皮膚のＴ細胞リンパ腫の治療
本発明は、皮膚のＴ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を有する患者の治療方法を提供する。一般に、この方法は、少なくとも一つのＣＴＣＬの症状又は臨床症状を改善するために有効な量のＩＲＭ化合物を患者に投与することを含む。幾つかの実施形態では、この方法は、患者にプライミングのための投与量のタイプＩインターフェロンを投与することも含む。別の態様では、本発明は、皮膚のＴ細胞リンパ腫により作用される細胞を含む細胞集団の細胞媒介性免疫反応を増やす方法を提供する。一般に、この方法は、細胞集団の少なくとも一つの細胞媒介性免疫活性を増やすための有効量のＩＲＭ化合物を細胞集団と接触させることを含む。幾つかの実施形態では、この方法はプライミングのための投与量のタイプＩインターフェロンと細胞集団とを接触させることを含む。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
免疫系における特定の重要な態様を刺激し、並びに特定の他の態様を抑制することで作用する新規の薬剤化合物の開発に対して、近年、著しい成果と共に大きな努力がなされてきた（例えば米国特許第６，０３９，９６９号及び第６，２００，５９２号を参照）。これらの化合物は、本明細書において免疫反応調節剤（immune response modifier:IRM）として表されるが、トール様受容体（Toll-like receptors:TLR）として既知の基本的な免疫系メカニズムにおいて特定のサイトカインの生合成、共刺戟分子の誘導、及び抗原提示能力の向上を誘導するように働くと思われる。
【０００２】
それらは多岐にわたる疾病及び病状の治療に有用であり得る。例えば、特定のＩＲＭがウイルス性疾病（例えば、ヒトパピローマ・ウイルス、肝炎、ヘルペス）、腫瘍形成（例えば、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線角化症、黒色腫）、及びＴＨ２−媒介疾病（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎）、自己免疫疾病（例えば、多発性硬化症）の治療に有用であり得、ワクチン補助剤としても有用である。
【０００３】
ＩＲＭ化合物の多くは、小有機分子イミダゾキノリンアミン誘導体（米国特許第４，６８９，３３８号参照）であるが、多くの他の化合部類も既知であり（例えば、米国特許第５，４４６，１５３号、同第６，１９４，４２５号、及び同第６，１１０，９２９号、及び国際特許公開ＷＯ２００５／０７９１９５号を参照）より多くの化合物が尚、発見されている。他のＩＲＭは、例えばオリゴヌクレオチドのように高い分子量を有し、ＣｐＧｓ（米国特許第６，１９４，３８８号を参照）を含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＩＲＭにおける優れた治療可能性を考慮すると、既に重要な功績が果たされているにもかかわらず、その使用と治療的利益を拡大する必要性は実質的に継続している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
特定の小分子ＩＲＭが皮膚のＴ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療に使用可能であることが判明している。
【０００６】
したがって、本発明では皮膚のＴ細胞リンパ腫に作用される細胞を含む細胞集団の細胞媒介性免疫反応を増やす方法を提供する。幾つかの実施形態では、この方法は、細胞集団の少なくとも一つの細胞媒介性免疫活性を増やすために有効な量の免疫反応調節剤（ＩＲＭ）化合物に細胞集団を接触させることを含み、前記ＩＲＭ化合物は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン以外である。この方法は、細胞集団の少なくとも一つの細胞媒介性免疫活性を増やすために有効な量のＩＲＭ化合物に細胞集団を接触させることを含み、前記ＩＲＭ化合物は、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン又はテトラヒドロピラゾロナフチリジンアミンである。さらに他の実施形態において、この方法は、細胞集団をプライミングのための投与量のＩＦＮ−α又はＩＦＮ−γに接触させ、細胞集団を、該細胞集団の少なくとも一つの細胞媒介性免疫活性を増やすのに有効な量のＩＲＭ化合物と接触させることを含む。
【０００７】
別の態様では、本発明は皮膚のＴ細胞リンパ腫（cutaneous T cell lymphoma:CTCL）を有する患者を治療する方法も提供する。幾つかの実施形態では、この方法は一般に、前記皮膚のＴ細胞リンパ腫の少なくとも一つの症状又は臨床徴候を改善するために有効な量のＩＲＭ化合物を含む医薬品組成物をＣＴＣＬ患者に投与することを含み、前記ＩＲＭ化合物が１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン以外である。別の実施形態では、この方法は、前記皮膚のＴ細胞リンパ腫の少なくとも一つの症状又は臨床徴候を改善するために有効な量のＩＲＭ化合物を含む医薬品組成物をＣＴＣＬ患者に投与することを含み、前記ＩＲＭ化合物が、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン又はテトラヒドロピラゾロナフチリジンアミンである。さらに他の実施形態では、この方法は、患者に、プライミングのための投与量のＩＦＮ−α又はＩＦＮ−γを投与し、その後、少なくとも一つの皮膚のＴ細胞リンパ腫の症状又は臨床症状を改善するために有効な量のＩＲＭ化合物を患者に投与することを含む。
【０００８】
本発明の様々な他の特徴及び利点が、以下の詳細な説明、実施例、請求の範囲及び添付の図面と共に容易に明らかになるであろう。明細書を通して数箇所において、実施例を列挙することで指針が提供される。それぞれの事例において、列挙される一覧は代表的な群としてのみ与えられるのであって、排他的な一覧として解釈されるべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、皮膚のＴ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療方法を提供する。進行したＣＴＣＬを有する患者は、細胞性免疫において重要な役割を果たす細胞である樹状細胞（dendritic cell:DC）の数が異常に少ないため、細胞媒介性免疫反応を発生させる能力に少なくとも部分的に、重大な障害を有する。障害性の細胞媒介性免疫反応は、患者の免疫系がＣＴＣＬ疾病を制御し、それを阻止することを困難にする。本発明は、他のＣＴＣＬ疾病を制御し、阻止を補助する更なる応答性免疫細胞集団によって免疫反応を刺激する免疫反応調節剤（ＩＲＭ）化合物を使用する。
【００１０】
本明細書で使用されているように、以下の用語は、指示された意味を有する。
【００１１】
「アゴニスト」は、細胞の活性を誘発するためにレセプタ（例えばＴＬＲ）と組み合わせることが可能な化合物を指す。アゴニストは、レセプタに直接結合するリガンドであってもよい。或いは、アゴニストは、例えば、（ａ）レセプタに直接結合する他の分子を有する合成物を形成すること、又は、（ｂ）他の化合物がレセプタに直接結合するために、別の化合物の改質をもたらす他のものにより、レセプタと間接的に組み合わされてもよい。アゴニストは、特定のＴＬＲ（例えばＴＬＲ６アゴニスト）のアゴニスト、又は、ＴＬＲの特定の組み合わせ（例えばＴＬＲ７及びＴＬＲ８双方のアゴニストであるＴＬＲ７／８アゴニスト）を指し得る。
【００１２】
「改善する」は、特定の病状における症状又は臨床的徴候の特性において、程度、重症度、頻度及び／又は可能性における任意の削減を表す。
【００１３】
「細胞媒介性免疫活性」は、細胞媒介性免疫反応の部分と考えられる生物活性度、例えば、少なくとも一つのＴＨ１サイトカインの産生の増加に関連する。
【００１４】
「免疫細胞」は、免疫系の細胞、すなわち、先天性、後天性、体液性又は細胞媒介性の免疫反応の発生又は維持において直接又は間接的に含まれる細胞に関連する。
【００１５】
「徴候」又は「臨床徴候」は、患者以外の者が見つけることができる特定の条件に関する客観的な理学的所見に関連する。
【００１６】
「症状」は、疾病又は患者の状態のあらゆる自覚的な証拠を指す。
【００１７】
「治療」又はその変形は、病状に関連する症状又は徴候の任意の程度における、削減、進行の制限、改善、又は解消を表す。
【００１８】
本明細書で使用する時、「少なくとも一つ」及び「一つ以上」は同義的に使用される。したがって、例えば、「一つの」ＩＲＭ化合物を含む医薬品組成物は、少なくとも一つのＩＲＭ化合物を含むことを意味すると解釈される。
【００１９】
また本明細書において、端点による数値範囲の列挙には、その範囲内に包含されるすべての数（例えば１〜５には、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５、等）が包含される。
【００２０】
皮膚のＴ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）は、米国において１００，０００人につき約０．２９ケースの年間発生率を有する比較的珍しい疾病である。それは、東ヨーロッパの通常の約半分である。しかし、この相違は、発生の実際の相違よりもむしろ、医師の認識の相違に起因する。米国において、年間５００〜６００件の新患がおり、約１００〜２００人が死亡する。ＣＴＣＬは、通常、高齢者に見られ、診断時の年齢の中央値は５５〜６０歳である。男性と比べて２倍もの女性がＣＴＣＬを患っている。診断後の平均寿命は、治療しなければ７〜１０年である。
【００２１】
ＣＴＣＬは、主に肌に作用する白血球の不活性の（軽度の）癌であり、二次的にのみ他の部位に影響を与える。本症は、ヘルパーＴ（ＴＨ）細胞として公知のＴリンパ球の制御不能の増殖を含む。ヘルパーＴ細胞の増殖は、これらの異常な細胞の肌の表皮層への浸透又は浸潤をもたらす。最も大きな浸潤の部位が必ずしも損傷の部位に対応しないが、肌は、かゆみ、僅かな鱗屑性病変に反応する。損傷は、多くの場合、胴に位置するが、体のいかなる部分にも存在し得る。この疾病、別名菌状息肉腫（mocosis fungoides: MF）の最も一般的な進行において、斑状の損傷は、より深い赤色であって、より定義された端部を有する触知可能なプラークへ進行する。最終的に、皮膚腫瘍は発現し得る。最終的に、しばしばリンパ節又は内臓で、癌は皮膚以外の介入へ進行し得る。珍しいケースでは、作用された個体は、セザリー症候群（Sezary syndrome:SS）、菌状息肉腫の白血病の変異体を発生する。
【００２２】
ＣＴＣＬの増殖性のＴリンパ球は、表現型ＣＤ４＋／ＣＤ４５ＲＯ＋／ＣＬＡ＋／ＣＣＲ４＋によって特徴づけられる。菌状息肉腫及びセザリー症候群は、末しょう血液の介入において異なる。つまり、ＭＦは、一般に悪性Ｔ細胞を循環させることによって末しょう血液の顕性の介入なしで発現し、一方、セザリー症候群は、一般に血流に散在する悪性Ｔ細胞を含む。末しょう血液の介入は、一般にＴＨ１−タイプ・サイトカイン、例えば、ＩＦＮ−γ及びＩＬ−２の産生の減少を含む細胞性免疫の減少、及び、ＴＨ２−タイプ・サイトカイン、例えばＩＬ−４及びＩＬ−５の増加する産生を伴う。
【００２３】
ＴＨ１−タイプ・サイトカインの外因性投与は、治療を受けた患者の測定可能な臨床効果をもたらす。例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ及び／又はＩＬ−１２の投与は、このような治療において使用されてきたが、副作用の発生率が低い効果的な治療薬の識別、及び免疫系の多数の成分を刺激する能力は持続する。
【００２４】
免疫反応調節剤（「ＩＲＭ」）は、抗ウイルス性及び抗腫瘍活性を含むが、これに限らず、強力な免疫調節性の活性を有する化合物を含む。特定のＩＲＭは、サイトカインの生成及び分泌を調節する。例えば、特定のＩＲＭ化合物は、例えば、Ｉ型インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、及び／又はＭＣＰ−１のようなサイトカインの生成及び分泌を誘導する。他の例としては、特定のＩＲＭ化合物が、ＩＬ−４及びＩＬ−５のような特定のＴＨ２サイトカインの生成及び分泌を阻害し得る。加えて、あるＩＲＭ化合物はＩＬ−１及びＴＮＦ（米国特許第６，５１８，２６５号）を抑制すると言われている。
【００２５】
