眼瞼、眼の表面、皮膚又は耳の感染又は感染性のコロニー形成の処置のための方法及び組成物
本発明は、眼の疾患及び眼瞼の疾患の治療及び予防のために、眼瞼及び／又は眼の表面の感染又は感染性コロニー形成のための方法及び組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔関連出願〕
本出願は、米国出願番号１１／４０４，３３５（２００６年４月１３日出願）の利益を請求し、その全ての内容は参照として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
〔本発明の背景〕
眼瞼の細菌性のコロニー形成は正常であるが、眼瞼の細菌性コロニー形成又は細菌性過コロニー形成が問題を引き起こすいくつかの状況が存在する。眼の手術における最も深刻な合併症の１つは、眼内炎と呼ばれる眼球の二次感染である。眼内炎の原因となる微生物が眼瞼の周縁から来ることが明らかとなっている（Speaker MG, Milch FA, Shah MKら、Role of external bacterial flora in the pathogenesis of acute postoperative endophthalmitis. Ophthalmology(United States), May 1991, 98(5) p639-49）。臨床的に重大な他の状況は、眼の炎症の症状を頻繁に引き起こす、眼瞼炎と呼ばれる眼瞼の炎症である。眼瞼炎を有する患者３３２人と正常なコントロール１６０人とを伴う研究において、眼瞼炎患者は、正常なコントロールと比較して、眼瞼における細菌の量が非常に多いことを示している。この発見は、眼瞼炎を有する患者及びマイボーム腺炎を有する患者の両方に適用された（Groden LR, Murphy B, Rodnite Jら、Lid flora in blepharitis. Cornea(United States), Jan 1991, 10(1) p50-3）。細菌性の過成長は、マイバム中でワックス及びステロールエステルを加水分解する細菌性リパーゼ及びエステラーゼの生成によって、眼瞼炎の症状に寄与し、眼の組織を刺激し、涙液膜の安定性に影響する遊離脂肪酸を生成すると仮定されている（Ta CN, Shine WE, McCulley JPら、Effects of minocycline on the ocular flora of patients with acne rosacea or seborrheic blepharitis. Comea(United States), Aug 2003, 22(6)p545-8）。さらに、これらの脂肪酸は、眼瞼及び眼の表面の炎症を促進し得る（Shine WE, McCulley JP, Pandya AG Minocycline effect on meibomian gland lipid in meibomianitis patients. Exp Eye Res(England), Apr2003, 76(4) p417-20）。
【０００３】
さらに、涙液膜からの水の減少及び涙液膜の浸透性の上昇の結果として起こる、涙の生成の減少又は涙の蒸発の増加の結果、ドライアイとして知られる症状は慢性的な眼の刺激の原因になる。この涙液膜の浸透性の上昇は、結膜杯細胞の密度の減少につながり、表面の浸透性の脱水を引き起こす。近年、ドライアイ患者において、その眼瞼の細菌性コロニー形成が増加することが示されており、さらにこれらの患者において発見されている細菌は、培養組織において結膜杯細胞の増殖を減少させることが示されている（Grahamら、Analysis of Bacterial Flora in Dry Eye, Ocular Surface, 3(1):S68,2005）。
【０００４】
涙点プラグは、ドライアイの処置に頻繁に用いられている。涙点プラグは、ドライアイを有する患者の症候性の除去を提供、病気による涙液膜浸透性の上昇を減少させ、眼の表面の汚染を減少させる。涙点プラグの有する問題は、シュードモナス アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）及びスタフィロコッカス アウレアス（Staphylococcus aureus）を含む、病原性の非共生によって頻繁にコロニーが形成されることであり、このコロニー形成が、症状の原因となり、眼の感染の危険性を増加させる（Soukiasian SH Microbiology of Explanted Punctal Plugs, ARVO Annual Meeting, Program番号／Poster番号 4981/B305,April29,2004）。
【０００５】
眼瞼又は瞼の衛生は、眼科医によって、これらの症状または環境の全てにおいて推薦されている。最も主要な推薦は、乳児用洗髪剤を水で１：１０に希釈し、この希釈液を湿らせたパッド又は綿チップを用いて、瞼の縁を拭き取ることである。さらに、眼瞼の衛生又は洗浄を容易にするための、パッド若しくは綿チップと優しい石鹸とのパッケージ、又はこのような石鹸で飽和されたパッドのような、多様な製品が市場にある。これらの製品は、いずれも、臨床的に適当な暴露時間内で眼瞼の細菌を殺傷する抗細菌性が十分ではない。
【０００６】
したがって、眼の中又は眼の周囲で使用可能で、かつ適用された箇所において臨床的に重大な状態の原因とならない、効果的な抗細菌調整物の存在が必要である。
【０００７】
〔発明の概要〕
市場には、多様な抗細菌石鹸及び洗浄剤がある。これらの製品内の活性化剤には、トリクロカルバン、トリクロサン、塩化ベンザルコニウム、エチルアルコール、アルキルジメチルベンジル及び塩化アンモニウムが含まれる。これらの抗細菌調整物は、全て、有毒であり、眼瞼上又は眼の周囲で使用することができない。さらに、これらの抗細菌石鹸及び洗浄剤は、眼の接触に関して警告するラベルを有している。
【０００８】
ティー・ツリー油は長い間、高濃度で殺菌活性を有し、低濃度で静菌活性を有するような抗細菌活性を有することが認識されている。大部分において、ティー・ツリー油の研究は、最小抑制濃度及び最小殺菌濃度に目を向けている。ティー・ツリー油に対する臨床の抵抗性は、報告されていない。その抗細菌効果に寄与する成分を決定するために、調査は、ティー・ツリー油の様々な成分について実験されている。これらの成分の２つは、リナロール及びアルファ−テルピネオールであり、これらの両方が、ティー・ツリー油自身と同様またはそれより低い抗細菌活性を有していると考えられている（Carson CF, Hammer KA, Riley TV Melaleuca alternifolia(Tea Tree) Oil: a Review of Antimicrobial and Other Medicinal Properties Clin Microbiol Rev(United States), Jan2006, 19(1)p50-62）。
【０００９】
実際には、リナロール及びアルファ−テルピネオールは、シュードモナス（Pseudomonas）に対して不活性を示す全ティー・ツリー油においてディスク拡散を用いた場合と同様に、Ｐ．アエルギノサ（P. aeruginosa）に対して不活性であることが、ディスク拡散及び培養希釈方法を用いて見出されている。ティー・ツリー油の主要な抗細菌活性は、主に、テルピン−４−オル（terpinen-4-ol）に帰する（Southwall I.A., Hayes A.J., Markham J.及びLeach D.N. The search for optimally bioactive Australian tea tree oil. Acta Horticulturae(1993)334,256-265; Carson CF, Riley TV Antimicrobial activity of the major components of the essential oil of Melaleuca alternifolia. J Appl Bacteriol(England), Mar 1995, 78(3)p264-9）。退屈しのぎの研究において、０．５０％の濃度のティー・ツリー油は、Ｓ．アウレアス（S. aureus）において、約１ｌｏｇ減少を引き起こすために３０分間要している（Cox SD, Mann CM, Markham JLら、The mode of antimicrobial action of the essential oil of Melaleuca alternifolia(tea tree oil). J Appl Microbiol(England), Jan 2000, 88(1)p170-5）。別の研究において、１．０％ティー・ツリー油は、Ｓ．アウレアス（S. aureus）において、約１．３ｌｏｇ減少を引き起こすために１５分間要し、一方、２．０％ティー・ツリー油は、Ｓ．アウレアス（S. aureus）において、約１．４ｌｏｇ減少を引き起こすために５分間要した（Christoph R, Stahl-Biskup E. Death kinetics of Staphylococcus aureus exposed to commercial tea tree oils J Essent Oil Res, Mar/April 2001, 13:98-102）。ティー・ツリー油のこれらの濃度は眼を刺激し、臨床において、眼瞼の縁において細菌を殺傷するため又は皮膚において使用するには長すぎる接触時間を要求する。
【００１０】
したがって、本発明は感染又は感染性のコロニー形成の処置のための組成物であって、臨床上許容される時間単位において効果的で、かつ適用された箇所において臨床的に重大な状態の原因とならない量の、リナロール及び／又はα−テルピネオール油を含む組成物を提供する。この組成物はさらに、ティー・ツリー油を含んでいてもよい。
【００１１】
具体的には、本発明は、リナロール油及び膜浸透剤を含む局所調合剤であって、リナロールは、グラム陰性細菌及びグラム陽性細菌に対して殺菌作用を有するが、適用された箇所において臨床的に重大な状態の原因とならない量で存在する。この調合剤はまた、水を含んでいてもよい。この調合剤はまた、薬学的に許容され得る輸送担体を含んでいてもよい。
【００１２】
さらに、本発明は、α−テルピネオール油及び膜浸透剤を有する局所調合剤であって、α−テルピネオールは、グラム陰性細菌及びグラム陽性細菌に対して殺菌作用を有するが、適用された箇所において臨床的に重大な状態の原因とならない量で存在する。この調合剤はまた、水を含んでいてもよい。この調合剤はまた、薬学的に許容され得る輸送担体を含んでいてもよい。
