギン酸塩への変換は、１当量の実施例８の化合物と、アセトニトリル／水１：３混合物溶液の１または２当量のアスパラギン酸の反応により得る。得られた混合物を凍結し、凍結乾燥する。
二アスパラギン酸塩はまた実施例８の化合物を水／アセトニトリル４：１に溶解し、濾過し、イオン交換樹脂、例えばＢｉｏＲａｄ ＡＧ４Ｘ４カラムに充填し、そして水／アセトニトリル４：１で溶出することにより得ることができる。溶出液を濃縮し、凍結し、凍結乾燥する。
【００７７】
ｃ. 安息香酸塩
安息香酸塩への変換は、実施例８の化合物と、アセトニトリル／水１：２混合溶液中に２当量の安息香酸と共に溶解することにより得ることができる。得られた混合物を凍結し、凍結乾燥する。
【００７８】
ｄ. パモ酸塩
１当量の実施例８の化合物を、アセトニトリル／ＴＨＦ／水２：２：１の混合溶液中の１当量のエンボニック酸と共に溶解することにより得ることができる。得られた混合物を凍結し、凍結乾燥する。
【００７９】
実施例１０：シクロ[｛４−(ＤＯＴＡ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ
ａ)シクロ[−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２)−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ(Ｃｂｏ)−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ−]、トリフルオロ酢酸塩
本化合物は、シクロ[−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２)−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ(Ｃｂｏ)−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ−]、トリフルオロ酢酸塩と類似の方法で、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ(Ｃｂｏ)−ＯＨをＦｍｏｃ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−ＯＨの代わりに使用して合成する。
【００８０】
ｂ)４００mgの市販のＤＯＴＡ×２Ｈ２Ｏ(SYMAFEX-France)を２０ml 水に溶解する。２０ml ＤＭＦ添加後、１７０mgのシクロ[−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２)−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ(ＣＢＯ)−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ−]を、１９０mgのＤＣＣＩおよび６０mgのＮ−ヒドロキシスクシンイミドと共に添加する。得られた懸濁液を室温に７２時間保つ。濾過後、溶媒を減圧下除去し、残った粗物質をシリカゲルで精製する(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ５０％８／２／０.２５→７／３／１、移動相として)。
【００８１】
ｃ)脱保護のために上記ＤＯＴＡ−共役体を５ml トリフルオロ酢酸／チオアニソール(９／１)で２時間、室温で処理する。その後、該溶液を１００ml ジエチルエーテル＋５ml ３Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテルの混合物に注ぎ、得られた沈殿を濾過により単離する。精製を、シリカゲルで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ５０％７／４／２→７／５／４を移動相として使用して行う。分析的に純粋な最終生成物を、ＲＰ１８−ＨＰＬＣカラム(Spherisorb ２５０×４.６mm)での０.１％ＴＦＡから０.１％ＴＦＡの９０％ＣＨ３ＣＮ溶液勾配を使用した脱塩工程後に得る。ＭＨ＋：１４３４.７
【００８２】
遊離形または薬学的に許容される塩形もしくは錯体の式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは、インビトロおよびインビボ試験で示されるような価値のある薬理学的特性を示し、したがって、治療に適応される。
【００８３】
より特に、式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは、ヒトソマトスタチン受容体(ｈｓｓｔ)に対して興味深い結合特性を示す。５つのソマトスタチン受容体サブタイプ、ｓｓｔ１、ｓｓｔ２、ｓｓｔ３、ｓｓｔ４およびｓｓｔ５がクローン化され、特徴付けされている。ｈｓｓｔ１、ｈｓｓｔ２およびｈｓｓｔ３およびそれらの配列は、Y. Yamada et al. in Proc. Nat. Acad. Sci., 89, 251-255 (1992)により記載されている。ｈｓｓｔ４およびその配列はL. Rohrer et al. in Proc. Acad. Sci., 90, 4196-4200 (1993)により記載されている。ｈｓｓｔ５およびその配列はR. Panetta et al. in Mol. Pharmacol. 45, 417-427, 1993により記載されている。
【００８４】
結合アッセイは、下記の通り、選択的かつ安定にｈｓｓｔ１、ｈｓｓｔ２、ｈｓｓｔ３、ｈｓｓｔ４またはｈｓｓｔ５を発現する細胞系、例えばＣＨＯまたはＣＯＳ細胞由来の膜を使用して行い得る。
【００８５】
膜は既知の方法で、例えばC. Bruns et al. in Biochem. J., 1990, 65, page 39-44により記載の通り調製する。ｈｓｓｔ選択的細胞系、例えばｈｓｓｔ１またはｈｓｓｔ２またはｈｓｓｔ３またはｈｓｓｔ４またはｈｓｓｔ５を安定に発現するＣＨＯまたはＣＯＳ細胞から調製した膜を、トリプリケートで、総量３００μｌで、２２℃で３０分、０.５％ＢＳＡ含有１０mmol／ｌ Ｈｅｐｅｓ緩衝液(ｐＨ７.６)中の[１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１]−ＳＲＩＦ−１４の濃度を増加させながらインキュベートする。インキュベーションを急速濾過により停止させ、フィルターをカウンターで計数する。特異的結合は、総結合マイナス１μmol／ｌ ソマトスタチン−１４存在下の非特異的結合である。実験をトリプリケートで行う。親和性定数(ＫＤ)および結合部位の数を適当な統計およびグラフ作成(graphical)プログラムを使用して計算する。
【００８６】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは、上記結合アッセイにおいて、ｈｓｓｔ１、ｈｓｓｔ２およびｈｓｓｔ４に対して明白な結合親和性を有さず、ｈｓｓｔ３に対して低い結合親和性を有し、そしてｈｓｓｔ５に対して良好な結合親和性を有し、nM濃度範囲のＩＣ５０値で示す(ＩＣ５０＝[１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１]−ＳＲＩＦ−１４を特異的放射リガンドとして使用した競合結合アッセイにおける半分最大阻害の濃度)。
【００８７】
【表３】
【００８８】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは、インビトロで培養下垂体細胞からのＧＨ放出の放出の阻害により示される通り、ＧＨ−放出阻害活性を示す。例えば、成熟ラットからの脳下垂体前葉を小片に切断し、２０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液中の０.１％トリプシンを使用して分散させる。分散させた細胞を４日間、５％ウシ胎児血清、５％ウマ血清、１mM ＮａＨＣＯ３、２.５nM デキサメタゾン、２.５mg／ml インスリンおよび２０Ｕ／ml ペニシリン／ストレプトマイシン(Pen/Strep)を添加したＭＥＭ(Gibco)中で培養する。実験の日に、付着細胞を２０mM ＨＥＰＥＳで緩衝化し、５mM グルコースおよび０.２％ＢＳＡを添加したKrebs-Ringer培地で２回洗浄する。続いて、細胞を３時間、化合物Ｂと３×１０−１０Ｍ生長ホルモン増殖因子の存在下にインキュベートする。培地に放出された生長ホルモンの量をＲＩＡで測定する。
【００８９】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは、ラットにおける生長ホルモン(ＧＨ)の放出を阻害する。化合物Ｂを、麻酔したラットにｓ.ｃ.で注射する。血液を、化合物投与１時間後、断頭した後に採取する。作用時間を、薬剤処置６時間後の基底ＧＨ分泌の阻害に基づき概算する。ホルモンレベルを、処置１時間後および６時間後にＲＩＡにより測定する。該ホルモン分泌に関するＩＤ５０−値を、各実験に関してグラフ的(ｌｏｇ−プロビット)に決定し、得られた値を対数的に平均化する。このインビボモデルにおいて、化合物Ｂは生長ホルモン放出を阻害する。
【００９０】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂはまたｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５を担持する種々の癌細胞系での増殖試験で示される通り、ｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５受容体陽性である腫瘍の処置に有用である。
【００９１】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは、したがって、例えば錯体化した共役した化合物Ｂに関して下記の通り、ｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５の存在もしくは活性化を含むもしくはそれに関連する病因を有する障害、例えば過剰なＧＨ−分泌が関連する障害または疾患の予防もしくは処置、例えば末端肥大症の処置に、または悪性細胞増殖性疾患、例えばｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５を担持する癌腫瘍の処置に有用である。
【００９２】
上記のすべての適用症に関して、必要な投与量は、例えば、宿主、投与の方法および処置すべき状態の重症度に依存して、もちろん変化するであろう。一般に、しかしながら、１μgから０.７mg／kg／日の程度の式IIIの化合物、例えば化合物Ｂの投与により、十分な結果が得られる。患者のための指示される一日量は、約２μgから約５０mg、好ましくは約０.０１から約４０mg、例えば約０.０１から約３mg ｓ.ｃ.の本化合物であり、簡便には、例えば約０.５μgから約２５mg、例えば約２μgから２０mg、例えば２μgから１.５mgの式IIIの化合物、例えば化合物Ｂを含む単位投与量の１日３回まで投与する。
【００９３】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは、遊離形または薬学的に許容される塩形または錯体で投与してよい。このような塩および錯体は慣用法で製造し得て、遊離化合物と同程度の活性を示す。本発明はまた遊離塩基形もしくは薬学的に許容される塩形もしくは錯体形の式IIIの化合物、例えば化合物Ｂを、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と含む、医薬組成物も提供する。このような組成物は慣用法で製剤できる。式IIIの化合物、例えば化合物Ｂはまた持続放出形、例えばインプラント、マイクロカプセル、例えば生物分解性ポリマーまたはコポリマーを含むマイクロスフェアもしくはナノスフェアの形、リポソーム製剤の形、またはautogelの形、例えば患者の体液と接触後にゲルを形成できる固体もしくは半固体組成物で投与してよい。
【００９４】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩もしくは錯体は、任意の慣用の経路で、例えば非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で(例えば上記の持続放出形を含む)、慣用の吸収促進剤を使用した経口で、経鼻または坐薬形でまたは局所的に、例えば点眼または結膜下または眼内もしくは眼周囲注射のための、例えば眼科用液体、ジェル、軟膏または懸濁液製剤、例えばリポソーム、マイクロスフェアまたはナノスフェア製剤の形で投与してよい。
【００９５】
前記によって、本発明はさらに下記を提供する：
１. 医薬として使用するための式IIIの化合物、例えば化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩もしくは錯体；
