生体適合性潜在的乳化剤
【課題】
【解決手段】治療的および／または栄養的に使用するための、生体適合性両用乳化剤の分野が開示される。乳化剤は、ｐＨ及び周囲環境に依存する、少なくとも２つの機能を具える。無水環境中では、これらは、疎水性薬剤又は栄養剤などの、疎水性物質を溶解するための非イオン性溶媒として供給される。これらが、小腸のアルカリ性水溶液中にある場合、生体適合性イオン性乳化剤に変化する。乳化剤は、また、自己乳化塩基中で界面活性剤／疎水性物質混合物を薄めて、塩基性エマルションの乳化能力に過負荷となることなく、塩基の乳化速度を加速するためにも使用できる。
【解決手段】治療的および／または栄養的に使用するための、生体適合性両用乳化剤の分野が開示される。乳化剤は、ｐＨ及び周囲環境に依存する、少なくとも２つの機能を具える。無水環境中では、これらは、疎水性薬剤又は栄養剤などの、疎水性物質を溶解するための非イオン性溶媒として供給される。これらが、小腸のアルカリ性水溶液中にある場合、生体適合性イオン性乳化剤に変化する。乳化剤は、また、自己乳化塩基中で界面活性剤／疎水性物質混合物を薄めて、塩基性エマルションの乳化能力に過負荷となることなく、塩基の乳化速度を加速するためにも使用できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年１１月１７日に出願された米国暫定出願第６０／７３７，８７１に関連するものであり、米国法典３５編第１１９条（ｅ）項に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、疎水性及び脂溶性の経口薬、栄養物、及び栄養補助食品の生体利用効率を高める成分に関する。
【背景技術】
【０００３】
疎水性物質の生体利用効率を高めるための、一般的な方法は、十分な量の乳化剤を添加することである。広く承認されている消化吸収理論によると、疎水性物質が多くのより小さい液滴に分割されている場合（乳化）、接触面積がより大きくなることによって、吸収作用を良くすることができる。しかしながら、米国における現在の食品医薬品局（ＦＤＡ）は、連邦規則集第２１編（２１ＣＦＲ）に記載の、一般的に使用される非イオン性食品及び栄養乳化剤の全てに、設定最大許容量を規制をかけている。例えば、ポリソルベート８０（ソルビタンモノオレエートのＰＥＧエステル）の、限度量は、様々な食品に対して０．１乃至０．４％であり、栄養物及び栄養補助食品に対しおよそ３００ｍｇ／ｄａｙとしている（２１ＣＦＲ１７２．８４０に記載）。栄養物及び栄養補助食品に対するこの１日の法定限度量は、多くの疎水性物質を十分に乳化及び溶解するために必要とされる量よりもかなり少ない。
【０００４】
安価な生物活性疎水性物質の場合、時々、疎水性生物活性物質を過剰供給することによって、乳化剤（また、時々、溶媒でもある）の相対的欠如を補償し、油や結晶がないように見える。アルファ・トコフェロール、カロテノイド、及びＣｏＱ１０などは、一般に、この方法で供給される。注目すべき事例は、馬のためのベータカロチン栄養補助食品である。ベータカロチンは、室温では、一般の有機溶媒にほとんど溶けず；そのため、普通、ベータカロチンは微細結晶として調整され、このベータカロチンパウダーは、植物油か、ゼラチンなどの水溶性基質のいずれかの中で懸濁される。ベータカロチンの血清濃度は、このような不溶性のベータカロチン調合物を馬に食べさせることによって増加させることができるが、ほとんどの溶解していないベータカロチン結晶は変化することなく、消化管を通過する。これは、疎水性の薬や栄養物、栄養補助食品の生体利用効率を良くするために、かなりの量の生体適合性乳化剤及び溶媒が必要とされることの好例である。
【０００５】
さらに、たとえば、シクロスポリンのような高価な疎水性の薬にとって、及び、コエンザイムＱ１０などの溶解性の乏しい栄養物や、リコピンなどの希少なカロテノイドにとって、浪費量を減らすと同時に生体利用効率を増加する方法を見いだすことが特に重要である。有益な薬の費用を減らすために、これらの高価な物質は、浪費されるべきではない。
【０００６】
この溶解性が不十分であるという問題を克服するためや、生体利用効率を高めるために使用されてきた従来の方法は、これらの高価な疎水性物質を溶解するためにかなり多量の疎水性溶媒を使用することを必要とし、次いで、この混合物は、十分に乳化されるために、相当するかなりの量の界面活性剤を必要とする。具体的には、乳化剤としてポリエチレングリコールを含む非イオン性界面活性剤（「ＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤」）を使用する場合、従来の方法は、界面活性剤が十分な血中濃度レベルを達成するために、食用として一般的に安全であると考えられている量をかなり越えて、特に、２１ＣＦＲによって許容されている量を超えて使用することが必要とされる。ある可消化性イオン界面活性剤（例えば、レシチンや他のリン脂質）の１日の許容限度量は大きいが、これらの化合物は、通常、固体であり、液体を自己乳化可能な調整剤とするのは、往々にして適さない。
【０００７】
界面活性剤は、同じ分子中に疎水性部分と親水性部分を常に有する２つの親和性分子である。界面活性剤は全て、親水性部分を有していなければならず、かなり多量の疎水性物質を十分に溶解できるほどの疎水性部分を有していない。従って、生物活性疎水性物質（例えば、アルファ・トコフェロール、ベータカロチン、リコピン、ＣｏＱ１０など）を多量に添加投与すると、自己乳化アプローチは、非イオン性乳化剤の許容摂取量によって決められる問題につきあたる。１日あたりのＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤の総量（例えば、ポリソルベート８０）は、比較的少なく法的に規制されているので、ＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤を使用する多くの栄養補助食品（例えば、リコピンやＣｏＱ１０）は、吸収が不十分な固形分散の栄養物として調整されなければならない。
【０００８】
現在の食品及び栄養補助食品添加規制制度の要件を越えることなく生体利用効率を増加させた様々な栄養物及び栄養補助食品を提供するために、非イオン性生体適合性及び可消化性乳化剤が求められており、これらは一般に食用として安全であると考えられている。しかしながら、ほとんどの最近の非イオン性界面活性剤は、ポリエチレン・オキシドから調整され、少量のジオキサンを含有しており；従って、主として非イオン性界面活性剤に依存する調合物は、栄養補助食品などの１日に多量摂取を必要とする用途に適していない。
【０００９】