【００１３】
局所調合剤は、例えば界面活性剤のような乳化剤をさらに含んでいてもよい。
【００１４】
具体的な調合剤は、少なくとも約０．７％、約０．７％と約１．５％との間、約０．８０％と約１．２５％との間、又は約０．９０％の終濃度でリナロールを含む。
【００１５】
局所調合剤はさらに、ティー・ツリー油を含んでいてもよい。ティー・ツリー油は、約０．０１２５％と約０．０５０％との間、約０．０２％と約０．０４％との間、又は約０．０２５％の終濃度で存在していてもよい。
【００１６】
膜浸透剤は、ポリカチオン性基質、カチオン洗浄剤又はキレート化剤であることができる。ある形式において、膜浸透剤はＴｒｉｓ−ＥＤＴＡであり、終濃度約０．０１％から約０．０６％の濃度で存在する。具体的には、Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡは、約０．０３％の濃度で存在する。
【００１７】
１つの代表的な局所調合剤は、約０．９０％のリナロール及び約０．０３％のＴｒｉｓ−ＥＤＴＡを有している。
【００１８】
本発明の局所調合剤によれば、局所調合剤に対する暴露１分後に、スタフィロコッカス アウレアス（Staphylococcus aureus）、メチシリン耐性スタフィロコッカス アウレアス（Staphylococcus aureus）、セラティア マルセスセンス（Serratia marcescens）又はＰ．アエルギノサ（P.aeruginosa）のコロニー形成単位において、少なくとも約１対数減少の結果を得ることができる。
【００１９】
本発明はまた、本発明の局所調合剤の使用方法を提供する。具体的には、本発明は、対象の眼瞼を洗浄する方法、例えば眼瞼炎、ドライアイ及び麦粒種のような、対象における眼の異常を処置する方法、例えば結膜炎又は角膜潰瘍のような、対象における眼の表面の感染を処置する方法、例えば白内障又はＬＡＳＩＫのような眼の手術患者における眼の感染を防止する方法、涙点プラグを装着している患者において涙点プラグを消毒する方法、並びに対象において耳又は皮膚を処置するための方法を提供する。これらの方法は、感染領域、若しくは感染する危険性のある領域、又は細菌の感染源に、局所調合剤を添加する工程を伴い、これにより、対象における感染を処置又は防止する。本発明の方法によれば、感染の処置又は防止するための必要な局所調合剤を添加することができる。
【００２０】
本発明は、本発明の局所調合剤及びその使用説明書を備えたキットを提供する。このキットはさらに、塗布用器具を備えていてもよい。
【００２１】
〔本発明の詳細な説明〕
現在、眼又はその周囲の領域の感染を処置又は防止するための組成物及び方法の要求が存在する。ある実施形態において、組成物はまた、耳又は皮膚の感染を処置又は防止するために有益である。
【００２２】
（定義）
本発明は、便宜上、本明細書で得られる以下の定義を参照して説明される。
【００２３】
用語「眼瞼の洗浄」は、本明細書において、眼瞼における汚れ、残骸又は細菌の量を顕著に減少させるための行為を説明するために用いられる。
【００２４】
用語「ドライアイ」は、涙液膜からの水の喪失を有する対象の状態として、当該技術分野において知られている。ドライアイは、多くの場合、年齢が関係する病気である。後述する眼瞼炎又はマイボーム腺炎は、瞼板及び眼球結膜の炎症に関係しており、麦粒種及び霰粒腫よって悪化し、マイボーム腺機能障害を引き起こす。マイボーム腺機能障害は、ドライアイの主要な原因であり、マイボーム腺の開口部を狭窄又は封鎖するような型であることが明らかである。マイボーム腺機能障害は、一般的に、眼の酒さ、眼瞼炎及び他の眼瞼の炎症に結びつく。眼瞼炎及びマイボーム腺炎は、眼瞼における細菌の過コロニー形成に結びつく。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「眼瞼」は、瞼板結膜表面、眼瞼の内部及び外部の両表面、眼瞼の縁、眼瞼の縁の中及び周囲の腺、眼瞼の毛嚢、睫毛、並びに眼の周りの眼周囲皮膚を含む。
【００２６】
用語「眼瞼疾患」は、睫毛及び／又は睫毛の嚢及び／又は眼瞼の縁の炎症、又は眼瞼に位置する液体生成腺の炎症という結果を招く疾患として定義される。眼瞼疾患の例には、細菌感染により引き起こされるものが含まれるが、これに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「眼の疾患」は、眼の表面の疾患、眼球の疾患、眼周囲の皮膚の疾患及び眼瞼の疾患を含む。眼の疾患例としては、涙液膜の機能障害に限定されず、細菌感染、眼内炎として知られている眼の内部の感染、及びドライアイに起因する眼瞼の縁の炎症が含まれる。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「処置」は、眼の疾患を有する若しくはその危険性のある対象、又は耳若しくは皮膚の感染を有する対象の、予防処置（例えば、日常の予防用途）又は治療処置（例えば、単一の処置又は一連の処置）として定義され、処置した領域における感染又は細菌のコロニー形成を、結果として減少、緩和又は排除する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「局所調合剤」は、膜浸透剤、及び例えばリナロール油又はα−テルピネオール油のような抗細菌組成物を含む、抗細菌組成物を含む。本発明の局所調合剤は、クリーム、液体、ペースト、溶液、軟膏、ゲル等であってもよい。本発明の局所調合剤は、皮膚、目、眼瞼、耳管又は耳に適用することができる。
【００３０】
用語「臨床的に重大な状態」は、本発明の局所調合剤の適用に関連する状態、疾患及び副作用の意味が意図される。この用語には、本発明の局所調合剤の適用によって起こる、刺激、毒性、細胞損傷のようなものが含まれる。具体的な例において、臨床的に重大な状態は、眼、眼瞼、又は眼瞼の縁の刺激である。臨床的に重大な状態は、例えば医者のように、当該技術分野におけるものによって決定される状態が、本明細書に記載の局所調合剤の治療又は予防効果を上回る重大度である。通常の当該分野の技術者は、本明細書に記載した局所調合剤によって引き起こされる状態が、臨床的に重大か否かを決定することができる。
【００３１】
例えば、Ｐ．アエルギノサ（P. aeruginosa）のような、あるグラム陰性細菌のティー・ツリー油、又はティー・ツリー油の抗細菌成分に対する抵抗性は、これらの細菌の外膜に帰する。広範なポリカチオン基質及びキレート化剤が、細胞外膜のリポ多糖体の浸透剤として作用し得ることが、よく知られている。したがって、本発明は、膜浸透剤及び１つ以上の静菌又は殺菌組成物を含む局所調合剤を提供する。本発明の局所調合剤は、グラム陰性最近及びグラム陽性細菌の両方に効果的であるが、適用箇所において臨床的に重大な状態を引き起こさない。
【００３２】
（方法及び組成物）
眼瞼及び組織の周囲の健康及び清潔は、多くの眼の疾患を処置及び予防する場合の重要な処置である。眼の効果的な健康及び清潔は、グラム陽性細菌及びグラム陰性細菌の水準に対する制御の可能性に依存している。同様に、細菌の水準を減少させるための可能性はまた、例えば眼球、耳又は皮膚感染のような他の感染の処置又は予防に有益である。
【００３３】
本発明は、例えば眼の中又は周囲に存在する細菌の数を減少、例えば顕著に減少する、組成物及び方法を手依拠する。
【００３４】
したがって、本発明は、ティー・ツリー油や、例えばリナロール油、又はα−テルピネオール油において天然に発見される抗細菌油、及び膜浸透剤を含む局所調合剤を導く。局所調合剤はまた、薬学的に許容され得る輸送担体又は水を含む。調合剤は、例えば眼瞼炎、ドライアイ、感染性結膜炎から選択される眼の疾患、又は耳の感染、又は皮膚の感染のような、特定の疾患の処置のために、特に定義されていてもよい。したがって、当業者は、本発明の局所調合剤が、ドロップ、溶液、ペースト、クリーム、フォーム、ゲル、軟膏等の形で準備され得ることを理解します。
【００３５】
毒性は、眼の中又は近くで用いるためのいずれの形式においても問題となる。ティー・ツリー油の毒性は、濃度０．０３％以上において研究及び調査されている（Soderberg TA, Johansson A, Gref R Toxic effects of some conifer resin acid and tea tree oil on human epithelial and fibroblast cells. Toxicology(Ireland), Feb 22 1996, 107(2)p99-109）。より高い濃度は、処置領域の刺激を頻繁に引き起こす。本明細書に記載の局所調合剤は、抗細菌活性を維持するが、感染部位の臨床的に重大な状態の原因とならないようなものとして定義される。
【００３６】
本明細書に記載の局所調合剤の効果は、少なくとも部分的には、膜浸透剤の存在のお陰である。膜浸透剤の例には、キレート化剤、ポリカチオン性大基質及びカチオン洗浄剤が含まれる。具体的な浸透剤の例には、ポリミクシン（polymyxin）、ポリミクシンノナペプチド（polymyxin nonapeptide）及び他の誘導体、リジンポリマー及びプロトミン、ポリカチオン性小ペプチド、殺菌性／透過性増加タンパク質、化合物４８／８０、アミノグリコシド、Ｔｒｉｓ、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋及びＮａ２＋、ＥＤＴＡ、Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ、ニトリロ三酢酸、ヘキサメタリン酸塩ナトリウム、アセチルサリチラート、及びアスコルビン酸塩が含まれる（Vaara M Microbiol Rev(United States), 1992, 56(3)p395-411）。
【００３７】
本明細書で使用する場合、専門用語“薬学的に許容され得る輸送担体”は、薬学的投与に適合するいくつか及び全ての溶媒、物質等を含むことが意図される。薬学的活性物質のためのこのような媒体及び物質は、当該技術においてよく知られている。本明細書に記載の局所調合剤に適合しない、いくつかの従来の媒体又は物質の範囲を除いて、このような媒体は本発明の組成物において使用することができる。局所適用に適した薬学的組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、煙霧質、又は油の形状をとる。使用され得る輸送担体の例には、ワセリン、鉱物油、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びその２つ以上の組合せが含まれる。
【００３８】
