癌関連遺伝子（ＰＲＬＲ）
本発明は、癌関連遺伝子の分野にある。特に、本発明は、ＰＲＬＲ遺伝子またはタンパク質の発現の存在または不存在に基づいて癌または癌発現の可能性を検出する方法に関する。本発明は、ＰＲＬＲ遺伝子発現およびＰＲＬＲタンパク質活性をアップレギュレートまたはダウンレギュレートするための方法および分子も提供する。１つの実施形態において、本発明は、ＰＲＬＲ遺伝子の配列または発現レベルを決定する工程を含む、生体サンプル内で癌性細胞を検出する方法を提供する。この方法では、生物学的サンプルは、乳房、前立腺、肺または皮膚組織を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＲＬＲ遺伝子の配列または発現レベルを決定する工程を含む、生体サンプル内で癌性細胞を検出する方法であって、生物学的サンプルが乳房、前立腺、肺または皮膚組織を含む方法。
【請求項２】
ＰＲＬＲ遺伝子の発現産物の発現レベルを測定する工程を含み、対照レベルと比較して異なっている発現レベルが疾患の指標である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
発現産物がタンパク質である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
タンパク質の発現レベルを、タンパク質に特異的に結合する抗体を使用して測定する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
発現産物がｍＲＮＡである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
ａ）ｍＲＮＡとプローブとの間のハイブリッド複合体の形成を可能にするストリンジェントな条件下で生物学的サンプルとプローブとを接触させる工程と；
ｂ）複合体の形成を検出する工程と；
を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ａ）ＰＲＬＲ遺伝子をコードする核酸発現産物とプローブとの間のハイブリッド複合体の形成を可能にするストリンジェントな条件下で生物学的サンプルと核酸プローブとを接触させる工程と；
ｂ）プローブと生物学的サンプルからの核酸との間の複合体の形成を検出する工程と；
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
複合体の形成の不存在がＰＲＬＲ遺伝子の配列における突然変異を示す、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
形成される複合体の量と、対照組織を使用するときに形成される複合体の量とを比較する工程をさらに含み、対照とサンプルとの間で形成される複合体の量の差が、癌の存在を示す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
形成される複合体の量の差が増加または減少のどちらかである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
正常組織と比較された、サンプルによって形成される複合体の量の２倍以上の増加または減少が疾患の指標である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
生物学的サンプルが組織サンプルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
組織サンプルが乳房組織、肺組織、前立腺組織、または皮膚組織である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
第１時点での生物学的サンプル中のＰＲＬＲ遺伝子の発現産物の発現と、第２時点での同じ発現産物の発現とを比較する工程を含む、患者の癌の進行を評価する方法であって、第１時点に対する第２時点における発現の増加または減少が癌の進行の指標である、方法。
【請求項１５】
ＰＲＬＲ遺伝子のポリペプチド発現産物に結合する抗体と；該抗体と該ポリペプチドとの間の結合反応の検出のために有用な試薬と；を含む、癌を診断するのに有用なキット。
【請求項１６】
ストリンジェントな条件下でＰＲＬＲ遺伝子にハイブリダイズする核酸プローブと；ＰＲＬＲ遺伝子を増幅するのに有用なプライマーと；場合により疾患の診断を容易にするための、プローブおよびプライマーを使用するための説明書と；を含む、癌を診断するのに有用なキット。
【請求項１７】
ＰＲＬＲ遺伝子の発現産物の発現を調節するのに使用するために、癌を処置するのに使用するために適切な抗体、核酸、タンパク質、または製薬組成物。
【請求項１８】
ＰＲＬＲ遺伝子の発現産物のレベルを調節する工程を含む、患者の癌を処置する方法。
【請求項１９】
患者に前記発現産物のレベルを調節する抗体、核酸、またはポリペプチドを投与する工程を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
癌の処置または診断のための医薬の製造における、ＰＲＬＲ遺伝子の発現産物のレベルを調節する抗体、核酸、またはポリペプチドの使用。
【請求項２１】