脂肪酸のアルカリ金属塩（普通の硬質セッケン）は、現代の乳化剤すべての源であり；昔からセッケンが知られている。しかしながら、普通のセッケンは、経口剤には適していない。セッケンの多くは融点が高く、従って、調合／混合作業が難しいことを意味する。さらに重要なことは、金属セッケンは、また、疎水性物質のための純溶媒としてかなり適していないことである。しかしながら、セッケンは摂取されると、胃酸によって遊離脂肪酸に変形し、次いで、塩基性膵液の作用によって、再び、イオン化脂肪酸塩へ部分的に解離する。哺乳類の消化機構を十分に試験した後に、発明者らは、経口剤の疎水性物質用のキャリア媒体として、遊離脂肪酸を使用できるかどうかを決定している。遊離脂肪酸は、経口の液剤中の金属塩よりも、かなり良好な溶媒として作用するが、それらは、十二指腸で部分的に中和されて、セッケンのような作用をする；従って、遊離脂肪酸は、経口剤の乳化及び分散に寄与し、脂肪親和性溶媒として使用される。
【００１０】
この発明は、先に使用されていない考えを用いており：経口乳化剤としてセッケンを使用する代わりに、生体適合性遊離脂肪酸及びそれらの遊離酸派生物を含むがこれに限定されない無水疎水性酸性種を使用することができ、妥当と考えられる。これらの種は、摂取されるときにセッケンではないが、最終的に、消化管でセッケン及び自然乳化剤として作用する。従って、ある無水生体適合性疎水性酸は：１）溶媒、２）キャリア媒体、３）経口適用のための疎水性物質を運ぶ潜在的な乳化剤として、同時に使用できる：
【００１１】
脂肪酸塩（セッケン）は、経口よりも局所的な薬剤としての使用における、乳化剤として昔から使用されている。多くの従来技術が、エマルション剤の潜在的な疎水性共溶媒として遊離脂肪酸及び脂質溶解性カルボン酸を教示している。しかしながら、この技術は、乳化剤として、又は前乳化剤として遊離脂肪酸を教示していない。事実、この技術は、遊離脂肪酸は界面活性剤として使用できないことを教示している。例えば、米国特許第５，９５２，００４（Ｒｕｄｎｉｃら）では、以下のように発明者は述べている：
さらに、ある物質が、油中水滴型マイクロエマルションを形成する本発明によって化合するとき、吸収能が増加する。これらの物質は、長鎖脂肪酸かエステル又はこのアルコールを含む油相と、主に水を含む水相と、主に、非イオン性ブロック共重合体型の界面活性剤を具え、互いに混合されて油中水滴型マイクロエマルションを形成する。
長鎖カルボン酸（原文のまま）は、一般に、４乃至３６の炭素原子を具える、好ましくは、少なくとも１２の、さらに好ましくは１２乃至２２の炭素原子を具える。いくつかの例では、この炭素鎖は十分に飽和しており、分岐していないが、その他は、１又はそれ以上の２重結合を具える。これらは、飽和、不飽和の、分岐した又は直鎖の炭化水素鎖を具える。一部は、３炭素環又はヒドロキシル基を具える。化合物は、界面活性剤ではない。これらは、水への溶解は不十分であり、鎖が長くなるほど、そして２重結合が少ないほど、水への溶解度は低くなる。カルボン酸基は、極性があり、イオン化してｐＨは中性である。これは、短鎖の酸の水へのわずかな溶解度を説明している（イタリック体で記述している）。
【００１２】
エマルション剤の遊離脂肪酸の開示及び教示は、「界面活性剤」ではなく、この脂肪酸が、乳化剤として作用しないことを意味するとするのが普通である。Ｒｕｄｎｉｃらは、短鎖脂肪酸は、イオン化してｐＨは中性であり、これらの溶解度はわずかしかないことを指摘し、長鎖脂肪酸は、イオン化されておらず、さらに水への溶解度が低くなることを示唆している。実際に、オレイン酸のｐＫａは大きく、９．８５（Ｋａｎｉｃｋｙ、２００２）程度と測定され、基本的に、中性ｐＨでは、非水溶性である。さらに、長鎖（Ｃ８乃至Ｃ２２）脂肪酸の媒質の水溶性はごく限られており；水と混合すると、これらの脂肪酸は、油や脂肪と同じように水から完全に分離される傾向にある。
【００１３】
従って、１日の法的許容量を越えた非イオン性界面活性剤を含まない、そして、一般に、食用として安全な単位経口投与のための治療上および／または栄養上の組成物が必要とされる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
治療的又は栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物が、カルボン酸と、治療上および／または栄養上の疎水剤とを具えて開示されており、好適な実施例では、カルボン酸は、オレイン酸である。別の実施例では、治療的又は栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物が、カルボン酸と、ＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤と、治療上および／または栄養上の疎水剤とを具えて開示されており、カルボン酸は、オレイン酸であることが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
人に経口投与する治療上および／または栄養上の単位投与組成物が、開示されている。単位投与組成物は、好ましくは遊離オレイン酸である脂溶性の、生体適合性の、及び、液体又は固体の形式の遊離脂肪酸溶媒と、治療上および／または栄養上の疎水剤とを含む。ここに用いられる「遊離カルボン酸溶媒」は、Ｒ−ＣＯＯＨの形の自然発生の脂肪酸を意味し、ここで、Ｒは、８乃至２２の炭素を有するアルカン又はアルケンである。一般に、組成物は、カルボン酸溶媒と疎水剤の化合物であり、この疎水剤がこの溶媒に溶解して溶液を形成するまでこの化合物を加熱し、攪拌することによって調整される。この溶液を冷却し、次いで、この溶液の一部を経口投与に適する軟ゼラチンカプセルに加えて、単位投与組成物が作られる。溶液を含有するカプセルが、ヒト又は他の哺乳類によって摂取されると、消化管で、カプセルは溶解して溶液を放出する。最終的に、溶液が小腸の水性の環境に接触するようになると、カルボン酸溶媒の一部は中和されて、そこで(in-situ)イオン性界面活性剤に変化する。次いで、イオン性界面活性剤が副界面活性剤(pro-surfactant)又は「潜在的な界面活性剤」として作用する場所で、中和されたカルボン酸は疎水剤を乳化でき、これによって、この疎水剤の生体利用効率を高める。その結果、長鎖（Ｃ８又はそれ以上）カルボン酸を用いて、ポリソルベート８０などの普通に使用される非イオン性栄養及び医薬乳化剤の全部又は一部を置換できる。この点に関して、カルボン酸が、所定の量のポリソルベート８０を置換するために使用されるとき、液体組成物のカルボン酸部分は、溶媒及び潜在的な乳化剤の両方として作用しうる。
【００１６】
別の実施例では、遊離カルボン酸溶媒の使用は、胃の中で乳化処理を開始するために、ある最終の疎水性物質の溶液を作り出すことを補助する追加の溶媒を使用することで、また、比較的少ない量（数十ミリグラムなど）のＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤を使用することでも、補完されることができる。この点、下記の例３を参照すると、カプセル１グラムのＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤の使用について説明している。