ある実施形態において、局所調合剤は水溶性の溶液であり、さらに乳化剤を含んでいる。特定の実施形態において、乳化剤は界面活性剤である。界面活性剤は、一般に、親水性分子部分の型及び電荷によって分類される。この関係において、以下のグループのいずれか１つに分類される界面活性剤を、本発明の組成物において使用することができる：アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤及び非イオンの界面活性剤。
【００３９】
ある実施形態において、本発明の局所調合剤はリナロール油を含む。特定の実施形態において、局所調合剤は少なくとも約０．７％のリナロール油を含む。他の実施形態において、局所調合剤は約０．７％〜約１．５％のリナロール油、約０．８％〜約１．２５％のリナロール油、又は約１．００％〜約４％のリナロール油を含む。局所調合剤の一例は、リナロール油を約０．９％含む。
【００４０】
他の実施形態において、局所調合剤はまた、ティー・ツリー油を含む。特定の実施形態において、局所調合剤は、適用箇所における臨床的に重大な状態の原因とならない量のティー・ツリー油を含む。ある実施形態において、局所調合剤は、約０．０１％〜約０．０５０％のティー・ツリー油、又は約０．０２％〜約０．０４％のティー・ツリー油を含む。局所調合剤の一例は、ティー・ツリー油を約０．０２５％含む。
【００４１】
本明細書に示す組成物は、リナロール油の代わりにα−テルピネオール油を含むように構成することができる。α−テルピネオール油を含む局所調合剤は、典型的には、α−テルピネオール油を少なくとも約０．５０％含む。特定の実施形態において、α−テルピネオール油は、約０．５％〜約１．０％、又は約１．０％〜約３．０％の量で存在する。局所調合剤の一例は、α−テルピネオール油を約０．７５％含む。
【００４２】
本発明のさらなる実施形態において、局所調合剤はリナロール油及びα−テルピネオール油の両方を含むことができる。ある実施形態において、α−テルピネオール油は、おおよそ同様の殺菌効果を有する量のリナロール油に差し替える。
【００４３】
局所調合剤はさらに、緩衝液、溶解化剤、粘性増強剤、防腐剤、抗炎症剤及び塩を含んでいてもよい。
【００４４】
本発明はさらに、例えば、眼若しくは皮膚の感染のような、感染を有する又はその危険性のある対象を治療するための、上述した組成物の使用方法を導く。この方法は、感染部位、又は感染が生じやすい部位、又は感染が起こるかもしれない部位に、細菌の存在量を減少させるのに効果的な回数及び条件下で、本明細書に記載の局所調合剤を添加する工程を含む。特定の実施形態において、選択される添加回数及び条件は、局所調合剤への１分間の暴露の後の、感染する細菌のコロニー形成単位における少なくとも約１ｌｏｇ減少の結果を引き起こす。他の実施形態において、１分間の局所調合剤の添加は、コロニー形成単位において、少なくとも約２、３、４又は５ｌｏｇ減少の結果を引き起こす。
【００４５】
特定の方法において、本発明は、本明細書に記載の局所調合剤を対象の眼瞼に添加することによって、眼瞼を洗浄する方法を提供する。本発明はまた、眼又は組織周辺の細菌感染の結果として起こる、眼瞼炎、ドライアイ、感染性結膜炎及び他の眼の疾患のような眼の疾患を、本発明において提供する局所調合剤を対象の眼及び／又は周辺組織に添加することによって処置する方法を提供する。
【００４６】
本発明はまた、本発明において提供する局所調合剤を対象の眼に添加することによって、眼の表面の感染を処置する方法を提供する。本発明において提供する局所調合剤を用いて処置することが可能な感染の例には、例えば感染性の結膜炎及び角膜潰瘍のような結膜炎が含まれる。
【００４７】
本発明はまた、眼の手術又は処置を有する対象における眼の感染を妨げる方法を提供する。これらの方法は、手術又は処置の間の感染の進行の危険性を減少又は取り除くために、手術又は処置の前の数日間以上、眼に局所調合剤を添加する工程を含む。処置の例には、白内障手術又はＬＡＳＩＫ手術が含まれる。
【００４８】
本発明はまた、治療のために、患者に設けられた涙点プラグにおける細菌コロニー数を低く維持する方法を提供する。涙点プラグの例には、Odyssey Medical(Memphis, TN)及びEagle Vision(Memphis, TN)によって製造されたものが含まれる。
【００４９】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明における局所調合剤を耳に添加する工程を包含する、対象における、例えば中耳炎のような耳の感染を処置するための方法を提供する。
【００５０】
他の実施形態において、本発明は、ニキビダニを処置するための方法を提供する。上述した方法は、推奨された暴露時間の後にすすぐ工程をさらに包含していてもよい。この工程は、好ましくは、単に水によるすすぎを含む。局所調合剤は、その添加後に豊富な水を、例えば手、指又はこの目的に適した湿ったパッド又は布を用いて添加することによって、その領域からすすがれてもよい。
【００５１】
多数の技術において認識される方法のいずれか１つによって、本明細書に示す局所調合剤を添加することができる。例えば、Ｑチップ(Qtip)若しくはパッドのような塗布用器具によって、スポイト若しくはボトルから滴下することによって、又は１本の指若しくは複数本の指を用いて、添加することができる。
【００５２】
当業者は、リナロールを含む局所調合剤を用いた、本明細書に記載の方法はまた、α−テルピネオール油を含む組成物を用いて行うことができること、及びこれらの方法が本発明の範囲に含まれることが意図されることを理解する。
【００５３】
本発明の局所調合剤は、意図した徴候に依存して、一日に一回以上添加されてもよく、必要なだけ長く添加部位に残しておいてもよい。対象が局所調合剤を添加する日数及び添加を持続させる期間は、処置の目的又は位置及び感染の重大性及び生じた感染における局所調合剤の効果に依存する。ある実施形態において、局所調合剤は、３０秒、４５秒、１分、２分、３分、４分、５分又はそれ以上の時間添加してもよい。通常の技術を有する医者は、個体において感染を処置又は妨げるのに効果的なように、処置計画に効果的に処方することができる。
【００５４】
（商業用途）
本発明の方法及び組成物は、抗細菌用途のための服薬を向上させる方法及び組成物に利用するのに有益な、多数の商業用途を見出す。結果として本発明は、例えば、対象における、眼の疾患、眼瞼の衛生、耳の感染、皮膚の感染を処置するためのキットのような、本発明の組成物を含むキットを含む。このキットは任意で、塗布用器具を含んでいてもよい。局所調合剤は、本発明のキットに含まれる場合、ドロップ、溶液、ペースト、クリーム、フォーム、ゲル、又は軟膏等の形状であることができる。
【００５５】
キットは、任意で、眼瞼の衛生を維持する目に用いる場合の取扱い説明書と共に包装されていてもよい。キットは、本発明の局所調合剤を対象の感染領域に添加するために、任意で、例えばスポンジのような取り出し容器又は塗布用器具を含んでいてもよい。
【００５６】
〔実施例〕
本発明はここに記載する実施例に限定して解釈されるべきではなく、むしろ本発明は本明細書に提供したいくつか及び全ての適用を含み、当該分野における通常の技術者の技術の範囲内における全ての同等のバリエーションを含むと解釈されるべきであることを、十分に理解されるべきである。
【００５７】
以下の実施例は、多数の局所調合剤を用いて、グラム陰性最近及びグラム陽性細菌の両方に対する各調合剤の効果を調べるために行った。データは、調合剤に対して試験する生物、暴露時間、生存数、ｌｏｇ減少、及びＣＦＵｓ（コロニー形成単位：Colony Forming Units）を示す表に存在する。
【００５８】
実験は、ＥｙｅＣＬ運搬体中のティー・ツリー油、マヌカ油、アルファ−テルピネオール及びリナロールを用いて行った。ＥｙｅＣＬ運搬体（Advanced Vision Research, Woburn, MA）及びＯｃｕＳｏｆｔ（登録商標）リッドスクラブ泡眼瞼洗浄剤（Lid Scrub Foaming Eyelid Cleanser(CYNACON/OCUSOFT, Rosenberg, TX)）を、コントロールとして試験した。
【００５９】
実験：
【００６０】
【表１】
【００６１】
【表２】
【００６２】
【表３】
【００６３】
【表４】
【００６４】
【表５】
【００６５】
【表６】
【００６６】
【表７】
【００６７】
【表８】
【００６８】
【表９】
【００６９】
【表１０】
【００７０】
【表１１】
【００７１】
【表１２】
この一連の実験は、Ｓ．アウレアス（S. aureus）に関しては、ティー・ツリー油のみで殺傷され、２．０％と同じ高さの濃度においては、コロニー形成単位（ＣＦＵ）における１ｌｏｇ減少に達しなかったことを示している。加えて、データは、マヌカ油がＳ．アウレアス（S. aureus）の殺傷における向上を提供しないことを示している。データはまた、ＥｙｅＣＬ運搬体（ＳｔｅｒＬｉｄ（０．２５ＨＴ））及びＯｃｕＳｏｆｔ（登録商標）リッドスクラブ泡眼瞼洗浄剤が殺菌性がではないことを示している。シュードモナス（Pseudomonas）の殺傷に関して、データは２．０％ ティー・ツリー油構成物のみが、１分間でＣＦＵの１ｌｏｇ減少以上に達することを示している。
【００７２】
【表１３】
【００７３】
【表１４】
【００７４】
【表１５】
【００７５】
【表１６】
【００７６】
【表１７】
これらの実験は、濃度０．３５％〜１．０％のティー・ツリー油と組み合わせたとき、濃度０．７５％〜１．５％のリナロールが、１分間でＳ．アウレアス（S. aureus）の少なくとも１ｌｏｇ殺傷に達することを証明する。濃度０．７５％のアルファ−テルピネオールは、リナロールと同様のＳ．アウレアス（S. aureus）における殺菌性効果を有していた。我々は、ティー・ツリー油がＳ．アウレアス（S. aureus）に対して殺菌性ではなかった以前の一連の実験に注目する。これらの構成物のＰ．アエルギノサ（P. aeruginosa）における効果に関して、リナロール及びアルファ−テルピネオールは、１分間でＣＦＵの１ｌｏｇ減少に勝る結果の濃度において効果的であった。
【００７７】
【表１８】
【００７８】
【表１９】
【００７９】
【表２０】
【００８０】
【表２１】
この実験は、０．７５％のリナロール単独で、１分間でのＳ．アウレアス（S. aureus）及びＰ．アエルギノサ（P. aeruginosa）殺傷における１ｌｏｇ減少に実質的に達することを示している。構成物１３ｂ及び１３ｄは、ティー・ツリー油で殺傷されるＳ．アウレアス（S. aureus）の欠乏に矛盾しないままである。リナロール０．７５％単独で、１分間でのシュードモナス（Pseudomonas）殺傷の１ｌｏｇ以上に達するのに十分であった。