２. 処置を必要とする対象における本明細書に示す疾患または障害を予防または処置する方法であり、該対象に有効量の式IIIの化合物、例えば化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩もしくは錯体を投与することを含む、方法；または
３. 上記２.の下に定義した通りの任意の方法に使用するための医薬組成物の製造において使用するための、式IIIの化合物、例えば化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩もしくは錯体。
【００９６】
共役した式IIIの化合物、例えば化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩は、標準試験で示される通り、検出可能な元素、例えばγ−または陽電子−放射核種、蛍光金属イオンまたは常磁性イオン、例えば１１１Ｉｎ、１６１Ｔｂ、１７７Ｌｕ、８６Ｙ、６８Ｇａ、Ｅｕ３＋、Ｇｄ３＋、Ｆｅ３＋、Ｍｎ２＋またはＣｒ２＋と錯体化したとき、造影剤として、例えばｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５受容体陽性組織および細胞、例えばｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５受容体陽性腫瘍および転移、ソマトスタチン受容体を示す炎症性または自己免疫性障害、結核または移植後の臓器拒絶の可視化に、またはα−もしくはβ−放射核種またはオージェ−ｅ−カスケードを有する核種、例えば９０Ｙ、１６１Ｔｂ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、２１３Ｂｉまたは２０１Ｔｌと錯体化したとき、インビボでのｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５受容体陽性腫瘍および転移、リウマチ性関節炎ならびに重症炎症状態の処置に有用である。
【００９７】
特に、共役した化合物Ａがソマトスタチン受容体に約８から１０のｐＫｉ値で結合することが観察される。例えば１１１Ｉｎ、８８Ｙ、９０Ｙまたは１７７Ｌｕと錯体化した実施例１０の化合物は、化合物Ｂの結合特性に一致して、各ｓｓｔサブタイプにnM範囲で結合する。
【００９８】
共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂ、およびその錯体のｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５受容体に対する親和性はまた標準法にしたがったインビボ試験により、例えばＧＢ−Ａ−２,２２５,５７９に記載の通りに示すことができる。例えば１１１Ｉｎ、８８Ｙ、９０Ｙまたは１７７Ｌｕと錯体化した、例えば実施例１０の化合物は、ｈｓｓｔ５受容体を発現する膵外分泌腫瘍を担持するマウスまたはラットに注射した４時間後に、著しい腫瘍蓄積を示す。
【００９９】
錯体形の、例えば１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、８６Ｙまたは１６１Ｔｂで放射標識した共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂの、０.１から５mCi、好ましくは０.１から２mCiの放射核種で標識して１から５μg／kgの用量での投与後、腫瘍部位が検出可能となる。
【０１００】
本共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂはα−もしくはβ−放出核種またはオージェ−ｅ−カスケードを有する核種で標識したとき、例えば、ヌードマウス試験で示される通り、ｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５受容体を担持する腫瘍細胞に対して抗増殖性および／または細胞毒性効果を示す。
【０１０１】
ヌードマウスにｈｓｓｔ５担持腫瘍細胞を接種する。腫瘍が１から２cm３の容積に達したとき、動物をコントロールおよび処置群に無作為化する。錯体形の共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂを、ｉ.ｐ.またはｉ.ｖ.注射により投与する。マウスあたり４０mCi／kgまでの用量を投与する。腫瘍のサイズを上記の通りカリパスで測定する。統計的計算のために、ステューデントのｔ検定を適用する。この試験において、９０Ｙまたは１７７Ｌｕと錯体化した実施例１０の化合物の１回投与により、一過性の腫瘍退縮が１週間後に観察され、腫瘍増殖が２週間遅れる。対照的に、コントロール群は腫瘍が増殖し続け、約７日で容積が倍になる。
【０１０２】
したがって、一連の具体的なまたは代替的な態様において、本発明はまた下記を提供する：
４. 検出可能な元素と錯体化した、共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂの、対象中のｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５陽性細胞および組織、例えばｈｓｓｔ３またはｈｓｓｔ５陽性腫瘍および転移をインビボ検出し、かつ該錯体が標的とする受容体の局在化を記録するための、使用；
５. 対象におけるｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５陽性組織および細胞、例えばｈｓｓｔ３またはｈｓｓｔ５陽性腫瘍および転移のインビボ検出法であり、該対象に検出可能な元素と錯体化した、共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂまたは薬学的に許容される塩形を投与し、そして該錯体が標的とする受容体の局在化を記録することを含む、方法。
【０１０３】
造影剤として使用する錯体形の共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂは、、例えば注射可能溶液または懸濁液の形、好ましくは１回注射の形で、例えば静脈内に投与し得る。放射標識は、好ましくは対象への投与の直前に行い得る。
【０１０４】
動物において、指示される投与量範囲は、０.０２から０.５mCi γ−放出核種と錯体化した、０.０１から１μg／kgの共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂであり得る。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、指示される投与量範囲は、例えば、１から１００mCi／ｍ２の検出可能な元素、例えば１１１Ｉｎ、８６Ｙまたは１７７Ｌｕと錯体化した、１から１００μg／ｍ２の共役した化合物Ｂであり得る。
【０１０５】
６. ｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５陽性腫瘍および転移のインビボ処置のための、α−もしくはβ−放射核種またはオージェ−ｅ−カスケードを有する核種と錯体化した、共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂの使用。
７. 処置を必要とする対象における、ｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５陽性腫瘍および転移をインビボ処置するための、例えばこのような腫瘍の侵襲性またはこのような腫瘍増殖に関連する症状を処置するための方法であり、該対象に治療的有効量の、α−もしくはβ−放射核種またはオージェ−ｅ−カスケードを有する核種と錯体化した、共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂを投与することを含む、方法。
８. 造影剤または放射性医薬組成物の製造における、共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０１０６】
本発明の放射線療法使用の実施において用いる投与量は、例えば処置すべき特定の状態、例えばｈｓｓｔ５を発現する正常臓器への既知の放射毒性、腫瘍の容積および所望の治療に依存して、もちろん変化するであろう。一般に、投与量は、健康な臓器に対して得られた薬物動態および放射活性分布データに基づき、かつ、観察される標的取り込みに基づき、計算する。共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂのβ−放射錯体は、例えば１から３ヶ月の期間にわたり、反復投与し得る。
【０１０７】
動物において、指示される投与範囲は、１５から７０mCiのα−もしくはβ−放射核種またはオージェ−ｅ−カスケードを有する核種、例えば９０Ｙ、１７７Ｌｕまたは１６１Ｔｂと錯体化した、２０から１００μg／kgの共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂであり得る。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、指示される投与範囲は、例えば１から１００mCi／ｍ２のα−またはβ−放射核種またはオージェ−ｅ−カスケードを有する核種、例えば９０Ｙ、１７７Ｌｕまたは１６１Ｔｂと錯体化した、１から１００μg／ｍ２の共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂであり得る。
【０１０８】
放射線療法剤として使用するための錯体形の共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂは、任意の慣用の経路で、例えば、注射可能溶液の形での、例えば、静脈内投与により投与できる。また有利には輸液により、例えば１５から６０分にわたる輸液により投与し得る。腫瘍部位に依存して、それは、例えばカテーテルの手段により、腫瘍のできるだけ近くに投与し得る。本発明はまた遊離塩基形または薬学的に許容される塩形または検出可能なもしくは放射線療法剤と錯体化した、共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂを、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。
【０１０９】
錯体形の式IIIの化合物または共役した式IIIの化合物、例えば化合物Ｂまたは共役した化合物Ｂは、ｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５を発現または蓄積する、例えば下垂体腫瘍、例えば腺腫またはプロラクチノーマ、胃腸膵管腫瘍、カルチノイド、中枢神経系、乳房、前立腺(進行したホルモン難治性前立腺癌を含む)、卵巣または結腸腫瘍、小細胞肺癌、悪性腸閉塞、傍神経節腫、腎臓癌、皮膚癌、神経芽腫、褐色細胞腫、甲状腺髄様癌、骨髄腫、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、骨腫瘍およびそれらの転移、ならびに自己免疫性または炎症性障害、例えばリウマチ性関節炎、グレーブス病または他の炎症性眼疾患の造影または処置に適し得る。
【０１１０】
本発明のさらなる局面によって、共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂ、またはその錯体を、１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。このような組成物は慣用法で製造でき、例えば造影のために、、一方は放射核種であり、他方は共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂである２つの別々の製剤を、それらを混合する指示書と共に含む、キットの形として提供され得る。放射線療法のために、錯体形の共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂは、好ましくは放射性(hot)液体製剤の形であり得る。
【０１１１】
