本発明は、第Ｘａ因子をターゲットにする抗凝血物質の解毒剤であって、被験体における出血を予防または低減するために血液凝固剤または他のヘパリン解毒剤と併用される解毒剤に関する。本明細書に記載する解毒剤は、低減された内因性凝血活性有する、または内因性凝血活性を有さない。第Ｘａ因子阻害剤での抗凝固療法を受けているまたは受けることとなる患者における出血を停止または予防する方法を本明細書に開示する。一実施形態において、第Ｘａ因子（ｆＸａ）阻害剤での抗凝固療法を受けている被験体における出血を予防または低減するための方法が提供され、この方法は、このｆＸａ阻害剤に結合するが集合してプロトロンビナーゼ複合体を構築しないｆＸａタンパク質誘導体と血液凝固剤またはヘパリン解毒剤とをこの被験体に投与することを含む。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
第Ｘａ因子（ｆＸａ）阻害剤での抗凝固療法を受けている被験体における出血を予防または低減するための方法であって、該ｆＸａ阻害剤に結合するが集合してプロトロンビナーゼ複合体を構築しないｆＸａタンパク質誘導体と血液凝固剤またはヘパリン解毒剤とを該被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２】
ｆＸａ阻害剤での抗凝固療法を受けている被験体における出血を予防または低減するための方法であって、配列番号１２、１３もしくは１５のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド、または配列番号１２、１３もしくは１５に対して少なくとも８０％の相同性を有するポリペプチドと、血液凝固剤またはヘパリン解毒剤とを該被験体に投与することを含む、方法。
【請求項３】
前記誘導体が、ｆＸａ阻害剤に直接または間接的に結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記誘導体が、低減された凝血促進活性を有する、または凝血促進活性を有さない、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記誘導体が、Ｇｌａ欠損ｆＸａタンパク質誘導体またはｄｅｓ−Ｇｌａ ｆＸａタンパク質である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記誘導体が、修飾された活性部位を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記誘導体が、配列番号３の少なくともアミノ酸残基４６から４４８またはその等価物を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記誘導体が、配列番号３の少なくともアミノ酸残基４６から１３９および１９５から４４８またはその等価物を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記誘導体が、ｆＸａの軽鎖を欠き、かつ重鎖内に存在するセリンプロテアーゼ触媒ドメインを含有する、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記誘導体が、配列番号５のアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記誘導体が、タンパク質分解活性を欠くが結合に必要な構造的特徴を維持するように場合により化学修飾または組換え修飾された触媒ドメインを含み、該ドメインが、
ａ．血漿カリクレイン、トロンビンおよびトリプシンからなる群より選択される哺乳動物プロテアーゼ；または
ｂ．細菌プロテアーゼ・サブチリシン
、のいずれかに由来する、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
前記誘導体が、修飾された軽鎖を有する配列番号７のアミノ酸配列またはその等価物を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
前記修飾された軽鎖が、野生型ヒト第Ｘａ因子タンパク質のＧｌａドメインと比較して、Ｇｌａドメイン内での少なくとも１つのアミノ酸置換、付加または欠失を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記誘導体が、未カルボキシル化（ｕｎｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｄ）、低カルボキシル化（ｕｎｄｅｒｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｄ）、および脱カルボキシル化（ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｄ）第Ｘａ因子タンパク質からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
前記誘導体が、修飾されている配列番号７の重鎖またはその等価物を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
前記誘導体が、Ｇｌｕ２１６、Ｇｌｕ２１８、Ａｒｇ３３２、Ａｒｇ３４７、Ｌｙｓ３７１およびＳｅｒ３７９からなる群より選択されるアミノ酸の少なくとも１つのアミノ酸置換によって修飾されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記誘導体が、配列番号１０のアミノ酸配列またはその等価物を有するｄｅｓ−Ｇｌａ ａｎｈｙｄｒｏ−ｆＸａである、請求項３に記載の方法。
【請求項１８】
前記誘導体が、配列番号１１のアミノ酸配列またはその等価物を有するｄｅｓ−Ｇｌａ ｆＸａ−Ｓ３７９Ａである、請求項３に記載の方法。
【請求項１９】
前記誘導体が、ＡＴＩＩＩ、補因子ｆＶ／ｆＶａおよび／またはｆＶＩＩＩ／ｆＶＩＩＩａとの低減された相互作用を有し、ならびに配列番号７のアミノ酸配列またはその等価物を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記誘導体が、アミノ酸位置Ａｒｇ３０６、Ｇｌｕ３１０、Ａｒｇ３４７、Ｌｙｓ３５１、Ｌｙｓ４１４またはＡｒｇ４２４での少なくとも１つのアミノ酸置換を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記誘導体が、ＥＧＦドメイン内に修飾を有し、該修飾が、ＥＧＦ１ドメインの欠失、ＥＧＦ２ドメインの欠失、およびＥＧＦ１ドメインとＥＧＦ２ドメインの両方の欠失からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項２２】