【００８１】
【表２２】
この実験において、０．８５％リナロールは１分間でＳ．アウレアス（S. aureus）における１ｌｏｇ減少以上に達する。ティー・ツリー油はその抗炎症特性のための構成に含まれた。
【００８２】
実験の以下のセットにおいて、０．０２５％ティー・ツリー油及び０．８５％リナロールを、多くのグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌に対して試験した。
【００８３】
【表２３】
【００８４】
【表２４】
先行する実験は、試験した多くの局所調合剤が、グラム陰性細菌及びグラム陽性細菌の両方に対して効果的であったことを証明する。さらに、データは、これらの組成物はまた、抗生物質に対して抵抗性の細菌株に対しても効果的であったことを示す。
【００８５】
以下の表は、本発明の局所調合剤の例を示している。
【００８６】
【表２５】
〔参照としての組込〕
この出願のいたるところに前述された全ての参考文献、特許、係属中の特許出願、及び公開特許の全ては、参考によってここに明白に組込まれる。
【００８７】
〔同等〕
当該技術分野の技術者は、慣例的な実験以上のものを用いずに、本明細書に記載した発明の特定の実施形態の多くの同等な形態を認識又は確認することができる。このような同等の形態は、本願の請求項に包含されることが意図される。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔関連出願〕
本出願は、米国出願番号１１／４０４，３３５（２００６年４月１３日出願）の利益を請求し、その全ての内容は参照として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
〔本発明の背景〕
眼瞼の細菌性のコロニー形成は正常であるが、眼瞼の細菌性コロニー形成又は細菌性過コロニー形成が問題を引き起こすいくつかの状況が存在する。眼の手術における最も深刻な合併症の１つは、眼内炎と呼ばれる眼球の二次感染である。眼内炎の原因となる微生物が眼瞼の周縁から来ることが明らかとなっている（Speaker MG, Milch FA, Shah MKら、Role of external bacterial flora in the pathogenesis of acute postoperative endophthalmitis. Ophthalmology(United States), May 1991, 98(5) p639-49）。臨床的に重大な他の状況は、眼の炎症の症状を頻繁に引き起こす、眼瞼炎と呼ばれる眼瞼の炎症である。眼瞼炎を有する患者３３２人と正常なコントロール１６０人とを伴う研究において、眼瞼炎患者は、正常なコントロールと比較して、眼瞼における細菌の量が非常に多いことを示している。この発見は、眼瞼炎を有する患者及びマイボーム腺炎を有する患者の両方に適用された（Groden LR, Murphy B, Rodnite Jら、Lid flora in blepharitis. Cornea(United States), Jan 1991, 10(1) p50-3）。細菌性の過成長は、マイバム中でワックス及びステロールエステルを加水分解する細菌性リパーゼ及びエステラーゼの生成によって、眼瞼炎の症状に寄与し、眼の組織を刺激し、涙液膜の安定性に影響する遊離脂肪酸を生成すると仮定されている（Ta CN, Shine WE, McCulley JPら、Effects of minocycline on the ocular flora of patients with acne rosacea or seborrheic blepharitis. Comea(United States), Aug 2003, 22(6)p545-8）。さらに、これらの脂肪酸は、眼瞼及び眼の表面の炎症を促進し得る（Shine WE, McCulley JP, Pandya AG Minocycline effect on meibomian gland lipid in meibomianitis patients. Exp Eye Res(England), Apr2003, 76(4) p417-20）。
【０００３】
さらに、涙液膜からの水の減少及び涙液膜の浸透性の上昇の結果として起こる、涙の生成の減少又は涙の蒸発の増加の結果、ドライアイとして知られる症状は慢性的な眼の刺激の原因になる。この涙液膜の浸透性の上昇は、結膜杯細胞の密度の減少につながり、表面の浸透性の脱水を引き起こす。近年、ドライアイ患者において、その眼瞼の細菌性コロニー形成が増加することが示されており、さらにこれらの患者において発見されている細菌は、培養組織において結膜杯細胞の増殖を減少させることが示されている（Grahamら、Analysis of Bacterial Flora in Dry Eye, Ocular Surface, 3(1):S68,2005）。
【０００４】
涙点プラグは、ドライアイの処置に頻繁に用いられている。涙点プラグは、ドライアイを有する患者の症候性の除去を提供、病気による涙液膜浸透性の上昇を減少させ、眼の表面の汚染を減少させる。涙点プラグの有する問題は、シュードモナス アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）及びスタフィロコッカス アウレアス（Staphylococcus aureus）を含む、病原性の非共生によって頻繁にコロニーが形成されることであり、このコロニー形成が、症状の原因となり、眼の感染の危険性を増加させる（Soukiasian SH Microbiology of Explanted Punctal Plugs, ARVO Annual Meeting, Program番号／Poster番号 4981/B305,April29,2004）。
【０００５】
眼瞼又は瞼の衛生は、眼科医によって、これらの症状または環境の全てにおいて推薦されている。最も主要な推薦は、乳児用洗髪剤を水で１：１０に希釈し、この希釈液を湿らせたパッド又は綿チップを用いて、瞼の縁を拭き取ることである。さらに、眼瞼の衛生又は洗浄を容易にするための、パッド若しくは綿チップと優しい石鹸とのパッケージ、又はこのような石鹸で飽和されたパッドのような、多様な製品が市場にある。これらの製品は、いずれも、臨床的に適当な暴露時間内で眼瞼の細菌を殺傷する抗細菌性が十分ではない。
【０００６】
したがって、眼の中又は眼の周囲で使用可能で、かつ適用された箇所において臨床的に重大な状態の原因とならない、効果的な抗細菌調整物の存在が必要である。
【０００７】
〔発明の概要〕
市場には、多様な抗細菌石鹸及び洗浄剤がある。これらの製品内の活性化剤には、トリクロカルバン、トリクロサン、塩化ベンザルコニウム、エチルアルコール、アルキルジメチルベンジル及び塩化アンモニウムが含まれる。これらの抗細菌調整物は、全て、有毒であり、眼瞼上又は眼の周囲で使用することができない。さらに、これらの抗細菌石鹸及び洗浄剤は、眼の接触に関して警告するラベルを有している。
【０００８】
ティー・ツリー油は長い間、高濃度で殺菌活性を有し、低濃度で静菌活性を有するような抗細菌活性を有することが認識されている。大部分において、ティー・ツリー油の研究は、最小抑制濃度及び最小殺菌濃度に目を向けている。ティー・ツリー油に対する臨床の抵抗性は、報告されていない。その抗細菌効果に寄与する成分を決定するために、調査は、ティー・ツリー油の様々な成分について実験されている。これらの成分の２つは、リナロール及びアルファ−テルピネオールであり、これらの両方が、ティー・ツリー油自身と同様またはそれより低い抗細菌活性を有していると考えられている（Carson CF, Hammer KA, Riley TV Melaleuca alternifolia(Tea Tree) Oil: a Review of Antimicrobial and Other Medicinal Properties Clin Microbiol Rev(United States), Jan2006, 19(1)p50-62）。
【０００９】
実際には、リナロール及びアルファ−テルピネオールは、シュードモナス（Pseudomonas）に対して不活性を示す全ティー・ツリー油においてディスク拡散を用いた場合と同様に、Ｐ．アエルギノサ（P. aeruginosa）に対して不活性であることが、ディスク拡散及び培養希釈方法を用いて見出されている。ティー・ツリー油の主要な抗細菌活性は、主に、テルピン−４−オル（terpinen-4-ol）に帰する（Southwall I.A., Hayes A.J., Markham J.及びLeach D.N. The search for optimally bioactive Australian tea tree oil. Acta Horticulturae(1993)334,256-265; Carson CF, Riley TV Antimicrobial activity of the major components of the essential oil of Melaleuca alternifolia. J Appl Bacteriol(England), Mar 1995, 78(3)p264-9）。退屈しのぎの研究において、０．５０％の濃度のティー・ツリー油は、Ｓ．アウレアス（S. aureus）において、約１ｌｏｇ減少を引き起こすために３０分間要している（Cox SD, Mann CM, Markham JLら、The mode of antimicrobial action of the essential oil of Melaleuca alternifolia(tea tree oil). J Appl Microbiol(England), Jan 2000, 88(1)p170-5）。別の研究において、１．０％ティー・ツリー油は、Ｓ．アウレアス（S. aureus）において、約１．３ｌｏｇ減少を引き起こすために１５分間要し、一方、２．０％ティー・ツリー油は、Ｓ．アウレアス（S. aureus）において、約１．４ｌｏｇ減少を引き起こすために５分間要した（Christoph R, Stahl-Biskup E. Death kinetics of Staphylococcus aureus exposed to commercial tea tree oils J Essent Oil Res, Mar/April 2001, 13:98-102）。ティー・ツリー油のこれらの濃度は眼を刺激し、臨床において、眼瞼の縁において細菌を殺傷するため又は皮膚において使用するには長すぎる接触時間を要求する。
