生理反応取得方法
被験者から生理反応を取得する方法であって、特には聴性脳幹反応に関し、Ｍ系列のような複数の刺激を提示することにより、刺激に対する反応より電気生理学的信号を検知するとともに刺激に基づく回復信号を生成し、電気生理学的信号と回復信号より生理反応を判断する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人間および動物の刺激反応を取得する方法に関し、より詳細には、これに限られるものではないが、電気生理学的に記録した聴性脳幹反応を取得し再現する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
刺激に対する反応の取得は、医療検査の重要な側面である。刺激反応の取得は、視覚的、触覚的および聴覚的問題の診断に役立つ。中でも、難聴の早期発見は特に重要である。先進国においては、毎年約２万人の乳幼児が深刻な聴覚障害をもって生まれてくる。会話、言語および認識能力の正常な発達には、そうした障害の早期発見、早期治療が不可欠である。そこで、ほとんどの国では新生児期聴覚ユニバーサル・スクリーニング（ＵＮＨＳ）が実施されている。しかし、ＵＮＨＳのランニングコストは多額であり、特に地方や遠隔地に住む人にとっては相当多額の費用を要する。ＵＮＨＳのランニングコストが多額である原因には様々あるが、スクリーニングテスト時間と要再検率（ｒｅｆｅｒｒａｌ ｒａｔｅｓ）が２つの大きな要因である。
【０００３】
新生児の聴覚スクリーニング方法としては、主に２種類の方法が使用される。１つは、自動聴性脳幹反応（Ａ−ＡＢＲ）で、もう１つは、誘発耳音響反射（ＴＥＯＡＥ）である。Ａ−ＡＢＲは、イヤホンと表面電極を使用して、聴覚閾値に近い音刺激を与え、脳幹反応を取得して、その反応がＡＢＲ波形か、ランダムなバックグラウンド・ノイズであるかを判断する。
【０００４】
典型的なＡＢＲ波形では７つの正の波形のピークが、刺激後の最初の１２〜１５秒の間に見られる。これらの波形のピークは、新生児の第８脳神経、聴覚脳幹、視床および視床皮質系放射線から聴覚神経経路に沿った同期の神経活性に関連することが明らかとなっている。通常、ＡＢＲの波形のピークは潜時の順に、ローマ数字のＩからＶＩＩでラベリングされる。Ｉ波は典型的には約２秒で発生し、その後、約１秒間隔でＩＩ波からＶＩＩ波が発生する。Ｉ波、ＩＩＩ波およびＶ波は共に多くの臨床医らが簡単に識別でき、もっとも確実に測定される波形であり、通常人のデータとの比較により刺激のタイプ、強度、潜時、レート等を測定できる。
【０００５】
ＴＥＯＡＥ装置はイヤホンとマイクロホンを使用して、蝸牛の音声刺激に対する反応を測定し、反応が耳音響反射かランダムなバックグラウンド・ノイズであるかどうか決定する。Ａ-ＡＢＲ及びＴＥＯＡＥ装置は、脳幹（Ａ-ＡＢＲ）または蝸牛（ＴＥＯＡＥ）からの反応の有無に基づきパス（ｐａｓｓ）／要再検（ｒｅｆｅｒ）決定を行う。
【０００６】
Ａ−ＡＢＲの長所は、外耳、中耳、内耳（間接的に）と聴神経と脳幹（直接的に）の健全性を検査するということである。ＴＥＯＡＥは外耳および中耳（間接的に）と内耳（直接的に）の健全性のみを検査する。ＴＥＯＡＥの長所は、Ａ−ＡＢＲと比べてより早く、安いコストで実施できることである。ＴＥＯＡＥの短所は、Ａ−ＡＢＲと比べて誤警報の率が高く、それにより、Ａ−ＡＢＲよりかなり高い要再検率（ほぼＡ−ＡＢＲの２倍）を引き起こすことである。この高い要再検率は、フォローアップにかかるコストをかなり増加させるとともに、親の不安を（しばしば不要に）かなり高める。
【０００７】
Ａ−ＡＢＲには、新生児聴力スクリーニング装置としての臨床使用を妨げる２つの重要な限界がある。
【０００８】
まず第１に、ＡＢＲ波形のデータ収集においては、外部の雑音と検査中の新生児の発する雑音による高レベルのノイズが干渉しやすい。従って、ＵＮＨＳのために必要な閾値付近のＡＢＲ波形のためのデータ収集時間は、概しておよそ５分である。さらにまた、落ち着きのない新生児であるといった、より良好でないデータ収集状況では、データ収集時間は２０分になる。試験は時間を改めて行われることとなるが、それは親の不安を増すような望まぬ結果であり、新生児はテストされずに帰宅するという結果を生む。
【０００９】
第２に、Ａ−ＡＢＲでは、通常、反応の有無を閾値に近い刺激強度（一般的には３５ｄｂ ｎＨＬ）において１度しか検査しない（この検査方法は、ＡＢＲ波収集の時間の冗長さの帰結である）。聴力閾値以上及び聴力閾値以下の複数の刺激強度を利用してより徹底的で正確なＡＢＲ検査を行うことはできるが、通常、そういった検査はひどく長い試験時間のため診断評価においてのみなされる。
【００１０】
臨床解釈のために使用されるＡＢＲ波形は、１０００〜４０００の刺激への平均応答波形であって、アンサンブル平均として知られている。アンサンブル平均が必要とされる理由は、刺激に対する反応の測定における信号対雑音比（Ｓ／Ｎ比、ＳＮＲ）の小ささにある。Ｓ／Ｎ比が小さいのは、他の音響や電源の存在により測定される誘発電位が原因であり、それはノイズであるといえるが、以下のものが含まれる。（１）脳波により測定される、脳の進行中の神経活動。（２）目や頭の運動といった不随意筋の活動。（３）周辺にある電気機器や幹線接続による電磁干渉（例えば電源、照明とスイッチにより起こる）。（４）音響干渉（例えば周囲の騒音やバックグラウンド・ノイズ）。
【００１１】
アンサンブル平均では、上記４つの異なる発信源からのノイズはゼロ平均で、聴覚刺激とは非同期化されると扱うため、筋肉の人工産物の可能性を除いては、ノイズを減らすのに有効である。アンサンブル平均では、ノイズはゼロ平均で刺激と非同期であるとして、単純に、信号は刺激により決まり、刺激と同期すると仮定するのである。実験により、これの仮定は通常、有効であることが確認されている。
【００１２】
Ａ−ＡＢＲ装置で最も一般的に用いられる刺激は１００マイクロ秒の正または負のインパルスであり、ブロードバンド「クリック（ｃｌｉｃｋ）」刺激として知られているものである。聴覚脳幹に対して外耳が線形システムとしてふるまう場合（通常そのようなことはないが）、クリック刺激によりこのシステムのインパルス反応を直接測定できるだろう。しかしながら、インパルス、あるいは周期性インパルス列を使用することが、線形システムのインパルス反応を測定する最も効率的な方法ではないことはよく知られている。ホワイトノイズ、ステップ周波数またはチャープ信号といったブロードバンド刺激は、増加した信号電力がシステムに投入されることを可能にし、従って、出力においてＳＮＲを増加させることを可能にする。この反応は、相互相関および／またはフーリエ解析を経た所要のインパルス反応に直接関連することがありえる。そのような刺激の１つは、疑似乱数インパルス列からなり、しばしばＭ系列（ｍａｘｉｍｕｍ ｌｅｎｇｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ、ＭＬＳ）と呼ばれ、先行技術で提示されている。ＭＬＳの主な長所は、前のクリックへの反応が完全に消える前に、次のクリックが提示されるという効果があることである。これによりパルス繰り返し周波数の効率的な増加を可能にし、刺激間間隔（ＩＳＩ）を減らし、従って、テスト時間を短縮させる。
【００１３】
しかしながら、ＭＬＳ刺激には様々な問題があるため、広く採用されてはいない。
【００１４】
問題の１つは、ＭＬＳの不規則なＩＳＩは反応のばらつきを増加することであり、それにより、ＡＢＲは最適に再現されず、おそらくは品質を落とし、波形はしばしば標準をはずれた形態となる。
【００１５】
問題の２つ目は、ＩＳＩの減少、すなわち刺激提示の頻度を高くさせることで、ＡＢＲの振幅が減少することである。刺激提示頻度を高くすることがＡＢＲ振幅の減少を補わない場合、ＳＮＲは実際には悪化する。
【００１６】
従来のＭＬＳ再構成アルゴリズムは、ＭＬＳ自体とともにＭＬＳによって引き起こされる反応との相互相関に基づく。ＭＬＳは、自己相関が単位インパルスであるように定義され、それによりこのプロセスは効果的にシステムのインパルス反応を測定し、それは理想としては取得したＡＢＲに帰結する。しかしながら、この再構成プロセスは、ほぼ線形で時間不変であるシステムにおいて発生する反応についてのみ、最適である。現実には、ＡＢＲの振幅と潜時はＩＳＩによって大きく変化するので、そうした場合に従来の線形再構成アルゴリズムは最適とはいえない。
【００１７】
ＡＢＲの取得に対するＭＬＳの利用は、ＥｙｓｈｏｌｄｔとＳｃｈｒｅｉｎｅｒによる１９８２年の論文（Ｅｙｓｈｏｌｔ Ｕ． ａｎｄ Ｓｃｈｒｅｉｎｅｒ，Ｃ．Ｈ．Ｒ．（１９８２）Ｍａｘｉｍｕｍ ｌｅｎｇｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ − ａ ｆａｓｔ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｂｒａｉｎ−ｓｔｅｍ−ｅｖｏｋｅｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ． Ａｕｄｉｏｌ，２１，２４２−２５０．）において初出である。ＥｙｓｈｏｌｄｔとＳｃｈｒｅｉｎｅｒによって解説されるＡＢＲ復元の方法は、計算効率の良い行列反転の方法に基づく。しかし、この方法は線形で時間不変のシステムから取得したＭＬＳ信号の再構成に最適なだけである。この点については、反応の再構成がデータ取得として行われる従来の線形ＭＬＳ再構成アルゴリズムにおけるメモリの効率的な実装について記載されているＴｈｏｒｎｔｏｎらの米国特許第５７３４８２７号についても参照するとよい。
【００１８】
上記論文発表以後、従来の（線形の）ＭＬＳ再構成技術は広範囲に使われているが、この方法の欠点を解決しようとする他の多くの再構成技術も提案されている。例えば、Ｖａｎ ＶｅｅｎとＬａｓｋｙは、ＭＬＳ再構成シーケンスの効率評価の枠組みについて「Ｖａｎ Ｖｅｅｎ Ｂ．Ｄ．， Ｌａｓｋｙ Ｒ．Ｅ．（１９９４） Ａ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ Ｓｔｉｍｕｌｕｓ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｖｏｋｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ． Ｊ Ａｃｏｕｓｔ Ｓｏｃ Ａｍ ９６（４），２２３５−２２４３．」において、論じている。彼らは、再構成されたＡＢＲ波形の信号対雑音比（Ｓ／Ｎ比）を最大にする回復シーケンスを選択することができる方法を解説する。しかし、彼らのＭＬＳ反応の分析は、望ましいＡＢＲインパルス反応がシフトされ、スケールされた種類のものの和から成るＭＬＳ反応についてのみ行われており、それにより、ＡＢＲの潜時における潜在的な変化を無視している。
【００１９】
従来のＭＬＳ取得と再構成技術を改善するより最近の試みとして、Ｊｅｗｅｔｔらは「Ｊｅｗｅｔｔ Ｄ．Ｌ．， Ｃａｐｌｏｖｉｔｚ Ｇ．， Ｂａｉｒｄ Ｗ．， Ｔｒｕｍｐｉｓ Ｍ．， Ｏｌｓｏｎ Ｍ．Ｐ． ａｎｄ Ｌａｒｓｏｎ−Ｐｒｉｏｒ Ｌ．Ｊ．（２００４）Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ＱＳＤ （Ｑ−Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ） ｔｏ Ｒｅｃｏｖｅｒ Ｓｕｐｅｒｐｏｓｅｄ， Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｅｖｏｋｅｄ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ， Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏ． １１５（１２）， ２７５４−２７７５．」において、ｑ−ｓｅｑｕｅｎｃｅ解析（ＱＳＤ）で、ＡＢＲ潜時の変動を最小限にできるよう最小のＩＳＩ変動（いわゆる「準周期的な」シーケンス）で刺激シーケンスを活用する方法につき論じている。しかし、このアプローチの主な限界として、このアプローチが通常はフーリエ領域の分割演算として実行される解析作業に依存するという点がある。周波数領域の分割は、フーリエ係数が１未満の場合には信号内のノイズを有意に増幅することはよく知られている。従って、彼らは、特定の予め指定された時間と周波数領域制約（１未満のフーリエ係数の除外を含む）を満たすｑ−シーケンスを捜し出すことを試行するという、計算コストが高い、反復的な処置を提案する。この方法では、条件に合ったｑ−シーケンスの存在が保証されない点に留意する必要があり、それ故、ＱＳＤによる方法は適用できる場面が限られている。
【００２０】
ＭＬＲ（中間潜時反応）に対するＭＬＳの活用が、Ｂｅｌｌらにより論じられている（Ｂｅｌｌ Ｓ．Ｌ．， Ａｌｌｅｎ， Ｒ ａｎｄ Ｌｕｔｍａｎ Ｍ．Ｅ．（２００２） Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｄｄｌｅ ｌａｔｅｎｃｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｕｓｉｎｇ ｍａｘｉｍｕｍ ｌｅｎｇｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｃｈｉｒｐｓ． Ｊ Ａｃｏｕｓｔ Ｓｏｃ Ａｍ １１２（５）， ２０６５−２０７３．）。Ｂｅｌｌは、最小限のＩＳＩを２５０マイクロ秒から２．５ミリ秒の間で変化をさせて、それに関連して谷でピークに達する波の振幅と潜時を測定する方法を解説する。Ｂｅｌｌは観察された波の潜時のうち、統計学的に意味がない小さな変化のみを報告するが、ＩＳＩ振幅の非線形性は、刺激率が増加するとともに波振幅が有意に減少することにより明白である。ＴＥＯＡＥのＭＬＳへの適用が、Ｔｈｏｒｎｔｏｎにより米国特許５５４６９５６号で説明されている。この発明の実施形態において、被験者の耳道に挿入される聴覚プローブで測定される音声刺激につき記載している。このプローブは、マイクロホンから成り、音声刺激への反応が被験者の蝸牛から返ってきた際の音を探知し、関連する信号を増幅する。この研究において、最小限のＩＳＩは２００マイクロ秒と２５ミリ秒の間で変化し、ＩＳＩが減少するにつれて、関連のＯＡＥ反応の振幅ははっきりした減少を示す。しかし、ＯＡＥはそもそも神経学的な反応というよりは、中耳や内耳の機械的な反応であり、ＩＳＩが変わっても潜時の変化はわずかである。
【００２１】