特定のＩＲＭは、小有機分子であり（大きい生体分子、例えばタンパク質、ペプチド、核酸等とは反対に、例えば、約１．７Ｅ〜１５マイクログラム（１０００ダルトン）未満、好ましくは約８．３Ｅ〜１６のマイクログラム（５００ダルトン）未満の分子量）、例えば、以下に開示される。米国特許第４，６８９，３３８号、同第４，９２９，６２４号、同第５，２６６，５７５号、同第５，２６８，３７６号、同第５，３４６，９０５号、同第５，３５２，７８４号、同第５，３８９，６４０号、同第５，４４６，１５３号、同第５，４８２，９３６号、同第５，７５６，７４７号、同第６，１１０，９２９号、同第６，１９４，４２５号、同第６，３３１，５３９号、同第６，３７６，６６９号、同第６，４５１，８１０号、同第６，５２５，０６４号、同第６，５４１，４８５号、同第６，５４５，０１６号、同第６，５４５，０１７号、同第６，５７３，２７３号、同第６，６５６，９３８号、同第６，６６０，７３５号、同第６，６６０，７４７号、同第６，６６４，２６０号、同第６，６６４，２６４号、同第６，６６４，２６５号、同第６，６６７，３１２号、同第６，６７０，３７２号、同第６，６７７，３４７号、同第６，６７７，３４８号、同第６，６７７，３４９号、同第６，６８３，０８８号、同第６，７５６，３８２号、同第６，７９７，７１８号、同第６，８１８，６５０号、及び同第７，７０９１，２１４号、米国特許公開第２００４／００９１４９１号、同第２００４／０１７６３６７号、及び、同第２００６／０１００２２９号、及び国際特許公開ＷＯ２００５／１８５５１号、同ＷＯ２００５／１８５５６号、同ＷＯ２００５／２０９９９号、同ＷＯ２００５／０３２４８４号、同ＷＯ２００５／０４８９３３号、同ＷＯ２００５／０４８９４５号、同ＷＯ２００５／０５１３１７号、同ＷＯ２００５／０５１３２４号、同ＷＯ２００５／０６６１６９号、同ＷＯ２００５／０６６１７０号、同ＷＯ２００５／０６６１７２号、同ＷＯ２００５／０７６７８３号、同ＷＯ２００５／０７９１９５号、同ＷＯ２００５／０９４５３１号、同ＷＯ２００５／１２３０７９号、同ＷＯ２００５／１２３０８０号、同ＷＯ２００６／００９８２６号、同ＷＯ２００６／００９８３２号、同ＷＯ２００６／０２６７６０号、同ＷＯ２００６／０２８４５１号、同ＷＯ２００６／０２８５４５号、同ＷＯ２００６／０２８９６２号、同ＷＯ２００６／０２９１１５号、同ＷＯ２００６／０３８９２３号、同ＷＯ２００６／０６５２８０号、同ＷＯ２００６／０７４００３号、同ＷＯ２００６／０８３４４０号、同ＷＯ２００６／０８６４４９号、同ＷＯ２００６／０９１３９４号、同ＷＯ２００６／０８６６３３号、同ＷＯ２００６／０８６６３４号、同ＷＯ２００６／０９１５６７号、同ＷＯ２００６／０９１５６８号、同ＷＯ２００６／０９１６４７号、同ＷＯ２００６／０９３５１４号、同ＷＯ２００６／０９８８５２号。
【００２６】
小分子ＩＲＭのさらなる例は、特定のプリン誘導体（米国特許番号第６，３７６，５０１及び６，０２８，０７６に記載されているようなもの）、特定のイミダゾキノリンアミド誘導体（例えば米国特許第６，０６９，１４９に記載されているようなもの）、特定のイミダゾピリジン誘導体（例えば米国特許第６，５１８，２６５に記載されているようなもの）、特定のベンゾイミダゾール誘導体（例えば米国特許第６，３８７，９３８号に記載されているようなもの）、５つの部分から成る窒素含有複素環式の環（例えば米国特許第６，３７６，５０１号、同第６，０２８，０７６号及び同第６，３２９，３８１号、及び国際特許公開ＷＯ０２／０８９０５号に記載されているアデニン誘導体）に融合する４−アミノピリミジンの特定の誘導体、及び、特定の３−β−Ｄ−リボフラノシリチアゾル［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体（例えば米国特許公開第２００３／０１９９４６１号に記載されているようなもの）、及び、例えば米国特許公開第２００５／０１３６０６５号に記載の特定の小分子免疫強化物質化合物を含む。
【００２７】
他のＩＲＭは、オリゴヌクレオチド配列のような大きな生体分子を含む。幾つかのＩＲＭオリゴヌクレオチド配列は、シトシン−グアニン・ジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含み、このことは、例えば米国特許第６，１９４，３８８号、同第６，２０７，６４６号、同第６，２３９，１１６号、同第６，３３９，０６８号、同第６，４０６，７０５号に記載されている。ＣｐＧを含有する幾つかのオリゴヌクレオチドは、例えば米国特許第６，４２６，３３４号及び同第６，４７６，０００号に記載されているもののような合成免疫調節性構造のモチーフを含むことができる。他のＩＲＭヌクレオチド配列はＣｐＧ配列を欠き、例えば、国際特許公報ＷＯ００／７５３０４号に記載される。さらに他のＩＲＭヌクレオチド配列は、例えば、ヘイル（Ｈｅｉｌ）他による「科学（Science）」３０３巻、１５２６〜１５２９頁（２００４年３月５日発行）に記載されるもののようなグアノシン及びウリジン富化一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）を包含する。
【００２８】
他のＩＲＭは、アミノアルキルグルコサミニドホスフェート（ＡＧＰ）のような生体分子を包含し、例えば、米国特許第６，１１３，９１８号、同６，３０３，３４７号、同６，５２５，０２８号、及び同６，６４９，１７２号に記載される。
【００２９】
指示がない限り、化合物に関する参照には、任意の異性体（例えば、ジアステレオマー又はエナンチオマー）、塩、溶媒和物、多形体などを包含する任意の製薬上許容できる形態中の化合物を包含し得る。特に、化合物が光学活性である場合、化合物に関する参照は各化合物のエナンチオマー並びにエナンチオマーのラセミ混合物を包含する。
【００３０】
本発明のある実施形態において、ＩＲＭ化合物は少なくとも一つのＴＬＲの作用物質であって、好ましくはＴＬＲ６、ＴＬＲ７、又はＴＬＲ８の作用物質であり得る。ある場合において、ＩＲＭはＴＬＲ９の作用物質であってもよい。幾つかの実施形態では、ＩＲＭ化合物は、少なくとも一つのＴＬＲ７及びＴＬＲ８のアゴニスト、例えば、ＴＬＲ７／８アゴニスト、ＴＬＲ８選択アゴニスト又はＴＬＲ７選択アゴニストであってもよい。ここで使用しているように、用語「ＴＬＲ８選択アゴニスト」は、ＴＬＲ８のアゴニストとして作用するが、ＴＬＲ７のアゴニストとして作用しないあらゆる化合物も指す。「ＴＬＲ７選択アゴニスト」は、ＴＬＲ７のアゴニストとして作用するが、ＴＬＲ８のアゴニストとして作用しない化合物を指す。「ＴＬＲ７／８アゴニスト」は、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８のアゴニストとして作用する化合物を指す。
【００３１】
ＴＬＲ８選択のアゴニスト又はＴＬＲ７選択のアゴニストは、示されたＴＬＲのためのアゴニスト及びＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ９又はＴＬＲ１０の一つ以上として作用することができる。したがって、「ＴＬＲ８選択アゴニスト」がＴＬＲ８のアゴニストために作用し、他のいかなるＴＬＲのために作用しない化合物を指すと共に、或いは、ＴＬＲ８及び、例えば、ＴＬＲ６のアゴニストとして作用する化合物を指すことができる。同様に、「ＴＬＲ７選択のアゴニスト」は、ＴＬＲ７のアゴニストのために作用し、他のいかなるＴＬＲのためにも作用しない化合物を指すが、或いは、ＴＬＲ７及び、例えば、ＴＬＲ６のアゴニストとして作用する化合物を指すことができる。
【００３２】
特定の化合物のためのＴＬＲアゴニズムは、あらゆる適切な方法でも評価されることができる。例えば、アッセイ及びテスト化合物のＴＬＲアゴニズムを検出することに適したリコンビナント細胞系は、例えば、米国特許公開第ＵＳ２００４／００１４７７９号、同第２００４／０１３２０７９号、同第２００４／０１６２３０９号、同第２００４／０１７１０８６号、同第２００４／０１９１８３３号、同第２００４／０１９７８６５号に記載されている。
【００３３】
使用される特定のアッセイに関係なく、化合物は、特定のＴＬＲのアゴニストとして識別されることができ、化合物によるアッセイを行う場合、特定のＴＬＲによって媒介されたいくつかの生物活性の少なくとも閾値の増加をもたらす。逆に言えば、化合物は、特定のＴＬＲのアゴニストとして作用しないものとして確認され得、特定のＴＬＲによって媒介される生物活性を検出するように設計されているアッセイを実行するために使用された場合、化合物は、生物活性度の閾値の増加を誘発することができない。特に明記しない限り、生物活性度の増加は、適切な対照例において観察される同じ生物活性度の増加を指す。アッセイは、適切な対照例と連動して実行され得る、又は実行されることができない。当業者は、経験により、特定のアッセイ（例えば特定のアッセイ条件の下で適切な対照例において観察される値の範囲）の充分な熟知を発達することができる、その対照例を実行することは、特定のアッセイの化合物のＴＬＲアゴニズムを測定するために必ずしも必要ではない。
【００３４】
特定の化合物が所定のアッセイにおける特定のＴＬＲのアゴニストであるか否かを測定するためのＴＬＲ媒介生物活性の正確な閾値の増加は、アッセイの終了点として観察される生物活性、アッセイの終了点を測定又は検出するために使用される方法、アッセイのＳＮ比、アッセイの精度、及び、同じアッセイが一つ以上のＴＬＲのための化合物のアゴニズムを測定するために使用されているか否か、を非限定的に含む公知技術の要素により変化し得る。したがって、全ての可能なアッセイのための特定のＴＬＲのアゴニスト又は非アゴニストである化合物を識別することが必要とされるＴＬＲ媒介生物活性の閾値の増加を全般的に記載するのは実際的ではない。しかし、当業者は、このような要素を考慮した適切な閾値をすぐに測定することができる。
【００３５】
発現可能なＴＬＲ構造遺伝子によって移入されるＨＥＫ２９３細胞を使用するアッセイは、例えば細胞に移入されたＴＬＲのアゴニストとして化合物を識別するための約１μＭ〜約１０μＭの濃度で該化合物が提供される場合、例えば、ＴＬＲ媒介生物活性（例えばＮＦκＢ活性）の少なくとも三倍の増加の閾値を使用する。しかし、異なる閾値及び／又は異なる濃度範囲は、特定の状況では適切であり得る。また、異なる閾値は、異なるアッセイにとって適切であり得る。
【００３６】
本発明の幾つかの実施形態において、ＩＲＭ化合物は、小分子免疫反応調節剤（例えば約１．７Ｅ−１５マイクログラム（１０００ダルトン）の分子量）であってもよい。
【００３７】
本発明の幾つかの実施形態において、ＩＲＭ化合物は、５つの部分から成る窒素を含有する複素環式の環に融合する２−アミノピリジン、又は、５つ部分から成る窒素を含有する複素環式の環に融合する４−アミノピリミジンを含むことができる。例えば、本発明の実施に適した、５つに分かれた窒素含有複素環式の環に融合する２−アミノピリジンを有する化合物は例えば、非限定的に、置換イミダゾキノリンアミン、例えば、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、ヒドロキシルアミン置換イミダゾキノリンアミン、オキシム置換イミダゾキノリンアミン、６、７、８又は９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ又はアリルアルキレノキシ置換イミダゾキノリンアミン及びイミダゾキノリンジアミンを含むイミダゾキノリンアミンと、非限定的に、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、ヒドロキシルアミン置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、オキシム置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン及びテトラヒドロイミダゾキノリンジアミンを含むテトラヒドロイミダゾキノリンアミンと、非限定的に、アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル及び、チオエーテル置換イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、テトラヒドロピラゾロナフチリジンアミン、及びピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン又はテトラヒドロナフチリジンアミンに溶融された１Ｈ−イミダゾダイマーを含むイミダゾピリジンアミンとを含んでもよい。
【００３８】
特定の実施形態において、ＩＲＭ化合物はイミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、又はテトラヒドロピラゾロナフチリジンアミンであってよい。
【００３９】
特定の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２架橋イミダゾキノリンアミン、６，７融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、又はテトラヒドロピラゾロナフチリジンアミンであってよい。
【００４０】
本明細書で使用する時、置換イミダゾキノリンアミンは、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、ヒドロキシルアミン置換イミダゾキノリンアミン、オキシム置換イミダゾキノリンアミン、６−、７−、８−、又は９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ又はアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミン、又はイミダゾキノリンジアミンを表す。本明細書で使用する場合、置換イミダゾキノリンアミンは、具体的且つ明示的に、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン及び４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを除外する。
【００４１】
