糖尿病の治療または予防用のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤としての縮合アミノピペリジン
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病および特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾病の治療または予防において有用である、新規な置換縮合アミノピペリジンに向けられている。本発明はまた、これらの化合物を含んでなる薬剤組成物、および、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するような疾病の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の用途にも向けられている。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病など、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療または予防に有用な新規置換縮合アミノピペリジンに関する。本発明はまた、これらの化合物を含有してなる医薬組成物、およびジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するかかる疾患の予防または治療におけるこれら化合物と組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病とは、複数の原因因子に由来し、絶食状態での、または経口糖付加試験時のグルコース投与後における高レベルの血漿グルコースあるいは高血糖を特徴とする疾患過程を指す。高血糖が持続的であったり、又は管理不良であると、罹患率および死亡率の増加および早発につながる。
多くの場合、グルコース恒常性異常が、直接にも間接にも、脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白の代謝の変化ならびに他の代謝および血行動態の疾患に関連している。従って、２型糖尿病患者は、冠状動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経症および網膜症などの巨大血管性および微小血管性の合併症の危険度が特に高い。従って、糖尿病の臨床的管理および治療においては、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的管理が非常に重要である。
【０００３】
糖尿病の一般に認められている型には、２種類がある。１型糖尿病すなわちインシュリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）において患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンを全くあるいはほとんど産生しない。２型糖尿病、あるいはインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では患者は多くの場合、非糖尿病患者と比較して同等またはそれより高い血漿インシュリンレベルを有する。しかしながらその患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織である主要なインシュリン感受性組織でのグルコースおよび脂質の代謝へのインシュリン刺激効果に対して耐性を形成しており、血漿インシュリンレベルは高くなるが、顕著なインシュリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００４】
インシュリン抵抗性は、主に、インシュリン受容体の数が減少したことによるのではなく、未だ解明されていないポスト−インシュリン受容体結合欠陥によるものである。インシュリン応答性に対するこの抵抗性により、筋肉でのグルコースの取り込み、酸化および貯蔵のインシュリン活性化が不十分となり、脂肪組織における脂肪分解のインシュリンによる制御が不十分となり、肝臓におけるグルコース産生および分泌のインシュリンによる抑制が不十分となる。
【０００５】
２型糖尿病に対して使用可能な治療法は、長年にわたり実質的に変化していないが、そのような治療法には、限界のあることが認められている。身体運動と食事でのカロリー摂取低減によって糖尿病状態は大幅に改善されるが、すっかり習慣化した座ったままの生活様式および過剰な食品摂取、特に多量の飽和脂肪を含む食品の過剰摂取のため、その治療でのコンプライアンスは非常に低い。膵臓β−細胞を刺激してインシュリン分泌を増加させるスルホニル尿素類（例：トルブタミドおよびグリピジド）またはメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）の投与、ないしはスルホニル尿素類やメグリチニドが効果がない場合にインシュリン注射によって、インシュリンの血漿レベルを上昇させると、非常にインシュリン抵抗性が高い組織を刺激するだけの高いインシュリン濃度となり得る。しかしながら、インシュリンまたはインシュリン分泌促進剤（スルホニル尿素類またはメグリチニド）の投与では、血漿グルコースが危険なレベルまで低下する可能性があり、かなり高い血漿インシュリンレベルのために、インシュリン抵抗性レベルが高くなる場合がある。ビグアニド類はインシュリン感受性を高めることで、高血糖を幾分改善する。しかしながら、フェンホルミンおよびメトホルミンという２種類のビグアニドは、乳酸アシドーシスおよび吐き気／下痢を誘発する場合がある。メトホルミンはフェンホルミンより副作用が少なく、２型糖尿病の治療に処方される場合が多い。
【０００６】
グリタゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ；すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、２型糖尿病の多くの症状を改善する上で効果を有し得るさらに最近報告されている種類の化合物である。この薬剤は、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインシュリン感受性をかなり高めることで、低血糖を起こさずに、グルコースの血漿レベル上昇を部分的または完全に改善する。現在市販されているグリタゾン類は、ペルオキソーム増加因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−γサブタイプの作働薬である。ＰＰＡＲ−γ作働は、グリタゾン類で認められるインシュリン感作の改善を起こすものと考えられている。２型糖尿病の治療に関して試験中の最新のＰＰＡＲ作働薬は、α、γもしくはδサブタイプの作動薬であるか、またはそれらを組み合わせたものの作働薬であり、多くの場合、グリタゾン類とは化学的に異なる（すなわち、それらはチアゾリジンジオン類ではない）。トログリタゾンなどの一部のＰＰＡＲ作働薬の中には、重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）が認められているものもある。
糖尿病を治療する別の方法については、まだ研究段階にある。最近導入されたか、又は現在開発中である新たな生化学的なアプローチとしては、α−グルコシダーゼ阻害薬（例：アカルボース）および蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬による治療などがある。
【０００７】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物も、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用であり得る薬物として研究中である。異なる構造部類のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の記載については、例えば、国際特許公開ＷＯ９７／４０８３２；ＷＯ９８／１９９９８；ＷＯ０１／６８６０３；ＷＯ０２／３８５４１；ＷＯ０２／０７６４５０；ＷＯ０３／０００１８０；ＷＯ０３／０００１８１；ＷＯ０３／０２４９４２；ＷＯ０３／０３３５２４；ＷＯ０３／０３５０５７；ＷＯ０３／０３５０６７；ＷＯ０３／０３７３２７；ＷＯ０３／０７４５００；ＷＯ０３／０８２８１７；ＷＯ０４／００７４６８；ＷＯ０４／０１８４６７；ＷＯ０４／０２６８２２；ＷＯ０４／０３２８３６；ＷＯ０４／０３７１８１；ＷＯ０４／０４１７９５；ＷＯ０４／０４３９４０；ＷＯ０４／０４６１０６；ＷＯ０４／０５００２２；ＷＯ０４／０５８２６６；ＷＯ０４／０６４７７８；ＷＯ０４／０６９１６２；ＷＯ０４／０７１４５４；米国特許ＵＳＰ５，９３９，５６０；６，０１１，１５５；６，１０７，３１７；６，１１０，９４９；６，１６６，０６３；６，１２４，３０５；６，３０３，６６１；６，４３２，９６９；６，６１７，３４０；および６，６９９，８７１；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：１１６３−１１６６（１９９６）；ａｎｄ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：２７４５−２７４８（１９９６）；を参照されたい。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の有用性は、ＤＰＰ−ＩＶがインビボでグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を容易に失活させることに基づいている。ＧＬＰ−１およびＧＩＰはインクレチン（ｉｎｃｒｅｔｉｎｓ）であり、食物が摂取されると産生される。前記インクレチンはインシュリンの産生を刺激する。ＤＰＰ−ＩＶを阻害すると前記インクレチンの不活性化が低減され、その結果、膵臓によるインシュリン産生を刺激することにおける前記インクレチンの有効性が増大する。従って、ＤＰＰ−ＩＶを阻害すると、血清インシュリンレベルが上昇する結果となる。有利な点として、前記インクレチンは食物が摂取された場合にのみ体内で産生されることから、ＤＰＰ−ＩＶを阻しても、過度に低い血糖（低血糖）を生じ得る食間などの不適切な時点でのインシュリンレベルを上昇させるものではないと予想される。従って、ＤＰＰ−ＩＶを阻害すると、インシュリン分泌促進剤の使用に伴う危険な副作用である低血糖のリスクを高めることなく、インシュリンを増加させることが期待される。
【０００８】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤には、さらに、本明細書にて考察するように、他の治療用途も有する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は糖尿病以外の用途について、これまであまり研究が進んでいない。糖尿病を治療するための、及び、可能性として別の疾患及び状態を治療するための、改善されたＤＰＰ−ＩＶ阻害薬を見いだすことができるように、新しい化合物が必要とされている。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の治療可能性については文献で考察されている：Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）；Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３）；およびＣ．Ｆ．Ｄｅａｃｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１３：１０９１−１１０２（２００４）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）である新規置換縮合アミノピペリジンに関し、当該化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病などのジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与している疾患を治療又は予防するのに有効である。本発明は、また、これらの化合物を含有してなる医薬組成物、およびジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤が関与する上記のような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物と組成物の使用にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤として有用な置換縮合アミノピペリジンに関する。本発明化合物は式Ｉ：
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式中、
各ｎは独立して０、１、２または３であり；
Ａｒは未置換のフェニルであるか、または１〜５個のＲ２置換基で置換されているフェニルであり；
各Ｒ２は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
未置換のＣ１−６アルキル、または１〜５個のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキル、および
未置換のＣ１−６アルコキシ、または１〜５個のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択され；
ＸおよびＹは、各々独立してＮまたはＣＲ１であり、ただし、ＸおよびＹがともにＮでなく；
各Ｒ１は、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
Ｃ１−１０アルコキシ（該アルコキシは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（該アリールは未置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲ
ン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンが置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは未置換であるか、またはヒドロキ
シ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは未置換であるか、またはオキソ、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯＲ６、および
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ５
からなる群より選択され；
ここで、（ＣＨ２）ｎにおける個々のメチレン（ＣＨ２）の炭素原子は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、
水素、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および
Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され；
ここで、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；該フェニルおよび該シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている；ただし、該アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されており；または
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、
ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択されるヘテロ環状環を形成し；
ここで、該へテロ環状環は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されており；
各Ｒ５は独立してＣ１−６アルキルであり；
ここで、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ６は水素またはＲ５である］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
【００１３】
本発明化合物の一態様において、各Ｒ２はフッ素、塩素、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される。
【００１４】
本発明化合物の第二の態様において、ＸおよびＹはＣＲ１である。
【００１５】
本発明化合物の第三の態様において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ１である。
【００１６】
本発明化合物の第四の態様において、ＸはＣＲ１であり、ＹはＮである。
【００１７】
第二、第三および第四の態様において、各Ｒ１は、
水素、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
シアノ、
カルボキシ、
メトキシカルボニル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、
ピロリジン−１−イルカルボニル、
メチル、
トリフルオロメチル、
メトキシ、
トリフルオロメトキシ、
４−フルオロフェニル、
メチルチオ、
メチルスルホニル、
アミノ、
ニトロ、
メタンスルホンアミド、
アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ、
メトキシカルボニルアミノ、および