発現を、遺伝子、ｍＲＮＡまたはコードタンパク質に対する作用によって調節する、請求項１８または請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
発現産物の発現レベルをアップレギュレートするか、またはダウンレギュレートするかのどちらかである、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
発現産物の発現レベルを少なくとも２倍の変化でアップレギュレートまたはダウンレギュレートする、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
核酸がアンチセンス構築物、リボザイムまたはＲＮＡｉである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
癌を腫瘍成長の抑制または腫瘍体積の減少によって処置する、請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
癌を癌細胞の侵襲性を低下させることによって処置する、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
医薬を放射線療法、外科手術、ホルモン除去療法または化学療法と併せて使用する、請求項１８〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
放射線療法、外科手術、ホルモン除去療法または化学療法を受けている患者において、ＰＲＬＲ遺伝子の発現産物のレベルを調節する化合物を投与する。
【請求項２９】
検出または処置される癌のタイプが乳癌、肺癌、前立腺癌、または皮膚癌である、請求項１８〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
患者からの生物学的サンプル中のＰＲＬＲ遺伝子の発現産物の発現レベルを測定する工程を含む、その患者をＰＲＬＲ抗原に結合する抗体による処置に対して感受性であると同定するための方法。
【請求項３１】
第１時点のＰＲＬＲ遺伝子発現産物の発現レベルを第２時点の同じ発現産物の発現レベルと比較し、第１時点に対する第２時点での発現の増加または減少がＰＲＬＲ遺伝子の関与する癌の進行の指標である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ａ）候補因子の存在下でＰＲＬＲ遺伝子の発現レベルを検出する工程と；
ｂ）候補因子の不存在下での発現レベルをその発現レベルと比較する工程であって、発現の差が、候補因子がＰＲＬＲ遺伝子の発現産物の発現レベルを調節することを示す工程と；
を含む、癌性細胞の増殖を調節する候補因子を同定するためのアッセイ。
【請求項３３】
ａ）ＰＲＬＲ遺伝子を発現する細胞と候補因子とを接触させる工程と；
ｂ）細胞に対する候補因子の効果を判定する工程であって、発現レベルの変化が、候補因子が発現を調節できることを示す工程と；
を含む、ＰＲＬＲ遺伝子の発現レベルを変更する因子を同定するための方法。
【請求項３４】
候補因子がポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体または低有機分子である、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
乳癌に関連のあるＰＲＬＲの配列または発現レベルを決定する工程を含む、生物学的サンプル中で乳癌を検出する方法。
【請求項３６】
肺癌に関連のあるＰＲＬＲの配列または発現レベルを決定する工程を含む、生物学的サンプル中で肺癌を検出する方法。
【請求項３７】
前立腺癌に関連のあるＰＲＬＲの配列または発現レベルを決定する工程を含む、生物学的サンプル中で前立腺癌を検出する方法。
【請求項３８】
皮膚癌に関連のあるＰＲＬＲの配列または発現レベルを決定する工程を含む、生物学的サンプル中で皮膚癌を検出する方法。
【請求項３９】
配列番号：２の残基２５〜２３４のアミノ酸配列を有するＰＲＬＲの細胞外ドメインに特異的に結合する単離抗体。
【請求項４０】
ＰＲＬＲアイソフォームのＳ１ドメインに特異的に結合する、請求項３９に記載の抗体。
【請求項４１】
ＰＲＬＲアイソフォームのＳ２ドメインに特異的に結合する、請求項３９に記載の抗体。
【請求項４２】
乳癌、肺癌、前立腺癌または皮膚癌細胞の増殖または生存を抑制する、請求項３９に記載の抗体。
【請求項４３】
モノクローナル抗体である、請求項３９に記載の抗体。
【請求項４４】
ヒト化抗体である、請求項３９に記載の抗体。
【請求項４５】
ヒト抗体である、請求項３９に記載の抗体。
【請求項４６】
ＰＲＬＲの細胞外ドメインに対して、１０−８または１０−９Ｍまたはそれ未満の結合親和性を保持する、請求項３９〜４５のいずれかに記載の抗体。
【請求項４７】
請求項４２に記載の抗体と、製薬的に適切な担体、賦形剤または希釈剤とを含む、製薬組成物。
【請求項４８】
第２の治療剤をさらに含む、請求項４７に記載の製薬組成物。
【請求項４９】
第２の治療剤が癌化学療法剤である、請求項４８に記載の製薬組成物。
【請求項５０】