【００１７】
ＦＤＡ規制や一般に承認された基準では、治療剤および／または栄養剤に添加できるＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤の量はかなり制限されているので、経口投与のための治療剤および／または栄養剤の送達系で、ＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤の全部又は一部を置換するために、カルボン酸溶媒を使用しているこの新しいクラスの生体適合性乳化剤は、かなり有用である。しかしながら、現在のところ、治療剤か栄養剤のいずれかに添加するカルボン酸の１日の許容量について規制した又は一般に承認した制限はなく、カルボン酸の使用について、同様の制限は課されていない。それゆえ、可消化性の生体適合性潜在的な乳化剤としてカルボン酸を用いることは、経口適用での脂溶性物質の生体利用効率をかなり改善する。
【００１８】
生体適合性乳化剤システムに対する我々の研究で、我々が、カルボン酸を生体適合性溶媒及び潜在的な界面活性剤（副界面活性剤）として使用できることを発見して驚いたことは、これらの液体カルボン酸及びこの派生物は、十分に消化可能で、十分な安全性を有しており、さらに、経口自己乳化システムのための疎水性物質用の良好な溶媒及び優れた組成物を作ることができるからである。これらの特有の特性（例えば、良い疎水性溶媒、無毒性、生体適合性、可消化性、無刺激特性）は、現代の合成乳化剤には発見されていない。
【００１９】
好ましくはオレイン酸である脂溶性液体カルボン酸が、室温下で、液体溶媒として使用される。この酸性種が塩基性小腸液に接触すると、酸は、この塩基と反応して生体適合性乳化剤（セッケン）をここに(in situ)形成する。この中和反応は、ほとんどの栄養剤製品を分散させるのに十分なものである；しかしながら、少量のＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤（ポリソルベート８０など）が混合物に添加されると、溶解過程はより早く開始する。選択自由な少量のＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤を添加することによって、液体疎水性カルボン酸を低ｐＨの胃の中で、小さい液滴に早く分割することができ；カルボン酸のこれらの小さい液滴は、塩基性の膵液にさらされるときに、表面積がより大きいことによって、カルボン酸のより十分なイオン化をもたらす。このように、少量の非イオン性乳化剤（ポリソルベート８０のようなＰＥＧエステルなど）が最初の乳化剤を補助することから、我々は、潜在的な乳化剤としての脂溶性生体適合性カルボン酸を使用することができる。
【００２０】
この種の乳化剤は、無毒であり、消化されやすい。塩基性小腸液によって中和される前に、無水脂溶性液体遊離脂肪酸は、液体中の溶媒／希釈剤としても作用する。溶媒／希釈剤と乳化剤の両方を１の化合物に化合することによって、かなり制限的な時間及び供給源で、治療的又は栄養的に使用するための、生物学的に非常に利用可能なエマルション塩基性組成物を調整できる。
【００２１】
以下の例において、さらに本発明を説明する。
【００２２】
例０１−アルファトコフェロール、オレイン酸、及び選択自由な乳化剤
【００２３】
この例は、生体利用効率の高い経口栄養剤製品を調整するため、溶媒としてオレイン酸及び少量の従来の非イオン性乳化剤（例えば、ポリソルベート８０）を含む乳化剤の使用を説明している。
【００２４】
ビーカ中に、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ−８０）５ｇ（５％）と、オレイン酸４５ｇ（４５％）と共に、アルファトコフェロール５０ｇ（５０％）を入れる。この混合物は、十分に攪拌された後、軟ゲルへの充填に好適な透明な均一の溶液を形成する。軟ゲルカプセル中のこのトコフェロール溶液は、経口栄養剤適用に好適である。これは、十二指腸中に存在するような塩基（ｐＨ８．８）中で、攪拌されてエマルションを形成する。
【００２５】
例０２−アルファトコフェロール及びオレイン酸
【００２６】
アルファトコフェロールは粘稠液であり；通常は、純粋液体として供給されるか、小麦の胚種油と共存する。この高い粘性は、オレイン酸を希釈することによって効率的に減らすことができる。
【００２７】
ビーカ中に、オレイン酸５０ｇ（５０％）と共に、アルファトコフェロール５０ｇ（５０％）を入れる。この混合物は、十分に攪拌された後、軟ゲルへの充填に好適な透明で均一な低粘性溶液を形成する。軟ゲルカプセル中のこのトコフェロール溶液は、米国では、法的な投与限度量がなく経口栄養剤適用に好適である。これは、十二指腸中に存在するような塩基（ｐＨ８．８）中で、攪拌されてエマルションを形成する。
【００２８】
例０３−コエンザイムＱ、溶媒、オレイン酸、及び選択自由な乳化剤
【００２９】
この例は、水分散性食品補助剤中のほとんどの非イオン性乳化剤（例えば、ポリソルベート８０）を置換するために、オレイン酸を使用でき、それにもかかわらず、栄養補助食品物質の良好な経口での生体利用効率を維持できることを説明している。コエンザイムＱ１０を溶解するために選択される、選択自由な第２及び第３の疎水性溶媒（オレンジ油及びオレイン酸エチル）を使用する。
【００３０】
ビーカ中に、１０ｇ（１０％）のコエンザイムＱ１０と、オレンジ油１０ｇ（１０％）と、オレイン酸エチル２０ｇ（２０％）を、ＰＴＦＥで覆われた磁石攪拌棒と共に入れる。溶液を十分に攪拌しながら、混合物を５０℃に加熱する。この温度で、コエンザイムＱ１０は、透明のオレンジ色の溶液に完全に溶解する。最終的に、十分に攪拌した状態で、この溶液に５ｇ（５％）のＴｗｅｅｎ−８０及びオレイン酸５５ｇ（５５％）を添加して、溶液を３０〜４０℃まで冷却する。軟ゲルカプセルに充填した後（充填量１グラム）、このコエンザイムＱ溶液は、室温で再結晶化に安定しており、許容された１日あたり６カプセル（ＣｏＱ１０ ６００ｍｇ、ポリソルベート３００ｍｇ）以下の表示をすることができ、経口の栄養剤適用に十分に適している。この調整剤の生体利用効率は、同量のポリソルベートを具え、オレイン酸を含まないものより優れている。この生体利用効率は、また、溶媒としてオレンジ油とオレイン酸エチルのみを具え、ポリソルベート又はオレイン酸を含まない調整剤より優れている。
【００３１】
例０４−コエンザイムＱ、溶媒及びオレイン酸
【００３２】
この例は、水分散性経口栄養剤中にオレイン酸をイオン性乳化剤として使用し、それにもかかわらず、このような調合物が栄養補助食品物質の適当な経口の生体利用効率を維持することを説明している。コエンザイムＱ１０を溶解するために選択される、選択自由な第２及び第３の疎水性溶媒（オレンジ油及びオレイン酸エチル）を使用する。