以上のように、生理反応を得るための方法には上記で述べた先行技術の多数の不利な点を克服するような改善の必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｅｙｓｈｏｌｔ Ｕ． ａｎｄ Ｓｃｈｒｅｉｎｅｒ，Ｃ．Ｈ．Ｒ．（１９８２）Ｍａｘｉｍｕｍ ｌｅｎｇｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ − ａ ｆａｓｔ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｂｒａｉｎ−ｓｔｅｍ−ｅｖｏｋｅｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ． Ａｕｄｉｏｌ，２１，２４２−２５０．
【非特許文献２】Ｖａｎ Ｖｅｅｎ Ｂ．Ｄ．， Ｌａｓｋｙ Ｒ．Ｅ．（１９９４） Ａ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ Ｓｔｉｍｕｌｕｓ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｖｏｋｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ． Ｊ Ａｃｏｕｓｔ Ｓｏｃ Ａｍ ９６（４），２２３５−２２４３．
【非特許文献３】Ｊｅｗｅｔｔ Ｄ．Ｌ．， Ｃａｐｌｏｖｉｔｚ Ｇ．， Ｂａｉｒｄ Ｗ．， Ｔｒｕｍｐｉｓ Ｍ．， Ｏｌｓｏｎ Ｍ．Ｐ． ａｎｄ Ｌａｒｓｏｎ−Ｐｒｉｏｒ Ｌ．Ｊ．（２００４）Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ＱＳＤ （Ｑ−Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ） ｔｏ Ｒｅｃｏｖｅｒ Ｓｕｐｅｒｐｏｓｅｄ， Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｅｖｏｋｅｄ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ， Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏ． １１５（１２）， ２７５４−２７７５．
【非特許文献４】Ｂｅｌｌ Ｓ．Ｌ．， Ａｌｌｅｎ， Ｒ ａｎｄ Ｌｕｔｍａｎ Ｍ．Ｅ．（２００２） Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｄｄｌｅ ｌａｔｅｎｃｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｕｓｉｎｇ ｍａｘｉｍｕｍ ｌｅｎｇｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｃｈｉｒｐｓ． Ｊ Ａｃｏｕｓｔ Ｓｏｃ Ａｍ １１２（５）， ２０６５−２０７３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
従って、本発明の目的の１つは、聴性脳幹反応を取得するための方法についての上記の限界の１つ以上を克服するか、少なくとも軽減することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
したがって、本発明の一実施形態による生理反応取得方法は、可変的な刺激間間隔で複数の刺激を被験者に示すステップと、被験者の刺激反応から電気生理学的信号を検出するステップと、刺激間間隔により振幅と潜時が修正される回復信号を刺激に基づき生成するステップと、電気生理学的信号と回復信号を使用して生理反応信号を取得するステップとを含んでいる。
【００２５】
刺激は聴覚刺激であって生理反応は聴性脳幹反応（ＡＢＲ）であるのが望ましい。
【００２６】
１０００以上の聴覚刺激が、被験者の耳に提示されてもよい。
【００２７】
聴覚刺激は、ブロードバンドクリック、トーンバースト、ノイズバースト、チャープ刺激または他のタイプの刺激であってもよい。
【００２８】
聴覚刺激に基づく回復信号の生成に、くし形フィルタを用いてもよい。
【００２９】
本発明を、自動聴性脳幹反応（Ａ−ＡＢＲ）装置を使用して実施してもよい。
【００３０】
本発明を、同時に１人の被験者の両耳に適用してもよい。
【００３１】
被験者は人間の新生児であってもよい。
【発明の効果】
【００３２】
本発明は、従って、改善されたＡＢＲの取得を可能にする。本発明の一実施形態では、さまざまな方法でＡ-ＡＢＲ装置の有効性を改善している先行技術と比較して、ＡＢＲ波形を有意に少ない時間で取得することができる。例えば、本発明の方法によれば、被験者が落ち着きのない新生児である場合や、大きなバックグラウンド・ノイズがあるようなスクリーニングが困難な環境においても、従来技術より試験が成功しやすく、１つの刺激強度につき従来技術よりも有意に少ない時間でテストできる。また、本発明の一実施形態によれば、複数の刺激強度につき、従来技術でかかるテスト時間と同程度の長さで、より正確性と信頼性の高いテストをすることができる。
【００３３】
その他の本発明の特徴及び効果は、下記から明らかとなるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明の一実施形態に係るＭＬＳの振幅と時間の関係を図示するグラフである。
【図２】本発明の一実施形態に係る周期的刺激バッファと反応マトリクスのシーケンス行を保存する反応バッファとを図示する概略図である。
【図３】本発明の一実施形態に係る波の潜時とＩＳＩとの典型的な機能的関係を図示するグラフである。
【図４】本発明の一実施形態に係る波の振幅とＩＳＩとの典型的な機能的関係を図示するグラフである。
【図５】本発明の一実施形態に係る回復シーケンスを生成する方法を図示する全体フロー図である
【図６Ａ】本発明の一実施形態に係る単極回復シーケンスにおける振幅と時間の関係を図示するグラフである。
【図６Ｂ】本発明の他の実施形態に係る双極回復シーケンスにおける振幅と時間の関係を図示するグラフである。
【図７】本発明の一実施形態に係る電気生理学的な信号と回復信号を使用してＡＢＲ信号を測定する方法を図示する全体フロー図である。
【図８】本発明の一実施形態に係る帯域幅を０から５ｋＨｚに制限するフィルタを用いた場合の音の大きさと周波数との関係を図示したグラフである。
【図９】本発明の一実施形態に係る帯域幅を０から１ｋＨｚに制限するくし形フィルタを用いた場合の音の大きさと周波数との関係を図示したグラフである。
【図１０】本発明の一実施形態に係る非線形再構成に分類される方法を使用した場合と、従来技術における線形再構成に分類される方法を使用した場合と、所望の反応の場合との間で、ＭＩＳＩを６ミリ秒にセットした場合の振幅と時間の関係を比較したグラフである。
【図１１】図１０に類似の、本発明の一実施形態に係る非線形再構成に分類される方法を使用した場合と、従来技術における線形再構成に分類される方法を使用した場合と、所望の反応の場合との間で、ＭＩＳＩを１２ミリ秒にセットした場合の振幅と時間の関係を比較したグラフである。
【図１２】本発明の一実施形態に係る聴性脳幹反応を取得する方法を要約した全体フロー図である。
【図１３】成人の被験者のＡＢＲ再構成に対する本発明の一実施形態の有効性を示す図である。
【図１４】新生児の被験者のＡＢＲ再構成に対する本発明の一実施形態の有効性を示す図である。
【図１５】図１４とは異なる状況下における新生児の被験者のＡＢＲ再構成に対する本発明の一実施形態の有効性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明の実施形態は、主に聴性脳幹反応を取得するための方法のステップに属するものである。したがって、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者にとって、過度に詳細に説明をし過ぎて不明瞭とならないよう、本発明の実施形態を理解するために必要な部分についてのみ詳細を示し、その他の部分については簡単な概略を示す。これにより、本発明の内容が本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者にとって明白となる。
【００３６】
この明細書において、第１と第２、左と右、などの形容詞は、単に１つの要素または動きと他の要素または動きとを区別するだけのために用いられ、必ずその関係や順序となることを要求したり示したりするものではない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」や「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」といった語句は非独占的な包含を定義するもので、明細書で言及された要素のリストから成るプロセス、方法、項目または装置が、それらの要素を含むというだけでなく、そのようなプロセス、方法、論文または装置に固有の要素をも含んでもよい。
【００３７】
上記のように、従来のＭＬＳ再構成アルゴリズムは、ＭＬＳ自体とともにＭＬＳによって引き起こされる反応との相互相関に基づく。ＭＬＳは、自己相関が単位インパルスであるように定義され、それによりこのプロセスは効果的にシステムのインパルス反応を測定し、それは理想としては取得したＡＢＲに帰結する。しかしながら、この再構成プロセスは、ほぼ線形で時間不変であるシステムにおいて発生する反応についてのみ、最適である。現実には、ＡＢＲの振幅と潜時はＩＳＩによって大きく変化するので、そうした場合に従来の線形再構成アルゴリズムは最適とはいえない。
【００３８】
本発明の一実施形態によれば、ＩＳＩの変化による反応の潜時と振幅の変化を補償する回復信号が、生成される。本発明の目的の一側面は、ＡＢＲ波形を得るための方法の改善にあり、本発明はＡ-ＡＢＲ装置をＴＥＯＡＥ装置と同程度早くかつ容易に動作させることを可能にし、しかも精度は、従来のＡ-ＡＢＲ装置に等しいか、優れている。本発明の一実施形態における詳しい説明においては、説明を明確にするため、特定の値が特定の自由パラメータのために指定される。本明細書により、他のパラメータ設定を本発明の特許請求の範囲内で選択し、利用することができることを、当業者は理解できるだろう。しかしながら、本発明の一実施形態の説明は、以下の特定のパラメータ設定に基づく。
【００３９】
アナログ−デジタル（Ａ２Ｄ）コンバータ及びデジタル−アナログ（Ｄ２Ａ）コンバータのサンプリング周波数（Ｆｓ）はいずれも４０ｋＨｚにセットされる。これは、２５マイクロ秒のサンプリング間隔（Ｔｓ＝１／Ｆｓ）に関する。先行技術で知られていているように、同じ周波数でＤ２ＡとＡ２Ｄを実行する必要はないが、一方の周波数が他方の周波数の整数倍数であれば、本発明の実施が容易であり、しばしば望ましい。
【００４０】
ＭＬＳのオーダー（Ｏ）は説明のため４にセットする。実際には、オーダー６のＭＬＳが使用されそうである。オーダー４は、長さＬ＝２ΛＯ−１＝１５の双極ＭＬＳシーケンスを生成する。これは、８つの１（クリック）と7つの０（沈黙）から成る単極ＭＬＳに帰結する。この開示において、我々はすべてのものの初期化シーケンスから発生する「反復可能な」シーケンスを利用する。
【００４１】
刺激パルス幅（Ｐｗ）は１００マイクロ秒（μｓ）にセットされるが、これは選ばれたＤ２Ａの周波数における、４つのサンプル周期に関連する。
【００４２】
最小刺激間間隔（ＭＩＳＩ）は、６ミリ秒（ｍｓ）にセットされる。
【００４３】
データ収集の間、ディファレンシャルモード生体アンプは、ゲイン＝１０００００、ハイパスフィルタの遮断周波数＝１００Ｈｚ、ローパスフィルタの遮断周波数＝５ｋＨｚ、ＡＣ Ｃｏｕｐｌｅｄ、５０Ｈｚの信号成分を除去するノッチフィルタ、の設定で利用される。
【００４４】
図１は、本発明の一実施形態に係るＭＬＳの振幅と時間の関係を図示するグラフである。Ｍ系列は、伝達関数及び／または線形システムにおけるインパルス反応の測定のため、先行技術において広く使われた。その技術の本質はアナログバージョンのＭＬＳをシステムに適用してテストをすることあり、生じた反応をサンプリングし、その反応をオリジナルのＭＬＳやそれに由来するシーケンスと相互相関させることにある。
【００４５】
先行技術で知られているように、ＭＬＳはシフトレジスタを使用して容易に生成することができる。まず、両極性のＭＬＳは、次のように生成できる。
【００４６】
｛−１；−１；−１；−１；１；１；１；−１；１；１；−１；−１；１；−１；１}
【００４７】
それから、数式１に従い単極シーケンスに変わる。
【００４８】
ｙ＝−０．５（ｘ−１） ・・・（数式１）
【００４９】
そして、次のシーケンスに帰結する。
【００５０】
｛１；１；１；１；０；０；０；１；０；０；１；１；０；１；０｝
【００５１】
次に、シーケンスの各刺激（１）と沈黙（０）は、必要な刺激パルス幅に挿入されなければならない。刺激パルス幅（Ｎｐｗ）のために必要なサンプル数は、数式２により計算される。
【００５２】
Ｎｐｗ＝ｒｏｕｎｄ（Ｐｗ／Ｔｓ）＝４ ・・・（数式２）
【００５３】
ｒｏｕｎｄ（）は、最も近い整数に丸めた概数を示す。
【００５４】
次に、６ミリ秒の最小刺激間間隔（ＭＩＳＩ）達成のためにシーケンス内に挿入しなければならない追加のゼロサンプル（Ｎｚ）の数を数式３により計算する。
【００５５】
Ｎｚ＝ｆｌｏｏｒ（ＭＩＳＩ×ＦＳ÷Ｎｐｗ）＝６０ ・・・（数式３）
【００５６】
ｆｌｏｏｒ（）は、２番目に小さい整数に丸めた概数を示す。
【００５７】
次に、５９（Ｎｚ−１）個のゼロサンプルをシーケンス内の各オリジナルサンプルの間に挿入し、この新しいシーケンスの各サンプルを３回（Ｎｐｗ−１）繰り返す、という修正をシーケンスに行う。この方法においては、全長Ｌｓが３６００サンプル（Ｌｓ＝Ｌ×Ｎｐｗ×Ｎｚ）であるか、この場合は９０ミリ秒の完全刺激シーケンスが作成される。このシーケンスは次のシーケンスインデックスで１を持つ。そして、他のインデックスでは全てのサンプルはゼロである。
【００５８】
｛２３７〜２４０；４７７〜４８０；７１７〜７２０；９５７〜９６０；１９１７〜１９２０；２６３７〜２６４０；２８７７〜２８８０；３３５７〜３３６０｝
【００５９】
次に、ミリ秒におけるシーケンスの長さが、測定されると予想される反応の長さ（ＡＢＲの場合、典型的にはＴｒｅｓｐ＝１５ミリ秒）より長いかをチェックする必要がある。長くない場合には、ＭＬＳの命令を増加させるか、ＭＩＳＩを増加させるか、Ｐｗを増加させるかのいずれか又はその組み合わせにより対応する。
【００６０】
本発明は、先行技術により公知の従来のＡ−ＡＢＲハードウェア装置を使用して実施することができる。本発明の方法の実施に使用される標準的なハードウェア設定、例えば電極のモンタージュ、フィルタ設定、刺激率、アンプのゲイン、解像度、マスキング刺激といったものについては、当業者が本発明を実施できるように、標準的な先行技術のテキストにおいて知ることができる。
【００６１】