オキサゾリン−２−オン−３−イル、
からなる群より独立して選択される。
【００１８】
本発明化合物の第五の態様においては、＊印を付した２つの不斉炭素原子において、ＡｒおよびＮＨ２置換基の立体化学配置がトランス配置である式ＩａおよびＩｂ：
【００１９】
【化２】
【００２０】
［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｙ、およびＲ１は、上記のとおりである］で示される化合物が提供される。
【００２１】
第五の態様の一つのクラスにおいては、＊印を付した２つの不斉炭素原子において、ＡｒおよびＮＨ２置換基の絶対立体化学配置がトランス配置である式Ｉａ：
【００２２】
【化３】
【００２３】
［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｙ、およびＲ１は、上記のとおりである］で示される化合物が提供される。
【００２４】
このクラスの一つのサブクラスにおいては、ＸおよびＹはＣＲ１である。
【００２５】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤として有用な本発明化合物の例としては、２つの不斉炭素原子が示す絶対立体化学配置を有する以下の構造：
【００２６】
【化４】
【００２７】
で表される化合物およびその薬学的に許容される塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本明細書にて使用する場合、以下の定義を適用し得る。
【００２９】
「アルキル」は、接頭語「アル（ａｌｋ）」の付く他の基、例えば、アルコキシおよびアルカノイルも含め、炭素鎖について特に断りのない限り、直鎖または分枝、およびその組合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどである。
【００３０】
用語「シクロアルキル」とは特定数の炭素原子を有する環を１個含む飽和の炭化水素をいう。シクロアルキルの例は、シクロプロピル（ｃＰｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。シクロアルキル基は、特に断りのない限り、単環式である。シクロアルキル基は、特に断りのない限り、飽和である。
【００３１】
用語「アルコキシ」は特定炭素原子数（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ）またはこの範囲内の数（すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど）の直鎖または分枝鎖アルコキシドをいう。
【００３２】
用語「アルキルチオ」は特定炭素原子数（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ）またはこの範囲内の数（すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど）の直鎖または分枝鎖アルキルスルフィドをいう。
【００３３】
用語「アルキルアミノ」は特定炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）またはこの範囲内の数（すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど）の直鎖または分枝鎖アルキルアミンをいう。
【００３４】
用語「アルキルスルホニル」は特定炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）またはこの範囲内の数（すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど）の直鎖または分枝鎖アルキルスルホンをいう。
【００３５】
用語「アルキルオキシカルボニル」は特定炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）またはこの範囲内の数（すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル、またはブチルオキシカルボニル）の本発明カルボン酸誘導体の直鎖または分枝鎖エステルをいう。
【００３６】
「アリール」は炭素環原子を含む単環状または多環状芳香環系を意味する。好適なアリールは単環状または二環状６〜１０員の芳香環系である。フェニルおよびナフチルが好適なアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００３７】
用語「ヘテロシクリル」とは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のへテロ原子を含み、さらにイオウの酸化型、すなわち、ＳＯおよびＳＯ２を含み得る飽和もしくは不飽和の非芳香環または環系をいう。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピロリジノン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピリドンなどである。
【００３８】
「ヘテロアリール」とはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含む芳香族または部分的に芳香族のヘテロ環を意味する。ヘテロアリールはまた芳香族ではないアリール、シクロアルキルおよびヘテロ環などの他の種類の環に縮合したヘテロアリールをも包含する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル、（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリミジニル、［１，２，３−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ｂ］ピリダジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピリミジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、１−オキシド−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、［１，２，４］チアジアゾロ［２，３−ｂ］ピリダジン−２−オン、ピリダジノ［１，６−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン、ピリダジノ［１，６−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オンなどである。ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の場合、３〜１５個の原子を含む環および環系が含まれ、１〜３個の環を形成する。
【００３９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。塩素およびフッ素が一般に好適である。ハロゲンがアルキルまたはアルコキシ基に置換している場合は（例えば、ＣＦ３ＯおよびＣＦ３ＣＨ２Ｏ）、フッ素が最も好ましい。
【００４０】
本発明化合物は１個以上の不斉中心を含み、従って、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして存在し得る。取分け、本発明化合物は式（Ｉａ）および（Ｉｂ）に＊印でマークした立体形成炭素原子に不斉中心を有する。分子上の多様な置換基の性質によっては、さらに別の不斉中心が存在し得る。かかる不斉中心はそれぞれ独立して２つの光学異性体を生じ、混合物中の、および精製もしくは部分的に精製した化合物としての、可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明はこれら化合物のかかる異性体のすべてを含むことを意味する。
【００４１】
本明細書に記載された化合物の中には、オレフィン二重結合を有するものがあり、特に断りのない限り、ＥおよびＺの幾何異性体を含むことを意味する。
【００４２】
本明細書に記載された化合物の中には、互変異性体として存在する可能性のものがあり、これは１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する。例えば、ケトンとそのエノール形はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体ならびにその混合物は本発明化合物に包含される。
【００４３】
式Ｉは好適な立体化学をもたない化合物クラスの構造を示す。式ＩａおよびＩｂは、ＡｒとＮＨ２基が結合する立体形成炭素原子上の好適な立体化学を示す。
【００４４】
これらジアステレオマーのそれぞれの合成またはそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に開示した方法を適切に変更することで、当技術分野に周知の方法により達成し得る。それらの絶対立体化学は、結晶生成物のＸ線結晶解析により、または必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導化した結晶中間体のＸ線結晶解析により、決定することができる。
【００４５】
必要に応じて、前記化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。その分離は、当技術分野に周知の方法によって行うことができ、それには例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマーを形成し、次いで、個々のジアステレオマーを分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって分離するというものがある。カップリング反応は多くの場合、エナンチオマーとして純粋な酸または塩基を用いての塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の切断により、純粋なエナンチオマーに変換することができる。該化合物のラセミ混合物は当技術分野に周知の方法であるキラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によっても分離し得る。
あるいは、化合物のいずれかのエナンチオマーを、当技術分野で周知の方法によって光学的に純粋な出発原料または既知の立体配置を有する試薬を用いる立体選択的合成により得ることができる。
【００４６】
本明細書において用いられているように、構造式Ｉの化合物に言及するときは、薬学的に許容される塩を包含することも意味することであり、薬学的に許容されない塩であっても、それを遊離の化合物または薬学的に許容される塩への前駆体として、または他の合成的手法に使用する場合は、それらを包含することを意図していると理解されよう。
【００４７】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形状で投与し得る。用語「薬学的に許容される塩」とは無機もしくは有機の塩基および無機もしくは有機の酸などの薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、遊離の塩基と適切な有機もしくは無機の酸との反応により一般に調製される本発明化合物の非毒性塩をいう。本発明塩基性化合物の代表的な塩は、限定されるものではないが、以下のものである：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩素化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ニ塩酸塩、エデト酸塩、エジシル塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ素化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸／ジリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート塩、トシル酸塩、トリエチオディド塩、およびバレリアン酸塩。さらに、本発明化合物が酸性部分を有する場合、適切な薬学的に許容されるその塩は、限定されるものではないが、無機塩基から誘導される塩、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＶ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などである。取分け好適なものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、二級および三級のアミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどである。
【００４８】
また、本発明化合物にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、例えば、メチル、エチル、もしくはピバロイルオキシメチルなど、またはアルコールのアシル誘導体、例えば、酢酸エステルもしくはマレイン酸エステルを採用し得る。徐放製剤またはプロドラッグ製剤として使用するべく溶解度および加水分解特性を変えるための当業界で公知のエステルおよびアシル基も含まれる。
【００４９】
構造式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物、特には、水和物も同様に本発明に包含される。
【００５０】
本発明の例として、実施例および本明細書に開示された化合物の使用がある。
【００５１】
本発明の化合物は、哺乳動物などの患者におけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する方法であって、かかる阻害を必要とする患者に該化合物の有効量を投与することを特徴とする方法において有用である。本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として本明細書に開示した化合物の使用に関するものである。
ヒトなどの霊長類の他に、各種の他の哺乳類を本発明方法に従って治療することができる。例えば、哺乳類として、限定されるものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類（マウスなど）などの種が治療可能である。しかし、該方法は鳥類などの他の種（例えば、ニワトリ）でも実施し得る。
【００５２】
本発明はさらにヒトおよび動物におけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害する医薬の製造方法であって、本発明化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを組合わせることを特徴とする方法に関するものである。より詳しくは、本発明は哺乳類における高血糖症、２型糖尿病、肥満、および脂質障害からなる群より選択される症状の治療に使用する医薬の製造における構造式（Ｉ）で示される化合物の使用を目的とする；ただし、脂質障害は異常脂血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、および高ＬＤＬからなる群より選択される。
【００５３】
本発明の方法で治療される患者は、一般に、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害が望まれる哺乳動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床関係者が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する当該化合物の量をいう。
【００５４】
本明細書にて使用される「組成物」という用語は、特定量の特定の成分を含有してなるもの、および特定量の特定の成分の組合わせから、直接又は間接的に生じる任意のものをいう。医薬組成物に関連するかかる用語は、１種以上の有効成分と担体を構成する１種以上の不活性成分を含むものを包含するのみではなく、任意の２種以上の成分の組合せ、錯化又は凝集から直接的又は間接的に得られる任意のもの、１種以上の成分の解離から直接的又は間接的に得られる任意のもの、又は、１種以上の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用から直接的又は間接的に得られる任意のものも包含することが意図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物と製薬上許容される担体を混合して作製される任意の組成物を包含する。「製薬上許容される」は、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性を有し且つ該製剤を受けるレシピエントに対して害を有してはならないことを意味する。
【００５５】
用語「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」及び／又は化合物を「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、治療を必要とする個体に本発明化合物又は本発明化合物のプロドラッグを提供することを意
味する。
【００５６】
本発明による化合物のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての用途は、当業界で公知の方法によって示すことができる。阻害定数は以下のように決定する。