【００１０】
したがって、本発明は感染又は感染性のコロニー形成の処置のための組成物であって、臨床上許容される時間単位において効果的で、かつ適用された箇所において臨床的に重大な状態の原因とならない量の、リナロール及び／又はα−テルピネオール油を含む組成物を提供する。この組成物はさらに、ティー・ツリー油を含んでいてもよい。
【００１１】
具体的には、本発明は、リナロール油及び膜浸透剤を含む局所調合剤であって、リナロールは、グラム陰性細菌及びグラム陽性細菌に対して殺菌作用を有するが、適用された箇所において臨床的に重大な状態の原因とならない量で存在する。この調合剤はまた、水を含んでいてもよい。この調合剤はまた、薬学的に許容され得る輸送担体を含んでいてもよい。
【００１２】
さらに、本発明は、α−テルピネオール油及び膜浸透剤を有する局所調合剤であって、α−テルピネオールは、グラム陰性細菌及びグラム陽性細菌に対して殺菌作用を有するが、適用された箇所において臨床的に重大な状態の原因とならない量で存在する。この調合剤はまた、水を含んでいてもよい。この調合剤はまた、薬学的に許容され得る輸送担体を含んでいてもよい。
【００１３】
局所調合剤は、例えば界面活性剤のような乳化剤をさらに含んでいてもよい。
【００１４】
具体的な調合剤は、少なくとも約０．７％、約０．７％と約１．５％との間、約０．８０％と約１．２５％との間、又は約０．９０％の終濃度でリナロールを含む。
【００１５】
局所調合剤はさらに、ティー・ツリー油を含んでいてもよい。ティー・ツリー油は、約０．０１２５％と約０．０５０％との間、約０．０２％と約０．０４％との間、又は約０．０２５％の終濃度で存在していてもよい。
【００１６】
膜浸透剤は、ポリカチオン性基質、カチオン洗浄剤又はキレート化剤であることができる。ある形式において、膜浸透剤はＴｒｉｓ−ＥＤＴＡであり、終濃度約０．０１％から約０．０６％の濃度で存在する。具体的には、Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡは、約０．０３％の濃度で存在する。
【００１７】
１つの代表的な局所調合剤は、約０．９０％のリナロール及び約０．０３％のＴｒｉｓ−ＥＤＴＡを有している。
【００１８】
本発明の局所調合剤によれば、局所調合剤に対する暴露１分後に、スタフィロコッカス アウレアス（Staphylococcus aureus）、メチシリン耐性スタフィロコッカス アウレアス（Staphylococcus aureus）、セラティア マルセスセンス（Serratia marcescens）又はＰ．アエルギノサ（P.aeruginosa）のコロニー形成単位において、少なくとも約１対数減少の結果を得ることができる。
【００１９】
本発明はまた、本発明の局所調合剤の使用方法を提供する。具体的には、本発明は、対象の眼瞼を洗浄する方法、例えば眼瞼炎、ドライアイ及び麦粒種のような、対象における眼の異常を処置する方法、例えば結膜炎又は角膜潰瘍のような、対象における眼の表面の感染を処置する方法、例えば白内障又はＬＡＳＩＫのような眼の手術患者における眼の感染を防止する方法、涙点プラグを装着している患者において涙点プラグを消毒する方法、並びに対象において耳又は皮膚を処置するための方法を提供する。これらの方法は、感染領域、若しくは感染する危険性のある領域、又は細菌の感染源に、局所調合剤を添加する工程を伴い、これにより、対象における感染を処置又は防止する。本発明の方法によれば、感染の処置又は防止するための必要な局所調合剤を添加することができる。
【００２０】
本発明は、本発明の局所調合剤及びその使用説明書を備えたキットを提供する。このキットはさらに、塗布用器具を備えていてもよい。
【００２１】
〔本発明の詳細な説明〕
現在、眼又はその周囲の領域の感染を処置又は防止するための組成物及び方法の要求が存在する。ある実施形態において、組成物はまた、耳又は皮膚の感染を処置又は防止するために有益である。
【００２２】
（定義）
本発明は、便宜上、本明細書で得られる以下の定義を参照して説明される。
【００２３】
用語「眼瞼の洗浄」は、本明細書において、眼瞼における汚れ、残骸又は細菌の量を顕著に減少させるための行為を説明するために用いられる。
【００２４】
用語「ドライアイ」は、涙液膜からの水の喪失を有する対象の状態として、当該技術分野において知られている。ドライアイは、多くの場合、年齢が関係する病気である。後述する眼瞼炎又はマイボーム腺炎は、瞼板及び眼球結膜の炎症に関係しており、麦粒種及び霰粒腫よって悪化し、マイボーム腺機能障害を引き起こす。マイボーム腺機能障害は、ドライアイの主要な原因であり、マイボーム腺の開口部を狭窄又は封鎖するような型であることが明らかである。マイボーム腺機能障害は、一般的に、眼の酒さ、眼瞼炎及び他の眼瞼の炎症に結びつく。眼瞼炎及びマイボーム腺炎は、眼瞼における細菌の過コロニー形成に結びつく。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「眼瞼」は、瞼板結膜表面、眼瞼の内部及び外部の両表面、眼瞼の縁、眼瞼の縁の中及び周囲の腺、眼瞼の毛嚢、睫毛、並びに眼の周りの眼周囲皮膚を含む。
【００２６】
用語「眼瞼疾患」は、睫毛及び／又は睫毛の嚢及び／又は眼瞼の縁の炎症、又は眼瞼に位置する液体生成腺の炎症という結果を招く疾患として定義される。眼瞼疾患の例には、細菌感染により引き起こされるものが含まれるが、これに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「眼の疾患」は、眼の表面の疾患、眼球の疾患、眼周囲の皮膚の疾患及び眼瞼の疾患を含む。眼の疾患例としては、涙液膜の機能障害に限定されず、細菌感染、眼内炎として知られている眼の内部の感染、及びドライアイに起因する眼瞼の縁の炎症が含まれる。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「処置」は、眼の疾患を有する若しくはその危険性のある対象、又は耳若しくは皮膚の感染を有する対象の、予防処置（例えば、日常の予防用途）又は治療処置（例えば、単一の処置又は一連の処置）として定義され、処置した領域における感染又は細菌のコロニー形成を、結果として減少、緩和又は排除する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「局所調合剤」は、膜浸透剤、及び例えばリナロール油又はα−テルピネオール油のような抗細菌組成物を含む、抗細菌組成物を含む。本発明の局所調合剤は、クリーム、液体、ペースト、溶液、軟膏、ゲル等であってもよい。本発明の局所調合剤は、皮膚、目、眼瞼、耳管又は耳に適用することができる。
【００３０】
用語「臨床的に重大な状態」は、本発明の局所調合剤の適用に関連する状態、疾患及び副作用の意味が意図される。この用語には、本発明の局所調合剤の適用によって起こる、刺激、毒性、細胞損傷のようなものが含まれる。具体的な例において、臨床的に重大な状態は、眼、眼瞼、又は眼瞼の縁の刺激である。臨床的に重大な状態は、例えば医者のように、当該技術分野におけるものによって決定される状態が、本明細書に記載の局所調合剤の治療又は予防効果を上回る重大度である。通常の当該分野の技術者は、本明細書に記載した局所調合剤によって引き起こされる状態が、臨床的に重大か否かを決定することができる。
【００３１】
例えば、Ｐ．アエルギノサ（P. aeruginosa）のような、あるグラム陰性細菌のティー・ツリー油、又はティー・ツリー油の抗細菌成分に対する抵抗性は、これらの細菌の外膜に帰する。広範なポリカチオン基質及びキレート化剤が、細胞外膜のリポ多糖体の浸透剤として作用し得ることが、よく知られている。したがって、本発明は、膜浸透剤及び１つ以上の静菌又は殺菌組成物を含む局所調合剤を提供する。本発明の局所調合剤は、グラム陰性最近及びグラム陽性細菌の両方に効果的であるが、適用箇所において臨床的に重大な状態を引き起こさない。
【００３２】
（方法及び組成物）
眼瞼及び組織の周囲の健康及び清潔は、多くの眼の疾患を処置及び予防する場合の重要な処置である。眼の効果的な健康及び清潔は、グラム陽性細菌及びグラム陰性細菌の水準に対する制御の可能性に依存している。同様に、細菌の水準を減少させるための可能性はまた、例えば眼球、耳又は皮膚感染のような他の感染の処置又は予防に有益である。
【００３３】
本発明は、例えば眼の中又は周囲に存在する細菌の数を減少、例えば顕著に減少する、組成物及び方法を手依拠する。
【００３４】
したがって、本発明は、ティー・ツリー油や、例えばリナロール油、又はα−テルピネオール油において天然に発見される抗細菌油、及び膜浸透剤を含む局所調合剤を導く。局所調合剤はまた、薬学的に許容され得る輸送担体又は水を含む。調合剤は、例えば眼瞼炎、ドライアイ、感染性結膜炎から選択される眼の疾患、又は耳の感染、又は皮膚の感染のような、特定の疾患の処置のために、特に定義されていてもよい。したがって、当業者は、本発明の局所調合剤が、ドロップ、溶液、ペースト、クリーム、フォーム、ゲル、軟膏等の形で準備され得ることを理解します。
【００３５】
毒性は、眼の中又は近くで用いるためのいずれの形式においても問題となる。ティー・ツリー油の毒性は、濃度０．０３％以上において研究及び調査されている（Soderberg TA, Johansson A, Gref R Toxic effects of some conifer resin acid and tea tree oil on human epithelial and fibroblast cells. Toxicology(Ireland), Feb 22 1996, 107(2)p99-109）。より高い濃度は、処置領域の刺激を頻繁に引き起こす。本明細書に記載の局所調合剤は、抗細菌活性を維持するが、感染部位の臨床的に重大な状態の原因とならないようなものとして定義される。
【００３６】
本明細書に記載の局所調合剤の効果は、少なくとも部分的には、膜浸透剤の存在のお陰である。膜浸透剤の例には、キレート化剤、ポリカチオン性大基質及びカチオン洗浄剤が含まれる。具体的な浸透剤の例には、ポリミクシン（polymyxin）、ポリミクシンノナペプチド（polymyxin nonapeptide）及び他の誘導体、リジンポリマー及びプロトミン、ポリカチオン性小ペプチド、殺菌性／透過性増加タンパク質、化合物４８／８０、アミノグリコシド、Ｔｒｉｓ、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋及びＮａ２＋、ＥＤＴＡ、Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ、ニトリロ三酢酸、ヘキサメタリン酸塩ナトリウム、アセチルサリチラート、及びアスコルビン酸塩が含まれる（Vaara M Microbiol Rev(United States), 1992, 56(3)p395-411）。