一実施形態において、ＩＲＭ化合物は、イミダゾキノリンアミン置換スルホンアミド、例えば、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドであってもよい。
【００４２】
別の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、チアゾロキノリンアミン（例えば２−プロピルチアゾロ・［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン）であってもよい。
【００４３】
好適なＩＲＭ化合物には、上述のようなプリン誘導体、イミダゾキノリンアミド誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体、アデニン誘導体、アミノアルキルグルコサミニドホスフェート、及びオリゴヌクレオチド配列が挙げられる。
【００４４】
図１は、ＩＲＭ化合物、特にＴＬＲ８アゴニストが、患者が末しょう血液単核細胞の中の樹状細胞の数が減っているにもかかわらずＣＴＣＬ患者から集められる末しょう血液単核細胞（peripheral blood mononuclear cell:PBMC）から、サイトカイン産生を誘発することができることを図示する。ＣＴＣＬ患者及びボランティアのＰＢＭＣはＩＲＭ２によってＩＦＮ−αが予想外の結果を生じるよう刺激される。
【００４５】
さらに、ＩＲＭ化合物による刺激は、ＣＴＣＬ患者（図２）のＮＫ細胞上のＣＤ６９発現の発達を引き起こす。さらに、ＮＫ細胞の細胞融合反応も、試験された全てのＩＲＭ化合物によって増加した（図３）。セザリー症候群患者からの試料の細胞融合反応は、ＭＦ患者及び健常なボランティアからの試料において観察されるものよりも若干少なかった。しかしながら、細胞融合反応の増加は、セザリー症候群患者において通常観察される末しょう血液ＮＫ細胞の減少を特に考慮して完全に標識される。
【００４６】
ＣＴＣＬ患者、特にセザリー症候群患者は、少なくとも部分的に、重要なＩＬ−１２産生株である骨髄性の樹状細胞の減少した数をもたらすＩＬ−１２産生が不足する。ＩＬ−１２は、ＮＫ細胞及びＴ細胞の増殖を刺激し、ＮＫ細胞の細胞融合反応を高め、樹状細胞及びモノサイトによって順番にＩＬ−１２の産生を高めるＩＦＮ−γ産生を刺激する。
【００４７】
タイプＩインターフェロン、例えばＩＦＮ−α又はＩＦＮ−γによるＰＢＭＣの前処理は、ＩＲＭ化合物によって刺激されるＰＢＭＣによるＩＬ−１２の産生を大幅に増加させる。実際は、ＩＦＮ−γプライミングは、同じ治療を受ける健常ボランティアの人々と比較するとＩＬ−１２産生のレベルとなる（図４）。したがって、ある実施形態では、本発明の方法は、細胞集団にタイプＩインターフェロン（例えばＩＦＮ−α又はＩＦＮ−γ）のプライミングのための投与量を接触させる、又は患者にタイプＩインターフェロンのプライミングのための投与量を投与することを含むことができる。タイプＩインターフェロンは、組換え又は自然発生により得られる。
【００４８】
ＩＲＭ化合物は、インビトロで細胞に接触する、或いは、被検者に投与するのに適したあらゆる処方で提供され得る。処方の適切なタイプは、例えば米国特許第５，２３８，９４４号、同第５，９３９，０９０号、同第６，２４５，７７６号、欧州特許第０ ３９４ ０２６号、米国特許公開第２００３／０１９９５３８号、及び国際特許公開ＷＯ２００６／０７３９４０号及び同ＷＯ２００６／０７４０４５号に記載されている。本化合物は、限定はしないが、溶液、懸濁液、エマルション、又は混合物の任意の形態を包含する任意の好適な形態で提供され得る。化合物は製薬上許容できるあらゆる賦形剤、担体、又はビヒクルと処方中で供給され得る。例えば、この処方はクリーム、軟膏、エアゾール医薬品、非エアゾールスプレー、ジェル、ローション等のような従来の局所用処方として供給されてよい。処方はさらに、限定はしないが、補助剤、皮膚浸透助剤、着色剤、香料、香味料、保湿剤、増粘剤等を包含する一つ以上の添加物を包含することが可能である。
【００４９】
ＩＲＭ化合物を含む処方は、例えば経口的又は非経口的にあらゆる適切な方法で投与され得る。本明細書で使用する時、経口であるというのは経口摂取を包含する消化管を通しての投与を表す。非経口は、例えば、静脈内、筋肉内、経皮的、皮下的、経粘膜的（例えば、吸入による）、又は局所的のような、消化管以外を通しての処方を表す。
【００５０】
本発明の実施に適した処方の組成物は、非限定的に、ＩＲＭ化合物の物理化学的性質、担体の性質、意図された投薬療法、被検者の免疫系の状態（例えば、抑制されて、損なわれ、刺激された状態）、ＩＲＭ化合物の投与方法、及び、投与される処方の種類を含む公知技術の要素によって変化する。したがって、全ての可能な用途のための皮膚のＴ細胞リンパ腫を治療するために効果的な処方の組成物を全般的に記載することは実際的ではない。しかしながら、当業者は、かかる要因を検討することで適切な処方を容易に決定できる。
【００５１】
幾つかの実施形態において、本発明の方法が、例えば、被検者に対して約０．０００１％〜約２０％（特に明記しない限り、本願明細書において提供される全てのパーセンテージは、処方全体に関する重量／重量である）の処方で被検者にＩＲＭ化合物を投与することを含むが、幾つかの実施形態においては、ＩＲＭ化合物は、この範囲外の濃度でＩＲＭ化合物を提供する処方を使用して投与されることができる。特定の実施形態において、この方法は、被検者に約０．０１％〜約１％のＩＲＭ化合物を含む処方、例えば、約０．１％〜約０．５％のＩＲＭ化合物を含む処方を投与することを含む。
【００５２】
皮膚のＴ細胞リンパ腫を治療するために有効なＩＲＭ化合物の量は、ＣＴＣＬの少なくとも一つの症状、臨床徴候の進行、又は重症度を制限するか、減らすか、改善するか又は減速するのに十分な量である。皮膚のＴ細胞リンパ腫を治療するためのＩＲＭ化合物の正確な量は、非限定的に、ＩＲＭ化合物の物理化学的性質、担体の性質、意図された投薬療法、被検者の免疫系の状態（例えば、抑制されて、損なわれ、刺激された状態）、ＩＲＭ化合物の投与方法、及び、投与される処方の種類を含む公知技術の要素によって変化する。したがって、全ての可能な用途のための皮膚のＴ細胞リンパ腫を治療するために効果的なＩＲＭ化合物の量を全般的に記載することは実際的ではない。しかしながら、当業者は、かかる要因を検討することで適切な量を容易に決定できる。
【００５３】
幾つかの実施形態において、本発明の方法は、例えば、被検者に対して約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬量を提供する充分なＩＲＭ化合物を投与することを含むが、幾つかの実施形態においては、ＩＲＭ化合物は、この範囲外の投薬量で投与され得る。幾つかのこれらの実施形態において、この方法は、被検者に約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投薬量を提供するための、例えば約１００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの投薬量の充分なＩＲＭ化合物を投与することを含む。
【００５４】
幾つかの実施形態において、投薬量は、治療過程の開始の直前に得られた実際の体重を使用して計算され得る。このように計算された投与量において、体積表面（ｍ２）は治療工程の開始直前にデュボイス式：ｍ２＝（体重ｋｇ０．４２５×身長ｃｍ０．７２５）×０．００７１８４を使用して計算される。
【００５５】
このような実施形態において、本発明の方法は、充分な投薬量、例えば患者に対して約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２のＩＲＭ化合物を投与することを含むが、幾つかの実施形態では、この方法は、この範囲外の投薬量のＩＲＭ化合物を投与することによって実行され得る。幾つかのこれらの実施形態において、この方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の投薬量を患者に提供するために充分なＴＬＲアゴニストを投与することを含む。
【００５６】
投薬措置及び治療期間は、非限定的にＩＲＭ化合物の物理化学的性質、担体の性質、意図された投薬療法、被検者の免疫系の状態（例えば、抑制されて、損なわれ、刺激された状態）、ＩＲＭ化合物の投与方法、及び、投与される処方の種類を含む公知技術の多くの要素に、少なくとも部分的に依存することができる。したがって、全ての可能な用途のための皮膚のＴ細胞リンパ腫を治療するために効果的な投薬措置及び治療期間を全般的に記載することは実際的ではない。しかしながら、当業者は、このような要素を十分に考慮して適切な投薬措置及び治療持続時間を容易に測定することができる。
【００５７】
本発明の幾つかの実施形態では、ＩＲＭ化合物は、例えば、１日に約１回、単独投与から投与され得るが、幾つかの実施形態で、本発明の方法は、この範囲外の回数でＩＲＭ化合物を投与することによって実行され得る。ある実施形態において、ＩＲＭ化合物は毎月１回から毎週約二回、投与され得る。一つの具体例において、ＩＲＭ化合物は、毎週二回投与される。
【００５８】
幾つかの実施形態において、ＩＲＭ化合物は、「必要に応じて」、すなわち、皮膚のＴ細胞リンパ腫の症状又は臨床徴候が現れる場合にだけ投与され得る。他の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、予定の継続期間にわたって投与され得る。ＩＲＭ化合物の投与は、一定期間全体にわたって持続してもよく、或いは、休止期間が治療期間に組み込まれることができる。例えば、治療期間は少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間であってもよい。一つの特定の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、１２週間の間、毎週二回投与され得る。
【実施例】
【００５９】
以下の実施例は、単に本発明のさらなる例示的な特徴、利点、及び他の詳細を選択したものである。しかしながら、実施例が本目的を提供する際に、使用される特定の物質及び量並びに他の条件及び詳細は、本発明の範囲を過度に制限する方法で解釈されるべきではないことが明らかに理解される。
【００６０】
ＩＲＭ化合物
実施例で使用されるＩＲＭ化合物を表１に示す。
【００６１】
【表１】
【００６２】
（実施例１）
末梢血液サンプルは、菌状息肉腫（ＭＦ）患者及びセザリー症候群（ＳＳ）から得た。ＣＤ４＋／ＣＤ２６−／ＣＤ７−細胞の数の評価による末梢血液サンプルのフローサイトメトリー解析は、通常、悪性Ｔ細胞を循環させる数を定量化するために使用された。循環悪性Ｔ細胞の欠如は、非定型の多孔性核を有するリンパ球のホルマリン固定末しょう血液バフィーコートの１ミクロンの部分の検査によって証明された。患者は、ウィソツカ他（Wysocka et al）、Ｂｌｏｏｄ（２００２年）１００：３２８７〜３２９４に記載のように、それらの循環における腫瘍量に基づく３つのグループに分けられた。５％〜１９％の循環セザリー細胞を有する患者は、低腫瘍量患者として定義され、２０％〜５０％の循環セザリー細胞を有する患者は、中度腫瘍量患者として定義され、５０％を超える循環セザリー細胞を有する患者は、高腫瘍量患者として定義された。ルーク他（Rook et al.）、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．（１９９９年）、４：８５〜９０に記載のように、全ての患者は、約４週間毎でのスケジュールで体外のフォトフェレシスから成る同一の治療を受けた。同齢の健常ボランティアからの血液サンプルは、対照例として使用された。
【００６３】
末しょう血液単核細胞（ＰＢＭＣ）は、ルークら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９５年）、１５４：１４９１〜１４９８に記載のように、患者及び対照試料のサンプルから集められた。細胞は、１０％のウシ胎児血清（FBS）、ペニシリン／ストレプトマイシン及びＬ−グルタミン（ギブコ−ＢＲＬ（Gibco-BRL）、ニューヨーク州、グランドアイランド）が追加されたＲＰＭＩ １６４０（ライフ・テクノロジーズ・インコーポレイテッド（メリーランド州、ゲティスバーグ））で培養された。インビトロで免疫反応を誘発するために、ＰＢＭＣは、１０のμｇ／ｍＬの最終濃度のＩＲＭ１、ＩＲＭ２又はＩＲＭ３により１８〜２４時間、２×１０６／ｍＬ／ウェルの密度で、２４ウェルプレートにおいて培養された。
【００６４】
細胞はフローサイトメトリー解析のために収集され、残留する上清はサイトカイン解析のために集められた。
【００６５】
細胞の無い上清が、低／中間の負担のセザリー症候群患者（ＳＳ（ｎ＝８））、菌状息肉腫患者（ＭＦ（ｎ＝４））、及び健常ボランティア（対照例（ｎ＝８））から集められた。上清は、エンドロゲン（Endogen）（ＩＦＮ−α、マサチューセッツ州、ウォバーン（Woburn）、感応性１０ｐｇ／ｍＬ）、又は、Ｒ＆Ｄシステムズインコーポレイテッド（ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１２ｐ４０、ミネソタ州、ミネアポリス、ＩＦＮ−γのための感応性１０ｐｇ／ｍＬ、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１２ｐ４０のための２０ｐｇ／ｍＬ）の抗体を使用して、標準のＥＬＩＳＡによってＩＦＮ−α、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１２ｐ４０及びＩＦＮ−γの存在の検査を行った。この結果は、図１に示される。