錯体形の所望により共役した式IIIの化合物、例えば化合物Ｂまたは共役した化合物Ｂは、唯一の活性成分として、または他の医薬と組み合わせて、例えばアジュバントとして投与し得る。例えば、式IIIの化合物、例えば化合物Ｂを、免疫抑制剤、例えばカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、Ｉｓａ Ｔｘ２４７またはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８または４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸またはその塩、例えばMyforticＲ；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性ホモログ、アナログまたは誘導体；Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外領域の少なくとも一部、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合したＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外領域の少なくとも一部を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えば、ＡＴＣＣ６８６２９と命名)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニストと組み合わせて使用し得る。式IIIの化合物、例えば化合物Ｂはまた抗炎症剤、ＧＨ分泌促進物質受容体調節剤、例えばグレリンまたはヘキサレリン、ＧＨ受容体アンタゴニスト、例えばペグビソマントと組み合わせて使用し得る。
【０１１２】
錯体形の、所望により共役した式IIIの化合物、例えば化合物Ｂまたは共役した化合物Ｂはまた抗増殖剤、例えば化学療法剤、例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラスチン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシルまたはタキソール、ホルモン剤もしくはアンタゴニスト、例えば抗アンドロゲンまたはミトキサントロン(とりわけ前立腺癌の場合)、またはレトロゾールのような抗エストロゲン(とりわけ乳癌の場合)、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤、または他のもしくは未知の作用機構を有する薬剤、例えば任意のエポチロンまたはエポチロン誘導体、または、例えば上記のようなｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて使用し得る。
【０１１３】
錯体形の所望により共役した式IIIの化合物、例えば化合物Ｂまたは共役した化合物Ｂを他の薬剤と組み合わせて投与するとき、併用剤の投与量はもちろん用いる併用投与する剤のタイプ、用いる具体的な薬剤、処置すべき状態などに依存して変化するであろう。本明細書で使用する“併用投与”または“組み合わせ投与”などは、単独の患者への選択した治療剤の投与を包含し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【０１１４】
前記によって、本発明はなおさらに下記の局面を提供する：
９. ａ)錯体形の所望により共役した式IIIの化合物、例えば化合物Ｂまたは共役した化合物Ｂおよびｂ)例えば、上記の通りの併用剤を含む、医薬的組み合わせ。
１０. 治療的有効量の、錯体形の所望により共役した式IIIの化合物、例えば化合物Ｂまたは共役した化合物Ｂ、および第２医薬物質(該第２医薬物質は、例えば上記の通りである)を、例えば、同時に、または連続して、併用投与することを含む、上記で定義の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ソマトスタチンアナログ含有非経腸医薬組成物および新規ソマトスタチンアナログに関する。
【０００２】
ソマトスタチンは、構造
【化１】
を有するテトラデカペプチドである。
【０００３】
ソマトスタチンの単離および特徴付け以来、より強力で、より安定なアナログに関する広範な研究が続いている。
【０００４】
ソマトスタチンアナログは、例えばＷＯ９７／２５９７７に記載されている。該ソマトスタチンアナログは、式Ｉ
【化２】
〔式中、Ｘ１は式(ａ)または(ｂ)
【化３】
(式中、Ｒ１は所望により置換されているフェニルであり、
Ｒ２は−Ｚ１−ＣＨ２−Ｒ１、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、
【化４】
であり、ここでＺ１はＯまたはＳである)
のラジカルであり、そして
Ｘ２はＣα側鎖に芳香族性残基を有するα−アミノ酸、またはＤａｂ、Ｄｐｒ、Ｄｐｍ、Ｈｉｓ、(Ｂｚｌ)ＨｙＰｒｏ、チエニル−Ａｌａ、シクロヘキシル−Ａｌａおよびｔ−ブチル−Ａｌａから選択されるアミノ酸単位であり、該配列の残基Ｌｙｓは、天然ソマトスタチン−１４の残基Ｌｙｓ９に対応する。〕
のアミノ酸配列を含む。
【０００５】
本明細書で使用するソマトスタチンアナログは、式Ｉの配列を有し、かつ、さらに１個またはそれ以上のアミノ酸単位が欠失しているおよび／または１個またはそれ以上のアミノ酸ラジカル(複数もある)で置換されているおよび／または１個またはそれ以上の官能基が１個またはそれ以上の他の官能基で置換されているおよび／または１個またはそれ以上の基が１個または数個の他の等配電子基で置換されている、天然に存在するソマトスタチン−１４のものに由来する直鎖または環状ペプチドを意味する。一般にこの用語は、下記に定義する通りのソマトスタチン受容体サブタイプの少なくとも１個にnM範囲の結合親和性を有する、上記式Ｉの配列を含む、天然ソマトスタチン−１４のすべての修飾誘導体をカバーする。
【０００６】
好ましいのは、ソマトスタチン−１４の８位から１１位の残基が、上記で定義の式Ｉの配列で示されるものである、ソマトスタチンアナログである。
【０００７】
より好ましいのは、ヘキサペプチド単位を含み、該ヘキサペプチド単位の３位から６位が式Ｉの配列の配列を含む、上記のソマトスタチンアナログである。より好ましくはソマトスタチンヘキサペプチドのヘキサペプチド単位の１位および２位が当分野で既知の何れかのもの、例えばA. S. Dutta in Small Peptides, Vol.19, 292-354, Elsevier, 1993に記載のもの、またはソマトスタチン−１４のＰｈｅ６および／またはＰｈｅ７の置換基として既知のものであり得る。
【０００８】
よりさらに好ましいのは、環状ソマトスタチンヘキサペプチド、例えば、１から６と番号付けされたヘキサペプチド単位を含み、該ヘキサペプチド単位の３位から６位が、式Ｉのアミノ配列を有する、環状ソマトスタチンヘキサペプチド、例えば式Ｉａ
【化５】
〔式中、Ｘ１およびＸ２は上記で定義の通りであり、
ＡはＰｒｏ、
【化６】
(式中、Ｒ３はＮＲ８Ｒ９−Ｃ２−６アルキレン、グアニジノ−Ｃ２−６アルキレンまたはＣ２−６アルキレン−ＣＯＯＨであり、Ｒ３ａはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＲ３に関して定義のものの一つであり、Ｒ３ｂはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲａはＯＨまたはＮＲ５Ｒ６であり、Ｒｂは−(ＣＨ２)１−３−または−ＣＨ(ＣＨ３)−であり、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、Ｒ４ａは所望により環置換されたベンジルであり、Ｒ５およびＲ６の各々はＨ、Ｃ１−４アルキル、ω−アミノ−Ｃ１−４アルキレン、ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキレンまたはアシルであり、Ｒ７は直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、Ｒ８およびＲ９の各々はＨ、Ｃ１−４アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ２−４アルキレン、アシルまたはＣＨ２ＯＨ−(ＣＨＯＨ)ｃ−ＣＨ２−であり、ここでｃは０、１、２、３または４であるか、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一体となって、さらなるヘテロ原子を含み得るヘテロ環式基を形成し、そしてＲ１１は所望により環置換されたベンジル、−(ＣＨ２)１−３−ＯＨ、ＣＨ３−ＣＨ(ＯＨ)−または−(ＣＨ２)１−５−ＮＲ５Ｒ６である)
から選択される二価残基であり、そして
ＺＺａは天然または非天然α−アミノ酸単位である。〕
の化合物である。
【０００９】
特に好ましいのは、遊離形、塩形または被保護形の、式II
【化７】
(式中、Ｃ−２の配置は(Ｒ)または(Ｓ)またはそれらの混合であり、そして
ＲはＮＲ１Ｒ２−Ｃ２−６アルキレンまたはグアニジン−Ｃ２−６アルキレンであり、そしてＲ１およびＲ２の各々は独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物である。
【００１０】
好ましくはＲはＮＲ１Ｒ２−Ｃ２−６アルキレンである。好ましい式IIの化合物は、遊離形、塩形または被保護形の、Ｒが２−アミノ−エチルである化合物、すなわちシクロ[｛４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ](本明細書で、化合物Ａと呼ぶ)およびシクロ[｛４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]である。Ｐｈｇは−ＨＮ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＣＯ−およびＢｚｌはベンジルを意味する。
【００１１】
遊離形、塩形または被保護形のこれらの化合物は、以後、“本発明の化合物”と呼ぶ。
【００１２】
本発明のソマトスタチンアナログのタンパク質分解のために、全身送達、例えば非経腸投与が非常に望まれる。しかしながら、非経腸投与は投与部位が、とりわけ反復投与において、非常に痛いことがある。
【００１３】
本発明の化合物および酒石酸を含む非経腸組成物が特に興味深い特性、例えば良好な耐容性および高い安定性を示すことが、本発明により判明した。
【００１４】
被保護形の本発明の化合物は、アミノ基の少なくとも１個が保護され、かつ、好ましくは生理学的に除去可能であって、脱保護により式IIの化合物に至る、ソマトスタチンアナログに対応する。適当なアミノ保護基は、例えばその内容を引用により本明細書に包含させる“Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287に記載の通りである。このようなアミノ保護基の例は、アセチルである。
【００１５】
本発明の化合物は、例えば遊離形または塩形で存在し得る。塩は、例えば無機酸、ポリマー酸または有機酸との、例えば塩酸、酢酸、乳酸、アスパラギン酸、安息香酸、コハク酸またはパモン酸との酸付加塩を含む。酸付加塩は、例えば１または２酸当量のいずれを添加するかに依存して、一塩または二塩として存在し得る。好ましい塩は、一塩および二塩を含む、乳酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩およびパモン酸塩、より好ましくはアスパラギン酸二塩およびパモン酸一塩である。
【００１６】
本発明の化合物は、慣用法にしたがい、製造できる。
第一の局面において、本発明は、本発明の化合物および酒石酸を含む、非経腸組成物を提供する。
【００１７】
本発明によって、典型的に本発明の組成物中の本発明の化合物の濃度は、組成物１mlあたり約０.０５から約１mg、特に０.１から１mg／mlである。
【００１８】
簡便には、本発明の化合物(量は遊離形に対応する)の酒石酸に対する比率は、重量対重量で０.００１から約２、好ましくは約０.０５から約０.６である。
【００１９】
本発明の組成物中の本発明の化合物の量は、製剤の総重量に基づいて、約０.００５％から約０.１％である。
【００２０】
好ましくは、酒石酸は微細な結晶形である。より好ましくは、結晶Ｄ(−)またはＬ(＋)酒石酸を使用する。酒石酸の用量は、好ましくは製剤の約０.０１％から約１.５％ｗ／ｗ、好ましくは約０.０１％から約０.３％、より好ましくは約０.１５％である。好ましくは、最終組成物中の酒石酸のモル濃度は約１０mMである。
【００２１】
本発明によって、酒石酸および本発明の化合物に加えて、本医薬組成物は、好ましくは酒石酸緩衝化医薬組成物のｐＨを約４から約４.５のｐＨ、好ましくは約４.２に調節するように選択され、添加される塩基性成分も含む。
【００２２】
好ましくは、該塩基性成分は、塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、または塩基性塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、または炭酸カリウムである。好ましくは、該塩基性成分を、得られた医薬組成物が上記の通りにｐＨ緩衝化されるような量で添加する。
【００２３】
好ましくは、本発明の医薬組成物は水性である。