【００３７】
本明細書で使用する場合、専門用語“薬学的に許容され得る輸送担体”は、薬学的投与に適合するいくつか及び全ての溶媒、物質等を含むことが意図される。薬学的活性物質のためのこのような媒体及び物質は、当該技術においてよく知られている。本明細書に記載の局所調合剤に適合しない、いくつかの従来の媒体又は物質の範囲を除いて、このような媒体は本発明の組成物において使用することができる。局所適用に適した薬学的組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、煙霧質、又は油の形状をとる。使用され得る輸送担体の例には、ワセリン、鉱物油、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びその２つ以上の組合せが含まれる。
【００３８】
ある実施形態において、局所調合剤は水溶性の溶液であり、さらに乳化剤を含んでいる。特定の実施形態において、乳化剤は界面活性剤である。界面活性剤は、一般に、親水性分子部分の型及び電荷によって分類される。この関係において、以下のグループのいずれか１つに分類される界面活性剤を、本発明の組成物において使用することができる：アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤及び非イオンの界面活性剤。
【００３９】
ある実施形態において、本発明の局所調合剤はリナロール油を含む。特定の実施形態において、局所調合剤は少なくとも約０．７％のリナロール油を含む。他の実施形態において、局所調合剤は約０．７％〜約１．５％のリナロール油、約０．８％〜約１．２５％のリナロール油、又は約１．００％〜約４％のリナロール油を含む。局所調合剤の一例は、リナロール油を約０．９％含む。
【００４０】
他の実施形態において、局所調合剤はまた、ティー・ツリー油を含む。特定の実施形態において、局所調合剤は、適用箇所における臨床的に重大な状態の原因とならない量のティー・ツリー油を含む。ある実施形態において、局所調合剤は、約０．０１％〜約０．０５０％のティー・ツリー油、又は約０．０２％〜約０．０４％のティー・ツリー油を含む。局所調合剤の一例は、ティー・ツリー油を約０．０２５％含む。
【００４１】
本明細書に示す組成物は、リナロール油の代わりにα−テルピネオール油を含むように構成することができる。α−テルピネオール油を含む局所調合剤は、典型的には、α−テルピネオール油を少なくとも約０．５０％含む。特定の実施形態において、α−テルピネオール油は、約０．５％〜約１．０％、又は約１．０％〜約３．０％の量で存在する。局所調合剤の一例は、α−テルピネオール油を約０．７５％含む。
【００４２】
本発明のさらなる実施形態において、局所調合剤はリナロール油及びα−テルピネオール油の両方を含むことができる。ある実施形態において、α−テルピネオール油は、おおよそ同様の殺菌効果を有する量のリナロール油に差し替える。
【００４３】
局所調合剤はさらに、緩衝液、溶解化剤、粘性増強剤、防腐剤、抗炎症剤及び塩を含んでいてもよい。
【００４４】
本発明はさらに、例えば、眼若しくは皮膚の感染のような、感染を有する又はその危険性のある対象を治療するための、上述した組成物の使用方法を導く。この方法は、感染部位、又は感染が生じやすい部位、又は感染が起こるかもしれない部位に、細菌の存在量を減少させるのに効果的な回数及び条件下で、本明細書に記載の局所調合剤を添加する工程を含む。特定の実施形態において、選択される添加回数及び条件は、局所調合剤への１分間の暴露の後の、感染する細菌のコロニー形成単位における少なくとも約１ｌｏｇ減少の結果を引き起こす。他の実施形態において、１分間の局所調合剤の添加は、コロニー形成単位において、少なくとも約２、３、４又は５ｌｏｇ減少の結果を引き起こす。
【００４５】
特定の方法において、本発明は、本明細書に記載の局所調合剤を対象の眼瞼に添加することによって、眼瞼を洗浄する方法を提供する。本発明はまた、眼又は組織周辺の細菌感染の結果として起こる、眼瞼炎、ドライアイ、感染性結膜炎及び他の眼の疾患のような眼の疾患を、本発明において提供する局所調合剤を対象の眼及び／又は周辺組織に添加することによって処置する方法を提供する。
【００４６】
本発明はまた、本発明において提供する局所調合剤を対象の眼に添加することによって、眼の表面の感染を処置する方法を提供する。本発明において提供する局所調合剤を用いて処置することが可能な感染の例には、例えば感染性の結膜炎及び角膜潰瘍のような結膜炎が含まれる。
【００４７】
本発明はまた、眼の手術又は処置を有する対象における眼の感染を妨げる方法を提供する。これらの方法は、手術又は処置の間の感染の進行の危険性を減少又は取り除くために、手術又は処置の前の数日間以上、眼に局所調合剤を添加する工程を含む。処置の例には、白内障手術又はＬＡＳＩＫ手術が含まれる。
【００４８】
本発明はまた、治療のために、患者に設けられた涙点プラグにおける細菌コロニー数を低く維持する方法を提供する。涙点プラグの例には、Odyssey Medical(Memphis, TN)及びEagle Vision(Memphis, TN)によって製造されたものが含まれる。
【００４９】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明における局所調合剤を耳に添加する工程を包含する、対象における、例えば中耳炎のような耳の感染を処置するための方法を提供する。
【００５０】
他の実施形態において、本発明は、ニキビダニを処置するための方法を提供する。上述した方法は、推奨された暴露時間の後にすすぐ工程をさらに包含していてもよい。この工程は、好ましくは、単に水によるすすぎを含む。局所調合剤は、その添加後に豊富な水を、例えば手、指又はこの目的に適した湿ったパッド又は布を用いて添加することによって、その領域からすすがれてもよい。
【００５１】
多数の技術において認識される方法のいずれか１つによって、本明細書に示す局所調合剤を添加することができる。例えば、Ｑチップ(Qtip)若しくはパッドのような塗布用器具によって、スポイト若しくはボトルから滴下することによって、又は１本の指若しくは複数本の指を用いて、添加することができる。
【００５２】
当業者は、リナロールを含む局所調合剤を用いた、本明細書に記載の方法はまた、α−テルピネオール油を含む組成物を用いて行うことができること、及びこれらの方法が本発明の範囲に含まれることが意図されることを理解する。
【００５３】
本発明の局所調合剤は、意図した徴候に依存して、一日に一回以上添加されてもよく、必要なだけ長く添加部位に残しておいてもよい。対象が局所調合剤を添加する日数及び添加を持続させる期間は、処置の目的又は位置及び感染の重大性及び生じた感染における局所調合剤の効果に依存する。ある実施形態において、局所調合剤は、３０秒、４５秒、１分、２分、３分、４分、５分又はそれ以上の時間添加してもよい。通常の技術を有する医者は、個体において感染を処置又は妨げるのに効果的なように、処置計画に効果的に処方することができる。
【００５４】
（商業用途）
本発明の方法及び組成物は、抗細菌用途のための服薬を向上させる方法及び組成物に利用するのに有益な、多数の商業用途を見出す。結果として本発明は、例えば、対象における、眼の疾患、眼瞼の衛生、耳の感染、皮膚の感染を処置するためのキットのような、本発明の組成物を含むキットを含む。このキットは任意で、塗布用器具を含んでいてもよい。局所調合剤は、本発明のキットに含まれる場合、ドロップ、溶液、ペースト、クリーム、フォーム、ゲル、又は軟膏等の形状であることができる。
【００５５】
キットは、任意で、眼瞼の衛生を維持する目に用いる場合の取扱い説明書と共に包装されていてもよい。キットは、本発明の局所調合剤を対象の感染領域に添加するために、任意で、例えばスポンジのような取り出し容器又は塗布用器具を含んでいてもよい。
【００５６】
〔実施例〕
本発明はここに記載する実施例に限定して解釈されるべきではなく、むしろ本発明は本明細書に提供したいくつか及び全ての適用を含み、当該分野における通常の技術者の技術の範囲内における全ての同等のバリエーションを含むと解釈されるべきであることを、十分に理解されるべきである。
【００５７】
以下の実施例は、多数の局所調合剤を用いて、グラム陰性最近及びグラム陽性細菌の両方に対する各調合剤の効果を調べるために行った。データは、調合剤に対して試験する生物、暴露時間、生存数、ｌｏｇ減少、及びＣＦＵｓ（コロニー形成単位：Colony Forming Units）を示す表に存在する。
【００５８】
実験は、ＥｙｅＣＬ運搬体中のティー・ツリー油、マヌカ油、アルファ−テルピネオール及びリナロールを用いて行った。ＥｙｅＣＬ運搬体（Advanced Vision Research, Woburn, MA）及びＯｃｕＳｏｆｔ（登録商標）リッドスクラブ泡眼瞼洗浄剤（Lid Scrub Foaming Eyelid Cleanser(CYNACON/OCUSOFT, Rosenberg, TX)）を、コントロールとして試験した。
【００５９】
実験：
【００６０】
【表１】
【００６１】
【表２】
【００６２】
【表３】
【００６３】
【表４】
【００６４】
【表５】
【００６５】
【表６】
【００６６】
【表７】
【００６７】
【表８】
【００６８】
【表９】
【００６９】
【表１０】
【００７０】
【表１１】
【００７１】
【表１２】
この一連の実験は、Ｓ．アウレアス（S. aureus）に関しては、ティー・ツリー油のみで殺傷され、２．０％と同じ高さの濃度においては、コロニー形成単位（ＣＦＵ）における１ｌｏｇ減少に達しなかったことを示している。加えて、データは、マヌカ油がＳ．アウレアス（S. aureus）の殺傷における向上を提供しないことを示している。データはまた、ＥｙｅＣＬ運搬体（ＳｔｅｒＬｉｄ（０．２５ＨＴ））及びＯｃｕＳｏｆｔ（登録商標）リッドスクラブ泡眼瞼洗浄剤が殺菌性がではないことを示している。シュードモナス（Pseudomonas）の殺傷に関して、データは２．０％ ティー・ツリー油構成物のみが、１分間でＣＦＵの１ｌｏｇ減少以上に達することを示している。
【００７２】
【表１３】
【００７３】
【表１４】
【００７４】
【表１５】
【００７５】
【表１６】
【００７６】
【表１７】