上記の方法で生成された刺激シーケンスは被験者の耳への聴覚刺激として提示される。例えば、シーケンスはまず所要のサンプリングレートでサンプル間を中継してＤ２Ａコンバータに送信される。次に、このアナログに変換された信号は、アンプと被験者の耳に接続されたトランスデューサに送信される。トランスデューサは、例えば、従来のヘッドホン、イヤホン（ｉｎｓｅｒｔ−ｐｈｏｎｅ）または使い捨ての耳カプラでよい。
【００６２】
アンプとトランスデューサの組合せは、正常な聴力レベルと関連して指定された音圧レベルの刺激を提示するのに、好適である。従来は、刺激強度をあらかじめ約３５ｄＢｎＨＬに設定し、１回、閾値検出取得を行っていた。しかし、テストを３５ｄＢｎＨＬの上下の様々な刺激強度において行えば、被験者の聴覚閾値のより正確で信頼のできる測定ができる。本発明の実施形態によれば、刺激は最大Ｎ＝３０００まで被験者の耳に複数回提示され、シーケンスの提示が終わるとすぐに、シーケンスの最初から刺激が繰り返し周期的に提示される。
【００６３】
被験者の耳に提示された刺激に反応して、電気生理学的信号が被験者から検出される。例えば、表面電極で測定される電圧は、高いゲイン、低ノイズで、生体アンプを通じて取得され、その後指定されたサンプリングレートにおいてＡ２Ｄコンバータでサンプリングされる。生体アンプは、アクティブなディファレンシャルアンプで、参照入力及び共通（接地）入力でそれぞれ、被験者の頭頂部（Ｃｚ付近）、首筋、及び肩と接続されたものでもよい。もっとも、同側の乳様突起や、耳たぶの表や裏といった他のモンタージュでもよい。
【００６４】
図２は、本発明の一実施形態に係る周期的刺激バッファと反応マトリクスのシーケンス行を保存する反応バッファとを図示する概略図である。各刺激提示への反応を取得すると、それらはＡ２Ｄコンバータから中継され、Ｎ行とＬｓ列からなる反応マトリクスのシーケンス行により保存される。
【００６５】
回復シーケンスは、上記の刺激シーケンスから以下のように発生する。中心刺激サンプルに隣接したサンプルで、ゼロ以外のものは全てゼロにセットされる。中心刺激サンプルの位置（Ｐｃ）は、Ｐｃ＝ｃｅｉｌ（Ｐｗ／２）によりパルス幅から算出される。Ｃｅｉｌ（）は、２番目に大きな整数に丸めたものを表す。この結果として、次の８つのシーケンスインデックスにおいて、シーケンスが１を有する。
【００６６】
｛２３９；４７９；７１９；９５９；１９１９；２６３９；２８７９；３３５９｝
【００６７】
刺激間間隔の平均（ＡＩＳＩ）は、シーケンスの長さ（Ｌｓ＝３６００）とサンプリング周波数（Ｆｓ）に基づき、数式４のように計算される。
【００６８】
ＡＩＳＩ＝（Ｌｓ−１）÷Ｆｓ＝１１．２４７ミリ秒 ・・・（数式４）
【００６９】
ＡＩＳＩは、最小の刺激間間隔の２倍に近い値（２×ＭＩＳＩ）であってもよい。
【００７０】
次に、初期のＡＢＲ波（通常Ｖ波、しばしば閾値付近で唯一識別可能な波形のピーク）の平均潜時と平均振幅は、ＩＳＩから直接予測される波の潜時（Ｔｖ）と振幅（Ａｖ）といった既知の機能的関係から、次の数式５のように算出される。
【００７１】
Ｔｖ＝ＷａｖｅＡｍｐ（ＩＳＩ）＋Ａｖ＝ＷａｖｅＬａｔｅ（ＩＳＩ） ・・・（数式５）
【００７２】
図３は、本発明の一実施形態に係る波の潜時とＩＳＩとの典型的な機能的関係を図示するグラフである。
【００７３】
図４は、本発明の一実施形態に係る波の振幅とＩＳＩとの典型的な機能的関係を図示するグラフである。
【００７４】
図３及び図４で図示した機能的関係は、実験データから予測できる。すなわち、テストしたい被験者（例えば、新生児）と同程度の年齢で聴力が良好である被験者群（１０人以上）について、Ｖ波の潜時と振幅を測定すればよい。この測定は、所望の範囲の刺激振幅（概して、２０から５０ｄＢｎＨＬ）及び周期的刺激間間隔（概して、約５０ミリ秒から少なくとも１０ミリ秒まで）においてなされる。数学関数がそれから各刺激間間隔で測定した振幅と潜時に適用される。この関係における数学関数は、例えば、線形関数、区分的線形関数、多項関数、指数関数、対数関数、あるいはその組み合わせでありうる。このタイプのデータ（最小二乗法において典型の）へ適した関数についての様々な方法が先行技術において公知であり、従ってそれらの方法から関数を用いるのに最良の係数の組み合わせを採用できる。このように、刺激間間隔において予測される波の潜時と振幅の計測値、計測値間、あるいは計測値より推定した計測値を超えた値（例えば、周期性刺激のＭＩＳＩが１０ミリ秒以下であれば、これより大きなレートで示すことができない）に適した関数が使用されてもよい。
【００７５】
関数関係は、次の計算を行うのに用いられる。
【００７６】
平均刺激間間隔（ＡＩＳＩ）におけるＶ振幅の期待値をＡｖＡｍｐ、潜時の期待値をＡｖＬａｔｅと表す。
【００７７】
シーケンスにおいてそれに続く刺激との間隔（ミリ秒）が、計算される。第１刺激のための間隔は、そのシーケンスの最後の刺激から循環的に算出する。シーケンス内の各刺激のために、この計算においては、シーケンス内における直前の刺激が提示されてから経過した時間を計算し、結果は以下のようになる。これらはＭＩＳＩの整数倍数であることに注意しなければならない。
【００７８】
｛１２；６；６；６；２４；１８；６；１２｝
【００７９】
振幅の期待値（ＥｘＡｍｐ）と潜時の期待値（ＥｘＬａｔｅ）は次のように、それぞれシーケンス内の個々の刺激に適合するものが算出される。
【００８０】
ＥｘＡｍｐは、｛７．８４１；７．８９４；７．８９４；７．８９４；７．６４７；７．７６３；７．８９４；７．８４１｝
【００８１】
ＥｘＬａｔｅは、｛０．９０９；０．６９９；０．６９９；０．６９９；０．９９２；０．９７３；０．６９９；０．９０９｝
【００８２】
回復シーケンスにおける各刺激のインデックスは次の数式６のように修正される。
【００８３】
ＤｅｌｔａＯｆｆｓｅｔ＝ｒｏｕｎｄ（（Ｅｘｌａｔｅ−ＡｖＬａｔｅ）／Ｔｓ） ・・・（数式６）
【００８４】
回復シーケンスにおける各刺激の振幅は次の数式７のように修正される。
【００８５】
Ａｍｐ＝（１＋（ＥｘＡｍｐ／ＡｖＡｍｐ））／２ ・・・（数式７）
【００８６】
図５は、本発明の一実施形態に係る上記の回復シーケンスを生成する方法５００を図示する全体フロー図であるステップ５０５において、ＭＬＳはＰｗ＝１で生成される。ステップ５１０において、ＡＩＳＩが算出される。ステップ５１５において、平均振幅と平均潜時が算出される。ステップ５２０において、ＭＬＳ内の刺激が選択される。ステップ５２５において、選択された刺激の直前の刺激からＩＳＩが算出される。ステップ５３０において、振幅及び潜時の期待値が算出される。ステップ５３５において、ＭＬＳの刺激オフセットは、上記の数６に基づいて変動する。ステップ５４０において、刺激の振幅は、上記の数７に基づいて修正される。ステップ５４５で、最後の刺激が処理されたかどうかが判断される。処理されていない場合、ステップ５５０で、次の刺激が選択され、方法５００はそれからステップ５２５に戻る。最後の刺激が処理されると、方法５００が終了する。
【００８７】
図６Ａは、本発明の一実施形態に係る上記の計算より生ずる単極回復シーケンスにおける振幅と時間の関係を図示するグラフである。
このシーケンスは、以下のインデックスにおいてゼロ以外の値を有する。
【００８８】
｛２３９；４８１；７２１；９６１；１９１１；２６３６；２８８１；３３５９｝
【００８９】
これらのインデックスにおいては、以下の値を有する。
【００９０】
｛１．００８；０．８９１；０．８９１；０．８９１；１．０５４；１．０４４；０．８９１；１．００８｝
【００９１】
また、図６Ｂのように双極回復シーケンスの生成も可能であり、−１がセットされた次のように追加サンプルを有する。
【００９２】
｛１１９９；１４３９；１６７９；２１５９；２３９９；３１１９；３５９９｝
【００９３】
先行技術におけるＭＬＳ再構成の方法においては、行列反転を利用して、単極ＭＬＳが刺激シーケンスとして使用され、双極ＭＬＳが回復シーケンスとして使用されている。
【００９４】
図７は、本発明の一実施形態に係る電気生理学的な信号と上記の回復シーケンスで生成された回復信号を使用してＡＢＲ信号を測定する方法７００を図示する全体フロー図である。方法７００は次のように進められる。ステップ７０５で、第１の反応（行）が、反応マトリクスから削除される。検査システムがまだ完全には初期化されないため、第１の反応は汚染されているためである。ステップ７１０で、方法７００は反応マトリクスの次の行へ移る。ステップ７１５で、人工産物検出が、次の行に対して行われる。ステップ７２０で、人工産物が検出されたかどうか、判断される。検出された場合は、ステップ７２５で、現在の行が削除される。現在の行が削除されたあと、あるいは、人工産物が検出されない場合には、ステップ７３０で、反応マトリクスの最後の行が処理されたかどうかを判断する。最後の行が処理されていない場合には、方法７００はステップ７１０へと循環する。
【００９５】
本発明の一実施形態によれば、筋原性の人工産物検出は、反応データを２００ｋＨｚのハイパスフィルタでフィルタリングし、その結果として生じた信号がプリセットされた閾値より大きい場合に検出するという方法により行われる。この閾値を上回るときには、その反応は反応マトリクスから削除される。主要な高周波の筋肉の人工産物を検出する多くの技術が、先行技術により公知である。また、周囲の音響及び／または電磁気のノイズにより汚染された反応を検出し削除する方法は、先行技術において公知である。
【００９６】
ステップ７３０によって反応マトリクスの最後の行に到達したとき、方法７００はステップ７３５に移り、アンサンブル平均反応が算出される。すなわち、長さＬｓが３６００サンプル（９０ミリ秒）である１つの平均反応を生成するために、各サンプルは反応マトリクスの列の下で平均化される。ステップ７４０において、反応データを取得するのに使われた生体アンプの帯域幅が、回復した反応の帯域幅の期待値（ＡＢＲにおいては、一般的に最小３０〜１００Ｈｚから最大１〜１．５ｋＨｚ）よりも大きいかを判断する。もし大きければ、ステップ７４５においてローパスフィルタまたはバンドパスフィルタがアンサンブル平均反応に適用される。本発明の一実施形態によれば、パークス・マクレラン最適ＦＩＲ等リップルフィルタ設計法が、パスバンド端Ｆｐａ＝１．４、ストップバンド端Ｆｓｔ＝１．６８ｋＨｚのローパスフィルタの設計に使用される。このフィルタを適用する際には、反射境界拡張ポリシー（ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｂｏｕｎｄａｒｙ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｐｏｌｉｃｙ）が使えるが、他のポリシーも先行技術において公知である。
【００９７】
ステップ７４５においてフィルタが適用された後、あるいは生体アンプの帯域幅が回復反応の帯域幅の期待値よりも小さい場合、ステップ７５０においてくし形フィルタを適用するかどうかについての判断がなされる。必要なＭＩＳＩを達成するために回復シーケンスに挿入される必要のあるサンプルの数は、Ｎｐｗ×Ｎｚか、上記の初期の回復シーケンスにおいて近隣の刺激間の最小のサンプル数を使用するかで算出される。本発明の一実施形態によれば、くし形フィルタは、あらゆるＦｐｋがＦｓ／（Ｎｐｗ×Ｎｚ）＝１６６．６７Ｈｚとなる減衰ノッチを有するとともに、２０の線質係数（Ｑ）で無限インパルス応答（ＩＩＲ）を有するように設計されている。ＦｐｋがＦｐａ未満であり、ＭＩＳＩがＴｒｅｓｐ未満である場合には、ステップ７５５においてくし形フィルタがアンサンブル平均反応に適用される。本発明の一実施形態によれば、くし形フィルタを適用する際には、反射境界拡張ポリシー（ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｂｏｕｎｄａｒｙ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｐｏｌｉｃｙ）が使えるが、他のポリシーも先行技術において公知である。アンサンブル平均反応（ＡｖＲｅｓｐ）と上記の回復シーケンス（ＲｅｃＭＬＳ）の相互相関により、所望のＡＢＲ反応はステップ７６０で回復される。本発明の一実施形態によれば、相互相関は周波数領域で乗算を利用してされる。
【００９８】
それは、ｉｆｆｔ（ｆｆｔ（ｆｌｉｐｌｒ（ＲｅｃＭＬＳ））．×ｆｆｔ（ＡｖＲｅｓｐ））で表される。×は乗算を示し、ｆｆｔ（）はデータベクトルの高速フーリエ変換を示し、ｉｆｆｔ（）は高速フーリエ変換の逆数を示し、ｆｌｉｐｌｒ（）はデータベクトルの左右反転を示す。最後に、ステップ７６５で、刺激シーケンス内の刺激の数（本発明の一実施形態では、クリックの数は（Ｌ＋１）／２＝８である）により振幅を分割することにより、この回復された反応の振幅が計測される。
【００９９】
図８は、本発明の一実施形態に係る帯域幅を０から５ｋＨｚに制限するフィルタを用いた場合の音の大きさと周波数との関係を図示したグラフである。
【０１００】
図９は、本発明の一実施形態に係る帯域幅を０から１ｋＨｚに制限するくし形フィルタを用いた場合の音の大きさと周波数との関係を図示したグラフである。くし形フィルタはＦｓ＝４０ｋＨｚ、ＭＩＳＩ＝６、Ｑ＝２０となるように設計されている。当業者であれば、本発明の上記の方法７００のステップ７４５と７５５に関連したフィルタの混合反応で１つのフィルタを設計することができるということから、フィルタの設計手法を利用することができる。方法７００では、フィルタはアンサンブル平均応答に適用されるが、フィルタが回復シーケンスに同様に適用できることは当業者にとって明らかである。
【０１０１】
図１０は、本発明の一実施形態に係る非線形再構成に分類される方法を使用した場合と、従来技術における線形再構成に分類される方法を使用した場合と、所望の反応の場合との間での振幅と時間の関係についての比較であり、図１０ではＭＩＳＩは６ミリ秒にセットした。所望の反応と再構成された反応との二乗平均平方根（ＲＭＳ）の違いは、線形反応では０．２４８であり、非線形反応では０．２０７である。
【０１０２】
図１１は、図１０に類似の、本発明の一実施形態に係る非線形再構成に分類される方法を使用した場合と、従来技術における線形再構成に分類される方法を使用した場合と、所望の反応の場合との間で、ＭＩＳＩを１２ミリ秒にセットした場合の振幅と時間の関係を比較したグラフである。所望の反応と再構成された反応との二乗平均平方根（ＲＭＳ）の違いは、線形反応では０．５５４であり、非線形反応では０．２５６である。
【０１０３】
本発明の他の実施形態によれば、線形システム由来で、従って従来の再構成アルゴリズムの性能を向上させるように見える反応を生成するために刺激シーケンスのＩＳＩを変化させることが可能である。しかし、従来のＭＬＳ回復シーケンスではあるが、上記の振幅修正を加えた回復シーケンスを用いることにより、再構成アルゴリズムの性能はさらに改善できる。したがって、以下の数式８で算出されるオフセットによって刺激シーケンス内の刺激インデックスを調整することにより、刺激生成を修正することができる。