本発明の組成物は、さらにマンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、デキストロース、スクロースまたはグリセリンのような等張化剤を含み得る。好ましくは、等張化剤はマンニトールである。
【００２４】
等張化剤の量は、本発明の組成物の等張性を調節するために選択し、例えばマンニトールは、好ましくは組成物の重量の約１％から約５％、好ましくは約４.９５％である。簡便には、マンニトールは、マンニトール対酒石酸の約２０から約４０、好ましくは約３３の比率で存在する。
【００２５】
本発明の組成物は、必要な安定性および治療効果を提供するために、非経腸組成物で一般に用いられるさらなる賦形剤を含み得る。賦形剤は、例えば抗酸化剤または防腐剤を含み得る。
【００２６】
抗酸化剤は、特に加熱滅菌の加速条件下、活性剤を酸化的分解から保護するために使用し得る。抗酸化剤は、当分野で既知の任意のこれらの化合物から選択し得る。同様に、用いる抗酸化剤の量は、慣用の実験を使用して決定できる。好ましくは、本発明の組成物は抗酸化剤を含まない。
【００２７】
防腐剤、例えばフェノールは好ましくはそれを多回用量バイアル、カートリッジまたはシリンジとして製剤するとき添加し得る。好ましくは、本発明の組成物は防腐剤を含まない。
【００２８】
本明細書に記載のこれらおよび他の賦形剤ならびに方法を対象とする多くの文献を参照、特に、引用により本明細書に包含するHandbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Ainley WadeおよびPaul J. Weller編, American Pharmaceutical Association, Washington, USAおよびPharmaceutical Press, London;およびLexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, H.P. Fiedler編, 4th Edition, Editio Cantor, Aulendorfおよび以前の版を参照のこと。
【００２９】
好ましくは、本発明の組成物は、活性成分として本発明の化合物、例えば式IIの化合物、例えば化合物Ａのみを含む。
【００３０】
本発明の組成物の製造に使用し得る方法は当業者に慣用であるか既知であるか、または、例えば、L. Lachman et al. The TheoryおよびPractice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hager's Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)またはそれ以降の版に記載のような方法に基づき得る。
【００３１】
典型的に、所望の量の本発明の化合物、酒石酸および所望により記載の他の成分を水性溶媒、好ましくは注射用水に溶解し、そしてｐＨを塩基で調節する。次いで、得られた溶液を水で希釈し、望む最終容量としてもよい。得られた溶液を、滅菌フィルター、例えばMillipak(登録商標)フィルターを通して濾過し得る。好ましくは、上記製造中、酸素(空気)を、本発明の化合物と接触させない。これは、通常、溶液を入れた容器の、例えば窒素でのパージにより行う。本医薬組成物を、分解を防ぐための二酸化炭素または他の不活性ガス下、好ましくは二酸化炭素下包装でき、例えばバイアル、例えばガラスバイアル、アンプル、例えばガラスアンプル、またはシリンジ、例えば予充填(prefilled)シリンジに入れ、蒸気または加熱滅菌し得る。
【００３２】
該溶液は慣用法で無菌条件下凍結乾燥し、注射用粉末を得てよく、それは該粉末と所望の量の溶媒、例えば注射用水と混合することにより、投与直前に非経腸投与用の所望の溶液を再構成するために使用し得る。
【００３３】
あるいは、本発明は、別の局面において、約４から約４.５のｐＨ、好ましくは約４.２に緩衝化され、かつ活性成分として化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、例えば乳酸塩、一または二アスパラギン酸塩、コハク酸塩、好ましくはアスパラギン酸二塩を含む、非経腸投与組成物を提供する。
【００３４】
これらの組成物は酒石酸を含む組成物に関して上記の同じ成分を含んでよく、ここで、酒石酸／酒石酸塩が、酢酸塩／酢酸、乳酸塩／乳酸およびグリシン／ＨＣｌのような別の緩衝液に置換されている。
【００３５】
本発明の組成物は下記のものに有用である：
ａ)過剰なＧＨ−分泌および／または過剰なＩＧＦ−１を含むかまたは関連する病院の疾患、例えば末端肥大症の処置ならびにＩ型またはII型糖尿病、とりわけその合併症、例えば血管症、糖尿病性増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腎症、ニューロパシーおよび曙現象、およびインスリンまたはグルカゴン放出に関連する他の代謝性疾患、例えば肥満、例えば病的肥満または視床下部性または高インスリン血症性肥満の処置、
【００３６】
ｂ)腸皮膚および膵臓皮膚瘻、過敏性大腸症候群、炎症性疾患、例えばグレーブス病、炎症性腸疾患、乾癬またはリウマチ性関節炎、多嚢胞性腎疾患、落下症候群、水様性下痢症候群、ＡＩＤＳ関連下痢、化学療法誘発下痢、急性または慢性膵炎および胃腸ホルモン分泌腫瘍(例えばＧＥＰ腫瘍、例えばビポーマ、グルカゴノーマ、インスリノーマ、カルチノイドなど)、リンパ球悪性腫瘍、例えばリンパ腫または白血病、肝細胞癌腫ならびに消化管出血、例えば食道静脈瘤出血の処置、
【００３７】
ｃ)血管形成、炎症性眼疾患を含む上記のような炎症性障害、黄斑浮腫、例えば類嚢胞黄斑浮腫、特発性類嚢胞黄斑浮腫、滲出性加齢性黄斑変性症、脈絡膜血管新生関連障害および増殖性網膜症の予防または処置、
【００３８】
ｄ)例えば、臓器の移植、例えば心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓または膵臓移植における移植片血管疾患、例えば同種または異種移植血管障害、例えば移植片血管アテローム性動脈硬化症の予防または撲滅、または移植片血管狭窄、再狭窄および／または例えば経皮経管血管形成術、レーザー処置または血管内膜もしくは内皮の完全性を破壊する他の侵襲的方法などのカテーテル法(catherization procedure)または血管掻爬法による血管傷害後の血管閉塞の予防または処置、
【００３９】
ｅ)下垂体腫瘍、例えばクッシング症候群、胃腸膵管、カルチノイド、中枢神経系、乳房、前立腺(進行したホルモン難治性前立腺癌を含む)、卵巣または結腸腫瘍、小細胞肺癌、悪性腸閉塞、傍神経節腫、腎臓癌、皮膚癌、神経芽腫、褐色細胞腫、甲状腺髄様癌、骨髄腫、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、骨腫瘍およびそれらの転移のようなソマトスタチン受容体を発現または蓄積する腫瘍ならびに自己免疫性または炎症性障害、例えばリウマチ性関節炎、グレーブス病または他の炎症性眼疾患の処置。
【００４０】
好ましくは、本発明の組成物は末端肥大症および癌、例えばクッシング症候群の処置に有用である。
【００４１】
本発明の組成物の活性および特性は、標準臨床試験または動物試験で示し得る。
【００４２】
本発明の組成物の適当な投与量は、例えば処置すべき状態(例えば疾病のタイプまたは耐性の性質)、使用する薬剤、所望の効果および投与の形態などに依存して変化するであろう。
【００４３】
連続して投与するとき、薬剤の有効量を、非経腸投与、例えば静脈内点滴、筋肉内または皮下注射(複数もある)、または皮下注入、例えば連続皮下注入、好ましくは皮下注射または注入によるように、長時間にわたり２回または３回投与で投与でき、総一日量は投与期間の一部または全投与期間にわたり拡散する。皮下注射により投与するとき、もっとも好ましくは１週間３回から１日３回まで、好ましくは１週間３回から１日１回または２回までで投与する。本発明の化合物は、例えば皮下ボーラス注射の形で投与してもよい。
【００４４】
本発明の組成物は、好ましくは皮下注射に適する。
注射後、本発明の組成物は局所的に十分耐容性である。特に、本発明の組成物の非経腸投与、例えば皮下注射は注射部位にもたらす灼熱感が軽いないし無である。
【００４５】
注射後の良好な局所耐容性に加えて、本発明の組成物は良好な安定性特性を示す。例えば、６０℃で４週間貯蔵後に、２.５％より少ない分解産物が見られた。例えば、遮光しながら２℃から８℃で貯蔵したとき、本発明の組成物は２４ヶ月にわたり安定である。特に化合物Ａの二アスパラギン酸塩で良好な安定性が観察できる。
【００４６】
一般に、満足な結果が、１日４回までに分けて投与して、注射あたり約０.０１から約１.２mg、好ましくは約０.１から約０.６mgの本発明の化合物または約０.００１から約０.００９mg／動物体重kg／日の投与量の程度で投与、例えば皮下投与したときに得られる。患者のための適当な１日量は、約０.１mgから約０.６mgの本発明の化合物、例えば式IIの化合物、例えば化合物Ａである。
下記実施例は、本発明の組成物を説明するために提供する。
【００４７】
実施例１から７：
酒石酸およびマンニトールを注射用水に溶解し、その間溶液を窒素でパージする。次いで、化合物Ａの二アスパラギン酸塩を添加し、溶液を水酸化ナトリウムでｐＨ４.２０に調節し、１.０mlまでの注射用水を添加する。無菌条件下で、溶液を＜０.２２μｍポアサイズのMillipak-200(登録商標)滅菌フィルターで濾過し、アンプルに充填し、オートクレーブで滅菌する。
【００４８】
【表１】
【００４９】
さらに別の局面において、本発明は、遊離形、塩形もしくは錯体形、または被保護形の、新規な式IIIの化合物
【化８】
〔式中、ＲはＮＲ１Ｒ２−Ｃ２−６アルキレンまたはグアニジン−Ｃ２−６アルキレンであり、そして
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物を提供する。
【００５０】
好ましくはＲはＮＲ１Ｒ２−Ｃ２−６アルキレンである。好ましい式IIIの化合物は、シクロ[｛４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]とも呼ばれ、本明細書で化合物Ｂとも呼ばれる、遊離形、塩形もしくは錯体形、または被保護形の、Ｒが２−アミノ−エチルである化合物である。ＰｈｇおよびＢｚｌは上記で定義の通りである。
【００５１】
遊離形、塩形もしくは錯体形、または被保護形のこれらの化合物は、以後、“新規な本発明の化合物”と呼ぶ。
【００５２】
被保護形の式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは、少なくとも１個のアミノ基が保護され、かつ、好ましくは生理学的に除去可能であって、脱保護により式IIIの化合物に至る、上記分子に対応する。適当なアミノ保護基は、例えば例えばその内容を引用により本明細書に包含させる“Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287に記載の通りである。このようなアミノ保護基の例は、アセチルである。
【００５３】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂが錯体形で存在するとき、それは、簡便にはＰｒｏの側鎖アミノ基上にキレート基を担持し、検出可能な元素または放射線療法元素と錯体形成する式IIIの化合物であり得る。キレート基を担持する化合物Ｂは、本明細書で共役した化合物Ｂと呼ぶ。
【００５４】
キレート基の例は、例えばポリ−アミノポリカルボン酸または無水物由来のもの、例えば非環状リガンド、例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸(ＤＴＰＡ)、エチレングリコール−０,０'−ビス(２−アミノエチル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−四酢酸(ＥＧＴＡ)、Ｎ,Ｎ'−ビス(ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ'−二酢酸(ＨＢＥＤ)およびトリ−エチレン−テトラアミン六酢酸(ＴＴＨＡ)由来のもの、置換ＤＴＰＡ、例えばｐ−イソシアナト−ベンジル−ＤＴＰＡ、大環状リガンド、例えば１,４,７,１０−テトラ−アザシクロドデカン−Ｎ,Ｎ',Ｎ'',Ｎ'''−テトラ酢酸(ＤＯＴＡ)、１,４,８,１１−テトラアザシクロテトラ−デカン−Ｎ,Ｎ',Ｎ'',Ｎ'''−テトラ酢酸(ＴＥＴＡ)、または１,４,７,１０−テトラ−アザシクロ−トリ−デカン−Ｎ,Ｎ',Ｎ'',Ｎ'''−テトラ−酢酸(ＴＩＴＲＡ)由来のものを含む。
【００５５】
該キレート基は、直接またはスペーサーを介して、Ｐｒｏの側鎖アミノ基に結合し得る。適当なスペーサーは、例えばＧＢ−Ａ−２,２２５,５７９に記載のような、例えばアミノ−カルボン酸の二価残基、例えばβ−Ａｌａまたは６−アミノ−カプロン酸由来の二価残基のような当分野で既知のものを含む。