ＤＰＰ−ＩＶによって開裂して蛍光性ＡＭＣ脱離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用いて、連続蛍光分析アッセイを行う。この反応を表記する動力学的パラメータは以下のとおりである：Ｋｍ ＝ ５０ μＭ； ｋｃａｔ ＝ ７５ ｓ−１； ｋｃａｔ／Ｋｍ ＝ １．５ ｘ １０６ Ｍ−１ｓ−１。代表的反応では総反応容量１００μｌにつき、約５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ およびバッファー（１００ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）を含む。ＡＭＣの放出は励起波長３６０ｎｍ、発光波長４６０ｎｍを用いて、９６穴プレート蛍光測定器により連続的にモニターする。これらの条件下で、２５℃、３０分間に約０．８μＭのＡＭＣが産生される。この検討に使用される酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、ギブコＢＲＬ）にて産生される可溶性（膜透過領域と細胞質エクステンションは除外）ヒトタンパク質とした。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ およびＧＬＰ−１の加水分解の動力学的定数は、元の酵素の文献値と一致することが判明した。化合物についての解離定数を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液を、酵素と基質を含む反応物に加えた（ＤＭＳＯ最終濃度は１％）。実験はすべて上記の標準的反応条件を用いて室温で実施した。解離定数（Ｋｉ）を決定するために、反応速度は競合的阻害のミカエリス−メントンの等式に非直線回帰させることにより適合させた。解離定数を再現する際の誤差は、一般に２倍より下回る。
【００５７】
とりわけ、以下の例に示す化合物は、上記のアッセイ法においてジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する際に活性を示し、一般にそのＩＣ５０は約１μＭ未満である。このような結果はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として使用した場合のそれらの化合物が固有の活性を有することを示している。
【００５８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰＰ−ＩＶ）は、広範囲の生物学的機能に関係している細胞表面タンパク質である。それは幅広い組織分布（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、表皮細胞、脈管内皮、リンパ様および骨髄細胞、血清）、および別個の組織および細胞型発現レベルを有する。ＤＤＰ−ＩＶはＴ細胞活性化マーカーＣＤ２６に一致し、インビトロで多くの免疫調節、内分泌、および神経性ペプチドを切断し得る。このことはヒトまたは他の種における様々な疾患過程におけるこのペプチダーゼの潜在的な役割を示唆している。
【００５９】
従って、対象化合物は以下の疾患、障害および症状の予防または治療方法において有用である。
【００６０】
２型糖尿病および関連障害：インクレチンＧＬＰ−１およびＧＩＰがＤＰＰ−ＩＶによりインビボで迅速に不活性化されることは、すでに確立されている。ＤＰＰ−ＩＶ（−／−） 欠損マウスによる研究と予備的な臨床試験は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害がＧＬＰ−１とＧＩＰの定常状態濃度を上昇させ、その結果、グルコース耐性を改善することを示している。ＧＬＰ−１およびＧＩＰと同様に、グルコースの調節に関わる他のグルカゴン属のペプチドもまたＤＰＰ−ＩＶ（例えば、ＰＡＣＡＰ）により不活性化されると思われる。ＤＰＰ−ＩＶによるこれらペプチドの不活性化は、グルコースの恒常性において役割を果たし得る。それ故、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、２型糖尿病の治療に、またしばしば２型糖尿病に伴う幾つもの症状、例えば、症候群Ｘ（代謝症候群としても知られる）、反応性低血糖症、および糖尿病性異常脂血症などの治療および予防に用途を有する。以下に検討する肥満は本発明化合物により治療に応答し得る２型糖尿病とともに認められる場合が多い別の症状である。
【００６１】
以下の疾患、障害および症状は２型糖尿病に関連があり、従って、本発明化合物による処置により、治療、管理、またはある場合には予防し得る：（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）末梢神経障害、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、およびその他のインスリン耐性が構成要素である障害。代謝症候群としても知られる症候群Ｘにおいては、肥満がインシュリン耐性、糖尿病、異常脂血症、高血圧、および心臓血管系のリスク増大を促進すると考えられる。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤はこの症状と関連する高血圧の治療にも有用であり得る。
【００６２】
肥満：ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は肥満の治療に有用であり得る。これは食物の取り込みと胃内が空になることに対して、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２に阻害作用が観察されたことに基づいている。ヒトにＧＬＰ−１を外部から投与すると食物の取り込みが有意に低下し、胃の空になるのが遅くなる（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラットおよびマウスにＧＬＰ−１をＩＣＶ投与すると食物の取り込みに対し強い効果がある （Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１２５４−１２５８ （１９９６））。この摂食阻害はＧＬＰ−１Ｒ（−／−） マウスでは観察されないが、このことはこれらの作用が脳のＧＬＰ−１レセプターを介して介在していることを示している。ＧＬＰ−１と同様に、ＧＬＰ−２もＤＰＰ−ＩＶにより調節されていると思われる。ＧＬＰ−２をＩＣＶ投与すると、ＧＬＰ−１で観察された効果と同様に、食物の取り込みを阻害する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。さらに、ＤＰＰ−ＩＶ欠損マウスでの研究は、これらの動物が食餌誘発肥満および関連する病因（例えば、高インスリン血症）に抵抗することを示唆している。
【００６３】
心臓血管系疾患：ＧＬＰ−１は急性心筋梗塞後の患者に投与すると、左心室機能が改善され、一次血管形成術後の死亡率を低下させる有益性のあることが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＧＬＰ−１の投与は、拡張性心筋症と虚血性誘発左心室機能不全をもつイヌの左心室収縮機能不全の治療にも有用であり、従って、心不全患者の治療に有用であることを証明し得る（ＵＳ２００４／００９７４１１）。ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は内因性ＧＬＰ−１を安定化する能力を介して同様の効果を示すと期待される。
【００６４】
成長ホルモン欠乏症：ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を刺激するペプチド、すなわち成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）が、インビボでＤＰＰ−ＩＶ酵素により切断されるという仮説に基づいて、成長ホルモン欠乏症の治療に有用であり得る（ＷＯ００／５６２９７）。以下のデータはＧＲＦが内因性の基質であるという証拠を提供する：（１）ＧＲＦがインビトロで効率的に切断されて不活性なＧＲＦ［３−４４］を生成する（ＢＢＡ １１２２：１４７−１５３（１９９２））；（２）ＧＲＦは血漿中で急速に分解されてＧＲＦ［３−４４］となる；これはＤＰＰ−ＩＶの阻害剤・ジプロチン（ｄｉｐｒｏｔｉｎ）Ａにより予防される；および（３）ＧＲＦ［３−４４］はヒトＧＲＦトランスジェニック・ブタの血漿に見出される（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１５３３−１５４０（１９８９））。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は成長ホルモン分泌促進剤について考慮されている同じスペクトルの適応に有用であり得る。
【００６５】
腸の損傷：腸損傷の治療にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を使用する可能性は、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）（恐らくＤＰＰ−ＩＶの内在性基質）が腸の上皮に栄養効果を示し得るという研究結果が示唆する（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，９０： ２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２の投与はげっ歯類の小腸質量を増加させ、大腸炎および腸炎のげっ歯類モデルにおいて腸損傷を減弱させる。
【００６６】
免疫抑制：ＤＰＰ−ＩＶの阻害は免疫応答の変調に有用であり、これはＴ細胞の活性化とケモカインのプロセシングにＤＰＰ−ＩＶ酵素を使用する研究と、インビトロ疾患モデルでのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の効力に基づくものである。ＤＰＰ−ＩＶは活性化免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６に一致することが示されている。ＣＤ２６の発現は免疫細胞の分化と活性化状態により調節される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のインビトロモデルにおいて同時刺激性分子として機能することが一般に受け容れられている。多くのケモカインが末尾から２番目の位置にプロリンを含み、非特異的アミノペプチダーゼによる分解からそれらを保護すると思われる。これらの多くはインビトロでＤＰＰ−ＩＶにより加工処理されることが示されている。いくつかの事例（ランテス（ＲＡＮＴＥＳ）、ＬＤ７８−ベータ、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１アルファ）で、化学走化性とシグナル伝達アッセイにおいて、切断が結果として活性の変化を生じる。レセプターの選択性もまた一部の事例（ランテス）で変化していると思われる。多くのケモカインの複数のＮ−末端短小化形状が、ＤＰＰ−ＩＶ加水分解の予測産物など、インビトロ細胞培養系で同定されている。
【００６７】
ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は移植と関節炎の動物モデルで効果的な免疫抑制剤であることが示されている。ＤＰＰ−ＩＶの非可逆的阻害剤であるプロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル−ホスホネート）は、ラットの心臓同種間移植の生存率を７日から１４日に二倍とすることが示されている（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００ （１９９７））。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ラットにおいてコラーゲンとアルキルジアミン誘発関節炎の試験を受け、このモデルで後肢足蹠膨張を統計的に有意に減弱させることを示した（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９：１５−２４（１９９７）およびＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２１−２６（１９９８））。ＤＰＰ−ＩＶは多くの自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、グレービス病、および橋本甲状腺炎などにおいてアップレギュレートされる（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９））。
【００６８】
ＨＩＶ感染：ＨＩＶ細胞の侵入を阻止する多くのケモカインがＤＰＰ−ＩＶの基質である可能性があることから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害はＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療または予防に有用となり得る（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１アルファの場合には、切断が抗ウイルス活性を低下させる（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害によるＳＤＦ−１アルファの安定化はＨＩＶの感染性を低下させることが期待されるものと考えられる。
【００６９】
造血：ＤＰＰ−ＩＶが造血に関与し得ることから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は造血の治療または予防に有用であり得る。ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤、Ｖａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏはシクロホスファミド誘発好中球減少症のマウスモデルにおいて、造血を促進した（ＷＯ ９９／５６７５３）。
【００７０】
神経障害：各種の神経プロセスで示唆される多くのペプチドがインビトロでＤＰＰ−ＩＶにより切断されることから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は各種の神経障害または精神障害の治療または予防に有用であり得る。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は神経障害の治療において治療上有効であり得る。エンドモルフィン−２、ベータ−カソモルフィン、およびサブスタンスＰはすべてＤＰＰ−ＩＶに対するインビトロの基質であることが明らかになっている。いずれの場合も、インビトロ切断が非常に効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍ が、約１０６ Ｍ−１ｓ−１ 以上である。ラットの電気ショック・ジャンプの無痛覚試験モデルにおいて、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は外来エンドモルフィン−２の存在とは無関係に有意な効果を示した（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の神経保護および神経再生作用は、毒性刺激細胞死から運動ニューロンを保護する阻害剤の能力、ＭＰＴＰと同時に投与したときのドーパミン作用性ニューロンの線条体神経支配を保護する能力、およびＭＰＴＰ処置に従う治療様式で与えたときの線条体神経支配密度の回復を促進する能力などによっても証明された［参照：Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕ，ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ，”（インビトロおよびインビボにおけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤の神経保護作用）Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｏｎ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２６−２９，２００２（ベルリン、ドイツ）］。
【００７１】
不安：生来ＤＰＰ−ＩＶを欠損するラットは抗不安薬の表現型をもつ（ＷＯ０２／３４２４３；Ｋａｒｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２００３）。ＤＰＰ−ＩＶ欠損マウスは挙動テスト装置（ｐｏｒｓｏｌｔ）および明暗モデルを用いると、抗不安薬の表現型を示す。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は不安と関連する障害の治療に有用であることを証明し得る。
【００７２】
記憶と認識力：ＧＬＰ−１アゴニストは、デュアリングら（Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．９：１１７３−１１７９（２００３））が証明するように、学習モデル（受動回避、モリス水中迷路）および神経損傷モデル（カイニン酸誘発神経アポトーシス）において活性である。その結果は学習と神経保護におけるＧＬＰ−１に対する生理的役割を示唆している。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤によるＧＬＰ−１の安定化は同様の効果を示すと期待される。
【００７３】