請求項４３に記載の抗体を治療的有効量で投与する工程を含む、乳癌、肺癌、前立腺癌、または皮膚癌に罹患している対象を処置する方法。
【請求項５１】
対象が乳癌に罹患している、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
対象が肺癌に罹患している、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
対象が前立腺癌に罹患している、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
対象が皮膚癌に罹患している、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
乳癌、肺癌、前立腺癌、または皮膚癌より成る群より選択される癌の処置のための医薬の製造における、請求項４３に記載の抗体の使用。
【請求項５６】
癌が乳癌である、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
癌が肺癌である、請求項５５に記載の使用。
【請求項５８】
癌が前立腺癌である、請求項５５に記載の使用。
【請求項５９】
癌が皮膚癌である、請求項５５に記載の使用。
【請求項６０】
ＰＲＬＲへの抗体の結合がＭＡＰＫホスホリル化の誘発を抑制する、請求項５０に記載の方法。
【請求項６１】
ＰＲＬＲへの抗体の結合がＳｔａｔ５ホスホリル化の誘発を抑制する、請求項５０に記載の方法。
【請求項６２】
ａ）乳房細胞、肺細胞、前立腺細胞、または皮膚細胞と候補抗体とを接触させる工程と；
ｂ）該細胞の増殖または生存を検出する工程と；
ｃ）細胞増殖または生存の減少が検出される場合に、該候補抗体を癌の処置に有用な抗体として同定する工程と；
を含む、癌の処置に有用なＰＲＬＲタンパク質の細胞外ドメインに対する抗体をスクリーニングする方法。
【請求項６３】
請求項４３に記載の抗体を治療的有効量で投与する工程を含み、該抗体がＰＲＬＲへのプロラクチン結合を抑制する、乳癌、肺癌、前立腺癌、または皮膚癌に罹患している対象を処置する方法。
【請求項１】
ＰＲＬＲ遺伝子の配列または発現レベルを決定する工程を含む、生体サンプル内で癌性細胞を検出する方法であって、生物学的サンプルが乳房、前立腺、肺または皮膚組織を含む方法。
【請求項２】
ＰＲＬＲ遺伝子の発現産物の発現レベルを測定する工程を含み、対照レベルと比較して異なっている発現レベルが疾患の指標である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
発現産物がタンパク質である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
タンパク質の発現レベルを、タンパク質に特異的に結合する抗体を使用して測定する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
発現産物がｍＲＮＡである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
ａ）ｍＲＮＡとプローブとの間のハイブリッド複合体の形成を可能にするストリンジェントな条件下で生物学的サンプルとプローブとを接触させる工程と；
ｂ）複合体の形成を検出する工程と；
を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ａ）ＰＲＬＲ遺伝子をコードする核酸発現産物とプローブとの間のハイブリッド複合体の形成を可能にするストリンジェントな条件下で生物学的サンプルと核酸プローブとを接触させる工程と；
ｂ）プローブと生物学的サンプルからの核酸との間の複合体の形成を検出する工程と；
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
複合体の形成の不存在がＰＲＬＲ遺伝子の配列における突然変異を示す、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
形成される複合体の量と、対照組織を使用するときに形成される複合体の量とを比較する工程をさらに含み、対照とサンプルとの間で形成される複合体の量の差が、癌の存在を示す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
形成される複合体の量の差が増加または減少のどちらかである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
正常組織と比較された、サンプルによって形成される複合体の量の２倍以上の増加または減少が疾患の指標である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
生物学的サンプルが組織サンプルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
組織サンプルが乳房組織、肺組織、前立腺組織、または皮膚組織である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