【００３３】
ビーカ中に、１０ｇ（１０％）のコエンザイムＱ１０と、オレンジ油１０ｇ（１０％）と、オレイン酸エチル２０ｇ（２０％）を、ＰＴＦＥで覆われた磁石攪拌棒と共に入れる。溶液を形成するように十分に攪拌しながら、混合物を５０℃に加熱する。この温度で、コエンザイムＱ１０は、透明のオレンジ色の溶液に完全に溶解する。最終的に、十分に攪拌した状態で、この溶液にオレイン酸６０ｇ（６０％）を添加して、溶液を３０〜４０℃まで冷却する。軟ゲルカプセルに充填した後（充填量１グラム）、このコエンザイムＱ溶液は、室温で再結晶化に安定し、経口の栄養剤適用に十分に適しており、オレンジ油の成分は最大投与量が制限されておらず、オレイン酸エチルでオレンジ油を置換することによって調合され、米国における経口の食品補助剤などの法的な投与限度量なく、調整剤中のコエンザイムＱ１０を減らすことができる。
【００３４】
本発明は、好適な実施例及びその他の実施例について記載されているが、当業者によって、本発明の範囲から外れることなく、添付した請求の範囲によって規定される他の実施例や特性が提供されうることが認められる。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年１１月１７日に出願された米国暫定出願第６０／７３７，８７１に関連するものであり、米国法典３５編第１１９条（ｅ）項に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、疎水性及び脂溶性の経口薬、栄養物、及び栄養補助食品の生体利用効率を高める成分に関する。
【背景技術】
【０００３】
疎水性物質の生体利用効率を高めるための、一般的な方法は、十分な量の乳化剤を添加することである。広く承認されている消化吸収理論によると、疎水性物質が多くのより小さい液滴に分割されている場合（乳化）、接触面積がより大きくなることによって、吸収作用を良くすることができる。しかしながら、米国における現在の食品医薬品局（ＦＤＡ）は、連邦規則集第２１編（２１ＣＦＲ）に記載の、一般的に使用される非イオン性食品及び栄養乳化剤の全てに、設定最大許容量を規制をかけている。例えば、ポリソルベート８０（ソルビタンモノオレエートのＰＥＧエステル）の、限度量は、様々な食品に対して０．１乃至０．４％であり、栄養物及び栄養補助食品に対しおよそ３００ｍｇ／ｄａｙとしている（２１ＣＦＲ１７２．８４０に記載）。栄養物及び栄養補助食品に対するこの１日の法定限度量は、多くの疎水性物質を十分に乳化及び溶解するために必要とされる量よりもかなり少ない。
【０００４】
安価な生物活性疎水性物質の場合、時々、疎水性生物活性物質を過剰供給することによって、乳化剤（また、時々、溶媒でもある）の相対的欠如を補償し、油や結晶がないように見える。アルファ・トコフェロール、カロテノイド、及びＣｏＱ１０などは、一般に、この方法で供給される。注目すべき事例は、馬のためのベータカロチン栄養補助食品である。ベータカロチンは、室温では、一般の有機溶媒にほとんど溶けず；そのため、普通、ベータカロチンは微細結晶として調整され、このベータカロチンパウダーは、植物油か、ゼラチンなどの水溶性基質のいずれかの中で懸濁される。ベータカロチンの血清濃度は、このような不溶性のベータカロチン調合物を馬に食べさせることによって増加させることができるが、ほとんどの溶解していないベータカロチン結晶は変化することなく、消化管を通過する。これは、疎水性の薬や栄養物、栄養補助食品の生体利用効率を良くするために、かなりの量の生体適合性乳化剤及び溶媒が必要とされることの好例である。
【０００５】
さらに、たとえば、シクロスポリンのような高価な疎水性の薬にとって、及び、コエンザイムＱ１０などの溶解性の乏しい栄養物や、リコピンなどの希少なカロテノイドにとって、浪費量を減らすと同時に生体利用効率を増加する方法を見いだすことが特に重要である。有益な薬の費用を減らすために、これらの高価な物質は、浪費されるべきではない。
【０００６】
この溶解性が不十分であるという問題を克服するためや、生体利用効率を高めるために使用されてきた従来の方法は、これらの高価な疎水性物質を溶解するためにかなり多量の疎水性溶媒を使用することを必要とし、次いで、この混合物は、十分に乳化されるために、相当するかなりの量の界面活性剤を必要とする。具体的には、乳化剤としてポリエチレングリコールを含む非イオン性界面活性剤（「ＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤」）を使用する場合、従来の方法は、界面活性剤が十分な血中濃度レベルを達成するために、食用として一般的に安全であると考えられている量をかなり越えて、特に、２１ＣＦＲによって許容されている量を超えて使用することが必要とされる。ある可消化性イオン界面活性剤（例えば、レシチンや他のリン脂質）の１日の許容限度量は大きいが、これらの化合物は、通常、固体であり、液体を自己乳化可能な調整剤とするのは、往々にして適さない。
【０００７】
界面活性剤は、同じ分子中に疎水性部分と親水性部分を常に有する２つの親和性分子である。界面活性剤は全て、親水性部分を有していなければならず、かなり多量の疎水性物質を十分に溶解できるほどの疎水性部分を有していない。従って、生物活性疎水性物質（例えば、アルファ・トコフェロール、ベータカロチン、リコピン、ＣｏＱ１０など）を多量に添加投与すると、自己乳化アプローチは、非イオン性乳化剤の許容摂取量によって決められる問題につきあたる。１日あたりのＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤の総量（例えば、ポリソルベート８０）は、比較的少なく法的に規制されているので、ＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤を使用する多くの栄養補助食品（例えば、リコピンやＣｏＱ１０）は、吸収が不十分な固形分散の栄養物として調整されなければならない。
【０００８】
現在の食品及び栄養補助食品添加規制制度の要件を越えることなく生体利用効率を増加させた様々な栄養物及び栄養補助食品を提供するために、非イオン性生体適合性及び可消化性乳化剤が求められており、これらは一般に食用として安全であると考えられている。しかしながら、ほとんどの最近の非イオン性界面活性剤は、ポリエチレン・オキシドから調整され、少量のジオキサンを含有しており；従って、主として非イオン性界面活性剤に依存する調合物は、栄養補助食品などの１日に多量摂取を必要とする用途に適していない。
【０００９】