【００５６】
好ましいキレート基はＤＴＰＡ、ＤＯＴＡまたはＴＥＴＡ由来のものである。ＤＴＰＡまたはＤＯＴＡ由来のキレート基がもっとも好ましい。
【００５７】
検出可能な元素は、任意の元素、好ましくは、特性検出可能なインビボ診断技術を示す金属イオン、例えば検出可能な放射線を発する金属イオンまたはＮＭＲ緩和特性に影響し得る金属イオンを意味する。放射線療法元素は、処置すべき状態に有利な影響を有する放射線を発する任意の元素を意味する。
【００５８】
適当な元素は、例えばＣＡＴスキャンニング(コンピュータ断層写真)で使用されているような、例えば重元素または希土類元素、常磁性イオン、例えばＧｄ３＋、Ｆｅ３＋、Ｍｎ２＋およびＣｒ２＋、蛍光金属イオン、例えばＥｕ３＋、および放射性核種、例えば放射ランタニド(radiolanthanide)、特にγ−放出核種、β−放出核種、α−放出核種、オージェ−ｅ−放出核種または陽子−放出核種、例えば６８Ｇａ、１８Ｆまたは８６Ｙを含む。
【００５９】
適当なγ−放射放射性核種は診断技術に使用されているものを含む。γ−放射放射性核種は、有利には１時間から４０日、好ましくは５時間から４日、より好ましくは１２時間から３日の半減期を有する。例は、ガリウム、インジウム、テクネチウム、イッテルビウム、レニウム、テルビウム、ルテチウム、タリウムおよびサマリウムの放射性同位体、例えば６７Ｇａ、１１１Ｉｎ、９９ｍＴｃ、１６１Ｔｂ、１６９Ｙｂ、１８６Ｒｅまたは１７７Ｌｕである。
【００６０】
適当なβ−放射放射性核種は、放射線療法適用に有用なもの、例えば９０Ｙ、６７Ｃｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１６９Ｅｒ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１７７Ｌｕ、１４３Ｐｒ、１９８Ａｕ、１０９Ｐｄ、１６５Ｄｙ、１４２Ｐｒまたは１５３Ｓｍを含む。
【００６１】
適当なα−放射放射性核種は、治療的処置において使用されるもの、例えば２１１Ａｔ、２１２Ｂｉまたは２０１Ｔｌである。
【００６２】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは例えば遊離形または塩形で存在し得る。塩は、例えば無機酸、ポリマー酸または有機酸との、例えば塩酸、酢酸、乳酸、アスパラギン酸、安息香酸、コハク酸またはパモン酸との酸付加塩を含む。酸付加塩は、例えば１または２酸当量を、遊離形の化合物Ｂに添加するかに依存して、一塩または二塩として存在し得る。好ましい塩は、一塩および二塩を含む、乳酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩およびパモン酸塩、より好ましくはアスパラギン酸二塩およびパモン酸一塩である。
【００６３】
共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂは、さらに、キレート基中に存在するならばカルボン酸基と得られた塩の形、例えばナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、または置換または非置換アンモニウム塩で存在し得る。
【００６４】
本発明はまた式IIIの化合物、例えば化合物Ｂの製造法も含む。それは、既知法に準じて製造でき、例えば：
ａ)被保護形、ポリマー−結合形または非保護形の直鎖ペプチドを、式IIIの化合物、例えば化合物Ｂが得られるように環化し、次いで所望により保護基(複数もある)を除去し、
ｂ)共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂを製造するために、キレート基と、被保護形または非保護形の式IIIの化合物、例えば化合物Ｂを互いに連結し、次いで所望により保護基を除去し、
そしてこのようにして得た遊離形、塩形またはまたは所望により検出可能または放射線療法元素と錯体化した式IIIの化合物、例えば化合物Ｂ、または共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂを回収する。
【００６５】
直鎖状ペプチド中のアミノ酸の配列が、所望の式IIIの化合物、例えば化合物Ｂのものに対応する限り、直鎖状ペプチドが環化されるため、どのアミノ酸をペプチド鎖を開始するためにＣ−末端位として選択するかは重要ではない。しかしながら一つの開始アミノ酸が他のものに優先するであろう他の因子が存在し得る。式IIIの化合物、例えば化合物Ｂを固相合成により製造するとき、第一アミノ酸は好ましくは樹脂、例えば市販のポリスチレン−ベースの樹脂に、適当なリンカー、例えば側鎖保護を無傷で保つための緩和な条件下で開裂可能なリンカー、例えばＳＡＳＲＩＮ、または所望により置換されているトリチルベースのリンカー、例えばフェニル基が所望により例えばＣｌで置換されていてよい４−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−安息香酸を介して結合している。所望のペプチド鎖の構築は、慣用法で、例えば末端アミノ基がＦｍｏｃ−保護され、側鎖アミノ基が、存在するとき、異なるアミノ保護基、例えばＢｏｃまたはＣＢＯで保護されているアミノ酸単位を使用して行い得る。好ましくは直鎖状ペプチドを、Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−ＯＨとＰｈｅの間の結合、例えばＰｈｅ−｛４−(ＮＨＲ１−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ(Ｒ２)−Ｌｙｓ(ε−ＮＨＲ３)−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−ＯＨまたはその機能性誘導体(式中、各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はアミノ保護基である)を産生させるような方法で環化させる。環化工程ａ)は、簡便には既知方法にしたがい、例えばアジド、活性エステル、混合無水物またはカルボジイミドを介して、行い得る。その後、該保護基を、例えばトリフルオロ酢酸または水素化による、例えば、開裂により、除去する。
【００６６】
ペプチドの環化はまた直接固体支持体上で行うことができ、第一アミノ酸はＮα−およびＣ−末端被保護形であり、かつ、側鎖、例えばＬｙｓのε−アミノ官能基またはを介して、または骨格固定により結合している。直鎖状配列を、次いで標準固相合成(ＳＰＰＳ)方にしたがい合成する。Ｃ−末端保護の開裂後、本ペプチドを例えば上記の通り環化する。その後、本環状ペプチドを樹脂から開裂し、そして脱保護する。
【００６７】
所望により、Ｐｒｏ上に存在する側鎖を、ペプチド環化工程ａ)の前または後にアミノ酸上に挿入してよい。故に、出発アミノ酸としてのＰｒｏまたは出発直鎖状もしくは環状ペプチド(いずれの場合もＰｒｏはＯＨで環置換されている)を、式IIIの化合物、例えば化合物Ｂ、または各々所望のＰｒｏ単位もしくは対応する直鎖状ペプチド(ここで、ＰｒｏはＮＨＲ１−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−により置換されている)を提供するように置換し得る。
【００６８】
共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂの錯体化は、共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂと対応する検出可能な元素または放射線療法元素を産生する化合物、例えば金属塩、好ましくは水溶性塩の反応により行い得る。該反応は、既知法に準じて、例えばPerrin, Organic Ligand, Chemical Data Series 22. NY Pergamon Press (1982); in KrejcaritおよびTucker, Biophys. Biochem. Res. Com. 77: 581 (1977)およびin WagnerおよびWelch, J. Nucl. Med. 20: 428 (1979)に記載の通りに行い得る。
【００６９】
下記実施例は、新規な本発明の式IIIの化合物を説明する。すべての温度は℃である。
略語：
【表２】
【００７０】
実施例８：シクロ[｛４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]
ａ)Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｂｏｃ)−ＯＨの合成
Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステルヒドロクロライドをＦｍｏｃ−ＯＳｕと、水性１.０Ｎ 炭酸ナトリウム／ＴＨＦ中、室温で反応させる。反応完了後、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ(４−ＯＨ)−ＯＭｅを沈殿により単離する。Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ(４−ＯＨ)−ＯＭｅを、次いでトリスホスゲン(０.６当量)のＴＨＦ溶液に滴下し、クロロ炭酸中間体を得る。１時間後、ジメチルアミノピリジン(１.０当量)およびＮ−Ｂｏｃ−ジアミノエタン(６.０当量)を添加し、反応物を室温で撹拌する。反応完了後、溶媒を真空で除去し、得られたＦｍｏｃ−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｂｏｃ)−ＯＭｅを酢酸エチル／０.１Ｍ ＨＣｌの２相系から抽出し、祖生成物(ＭＨ＋＝５５４)を得、それを酢酸エチルからの結晶化により精製する。メチルエステルを次いで１Ｎ ＮａＯＨのジオキサン／水溶液での処理により遊離酸に開裂し、そして生成物Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｂｏｃ)−ＯＨをシリカゲルで精製する、[(Ｍ＋Ｎａ)]＋＝５６２)。
【００７１】
ｂ)Ｈ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｂｏｃ)−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ(Ｂｏｃ)−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)−ＯＨ
市販のＦｍｏｃ−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ(３−ＯＣＨ３)−Ｏ−ＣＨ２−ポリスチレン樹脂(ＳＡＳＲＩＮ−樹脂、２.４mM)を出発物質として使用し、Ｎα−脱保護(ピペリジン／ＤＭＦ、２：８)の反復サイクル、反復したＤＭＦでの洗浄およびカップリング(ＤＩＰＣＩ：４.８mM／ＨＯＢＴ：６ｍＭ、ＤＭＦ)から成る標準プロトコールを介して行う。下記のアミノ酸−誘導体を連続してカップリングする：Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＤＴｒｐ(Ｂｏｃ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＤＰｈｇ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｂｏｃ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ。カップリング(２当量アミノ酸ｓ)を、完了するまで、すなわち負の‘Kaiser'ニンヒドリン試験によりモニターする残存アミノ基が無くなるまで続けるかまたは繰り返す。完全に集合した保護直鎖状ペプチド形のその樹脂支持体からの開裂前に、最後の残基からのＮα−Ｆｍｏｃ保護を除去する。
【００７２】
ｃ)Ｈ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｂｏｃ)−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ(Ｂｏｃ)−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)−ＯＨ
ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄後、ペプチド−樹脂をカラム内または撹拌している吸込フィルター上に移し、該ペプチドフラグメントを２％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液での１時間以内の短い処理により開裂し、溶出する。溶出液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で直ぐに中和する。有機溶液を分離し、蒸発させ、側鎖保護前駆体(ＭＨ＋＝１３６６)をさらに精製することなく環化する。