心筋梗塞：ＧＬＰ−１は急性心筋梗塞後の患者に投与したとき有益であることが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は内因性のＧＬＰ−１を安定化するその能力を介して同様の効果を示すと期待される。
【００７４】
腫瘍侵入と転移：ＤＰＰ−ＩＶの阻害は腫瘍侵入および転移の治療または予防に有用であり得る；その理由は、ＤＰＰ−ＩＶを含む数種のエクトペプチダーゼ発現の上昇または低下が、正常細胞の悪性表現型への変換に際して観察されるからである（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９０：３０１−３０５（１９９９））。これらタンパク質のアップ−またはダウン−レギュレーションは組織と細胞型に特異的であると思われる。例えば、上昇したＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの発現が、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌、および乳癌に観察される。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はかかる癌の治療に用途を有し得る。
【００７５】
良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）：上昇したＤＰＰ−ＩＶの活性がＢＰＨ患者からの前立腺組織に認められたことから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は良性前立腺肥大症の治療に有用であり得る（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００７６】
精子運動性／男性避妊：ＤＰＰ−ＩＶの阻害は精子の運動性を変化させるために、また男性の避妊に有用であり得る；その理由は、精液において、前立腺細胞体、精子の運動にとって重要な前立腺由来の細胞小器官が非常に高いレベルのＤＰＰ−ＩＶ活性を有するからである（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００７７】
歯肉炎：ＤＰＰ−ＩＶの活性が歯肉嚢液に見出され、ある研究において歯周病の重症度と相関があったことから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は歯肉炎の治療に有用であり得る（Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２））。
【００７８】
骨粗しょう症：ＧＩＰレセプターが骨芽細胞に存在することから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は骨粗しょう症の治療または予防に有用であり得る。
【００７９】
幹細胞移植：ドナー幹細胞に対するＤＰＰ−ＩＶの阻害は、その骨髄ホーミング効率および移植の増強をもたらし、マウスの生存を増加することが知られている（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５：１０００−１００３（２００４））。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、骨髄移植において有用であり得る。
【００８０】
本発明化合物は１種以上の以下の症状または疾患を治療または予防する上で用途を有する：（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）末梢神経障害、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少症、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大症、（３１）歯肉炎、（３２）高血圧、（３３）骨粗しょう症、（３４）移植、（３５）不安、（３６）記憶欠損、（３７）認知欠損、（３８）脳卒中、（３９）アルツハイマー病、およびＤＰＰ−ＩＶの阻害により治療または予防し得るその他の症状。
【００８１】
対象化合物はさらに他の薬剤との併用で、上記の疾患、障害および症状を予防または治療する方法において有用である。
【００８２】
本発明化合物は、１種以上の他の薬物と組合わせて使用し得るものであり、式Ｉの化合物または他の薬物が用途を有し得る疾患または症状の治療、予防、抑制または回復において使用し得る；この場合、薬物同士の組合わせは単独使用よりもより安全で効果的である。かかる他の薬物はそのために使用される共通の経路および量で、式Ｉの化合物と同時に、または連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合は、かかる他の薬物と式Ｉの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好適である。しかし、併用療法はまた式Ｉの化合物と１種以上の他の薬物を異なる重なり合うスケジュールで投与する治療法も包含する。１種以上の他の有効成分と組合わせて使用する場合、本発明化合物と他の有効成分は、それぞれ単独で使用する場合よりも低用量で使用し得ると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物に加えて、１種以上の他の有効成分を含む組成物も包含する。
【００８３】
式Ｉで示される化合物と組合わせて投与し得る他の有効成分、および別個にまたは同じ医薬組成物のどちらにおいても投与し得る他の有効成分の例は、以下のとおりであるが、これらに限定されるものではない：
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン増感剤、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン類（例、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、バラグリタゾン（ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）など）および他のＰＰＡＲリガンド、例えば、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、ナベグリタザール（ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）、ガリダ（Ｇａｌｉｄａ）、ＴＡＫ−５５９、およびＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸（ｆｅｎｏｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体（ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブレート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）およびベザフィブレート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ））、（ｉｉ）ビグアニド、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン、および（ｉｉｉ）プロテイン・チロシン・ホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニルウレアおよび他のインスリン分泌促進剤、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドおよびメグリチニド、例えば、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）およびレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）；
（ｅ）α−グルコシダーゼ・阻害剤（アカルボースおよびミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ））；
（ｆ）ＷＯ ９８／０４５２８、ＷＯ ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８、およびＷＯ００／６９８１０ に開示されたようなグルカゴン・レセプター・アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体または模倣薬、およびＧＬＰ−１レセプターアゴニスト、例えば、エキセンジン−４（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）（エキセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ））、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、および ＷＯ００／４２０２６およびＷＯ００／５９８８７に開示されているもの；
（ｈ）ＧＩＰおよびＧＩＰ模倣薬、例えば、ＷＯ００／５８３６０に開示されているもの、およびＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰレセプターアゴニスト、例えば、ＷＯ０１／２３４２０に開示されているもの；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、およびロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、および他のスタチン類）、（ｉｉ）キレート化剤（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）およびベザフィブレート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ＫＲＰ−２９７およびムラグリタザール、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、例えば、ベータ−シトステロールおよびエゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡコレステロール・アシルトランスフェラーゼ・阻害剤、例えば、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、および（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、ＷＯ ９７／２８１４９に開示されているもの；
（ｌ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１レセプター・インバース・アゴニストおよびアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチン−レセプターアゴニスト、取分け、メラノコルチン−４・レセプターアゴニスト、グレリン（ｇｈｒｅｌｉｎ）アンタゴニスト、ボンベシン（ｂｏｍｂｅｓｉｎ）レセプターアゴニスト（例えば、ボンベシン・レセプター・サブタイプ−３アゴニスト）、およびメラニン−濃縮性ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニスト；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター・阻害剤；
（ｎ）炎症症状に使用することを企図した薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン、および選択性シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（ｏ）降圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リジノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプター・ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタン）、ベータブロッカーおよびカルシウムチャンネル・ブロッカー；
（ｐ）グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫＡ）、例えば、ＷＯ０３／０１５７７４に開示されたもの；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１型の阻害剤、例えば、ＵＳＰ ６，７３０，６９０に開示されているもの；
（ｒ）コレステリルエステル・トランスファータンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えば、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）；および
（ｓ）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば、ＵＳＰ ６，０５４，５８７；６，１１０，９０３；６，２８４，７４８；６，３９９，７８２；および６，４８９，４７６に開示されているもの。
【００８４】
構造式Ｉで示される化合物と組合わせ得るジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、ＷＯ０２／０７６４５０（２００２．１０．３）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３．１．１６）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３．１．１６）；ＥＰ１２５８４７６（２００２．１１．２０）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２．１０．２４）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２．８．１５）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３．１．３）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３．１．９）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３．１．９）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３．１．９）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３．１．９）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３．１．３）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３．１０．９）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３．１．３）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４．１．２２）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４．４．２４）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４．５．６），及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４．５．２７）に開示されている阻害剤である。具体的なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物は、イソロイシン・チアゾリダイド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；ＧＳＫ８２３０９３、ＲＯ０７３０６９９、ＳＹＲ３２２、ＴＳ０２１、Ｅ３０２４、ＰＨＸ−１１４９、およびサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）である。
【００８５】
構造式Ｉで示される化合物と組合わせ得る抗肥満化合物は、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストもしくはインバース・アゴニスト、メラノコルチン−レセプターアゴニスト、取分け、メラノコルチン−４・レセプターアゴニスト、グレリン・アンタゴニスト、ボンベシン・レセプターアゴニスト、およびメラニン−濃縮性ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストである。構造式Ｉで示される化合物と組合わせ得る抗肥満化合物についての総説は、文献（Ｓ．Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ（食事抑制剤の最近の進歩：肥満治療の有力な治療戦略）” Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ（抗肥満薬の出現）”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；ａｎｄ Ｊ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ（肥満治療の薬理学的方法）”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２））を参照されたい。
【００８６】