第１時点での生物学的サンプル中のＰＲＬＲ遺伝子の発現産物の発現と、第２時点での同じ発現産物の発現とを比較する工程を含む、患者の癌の進行を評価する方法であって、第１時点に対する第２時点における発現の増加または減少が癌の進行の指標である、方法。
【請求項１５】
ＰＲＬＲ遺伝子のポリペプチド発現産物に結合する抗体と；該抗体と該ポリペプチドとの間の結合反応の検出のために有用な試薬と；を含む、癌を診断するのに有用なキット。
【請求項１６】
ストリンジェントな条件下でＰＲＬＲ遺伝子にハイブリダイズする核酸プローブと；ＰＲＬＲ遺伝子を増幅するのに有用なプライマーと；場合により疾患の診断を容易にするための、プローブおよびプライマーを使用するための説明書と；を含む、癌を診断するのに有用なキット。
【請求項１７】
ＰＲＬＲ遺伝子の発現産物の発現を調節するのに使用するために、癌を処置するのに使用するために適切な抗体、核酸、タンパク質、または製薬組成物。
【請求項１８】
ＰＲＬＲ遺伝子の発現産物のレベルを調節する工程を含む、患者の癌を処置する方法。
【請求項１９】
患者に前記発現産物のレベルを調節する抗体、核酸、またはポリペプチドを投与する工程を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
癌の処置または診断のための医薬の製造における、ＰＲＬＲ遺伝子の発現産物のレベルを調節する抗体、核酸、またはポリペプチドの使用。
【請求項２１】
発現を、遺伝子、ｍＲＮＡまたはコードタンパク質に対する作用によって調節する、請求項１８または請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
発現産物の発現レベルをアップレギュレートするか、またはダウンレギュレートするかのどちらかである、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
発現産物の発現レベルを少なくとも２倍の変化でアップレギュレートまたはダウンレギュレートする、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
核酸がアンチセンス構築物、リボザイムまたはＲＮＡｉである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
癌を腫瘍成長の抑制または腫瘍体積の減少によって処置する、請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
癌を癌細胞の侵襲性を低下させることによって処置する、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
医薬を放射線療法、外科手術、ホルモン除去療法または化学療法と併せて使用する、請求項１８〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
放射線療法、外科手術、ホルモン除去療法または化学療法を受けている患者において、ＰＲＬＲ遺伝子の発現産物のレベルを調節する化合物を投与する。
【請求項２９】
検出または処置される癌のタイプが乳癌、肺癌、前立腺癌、または皮膚癌である、請求項１８〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
患者からの生物学的サンプル中のＰＲＬＲ遺伝子の発現産物の発現レベルを測定する工程を含む、その患者をＰＲＬＲ抗原に結合する抗体による処置に対して感受性であると同定するための方法。
【請求項３１】
第１時点のＰＲＬＲ遺伝子発現産物の発現レベルを第２時点の同じ発現産物の発現レベルと比較し、第１時点に対する第２時点での発現の増加または減少がＰＲＬＲ遺伝子の関与する癌の進行の指標である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ａ）候補因子の存在下でＰＲＬＲ遺伝子の発現レベルを検出する工程と；
ｂ）候補因子の不存在下での発現レベルをその発現レベルと比較する工程であって、発現の差が、候補因子がＰＲＬＲ遺伝子の発現産物の発現レベルを調節することを示す工程と；
を含む、癌性細胞の増殖を調節する候補因子を同定するためのアッセイ。
【請求項３３】
ａ）ＰＲＬＲ遺伝子を発現する細胞と候補因子とを接触させる工程と；
ｂ）細胞に対する候補因子の効果を判定する工程であって、発現レベルの変化が、候補因子が発現を調節できることを示す工程と；
を含む、ＰＲＬＲ遺伝子の発現レベルを変更する因子を同定するための方法。
【請求項３４】
候補因子がポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体または低有機分子である、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
乳癌に関連のあるＰＲＬＲの配列または発現レベルを決定する工程を含む、生物学的サンプル中で乳癌を検出する方法。
【請求項３６】
肺癌に関連のあるＰＲＬＲの配列または発現レベルを決定する工程を含む、生物学的サンプル中で肺癌を検出する方法。
【請求項３７】
前立腺癌に関連のあるＰＲＬＲの配列または発現レベルを決定する工程を含む、生物学的サンプル中で前立腺癌を検出する方法。