これらの実験は、濃度０．３５％〜１．０％のティー・ツリー油と組み合わせたとき、濃度０．７５％〜１．５％のリナロールが、１分間でＳ．アウレアス（S. aureus）の少なくとも１ｌｏｇ殺傷に達することを証明する。濃度０．７５％のアルファ−テルピネオールは、リナロールと同様のＳ．アウレアス（S. aureus）における殺菌性効果を有していた。我々は、ティー・ツリー油がＳ．アウレアス（S. aureus）に対して殺菌性ではなかった以前の一連の実験に注目する。これらの構成物のＰ．アエルギノサ（P. aeruginosa）における効果に関して、リナロール及びアルファ−テルピネオールは、１分間でＣＦＵの１ｌｏｇ減少に勝る結果の濃度において効果的であった。
【００７７】
【表１８】
【００７８】
【表１９】
【００７９】
【表２０】
【００８０】
【表２１】
この実験は、０．７５％のリナロール単独で、１分間でのＳ．アウレアス（S. aureus）及びＰ．アエルギノサ（P. aeruginosa）殺傷における１ｌｏｇ減少に実質的に達することを示している。構成物１３ｂ及び１３ｄは、ティー・ツリー油で殺傷されるＳ．アウレアス（S. aureus）の欠乏に矛盾しないままである。リナロール０．７５％単独で、１分間でのシュードモナス（Pseudomonas）殺傷の１ｌｏｇ以上に達するのに十分であった。
【００８１】
【表２２】
この実験において、０．８５％リナロールは１分間でＳ．アウレアス（S. aureus）における１ｌｏｇ減少以上に達する。ティー・ツリー油はその抗炎症特性のための構成に含まれた。
【００８２】
実験の以下のセットにおいて、０．０２５％ティー・ツリー油及び０．８５％リナロールを、多くのグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌に対して試験した。
【００８３】
【表２３】
【００８４】
【表２４】
先行する実験は、試験した多くの局所調合剤が、グラム陰性細菌及びグラム陽性細菌の両方に対して効果的であったことを証明する。さらに、データは、これらの組成物はまた、抗生物質に対して抵抗性の細菌株に対しても効果的であったことを示す。
【００８５】
以下の表は、本発明の局所調合剤の例を示している。
【００８６】
【表２５】
〔参照としての組込〕
この出願のいたるところに前述された全ての参考文献、特許、係属中の特許出願、及び公開特許の全ては、参考によってここに明白に組込まれる。
【００８７】
〔同等〕
当該技術分野の技術者は、慣例的な実験以上のものを用いずに、本明細書に記載した発明の特定の実施形態の多くの同等な形態を認識又は確認することができる。このような同等の形態は、本願の請求項に包含されることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リナロール油及び膜浸透剤を含み、当該リナロール油は、グラム陰性細菌及びグラム陽性細菌に対して殺菌効果を有するが、適用箇所において、臨床的に重大な状態を引き起こさないような量で存在する、局所調合剤。
【請求項２】
薬学的に許容され得る輸送担体をさらに含む、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項３】
水及び乳化剤をさらに含む、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項４】
上記乳化剤は界面活性剤である、請求項３に記載の局所調合剤。
【請求項５】
上記リナロール油は少なくとも約０．７％の終濃度で存在する、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項６】
上記リナロール油は約０．７％と約１．５％との間の終濃度で存在する、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項７】
上記リナロール油は約０．８０％と約１．２５％との間の終濃度で存在する、請求項６に記載の局所調合剤。
【請求項８】
上記リナロール油の終濃度は約０．９０％である、請求項７に記載の局所調合剤。
【請求項９】
ティー・ツリー油をさらに含む、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項１０】
上記ティー・ツリー油は約０．０１２５％と約０．０５０％との間の終濃度で存在する、請求項９に記載の局所調合剤。
【請求項１１】
上記ティー・ツリー油の終濃度は約０．０２％と約０．０４％との間である、請求項１０に記載の局所調合剤。
【請求項１２】
上記ティー・ツリー油の終濃度は約０．０２５％である、請求項１１に記載の局所調合剤。
【請求項１３】
上記膜浸透剤は、ポリカチオン性基質、カチオン洗浄剤及びキレート化剤からなる群より選択される、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項１４】
上記膜浸透剤は、ポリミキシン、ポリミキシンノナペプチド及びその誘導体、リジンポリマー、プロトミン、ポリカチオン性小ペプチド、殺菌性／透過性増加タンパク質、カチオン性大ペプチド、化合物４８／８０、アミノグリコシド並びにＴｒｉｓからなる群より選択される、請求項１３に記載の局所調合剤。
【請求項１５】
上記膜浸透剤は、ＥＤＴＡ、Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ、ニトリロ三酢酸塩、ヘキサメタリン酸ソーダ、アセチルサリチラート及びアスコルビン酸塩からなる群より選択される、請求項１３に記載の局所調合剤。
【請求項１６】
上記膜浸透剤はＴｒｉｓ−ＥＤＴＡである、請求項１５に記載の局所調合剤。
【請求項１７】
Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡは約０．０１％〜約０．０６％の濃度で存在している、請求項１６に記載の局所調合剤。
【請求項１８】
Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡは約０．０３％の濃度で存在する、請求項１７に記載の局所調合剤。
【請求項１９】
上記組成物は、約０．９０％のリナロール及び約０．０３％のＴｒｉｓ−ＥＤＴＡを含む、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項２０】
上記膜浸透剤は、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋及びＮａ＋からなる群より選択される、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項２１】
上記局所調合剤はα−テルピネオール油をさらに含む、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項２２】
上記α−テルピネオール油は、ほぼ同一の殺傷効果を有する量のリナロール油で置換される、請求項２１に記載の局所調合剤。
【請求項２３】
上記局所調合剤に対する暴露１分後に、スタフィロコッカス アウレアス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス アウレアス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、セラティア マルセスセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）又はＰ．アエルギノサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のコロニー形成単位において、少なくとも約１対数減少である請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項２４】
α−テルピネオール油及び膜浸透剤を含み、当該α−テルピネオール油は、グラム陰性細菌及びグラム陽性細菌に対して殺菌効果を有するが、適用箇所において、臨床的に重大な状態を引き起こさないような量で存在する、局所調合剤。
【請求項２５】
薬学的に許容され得る輸送担体をさらに含む、請求項２４に記載の局所調合剤。
【請求項２６】
水及び乳化剤をさらに含む、請求項２４に記載の局所調合剤。
【請求項２７】
請求項１に記載の局所調合剤を対象の眼瞼に添加することによって、上記対象の眼瞼を洗浄する工程を包含する、対象の眼瞼を洗浄する方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の局所調合剤を眼瞼に添加することによって、対象における眼の疾患を処置する工程を包含する、対象における眼の疾患を処置する方法。
【請求項２９】
上記眼の疾患は、眼瞼炎、ドライアイ及び麦粒腫からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の局所調合剤を眼の表面に添加することによって、対象における眼の表面の感染を処置する工程を包含する、対象における眼の表面の感染を処置する方法。
【請求項３１】
上記感染は結膜炎である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
上記結膜炎は感染性の結膜炎である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
上記感染は感染性の角膜潰瘍である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の局所調合剤を、手術処置前に眼瞼又は眼の表面に添加することによって、手術患者の眼における感染の危険性を低減する工程を包含する、眼の手術患者における眼の感染の危険性を低減させる方法。
【請求項３５】
上記局所調合剤は、手術前に日数を超えて複数回添加される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の局所調合剤を、涙点プラグ又は眼瞼に添加することによって、涙点プラグを装着する対象の眼における感染の危険性を低減させる、涙点プラグを装着する対象の眼における感染の危険性を低減させる方法。
【請求項３７】
上記局所調合剤を、涙点プラグの細菌性のコロニー形成を低減させるために、涙点プラグ又は眼瞼に添加する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の局所調合剤を耳又は外耳道に添加することによって、耳の感染を処置する、対象における耳の感染を処置する方法。
【請求項３９】
上記耳の感染が中耳炎である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１に記載の局所調合剤を、感染した領域又は６０秒間で感染する危険性のある領域に添加することによって、感染の危険性を処置又は低減する、対象における感染のリスクを処置又は低減する方法。