構造式Ｉで示される化合物と組合わせ得る神経ペプチドＹ５アンタゴニストは、ＵＳＰ６，３３５，３４５（２００２．１．１）およびＷＯ０１／１４３７６（２００１．３．１）に開示されたものである；具体的な化合物は、ＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；およびＣＧＰ−７１６８３Ａである。
【００８７】
式（Ｉ）で示される化合物と組合わせ得るカンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストは、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；ＵＳＰ５，６２４，９４１（リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ））、ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０７６９４９（ＳＬＶ−３１９など）；ＵＳＰ６，０２８，０８４；ＰＣＴ公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公開ＷＯ９９／０２４９９；ＵＳＰ５，５３２，２３７；ＵＳＰ５，２９２，７３６；ＰＣＴ公開ＷＯ０５／０００８０９；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３３；およびＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３４に開示されたものを含む。
【００８８】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストは、これに制限されないが、ＵＳ６，２９４，５３４、ＵＳ６，３５０，７６０、６，３７６，５０９、６，４１０，５４８、６，４５８，７９０、ＵＳ６，４７２，３９８、ＵＳ５８３７５２１、ＵＳ６６９９８７３、これらはその全てが参考として本文に含まれている；米国特許第出願公開番号ＵＳ２００２／０００４５１２、ＵＳ２００２／００１９５２３、ＵＳ２００２／０１３７６６４、ＵＳ２００３／０２３６２６２、ＵＳ２００３／０２２５０６０、ＵＳ２００３／００９２７３２、ＵＳ２００３／１０９５５６、ＵＳ２００２／０１７７１５１、ＵＳ２００２／１８７９３２、ＵＳ２００３／０１１３２６３、これらはその全てが参考として本文に含まれている；およびＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４、およびＷＯ０３／１０４７６１に開示されたものを含む。
【００８９】
糖尿病治療のためにグルコキナーゼ（ＧＫＡ）の安全で有効な活性化因子の潜在的な用途については、文献（Ｊ．Ｇｒｉｍｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，“Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｈｅｒａｐｙ（グルコキナーゼのアロステリック活性化因子：糖尿病治療における潜在的な役割）”Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０１：３７０−３７３（２００３））で考察されている。
【００９０】
本発明化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合には、本発明化合物に加えてかかる他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物に加えて、１種以上の他の有効成分をも含有する組成物を包含する。
【００９１】
本発明化合物と第二の有効成分との重量比は、各成分の有効用量で変わり得るし、またそれに左右される。一般には、それぞれの有効用量を使用する。従って、例えば、本発明化合物を別の薬剤と組合わせる場合、本発明化合物と他の薬剤の重量比は、一般に、約１０００：１ないし約１：１０００の範囲、好ましくは、約２００：１ないし１：２００の範囲にある。本発明化合物と他の有効成分との組合わせも、一般には上記の範囲内であるが、それぞれの事例において、各有効成分の有効用量を使用すべきである。
【００９２】
かかる組合わせにおいて、本発明化合物と他の活性薬剤は別々に、または一緒にして投与することができる。さらに、一方の要素の投与は他の薬剤の投与に先立って、または同時に、またはその後であってもよい。
【００９３】
本発明化合物は経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射、または移植）、吸入スプレーにより、鼻腔内、膣内、直腸、舌下、または局所投与経路により投与可能であり、また単独または一緒にして、各投与経路に適した常套の非毒性の薬学的に許容される担体、佐剤および媒体を含有する適当な投与単位製剤に製剤化し得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明化合物はヒトでの使用に有効である。
【００９４】
本発明化合物投与のための医薬組成物は、簡便には投与用量単位の形状で提供され、製薬業界で周知のいずれかの方法により調製することができる。いずれの方法にも、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを組み合わせるステップを含んでいる。医薬組成物は通常、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混和し、必要に応じて、得られた物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物には、対象の活性化合物を、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するだけの量で含有させる。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有する製品、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られる製品を含むものである。
【００９５】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤形とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して、当業者に公知のいずれかの方法によって、製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含有させて、薬学的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は錠剤の製造に適する、無毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合で有効成分を含む。これらの賦形剤には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチ、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤などがあり得る。錠剤はコーティングを施さないでもよいし、または公知の方法によって、でコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長時間作用が持続するようにしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。これらはさらに、文献（ＵＳＰ ４，２５６，１０８；４，１６６，４５２；および４，２６５，８７４）記載の方法によりコーティングし、放出制御用の浸透性治療用錠剤を製剤化することができる。
【００９６】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を水、または、例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００９７】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【００９８】
油性懸濁液は、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸濁することにより製剤化し得る。油性懸濁液は、例えば、蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および芳香剤を添加して、風味のよい経口製剤とすることができる。これらの組成物はアスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００９９】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などのさらなる添加剤を存在させることもできる。
【０１００】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。
【０１０１】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビト
ールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤化することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。
【０１０２】
該医薬組成物は無菌の注射用水性または油脂性懸濁液の形状とすることができる。この懸濁液は公知の方法に従って、上記のこれら適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化することができる。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口投与可能な希釈剤または溶剤中の無菌注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液とし得る。採用し得る許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル溶液および等張化塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として常套的に採用される。この目的のためには、味の薄い不揮発性油が、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含めて採用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤調製において使用できる。
【０１０３】
本発明化合物は薬物の直腸投与のために坐剤の形状でも投与し得る。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度では液状となる適当な非刺激性成分と該薬物とを混合することにより調製され、従って直腸で溶解して薬物を放出する。かかる物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１０４】
局所使用のためには、本発明化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが採用される（この適用を目的として、局所の適用は口腔洗浄剤およびうがい薬を包含する）。
【０１０５】
本発明の医薬組成物および方法は、上記の病的症状の治療に通常適用される本明細書に記載の他の治療上有効な他の化合物をさらに含有し得る。
【０１０６】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療または予防において、適切な投与量レベルは一般に患者の体重１ｋｇ当たり１日約０．０１ないし５００ｍｇであり、これを一回ないし数回の用量で投与し得る。好ましくは、投与量レベルは約０．１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．５ないし約１００ｍ／ｋｇ／日である。適当な投与量レベルは約０．０１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日である。この範囲内で、投与量は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、該組成物は好ましくは、１．０ないし１０００ｍｇの有効成分、取分け、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ｍｇの有効成分を含む錠剤の形状で提供され、治療すべき患者の症状に応じて調整される。該化合物は一日１〜４回の投与計画に基づき、好ましくは一日１回ないし２回投与し得る。
【０１０７】
糖尿病および／または高血糖症または高トリグリセリド血症または本発明化合物が適応とする他の疾患を治療または予防する場合、動物の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇないし約１００ｍｇの日用量で本発明化合物を投与するとき、好ましくは一日１回または一日２〜６回の分割投与で、または持続放出の形状で与えるとき、一般に満足すべき結果が得られる。殆どの大型の哺乳動物の場合には、一日の総用量が約１．０ｍｇないし１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約５０ｍｇである。７０ｋｇのヒト成人の場合、一日の総用量は一般に約７ｍｇないし約３５０ｍｇである。この投与計画は最適な治療反応が提供できるように調整し得る。
【０１０８】
しかし、特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与の頻度は、採用した具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用の長さ、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与様式と時間、排泄速度、薬物組合わせ、特定症状の重篤度、および宿主の受ける治療などの様々な因子により変わり、また左右されることが理解されよう。
【０１０９】
本発明化合物の合成による製造法を以下の反応工程図と実施例により説明する。出発原料は市販品として入手し得るか、または技術上既知の、もしくは本明細書にて説明する手法に従って、製造し得る。
【０１１０】
本発明化合物は式ＩＩで示されるような中間体、および式ＩＩＩのようなオルト−ハロアミノアレン又はオルト−ハロニトロアレンから、標準的なカップリング条件及びそれに続く脱保護により製造することができる。これら中間体の製造は以下の反応工程図に記載する（ただし、Ａｒおよび前記定義のとおりであり、Ｐは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような適当な窒素保護基である。
【０１１１】
【化５】
【０１１２】
式ＩＩａの化合物は、中間体６から、スキーム１に記述された経路を用いて調製されてよい。式６の中間体は、文献において公知であるか、または当業者に周知の多様な方法により便利に調製される。ムース（Ｗ．Ｈ．Ｍｏｏｓ）ら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９８１年、第４６巻、ｐ．５０６４−５０７４に記述された一つの経路が、スキーム１に例示されている。置換されたベンズアルデヒド１は、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下に、トリメチルまたはトリエチルホスホノアセテート２により処理され、アリールエノエート３を与える。ナトリウムメトキシドの存在下での、エチルまたはメチルシアノアセテート４の、エノエート３へのコンジュゲート添加は、各キラル中心における立体異性体の混合物として５を与える。たとえば、水素ガスおよび酸化白金（ＩＶ）触媒による接触水素化を用いた５のニトリルの還元に続く、生成物アミンの塩基性メタノールによる処理は、環状化および、主としてトランス立体異性体への立体異性体平衡を誘発する。これに、たとえば、トリメチルシリルジアゾメタンを用いて、中間体の再エステル化を続いて行ってもよく、化合物６を主としてトランス異性体として生じる。文献（ヘニュース（Ｃ．Ｈｅｎｎｅｕｓ）ら著、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９９６年、４９５）の条件に従った、４，４′−ジメトキシベンジドロールによるラクタム６の保護は、対応するＮ−保護されたラクタムを与える。続く、たとえば、水酸化リチウムによるメチルエステルの加水分解は、酸７を与え、これにおいてＰ＝（４−ＭｅＯＰｈ）２ＣＨである。酸７は次に、文献（エバンス（Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ）ら著、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ」、１９９９年、第６４巻、ｐ．６４１１−６４１７）の条件に従って、クルチウス転位を受け、対応するベンジルカルバメートを生じ、これは水素化条件下に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートの存在下に脱保護され、中間体８を与える。アセトニトリルおよび水のような溶媒中での、硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）のような酸化剤使用による、ラクタム８の脱保護は、ＩＩａを与える。
【０１１３】
【化６】
【０１１４】