【００６６】
（実施例２）
細胞は、ＮＫ細胞によって細胞のマーカーの細胞内発現の測定にフローサイトメトリー解析用に収集された。特に明記しない限り、全ての抗体は、カリフォルニア州、サンノゼのＢＤバイオサイエンス（BD Biosciences）から入手した。ＮＫ細胞又はＴ細胞によってＣＤ６９の発現を測定するために、セザリー症候群患者（ＳＳ（ｎ＝８））及び健常なボランティア（対照例（ｎ＝８）））からのＰＢＭＣは、（ａ）抗ＣＤ３−ＰｅｒＣｐ、抗ＣＤ５６／ＣＤ１６−ＡＰＣ及び抗ＣＤ６９−ＦＩＴＣ、又は、（ｂ）抗ＣＤ４−ＡＰＣ、抗ＣＤ８−ＰｅｒＣｐ及び抗ＣＤ６９−ＦＩＴＣにより着色された。
【００６７】
細胞は、ＣＥＬＬＱｕｅｓｔソフトウェアを使用したＦＡＣＳＣＡＬＩＢＵＲ（共にカリフォルニア州、サンノゼのベクトンディキンソン（Becton Dickinson））によって、フローサイトメトリー及び細胞分類コア（Cell Sorting Core）、アブラムソン癌センター、ペンシルベニア州、フィラデルフィアのペンシルベニア大学で分析された。１５０，０００のイベントが、樹状細胞及びＮＫ細胞を分析するために集められた。この結果は、図２に示される。
【００６８】
（実施例３）
ＰＢＭＣは、上述のように、ＩＲＭ１、ＩＲＭ２又はＩＲＭ３のいずれかにより２４時間刺激された。ＩＲＭ化合物によるインキュベーションの後、細胞は収集されて、ＰＢＳ（ニューヨーク州、グランドアイランドのギブコ−ＢＲＬ）によって洗浄されて、再び蒔かれた。ヒト・リンパ芽球腫Ｋ５６２細胞（メリーランド州、ロックビルのＡＴＣＣ、ＣＣＬ＃２４３）が、ターゲットとして使用された。標準の４時間のＣｒ５１−放出アッセイは、ルークら他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９５年），１５４：１４９１〜１４９８に記述されたように実行された。結果は、図３に示される。
【００６９】
（実施例４）
セザリー症候群（ＳＳ）患者及び健常ボランティア（対照例）からのＰＢＭＣが、実施形態１に記載のように得られた。細胞は、２４時間、媒質又はＩＦＮ−γ（１０ｎｇ／ｍＬ）によって刺激された。その後、細胞は、ＰＢＳによって二回洗浄され、さらに２４時間、ＩＲＭ２（１０μｇ／ｍＬ）によって再刺激された。ＩＬ−１２レベルは、実施例１に記載のように、細胞の無い上清において測定された。結果は、図４に示される。
【００７０】
本明細書で引用した特許、特許文書、及び刊行物の全ての開示内容は、それぞれが個々に援用された場合と同様に、その全内容が参照によって援用される。不一致である場合は、定義を含む本明細書は調整される。
【００７１】
本発明の範囲及び精神を逸脱しない本発明の様々な変更や改変は、当業者には明白であろう。例示的な実施形態及び実施例は例示のみを提供し、本発明の範囲の制限を意図しない。本発明の範囲は以下に記載する請求項にのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】ＩＲＭ化合物に応答した、ＣＴＣＬ患者からＰＢＭＣによるサイトカイン産生を示す棒グラフ。
【図２】ＩＲＭ化合物に応答した、ＣＴＣＬ患者からのＮＫ細胞の活性化を示す棒グラフ。
【図３】ＩＲＭ化合物に応答した、ＣＴＣＬ患者からのＮＫ細胞の細胞融合反応を示す線グラフ。
【図４Ａ】ＩＦＮ−γによりプライミングを受けた際の、ＩＲＭ化合物に応答した、ＣＴＣＬ患者からＰＢＭＣによるＩＬ−１２産生の増加を示す棒グラフ。
【図４Ｂ】ＩＦＮ−γによりプライミングを受けた際の、ＩＲＭ化合物に応答した、第２のＣＴＣＬ患者からＰＢＭＣによるＩＬ−１２産生の増加を示す棒グラフ。
【背景技術】
【０００１】
免疫系における特定の重要な態様を刺激し、並びに特定の他の態様を抑制することで作用する新規の薬剤化合物の開発に対して、近年、著しい成果と共に大きな努力がなされてきた（例えば米国特許第６，０３９，９６９号及び第６，２００，５９２号を参照）。これらの化合物は、本明細書において免疫反応調節剤（immune response modifier:IRM）として表されるが、トール様受容体（Toll-like receptors:TLR）として既知の基本的な免疫系メカニズムにおいて特定のサイトカインの生合成、共刺戟分子の誘導、及び抗原提示能力の向上を誘導するように働くと思われる。
【０００２】
それらは多岐にわたる疾病及び病状の治療に有用であり得る。例えば、特定のＩＲＭがウイルス性疾病（例えば、ヒトパピローマ・ウイルス、肝炎、ヘルペス）、腫瘍形成（例えば、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線角化症、黒色腫）、及びＴＨ２−媒介疾病（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎）、自己免疫疾病（例えば、多発性硬化症）の治療に有用であり得、ワクチン補助剤としても有用である。
【０００３】
ＩＲＭ化合物の多くは、小有機分子イミダゾキノリンアミン誘導体（米国特許第４，６８９，３３８号参照）であるが、多くの他の化合部類も既知であり（例えば、米国特許第５，４４６，１５３号、同第６，１９４，４２５号、及び同第６，１１０，９２９号、及び国際特許公開ＷＯ２００５／０７９１９５号を参照）より多くの化合物が尚、発見されている。他のＩＲＭは、例えばオリゴヌクレオチドのように高い分子量を有し、ＣｐＧｓ（米国特許第６，１９４，３８８号を参照）を含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＩＲＭにおける優れた治療可能性を考慮すると、既に重要な功績が果たされているにもかかわらず、その使用と治療的利益を拡大する必要性は実質的に継続している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
特定の小分子ＩＲＭが皮膚のＴ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療に使用可能であることが判明している。
【０００６】
したがって、本発明では皮膚のＴ細胞リンパ腫に作用される細胞を含む細胞集団の細胞媒介性免疫反応を増やす方法を提供する。幾つかの実施形態では、この方法は、細胞集団の少なくとも一つの細胞媒介性免疫活性を増やすために有効な量の免疫反応調節剤（ＩＲＭ）化合物に細胞集団を接触させることを含み、前記ＩＲＭ化合物は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン以外である。この方法は、細胞集団の少なくとも一つの細胞媒介性免疫活性を増やすために有効な量のＩＲＭ化合物に細胞集団を接触させることを含み、前記ＩＲＭ化合物は、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン又はテトラヒドロピラゾロナフチリジンアミンである。さらに他の実施形態において、この方法は、細胞集団をプライミングのための投与量のＩＦＮ−α又はＩＦＮ−γに接触させ、細胞集団を、該細胞集団の少なくとも一つの細胞媒介性免疫活性を増やすのに有効な量のＩＲＭ化合物と接触させることを含む。
【０００７】
別の態様では、本発明は皮膚のＴ細胞リンパ腫（cutaneous T cell lymphoma:CTCL）を有する患者を治療する方法も提供する。幾つかの実施形態では、この方法は一般に、前記皮膚のＴ細胞リンパ腫の少なくとも一つの症状又は臨床徴候を改善するために有効な量のＩＲＭ化合物を含む医薬品組成物をＣＴＣＬ患者に投与することを含み、前記ＩＲＭ化合物が１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン以外である。別の実施形態では、この方法は、前記皮膚のＴ細胞リンパ腫の少なくとも一つの症状又は臨床徴候を改善するために有効な量のＩＲＭ化合物を含む医薬品組成物をＣＴＣＬ患者に投与することを含み、前記ＩＲＭ化合物が、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン又はテトラヒドロピラゾロナフチリジンアミンである。さらに他の実施形態では、この方法は、患者に、プライミングのための投与量のＩＦＮ−α又はＩＦＮ−γを投与し、その後、少なくとも一つの皮膚のＴ細胞リンパ腫の症状又は臨床症状を改善するために有効な量のＩＲＭ化合物を患者に投与することを含む。
【０００８】
本発明の様々な他の特徴及び利点が、以下の詳細な説明、実施例、請求の範囲及び添付の図面と共に容易に明らかになるであろう。明細書を通して数箇所において、実施例を列挙することで指針が提供される。それぞれの事例において、列挙される一覧は代表的な群としてのみ与えられるのであって、排他的な一覧として解釈されるべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、皮膚のＴ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療方法を提供する。進行したＣＴＣＬを有する患者は、細胞性免疫において重要な役割を果たす細胞である樹状細胞（dendritic cell:DC）の数が異常に少ないため、細胞媒介性免疫反応を発生させる能力に少なくとも部分的に、重大な障害を有する。障害性の細胞媒介性免疫反応は、患者の免疫系がＣＴＣＬ疾病を制御し、それを阻止することを困難にする。本発明は、他のＣＴＣＬ疾病を制御し、阻止を補助する更なる応答性免疫細胞集団によって免疫反応を刺激する免疫反応調節剤（ＩＲＭ）化合物を使用する。
【００１０】
本明細書で使用されているように、以下の用語は、指示された意味を有する。
【００１１】
「アゴニスト」は、細胞の活性を誘発するためにレセプタ（例えばＴＬＲ）と組み合わせることが可能な化合物を指す。アゴニストは、レセプタに直接結合するリガンドであってもよい。或いは、アゴニストは、例えば、（ａ）レセプタに直接結合する他の分子を有する合成物を形成すること、又は、（ｂ）他の化合物がレセプタに直接結合するために、別の化合物の改質をもたらす他のものにより、レセプタと間接的に組み合わされてもよい。アゴニストは、特定のＴＬＲ（例えばＴＬＲ６アゴニスト）のアゴニスト、又は、ＴＬＲの特定の組み合わせ（例えばＴＬＲ７及びＴＬＲ８双方のアゴニストであるＴＬＲ７／８アゴニスト）を指し得る。
【００１２】
「改善する」は、特定の病状における症状又は臨床的徴候の特性において、程度、重症度、頻度及び／又は可能性における任意の削減を表す。
【００１３】
「細胞媒介性免疫活性」は、細胞媒介性免疫反応の部分と考えられる生物活性度、例えば、少なくとも一つのＴＨ１サイトカインの産生の増加に関連する。
【００１４】
「免疫細胞」は、免疫系の細胞、すなわち、先天性、後天性、体液性又は細胞媒介性の免疫反応の発生又は維持において直接又は間接的に含まれる細胞に関連する。
【００１５】
「徴候」又は「臨床徴候」は、患者以外の者が見つけることができる特定の条件に関する客観的な理学的所見に関連する。
【００１６】
「症状」は、疾病又は患者の状態のあらゆる自覚的な証拠を指す。
【００１７】
「治療」又はその変形は、病状に関連する症状又は徴候の任意の程度における、削減、進行の制限、改善、又は解消を表す。
【００１８】
本明細書で使用する時、「少なくとも一つ」及び「一つ以上」は同義的に使用される。したがって、例えば、「一つの」ＩＲＭ化合物を含む医薬品組成物は、少なくとも一つのＩＲＭ化合物を含むことを意味すると解釈される。
【００１９】
また本明細書において、端点による数値範囲の列挙には、その範囲内に包含されるすべての数（例えば１〜５には、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５、等）が包含される。
【００２０】
皮膚のＴ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）は、米国において１００，０００人につき約０．２９ケースの年間発生率を有する比較的珍しい疾病である。それは、東ヨーロッパの通常の約半分である。しかし、この相違は、発生の実際の相違よりもむしろ、医師の認識の相違に起因する。米国において、年間５００〜６００件の新患がおり、約１００〜２００人が死亡する。ＣＴＣＬは、通常、高齢者に見られ、診断時の年齢の中央値は５５〜６０歳である。男性と比べて２倍もの女性がＣＴＣＬを患っている。診断後の平均寿命は、治療しなければ７〜１０年である。
【００２１】
ＣＴＣＬは、主に肌に作用する白血球の不活性の（軽度の）癌であり、二次的にのみ他の部位に影響を与える。本症は、ヘルパーＴ（ＴＨ）細胞として公知のＴリンパ球の制御不能の増殖を含む。ヘルパーＴ細胞の増殖は、これらの異常な細胞の肌の表皮層への浸透又は浸潤をもたらす。最も大きな浸潤の部位が必ずしも損傷の部位に対応しないが、肌は、かゆみ、僅かな鱗屑性病変に反応する。損傷は、多くの場合、胴に位置するが、体のいかなる部分にも存在し得る。この疾病、別名菌状息肉腫（mocosis fungoides: MF）の最も一般的な進行において、斑状の損傷は、より深い赤色であって、より定義された端部を有する触知可能なプラークへ進行する。最終的に、皮膚腫瘍は発現し得る。最終的に、しばしばリンパ節又は内臓で、癌は皮膚以外の介入へ進行し得る。珍しいケースでは、作用された個体は、セザリー症候群（Sezary syndrome:SS）、菌状息肉腫の白血病の変異体を発生する。