【０１０４】
ＤｅｌｔａＯｆｆｓｅｔ＝ｒｏｕｎｄ（（ＡｖＬａｔｅ−ＥｘＬａｔｅ）／Ｔｓ） ・・・（数式８）
【０１０５】
ＡｖＬａｔｅは反応波について所望の波潜時、すなわち検査が線形に行われている場合の反応の潜時である。従って、潜時の期待値が平均潜時よりも大きい（遅い）場合には刺激の提示時間をより速くし、潜時の期待値が平均潜時よりも小さい（速い）場合にはより遅くする。
【０１０６】
本発明の他の実施形態においては、従来のブロードバンドクリックとは別の聴覚刺激を代わりに使用することができる。例えば、先行技術においてはトーンバーストとノイズバーストを使用して聴性脳幹反応を取得したり、チャープ刺激のＭ系列を使用して中間潜時反応（ＭＬＲ）を取得する。これらの場合には、回復シーケンス及び回復プロセスがここで述べる双極または単極のＭＬＳとして残る。
【０１０７】
本発明の他の実施形態においては、同時に被験者の両耳からＡＢＲ誘発電位を取得することにより、さらにＡＢＲ取得時間を短縮することが可能である。この単純な技術は、先行技術にあり、そこでは同じＭＬＳについて循環推移するバージョンがいずれの耳でも使用される。使用される循環推移は再構成された波形において約Ｌ／２の時間補正を取り入れ、左右の耳からの反応は分離できる。しかし、そこではシーケンスの長さは、検査されているシステムの予測される反応の長さ（Ｔｒｅｓｐ）の少なくとも２倍でなければならず、したがって、上記の刺激生成プロセス終了後の最終チェックは修正されなければならない。また、同時に両耳から反応を得るために、上記の反応取得に関する垂直モンタージュのような中央電極モンタージュを使用することが便利なことは注意すべきである。
【０１０８】
図１２は本発明の一実施形態に係る聴性脳幹反応を取得する方法１２００を要約した全体フロー図である。ステップ１２０５で、可変的な刺激間間隔による複数の聴覚刺激が被験者の耳に提示される。ステップ１２１０で、電気生理学的信号が、聴覚刺激に反応した被験者から検出される。ステップ１２１５で、回復信号が聴覚刺激に基づき発生する。ここでは、回復信号の振幅と潜時は聴覚刺激の刺激間間隔に比例して修正される。最後に、ステップ１２２０で、聴性脳幹反応（ＡＢＲ）信号は、電気生理学的な信号と回復信号を使用して判断される。
【０１０９】
本発明の有効性を示すため、本発明を使用した場合と従来技術を使用した場合のＡＢＲ再構成とを何度も比較した。図１３は、刺激強度を４５ｄＢｎＨＬにした場合の成人の被験者のＡＢＲ再構成を示す図である。反応データは１００マイクロ秒のクリック刺激で平均刺激間間隔が７．５２ミリ秒のものを取得した。本発明の再構成アルゴリズム（ｐｒｏｐｏｓｅｄとラベリングされたもの）は、従来の（線形の）再構成アルゴリズムと比較して、Ｖ波の測定されたピークと次のトラフの振幅の明らかな増加を示す。
【０１１０】
また、聴覚学者のために新生児におけるＶ波の存在を信頼性高く検知する場合の所要時間の比較がなされた。図１４は刺激強度を６０ｄＢｎＨＬにした場合で、新生児が被験者の場合のＡＢＲ再構成における本発明の有効性を示す図である。反応データは、１００マイクロ秒のクリック刺激で平均刺激間間隔が３．７６ミリ秒のものを取得した。聴覚学者のために新生児におけるＶ波の存在を信頼性高く検知する場合の所要時間は、３０．３ミリ秒固定の刺激間間隔で提示される右図の従来の周期性クリック刺激において４０秒であったのと比べ、左図の本発明の実施形態に係る再構成アルゴリズムにおいては５秒であり、明らかに減少している。
【０１１１】
同様に、図１５は３５ｄＢｎＨＬの刺激強度での新生児の被験者のＡＢＲ再構成に対する本発明の実施形態の有効性を示す。反応データは、１００マイクロ秒のクリック刺激で１．０３５ミリ秒と３．７６ミリ秒の平均刺激間間隔において取得された。聴覚学者のために新生児におけるＶ波の存在を信頼性高く検知する場合の所要時間は、３０．３ミリ秒固定の刺激間間隔で提示される右図の従来の周期性クリック刺激において３０秒であったのと比べ、左図の本発明の実施形態に係る再構成アルゴリズムにおいては８秒であり、明らかに減少している。
【０１１２】
本発明の他の実施形態においては、図３及び図４で示された関数関係を、Ｖ波以外のＡＢＲ波で計測できる。これは、初期ＡＢＲ波（Ｉ波、ＩＩ波、ＩＩＩ波）が人間よりも有意に大きい犬、馬などの動物の聴覚閾値の測定に有用である。加えて、図３及び図４で示されたＩＳＩと波振幅や波潜時との関係についても、例えばＩ波、ＩＩＩ波、Ｖ波といった複数のＡＢＲ波の測定結果を組み合わせて計測してもよい。これは、測定された波振幅と波潜時を割合で示す場合、すなわち、刺激間間隔を３３ミリ秒といった共通の値において計測された全ての波の加重平均から波潜時と波振幅における全体的な変化を測定するというような場合に有用である。その他、各ＡＢＲ波形の相対的潜時は、異なるＩＳＩから得られたＡＢＲ波形の組み合わせ間での最大相互相関を生成する相対的遅延から算定される。そして、相対的な振幅は波形の二乗平均平方根（ＲＭＳ）値から算定される
【０１１３】
本発明は、ＡＢＲ波形の回復に適用されるときに、特に有用であるが、他にも本発明の適用に適した他の多くの関連した電気生理学的測定がある。特に、発明はＭＬＲにつき、上記のＢｅｌｌらの方法と比較した場合に利点があり、ＴＥＯＡＥにつき、上記のＴｈｏｒｎｔｏｎの方法と比較した場合に利点がある。
【０１１４】
本発明は、視覚刺激への反応及び触覚刺激への反応といった聴覚刺激以外の刺激によって引き起こされた反応にも適用されうる。
例えば、網膜電図（ＥＲＧ）のような視覚誘発電位、神経電図（ＥＮＧ）のような感覚および運動神経誘発電位、反射の誘発筋電図（ＥＭＧ）、聴性遅発反応（ＡＬＲ）のような他の聴覚誘発電位、といった反応の取得を改善しうる。
【０１１５】
本発明は、従って、改善されたＡＢＲまたは他の生理反応の取得を可能にする。本発明の実施形態によれば、ＡＢＲ波形を先行技術と比較してはるかに少ない時間で得られる。これにより、さまざまな方法でＡ−ＡＢＲ装置の効果を改善することができる。例えば、本発明の実施形態によれば、先行技術を使用して場合に比べ、１つの刺激強度における検査時間をはるかに少なくし、被験者が落ち着きのない新生児であったり、大きなバックグラウンド・ノイズがあったりするような検査の実施が困難な状況における検査の成功率を向上させる。また、本発明の実施形態によれば、複数の刺激強度について先行技術におけるのと同程度の長さの検査時間で、先行技術よりも高い正確性と信頼性を有する検査を行うことができる。
【０１１６】
本発明のさまざまな実施形態に関する上記の説明は、当業者に対する説明のためにされたものであり、本発明の範囲はこれにより網羅されていたり限定されていたりするものではない。以上の説明により、本発明には上記に限られない他の修正や変更のされた多様な実施形態があることは、当業者にとって明らかである。したがって、いくつかの他の実施形態が特に論じられれば、他の実施形態は当業者にとって明瞭であるか、用意に明らかとなるだろう。それにより、本発明は多様な他の修正、変更された実施形態を含むことを意図している。そして、本発明の思想および領域に入る他の実施形態は本発明の範囲に含まれる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人間および動物の刺激反応を取得する方法に関し、より詳細には、これに限られるものではないが、電気生理学的に記録した聴性脳幹反応を取得し再現する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
刺激に対する反応の取得は、医療検査の重要な側面である。刺激反応の取得は、視覚的、触覚的および聴覚的問題の診断に役立つ。中でも、難聴の早期発見は特に重要である。先進国においては、毎年約２万人の乳幼児が深刻な聴覚障害をもって生まれてくる。会話、言語および認識能力の正常な発達には、そうした障害の早期発見、早期治療が不可欠である。そこで、ほとんどの国では新生児期聴覚ユニバーサル・スクリーニング（ＵＮＨＳ）が実施されている。しかし、ＵＮＨＳのランニングコストは多額であり、特に地方や遠隔地に住む人にとっては相当多額の費用を要する。ＵＮＨＳのランニングコストが多額である原因には様々あるが、スクリーニングテスト時間と要再検率（ｒｅｆｅｒｒａｌ ｒａｔｅｓ）が２つの大きな要因である。
【０００３】
新生児の聴覚スクリーニング方法としては、主に２種類の方法が使用される。１つは、自動聴性脳幹反応（Ａ−ＡＢＲ）で、もう１つは、誘発耳音響反射（ＴＥＯＡＥ）である。Ａ−ＡＢＲは、イヤホンと表面電極を使用して、聴覚閾値に近い音刺激を与え、脳幹反応を取得して、その反応がＡＢＲ波形か、ランダムなバックグラウンド・ノイズであるかを判断する。
【０００４】
典型的なＡＢＲ波形では７つの正の波形のピークが、刺激後の最初の１２〜１５秒の間に見られる。これらの波形のピークは、新生児の第８脳神経、聴覚脳幹、視床および視床皮質系放射線から聴覚神経経路に沿った同期の神経活性に関連することが明らかとなっている。通常、ＡＢＲの波形のピークは潜時の順に、ローマ数字のＩからＶＩＩでラベリングされる。Ｉ波は典型的には約２秒で発生し、その後、約１秒間隔でＩＩ波からＶＩＩ波が発生する。Ｉ波、ＩＩＩ波およびＶ波は共に多くの臨床医らが簡単に識別でき、もっとも確実に測定される波形であり、通常人のデータとの比較により刺激のタイプ、強度、潜時、レート等を測定できる。
【０００５】
ＴＥＯＡＥ装置はイヤホンとマイクロホンを使用して、蝸牛の音声刺激に対する反応を測定し、反応が耳音響反射かランダムなバックグラウンド・ノイズであるかどうか決定する。Ａ-ＡＢＲ及びＴＥＯＡＥ装置は、脳幹（Ａ-ＡＢＲ）または蝸牛（ＴＥＯＡＥ）からの反応の有無に基づきパス（ｐａｓｓ）／要再検（ｒｅｆｅｒ）決定を行う。
【０００６】
Ａ−ＡＢＲの長所は、外耳、中耳、内耳（間接的に）と聴神経と脳幹（直接的に）の健全性を検査するということである。ＴＥＯＡＥは外耳および中耳（間接的に）と内耳（直接的に）の健全性のみを検査する。ＴＥＯＡＥの長所は、Ａ−ＡＢＲと比べてより早く、安いコストで実施できることである。ＴＥＯＡＥの短所は、Ａ−ＡＢＲと比べて誤警報の率が高く、それにより、Ａ−ＡＢＲよりかなり高い要再検率（ほぼＡ−ＡＢＲの２倍）を引き起こすことである。この高い要再検率は、フォローアップにかかるコストをかなり増加させるとともに、親の不安を（しばしば不要に）かなり高める。
【０００７】
Ａ−ＡＢＲには、新生児聴力スクリーニング装置としての臨床使用を妨げる２つの重要な限界がある。
【０００８】
まず第１に、ＡＢＲ波形のデータ収集においては、外部の雑音と検査中の新生児の発する雑音による高レベルのノイズが干渉しやすい。従って、ＵＮＨＳのために必要な閾値付近のＡＢＲ波形のためのデータ収集時間は、概しておよそ５分である。さらにまた、落ち着きのない新生児であるといった、より良好でないデータ収集状況では、データ収集時間は２０分になる。試験は時間を改めて行われることとなるが、それは親の不安を増すような望まぬ結果であり、新生児はテストされずに帰宅するという結果を生む。
【０００９】
第２に、Ａ−ＡＢＲでは、通常、反応の有無を閾値に近い刺激強度（一般的には３５ｄｂ ｎＨＬ）において１度しか検査しない（この検査方法は、ＡＢＲ波収集の時間の冗長さの帰結である）。聴力閾値以上及び聴力閾値以下の複数の刺激強度を利用してより徹底的で正確なＡＢＲ検査を行うことはできるが、通常、そういった検査はひどく長い試験時間のため診断評価においてのみなされる。
【００１０】
臨床解釈のために使用されるＡＢＲ波形は、１０００〜４０００の刺激への平均応答波形であって、アンサンブル平均として知られている。アンサンブル平均が必要とされる理由は、刺激に対する反応の測定における信号対雑音比（Ｓ／Ｎ比、ＳＮＲ）の小ささにある。Ｓ／Ｎ比が小さいのは、他の音響や電源の存在により測定される誘発電位が原因であり、それはノイズであるといえるが、以下のものが含まれる。（１）脳波により測定される、脳の進行中の神経活動。（２）目や頭の運動といった不随意筋の活動。（３）周辺にある電気機器や幹線接続による電磁干渉（例えば電源、照明とスイッチにより起こる）。（４）音響干渉（例えば周囲の騒音やバックグラウンド・ノイズ）。
【００１１】
アンサンブル平均では、上記４つの異なる発信源からのノイズはゼロ平均で、聴覚刺激とは非同期化されると扱うため、筋肉の人工産物の可能性を除いては、ノイズを減らすのに有効である。アンサンブル平均では、ノイズはゼロ平均で刺激と非同期であるとして、単純に、信号は刺激により決まり、刺激と同期すると仮定するのである。実験により、これの仮定は通常、有効であることが確認されている。
【００１２】
Ａ−ＡＢＲ装置で最も一般的に用いられる刺激は１００マイクロ秒の正または負のインパルスであり、ブロードバンド「クリック（ｃｌｉｃｋ）」刺激として知られているものである。聴覚脳幹に対して外耳が線形システムとしてふるまう場合（通常そのようなことはないが）、クリック刺激によりこのシステムのインパルス反応を直接測定できるだろう。しかしながら、インパルス、あるいは周期性インパルス列を使用することが、線形システムのインパルス反応を測定する最も効率的な方法ではないことはよく知られている。ホワイトノイズ、ステップ周波数またはチャープ信号といったブロードバンド刺激は、増加した信号電力がシステムに投入されることを可能にし、従って、出力においてＳＮＲを増加させることを可能にする。この反応は、相互相関および／またはフーリエ解析を経た所要のインパルス反応に直接関連することがありえる。そのような刺激の１つは、疑似乱数インパルス列からなり、しばしばＭ系列（ｍａｘｉｍｕｍ ｌｅｎｇｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ、ＭＬＳ）と呼ばれ、先行技術で提示されている。ＭＬＳの主な長所は、前のクリックへの反応が完全に消える前に、次のクリックが提示されるという効果があることである。これによりパルス繰り返し周波数の効率的な増加を可能にし、刺激間間隔（ＩＳＩ）を減らし、従って、テスト時間を短縮させる。
【００１３】
しかしながら、ＭＬＳ刺激には様々な問題があるため、広く採用されてはいない。
【００１４】
問題の１つは、ＭＬＳの不規則なＩＳＩは反応のばらつきを増加することであり、それにより、ＡＢＲは最適に再現されず、おそらくは品質を落とし、波形はしばしば標準をはずれた形態となる。
【００１５】
問題の２つ目は、ＩＳＩの減少、すなわち刺激提示の頻度を高くさせることで、ＡＢＲの振幅が減少することである。刺激提示頻度を高くすることがＡＢＲ振幅の減少を補わない場合、ＳＮＲは実際には悪化する。
【００１６】