式Ｉの化合物は、上述の中間体ＩＩａおよび中間体ＩＩＩａから、スキーム２に例示されたように調製されてよく、ここでＵはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフレートである。中間体ＩＩＩａは、市販されているか、または文献において公知である。中間体９は、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅塩およびＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミンの存在下に、トルエンまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）のような溶媒中の炭酸カリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下に、クラパーズ（Ａ．Ｋｌａｐａｒｓ）ら著、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、２００２年、第１２４巻、ｐ．７４２１−７４２８およびそこに含まれる参考文献で示された手法に従って、ＩＩａおよびＩＩＩａを一緒に加熱することにより調製される。９のニトロ基は次に、テトラヒドロフラン／水またはエタノールのような溶媒の存在下に、たとえば、ラネーニッケルおよび水素ガスにより還元され、対応するアミノアレン１０を生じる。アミノアレン１０は、次に、トルエンのような溶媒中で、酢酸のような酸の存在下に加熱することにより、縮合ベンゾイミダゾール１１へ環化される。１１の保護基は次に、たとえば、トリフルオロ酢酸かまたは、Ｂｏｃの場合には塩化水素メタノールを用いて除去され、所望のアミンＩを生じる。必要であれば生成物は、結晶化、粉砕、分取用薄層クロマトグラフィー、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標））装置によるような、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣにより精製される。逆相ＨＰＬＣにより精製された化合物は、対応する塩として単離されてよい。中間体の精製は、同様の方法で達成される。
【０１１５】
【化７】
【０１１６】
別法として、中間体１１は、上述の中間体ＩＩａおよびアミノアレンＩＩＩｂから、スキーム３に例示されたように調製され、ここで、ＵはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフレートである。アミノアレンＩＩＩｂは、市販されているか、または文献において公知である。中間体１１は、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅塩およびＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミンの存在下に、トルエンまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）のような溶媒中の炭酸カリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下に、クラパーズ（Ａ．Ｋｌａｐａｒｓ）ら著、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、２００２年、第１２４巻、ｐ．７４２１−７４２８およびそこに含まれる参考文献で示された手法に従って、ＩＩおよびＩＩＩｂを一緒に加熱することにより調製されてよい。中間体１１は次に、上記のスキーム２に記述されたように脱保護および精製されてよい。
【０１１７】
【化８】
【０１１８】
いくつかの場合、生成物Ｉまたは上記のスキームに例示された合成中間体は、たとえば、ＡｒまたはＲ１の置換基の操作により、さらに修飾されてもよい。これらの操作は、これに制限されないが、当業者に公知の、還元、酸化、アルキル化、アリール化、アシル化、および加水分解反応が含まれる。
【０１１９】
かかる実例の一つは、スキーム４に例示されている。中間体１２は、スキーム３に記述された条件を用いて、ＩＩａおよび２−ブロモ−４−（メチルチオ）アニリンの反応により調製されてよい。中間体１２のさらなる操作は、メタノールのような溶媒中でのオキソンを用いた処理により成遂げられてよく、スルホン１３を生じる。１３の脱保護は、たとえば、ジクロロメタンまたはジオキサンのような溶媒中での、塩化水素またはトリフルオロ酢酸のような酸を用いた処理によって行われ、化合物Ｉｃを与える。
【０１２０】
【化９】
【０１２１】
いくつかの場合、上記の反応スキームを行なう順序は、反応を促進するべく、または望ましくない反応産物をさけるべく、変更されてよい。以下の実施例は、発明がより完全に理解されるよう提供される。これらの実施例は例証であるに過ぎず、いかなる方法においても本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１２２】
【化１０】
【０１２３】
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ）−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
段階Ａ：エチル３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレート
２００ｍＬのテトラヒドロフラン中の、１０ｇ（６２ｍｍｏｌ）の２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび１４ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）のトリエチルホスホノアセテートの溶液に対し、１１ｍＬ（７５ｍｍｏｌ）の１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを加えた。溶液は室温において４時間撹拌され、次いで真空濃縮され、８００ｍＬのヘキサン／酢酸エチル１０：１溶液中に溶解された。得られた溶液は１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（各２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層は次に硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、減圧留去することにより粗油を得た。粗物質は次いで、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、エチル３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレートを無色の油を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，９．８，２，４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２４】
段階Ｂ：ジメチル２−シアノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタンジオエート
２００ｍＬのメタノール中の１５ｍＬ（６４ｍｍｏｌ、メタノール中２５％）のナトリウムメトキシド溶液に対し、５．５ｍＬ（６２ｍｍｏｌ）のメチルシアノアセテートが添加され、混合物は室温において３０分間撹拌した。この溶液に対し、５０ｍＬのメタノール中の１４ｇ（６２ｍｍｏｌ）の段階Ａの生成物が添加され、得られた黄色の混合物は６時間加熱還流した。混合物は次いで、室温において、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）により慎重にクエンチし、濃縮してメタノールを除去した。得られた混合物は、３００ｍＬ酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（各１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層は次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して粘着性の油を得た。粗物質は、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、表題化合物を立体異性体の混合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．２３−３．９３（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６７（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｓ，６ Ｈ），３．０５−２．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
段階Ｃ：メチル−トランス−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート
４５０ｍＬのメタノールに対し、０℃において、３０ｍＬの塩化アセチルを慎重に添加し、得られた溶液は室温にて３０分間撹拌された。得られた溶液は、段階Ｂからの２７ｇ（８６ｍｍｏｌ）のジメチル２−シアノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタンジオエートへ添加し、反応混合物は次に、５０ｐｓｉの水素下に、５．０ｇの酸化白金（ＩＶ）とともに２０時間振盪した。混合物はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドで濾過し、フィルタケーキはメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。合わされた濾液および洗浄液は濃縮して、次いで４００ｍＬの１：１メタノール／炭酸カリウム（２８ｇ、２００ｍｍｏｌ）入りのトルエン中に吸収した。得られた混合物は４時間加熱還流し、次いで０℃に冷却し、溶液がｐＨ紙によって酸性になるまで、１Ｎ塩酸を用いて慎重にクエンチした。得られた混合物は、３００ｍＬの３：１クロロホルム／イソプロピルアルコールで６回抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層は次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して無色の固体を得た。この粗物質は５００ｍＬの１：１ジエチルエーテル／メタノール中へ溶解され、０℃に冷却した。この溶液に対し、７５ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルジアゾメタン溶液（ヘキサン中、２Ｍ）を、黄色が残るまで徐々に添加した。室温まで温められた後、溶液をさらに２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。表題化合物を無色の結晶性固体として集め、さらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ ２８８．３（Ｍ＋１）。
【０１２６】
段階Ｄ：メチル−トランス−１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート
１００ｍＬの酢酸の６．６ｇ（２３ｍｍｏｌ）の段階Ｃの生成物の撹拌された溶液に、６．１１ｇ（２５ｍｍｏｌ）の４，４′−ジメトキシベンゾヒドロールを、続いて５ｍＬの濃硫酸を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液は次に濃縮し、０℃に冷却した後、氷水（１００ｍＬ）でクエンチングした。得られた混合物は、３００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（各２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層は次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して粘着性の油を得た。粗物質を、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル−トランス−１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレートを無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ５３６．２（Ｍ＋２３）。
【０１２７】
段階Ｅ：トランス−１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸
１００ｍＬの３：１テトラヒドロフラン／メタノールの５．９ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の段階Ｄの生成物の溶液に、３０ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化リチウム水溶液を加え、得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、１００ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液で酸性とした。得られた混合物を２５０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて、１Ｎ塩酸および飽和食塩水（各１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して、表題の酸を無色の泡沫状の固体として得、その固体をさらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ５２２．２（Ｍ＋２３）。
【０１２８】
段階Ｆ：ベンジル［トランス−１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
６０ｍＬのトルエン中の段階Ｅの５．４ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の生成物に、１．８ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、続いて２．８ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）のジフェニルホスフォリルアジドを加えた。室温において３０分間撹拌した後、反応混合物は７０℃に３０分間加温し、次いで徐々に加熱し、２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、３．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）のベンジルアルコールを加え、反応混合物を５時間加熱還流した。溶液を次に室温に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、１５０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（各１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して粘着性の粗油を得た。粗物質を、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の結晶性固体として得た。ＬＣ／ＭＳ６０５．６（Ｍ＋１）。
【０１２９】
段階Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ）−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
１５０ｍＬのメタノール中の８．５ｇ（１４ｍｍｏｌ）の段階Ｆからの生成物に、４．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートが添加し、溶液を１．０ｇの水酸化パラジウム（炭素上２０％）とともに１気圧の水素下に１２時間振盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルタケーキはメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の結晶性固体として得た。キラルＨＰＬＣ分離（キラルセル（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ）ＯＤカラム、２０％メタノール／二酸化炭素）によって、３Ｓ、４ＳエナンチオマーＡが、より移動性のある溶出化合物として得られ、３Ｒ、４ＲエナンチオマーＢが、より移動度の小さい溶出化合物として得られた。
【０１３０】
１５０ｍＬの５：１アセトニトリル／水溶液中の５．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の上記の３Ｒ、４Ｒエナンチオマーに、１５ｇ（２８ｍｍｏｌ）の硝酸２アンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）を０℃において添加し、反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を次いで室温にて、飽和ＮａＨＳＯ３溶液（３０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を次に、２００ｍＬ３：１クロロホルム／イソプロピルアルコールで４回抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層は次に硫酸マグ上で乾燥し、濾過し、減圧留去して無色の固体を得た。この粗物質は次に、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ３４５．２（Ｍ＋１）。