【００２２】
ＣＴＣＬの増殖性のＴリンパ球は、表現型ＣＤ４＋／ＣＤ４５ＲＯ＋／ＣＬＡ＋／ＣＣＲ４＋によって特徴づけられる。菌状息肉腫及びセザリー症候群は、末しょう血液の介入において異なる。つまり、ＭＦは、一般に悪性Ｔ細胞を循環させることによって末しょう血液の顕性の介入なしで発現し、一方、セザリー症候群は、一般に血流に散在する悪性Ｔ細胞を含む。末しょう血液の介入は、一般にＴＨ１−タイプ・サイトカイン、例えば、ＩＦＮ−γ及びＩＬ−２の産生の減少を含む細胞性免疫の減少、及び、ＴＨ２−タイプ・サイトカイン、例えばＩＬ−４及びＩＬ−５の増加する産生を伴う。
【００２３】
ＴＨ１−タイプ・サイトカインの外因性投与は、治療を受けた患者の測定可能な臨床効果をもたらす。例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ及び／又はＩＬ−１２の投与は、このような治療において使用されてきたが、副作用の発生率が低い効果的な治療薬の識別、及び免疫系の多数の成分を刺激する能力は持続する。
【００２４】
免疫反応調節剤（「ＩＲＭ」）は、抗ウイルス性及び抗腫瘍活性を含むが、これに限らず、強力な免疫調節性の活性を有する化合物を含む。特定のＩＲＭは、サイトカインの生成及び分泌を調節する。例えば、特定のＩＲＭ化合物は、例えば、Ｉ型インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、及び／又はＭＣＰ−１のようなサイトカインの生成及び分泌を誘導する。他の例としては、特定のＩＲＭ化合物が、ＩＬ−４及びＩＬ−５のような特定のＴＨ２サイトカインの生成及び分泌を阻害し得る。加えて、あるＩＲＭ化合物はＩＬ−１及びＴＮＦ（米国特許第６，５１８，２６５号）を抑制すると言われている。
【００２５】
特定のＩＲＭは、小有機分子であり（大きい生体分子、例えばタンパク質、ペプチド、核酸等とは反対に、例えば、約１．７Ｅ〜１５マイクログラム（１０００ダルトン）未満、好ましくは約８．３Ｅ〜１６のマイクログラム（５００ダルトン）未満の分子量）、例えば、以下に開示される。米国特許第４，６８９，３３８号、同第４，９２９，６２４号、同第５，２６６，５７５号、同第５，２６８，３７６号、同第５，３４６，９０５号、同第５，３５２，７８４号、同第５，３８９，６４０号、同第５，４４６，１５３号、同第５，４８２，９３６号、同第５，７５６，７４７号、同第６，１１０，９２９号、同第６，１９４，４２５号、同第６，３３１，５３９号、同第６，３７６，６６９号、同第６，４５１，８１０号、同第６，５２５，０６４号、同第６，５４１，４８５号、同第６，５４５，０１６号、同第６，５４５，０１７号、同第６，５７３，２７３号、同第６，６５６，９３８号、同第６，６６０，７３５号、同第６，６６０，７４７号、同第６，６６４，２６０号、同第６，６６４，２６４号、同第６，６６４，２６５号、同第６，６６７，３１２号、同第６，６７０，３７２号、同第６，６７７，３４７号、同第６，６７７，３４８号、同第６，６７７，３４９号、同第６，６８３，０８８号、同第６，７５６，３８２号、同第６，７９７，７１８号、同第６，８１８，６５０号、及び同第７，７０９１，２１４号、米国特許公開第２００４／００９１４９１号、同第２００４／０１７６３６７号、及び、同第２００６／０１００２２９号、及び国際特許公開ＷＯ２００５／１８５５１号、同ＷＯ２００５／１８５５６号、同ＷＯ２００５／２０９９９号、同ＷＯ２００５／０３２４８４号、同ＷＯ２００５／０４８９３３号、同ＷＯ２００５／０４８９４５号、同ＷＯ２００５／０５１３１７号、同ＷＯ２００５／０５１３２４号、同ＷＯ２００５／０６６１６９号、同ＷＯ２００５／０６６１７０号、同ＷＯ２００５／０６６１７２号、同ＷＯ２００５／０７６７８３号、同ＷＯ２００５／０７９１９５号、同ＷＯ２００５／０９４５３１号、同ＷＯ２００５／１２３０７９号、同ＷＯ２００５／１２３０８０号、同ＷＯ２００６／００９８２６号、同ＷＯ２００６／００９８３２号、同ＷＯ２００６／０２６７６０号、同ＷＯ２００６／０２８４５１号、同ＷＯ２００６／０２８５４５号、同ＷＯ２００６／０２８９６２号、同ＷＯ２００６／０２９１１５号、同ＷＯ２００６／０３８９２３号、同ＷＯ２００６／０６５２８０号、同ＷＯ２００６／０７４００３号、同ＷＯ２００６／０８３４４０号、同ＷＯ２００６／０８６４４９号、同ＷＯ２００６／０９１３９４号、同ＷＯ２００６／０８６６３３号、同ＷＯ２００６／０８６６３４号、同ＷＯ２００６／０９１５６７号、同ＷＯ２００６／０９１５６８号、同ＷＯ２００６／０９１６４７号、同ＷＯ２００６／０９３５１４号、同ＷＯ２００６／０９８８５２号。
【００２６】
小分子ＩＲＭのさらなる例は、特定のプリン誘導体（米国特許番号第６，３７６，５０１及び６，０２８，０７６に記載されているようなもの）、特定のイミダゾキノリンアミド誘導体（例えば米国特許第６，０６９，１４９に記載されているようなもの）、特定のイミダゾピリジン誘導体（例えば米国特許第６，５１８，２６５に記載されているようなもの）、特定のベンゾイミダゾール誘導体（例えば米国特許第６，３８７，９３８号に記載されているようなもの）、５つの部分から成る窒素含有複素環式の環（例えば米国特許第６，３７６，５０１号、同第６，０２８，０７６号及び同第６，３２９，３８１号、及び国際特許公開ＷＯ０２／０８９０５号に記載されているアデニン誘導体）に融合する４−アミノピリミジンの特定の誘導体、及び、特定の３−β−Ｄ−リボフラノシリチアゾル［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体（例えば米国特許公開第２００３／０１９９４６１号に記載されているようなもの）、及び、例えば米国特許公開第２００５／０１３６０６５号に記載の特定の小分子免疫強化物質化合物を含む。
【００２７】
他のＩＲＭは、オリゴヌクレオチド配列のような大きな生体分子を含む。幾つかのＩＲＭオリゴヌクレオチド配列は、シトシン−グアニン・ジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含み、このことは、例えば米国特許第６，１９４，３８８号、同第６，２０７，６４６号、同第６，２３９，１１６号、同第６，３３９，０６８号、同第６，４０６，７０５号に記載されている。ＣｐＧを含有する幾つかのオリゴヌクレオチドは、例えば米国特許第６，４２６，３３４号及び同第６，４７６，０００号に記載されているもののような合成免疫調節性構造のモチーフを含むことができる。他のＩＲＭヌクレオチド配列はＣｐＧ配列を欠き、例えば、国際特許公報ＷＯ００／７５３０４号に記載される。さらに他のＩＲＭヌクレオチド配列は、例えば、ヘイル（Ｈｅｉｌ）他による「科学（Science）」３０３巻、１５２６〜１５２９頁（２００４年３月５日発行）に記載されるもののようなグアノシン及びウリジン富化一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）を包含する。
【００２８】
他のＩＲＭは、アミノアルキルグルコサミニドホスフェート（ＡＧＰ）のような生体分子を包含し、例えば、米国特許第６，１１３，９１８号、同６，３０３，３４７号、同６，５２５，０２８号、及び同６，６４９，１７２号に記載される。
【００２９】
指示がない限り、化合物に関する参照には、任意の異性体（例えば、ジアステレオマー又はエナンチオマー）、塩、溶媒和物、多形体などを包含する任意の製薬上許容できる形態中の化合物を包含し得る。特に、化合物が光学活性である場合、化合物に関する参照は各化合物のエナンチオマー並びにエナンチオマーのラセミ混合物を包含する。
【００３０】
本発明のある実施形態において、ＩＲＭ化合物は少なくとも一つのＴＬＲの作用物質であって、好ましくはＴＬＲ６、ＴＬＲ７、又はＴＬＲ８の作用物質であり得る。ある場合において、ＩＲＭはＴＬＲ９の作用物質であってもよい。幾つかの実施形態では、ＩＲＭ化合物は、少なくとも一つのＴＬＲ７及びＴＬＲ８のアゴニスト、例えば、ＴＬＲ７／８アゴニスト、ＴＬＲ８選択アゴニスト又はＴＬＲ７選択アゴニストであってもよい。ここで使用しているように、用語「ＴＬＲ８選択アゴニスト」は、ＴＬＲ８のアゴニストとして作用するが、ＴＬＲ７のアゴニストとして作用しないあらゆる化合物も指す。「ＴＬＲ７選択アゴニスト」は、ＴＬＲ７のアゴニストとして作用するが、ＴＬＲ８のアゴニストとして作用しない化合物を指す。「ＴＬＲ７／８アゴニスト」は、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８のアゴニストとして作用する化合物を指す。
【００３１】
ＴＬＲ８選択のアゴニスト又はＴＬＲ７選択のアゴニストは、示されたＴＬＲのためのアゴニスト及びＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ９又はＴＬＲ１０の一つ以上として作用することができる。したがって、「ＴＬＲ８選択アゴニスト」がＴＬＲ８のアゴニストために作用し、他のいかなるＴＬＲのために作用しない化合物を指すと共に、或いは、ＴＬＲ８及び、例えば、ＴＬＲ６のアゴニストとして作用する化合物を指すことができる。同様に、「ＴＬＲ７選択のアゴニスト」は、ＴＬＲ７のアゴニストのために作用し、他のいかなるＴＬＲのためにも作用しない化合物を指すが、或いは、ＴＬＲ７及び、例えば、ＴＬＲ６のアゴニストとして作用する化合物を指すことができる。
【００３２】
特定の化合物のためのＴＬＲアゴニズムは、あらゆる適切な方法でも評価されることができる。例えば、アッセイ及びテスト化合物のＴＬＲアゴニズムを検出することに適したリコンビナント細胞系は、例えば、米国特許公開第ＵＳ２００４／００１４７７９号、同第２００４／０１３２０７９号、同第２００４／０１６２３０９号、同第２００４／０１７１０８６号、同第２００４／０１９１８３３号、同第２００４／０１９７８６５号に記載されている。
【００３３】
使用される特定のアッセイに関係なく、化合物は、特定のＴＬＲのアゴニストとして識別されることができ、化合物によるアッセイを行う場合、特定のＴＬＲによって媒介されたいくつかの生物活性の少なくとも閾値の増加をもたらす。逆に言えば、化合物は、特定のＴＬＲのアゴニストとして作用しないものとして確認され得、特定のＴＬＲによって媒介される生物活性を検出するように設計されているアッセイを実行するために使用された場合、化合物は、生物活性度の閾値の増加を誘発することができない。特に明記しない限り、生物活性度の増加は、適切な対照例において観察される同じ生物活性度の増加を指す。アッセイは、適切な対照例と連動して実行され得る、又は実行されることができない。当業者は、経験により、特定のアッセイ（例えば特定のアッセイ条件の下で適切な対照例において観察される値の範囲）の充分な熟知を発達することができる、その対照例を実行することは、特定のアッセイの化合物のＴＬＲアゴニズムを測定するために必ずしも必要ではない。
【００３４】
特定の化合物が所定のアッセイにおける特定のＴＬＲのアゴニストであるか否かを測定するためのＴＬＲ媒介生物活性の正確な閾値の増加は、アッセイの終了点として観察される生物活性、アッセイの終了点を測定又は検出するために使用される方法、アッセイのＳＮ比、アッセイの精度、及び、同じアッセイが一つ以上のＴＬＲのための化合物のアゴニズムを測定するために使用されているか否か、を非限定的に含む公知技術の要素により変化し得る。したがって、全ての可能なアッセイのための特定のＴＬＲのアゴニスト又は非アゴニストである化合物を識別することが必要とされるＴＬＲ媒介生物活性の閾値の増加を全般的に記載するのは実際的ではない。しかし、当業者は、このような要素を考慮した適切な閾値をすぐに測定することができる。
【００３５】
発現可能なＴＬＲ構造遺伝子によって移入されるＨＥＫ２９３細胞を使用するアッセイは、例えば細胞に移入されたＴＬＲのアゴニストとして化合物を識別するための約１μＭ〜約１０μＭの濃度で該化合物が提供される場合、例えば、ＴＬＲ媒介生物活性（例えばＮＦκＢ活性）の少なくとも三倍の増加の閾値を使用する。しかし、異なる閾値及び／又は異なる濃度範囲は、特定の状況では適切であり得る。また、異なる閾値は、異なるアッセイにとって適切であり得る。
【００３６】
本発明の幾つかの実施形態において、ＩＲＭ化合物は、小分子免疫反応調節剤（例えば約１．７Ｅ−１５マイクログラム（１０００ダルトン）の分子量）であってもよい。
【００３７】