【００７３】
ｄ)シクロ[−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２)−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ−]、トリフルオロ酢酸塩
上記直鎖状フラグメントをＤＭＦ(４mM)に溶解し、マイナス５℃に冷却し、２当量ＤＩＰＥＡ、次いで１.５当量のＤＰＰＡで処理し、完了(約２０時間)まで０−４℃で撹拌する。溶媒はほとんど完全に真空で除去した；濃縮物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させた。
【００７４】
脱保護のために、該残基を０℃でＴＦＡ／Ｈ２Ｏ ９５：５(約５０mM)に溶解し、冷却しながら３０分撹拌する。生成物を次いで約１０当量ＨＣｌ含有エーテルで沈殿させ、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。残ったインドール−Ｎカルバミン(carbaminic)酸を完全に分解するために、生成物を５％ＡｃＯＨに溶解し、１５時間、約５℃の後凍結乾燥する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣをＣ−１８ １０μm ＳＴＡＧＲＯＭＡカラム(５−２５cm)で、０.５％ＴＦＡから０.５％ＴＦＡの７０％アセトニトリル溶液を使用して、行う。純粋な表題化合物を含むフラクションを合わせ、水で希釈し、凍結乾燥する。凍結乾燥物を水に溶解し、続いて１０％Ｎａ２ＣＯ３の水溶液で沈殿させる。固体遊離塩基を濾取し、水で洗浄し、真空下、室温で乾燥させる。得られた白色粉末を直接異なる塩のために使用する。
【００７５】
実施例９：塩形のシクロ[｛４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]
ａ. 酢酸塩
酢酸塩形への変換は、イオン交換樹脂(例えばＡＧ３−Ｘ４)を使用して行う。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ ５２４.５ [Ｍ＋２Ｈ]２＋
[α]Ｄ２０＝−４１.６°；ｃ＝０.５６；ＡｃＯＨ ９５％；Ｔ＝２０Ｃ；５８９.３nm
【００７６】
ｂ. アスパラギン酸塩
一−または二−アスパラギン酸塩への変換は、１当量の実施例８の化合物と、アセトニトリル／水１：３混合物溶液の１または２当量のアスパラギン酸の反応により得る。得られた混合物を凍結し、凍結乾燥する。
二アスパラギン酸塩はまた実施例８の化合物を水／アセトニトリル４：１に溶解し、濾過し、イオン交換樹脂、例えばＢｉｏＲａｄ ＡＧ４Ｘ４カラムに充填し、そして水／アセトニトリル４：１で溶出することにより得ることができる。溶出液を濃縮し、凍結し、凍結乾燥する。
【００７７】
ｃ. 安息香酸塩
安息香酸塩への変換は、実施例８の化合物と、アセトニトリル／水１：２混合溶液中に２当量の安息香酸と共に溶解することにより得ることができる。得られた混合物を凍結し、凍結乾燥する。
【００７８】
ｄ. パモ酸塩
１当量の実施例８の化合物を、アセトニトリル／ＴＨＦ／水２：２：１の混合溶液中の１当量のエンボニック酸と共に溶解することにより得ることができる。得られた混合物を凍結し、凍結乾燥する。
【００７９】
実施例１０：シクロ[｛４−(ＤＯＴＡ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ
ａ)シクロ[−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２)−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ(Ｃｂｏ)−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ−]、トリフルオロ酢酸塩
本化合物は、シクロ[−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２)−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ(Ｃｂｏ)−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ−]、トリフルオロ酢酸塩と類似の方法で、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ(Ｃｂｏ)−ＯＨをＦｍｏｃ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−ＯＨの代わりに使用して合成する。
【００８０】
ｂ)４００mgの市販のＤＯＴＡ×２Ｈ２Ｏ(SYMAFEX-France)を２０ml 水に溶解する。２０ml ＤＭＦ添加後、１７０mgのシクロ[−Ｐｒｏ(４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２)−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ(ＣＢＯ)−Ｔｙｒ(Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ−]を、１９０mgのＤＣＣＩおよび６０mgのＮ−ヒドロキシスクシンイミドと共に添加する。得られた懸濁液を室温に７２時間保つ。濾過後、溶媒を減圧下除去し、残った粗物質をシリカゲルで精製する(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ５０％８／２／０.２５→７／３／１、移動相として)。
【００８１】
ｃ)脱保護のために上記ＤＯＴＡ−共役体を５ml トリフルオロ酢酸／チオアニソール(９／１)で２時間、室温で処理する。その後、該溶液を１００ml ジエチルエーテル＋５ml ３Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテルの混合物に注ぎ、得られた沈殿を濾過により単離する。精製を、シリカゲルで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ５０％７／４／２→７／５／４を移動相として使用して行う。分析的に純粋な最終生成物を、ＲＰ１８−ＨＰＬＣカラム(Spherisorb ２５０×４.６mm)での０.１％ＴＦＡから０.１％ＴＦＡの９０％ＣＨ３ＣＮ溶液勾配を使用した脱塩工程後に得る。ＭＨ＋：１４３４.７
【００８２】
遊離形または薬学的に許容される塩形もしくは錯体の式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは、インビトロおよびインビボ試験で示されるような価値のある薬理学的特性を示し、したがって、治療に適応される。
【００８３】
より特に、式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは、ヒトソマトスタチン受容体(ｈｓｓｔ)に対して興味深い結合特性を示す。５つのソマトスタチン受容体サブタイプ、ｓｓｔ１、ｓｓｔ２、ｓｓｔ３、ｓｓｔ４およびｓｓｔ５がクローン化され、特徴付けされている。ｈｓｓｔ１、ｈｓｓｔ２およびｈｓｓｔ３およびそれらの配列は、Y. Yamada et al. in Proc. Nat. Acad. Sci., 89, 251-255 (1992)により記載されている。ｈｓｓｔ４およびその配列はL. Rohrer et al. in Proc. Acad. Sci., 90, 4196-4200 (1993)により記載されている。ｈｓｓｔ５およびその配列はR. Panetta et al. in Mol. Pharmacol. 45, 417-427, 1993により記載されている。
【００８４】
結合アッセイは、下記の通り、選択的かつ安定にｈｓｓｔ１、ｈｓｓｔ２、ｈｓｓｔ３、ｈｓｓｔ４またはｈｓｓｔ５を発現する細胞系、例えばＣＨＯまたはＣＯＳ細胞由来の膜を使用して行い得る。
【００８５】
膜は既知の方法で、例えばC. Bruns et al. in Biochem. J., 1990, 65, page 39-44により記載の通り調製する。ｈｓｓｔ選択的細胞系、例えばｈｓｓｔ１またはｈｓｓｔ２またはｈｓｓｔ３またはｈｓｓｔ４またはｈｓｓｔ５を安定に発現するＣＨＯまたはＣＯＳ細胞から調製した膜を、トリプリケートで、総量３００μｌで、２２℃で３０分、０.５％ＢＳＡ含有１０mmol／ｌ Ｈｅｐｅｓ緩衝液(ｐＨ７.６)中の[１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１]−ＳＲＩＦ−１４の濃度を増加させながらインキュベートする。インキュベーションを急速濾過により停止させ、フィルターをカウンターで計数する。特異的結合は、総結合マイナス１μmol／ｌ ソマトスタチン−１４存在下の非特異的結合である。実験をトリプリケートで行う。親和性定数(ＫＤ)および結合部位の数を適当な統計およびグラフ作成(graphical)プログラムを使用して計算する。
【００８６】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは、上記結合アッセイにおいて、ｈｓｓｔ１、ｈｓｓｔ２およびｈｓｓｔ４に対して明白な結合親和性を有さず、ｈｓｓｔ３に対して低い結合親和性を有し、そしてｈｓｓｔ５に対して良好な結合親和性を有し、nM濃度範囲のＩＣ５０値で示す(ＩＣ５０＝[１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１]−ＳＲＩＦ−１４を特異的放射リガンドとして使用した競合結合アッセイにおける半分最大阻害の濃度)。
【００８７】
【表３】
【００８８】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは、インビトロで培養下垂体細胞からのＧＨ放出の放出の阻害により示される通り、ＧＨ−放出阻害活性を示す。例えば、成熟ラットからの脳下垂体前葉を小片に切断し、２０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液中の０.１％トリプシンを使用して分散させる。分散させた細胞を４日間、５％ウシ胎児血清、５％ウマ血清、１mM ＮａＨＣＯ３、２.５nM デキサメタゾン、２.５mg／ml インスリンおよび２０Ｕ／ml ペニシリン／ストレプトマイシン(Pen/Strep)を添加したＭＥＭ(Gibco)中で培養する。実験の日に、付着細胞を２０mM ＨＥＰＥＳで緩衝化し、５mM グルコースおよび０.２％ＢＳＡを添加したKrebs-Ringer培地で２回洗浄する。続いて、細胞を３時間、化合物Ｂと３×１０−１０Ｍ生長ホルモン増殖因子の存在下にインキュベートする。培地に放出された生長ホルモンの量をＲＩＡで測定する。
【００８９】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは、ラットにおける生長ホルモン(ＧＨ)の放出を阻害する。化合物Ｂを、麻酔したラットにｓ.ｃ.で注射する。血液を、化合物投与１時間後、断頭した後に採取する。作用時間を、薬剤処置６時間後の基底ＧＨ分泌の阻害に基づき概算する。ホルモンレベルを、処置１時間後および６時間後にＲＩＡにより測定する。該ホルモン分泌に関するＩＤ５０−値を、各実験に関してグラフ的(ｌｏｇ−プロビット)に決定し、得られた値を対数的に平均化する。このインビボモデルにおいて、化合物Ｂは生長ホルモン放出を阻害する。
【００９０】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂはまたｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５を担持する種々の癌細胞系での増殖試験で示される通り、ｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５受容体陽性である腫瘍の処置に有用である。
【００９１】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは、したがって、例えば錯体化した共役した化合物Ｂに関して下記の通り、ｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５の存在もしくは活性化を含むもしくはそれに関連する病因を有する障害、例えば過剰なＧＨ−分泌が関連する障害または疾患の予防もしくは処置、例えば末端肥大症の処置に、または悪性細胞増殖性疾患、例えばｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５を担持する癌腫瘍の処置に有用である。