従来のＭＬＳ再構成アルゴリズムは、ＭＬＳ自体とともにＭＬＳによって引き起こされる反応との相互相関に基づく。ＭＬＳは、自己相関が単位インパルスであるように定義され、それによりこのプロセスは効果的にシステムのインパルス反応を測定し、それは理想としては取得したＡＢＲに帰結する。しかしながら、この再構成プロセスは、ほぼ線形で時間不変であるシステムにおいて発生する反応についてのみ、最適である。現実には、ＡＢＲの振幅と潜時はＩＳＩによって大きく変化するので、そうした場合に従来の線形再構成アルゴリズムは最適とはいえない。
【００１７】
ＡＢＲの取得に対するＭＬＳの利用は、ＥｙｓｈｏｌｄｔとＳｃｈｒｅｉｎｅｒによる１９８２年の論文（Ｅｙｓｈｏｌｔ Ｕ． ａｎｄ Ｓｃｈｒｅｉｎｅｒ，Ｃ．Ｈ．Ｒ．（１９８２）Ｍａｘｉｍｕｍ ｌｅｎｇｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ − ａ ｆａｓｔ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｂｒａｉｎ−ｓｔｅｍ−ｅｖｏｋｅｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ． Ａｕｄｉｏｌ，２１，２４２−２５０．）において初出である。ＥｙｓｈｏｌｄｔとＳｃｈｒｅｉｎｅｒによって解説されるＡＢＲ復元の方法は、計算効率の良い行列反転の方法に基づく。しかし、この方法は線形で時間不変のシステムから取得したＭＬＳ信号の再構成に最適なだけである。この点については、反応の再構成がデータ取得として行われる従来の線形ＭＬＳ再構成アルゴリズムにおけるメモリの効率的な実装について記載されているＴｈｏｒｎｔｏｎらの米国特許第５７３４８２７号についても参照するとよい。
【００１８】
上記論文発表以後、従来の（線形の）ＭＬＳ再構成技術は広範囲に使われているが、この方法の欠点を解決しようとする他の多くの再構成技術も提案されている。例えば、Ｖａｎ ＶｅｅｎとＬａｓｋｙは、ＭＬＳ再構成シーケンスの効率評価の枠組みについて「Ｖａｎ Ｖｅｅｎ Ｂ．Ｄ．， Ｌａｓｋｙ Ｒ．Ｅ．（１９９４） Ａ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ Ｓｔｉｍｕｌｕｓ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｖｏｋｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ． Ｊ Ａｃｏｕｓｔ Ｓｏｃ Ａｍ ９６（４），２２３５−２２４３．」において、論じている。彼らは、再構成されたＡＢＲ波形の信号対雑音比（Ｓ／Ｎ比）を最大にする回復シーケンスを選択することができる方法を解説する。しかし、彼らのＭＬＳ反応の分析は、望ましいＡＢＲインパルス反応がシフトされ、スケールされた種類のものの和から成るＭＬＳ反応についてのみ行われており、それにより、ＡＢＲの潜時における潜在的な変化を無視している。
【００１９】
従来のＭＬＳ取得と再構成技術を改善するより最近の試みとして、Ｊｅｗｅｔｔらは「Ｊｅｗｅｔｔ Ｄ．Ｌ．， Ｃａｐｌｏｖｉｔｚ Ｇ．， Ｂａｉｒｄ Ｗ．， Ｔｒｕｍｐｉｓ Ｍ．， Ｏｌｓｏｎ Ｍ．Ｐ． ａｎｄ Ｌａｒｓｏｎ−Ｐｒｉｏｒ Ｌ．Ｊ．（２００４）Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ＱＳＤ （Ｑ−Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ） ｔｏ Ｒｅｃｏｖｅｒ Ｓｕｐｅｒｐｏｓｅｄ， Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｅｖｏｋｅｄ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ， Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏ． １１５（１２）， ２７５４−２７７５．」において、ｑ−ｓｅｑｕｅｎｃｅ解析（ＱＳＤ）で、ＡＢＲ潜時の変動を最小限にできるよう最小のＩＳＩ変動（いわゆる「準周期的な」シーケンス）で刺激シーケンスを活用する方法につき論じている。しかし、このアプローチの主な限界として、このアプローチが通常はフーリエ領域の分割演算として実行される解析作業に依存するという点がある。周波数領域の分割は、フーリエ係数が１未満の場合には信号内のノイズを有意に増幅することはよく知られている。従って、彼らは、特定の予め指定された時間と周波数領域制約（１未満のフーリエ係数の除外を含む）を満たすｑ−シーケンスを捜し出すことを試行するという、計算コストが高い、反復的な処置を提案する。この方法では、条件に合ったｑ−シーケンスの存在が保証されない点に留意する必要があり、それ故、ＱＳＤによる方法は適用できる場面が限られている。
【００２０】
ＭＬＲ（中間潜時反応）に対するＭＬＳの活用が、Ｂｅｌｌらにより論じられている（Ｂｅｌｌ Ｓ．Ｌ．， Ａｌｌｅｎ， Ｒ ａｎｄ Ｌｕｔｍａｎ Ｍ．Ｅ．（２００２） Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｄｄｌｅ ｌａｔｅｎｃｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｕｓｉｎｇ ｍａｘｉｍｕｍ ｌｅｎｇｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｃｈｉｒｐｓ． Ｊ Ａｃｏｕｓｔ Ｓｏｃ Ａｍ １１２（５）， ２０６５−２０７３．）。Ｂｅｌｌは、最小限のＩＳＩを２５０マイクロ秒から２．５ミリ秒の間で変化をさせて、それに関連して谷でピークに達する波の振幅と潜時を測定する方法を解説する。Ｂｅｌｌは観察された波の潜時のうち、統計学的に意味がない小さな変化のみを報告するが、ＩＳＩ振幅の非線形性は、刺激率が増加するとともに波振幅が有意に減少することにより明白である。ＴＥＯＡＥのＭＬＳへの適用が、Ｔｈｏｒｎｔｏｎにより米国特許５５４６９５６号で説明されている。この発明の実施形態において、被験者の耳道に挿入される聴覚プローブで測定される音声刺激につき記載している。このプローブは、マイクロホンから成り、音声刺激への反応が被験者の蝸牛から返ってきた際の音を探知し、関連する信号を増幅する。この研究において、最小限のＩＳＩは２００マイクロ秒と２５ミリ秒の間で変化し、ＩＳＩが減少するにつれて、関連のＯＡＥ反応の振幅ははっきりした減少を示す。しかし、ＯＡＥはそもそも神経学的な反応というよりは、中耳や内耳の機械的な反応であり、ＩＳＩが変わっても潜時の変化はわずかである。
【００２１】
以上のように、生理反応を得るための方法には上記で述べた先行技術の多数の不利な点を克服するような改善の必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｅｙｓｈｏｌｔ Ｕ． ａｎｄ Ｓｃｈｒｅｉｎｅｒ，Ｃ．Ｈ．Ｒ．（１９８２）Ｍａｘｉｍｕｍ ｌｅｎｇｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ − ａ ｆａｓｔ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｂｒａｉｎ−ｓｔｅｍ−ｅｖｏｋｅｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ． Ａｕｄｉｏｌ，２１，２４２−２５０．
【非特許文献２】Ｖａｎ Ｖｅｅｎ Ｂ．Ｄ．， Ｌａｓｋｙ Ｒ．Ｅ．（１９９４） Ａ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ Ｓｔｉｍｕｌｕｓ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｖｏｋｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ． Ｊ Ａｃｏｕｓｔ Ｓｏｃ Ａｍ ９６（４），２２３５−２２４３．
【非特許文献３】Ｊｅｗｅｔｔ Ｄ．Ｌ．， Ｃａｐｌｏｖｉｔｚ Ｇ．， Ｂａｉｒｄ Ｗ．， Ｔｒｕｍｐｉｓ Ｍ．， Ｏｌｓｏｎ Ｍ．Ｐ． ａｎｄ Ｌａｒｓｏｎ−Ｐｒｉｏｒ Ｌ．Ｊ．（２００４）Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ＱＳＤ （Ｑ−Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ） ｔｏ Ｒｅｃｏｖｅｒ Ｓｕｐｅｒｐｏｓｅｄ， Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｅｖｏｋｅｄ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ， Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏ． １１５（１２）， ２７５４−２７７５．
【非特許文献４】Ｂｅｌｌ Ｓ．Ｌ．， Ａｌｌｅｎ， Ｒ ａｎｄ Ｌｕｔｍａｎ Ｍ．Ｅ．（２００２） Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｄｄｌｅ ｌａｔｅｎｃｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｕｓｉｎｇ ｍａｘｉｍｕｍ ｌｅｎｇｔｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｃｈｉｒｐｓ． Ｊ Ａｃｏｕｓｔ Ｓｏｃ Ａｍ １１２（５）， ２０６５−２０７３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
従って、本発明の目的の１つは、聴性脳幹反応を取得するための方法についての上記の限界の１つ以上を克服するか、少なくとも軽減することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
したがって、本発明の一実施形態による生理反応取得方法は、可変的な刺激間間隔で複数の刺激を被験者に示すステップと、被験者の刺激反応から電気生理学的信号を検出するステップと、刺激間間隔により振幅と潜時が修正される回復信号を刺激に基づき生成するステップと、電気生理学的信号と回復信号を使用して生理反応信号を取得するステップとを含んでいる。
【００２５】
刺激は聴覚刺激であって生理反応は聴性脳幹反応（ＡＢＲ）であるのが望ましい。
【００２６】
１０００以上の聴覚刺激が、被験者の耳に提示されてもよい。
【００２７】
聴覚刺激は、ブロードバンドクリック、トーンバースト、ノイズバースト、チャープ刺激または他のタイプの刺激であってもよい。
【００２８】
聴覚刺激に基づく回復信号の生成に、くし形フィルタを用いてもよい。
【００２９】
本発明を、自動聴性脳幹反応（Ａ−ＡＢＲ）装置を使用して実施してもよい。
【００３０】
本発明を、同時に１人の被験者の両耳に適用してもよい。
【００３１】
被験者は人間の新生児であってもよい。
【発明の効果】
【００３２】
本発明は、従って、改善されたＡＢＲの取得を可能にする。本発明の一実施形態では、さまざまな方法でＡ-ＡＢＲ装置の有効性を改善している先行技術と比較して、ＡＢＲ波形を有意に少ない時間で取得することができる。例えば、本発明の方法によれば、被験者が落ち着きのない新生児である場合や、大きなバックグラウンド・ノイズがあるようなスクリーニングが困難な環境においても、従来技術より試験が成功しやすく、１つの刺激強度につき従来技術よりも有意に少ない時間でテストできる。また、本発明の一実施形態によれば、複数の刺激強度につき、従来技術でかかるテスト時間と同程度の長さで、より正確性と信頼性の高いテストをすることができる。
【００３３】
その他の本発明の特徴及び効果は、下記から明らかとなるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明の一実施形態に係るＭＬＳの振幅と時間の関係を図示するグラフである。
【図２】本発明の一実施形態に係る周期的刺激バッファと反応マトリクスのシーケンス行を保存する反応バッファとを図示する概略図である。
【図３】本発明の一実施形態に係る波の潜時とＩＳＩとの典型的な機能的関係を図示するグラフである。
【図４】本発明の一実施形態に係る波の振幅とＩＳＩとの典型的な機能的関係を図示するグラフである。
【図５】本発明の一実施形態に係る回復シーケンスを生成する方法を図示する全体フロー図である
【図６Ａ】本発明の一実施形態に係る単極回復シーケンスにおける振幅と時間の関係を図示するグラフである。
【図６Ｂ】本発明の他の実施形態に係る双極回復シーケンスにおける振幅と時間の関係を図示するグラフである。
【図７】本発明の一実施形態に係る電気生理学的な信号と回復信号を使用してＡＢＲ信号を測定する方法を図示する全体フロー図である。
【図８】本発明の一実施形態に係る帯域幅を０から５ｋＨｚに制限するフィルタを用いた場合の音の大きさと周波数との関係を図示したグラフである。
【図９】本発明の一実施形態に係る帯域幅を０から１ｋＨｚに制限するくし形フィルタを用いた場合の音の大きさと周波数との関係を図示したグラフである。
【図１０】本発明の一実施形態に係る非線形再構成に分類される方法を使用した場合と、従来技術における線形再構成に分類される方法を使用した場合と、所望の反応の場合との間で、ＭＩＳＩを６ミリ秒にセットした場合の振幅と時間の関係を比較したグラフである。
【図１１】図１０に類似の、本発明の一実施形態に係る非線形再構成に分類される方法を使用した場合と、従来技術における線形再構成に分類される方法を使用した場合と、所望の反応の場合との間で、ＭＩＳＩを１２ミリ秒にセットした場合の振幅と時間の関係を比較したグラフである。
【図１２】本発明の一実施形態に係る聴性脳幹反応を取得する方法を要約した全体フロー図である。
【図１３】成人の被験者のＡＢＲ再構成に対する本発明の一実施形態の有効性を示す図である。
【図１４】新生児の被験者のＡＢＲ再構成に対する本発明の一実施形態の有効性を示す図である。
【図１５】図１４とは異なる状況下における新生児の被験者のＡＢＲ再構成に対する本発明の一実施形態の有効性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明の実施形態は、主に聴性脳幹反応を取得するための方法のステップに属するものである。したがって、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者にとって、過度に詳細に説明をし過ぎて不明瞭とならないよう、本発明の実施形態を理解するために必要な部分についてのみ詳細を示し、その他の部分については簡単な概略を示す。これにより、本発明の内容が本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者にとって明白となる。
【００３６】