前記血液凝固剤が、血液凝固を開始もしくは増進する、または線維素溶解もしくは血栓症を阻害する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項２３】
前記血液凝固剤が、凝血促進活性、抗血栓溶解活性、および／または抗線維素溶解活性を有する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項２４】
前記血液凝固剤が、凝固因子、該凝固因子に関連したポリペプチド、組換え型凝固因子、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項２５】
前記凝固因子が、血漿由来第ＶＩＩ／ＶＩＩａ因子、第ＩＸ／ＩＸａ因子、第Ｘ／Ｘａ因子、第ＩＩ／ＩＩａ因子、第ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩａ因子、第Ｖ／Ｖａ因子およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記組換え型凝固因子が、組換え型第ＶＩＩ／ＶＩＩａ因子、第ＩＸ／ＩＸａ因子、第Ｘ／Ｘａ因子、第ＩＩ／ＩＩａ因子、第ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩａ因子、第Ｖ／Ｖａ因子およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記組換え型凝固因子が、組換え型第ＶＩＩａ因子である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記血液凝固剤が、非特異的抗出血剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記非特異的抗出血剤が、吸着性化学薬品、止血剤、トロンビン、フィブリン糊、デスモプレシン、寒冷沈降物および新鮮凍結血漿、凝固因子濃縮物、活性化または非活性化プロトロンビン複合体濃縮物、Ｆｅｉｂａ Ｖｈ、血小板濃縮物ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記血液凝固剤が、トロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）、プロテインＣインヒビター（ＰＣＩ）、プロテインＳインヒビター（ＰＳＩ）、アルファ−２抗プラスミン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、アプロチニンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項３１】
前記ヘパリン解毒剤が、プロタミン（ｐｒｏｔａｍｉｅ）、ＰＭＸ ６０１０２、ＰＭＸ ６０１２６、ＰＭＸ ６０１３８、ＰＭＸ ６０１００、ＰＭＸ ６００５６、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項３２】
前記ｆＸａタンパク質誘導体が、治療有効量でまたは治療有効量以下の量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記単離されたポリペプチドが、治療有効量でまたは治療有効量以下の量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項３４】
前記血液凝固剤またはヘパリン解毒剤が、治療有効量でまたは治療有効量以下の量で投与される、請求項３２または請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ｆＸａタンパク質誘導体に共有結合によりまたは非共有結合により連結された担体を含むペプチド結合体をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記担体が、リポソーム、ミセル、薬学的に許容されるポリマーおよび薬学的に許容される担体からなる群より選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記ｆＸａ阻害剤が、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ビオチン化イドラパリヌクス、エノキサパリン、フラグミン、ＮＡＰ−５、ｒＮＡＰｃ２、組織因子経路阻害剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ＤＸ−９０６５ａ、ＹＭ−６０８２８、ＹＭ−１５０、アピキサバン、リバロキサバン、ベトリキサバン、ＰＤ−３４８２９２、オタミキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、ＬＹ５１７７１７、ＧＳＫ９１３８９３およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項３８】
前記被験体が、出血（ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）、生命維持に必要不可欠な器官への出血、再手術または新たな治療手技を必要とする出血、および随伴顕性出血を伴う２．０以上の出血指数からなる群より選択される臨床的大出血事象を経験している、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項３９】
前記被験体が、持続性または再発性鼻出血、治療手技を必要としない直腸出血または尿路出血、実質的な注射部位血腫、非注射部位の特発性血腫、些細な外傷で発生する血腫、実質的血失、および予定外の輸血を必要とする出血からなる群より選択される出血事象を経験している、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４０】
前記ｆＸａタンパク質誘導体が、外科手術前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記ポリペプチドが、外科手術前に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４２】
前記血液凝固剤またはヘパリン解毒剤が、外科手術前または外科手術中に投与される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４３】
前記ｆＸａタンパク質誘導体が、前記血液凝固剤またはヘパリン解毒剤の投与の前に、該投与の後に、または該投与と同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記ポリペプチドが、前記血液凝固剤の投与の前に、該投与の後に、または該投与と同時に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４５】