【０１３１】
【化１１】
【０１３２】
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ）−６−オキソ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
表題の化合物を、２，５−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Ｉについて前記記載のように調製した。ＬＣ／ＭＳ３２７．２（Ｍ＋１）。
【０１３３】
実施例１
【０１３４】
【化１２】
【０１３５】
（２Ｒ，３Ｒ）−７−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド−［１，２ａ］ベンズイミダゾール−２−アミンビス−トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：メチル４−［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−３−ニトロベンゾエート
セプタムでキャップされたオーブン乾燥されたフラスコに、１．０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の中間体Ｉ、１．１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル、４９ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、７００ｍｇ（５．１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、および１０ｍＬの脱水トルエンを入れた。得られた懸濁液に対し、０．０５５ｍＬ（０．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミンを加え、混合物を１６時間加熱還流した。混合物を次に室温に冷却し、次いで１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水（各１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ４６８．３（Ｍ＋１−ｔｅｒｔ−ブチル）。
【０１３６】
段階Ｂ：メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２ａ］ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
段階Ａの生成物に、１５ｍＬのＴＨＦ、および２ｍＬのラネーニッケル２８００の水中のスラリーを加えた。混合物を次に水素（１気圧）下で１時間撹拌し、セライトのパッドで濾過し、フィルタケーキは５０ｍＬのメタノールおよび２５ｍＬの塩化メチレンで洗浄した。溶液を減圧濃縮し、生成物を１５ｍＬのトルエン／酢酸１３：１溶液混合物中に溶解し、混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を減圧濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、５％〜８０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により直接的に精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ４７６．４（Ｍ＋１）。
【０１３７】
段階Ｃ：（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２ａ］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸
７．５ｍＬの２：１ＴＨＦ／メタノール中の、段階Ｂからの生成物３８０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化リチウム水溶液を加えた。反応混合物は室温で３時間撹拌し、次いで真空下に有機溶媒を除去した。混合物を５０ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液でクエンチし、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機溶液は次に１Ｎ塩酸水溶液で、飽和食塩水で１回（各５０ｍＬ）洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮された。粗固体は逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０％〜８０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ４６２．４（Ｍ＋１）。
【０１３８】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ，３Ｒ）−７−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド−［１，２ａ］ベンズイミダゾール−２−イルカルバメート
１．０ｍＬのＤＭＦ中に、段階Ｃの生成物５５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を、２４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０１５ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のピロリジン、および０．０３１ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとともに含有する溶液に、３５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。得られた混合物を、室温にて１６時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、５％〜８０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）で直接的に精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ５１５．２（Ｍ＋１）。
【０１３９】
段階Ｅ：（２Ｒ，３Ｒ）−７−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド−［１，２ａ］ベンズイミダゾール−２−アミンビス−トリフルオロ酢酸塩
段階Ｄの生成物に対し、２．０ｍＬの塩化メチレンおよび２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、溶液を３０分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣は逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０％〜７０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ４１５．２（Ｍ＋１）。
【０１４０】
実施例２
【０１４１】
【化１３】
【０１４２】
（２Ｒ，３Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド−［１，２ａ］ベンズイミダゾール−２−アミンビス−トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：２−ブロモ−４−（メチルチオ）アニリン
４０ｍＬのアセトニトリル／四塩化炭素３：１溶液混合物中に、１．０ｍＬ（８．０ｍｍｏｌ）の４−（メチルチオ）アニリンを含有する溶液に対し、１．６ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを加えた。反応混合物は３０分間加熱還流され、次いで室温へ冷却され、真空濃縮された。残渣に対し、１００ｍＬの酢酸エチルが添加され、有機溶液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（各１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して、粘着性の油を得た。粗物質は、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｓ，ＮＨ２），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４３】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［８−（メチルチオ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート
８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の中間体Ｉ、７６ｍｇの段階Ａからの生成物、４．０ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、５６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、および２．０ｍＬの脱水トルエンの入った、オーブン乾燥したフラスコに、０．００５ｍＬ（０．０４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミンを加え、混合物を１６時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、次いで５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（各５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、５％〜８０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ４６４．４（Ｍ＋１）。
【０１４４】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド−［１，２ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート
段階Ｂからの生成物４１ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）を含有する６．０ｍＬのメタノール溶液に、２ｍＬの水溶液として、オキソン１６０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（各５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去して、粗固体を得た。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、５％〜８０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）で精製することにより、純粋な表題化合物を白色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ４９６．１（Ｍ＋１）。
【０１４５】
段階Ｄ：（２Ｒ，３Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド−［１，２ａ］ベンズイミダゾール−２−アミンビス−トリフルオロ酢酸塩
段階Ｃからの生成物を、４ｍＬの１：１塩化メチレン／ＴＦＡ溶液中に溶解し、溶液を３０分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０％〜７０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ３９６．１（Ｍ＋１）。
【０１４６】
実施例１および２で概説した手法に本質的に従い、表１および２に挙げられた実施例を調製した。
【０１４７】
【表１】
【０１４８】
【表２】
【０１４９】
実施例２９
【０１５０】
【化１４】
【０１５１】
（７Ｒ，８Ｒ）−１−クロロ−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［４′，３′：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン・トリス・トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［（７Ｒ，８Ｒ）−２−オキシド−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［４′，３′：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］カルバメート
２ｍＬのアセトンの実施例２７からのＢｏｃ保護された４８ｍｇの中間体に、ｍ−クロロ過安息香酸（２８ｍｇ）を加えた。２時間の撹拌の後、反応混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０％〜６５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により精製した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、および食塩水（５ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＬＣ／ＭＳ４３５．１（Ｍ＋１）。
【０１５２】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［（７Ｒ，８Ｒ）−１−クロロ−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［４′，３′：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］カルバメート
１．５ｍＬのクロロホルムの段階Ａの生成物に、０．００８ｍＬ（０．０９ｍｍｏｌ）のオキシ三塩化リンを添加し、得られた混合物を１．５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、および食塩水（５ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗油は、分取用薄層クロマトグラフィーにより、アナルテック（Ａｎａｌｔｅｃｈ（登録商標））１０００ミクロンプレート（４％メタノール／酢酸エチル）を用いて精製され、表題化合物を粘着性の油として得た。ＬＣ／ＭＳ４５３．０（Ｍ＋１）、４５４．８（Ｍ＋２）。
【０１５３】
段階Ｃ：（７Ｒ，８Ｒ）−１−クロロ−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［４′，３′：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン・トリス・トリフルオロ酢酸塩
段階Ｂの生成物に、４ｍＬの１：１塩化メチレン／トリフルオロ酢酸を加え、溶液を６０分間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０％〜６５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により精製し、表題化合物をガラス質の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ３５３．０（Ｍ＋１）、３５５．０（Ｍ＋２）。
【０１５４】
実施例３０
【０１５５】
【化１５】
【０１５６】
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］メタンスルホンアミドビストリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｒ）−７−ニトロ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート
０．５ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の中間体Ｉ、０．７１ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−ニトロアニリン、２４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、０．３５ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、および１５ｍＬの脱水トルエンが入った、オーブン乾燥されたフラスコに、０．０２７ｍＬ（０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミンを加え、混合物を２４時間加熱還流した。ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（０．０２７ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１６時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドで濾過し、フィルタケーキを１５０ｍＬの酢酸エチルですすいだ。酢酸エチル溶液は、５０ｍＬの、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の１：１混合物で洗浄した。層を分離し、水性層は５０ｍＬの酢酸エチルにより４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去した。残渣はバイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ４６３．１（Ｍ＋１）。