脂肪酸のアルカリ金属塩（普通の硬質セッケン）は、現代の乳化剤すべての源であり；昔からセッケンが知られている。しかしながら、普通のセッケンは、経口剤には適していない。セッケンの多くは融点が高く、従って、調合／混合作業が難しいことを意味する。さらに重要なことは、金属セッケンは、また、疎水性物質のための純溶媒としてかなり適していないことである。しかしながら、セッケンは摂取されると、胃酸によって遊離脂肪酸に変形し、次いで、塩基性膵液の作用によって、再び、イオン化脂肪酸塩へ部分的に解離する。哺乳類の消化機構を十分に試験した後に、発明者らは、経口剤の疎水性物質用のキャリア媒体として、遊離脂肪酸を使用できるかどうかを決定している。遊離脂肪酸は、経口の液剤中の金属塩よりも、かなり良好な溶媒として作用するが、それらは、十二指腸で部分的に中和されて、セッケンのような作用をする；従って、遊離脂肪酸は、経口剤の乳化及び分散に寄与し、脂肪親和性溶媒として使用される。
【００１０】
この発明は、先に使用されていない考えを用いており：経口乳化剤としてセッケンを使用する代わりに、生体適合性遊離脂肪酸及びそれらの遊離酸派生物を含むがこれに限定されない無水疎水性酸性種を使用することができ、妥当と考えられる。これらの種は、摂取されるときにセッケンではないが、最終的に、消化管でセッケン及び自然乳化剤として作用する。従って、ある無水生体適合性疎水性酸は：１）溶媒、２）キャリア媒体、３）経口適用のための疎水性物質を運ぶ潜在的な乳化剤として、同時に使用できる：
【００１１】
脂肪酸塩（セッケン）は、経口よりも局所的な薬剤としての使用における、乳化剤として昔から使用されている。多くの従来技術が、エマルション剤の潜在的な疎水性共溶媒として遊離脂肪酸及び脂質溶解性カルボン酸を教示している。しかしながら、この技術は、乳化剤として、又は前乳化剤として遊離脂肪酸を教示していない。事実、この技術は、遊離脂肪酸は界面活性剤として使用できないことを教示している。例えば、米国特許第５，９５２，００４（Ｒｕｄｎｉｃら）では、以下のように発明者は述べている：
さらに、ある物質が、油中水滴型マイクロエマルションを形成する本発明によって化合するとき、吸収能が増加する。これらの物質は、長鎖脂肪酸かエステル又はこのアルコールを含む油相と、主に水を含む水相と、主に、非イオン性ブロック共重合体型の界面活性剤を具え、互いに混合されて油中水滴型マイクロエマルションを形成する。
長鎖カルボン酸（原文のまま）は、一般に、４乃至３６の炭素原子を具える、好ましくは、少なくとも１２の、さらに好ましくは１２乃至２２の炭素原子を具える。いくつかの例では、この炭素鎖は十分に飽和しており、分岐していないが、その他は、１又はそれ以上の２重結合を具える。これらは、飽和、不飽和の、分岐した又は直鎖の炭化水素鎖を具える。一部は、３炭素環又はヒドロキシル基を具える。化合物は、界面活性剤ではない。これらは、水への溶解は不十分であり、鎖が長くなるほど、そして２重結合が少ないほど、水への溶解度は低くなる。カルボン酸基は、極性があり、イオン化してｐＨは中性である。これは、短鎖の酸の水へのわずかな溶解度を説明している（イタリック体で記述している）。
【００１２】
エマルション剤の遊離脂肪酸の開示及び教示は、「界面活性剤」ではなく、この脂肪酸が、乳化剤として作用しないことを意味するとするのが普通である。Ｒｕｄｎｉｃらは、短鎖脂肪酸は、イオン化してｐＨは中性であり、これらの溶解度はわずかしかないことを指摘し、長鎖脂肪酸は、イオン化されておらず、さらに水への溶解度が低くなることを示唆している。実際に、オレイン酸のｐＫａは大きく、９．８５（Ｋａｎｉｃｋｙ、２００２）程度と測定され、基本的に、中性ｐＨでは、非水溶性である。さらに、長鎖（Ｃ８乃至Ｃ２２）脂肪酸の媒質の水溶性はごく限られており；水と混合すると、これらの脂肪酸は、油や脂肪と同じように水から完全に分離される傾向にある。
【００１３】
従って、１日の法的許容量を越えた非イオン性界面活性剤を含まない、そして、一般に、食用として安全な単位経口投与のための治療上および／または栄養上の組成物が必要とされる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
治療的又は栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物が、カルボン酸と、治療上および／または栄養上の疎水剤とを具えて開示されており、好適な実施例では、カルボン酸は、オレイン酸である。別の実施例では、治療的又は栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物が、カルボン酸と、ＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤と、治療上および／または栄養上の疎水剤とを具えて開示されており、カルボン酸は、オレイン酸であることが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
人に経口投与する治療上および／または栄養上の単位投与組成物が、開示されている。単位投与組成物は、好ましくは遊離オレイン酸である脂溶性の、生体適合性の、及び、液体又は固体の形式の遊離脂肪酸溶媒と、治療上および／または栄養上の疎水剤とを含む。ここに用いられる「遊離カルボン酸溶媒」は、Ｒ−ＣＯＯＨの形の自然発生の脂肪酸を意味し、ここで、Ｒは、８乃至２２の炭素を有するアルカン又はアルケンである。一般に、組成物は、カルボン酸溶媒と疎水剤の化合物であり、この疎水剤がこの溶媒に溶解して溶液を形成するまでこの化合物を加熱し、攪拌することによって調整される。この溶液を冷却し、次いで、この溶液の一部を経口投与に適する軟ゼラチンカプセルに加えて、単位投与組成物が作られる。溶液を含有するカプセルが、ヒト又は他の哺乳類によって摂取されると、消化管で、カプセルは溶解して溶液を放出する。最終的に、溶液が小腸の水性の環境に接触するようになると、カルボン酸溶媒の一部は中和されて、そこで(in-situ)イオン性界面活性剤に変化する。次いで、イオン性界面活性剤が副界面活性剤(pro-surfactant)又は「潜在的な界面活性剤」として作用する場所で、中和されたカルボン酸は疎水剤を乳化でき、これによって、この疎水剤の生体利用効率を高める。その結果、長鎖（Ｃ８又はそれ以上）カルボン酸を用いて、ポリソルベート８０などの普通に使用される非イオン性栄養及び医薬乳化剤の全部又は一部を置換できる。この点に関して、カルボン酸が、所定の量のポリソルベート８０を置換するために使用されるとき、液体組成物のカルボン酸部分は、溶媒及び潜在的な乳化剤の両方として作用しうる。
【００１６】
別の実施例では、遊離カルボン酸溶媒の使用は、胃の中で乳化処理を開始するために、ある最終の疎水性物質の溶液を作り出すことを補助する追加の溶媒を使用することで、また、比較的少ない量（数十ミリグラムなど）のＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤を使用することでも、補完されることができる。この点、下記の例３を参照すると、カプセル１グラムのＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤の使用について説明している。