本発明の幾つかの実施形態において、ＩＲＭ化合物は、５つの部分から成る窒素を含有する複素環式の環に融合する２−アミノピリジン、又は、５つ部分から成る窒素を含有する複素環式の環に融合する４−アミノピリミジンを含むことができる。例えば、本発明の実施に適した、５つに分かれた窒素含有複素環式の環に融合する２−アミノピリジンを有する化合物は例えば、非限定的に、置換イミダゾキノリンアミン、例えば、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、ヒドロキシルアミン置換イミダゾキノリンアミン、オキシム置換イミダゾキノリンアミン、６、７、８又は９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ又はアリルアルキレノキシ置換イミダゾキノリンアミン及びイミダゾキノリンジアミンを含むイミダゾキノリンアミンと、非限定的に、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、ヒドロキシルアミン置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、オキシム置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン及びテトラヒドロイミダゾキノリンジアミンを含むテトラヒドロイミダゾキノリンアミンと、非限定的に、アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル及び、チオエーテル置換イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、テトラヒドロピラゾロナフチリジンアミン、及びピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン又はテトラヒドロナフチリジンアミンに溶融された１Ｈ−イミダゾダイマーを含むイミダゾピリジンアミンとを含んでもよい。
【００３８】
特定の実施形態において、ＩＲＭ化合物はイミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、又はテトラヒドロピラゾロナフチリジンアミンであってよい。
【００３９】
特定の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２架橋イミダゾキノリンアミン、６，７融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、又はテトラヒドロピラゾロナフチリジンアミンであってよい。
【００４０】
本明細書で使用する時、置換イミダゾキノリンアミンは、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、ヒドロキシルアミン置換イミダゾキノリンアミン、オキシム置換イミダゾキノリンアミン、６−、７−、８−、又は９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ又はアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミン、又はイミダゾキノリンジアミンを表す。本明細書で使用する場合、置換イミダゾキノリンアミンは、具体的且つ明示的に、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン及び４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを除外する。
【００４１】
一実施形態において、ＩＲＭ化合物は、イミダゾキノリンアミン置換スルホンアミド、例えば、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドであってもよい。
【００４２】
別の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、チアゾロキノリンアミン（例えば２−プロピルチアゾロ・［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン）であってもよい。
【００４３】
好適なＩＲＭ化合物には、上述のようなプリン誘導体、イミダゾキノリンアミド誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体、アデニン誘導体、アミノアルキルグルコサミニドホスフェート、及びオリゴヌクレオチド配列が挙げられる。
【００４４】
図１は、ＩＲＭ化合物、特にＴＬＲ８アゴニストが、患者が末しょう血液単核細胞の中の樹状細胞の数が減っているにもかかわらずＣＴＣＬ患者から集められる末しょう血液単核細胞（peripheral blood mononuclear cell:PBMC）から、サイトカイン産生を誘発することができることを図示する。ＣＴＣＬ患者及びボランティアのＰＢＭＣはＩＲＭ２によってＩＦＮ−αが予想外の結果を生じるよう刺激される。
【００４５】
さらに、ＩＲＭ化合物による刺激は、ＣＴＣＬ患者（図２）のＮＫ細胞上のＣＤ６９発現の発達を引き起こす。さらに、ＮＫ細胞の細胞融合反応も、試験された全てのＩＲＭ化合物によって増加した（図３）。セザリー症候群患者からの試料の細胞融合反応は、ＭＦ患者及び健常なボランティアからの試料において観察されるものよりも若干少なかった。しかしながら、細胞融合反応の増加は、セザリー症候群患者において通常観察される末しょう血液ＮＫ細胞の減少を特に考慮して完全に標識される。
【００４６】
ＣＴＣＬ患者、特にセザリー症候群患者は、少なくとも部分的に、重要なＩＬ−１２産生株である骨髄性の樹状細胞の減少した数をもたらすＩＬ−１２産生が不足する。ＩＬ−１２は、ＮＫ細胞及びＴ細胞の増殖を刺激し、ＮＫ細胞の細胞融合反応を高め、樹状細胞及びモノサイトによって順番にＩＬ−１２の産生を高めるＩＦＮ−γ産生を刺激する。
【００４７】
タイプＩインターフェロン、例えばＩＦＮ−α又はＩＦＮ−γによるＰＢＭＣの前処理は、ＩＲＭ化合物によって刺激されるＰＢＭＣによるＩＬ−１２の産生を大幅に増加させる。実際は、ＩＦＮ−γプライミングは、同じ治療を受ける健常ボランティアの人々と比較するとＩＬ−１２産生のレベルとなる（図４）。したがって、ある実施形態では、本発明の方法は、細胞集団にタイプＩインターフェロン（例えばＩＦＮ−α又はＩＦＮ−γ）のプライミングのための投与量を接触させる、又は患者にタイプＩインターフェロンのプライミングのための投与量を投与することを含むことができる。タイプＩインターフェロンは、組換え又は自然発生により得られる。
【００４８】
ＩＲＭ化合物は、インビトロで細胞に接触する、或いは、被検者に投与するのに適したあらゆる処方で提供され得る。処方の適切なタイプは、例えば米国特許第５，２３８，９４４号、同第５，９３９，０９０号、同第６，２４５，７７６号、欧州特許第０ ３９４ ０２６号、米国特許公開第２００３／０１９９５３８号、及び国際特許公開ＷＯ２００６／０７３９４０号及び同ＷＯ２００６／０７４０４５号に記載されている。本化合物は、限定はしないが、溶液、懸濁液、エマルション、又は混合物の任意の形態を包含する任意の好適な形態で提供され得る。化合物は製薬上許容できるあらゆる賦形剤、担体、又はビヒクルと処方中で供給され得る。例えば、この処方はクリーム、軟膏、エアゾール医薬品、非エアゾールスプレー、ジェル、ローション等のような従来の局所用処方として供給されてよい。処方はさらに、限定はしないが、補助剤、皮膚浸透助剤、着色剤、香料、香味料、保湿剤、増粘剤等を包含する一つ以上の添加物を包含することが可能である。
【００４９】
ＩＲＭ化合物を含む処方は、例えば経口的又は非経口的にあらゆる適切な方法で投与され得る。本明細書で使用する時、経口であるというのは経口摂取を包含する消化管を通しての投与を表す。非経口は、例えば、静脈内、筋肉内、経皮的、皮下的、経粘膜的（例えば、吸入による）、又は局所的のような、消化管以外を通しての処方を表す。
【００５０】
本発明の実施に適した処方の組成物は、非限定的に、ＩＲＭ化合物の物理化学的性質、担体の性質、意図された投薬療法、被検者の免疫系の状態（例えば、抑制されて、損なわれ、刺激された状態）、ＩＲＭ化合物の投与方法、及び、投与される処方の種類を含む公知技術の要素によって変化する。したがって、全ての可能な用途のための皮膚のＴ細胞リンパ腫を治療するために効果的な処方の組成物を全般的に記載することは実際的ではない。しかしながら、当業者は、かかる要因を検討することで適切な処方を容易に決定できる。
【００５１】
幾つかの実施形態において、本発明の方法が、例えば、被検者に対して約０．０００１％〜約２０％（特に明記しない限り、本願明細書において提供される全てのパーセンテージは、処方全体に関する重量／重量である）の処方で被検者にＩＲＭ化合物を投与することを含むが、幾つかの実施形態においては、ＩＲＭ化合物は、この範囲外の濃度でＩＲＭ化合物を提供する処方を使用して投与されることができる。特定の実施形態において、この方法は、被検者に約０．０１％〜約１％のＩＲＭ化合物を含む処方、例えば、約０．１％〜約０．５％のＩＲＭ化合物を含む処方を投与することを含む。
【００５２】
皮膚のＴ細胞リンパ腫を治療するために有効なＩＲＭ化合物の量は、ＣＴＣＬの少なくとも一つの症状、臨床徴候の進行、又は重症度を制限するか、減らすか、改善するか又は減速するのに十分な量である。皮膚のＴ細胞リンパ腫を治療するためのＩＲＭ化合物の正確な量は、非限定的に、ＩＲＭ化合物の物理化学的性質、担体の性質、意図された投薬療法、被検者の免疫系の状態（例えば、抑制されて、損なわれ、刺激された状態）、ＩＲＭ化合物の投与方法、及び、投与される処方の種類を含む公知技術の要素によって変化する。したがって、全ての可能な用途のための皮膚のＴ細胞リンパ腫を治療するために効果的なＩＲＭ化合物の量を全般的に記載することは実際的ではない。しかしながら、当業者は、かかる要因を検討することで適切な量を容易に決定できる。
【００５３】
幾つかの実施形態において、本発明の方法は、例えば、被検者に対して約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬量を提供する充分なＩＲＭ化合物を投与することを含むが、幾つかの実施形態においては、ＩＲＭ化合物は、この範囲外の投薬量で投与され得る。幾つかのこれらの実施形態において、この方法は、被検者に約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投薬量を提供するための、例えば約１００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの投薬量の充分なＩＲＭ化合物を投与することを含む。
【００５４】
幾つかの実施形態において、投薬量は、治療過程の開始の直前に得られた実際の体重を使用して計算され得る。このように計算された投与量において、体積表面（ｍ２）は治療工程の開始直前にデュボイス式：ｍ２＝（体重ｋｇ０．４２５×身長ｃｍ０．７２５）×０．００７１８４を使用して計算される。
【００５５】
このような実施形態において、本発明の方法は、充分な投薬量、例えば患者に対して約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２のＩＲＭ化合物を投与することを含むが、幾つかの実施形態では、この方法は、この範囲外の投薬量のＩＲＭ化合物を投与することによって実行され得る。幾つかのこれらの実施形態において、この方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の投薬量を患者に提供するために充分なＴＬＲアゴニストを投与することを含む。
【００５６】
投薬措置及び治療期間は、非限定的にＩＲＭ化合物の物理化学的性質、担体の性質、意図された投薬療法、被検者の免疫系の状態（例えば、抑制されて、損なわれ、刺激された状態）、ＩＲＭ化合物の投与方法、及び、投与される処方の種類を含む公知技術の多くの要素に、少なくとも部分的に依存することができる。したがって、全ての可能な用途のための皮膚のＴ細胞リンパ腫を治療するために効果的な投薬措置及び治療期間を全般的に記載することは実際的ではない。しかしながら、当業者は、このような要素を十分に考慮して適切な投薬措置及び治療持続時間を容易に測定することができる。
【００５７】
本発明の幾つかの実施形態では、ＩＲＭ化合物は、例えば、１日に約１回、単独投与から投与され得るが、幾つかの実施形態で、本発明の方法は、この範囲外の回数でＩＲＭ化合物を投与することによって実行され得る。ある実施形態において、ＩＲＭ化合物は毎月１回から毎週約二回、投与され得る。一つの具体例において、ＩＲＭ化合物は、毎週二回投与される。
【００５８】
幾つかの実施形態において、ＩＲＭ化合物は、「必要に応じて」、すなわち、皮膚のＴ細胞リンパ腫の症状又は臨床徴候が現れる場合にだけ投与され得る。他の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、予定の継続期間にわたって投与され得る。ＩＲＭ化合物の投与は、一定期間全体にわたって持続してもよく、或いは、休止期間が治療期間に組み込まれることができる。例えば、治療期間は少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間であってもよい。一つの特定の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、１２週間の間、毎週二回投与され得る。
【実施例】
【００５９】
以下の実施例は、単に本発明のさらなる例示的な特徴、利点、及び他の詳細を選択したものである。しかしながら、実施例が本目的を提供する際に、使用される特定の物質及び量並びに他の条件及び詳細は、本発明の範囲を過度に制限する方法で解釈されるべきではないことが明らかに理解される。
【００６０】
ＩＲＭ化合物
実施例で使用されるＩＲＭ化合物を表１に示す。