この明細書において、第１と第２、左と右、などの形容詞は、単に１つの要素または動きと他の要素または動きとを区別するだけのために用いられ、必ずその関係や順序となることを要求したり示したりするものではない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」や「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」といった語句は非独占的な包含を定義するもので、明細書で言及された要素のリストから成るプロセス、方法、項目または装置が、それらの要素を含むというだけでなく、そのようなプロセス、方法、論文または装置に固有の要素をも含んでもよい。
【００３７】
上記のように、従来のＭＬＳ再構成アルゴリズムは、ＭＬＳ自体とともにＭＬＳによって引き起こされる反応との相互相関に基づく。ＭＬＳは、自己相関が単位インパルスであるように定義され、それによりこのプロセスは効果的にシステムのインパルス反応を測定し、それは理想としては取得したＡＢＲに帰結する。しかしながら、この再構成プロセスは、ほぼ線形で時間不変であるシステムにおいて発生する反応についてのみ、最適である。現実には、ＡＢＲの振幅と潜時はＩＳＩによって大きく変化するので、そうした場合に従来の線形再構成アルゴリズムは最適とはいえない。
【００３８】
本発明の一実施形態によれば、ＩＳＩの変化による反応の潜時と振幅の変化を補償する回復信号が、生成される。本発明の目的の一側面は、ＡＢＲ波形を得るための方法の改善にあり、本発明はＡ-ＡＢＲ装置をＴＥＯＡＥ装置と同程度早くかつ容易に動作させることを可能にし、しかも精度は、従来のＡ-ＡＢＲ装置に等しいか、優れている。本発明の一実施形態における詳しい説明においては、説明を明確にするため、特定の値が特定の自由パラメータのために指定される。本明細書により、他のパラメータ設定を本発明の特許請求の範囲内で選択し、利用することができることを、当業者は理解できるだろう。しかしながら、本発明の一実施形態の説明は、以下の特定のパラメータ設定に基づく。
【００３９】
アナログ−デジタル（Ａ２Ｄ）コンバータ及びデジタル−アナログ（Ｄ２Ａ）コンバータのサンプリング周波数（Ｆｓ）はいずれも４０ｋＨｚにセットされる。これは、２５マイクロ秒のサンプリング間隔（Ｔｓ＝１／Ｆｓ）に関する。先行技術で知られていているように、同じ周波数でＤ２ＡとＡ２Ｄを実行する必要はないが、一方の周波数が他方の周波数の整数倍数であれば、本発明の実施が容易であり、しばしば望ましい。
【００４０】
ＭＬＳのオーダー（Ｏ）は説明のため４にセットする。実際には、オーダー６のＭＬＳが使用されそうである。オーダー４は、長さＬ＝２ΛＯ−１＝１５の双極ＭＬＳシーケンスを生成する。これは、８つの１（クリック）と7つの０（沈黙）から成る単極ＭＬＳに帰結する。この開示において、我々はすべてのものの初期化シーケンスから発生する「反復可能な」シーケンスを利用する。
【００４１】
刺激パルス幅（Ｐｗ）は１００マイクロ秒（μｓ）にセットされるが、これは選ばれたＤ２Ａの周波数における、４つのサンプル周期に関連する。
【００４２】
最小刺激間間隔（ＭＩＳＩ）は、６ミリ秒（ｍｓ）にセットされる。
【００４３】
データ収集の間、ディファレンシャルモード生体アンプは、ゲイン＝１０００００、ハイパスフィルタの遮断周波数＝１００Ｈｚ、ローパスフィルタの遮断周波数＝５ｋＨｚ、ＡＣ Ｃｏｕｐｌｅｄ、５０Ｈｚの信号成分を除去するノッチフィルタ、の設定で利用される。
【００４４】
図１は、本発明の一実施形態に係るＭＬＳの振幅と時間の関係を図示するグラフである。Ｍ系列は、伝達関数及び／または線形システムにおけるインパルス反応の測定のため、先行技術において広く使われた。その技術の本質はアナログバージョンのＭＬＳをシステムに適用してテストをすることあり、生じた反応をサンプリングし、その反応をオリジナルのＭＬＳやそれに由来するシーケンスと相互相関させることにある。
【００４５】
先行技術で知られているように、ＭＬＳはシフトレジスタを使用して容易に生成することができる。まず、両極性のＭＬＳは、次のように生成できる。
【００４６】
｛−１；−１；−１；−１；１；１；１；−１；１；１；−１；−１；１；−１；１}
【００４７】
それから、数式１に従い単極シーケンスに変わる。
【００４８】
ｙ＝−０．５（ｘ−１） ・・・（数式１）
【００４９】
そして、次のシーケンスに帰結する。
【００５０】
｛１；１；１；１；０；０；０；１；０；０；１；１；０；１；０｝
【００５１】
次に、シーケンスの各刺激（１）と沈黙（０）は、必要な刺激パルス幅に挿入されなければならない。刺激パルス幅（Ｎｐｗ）のために必要なサンプル数は、数式２により計算される。
【００５２】
Ｎｐｗ＝ｒｏｕｎｄ（Ｐｗ／Ｔｓ）＝４ ・・・（数式２）
【００５３】
ｒｏｕｎｄ（）は、最も近い整数に丸めた概数を示す。
【００５４】
次に、６ミリ秒の最小刺激間間隔（ＭＩＳＩ）達成のためにシーケンス内に挿入しなければならない追加のゼロサンプル（Ｎｚ）の数を数式３により計算する。
【００５５】
Ｎｚ＝ｆｌｏｏｒ（ＭＩＳＩ×ＦＳ÷Ｎｐｗ）＝６０ ・・・（数式３）
【００５６】
ｆｌｏｏｒ（）は、２番目に小さい整数に丸めた概数を示す。
【００５７】
次に、５９（Ｎｚ−１）個のゼロサンプルをシーケンス内の各オリジナルサンプルの間に挿入し、この新しいシーケンスの各サンプルを３回（Ｎｐｗ−１）繰り返す、という修正をシーケンスに行う。この方法においては、全長Ｌｓが３６００サンプル（Ｌｓ＝Ｌ×Ｎｐｗ×Ｎｚ）であるか、この場合は９０ミリ秒の完全刺激シーケンスが作成される。このシーケンスは次のシーケンスインデックスで１を持つ。そして、他のインデックスでは全てのサンプルはゼロである。
【００５８】
｛２３７〜２４０；４７７〜４８０；７１７〜７２０；９５７〜９６０；１９１７〜１９２０；２６３７〜２６４０；２８７７〜２８８０；３３５７〜３３６０｝
【００５９】
次に、ミリ秒におけるシーケンスの長さが、測定されると予想される反応の長さ（ＡＢＲの場合、典型的にはＴｒｅｓｐ＝１５ミリ秒）より長いかをチェックする必要がある。長くない場合には、ＭＬＳの命令を増加させるか、ＭＩＳＩを増加させるか、Ｐｗを増加させるかのいずれか又はその組み合わせにより対応する。
【００６０】
本発明は、先行技術により公知の従来のＡ−ＡＢＲハードウェア装置を使用して実施することができる。本発明の方法の実施に使用される標準的なハードウェア設定、例えば電極のモンタージュ、フィルタ設定、刺激率、アンプのゲイン、解像度、マスキング刺激といったものについては、当業者が本発明を実施できるように、標準的な先行技術のテキストにおいて知ることができる。
【００６１】
上記の方法で生成された刺激シーケンスは被験者の耳への聴覚刺激として提示される。例えば、シーケンスはまず所要のサンプリングレートでサンプル間を中継してＤ２Ａコンバータに送信される。次に、このアナログに変換された信号は、アンプと被験者の耳に接続されたトランスデューサに送信される。トランスデューサは、例えば、従来のヘッドホン、イヤホン（ｉｎｓｅｒｔ−ｐｈｏｎｅ）または使い捨ての耳カプラでよい。
【００６２】
アンプとトランスデューサの組合せは、正常な聴力レベルと関連して指定された音圧レベルの刺激を提示するのに、好適である。従来は、刺激強度をあらかじめ約３５ｄＢｎＨＬに設定し、１回、閾値検出取得を行っていた。しかし、テストを３５ｄＢｎＨＬの上下の様々な刺激強度において行えば、被験者の聴覚閾値のより正確で信頼のできる測定ができる。本発明の実施形態によれば、刺激は最大Ｎ＝３０００まで被験者の耳に複数回提示され、シーケンスの提示が終わるとすぐに、シーケンスの最初から刺激が繰り返し周期的に提示される。
【００６３】
被験者の耳に提示された刺激に反応して、電気生理学的信号が被験者から検出される。例えば、表面電極で測定される電圧は、高いゲイン、低ノイズで、生体アンプを通じて取得され、その後指定されたサンプリングレートにおいてＡ２Ｄコンバータでサンプリングされる。生体アンプは、アクティブなディファレンシャルアンプで、参照入力及び共通（接地）入力でそれぞれ、被験者の頭頂部（Ｃｚ付近）、首筋、及び肩と接続されたものでもよい。もっとも、同側の乳様突起や、耳たぶの表や裏といった他のモンタージュでもよい。
【００６４】
図２は、本発明の一実施形態に係る周期的刺激バッファと反応マトリクスのシーケンス行を保存する反応バッファとを図示する概略図である。各刺激提示への反応を取得すると、それらはＡ２Ｄコンバータから中継され、Ｎ行とＬｓ列からなる反応マトリクスのシーケンス行により保存される。
【００６５】
回復シーケンスは、上記の刺激シーケンスから以下のように発生する。中心刺激サンプルに隣接したサンプルで、ゼロ以外のものは全てゼロにセットされる。中心刺激サンプルの位置（Ｐｃ）は、Ｐｃ＝ｃｅｉｌ（Ｐｗ／２）によりパルス幅から算出される。Ｃｅｉｌ（）は、２番目に大きな整数に丸めたものを表す。この結果として、次の８つのシーケンスインデックスにおいて、シーケンスが１を有する。
【００６６】
｛２３９；４７９；７１９；９５９；１９１９；２６３９；２８７９；３３５９｝
【００６７】
刺激間間隔の平均（ＡＩＳＩ）は、シーケンスの長さ（Ｌｓ＝３６００）とサンプリング周波数（Ｆｓ）に基づき、数式４のように計算される。
【００６８】
ＡＩＳＩ＝（Ｌｓ−１）÷Ｆｓ＝１１．２４７ミリ秒 ・・・（数式４）
【００６９】
ＡＩＳＩは、最小の刺激間間隔の２倍に近い値（２×ＭＩＳＩ）であってもよい。
【００７０】
次に、初期のＡＢＲ波（通常Ｖ波、しばしば閾値付近で唯一識別可能な波形のピーク）の平均潜時と平均振幅は、ＩＳＩから直接予測される波の潜時（Ｔｖ）と振幅（Ａｖ）といった既知の機能的関係から、次の数式５のように算出される。
【００７１】
Ｔｖ＝ＷａｖｅＡｍｐ（ＩＳＩ）＋Ａｖ＝ＷａｖｅＬａｔｅ（ＩＳＩ） ・・・（数式５）
【００７２】
図３は、本発明の一実施形態に係る波の潜時とＩＳＩとの典型的な機能的関係を図示するグラフである。
【００７３】
図４は、本発明の一実施形態に係る波の振幅とＩＳＩとの典型的な機能的関係を図示するグラフである。
【００７４】
図３及び図４で図示した機能的関係は、実験データから予測できる。すなわち、テストしたい被験者（例えば、新生児）と同程度の年齢で聴力が良好である被験者群（１０人以上）について、Ｖ波の潜時と振幅を測定すればよい。この測定は、所望の範囲の刺激振幅（概して、２０から５０ｄＢｎＨＬ）及び周期的刺激間間隔（概して、約５０ミリ秒から少なくとも１０ミリ秒まで）においてなされる。数学関数がそれから各刺激間間隔で測定した振幅と潜時に適用される。この関係における数学関数は、例えば、線形関数、区分的線形関数、多項関数、指数関数、対数関数、あるいはその組み合わせでありうる。このタイプのデータ（最小二乗法において典型の）へ適した関数についての様々な方法が先行技術において公知であり、従ってそれらの方法から関数を用いるのに最良の係数の組み合わせを採用できる。このように、刺激間間隔において予測される波の潜時と振幅の計測値、計測値間、あるいは計測値より推定した計測値を超えた値（例えば、周期性刺激のＭＩＳＩが１０ミリ秒以下であれば、これより大きなレートで示すことができない）に適した関数が使用されてもよい。
【００７５】
関数関係は、次の計算を行うのに用いられる。
【００７６】
平均刺激間間隔（ＡＩＳＩ）におけるＶ振幅の期待値をＡｖＡｍｐ、潜時の期待値をＡｖＬａｔｅと表す。
【００７７】
シーケンスにおいてそれに続く刺激との間隔（ミリ秒）が、計算される。第１刺激のための間隔は、そのシーケンスの最後の刺激から循環的に算出する。シーケンス内の各刺激のために、この計算においては、シーケンス内における直前の刺激が提示されてから経過した時間を計算し、結果は以下のようになる。これらはＭＩＳＩの整数倍数であることに注意しなければならない。
【００７８】
｛１２；６；６；６；２４；１８；６；１２｝
【００７９】
振幅の期待値（ＥｘＡｍｐ）と潜時の期待値（ＥｘＬａｔｅ）は次のように、それぞれシーケンス内の個々の刺激に適合するものが算出される。
【００８０】
ＥｘＡｍｐは、｛７．８４１；７．８９４；７．８９４；７．８９４；７．６４７；７．７６３；７．８９４；７．８４１｝
【００８１】
ＥｘＬａｔｅは、｛０．９０９；０．６９９；０．６９９；０．６９９；０．９９２；０．９７３；０．６９９；０．９０９｝
【００８２】
回復シーケンスにおける各刺激のインデックスは次の数式６のように修正される。
【００８３】
ＤｅｌｔａＯｆｆｓｅｔ＝ｒｏｕｎｄ（（Ｅｘｌａｔｅ−ＡｖＬａｔｅ）／Ｔｓ） ・・・（数式６）
【００８４】
回復シーケンスにおける各刺激の振幅は次の数式７のように修正される。
【００８５】
Ａｍｐ＝（１＋（ＥｘＡｍｐ／ＡｖＡｍｐ））／２ ・・・（数式７）
【００８６】
図５は、本発明の一実施形態に係る上記の回復シーケンスを生成する方法５００を図示する全体フロー図であるステップ５０５において、ＭＬＳはＰｗ＝１で生成される。ステップ５１０において、ＡＩＳＩが算出される。ステップ５１５において、平均振幅と平均潜時が算出される。ステップ５２０において、ＭＬＳ内の刺激が選択される。ステップ５２５において、選択された刺激の直前の刺激からＩＳＩが算出される。ステップ５３０において、振幅及び潜時の期待値が算出される。ステップ５３５において、ＭＬＳの刺激オフセットは、上記の数６に基づいて変動する。ステップ５４０において、刺激の振幅は、上記の数７に基づいて修正される。ステップ５４５で、最後の刺激が処理されたかどうかが判断される。処理されていない場合、ステップ５５０で、次の刺激が選択され、方法５００はそれからステップ５２５に戻る。最後の刺激が処理されると、方法５００が終了する。
【００８７】
図６Ａは、本発明の一実施形態に係る上記の計算より生ずる単極回復シーケンスにおける振幅と時間の関係を図示するグラフである。
このシーケンスは、以下のインデックスにおいてゼロ以外の値を有する。
【００８８】
｛２３９；４８１；７２１；９６１；１９１１；２６３６；２８８１；３３５９｝
【００８９】
これらのインデックスにおいては、以下の値を有する。
【００９０】
｛１．００８；０．８９１；０．８９１；０．８９１；１．０５４；１．０４４；０．８９１；１．００８｝
【００９１】
また、図６Ｂのように双極回復シーケンスの生成も可能であり、−１がセットされた次のように追加サンプルを有する。
【００９２】
｛１１９９；１４３９；１６７９；２１５９；２３９９；３１１９；３５９９｝
【００９３】
先行技術におけるＭＬＳ再構成の方法においては、行列反転を利用して、単極ＭＬＳが刺激シーケンスとして使用され、双極ＭＬＳが回復シーケンスとして使用されている。
【００９４】