【００１７】
ＦＤＡ規制や一般に承認された基準では、治療剤および／または栄養剤に添加できるＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤の量はかなり制限されているので、経口投与のための治療剤および／または栄養剤の送達系で、ＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤の全部又は一部を置換するために、カルボン酸溶媒を使用しているこの新しいクラスの生体適合性乳化剤は、かなり有用である。しかしながら、現在のところ、治療剤か栄養剤のいずれかに添加するカルボン酸の１日の許容量について規制した又は一般に承認した制限はなく、カルボン酸の使用について、同様の制限は課されていない。それゆえ、可消化性の生体適合性潜在的な乳化剤としてカルボン酸を用いることは、経口適用での脂溶性物質の生体利用効率をかなり改善する。
【００１８】
生体適合性乳化剤システムに対する我々の研究で、我々が、カルボン酸を生体適合性溶媒及び潜在的な界面活性剤（副界面活性剤）として使用できることを発見して驚いたことは、これらの液体カルボン酸及びこの派生物は、十分に消化可能で、十分な安全性を有しており、さらに、経口自己乳化システムのための疎水性物質用の良好な溶媒及び優れた組成物を作ることができるからである。これらの特有の特性（例えば、良い疎水性溶媒、無毒性、生体適合性、可消化性、無刺激特性）は、現代の合成乳化剤には発見されていない。
【００１９】
好ましくはオレイン酸である脂溶性液体カルボン酸が、室温下で、液体溶媒として使用される。この酸性種が塩基性小腸液に接触すると、酸は、この塩基と反応して生体適合性乳化剤（セッケン）をここに(in situ)形成する。この中和反応は、ほとんどの栄養剤製品を分散させるのに十分なものである；しかしながら、少量のＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤（ポリソルベート８０など）が混合物に添加されると、溶解過程はより早く開始する。選択自由な少量のＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤を添加することによって、液体疎水性カルボン酸を低ｐＨの胃の中で、小さい液滴に早く分割することができ；カルボン酸のこれらの小さい液滴は、塩基性の膵液にさらされるときに、表面積がより大きいことによって、カルボン酸のより十分なイオン化をもたらす。このように、少量の非イオン性乳化剤（ポリソルベート８０のようなＰＥＧエステルなど）が最初の乳化剤を補助することから、我々は、潜在的な乳化剤としての脂溶性生体適合性カルボン酸を使用することができる。
【００２０】
この種の乳化剤は、無毒であり、消化されやすい。塩基性小腸液によって中和される前に、無水脂溶性液体遊離脂肪酸は、液体中の溶媒／希釈剤としても作用する。溶媒／希釈剤と乳化剤の両方を１の化合物に化合することによって、かなり制限的な時間及び供給源で、治療的又は栄養的に使用するための、生物学的に非常に利用可能なエマルション塩基性組成物を調整できる。
【００２１】
以下の例において、さらに本発明を説明する。
【００２２】
例０１−アルファトコフェロール、オレイン酸、及び選択自由な乳化剤
【００２３】
この例は、生体利用効率の高い経口栄養剤製品を調整するため、溶媒としてオレイン酸及び少量の従来の非イオン性乳化剤（例えば、ポリソルベート８０）を含む乳化剤の使用を説明している。
【００２４】
ビーカ中に、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ−８０）５ｇ（５％）と、オレイン酸４５ｇ（４５％）と共に、アルファトコフェロール５０ｇ（５０％）を入れる。この混合物は、十分に攪拌された後、軟ゲルへの充填に好適な透明な均一の溶液を形成する。軟ゲルカプセル中のこのトコフェロール溶液は、経口栄養剤適用に好適である。これは、十二指腸中に存在するような塩基（ｐＨ８．８）中で、攪拌されてエマルションを形成する。
【００２５】
例０２−アルファトコフェロール及びオレイン酸
【００２６】
アルファトコフェロールは粘稠液であり；通常は、純粋液体として供給されるか、小麦の胚種油と共存する。この高い粘性は、オレイン酸を希釈することによって効率的に減らすことができる。
【００２７】
ビーカ中に、オレイン酸５０ｇ（５０％）と共に、アルファトコフェロール５０ｇ（５０％）を入れる。この混合物は、十分に攪拌された後、軟ゲルへの充填に好適な透明で均一な低粘性溶液を形成する。軟ゲルカプセル中のこのトコフェロール溶液は、米国では、法的な投与限度量がなく経口栄養剤適用に好適である。これは、十二指腸中に存在するような塩基（ｐＨ８．８）中で、攪拌されてエマルションを形成する。
【００２８】
例０３−コエンザイムＱ、溶媒、オレイン酸、及び選択自由な乳化剤
【００２９】
この例は、水分散性食品補助剤中のほとんどの非イオン性乳化剤（例えば、ポリソルベート８０）を置換するために、オレイン酸を使用でき、それにもかかわらず、栄養補助食品物質の良好な経口での生体利用効率を維持できることを説明している。コエンザイムＱ１０を溶解するために選択される、選択自由な第２及び第３の疎水性溶媒（オレンジ油及びオレイン酸エチル）を使用する。
【００３０】
ビーカ中に、１０ｇ（１０％）のコエンザイムＱ１０と、オレンジ油１０ｇ（１０％）と、オレイン酸エチル２０ｇ（２０％）を、ＰＴＦＥで覆われた磁石攪拌棒と共に入れる。溶液を十分に攪拌しながら、混合物を５０℃に加熱する。この温度で、コエンザイムＱ１０は、透明のオレンジ色の溶液に完全に溶解する。最終的に、十分に攪拌した状態で、この溶液に５ｇ（５％）のＴｗｅｅｎ−８０及びオレイン酸５５ｇ（５５％）を添加して、溶液を３０〜４０℃まで冷却する。軟ゲルカプセルに充填した後（充填量１グラム）、このコエンザイムＱ溶液は、室温で再結晶化に安定しており、許容された１日あたり６カプセル（ＣｏＱ１０ ６００ｍｇ、ポリソルベート３００ｍｇ）以下の表示をすることができ、経口の栄養剤適用に十分に適している。この調整剤の生体利用効率は、同量のポリソルベートを具え、オレイン酸を含まないものより優れている。この生体利用効率は、また、溶媒としてオレンジ油とオレイン酸エチルのみを具え、ポリソルベート又はオレイン酸を含まない調整剤より優れている。
【００３１】
例０４−コエンザイムＱ、溶媒及びオレイン酸
【００３２】
この例は、水分散性経口栄養剤中にオレイン酸をイオン性乳化剤として使用し、それにもかかわらず、このような調合物が栄養補助食品物質の適当な経口の生体利用効率を維持することを説明している。コエンザイムＱ１０を溶解するために選択される、選択自由な第２及び第３の疎水性溶媒（オレンジ油及びオレイン酸エチル）を使用する。
【００３３】