【００９２】
上記のすべての適用症に関して、必要な投与量は、例えば、宿主、投与の方法および処置すべき状態の重症度に依存して、もちろん変化するであろう。一般に、しかしながら、１μgから０.７mg／kg／日の程度の式IIIの化合物、例えば化合物Ｂの投与により、十分な結果が得られる。患者のための指示される一日量は、約２μgから約５０mg、好ましくは約０.０１から約４０mg、例えば約０.０１から約３mg ｓ.ｃ.の本化合物であり、簡便には、例えば約０.５μgから約２５mg、例えば約２μgから２０mg、例えば２μgから１.５mgの式IIIの化合物、例えば化合物Ｂを含む単位投与量の１日３回まで投与する。
【００９３】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂは、遊離形または薬学的に許容される塩形または錯体で投与してよい。このような塩および錯体は慣用法で製造し得て、遊離化合物と同程度の活性を示す。本発明はまた遊離塩基形もしくは薬学的に許容される塩形もしくは錯体形の式IIIの化合物、例えば化合物Ｂを、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と含む、医薬組成物も提供する。このような組成物は慣用法で製剤できる。式IIIの化合物、例えば化合物Ｂはまた持続放出形、例えばインプラント、マイクロカプセル、例えば生物分解性ポリマーまたはコポリマーを含むマイクロスフェアもしくはナノスフェアの形、リポソーム製剤の形、またはautogelの形、例えば患者の体液と接触後にゲルを形成できる固体もしくは半固体組成物で投与してよい。
【００９４】
式IIIの化合物、例えば化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩もしくは錯体は、任意の慣用の経路で、例えば非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で(例えば上記の持続放出形を含む)、慣用の吸収促進剤を使用した経口で、経鼻または坐薬形でまたは局所的に、例えば点眼または結膜下または眼内もしくは眼周囲注射のための、例えば眼科用液体、ジェル、軟膏または懸濁液製剤、例えばリポソーム、マイクロスフェアまたはナノスフェア製剤の形で投与してよい。
【００９５】
前記によって、本発明はさらに下記を提供する：
１. 医薬として使用するための式IIIの化合物、例えば化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩もしくは錯体；
２. 処置を必要とする対象における本明細書に示す疾患または障害を予防または処置する方法であり、該対象に有効量の式IIIの化合物、例えば化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩もしくは錯体を投与することを含む、方法；または
３. 上記２.の下に定義した通りの任意の方法に使用するための医薬組成物の製造において使用するための、式IIIの化合物、例えば化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩もしくは錯体。
【００９６】
共役した式IIIの化合物、例えば化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩は、標準試験で示される通り、検出可能な元素、例えばγ−または陽電子−放射核種、蛍光金属イオンまたは常磁性イオン、例えば１１１Ｉｎ、１６１Ｔｂ、１７７Ｌｕ、８６Ｙ、６８Ｇａ、Ｅｕ３＋、Ｇｄ３＋、Ｆｅ３＋、Ｍｎ２＋またはＣｒ２＋と錯体化したとき、造影剤として、例えばｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５受容体陽性組織および細胞、例えばｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５受容体陽性腫瘍および転移、ソマトスタチン受容体を示す炎症性または自己免疫性障害、結核または移植後の臓器拒絶の可視化に、またはα−もしくはβ−放射核種またはオージェ−ｅ−カスケードを有する核種、例えば９０Ｙ、１６１Ｔｂ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、２１３Ｂｉまたは２０１Ｔｌと錯体化したとき、インビボでのｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５受容体陽性腫瘍および転移、リウマチ性関節炎ならびに重症炎症状態の処置に有用である。
【００９７】
特に、共役した化合物Ａがソマトスタチン受容体に約８から１０のｐＫｉ値で結合することが観察される。例えば１１１Ｉｎ、８８Ｙ、９０Ｙまたは１７７Ｌｕと錯体化した実施例１０の化合物は、化合物Ｂの結合特性に一致して、各ｓｓｔサブタイプにnM範囲で結合する。
【００９８】
共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂ、およびその錯体のｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５受容体に対する親和性はまた標準法にしたがったインビボ試験により、例えばＧＢ−Ａ−２,２２５,５７９に記載の通りに示すことができる。例えば１１１Ｉｎ、８８Ｙ、９０Ｙまたは１７７Ｌｕと錯体化した、例えば実施例１０の化合物は、ｈｓｓｔ５受容体を発現する膵外分泌腫瘍を担持するマウスまたはラットに注射した４時間後に、著しい腫瘍蓄積を示す。
【００９９】
錯体形の、例えば１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、８６Ｙまたは１６１Ｔｂで放射標識した共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂの、０.１から５mCi、好ましくは０.１から２mCiの放射核種で標識して１から５μg／kgの用量での投与後、腫瘍部位が検出可能となる。
【０１００】
本共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂはα−もしくはβ−放出核種またはオージェ−ｅ−カスケードを有する核種で標識したとき、例えば、ヌードマウス試験で示される通り、ｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５受容体を担持する腫瘍細胞に対して抗増殖性および／または細胞毒性効果を示す。
【０１０１】
ヌードマウスにｈｓｓｔ５担持腫瘍細胞を接種する。腫瘍が１から２cm３の容積に達したとき、動物をコントロールおよび処置群に無作為化する。錯体形の共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂを、ｉ.ｐ.またはｉ.ｖ.注射により投与する。マウスあたり４０mCi／kgまでの用量を投与する。腫瘍のサイズを上記の通りカリパスで測定する。統計的計算のために、ステューデントのｔ検定を適用する。この試験において、９０Ｙまたは１７７Ｌｕと錯体化した実施例１０の化合物の１回投与により、一過性の腫瘍退縮が１週間後に観察され、腫瘍増殖が２週間遅れる。対照的に、コントロール群は腫瘍が増殖し続け、約７日で容積が倍になる。
【０１０２】
したがって、一連の具体的なまたは代替的な態様において、本発明はまた下記を提供する：
４. 検出可能な元素と錯体化した、共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂの、対象中のｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５陽性細胞および組織、例えばｈｓｓｔ３またはｈｓｓｔ５陽性腫瘍および転移をインビボ検出し、かつ該錯体が標的とする受容体の局在化を記録するための、使用；
５. 対象におけるｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５陽性組織および細胞、例えばｈｓｓｔ３またはｈｓｓｔ５陽性腫瘍および転移のインビボ検出法であり、該対象に検出可能な元素と錯体化した、共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂまたは薬学的に許容される塩形を投与し、そして該錯体が標的とする受容体の局在化を記録することを含む、方法。
【０１０３】
造影剤として使用する錯体形の共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂは、、例えば注射可能溶液または懸濁液の形、好ましくは１回注射の形で、例えば静脈内に投与し得る。放射標識は、好ましくは対象への投与の直前に行い得る。
【０１０４】
動物において、指示される投与量範囲は、０.０２から０.５mCi γ−放出核種と錯体化した、０.０１から１μg／kgの共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂであり得る。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、指示される投与量範囲は、例えば、１から１００mCi／ｍ２の検出可能な元素、例えば１１１Ｉｎ、８６Ｙまたは１７７Ｌｕと錯体化した、１から１００μg／ｍ２の共役した化合物Ｂであり得る。
【０１０５】
６. ｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５陽性腫瘍および転移のインビボ処置のための、α−もしくはβ−放射核種またはオージェ−ｅ−カスケードを有する核種と錯体化した、共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂの使用。
７. 処置を必要とする対象における、ｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５陽性腫瘍および転移をインビボ処置するための、例えばこのような腫瘍の侵襲性またはこのような腫瘍増殖に関連する症状を処置するための方法であり、該対象に治療的有効量の、α−もしくはβ−放射核種またはオージェ−ｅ−カスケードを有する核種と錯体化した、共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂを投与することを含む、方法。
８. 造影剤または放射性医薬組成物の製造における、共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０１０６】
本発明の放射線療法使用の実施において用いる投与量は、例えば処置すべき特定の状態、例えばｈｓｓｔ５を発現する正常臓器への既知の放射毒性、腫瘍の容積および所望の治療に依存して、もちろん変化するであろう。一般に、投与量は、健康な臓器に対して得られた薬物動態および放射活性分布データに基づき、かつ、観察される標的取り込みに基づき、計算する。共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂのβ−放射錯体は、例えば１から３ヶ月の期間にわたり、反復投与し得る。
【０１０７】
動物において、指示される投与範囲は、１５から７０mCiのα−もしくはβ−放射核種またはオージェ−ｅ−カスケードを有する核種、例えば９０Ｙ、１７７Ｌｕまたは１６１Ｔｂと錯体化した、２０から１００μg／kgの共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂであり得る。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、指示される投与範囲は、例えば１から１００mCi／ｍ２のα−またはβ−放射核種またはオージェ−ｅ−カスケードを有する核種、例えば９０Ｙ、１７７Ｌｕまたは１６１Ｔｂと錯体化した、１から１００μg／ｍ２の共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂであり得る。
【０１０８】
放射線療法剤として使用するための錯体形の共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂは、任意の慣用の経路で、例えば、注射可能溶液の形での、例えば、静脈内投与により投与できる。また有利には輸液により、例えば１５から６０分にわたる輸液により投与し得る。腫瘍部位に依存して、それは、例えばカテーテルの手段により、腫瘍のできるだけ近くに投与し得る。本発明はまた遊離塩基形または薬学的に許容される塩形または検出可能なもしくは放射線療法剤と錯体化した、共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂを、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。