【請求項４１】
上記領域を水を用いて洗浄する工程をさらに包含する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１に記載の局所調合剤及びその使用説明書を含む、眼の疾患を処置するためのキット。
【請求項４３】
塗布用器具をさらに含む、請求項４２に記載のキット。
【請求項４４】
請求項２４に記載の局所調合剤及びその使用説明書を含む、眼の疾患を処置するためのキット。
【請求項４５】
塗布用器具をさらに含む、請求項４４に記載のキット。
【請求項１】
リナロール油及び膜浸透剤を含み、当該リナロール油は、グラム陰性細菌及びグラム陽性細菌に対して殺菌効果を有するが、適用箇所において、臨床的に重大な状態を引き起こさないような量で存在する、局所調合剤。
【請求項２】
薬学的に許容され得る輸送担体をさらに含む、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項３】
水及び乳化剤をさらに含む、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項４】
上記乳化剤は界面活性剤である、請求項３に記載の局所調合剤。
【請求項５】
上記リナロール油は少なくとも約０．７％の終濃度で存在する、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項６】
上記リナロール油は約０．７％と約１．５％との間の終濃度で存在する、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項７】
上記リナロール油は約０．８０％と約１．２５％との間の終濃度で存在する、請求項６に記載の局所調合剤。
【請求項８】
上記リナロール油の終濃度は約０．９０％である、請求項７に記載の局所調合剤。
【請求項９】
ティー・ツリー油をさらに含む、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項１０】
上記ティー・ツリー油は約０．０１２５％と約０．０５０％との間の終濃度で存在する、請求項９に記載の局所調合剤。
【請求項１１】
上記ティー・ツリー油の終濃度は約０．０２％と約０．０４％との間である、請求項１０に記載の局所調合剤。
【請求項１２】
上記ティー・ツリー油の終濃度は約０．０２５％である、請求項１１に記載の局所調合剤。
【請求項１３】
上記膜浸透剤は、ポリカチオン性基質、カチオン洗浄剤及びキレート化剤からなる群より選択される、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項１４】
上記膜浸透剤は、ポリミキシン、ポリミキシンノナペプチド及びその誘導体、リジンポリマー、プロトミン、ポリカチオン性小ペプチド、殺菌性／透過性増加タンパク質、カチオン性大ペプチド、化合物４８／８０、アミノグリコシド並びにＴｒｉｓからなる群より選択される、請求項１３に記載の局所調合剤。
【請求項１５】
上記膜浸透剤は、ＥＤＴＡ、Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ、ニトリロ三酢酸塩、ヘキサメタリン酸ソーダ、アセチルサリチラート及びアスコルビン酸塩からなる群より選択される、請求項１３に記載の局所調合剤。
【請求項１６】
上記膜浸透剤はＴｒｉｓ−ＥＤＴＡである、請求項１５に記載の局所調合剤。
【請求項１７】
Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡは約０．０１％〜約０．０６％の濃度で存在している、請求項１６に記載の局所調合剤。
【請求項１８】
Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡは約０．０３％の濃度で存在する、請求項１７に記載の局所調合剤。
【請求項１９】
上記組成物は、約０．９０％のリナロール及び約０．０３％のＴｒｉｓ−ＥＤＴＡを含む、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項２０】
上記膜浸透剤は、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋及びＮａ＋からなる群より選択される、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項２１】
上記局所調合剤はα−テルピネオール油をさらに含む、請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項２２】
上記α−テルピネオール油は、ほぼ同一の殺傷効果を有する量のリナロール油で置換される、請求項２１に記載の局所調合剤。
【請求項２３】
上記局所調合剤に対する暴露１分後に、スタフィロコッカス アウレアス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス アウレアス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、セラティア マルセスセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）又はＰ．アエルギノサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のコロニー形成単位において、少なくとも約１対数減少である請求項１に記載の局所調合剤。
【請求項２４】
α−テルピネオール油及び膜浸透剤を含み、当該α−テルピネオール油は、グラム陰性細菌及びグラム陽性細菌に対して殺菌効果を有するが、適用箇所において、臨床的に重大な状態を引き起こさないような量で存在する、局所調合剤。
【請求項２５】
薬学的に許容され得る輸送担体をさらに含む、請求項２４に記載の局所調合剤。
【請求項２６】
水及び乳化剤をさらに含む、請求項２４に記載の局所調合剤。
【請求項２７】
請求項１に記載の局所調合剤を対象の眼瞼に添加することによって、上記対象の眼瞼を洗浄する工程を包含する、対象の眼瞼を洗浄する方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の局所調合剤を眼瞼に添加することによって、対象における眼の疾患を処置する工程を包含する、対象における眼の疾患を処置する方法。
【請求項２９】
上記眼の疾患は、眼瞼炎、ドライアイ及び麦粒腫からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の局所調合剤を眼の表面に添加することによって、対象における眼の表面の感染を処置する工程を包含する、対象における眼の表面の感染を処置する方法。
【請求項３１】
上記感染は結膜炎である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
上記結膜炎は感染性の結膜炎である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
上記感染は感染性の角膜潰瘍である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の局所調合剤を、手術処置前に眼瞼又は眼の表面に添加することによって、手術患者の眼における感染の危険性を低減する工程を包含する、眼の手術患者における眼の感染の危険性を低減させる方法。
【請求項３５】
上記局所調合剤は、手術前に日数を超えて複数回添加される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の局所調合剤を、涙点プラグ又は眼瞼に添加することによって、涙点プラグを装着する対象の眼における感染の危険性を低減させる、涙点プラグを装着する対象の眼における感染の危険性を低減させる方法。
【請求項３７】
上記局所調合剤を、涙点プラグの細菌性のコロニー形成を低減させるために、涙点プラグ又は眼瞼に添加する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の局所調合剤を耳又は外耳道に添加することによって、耳の感染を処置する、対象における耳の感染を処置する方法。
【請求項３９】
上記耳の感染が中耳炎である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１に記載の局所調合剤を、感染した領域又は６０秒間で感染する危険性のある領域に添加することによって、感染の危険性を処置又は低減する、対象における感染のリスクを処置又は低減する方法。
【請求項４１】
上記領域を水を用いて洗浄する工程をさらに包含する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１に記載の局所調合剤及びその使用説明書を含む、眼の疾患を処置するためのキット。
【請求項４３】
塗布用器具をさらに含む、請求項４２に記載のキット。
【請求項４４】
請求項２４に記載の局所調合剤及びその使用説明書を含む、眼の疾患を処置するためのキット。
【請求項４５】
塗布用器具をさらに含む、請求項４４に記載のキット。
【公表番号】特表２００９−５３３４５４（Ｐ２００９−５３３４５４Ａ）
【公表日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０５４９７（Ｐ２００９−５０５４９７）
【出願日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００９１１９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２０８１７
【国際公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【出願人】（５０６３３３０４８）アドバンスト ビジョン リサーチ インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００９１１９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２０８１７
【国際公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【出願人】（５０６３３３０４８）アドバンスト ビジョン リサーチ インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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