【００６１】
【表１】
【００６２】
（実施例１）
末梢血液サンプルは、菌状息肉腫（ＭＦ）患者及びセザリー症候群（ＳＳ）から得た。ＣＤ４＋／ＣＤ２６−／ＣＤ７−細胞の数の評価による末梢血液サンプルのフローサイトメトリー解析は、通常、悪性Ｔ細胞を循環させる数を定量化するために使用された。循環悪性Ｔ細胞の欠如は、非定型の多孔性核を有するリンパ球のホルマリン固定末しょう血液バフィーコートの１ミクロンの部分の検査によって証明された。患者は、ウィソツカ他（Wysocka et al）、Ｂｌｏｏｄ（２００２年）１００：３２８７〜３２９４に記載のように、それらの循環における腫瘍量に基づく３つのグループに分けられた。５％〜１９％の循環セザリー細胞を有する患者は、低腫瘍量患者として定義され、２０％〜５０％の循環セザリー細胞を有する患者は、中度腫瘍量患者として定義され、５０％を超える循環セザリー細胞を有する患者は、高腫瘍量患者として定義された。ルーク他（Rook et al.）、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．（１９９９年）、４：８５〜９０に記載のように、全ての患者は、約４週間毎でのスケジュールで体外のフォトフェレシスから成る同一の治療を受けた。同齢の健常ボランティアからの血液サンプルは、対照例として使用された。
【００６３】
末しょう血液単核細胞（ＰＢＭＣ）は、ルークら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９５年）、１５４：１４９１〜１４９８に記載のように、患者及び対照試料のサンプルから集められた。細胞は、１０％のウシ胎児血清（FBS）、ペニシリン／ストレプトマイシン及びＬ−グルタミン（ギブコ−ＢＲＬ（Gibco-BRL）、ニューヨーク州、グランドアイランド）が追加されたＲＰＭＩ １６４０（ライフ・テクノロジーズ・インコーポレイテッド（メリーランド州、ゲティスバーグ））で培養された。インビトロで免疫反応を誘発するために、ＰＢＭＣは、１０のμｇ／ｍＬの最終濃度のＩＲＭ１、ＩＲＭ２又はＩＲＭ３により１８〜２４時間、２×１０６／ｍＬ／ウェルの密度で、２４ウェルプレートにおいて培養された。
【００６４】
細胞はフローサイトメトリー解析のために収集され、残留する上清はサイトカイン解析のために集められた。
【００６５】
細胞の無い上清が、低／中間の負担のセザリー症候群患者（ＳＳ（ｎ＝８））、菌状息肉腫患者（ＭＦ（ｎ＝４））、及び健常ボランティア（対照例（ｎ＝８））から集められた。上清は、エンドロゲン（Endogen）（ＩＦＮ−α、マサチューセッツ州、ウォバーン（Woburn）、感応性１０ｐｇ／ｍＬ）、又は、Ｒ＆Ｄシステムズインコーポレイテッド（ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１２ｐ４０、ミネソタ州、ミネアポリス、ＩＦＮ−γのための感応性１０ｐｇ／ｍＬ、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１２ｐ４０のための２０ｐｇ／ｍＬ）の抗体を使用して、標準のＥＬＩＳＡによってＩＦＮ−α、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１２ｐ４０及びＩＦＮ−γの存在の検査を行った。この結果は、図１に示される。
【００６６】
（実施例２）
細胞は、ＮＫ細胞によって細胞のマーカーの細胞内発現の測定にフローサイトメトリー解析用に収集された。特に明記しない限り、全ての抗体は、カリフォルニア州、サンノゼのＢＤバイオサイエンス（BD Biosciences）から入手した。ＮＫ細胞又はＴ細胞によってＣＤ６９の発現を測定するために、セザリー症候群患者（ＳＳ（ｎ＝８））及び健常なボランティア（対照例（ｎ＝８）））からのＰＢＭＣは、（ａ）抗ＣＤ３−ＰｅｒＣｐ、抗ＣＤ５６／ＣＤ１６−ＡＰＣ及び抗ＣＤ６９−ＦＩＴＣ、又は、（ｂ）抗ＣＤ４−ＡＰＣ、抗ＣＤ８−ＰｅｒＣｐ及び抗ＣＤ６９−ＦＩＴＣにより着色された。
【００６７】
細胞は、ＣＥＬＬＱｕｅｓｔソフトウェアを使用したＦＡＣＳＣＡＬＩＢＵＲ（共にカリフォルニア州、サンノゼのベクトンディキンソン（Becton Dickinson））によって、フローサイトメトリー及び細胞分類コア（Cell Sorting Core）、アブラムソン癌センター、ペンシルベニア州、フィラデルフィアのペンシルベニア大学で分析された。１５０，０００のイベントが、樹状細胞及びＮＫ細胞を分析するために集められた。この結果は、図２に示される。
【００６８】
（実施例３）
ＰＢＭＣは、上述のように、ＩＲＭ１、ＩＲＭ２又はＩＲＭ３のいずれかにより２４時間刺激された。ＩＲＭ化合物によるインキュベーションの後、細胞は収集されて、ＰＢＳ（ニューヨーク州、グランドアイランドのギブコ−ＢＲＬ）によって洗浄されて、再び蒔かれた。ヒト・リンパ芽球腫Ｋ５６２細胞（メリーランド州、ロックビルのＡＴＣＣ、ＣＣＬ＃２４３）が、ターゲットとして使用された。標準の４時間のＣｒ５１−放出アッセイは、ルークら他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９５年），１５４：１４９１〜１４９８に記述されたように実行された。結果は、図３に示される。
【００６９】
（実施例４）
セザリー症候群（ＳＳ）患者及び健常ボランティア（対照例）からのＰＢＭＣが、実施形態１に記載のように得られた。細胞は、２４時間、媒質又はＩＦＮ−γ（１０ｎｇ／ｍＬ）によって刺激された。その後、細胞は、ＰＢＳによって二回洗浄され、さらに２４時間、ＩＲＭ２（１０μｇ／ｍＬ）によって再刺激された。ＩＬ−１２レベルは、実施例１に記載のように、細胞の無い上清において測定された。結果は、図４に示される。
【００７０】
本明細書で引用した特許、特許文書、及び刊行物の全ての開示内容は、それぞれが個々に援用された場合と同様に、その全内容が参照によって援用される。不一致である場合は、定義を含む本明細書は調整される。
【００７１】
本発明の範囲及び精神を逸脱しない本発明の様々な変更や改変は、当業者には明白であろう。例示的な実施形態及び実施例は例示のみを提供し、本発明の範囲の制限を意図しない。本発明の範囲は以下に記載する請求項にのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】ＩＲＭ化合物に応答した、ＣＴＣＬ患者からＰＢＭＣによるサイトカイン産生を示す棒グラフ。
【図２】ＩＲＭ化合物に応答した、ＣＴＣＬ患者からのＮＫ細胞の活性化を示す棒グラフ。
【図３】ＩＲＭ化合物に応答した、ＣＴＣＬ患者からのＮＫ細胞の細胞融合反応を示す線グラフ。
【図４Ａ】ＩＦＮ−γによりプライミングを受けた際の、ＩＲＭ化合物に応答した、ＣＴＣＬ患者からＰＢＭＣによるＩＬ−１２産生の増加を示す棒グラフ。
【図４Ｂ】ＩＦＮ−γによりプライミングを受けた際の、ＩＲＭ化合物に応答した、第２のＣＴＣＬ患者からＰＢＭＣによるＩＬ−１２産生の増加を示す棒グラフ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚のＴ細胞リンパ腫に作用される細胞を含む細胞集団の細胞媒介性免疫反応を増やす方法であって、
前記細胞集団の少なくとも一つの細胞媒介性免疫活性を増やすために有効な量の免疫反応調節剤（immune response modifier:IRM）化合物に前記細胞集団を接触させることを含み、前記ＩＲＭ化合物は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン以外である前記方法。
【請求項２】
皮膚のＴ細胞リンパ腫に作用される細胞を含む細胞集団の細胞媒介性免疫反応を増やす方法であって、
前記細胞集団の少なくとも一つの細胞媒介性免疫活性を増やすために有効な量のＩＲＭ化合物に前記細胞集団を接触させることを含み、前記ＩＲＭ化合物は、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン又はテトラヒドロピラゾロナフチリジンアミンである前記方法。
【請求項３】
皮膚のＴ細胞リンパ腫を有する患者を治療する方法であって、
前記皮膚のＴ細胞リンパ腫の少なくとも一つの症状又は臨床徴候を改善するために有効な量のＩＲＭ化合物を含む医薬品組成物を患者に投与することを含み、前記ＩＲＭ化合物は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン以外である前記方法。
【請求項４】
皮膚のＴ細胞リンパ腫を有する患者を治療する方法であって、
皮膚のＴ細胞リンパ腫の少なくとも一つの症状又は臨床徴候を改善するために有効な量のＩＲＭ化合物を含む医薬品組成物を患者に投与することを含み、前記ＩＲＭ化合物は、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−融合シクロアルキルイミダゾ・ピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、又はテトラヒドロピラゾロナフチリジンアミンである前記方法。
【請求項５】
前記細胞媒介性細胞の活性化が、ＴＨ１サイトカインの生成を含む、請求項１又は２記載の方法。
【請求項６】
前記ＴＨ１サイトカインがＩＦＮ−αを含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記ＴＨ１サイトカインがＩＬ−１２を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記ＴＨ１サイトカインがＩＦＮ−γを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記細胞集団がＣＤ４＋／ＣＤ４５ＲＯ＋／ＣＬＡ＋／ＣＣＲ４＋Ｔリンパ球を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＩＲＭ化合物が少なくとも一つのＴＬＲ７及びＴＬＲ８のアゴニストを含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記ＩＲＭ化合物がＴＬＲ８選択化合物を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＩＲＭ化合物の量がＩＦＮ−αの生成を誘発するために有効な量である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
前記ＩＲＭ化合物がスルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン又はチアゾロキノリンアミンである、請求項１〜４いずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
皮膚のＴ細胞リンパ腫の治療用の医薬品の調製におけるＩＲＭ化合物の使用であって、前記ＩＲＭ化合物が１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン以外である前記使用。
【請求項１５】
皮膚のＴ細胞リンパ腫の治療用の医薬品の調製におけるＩＲＭ化合物の使用であって、前記ＩＲＭ化合物が、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、又はテトラヒドロピラゾロナフチリジンアミンである前記使用。
【請求項１６】
前記ＩＲＭ化合物がスルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン又はチアゾロキノリンアミンである、請求項１４又は１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記ＩＲＭ化合物が少なくとも一つのＴＬＲ７及びＴＬＲ８のアゴニストである、請求項１４又は１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記ＩＲＭ化合物がＴＬＲ８選択化合物である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
皮膚のＴ細胞リンパ腫に影響を受ける細胞を含む細胞集団の細胞媒介性免疫反応を増やす方法であって、
プライミングのための投与量の非存在下での、細胞集団のＩＲＭが誘発されたＩＬ−１２生成と比較して、前記細胞集団のＩＲＭが誘発されたＩＬ−１２の生成を増やすのに効果的な量のＩＦＮ−α又はＩＦＮ−γのプライミングのための投与量を前記細胞集団に接触させること；及び
ＩＬ−１２の生成を誘発するために有効な量のＩＲＭ化合物に前記細胞集団を接触させること
を含む前記方法。
【請求項２０】
皮膚のＴ細胞リンパ腫患者を治療する方法であって、
プライミングのための投与量の非存在下での患者内の、ＩＲＭが誘発されたＩＬ−１２の生成と比較して、該ＩＲＭが誘発されたＩＬ−１２の生成を前記患者内で増やすのに有効な量のＩＦＮ−α又はＩＦＮ−γのプライミングのための投与量を前記患者に投与すること；及び
皮膚のＴ細胞リンパ腫の少なくとも一つの症状または臨床徴候を改善するのに有効な量のＩＲＭ化合物を含む医薬品組成物を投与すること
を含む前記方法。
【請求項２１】