図７は、本発明の一実施形態に係る電気生理学的な信号と上記の回復シーケンスで生成された回復信号を使用してＡＢＲ信号を測定する方法７００を図示する全体フロー図である。方法７００は次のように進められる。ステップ７０５で、第１の反応（行）が、反応マトリクスから削除される。検査システムがまだ完全には初期化されないため、第１の反応は汚染されているためである。ステップ７１０で、方法７００は反応マトリクスの次の行へ移る。ステップ７１５で、人工産物検出が、次の行に対して行われる。ステップ７２０で、人工産物が検出されたかどうか、判断される。検出された場合は、ステップ７２５で、現在の行が削除される。現在の行が削除されたあと、あるいは、人工産物が検出されない場合には、ステップ７３０で、反応マトリクスの最後の行が処理されたかどうかを判断する。最後の行が処理されていない場合には、方法７００はステップ７１０へと循環する。
【００９５】
本発明の一実施形態によれば、筋原性の人工産物検出は、反応データを２００ｋＨｚのハイパスフィルタでフィルタリングし、その結果として生じた信号がプリセットされた閾値より大きい場合に検出するという方法により行われる。この閾値を上回るときには、その反応は反応マトリクスから削除される。主要な高周波の筋肉の人工産物を検出する多くの技術が、先行技術により公知である。また、周囲の音響及び／または電磁気のノイズにより汚染された反応を検出し削除する方法は、先行技術において公知である。
【００９６】
ステップ７３０によって反応マトリクスの最後の行に到達したとき、方法７００はステップ７３５に移り、アンサンブル平均反応が算出される。すなわち、長さＬｓが３６００サンプル（９０ミリ秒）である１つの平均反応を生成するために、各サンプルは反応マトリクスの列の下で平均化される。ステップ７４０において、反応データを取得するのに使われた生体アンプの帯域幅が、回復した反応の帯域幅の期待値（ＡＢＲにおいては、一般的に最小３０〜１００Ｈｚから最大１〜１．５ｋＨｚ）よりも大きいかを判断する。もし大きければ、ステップ７４５においてローパスフィルタまたはバンドパスフィルタがアンサンブル平均反応に適用される。本発明の一実施形態によれば、パークス・マクレラン最適ＦＩＲ等リップルフィルタ設計法が、パスバンド端Ｆｐａ＝１．４、ストップバンド端Ｆｓｔ＝１．６８ｋＨｚのローパスフィルタの設計に使用される。このフィルタを適用する際には、反射境界拡張ポリシー（ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｂｏｕｎｄａｒｙ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｐｏｌｉｃｙ）が使えるが、他のポリシーも先行技術において公知である。
【００９７】
ステップ７４５においてフィルタが適用された後、あるいは生体アンプの帯域幅が回復反応の帯域幅の期待値よりも小さい場合、ステップ７５０においてくし形フィルタを適用するかどうかについての判断がなされる。必要なＭＩＳＩを達成するために回復シーケンスに挿入される必要のあるサンプルの数は、Ｎｐｗ×Ｎｚか、上記の初期の回復シーケンスにおいて近隣の刺激間の最小のサンプル数を使用するかで算出される。本発明の一実施形態によれば、くし形フィルタは、あらゆるＦｐｋがＦｓ／（Ｎｐｗ×Ｎｚ）＝１６６．６７Ｈｚとなる減衰ノッチを有するとともに、２０の線質係数（Ｑ）で無限インパルス応答（ＩＩＲ）を有するように設計されている。ＦｐｋがＦｐａ未満であり、ＭＩＳＩがＴｒｅｓｐ未満である場合には、ステップ７５５においてくし形フィルタがアンサンブル平均反応に適用される。本発明の一実施形態によれば、くし形フィルタを適用する際には、反射境界拡張ポリシー（ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｂｏｕｎｄａｒｙ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｐｏｌｉｃｙ）が使えるが、他のポリシーも先行技術において公知である。アンサンブル平均反応（ＡｖＲｅｓｐ）と上記の回復シーケンス（ＲｅｃＭＬＳ）の相互相関により、所望のＡＢＲ反応はステップ７６０で回復される。本発明の一実施形態によれば、相互相関は周波数領域で乗算を利用してされる。
【００９８】
それは、ｉｆｆｔ（ｆｆｔ（ｆｌｉｐｌｒ（ＲｅｃＭＬＳ））．×ｆｆｔ（ＡｖＲｅｓｐ））で表される。×は乗算を示し、ｆｆｔ（）はデータベクトルの高速フーリエ変換を示し、ｉｆｆｔ（）は高速フーリエ変換の逆数を示し、ｆｌｉｐｌｒ（）はデータベクトルの左右反転を示す。最後に、ステップ７６５で、刺激シーケンス内の刺激の数（本発明の一実施形態では、クリックの数は（Ｌ＋１）／２＝８である）により振幅を分割することにより、この回復された反応の振幅が計測される。
【００９９】
図８は、本発明の一実施形態に係る帯域幅を０から５ｋＨｚに制限するフィルタを用いた場合の音の大きさと周波数との関係を図示したグラフである。
【０１００】
図９は、本発明の一実施形態に係る帯域幅を０から１ｋＨｚに制限するくし形フィルタを用いた場合の音の大きさと周波数との関係を図示したグラフである。くし形フィルタはＦｓ＝４０ｋＨｚ、ＭＩＳＩ＝６、Ｑ＝２０となるように設計されている。当業者であれば、本発明の上記の方法７００のステップ７４５と７５５に関連したフィルタの混合反応で１つのフィルタを設計することができるということから、フィルタの設計手法を利用することができる。方法７００では、フィルタはアンサンブル平均応答に適用されるが、フィルタが回復シーケンスに同様に適用できることは当業者にとって明らかである。
【０１０１】
図１０は、本発明の一実施形態に係る非線形再構成に分類される方法を使用した場合と、従来技術における線形再構成に分類される方法を使用した場合と、所望の反応の場合との間での振幅と時間の関係についての比較であり、図１０ではＭＩＳＩは６ミリ秒にセットした。所望の反応と再構成された反応との二乗平均平方根（ＲＭＳ）の違いは、線形反応では０．２４８であり、非線形反応では０．２０７である。
【０１０２】
図１１は、図１０に類似の、本発明の一実施形態に係る非線形再構成に分類される方法を使用した場合と、従来技術における線形再構成に分類される方法を使用した場合と、所望の反応の場合との間で、ＭＩＳＩを１２ミリ秒にセットした場合の振幅と時間の関係を比較したグラフである。所望の反応と再構成された反応との二乗平均平方根（ＲＭＳ）の違いは、線形反応では０．５５４であり、非線形反応では０．２５６である。
【０１０３】
本発明の他の実施形態によれば、線形システム由来で、従って従来の再構成アルゴリズムの性能を向上させるように見える反応を生成するために刺激シーケンスのＩＳＩを変化させることが可能である。しかし、従来のＭＬＳ回復シーケンスではあるが、上記の振幅修正を加えた回復シーケンスを用いることにより、再構成アルゴリズムの性能はさらに改善できる。したがって、以下の数式８で算出されるオフセットによって刺激シーケンス内の刺激インデックスを調整することにより、刺激生成を修正することができる。
【０１０４】
ＤｅｌｔａＯｆｆｓｅｔ＝ｒｏｕｎｄ（（ＡｖＬａｔｅ−ＥｘＬａｔｅ）／Ｔｓ） ・・・（数式８）
【０１０５】
ＡｖＬａｔｅは反応波について所望の波潜時、すなわち検査が線形に行われている場合の反応の潜時である。従って、潜時の期待値が平均潜時よりも大きい（遅い）場合には刺激の提示時間をより速くし、潜時の期待値が平均潜時よりも小さい（速い）場合にはより遅くする。
【０１０６】
本発明の他の実施形態においては、従来のブロードバンドクリックとは別の聴覚刺激を代わりに使用することができる。例えば、先行技術においてはトーンバーストとノイズバーストを使用して聴性脳幹反応を取得したり、チャープ刺激のＭ系列を使用して中間潜時反応（ＭＬＲ）を取得する。これらの場合には、回復シーケンス及び回復プロセスがここで述べる双極または単極のＭＬＳとして残る。
【０１０７】
本発明の他の実施形態においては、同時に被験者の両耳からＡＢＲ誘発電位を取得することにより、さらにＡＢＲ取得時間を短縮することが可能である。この単純な技術は、先行技術にあり、そこでは同じＭＬＳについて循環推移するバージョンがいずれの耳でも使用される。使用される循環推移は再構成された波形において約Ｌ／２の時間補正を取り入れ、左右の耳からの反応は分離できる。しかし、そこではシーケンスの長さは、検査されているシステムの予測される反応の長さ（Ｔｒｅｓｐ）の少なくとも２倍でなければならず、したがって、上記の刺激生成プロセス終了後の最終チェックは修正されなければならない。また、同時に両耳から反応を得るために、上記の反応取得に関する垂直モンタージュのような中央電極モンタージュを使用することが便利なことは注意すべきである。
【０１０８】
図１２は本発明の一実施形態に係る聴性脳幹反応を取得する方法１２００を要約した全体フロー図である。ステップ１２０５で、可変的な刺激間間隔による複数の聴覚刺激が被験者の耳に提示される。ステップ１２１０で、電気生理学的信号が、聴覚刺激に反応した被験者から検出される。ステップ１２１５で、回復信号が聴覚刺激に基づき発生する。ここでは、回復信号の振幅と潜時は聴覚刺激の刺激間間隔に比例して修正される。最後に、ステップ１２２０で、聴性脳幹反応（ＡＢＲ）信号は、電気生理学的な信号と回復信号を使用して判断される。
【０１０９】
本発明の有効性を示すため、本発明を使用した場合と従来技術を使用した場合のＡＢＲ再構成とを何度も比較した。図１３は、刺激強度を４５ｄＢｎＨＬにした場合の成人の被験者のＡＢＲ再構成を示す図である。反応データは１００マイクロ秒のクリック刺激で平均刺激間間隔が７．５２ミリ秒のものを取得した。本発明の再構成アルゴリズム（ｐｒｏｐｏｓｅｄとラベリングされたもの）は、従来の（線形の）再構成アルゴリズムと比較して、Ｖ波の測定されたピークと次のトラフの振幅の明らかな増加を示す。
【０１１０】
また、聴覚学者のために新生児におけるＶ波の存在を信頼性高く検知する場合の所要時間の比較がなされた。図１４は刺激強度を６０ｄＢｎＨＬにした場合で、新生児が被験者の場合のＡＢＲ再構成における本発明の有効性を示す図である。反応データは、１００マイクロ秒のクリック刺激で平均刺激間間隔が３．７６ミリ秒のものを取得した。聴覚学者のために新生児におけるＶ波の存在を信頼性高く検知する場合の所要時間は、３０．３ミリ秒固定の刺激間間隔で提示される右図の従来の周期性クリック刺激において４０秒であったのと比べ、左図の本発明の実施形態に係る再構成アルゴリズムにおいては５秒であり、明らかに減少している。
【０１１１】
同様に、図１５は３５ｄＢｎＨＬの刺激強度での新生児の被験者のＡＢＲ再構成に対する本発明の実施形態の有効性を示す。反応データは、１００マイクロ秒のクリック刺激で１．０３５ミリ秒と３．７６ミリ秒の平均刺激間間隔において取得された。聴覚学者のために新生児におけるＶ波の存在を信頼性高く検知する場合の所要時間は、３０．３ミリ秒固定の刺激間間隔で提示される右図の従来の周期性クリック刺激において３０秒であったのと比べ、左図の本発明の実施形態に係る再構成アルゴリズムにおいては８秒であり、明らかに減少している。
【０１１２】
本発明の他の実施形態においては、図３及び図４で示された関数関係を、Ｖ波以外のＡＢＲ波で計測できる。これは、初期ＡＢＲ波（Ｉ波、ＩＩ波、ＩＩＩ波）が人間よりも有意に大きい犬、馬などの動物の聴覚閾値の測定に有用である。加えて、図３及び図４で示されたＩＳＩと波振幅や波潜時との関係についても、例えばＩ波、ＩＩＩ波、Ｖ波といった複数のＡＢＲ波の測定結果を組み合わせて計測してもよい。これは、測定された波振幅と波潜時を割合で示す場合、すなわち、刺激間間隔を３３ミリ秒といった共通の値において計測された全ての波の加重平均から波潜時と波振幅における全体的な変化を測定するというような場合に有用である。その他、各ＡＢＲ波形の相対的潜時は、異なるＩＳＩから得られたＡＢＲ波形の組み合わせ間での最大相互相関を生成する相対的遅延から算定される。そして、相対的な振幅は波形の二乗平均平方根（ＲＭＳ）値から算定される
【０１１３】
本発明は、ＡＢＲ波形の回復に適用されるときに、特に有用であるが、他にも本発明の適用に適した他の多くの関連した電気生理学的測定がある。特に、発明はＭＬＲにつき、上記のＢｅｌｌらの方法と比較した場合に利点があり、ＴＥＯＡＥにつき、上記のＴｈｏｒｎｔｏｎの方法と比較した場合に利点がある。
【０１１４】
本発明は、視覚刺激への反応及び触覚刺激への反応といった聴覚刺激以外の刺激によって引き起こされた反応にも適用されうる。
例えば、網膜電図（ＥＲＧ）のような視覚誘発電位、神経電図（ＥＮＧ）のような感覚および運動神経誘発電位、反射の誘発筋電図（ＥＭＧ）、聴性遅発反応（ＡＬＲ）のような他の聴覚誘発電位、といった反応の取得を改善しうる。
【０１１５】
本発明は、従って、改善されたＡＢＲまたは他の生理反応の取得を可能にする。本発明の実施形態によれば、ＡＢＲ波形を先行技術と比較してはるかに少ない時間で得られる。これにより、さまざまな方法でＡ−ＡＢＲ装置の効果を改善することができる。例えば、本発明の実施形態によれば、先行技術を使用して場合に比べ、１つの刺激強度における検査時間をはるかに少なくし、被験者が落ち着きのない新生児であったり、大きなバックグラウンド・ノイズがあったりするような検査の実施が困難な状況における検査の成功率を向上させる。また、本発明の実施形態によれば、複数の刺激強度について先行技術におけるのと同程度の長さの検査時間で、先行技術よりも高い正確性と信頼性を有する検査を行うことができる。
【０１１６】
本発明のさまざまな実施形態に関する上記の説明は、当業者に対する説明のためにされたものであり、本発明の範囲はこれにより網羅されていたり限定されていたりするものではない。以上の説明により、本発明には上記に限られない他の修正や変更のされた多様な実施形態があることは、当業者にとって明らかである。したがって、いくつかの他の実施形態が特に論じられれば、他の実施形態は当業者にとって明瞭であるか、用意に明らかとなるだろう。それにより、本発明は多様な他の修正、変更された実施形態を含むことを意図している。そして、本発明の思想および領域に入る他の実施形態は本発明の範囲に含まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理反応を取得する方法であって、可変的な刺激間間隔で複数の刺激を被験者に示すステップと、
前記被験者の刺激反応から電気生理学的信号を検出するステップと、
前記刺激間間隔により振幅と潜時が修正される回復信号を前記刺激に基づき生成するステップと、
前記電気生理学的信号と前記回復信号を使用して生理反応信号を取得するステップと
からなることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、前記刺激が循環的に提示されることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項1記載の方法であって、前記複数の刺激として、１０００以上の聴覚刺激が前記被験者の耳に提示されることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１記載の方法であって、前記刺激が聴覚刺激であって、前記生理反応が聴性脳幹反応（ＡＢＲ）であることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１記載の方法であって、前記刺激が聴覚刺激であって、前記聴覚刺激がブロードバンドクリック、トーンバースト、ノイズバースト、チャープ刺激のいずれかであることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１記載の方法であって、前記複数の刺激がＭ系列であって前記Ｍ系列の長さが前記電気生理学的信号の期待値よりも長いことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１記載の方法であって、くし形フィルタを適用された前記聴覚刺激に基づき前記回復信号を生成することを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１記載の方法であって、前記回復信号を生成するステップが単極回復シーケンスを生成することを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１記載の方法であって、前記回復信号を生成するステップが双極回復シーケンスを生成することを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１記載の方法であって、前記回復信号を生成するステップはさらに、既知の生理反応による統制群との機能的関係を参照して振幅と潜時を決定するステップを含んでいることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１記載の方法であって、前記生理反応信号を判断するステップはさらに、人工産物により汚染された信号を取り除くために前記人工産物を検出するステップを含んでいることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１記載の方法であって、前記生理反応信号を判断するステップはさらに、信号のアンサンブル平均を算出するステップを含んでいることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法であって、さらに、前記生理反応を取得するための前記回復信号のアンサンブル平均を相互相関させるステップを含んでいることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１記載の方法であって、該方法が同時に前記被験者の両耳に適用されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法であって、前記複数の刺激がＭ系列であって前記Ｍ系列の長さが前記電気生理学的信号の長さの期待値の２倍以上であることを特徴とする方法
【請求項１６】
請求項１記載の方法であって、前記被験者が人間の新生児であることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１記載の方法であって、自動聴性脳幹反応（Ａ−ＡＢＲ）装置を使用して実施されることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１記載の方法であって、前記複数の刺激が視覚刺激であることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法であって、前記電気生理学的信号が網膜電図として検出されることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１記載の方法であって、前記複数の刺激が触覚刺激であることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法であって、前記電気生理学的信号が反射の誘発筋電図として検出されることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項１記載の方法であって、さらに検出された前記電気生理学的信号から線形システムの信号をシミュレートできるように前記刺激間間隔を調整するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法であって、前記回復信号の振幅と潜時とが未修正であることを特徴とする方法。
【請求項２４】
生理反応を取得する方法であって、可変的な前記刺激間間隔で前記複数の刺激を被験者に示すステップと、
検出された電気生理学的信号から線形システムの信号をシミュレートできるように前記刺激間間隔を調整するステップと、
前記電気生理学的信号を前記被験者の刺激反応から検出するステップと、
前記刺激に基づき回復信号を生成するステップと、
前記電気生理学的信号と前記回復信号を使用して生理反応信号を取得するステップと
からなることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法であって、前記回復信号と前記電気生理学的信号とを相互相関させて生理反応信号を判断することを特徴とする方法。
【請求項２６】
生理反応を取得する方法であって、可変的な前記刺激間間隔で前記複数の刺激を被験者に示すステップと、
電気生理学的信号を前記被験者の刺激反応から検出するステップと、
前記刺激に基づき回復信号を生成するステップと、
前記電気生理学的信号と前記回復信号を使用して生理反応信号を取得するステップと
からなることを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２６記載の方法であって、さらに前記複数の刺激の刺激間間隔により前記回復信号の振幅と潜時とを修正するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２６記載の方法であって、さらに検出された前記電気生理学的信号から線形システムの信号をシミュレートできるように前記複数の刺激の刺激間間隔を調整するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１】
生理反応を取得する方法であって、可変的な刺激間間隔で複数の刺激を被験者に示すステップと、
前記被験者の刺激反応から電気生理学的信号を検出するステップと、
前記刺激間間隔により振幅と潜時が修正される回復信号を前記刺激に基づき生成するステップと、
前記電気生理学的信号と前記回復信号を使用して生理反応信号を取得するステップと
からなることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、前記刺激が循環的に提示されることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項1記載の方法であって、前記複数の刺激として、１０００以上の聴覚刺激が前記被験者の耳に提示されることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１記載の方法であって、前記刺激が聴覚刺激であって、前記生理反応が聴性脳幹反応（ＡＢＲ）であることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１記載の方法であって、前記刺激が聴覚刺激であって、前記聴覚刺激がブロードバンドクリック、トーンバースト、ノイズバースト、チャープ刺激のいずれかであることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１記載の方法であって、前記複数の刺激がＭ系列であって前記Ｍ系列の長さが前記電気生理学的信号の期待値よりも長いことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１記載の方法であって、くし形フィルタを適用された前記聴覚刺激に基づき前記回復信号を生成することを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１記載の方法であって、前記回復信号を生成するステップが単極回復シーケンスを生成することを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１記載の方法であって、前記回復信号を生成するステップが双極回復シーケンスを生成することを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１記載の方法であって、前記回復信号を生成するステップはさらに、既知の生理反応による統制群との機能的関係を参照して振幅と潜時を決定するステップを含んでいることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１記載の方法であって、前記生理反応信号を判断するステップはさらに、人工産物により汚染された信号を取り除くために前記人工産物を検出するステップを含んでいることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１記載の方法であって、前記生理反応信号を判断するステップはさらに、信号のアンサンブル平均を算出するステップを含んでいることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法であって、さらに、前記生理反応を取得するための前記回復信号のアンサンブル平均を相互相関させるステップを含んでいることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１記載の方法であって、該方法が同時に前記被験者の両耳に適用されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法であって、前記複数の刺激がＭ系列であって前記Ｍ系列の長さが前記電気生理学的信号の長さの期待値の２倍以上であることを特徴とする方法
【請求項１６】
請求項１記載の方法であって、前記被験者が人間の新生児であることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１記載の方法であって、自動聴性脳幹反応（Ａ−ＡＢＲ）装置を使用して実施されることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１記載の方法であって、前記複数の刺激が視覚刺激であることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法であって、前記電気生理学的信号が網膜電図として検出されることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１記載の方法であって、前記複数の刺激が触覚刺激であることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法であって、前記電気生理学的信号が反射の誘発筋電図として検出されることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項１記載の方法であって、さらに検出された前記電気生理学的信号から線形システムの信号をシミュレートできるように前記刺激間間隔を調整するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法であって、前記回復信号の振幅と潜時とが未修正であることを特徴とする方法。
【請求項２４】
生理反応を取得する方法であって、可変的な前記刺激間間隔で前記複数の刺激を被験者に示すステップと、
検出された電気生理学的信号から線形システムの信号をシミュレートできるように前記刺激間間隔を調整するステップと、
前記電気生理学的信号を前記被験者の刺激反応から検出するステップと、
前記刺激に基づき回復信号を生成するステップと、
前記電気生理学的信号と前記回復信号を使用して生理反応信号を取得するステップと
からなることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法であって、前記回復信号と前記電気生理学的信号とを相互相関させて生理反応信号を判断することを特徴とする方法。
【請求項２６】
生理反応を取得する方法であって、可変的な前記刺激間間隔で前記複数の刺激を被験者に示すステップと、
電気生理学的信号を前記被験者の刺激反応から検出するステップと、
前記刺激に基づき回復信号を生成するステップと、
前記電気生理学的信号と前記回復信号を使用して生理反応信号を取得するステップと
からなることを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２６記載の方法であって、さらに前記複数の刺激の刺激間間隔により前記回復信号の振幅と潜時とを修正するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２６記載の方法であって、さらに検出された前記電気生理学的信号から線形システムの信号をシミュレートできるように前記複数の刺激の刺激間間隔を調整するステップを含むことを特徴とする方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公表番号】特表２００９−５４２３７９（Ｐ２００９−５４２３７９Ａ）
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１８６８５（Ｐ２００９−５１８６８５）
【出願日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００７／０００９６９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００６１６４
【国際公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【出願人】（５０００２０７６０）ザ・ユニバーシティ・オブ・クイーンズランド (20)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００７／０００９６９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００６１６４
【国際公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【出願人】（５０００２０７６０）ザ・ユニバーシティ・オブ・クイーンズランド (20)
【Ｆターム（参考）】
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