ビーカ中に、１０ｇ（１０％）のコエンザイムＱ１０と、オレンジ油１０ｇ（１０％）と、オレイン酸エチル２０ｇ（２０％）を、ＰＴＦＥで覆われた磁石攪拌棒と共に入れる。溶液を形成するように十分に攪拌しながら、混合物を５０℃に加熱する。この温度で、コエンザイムＱ１０は、透明のオレンジ色の溶液に完全に溶解する。最終的に、十分に攪拌した状態で、この溶液にオレイン酸６０ｇ（６０％）を添加して、溶液を３０〜４０℃まで冷却する。軟ゲルカプセルに充填した後（充填量１グラム）、このコエンザイムＱ溶液は、室温で再結晶化に安定し、経口の栄養剤適用に十分に適しており、オレンジ油の成分は最大投与量が制限されておらず、オレイン酸エチルでオレンジ油を置換することによって調合され、米国における経口の食品補助剤などの法的な投与限度量なく、調整剤中のコエンザイムＱ１０を減らすことができる。
【００３４】
本発明は、好適な実施例及びその他の実施例について記載されているが、当業者によって、本発明の範囲から外れることなく、添付した請求の範囲によって規定される他の実施例や特性が提供されうることが認められる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的および／または栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物(unit dosage composition)において：カルボン酸と、治療上および／または栄養上の疎水剤とを含むことを特徴とする単位投与組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の単位投与組成物において、前記カルボン酸がオレイン酸であることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の単位投与組成物において、前記疎水剤がアルファトコフェロールであることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項４】
治療的および／または栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物において：約５０％濃度のオレイン酸と、約５０％濃度のアルファトコフェロールとを含むことを特徴とする単位投与組成物。
【請求項５】
治療的および／または栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物において：カルボン酸と、ＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤、治療上および／または栄養上の疎水剤とを含むことを特徴とする単位投与組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の単位投与組成物において、前記カルボン酸がオレイン酸であることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項７】
請求項５に記載の単位投与組成物において、前記ＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０であることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項８】
請求項５に記載の単位投与組成物において、前記疎水剤がアルファトコフェロールであることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項９】
治療的および／または栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物において：約４５％濃度のオレイン酸と、約５％濃度のポリソルベート８０と、約５０％濃度のアルファトコフェロールとを含むことを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１０】
治療的および／または栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物において：カルボン酸と、治療上および／または栄養上の疎水剤と、少なくとも１の溶媒とを含むことを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の単位投与組成物において、前記カルボン酸がオレイン酸であることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の単位投与組成物において、前記疎水剤がコエンザイムＱ１０であることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１３】
治療的および／または栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物において：約６０％濃度のオレイン酸と、約１０％濃度のコエンザイムＱ１０と、約１０％濃度のオレンジ油と、約２０％濃度のオレイン酸エチルとを含むことを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１４】
治療的および／または栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物において：カルボン酸と、ＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤、治療上および／または栄養上の疎水剤と、少なくとも１の溶媒とを含むことを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の単位投与組成物において、前記カルボン酸がオレイン酸であることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の単位投与組成物において、前記ＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０であることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１７】
請求項１４に記載の単位投与組成物において、前記疎水剤がコエンザイムＱ１０であることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１８】
治療的および／または栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物において：約５５％濃度のオレイン酸と、約５％濃度のポリソルベート８０と、約１０％濃度のコエンザイムＱ１０と、約１０％濃度のオレンジ油と、約２０％濃度のオレイン酸エチルとを含むことを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１】