前記ＩＲＭ化合物が、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン以外である、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＩＲＭ化合物が、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、又はテトラヒドロピラゾロナフチリジンアミンである、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記細胞媒介性細胞の活性化がＴＨ１サイトカインの生成を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＴＨ１サイトカインがＩＦＮ−αを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＴＨ１サイトカインがＩＬ−１２を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＴＨ１サイトカインがＩＦＮ−γを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＩＲＭ化合物が、少なくとも一つのＴＬＲ７及びＴＬＲ８のアゴニストを含む、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＩＲＭ化合物が、ＴＬＲ８選択化合物を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＩＲＭ化合物が、ＩＦＮ−αの生成を誘発するために有効な量で提供される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記細胞集団が、ＣＤ４＋／ＣＤ４５ＲＯ＋／ＣＬＡ＋／ＣＣＲ４＋Ｔリンパ球を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
皮膚のＴ細胞リンパ腫の治療用の医薬品の製造におけるＩＲＭ化合物の使用であって、前記調製は、ＩＦＮ−α又はＩＦＮ−γのプライミングのための投与量と組み合わせて使用される前記使用。
【請求項１】
皮膚のＴ細胞リンパ腫に作用される細胞を含む細胞集団の細胞媒介性免疫反応を増やす方法であって、
前記細胞集団の少なくとも一つの細胞媒介性免疫活性を増やすために有効な量の免疫反応調節剤（immune response modifier:IRM）化合物に前記細胞集団を接触させることを含み、前記ＩＲＭ化合物は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン以外である前記方法。
【請求項２】
皮膚のＴ細胞リンパ腫に作用される細胞を含む細胞集団の細胞媒介性免疫反応を増やす方法であって、
前記細胞集団の少なくとも一つの細胞媒介性免疫活性を増やすために有効な量のＩＲＭ化合物に前記細胞集団を接触させることを含み、前記ＩＲＭ化合物は、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン又はテトラヒドロピラゾロナフチリジンアミンである前記方法。
【請求項３】
皮膚のＴ細胞リンパ腫を有する患者を治療する方法であって、
前記皮膚のＴ細胞リンパ腫の少なくとも一つの症状又は臨床徴候を改善するために有効な量のＩＲＭ化合物を含む医薬品組成物を患者に投与することを含み、前記ＩＲＭ化合物は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン以外である前記方法。
【請求項４】
皮膚のＴ細胞リンパ腫を有する患者を治療する方法であって、
皮膚のＴ細胞リンパ腫の少なくとも一つの症状又は臨床徴候を改善するために有効な量のＩＲＭ化合物を含む医薬品組成物を患者に投与することを含み、前記ＩＲＭ化合物は、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−融合シクロアルキルイミダゾ・ピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、又はテトラヒドロピラゾロナフチリジンアミンである前記方法。
【請求項５】
前記細胞媒介性細胞の活性化が、ＴＨ１サイトカインの生成を含む、請求項１又は２記載の方法。
【請求項６】
前記ＴＨ１サイトカインがＩＦＮ−αを含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記ＴＨ１サイトカインがＩＬ−１２を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記ＴＨ１サイトカインがＩＦＮ−γを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記細胞集団がＣＤ４＋／ＣＤ４５ＲＯ＋／ＣＬＡ＋／ＣＣＲ４＋Ｔリンパ球を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＩＲＭ化合物が少なくとも一つのＴＬＲ７及びＴＬＲ８のアゴニストを含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記ＩＲＭ化合物がＴＬＲ８選択化合物を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＩＲＭ化合物の量がＩＦＮ−αの生成を誘発するために有効な量である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
前記ＩＲＭ化合物がスルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン又はチアゾロキノリンアミンである、請求項１〜４いずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
皮膚のＴ細胞リンパ腫の治療用の医薬品の調製におけるＩＲＭ化合物の使用であって、前記ＩＲＭ化合物が１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン以外である前記使用。
【請求項１５】
皮膚のＴ細胞リンパ腫の治療用の医薬品の調製におけるＩＲＭ化合物の使用であって、前記ＩＲＭ化合物が、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、又はテトラヒドロピラゾロナフチリジンアミンである前記使用。
【請求項１６】
前記ＩＲＭ化合物がスルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン又はチアゾロキノリンアミンである、請求項１４又は１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記ＩＲＭ化合物が少なくとも一つのＴＬＲ７及びＴＬＲ８のアゴニストである、請求項１４又は１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記ＩＲＭ化合物がＴＬＲ８選択化合物である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
皮膚のＴ細胞リンパ腫に影響を受ける細胞を含む細胞集団の細胞媒介性免疫反応を増やす方法であって、
プライミングのための投与量の非存在下での、細胞集団のＩＲＭが誘発されたＩＬ−１２生成と比較して、前記細胞集団のＩＲＭが誘発されたＩＬ−１２の生成を増やすのに効果的な量のＩＦＮ−α又はＩＦＮ−γのプライミングのための投与量を前記細胞集団に接触させること；及び
ＩＬ−１２の生成を誘発するために有効な量のＩＲＭ化合物に前記細胞集団を接触させること
を含む前記方法。
【請求項２０】
皮膚のＴ細胞リンパ腫患者を治療する方法であって、
プライミングのための投与量の非存在下での患者内の、ＩＲＭが誘発されたＩＬ−１２の生成と比較して、該ＩＲＭが誘発されたＩＬ−１２の生成を前記患者内で増やすのに有効な量のＩＦＮ−α又はＩＦＮ−γのプライミングのための投与量を前記患者に投与すること；及び
皮膚のＴ細胞リンパ腫の少なくとも一つの症状または臨床徴候を改善するのに有効な量のＩＲＭ化合物を含む医薬品組成物を投与すること
を含む前記方法。
【請求項２１】
前記ＩＲＭ化合物が、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン以外である、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＩＲＭ化合物が、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、又はテトラヒドロピラゾロナフチリジンアミンである、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記細胞媒介性細胞の活性化がＴＨ１サイトカインの生成を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＴＨ１サイトカインがＩＦＮ−αを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＴＨ１サイトカインがＩＬ−１２を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＴＨ１サイトカインがＩＦＮ−γを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＩＲＭ化合物が、少なくとも一つのＴＬＲ７及びＴＬＲ８のアゴニストを含む、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＩＲＭ化合物が、ＴＬＲ８選択化合物を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＩＲＭ化合物が、ＩＦＮ−αの生成を誘発するために有効な量で提供される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記細胞集団が、ＣＤ４＋／ＣＤ４５ＲＯ＋／ＣＬＡ＋／ＣＣＲ４＋Ｔリンパ球を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
皮膚のＴ細胞リンパ腫の治療用の医薬品の製造におけるＩＲＭ化合物の使用であって、前記調製は、ＩＦＮ−α又はＩＦＮ−γのプライミングのための投与量と組み合わせて使用される前記使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【公表番号】特表２００９−５２２２９６（Ｐ２００９−５２２２９６Ａ）
【公表日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４８７５６（Ｐ２００８−５４８７５６）
【出願日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４９５２５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７９２０３
【国際公開日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【出願人】（５９９０５６４３７）スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー (1,802)
【出願人】（５０６２３８２５９）ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア (1)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＰＥＮＮＳＹＬＶＡＮＩＡ
【住所又は居所原語表記】３１６０ Ｃｈｅｓｔｎｕｔ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｓｕｉｔｅ ２００， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ １９１０４−６２８３， Ｕ． Ｓ． Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４９５２５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７９２０３
【国際公開日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【出願人】（５９９０５６４３７）スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー (1,802)
【出願人】（５０６２３８２５９）ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア (1)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＰＥＮＮＳＹＬＶＡＮＩＡ
【住所又は居所原語表記】３１６０ Ｃｈｅｓｔｎｕｔ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｓｕｉｔｅ ２００， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ １９１０４−６２８３， Ｕ． Ｓ． Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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