【０１０９】
錯体形の式IIIの化合物または共役した式IIIの化合物、例えば化合物Ｂまたは共役した化合物Ｂは、ｈｓｓｔ３および／またはｈｓｓｔ５を発現または蓄積する、例えば下垂体腫瘍、例えば腺腫またはプロラクチノーマ、胃腸膵管腫瘍、カルチノイド、中枢神経系、乳房、前立腺(進行したホルモン難治性前立腺癌を含む)、卵巣または結腸腫瘍、小細胞肺癌、悪性腸閉塞、傍神経節腫、腎臓癌、皮膚癌、神経芽腫、褐色細胞腫、甲状腺髄様癌、骨髄腫、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、骨腫瘍およびそれらの転移、ならびに自己免疫性または炎症性障害、例えばリウマチ性関節炎、グレーブス病または他の炎症性眼疾患の造影または処置に適し得る。
【０１１０】
本発明のさらなる局面によって、共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂ、またはその錯体を、１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。このような組成物は慣用法で製造でき、例えば造影のために、、一方は放射核種であり、他方は共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂである２つの別々の製剤を、それらを混合する指示書と共に含む、キットの形として提供され得る。放射線療法のために、錯体形の共役した式IIIの化合物、例えば共役した化合物Ｂは、好ましくは放射性(hot)液体製剤の形であり得る。
【０１１１】
錯体形の所望により共役した式IIIの化合物、例えば化合物Ｂまたは共役した化合物Ｂは、唯一の活性成分として、または他の医薬と組み合わせて、例えばアジュバントとして投与し得る。例えば、式IIIの化合物、例えば化合物Ｂを、免疫抑制剤、例えばカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、Ｉｓａ Ｔｘ２４７またはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８または４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸またはその塩、例えばMyforticＲ；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性ホモログ、アナログまたは誘導体；Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外領域の少なくとも一部、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合したＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外領域の少なくとも一部を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えば、ＡＴＣＣ６８６２９と命名)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニストと組み合わせて使用し得る。式IIIの化合物、例えば化合物Ｂはまた抗炎症剤、ＧＨ分泌促進物質受容体調節剤、例えばグレリンまたはヘキサレリン、ＧＨ受容体アンタゴニスト、例えばペグビソマントと組み合わせて使用し得る。
【０１１２】
錯体形の、所望により共役した式IIIの化合物、例えば化合物Ｂまたは共役した化合物Ｂはまた抗増殖剤、例えば化学療法剤、例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラスチン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシルまたはタキソール、ホルモン剤もしくはアンタゴニスト、例えば抗アンドロゲンまたはミトキサントロン(とりわけ前立腺癌の場合)、またはレトロゾールのような抗エストロゲン(とりわけ乳癌の場合)、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤、または他のもしくは未知の作用機構を有する薬剤、例えば任意のエポチロンまたはエポチロン誘導体、または、例えば上記のようなｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて使用し得る。
【０１１３】
錯体形の所望により共役した式IIIの化合物、例えば化合物Ｂまたは共役した化合物Ｂを他の薬剤と組み合わせて投与するとき、併用剤の投与量はもちろん用いる併用投与する剤のタイプ、用いる具体的な薬剤、処置すべき状態などに依存して変化するであろう。本明細書で使用する“併用投与”または“組み合わせ投与”などは、単独の患者への選択した治療剤の投与を包含し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【０１１４】
前記によって、本発明はなおさらに下記の局面を提供する：
９. ａ)錯体形の所望により共役した式IIIの化合物、例えば化合物Ｂまたは共役した化合物Ｂおよびｂ)例えば、上記の通りの併用剤を含む、医薬的組み合わせ。
１０. 治療的有効量の、錯体形の所望により共役した式IIIの化合物、例えば化合物Ｂまたは共役した化合物Ｂ、および第２医薬物質(該第２医薬物質は、例えば上記の通りである)を、例えば、同時に、または連続して、併用投与することを含む、上記で定義の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形、塩形または被保護形の、式Ｉ
【化１】
〔式中、Ｘ１は式(ａ)または(ｂ)
【化２】
(式中、Ｒ１は所望により置換されているフェニルであり、
Ｒ２は−Ｚ１−ＣＨ２−Ｒ１、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、
【化３】
であり、ここで、Ｚ１はＯまたはＳである)
のラジカルであり、そして
Ｘ２はＣα側鎖に芳香族性残基を有するα−アミノ酸、またはＤａｂ、Ｄｐｒ、Ｄｐｍ、Ｈｉｓ、(Ｂｚｌ)ＨｙＰｒｏ、チエニル−Ａｌａ、シクロヘキシル−Ａｌａおよびｔ−ブチル−Ａｌａから選択されるアミノ酸単位であり、該配列の残基Ｌｙｓは、天然ソマトスタチン−１４の残基Ｌｙｓ９に対応する。〕
のアミノ酸配列を含むソマトスタチンアナログおよび酒石酸を含む、非経腸投与用医薬組成物。
【請求項２】
ソマトスタチンアナログが、遊離形、塩形または被保護形の、式II
【化４】
〔式中、Ｃ−２の配置は(Ｒ)または(Ｓ)またはそれらの混合であり、そして
ＲはＮＲ１Ｒ２−Ｃ２−６アルキレンまたはグアニジン−Ｃ２−６アルキレンであり、そしてＲ１およびＲ２の各々は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ソマトスタチンアナログの化合物がアスパラギン酸二塩形である、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
組成物が約４から約４.５のｐＨに調整されている、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
約４から約４.５のｐＨに緩衝化され、かつ活性成分としてシクロ[｛４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]またはその薬学的に許容される塩を含む、非経腸投与用組成物。
【請求項６】
組成物が酢酸塩／酢酸、乳酸塩／乳酸、またはグリシン／ＨＣｌ緩衝液で緩衝化されている、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
末端肥大症または癌用医薬の製造のための、請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項８】
クッシング症候群用医薬の製造のための、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、処置を必要とする対象における末端肥大症または癌を処置する方法。
【請求項１０】
遊離形、塩形もしくは錯体形、または被保護形の、式III
【化５】
〔式中、ＲはＮＲ１Ｒ２−Ｃ２−６アルキレンまたはグアニジン−Ｃ２−６アルキレンであり、そして
Ｒ１およびＲ２の各々はＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物、例えばシクロ[｛４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]。
【請求項１】
遊離形、塩形または被保護形の、式Ｉ
【化１】
〔式中、Ｘ１は式(ａ)または(ｂ)
【化２】
(式中、Ｒ１は所望により置換されているフェニルであり、
Ｒ２は−Ｚ１−ＣＨ２−Ｒ１、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、
【化３】
であり、ここで、Ｚ１はＯまたはＳである)
のラジカルであり、そして
Ｘ２はＣα側鎖に芳香族性残基を有するα−アミノ酸、またはＤａｂ、Ｄｐｒ、Ｄｐｍ、Ｈｉｓ、(Ｂｚｌ)ＨｙＰｒｏ、チエニル−Ａｌａ、シクロヘキシル−Ａｌａおよびｔ−ブチル−Ａｌａから選択されるアミノ酸単位であり、該配列の残基Ｌｙｓは、天然ソマトスタチン−１４の残基Ｌｙｓ９に対応する。〕
のアミノ酸配列を含むソマトスタチンアナログおよび酒石酸を含む、非経腸投与用医薬組成物。
【請求項２】
ソマトスタチンアナログが、遊離形、塩形または被保護形の、式II
【化４】
〔式中、Ｃ−２の配置は(Ｒ)または(Ｓ)またはそれらの混合であり、そして
ＲはＮＲ１Ｒ２−Ｃ２−６アルキレンまたはグアニジン−Ｃ２−６アルキレンであり、そしてＲ１およびＲ２の各々は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ソマトスタチンアナログの化合物がアスパラギン酸二塩形である、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
組成物が約４から約４.５のｐＨに調整されている、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
約４から約４.５のｐＨに緩衝化され、かつ活性成分としてシクロ[｛４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]またはその薬学的に許容される塩を含む、非経腸投与用組成物。
【請求項６】
組成物が酢酸塩／酢酸、乳酸塩／乳酸、またはグリシン／ＨＣｌ緩衝液で緩衝化されている、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
末端肥大症または癌用医薬の製造のための、請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項８】
クッシング症候群用医薬の製造のための、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、処置を必要とする対象における末端肥大症または癌を処置する方法。
【請求項１０】
遊離形、塩形もしくは錯体形、または被保護形の、式III
【化５】
〔式中、ＲはＮＲ１Ｒ２−Ｃ２−６アルキレンまたはグアニジン−Ｃ２−６アルキレンであり、そして
Ｒ１およびＲ２の各々はＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物、例えばシクロ[｛４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]。
【公表番号】特表２００７−５３６１９５（Ｐ２００７−５３６１９５Ａ）
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１６０３７（Ｐ２００６−５１６０３７）
【出願日】平成１６年６月２３日（２００４．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６７９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８９３
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月２３日（２００４．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６７９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８９３
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]