【請求項３８】
皮膚癌に関連のあるＰＲＬＲの配列または発現レベルを決定する工程を含む、生物学的サンプル中で皮膚癌を検出する方法。
【請求項３９】
配列番号：２の残基２５〜２３４のアミノ酸配列を有するＰＲＬＲの細胞外ドメインに特異的に結合する単離抗体。
【請求項４０】
ＰＲＬＲアイソフォームのＳ１ドメインに特異的に結合する、請求項３９に記載の抗体。
【請求項４１】
ＰＲＬＲアイソフォームのＳ２ドメインに特異的に結合する、請求項３９に記載の抗体。
【請求項４２】
乳癌、肺癌、前立腺癌または皮膚癌細胞の増殖または生存を抑制する、請求項３９に記載の抗体。
【請求項４３】
モノクローナル抗体である、請求項３９に記載の抗体。
【請求項４４】
ヒト化抗体である、請求項３９に記載の抗体。
【請求項４５】
ヒト抗体である、請求項３９に記載の抗体。
【請求項４６】
ＰＲＬＲの細胞外ドメインに対して、１０−８または１０−９Ｍまたはそれ未満の結合親和性を保持する、請求項３９〜４５のいずれかに記載の抗体。
【請求項４７】
請求項４２に記載の抗体と、製薬的に適切な担体、賦形剤または希釈剤とを含む、製薬組成物。
【請求項４８】
第２の治療剤をさらに含む、請求項４７に記載の製薬組成物。
【請求項４９】
第２の治療剤が癌化学療法剤である、請求項４８に記載の製薬組成物。
【請求項５０】
請求項４３に記載の抗体を治療的有効量で投与する工程を含む、乳癌、肺癌、前立腺癌、または皮膚癌に罹患している対象を処置する方法。
【請求項５１】
対象が乳癌に罹患している、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
対象が肺癌に罹患している、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
対象が前立腺癌に罹患している、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
対象が皮膚癌に罹患している、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
乳癌、肺癌、前立腺癌、または皮膚癌より成る群より選択される癌の処置のための医薬の製造における、請求項４３に記載の抗体の使用。
【請求項５６】
癌が乳癌である、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
癌が肺癌である、請求項５５に記載の使用。
【請求項５８】
癌が前立腺癌である、請求項５５に記載の使用。
【請求項５９】
癌が皮膚癌である、請求項５５に記載の使用。
【請求項６０】
ＰＲＬＲへの抗体の結合がＭＡＰＫホスホリル化の誘発を抑制する、請求項５０に記載の方法。
【請求項６１】
ＰＲＬＲへの抗体の結合がＳｔａｔ５ホスホリル化の誘発を抑制する、請求項５０に記載の方法。
【請求項６２】
ａ）乳房細胞、肺細胞、前立腺細胞、または皮膚細胞と候補抗体とを接触させる工程と；
ｂ）該細胞の増殖または生存を検出する工程と；
ｃ）細胞増殖または生存の減少が検出される場合に、該候補抗体を癌の処置に有用な抗体として同定する工程と；
を含む、癌の処置に有用なＰＲＬＲタンパク質の細胞外ドメインに対する抗体をスクリーニングする方法。
【請求項６３】
請求項４３に記載の抗体を治療的有効量で投与する工程を含み、該抗体がＰＲＬＲへのプロラクチン結合を抑制する、乳癌、肺癌、前立腺癌、または皮膚癌に罹患している対象を処置する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２００８−５３５４９４（Ｐ２００８−５３５４９４Ａ）
【公表日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０５６０３（Ｐ２００８−５０５６０３）
【出願日】平成１８年４月７日（２００６．４．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１３１６０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１０５８５
【国際公開日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【出願人】（５０６３５３６３３）サグレシュ ディスカバリー， インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月７日（２００６．４．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１３１６０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１０５８５
【国際公開日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【出願人】（５０６３５３６３３）サグレシュ ディスカバリー， インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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