治療的および／または栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物(unit dosage composition)において：カルボン酸と、治療上および／または栄養上の疎水剤とを含むことを特徴とする単位投与組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の単位投与組成物において、前記カルボン酸がオレイン酸であることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の単位投与組成物において、前記疎水剤がアルファトコフェロールであることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項４】
治療的および／または栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物において：約５０％濃度のオレイン酸と、約５０％濃度のアルファトコフェロールとを含むことを特徴とする単位投与組成物。
【請求項５】
治療的および／または栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物において：カルボン酸と、ＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤、治療上および／または栄養上の疎水剤とを含むことを特徴とする単位投与組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の単位投与組成物において、前記カルボン酸がオレイン酸であることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項７】
請求項５に記載の単位投与組成物において、前記ＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０であることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項８】
請求項５に記載の単位投与組成物において、前記疎水剤がアルファトコフェロールであることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項９】
治療的および／または栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物において：約４５％濃度のオレイン酸と、約５％濃度のポリソルベート８０と、約５０％濃度のアルファトコフェロールとを含むことを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１０】
治療的および／または栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物において：カルボン酸と、治療上および／または栄養上の疎水剤と、少なくとも１の溶媒とを含むことを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の単位投与組成物において、前記カルボン酸がオレイン酸であることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の単位投与組成物において、前記疎水剤がコエンザイムＱ１０であることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１３】
治療的および／または栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物において：約６０％濃度のオレイン酸と、約１０％濃度のコエンザイムＱ１０と、約１０％濃度のオレンジ油と、約２０％濃度のオレイン酸エチルとを含むことを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１４】
治療的および／または栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物において：カルボン酸と、ＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤、治療上および／または栄養上の疎水剤と、少なくとも１の溶媒とを含むことを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の単位投与組成物において、前記カルボン酸がオレイン酸であることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の単位投与組成物において、前記ＰＥＧ含有非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０であることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１７】
請求項１４に記載の単位投与組成物において、前記疎水剤がコエンザイムＱ１０であることを特徴とする単位投与組成物。
【請求項１８】
治療的および／または栄養的に使用するための、人に経口投与する単位投与組成物において：約５５％濃度のオレイン酸と、約５％濃度のポリソルベート８０と、約１０％濃度のコエンザイムＱ１０と、約１０％濃度のオレンジ油と、約２０％濃度のオレイン酸エチルとを含むことを特徴とする単位投与組成物。
【公表番号】特表２００９−５１５９９０（Ｐ２００９−５１５９９０Ａ）
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４１３４４（Ｐ２００８−５４１３４４）
【出願日】平成１８年１１月１７日（２００６．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４４５１２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６１７５２
【国際公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【出願人】（５０６２７５５５３）バイオアバイラビリティ，インク． (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月１７日（２００６．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４４５１２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６１７５２
【国際公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【出願人】（５０６２７５５５３）バイオアバイラビリティ，インク． (5)
【Ｆターム（参考）】
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