前記被験体がヒトである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４６】
（ｉ）ｆＸａ阻害剤に結合するが集合してプロトロンビナーゼ複合体を構築しないｆＸａタンパク質誘導体と、（ｉｉ）凝血促進、抗血栓溶解もしくは抗線維素溶解活性を有する血液凝固剤、またはヘパリン解毒剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項４７】
（ｉ）配列番号１２、１３もしくは１５のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド、または配列番号１２、１３もしくは１５に対して少なくとも８０％の相同性を有するポリペプチドと、（ｉｉ）血液凝固剤またはヘパリン解毒剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項４８】
（ｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む単離された二つの鎖のポリペプチド、または配列番号１３に対して少なくとも８０％の相同性を有するポリペプチドと、（ｉｉ）凝血促進、抗血栓溶解もしくは抗線維素溶解活性を有する血液凝固剤、またはヘパリン解毒剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項４９】
前記血液凝固剤が、凝固因子、該凝固因子に関連したポリペプチド、組換え型凝固因子およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４６から４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５０】
前記凝固因子が、血漿由来第ＶＩＩ／ＶＩＩａ因子、第ＩＸ／ＩＸａ因子、第Ｘ／Ｘａ因子、第ＩＩ／ＩＩａ因子、第ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩａ因子、第Ｖ／Ｖａ因子およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記組換え型凝固因子が、組換え型第ＶＩＩ／ＶＩＩａ因子、第ＩＸ／ＩＸａ因子、第Ｘ／Ｘａ因子、第ＩＩ／ＩＩａ因子、第ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩａ因子、第Ｖ／Ｖａ因子およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５２】
前記血液凝固剤が、非特異的抗出血剤である、請求項４６から４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５３】
前記非特異的抗出血剤が、吸着性化学薬品、止血剤、トロンビン、フィブリン糊、デスモプレシン、寒冷沈降物および新鮮凍結血漿、凝固因子濃縮物、活性化または非活性化プロトロンビン複合体濃縮物、Ｆｅｉｂａ Ｖｈ、血小板濃縮物ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記血液凝固剤が、ＴＡＦＩ、ＰＣＩ、ＰＳＩ、アルファ−２抗プラスミン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、アプロチニンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４６から４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５５】
前記ヘパリン解毒剤が、プロタミン（ｐｒｏｔａｍｉｅ）、ＰＭＸ ６０１０２、ＰＭＸ ６０１２６、ＰＭＸ ６０１３８、ＰＭＸ ６０１００、ＰＭＸ ６００５６、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４６から４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５６】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項４６から４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５７】
ｆＸａ阻害剤での抗凝固療法を受けている被験体における出血を予防または低減するための方法であって、請求項４６から４８のいずれかに記載の組成物の有効量を該被験体に投与することを含む、方法。
【請求項５８】
ａ）ｆＸａ阻害剤に結合するが集合してプロトロンビナーゼ複合体を構築しないｆＸａタンパク質誘導体と、ｂ）血液凝固剤またはヘパリン解毒剤とを含む、キット。
【請求項５９】
ａ）配列番号１２、１３もしくは１５のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド、または配列番号１２、１３もしくは１５に対して少なくとも８０％の相同性を有するポリペプチドと、ｂ）血液凝固剤またはヘパリン解毒剤とを含む、キット。
【請求項６０】
前記血液凝固剤が、凝固因子、該凝固因子に関連したポリペプチド、組換え型凝固因子およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５８または５９のいずれかに記載のキット。

【図１】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２６】

【図２】

【図１５】

【図１６】

【図２４】

【図２５】

【公表番号】特表２０１２−５０８７５１（Ｐ２０１２−５０８７５１Ａ）
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３６４４６（Ｐ２０１１−５３６４４６）
【出願日】平成２１年１１月１１日（２００９．１１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４０６０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５６７６５
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５０６１０９１５５）ポートラ　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド (19)
【Ｆターム（参考）】