【０１５７】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｒ）−７−アミノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート
４ｍＬのメタノールの段階Ａからの生成物５４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）に、炭素上２０％の水酸化パラジウム１０ｍｇを加えた。反応混合物は水素ガスでパージし、１気圧の１気圧の水素下に２時間保持した。混合物をセライトのパッドを通し、フィルタケーキはメタノールで３回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液は濃縮し、さらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ４３３．１（Ｍ＋１）。
【０１５８】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｒ）−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート
２ｍＬの塩化メチレンの段階Ｂからの生成物５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）に、０．０４７ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）のピリジン、それに続き０．０１９ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロライドを加えた。反応混合物は１６時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０％〜６５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ５１１．０（Ｍ＋１）。
【０１５９】
段階Ｄ：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］メタンスルホンアミドビストリフルオロ酢酸塩
段階Ｃの生成物に、４ｍＬの１：１塩化メチレン／トリフルオロ酢酸を加え、溶液を６０分間撹拌し、次いで減圧濃縮された。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０％〜６５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ４１１．０（Ｍ＋１）。
【０１６０】
実施例３１
【０１６１】
【化１６】
【０１６２】
（２Ｒ，３Ｒ）−７−アミノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−アミン
実施例３０段階Ｂにおいて製された中間体から、実施例３０段階Ｄの方法を用いて、保護基を除去することにより、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ ３３３．１（Ｍ＋１）。
【０１６３】
以下の化合物は、実施例３０段階Ｂにおいて製された中間体から、表３に示された試薬を使用し、その後段階Ｄを行い、保護基を除去することにより得られた。
【０１６４】
【表３】
【０１６５】
医薬製剤の例
経口用医薬組成物の具体的な一態様として、１００ｍｇ薬効の錠剤は、実施例１〜２５のいずれかの化合物１００ｍｇ、微結晶性セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム４ｍｇからなる。有効成分、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースを最初に混合する。次いで、この混合物をステアリン酸マグネシウムで滑沢とし、錠剤に圧縮する。
【０１６６】
以上、本発明について、そのある種の特定の実施形態を参照しながら説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順および手法についての各種の調整、変更、修正、置換、削除または付加を行い得ることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物によっていずれかの適応症について治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記で記載したような特定の用量以外の有効な用量を適用できる場合がある。観察される具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬用担体の有無、ならびに製剤の種類および用いる投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動もしくは差は、本発明の目的および実践に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病など、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療または予防に有用な新規置換縮合アミノピペリジンに関する。本発明はまた、これらの化合物を含有してなる医薬組成物、およびジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するかかる疾患の予防または治療におけるこれら化合物と組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病とは、複数の原因因子に由来し、絶食状態での、または経口糖付加試験時のグルコース投与後における高レベルの血漿グルコースあるいは高血糖を特徴とする疾患過程を指す。高血糖が持続的であったり、又は管理不良であると、罹患率および死亡率の増加および早発につながる。
多くの場合、グルコース恒常性異常が、直接にも間接にも、脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白の代謝の変化ならびに他の代謝および血行動態の疾患に関連している。従って、２型糖尿病患者は、冠状動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経症および網膜症などの巨大血管性および微小血管性の合併症の危険度が特に高い。従って、糖尿病の臨床的管理および治療においては、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的管理が非常に重要である。
【０００３】
糖尿病の一般に認められている型には、２種類がある。１型糖尿病すなわちインシュリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）において患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンを全くあるいはほとんど産生しない。２型糖尿病、あるいはインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では患者は多くの場合、非糖尿病患者と比較して同等またはそれより高い血漿インシュリンレベルを有する。しかしながらその患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織である主要なインシュリン感受性組織でのグルコースおよび脂質の代謝へのインシュリン刺激効果に対して耐性を形成しており、血漿インシュリンレベルは高くなるが、顕著なインシュリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００４】
インシュリン抵抗性は、主に、インシュリン受容体の数が減少したことによるのではなく、未だ解明されていないポスト−インシュリン受容体結合欠陥によるものである。インシュリン応答性に対するこの抵抗性により、筋肉でのグルコースの取り込み、酸化および貯蔵のインシュリン活性化が不十分となり、脂肪組織における脂肪分解のインシュリンによる制御が不十分となり、肝臓におけるグルコース産生および分泌のインシュリンによる抑制が不十分となる。
【０００５】
２型糖尿病に対して使用可能な治療法は、長年にわたり実質的に変化していないが、そのような治療法には、限界のあることが認められている。身体運動と食事でのカロリー摂取低減によって糖尿病状態は大幅に改善されるが、すっかり習慣化した座ったままの生活様式および過剰な食品摂取、特に多量の飽和脂肪を含む食品の過剰摂取のため、その治療でのコンプライアンスは非常に低い。膵臓β−細胞を刺激してインシュリン分泌を増加させるスルホニル尿素類（例：トルブタミドおよびグリピジド）またはメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）の投与、ないしはスルホニル尿素類やメグリチニドが効果がない場合にインシュリン注射によって、インシュリンの血漿レベルを上昇させると、非常にインシュリン抵抗性が高い組織を刺激するだけの高いインシュリン濃度となり得る。しかしながら、インシュリンまたはインシュリン分泌促進剤（スルホニル尿素類またはメグリチニド）の投与では、血漿グルコースが危険なレベルまで低下する可能性があり、かなり高い血漿インシュリンレベルのために、インシュリン抵抗性レベルが高くなる場合がある。ビグアニド類はインシュリン感受性を高めることで、高血糖を幾分改善する。しかしながら、フェンホルミンおよびメトホルミンという２種類のビグアニドは、乳酸アシドーシスおよび吐き気／下痢を誘発する場合がある。メトホルミンはフェンホルミンより副作用が少なく、２型糖尿病の治療に処方される場合が多い。
【０００６】
グリタゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ；すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、２型糖尿病の多くの症状を改善する上で効果を有し得るさらに最近報告されている種類の化合物である。この薬剤は、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインシュリン感受性をかなり高めることで、低血糖を起こさずに、グルコースの血漿レベル上昇を部分的または完全に改善する。現在市販されているグリタゾン類は、ペルオキソーム増加因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−γサブタイプの作働薬である。ＰＰＡＲ−γ作働は、グリタゾン類で認められるインシュリン感作の改善を起こすものと考えられている。２型糖尿病の治療に関して試験中の最新のＰＰＡＲ作働薬は、α、γもしくはδサブタイプの作動薬であるか、またはそれらを組み合わせたものの作働薬であり、多くの場合、グリタゾン類とは化学的に異なる（すなわち、それらはチアゾリジンジオン類ではない）。トログリタゾンなどの一部のＰＰＡＲ作働薬の中には、重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）が認められているものもある。
糖尿病を治療する別の方法については、まだ研究段階にある。最近導入されたか、又は現在開発中である新たな生化学的なアプローチとしては、α−グルコシダーゼ阻害薬（例：アカルボース）および蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬による治療などがある。
【０００７】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物も、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用であり得る薬物として研究中である。異なる構造部類のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の記載については、例えば、国際特許公開ＷＯ９７／４０８３２；ＷＯ９８／１９９９８；ＷＯ０１／６８６０３；ＷＯ０２／３８５４１；ＷＯ０２／０７６４５０；ＷＯ０３／０００１８０；ＷＯ０３／０００１８１；ＷＯ０３／０２４９４２；ＷＯ０３／０３３５２４；ＷＯ０３／０３５０５７；ＷＯ０３／０３５０６７；ＷＯ０３／０３７３２７；ＷＯ０３／０７４５００；ＷＯ０３／０８２８１７；ＷＯ０４／００７４６８；ＷＯ０４／０１８４６７；ＷＯ０４／０２６８２２；ＷＯ０４／０３２８３６；ＷＯ０４／０３７１８１；ＷＯ０４／０４１７９５；ＷＯ０４／０４３９４０；ＷＯ０４／０４６１０６；ＷＯ０４／０５００２２；ＷＯ０４／０５８２６６；ＷＯ０４／０６４７７８；ＷＯ０４／０６９１６２；ＷＯ０４／０７１４５４；米国特許ＵＳＰ５，９３９，５６０；６，０１１，１５５；６，１０７，３１７；６，１１０，９４９；６，１６６，０６３；６，１２４，３０５；６，３０３，６６１；６，４３２，９６９；６，６１７，３４０；および６，６９９，８７１；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：１１６３−１１６６（１９９６）；ａｎｄ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：２７４５−２７４８（１９９６）；を参照されたい。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の有用性は、ＤＰＰ−ＩＶがインビボでグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を容易に失活させることに基づいている。ＧＬＰ−１およびＧＩＰはインクレチン（ｉｎｃｒｅｔｉｎｓ）であり、食物が摂取されると産生される。前記インクレチンはインシュリンの産生を刺激する。ＤＰＰ−ＩＶを阻害すると前記インクレチンの不活性化が低減され、その結果、膵臓によるインシュリン産生を刺激することにおける前記インクレチンの有効性が増大する。従って、ＤＰＰ−ＩＶを阻害すると、血清インシュリンレベルが上昇する結果となる。有利な点として、前記インクレチンは食物が摂取された場合にのみ体内で産生されることから、ＤＰＰ−ＩＶを阻しても、過度に低い血糖（低血糖）を生じ得る食間などの不適切な時点でのインシュリンレベルを上昇させるものではないと予想される。従って、ＤＰＰ−ＩＶを阻害すると、インシュリン分泌促進剤の使用に伴う危険な副作用である低血糖のリスクを高めることなく、インシュリンを増加させることが期待される。
【０００８】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤には、さらに、本明細書にて考察するように、他の治療用途も有する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は糖尿病以外の用途について、これまであまり研究が進んでいない。糖尿病を治療するための、及び、可能性として別の疾患及び状態を治療するための、改善されたＤＰＰ−ＩＶ阻害薬を見いだすことができるように、新しい化合物が必要とされている。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の治療可能性については文献で考察されている：Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）；Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３）；およびＣ．Ｆ．Ｄｅａｃｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１３：１０９１−１１０２（２００４）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）である新規置換縮合アミノピペリジンに関し、当該化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病などのジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与している疾患を治療又は予防するのに有効である。本発明は、また、これらの化合物を含有してなる医薬組成物、およびジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤が関与する上記のような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物と組成物の使用にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤として有用な置換縮合アミノピペリジンに関する。本発明化合物は式Ｉ：
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式中、
各ｎは独立して０、１、２または３であり；
Ａｒは未置換のフェニルであるか、または１〜５個のＲ２置換基で置換されているフェニルであり；
各Ｒ２は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
未置換のＣ１−６アルキル、または１〜５個のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキル、および
未置換のＣ１−６アルコキシ、または１〜５個のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択され；
ＸおよびＹは、各々独立してＮまたはＣＲ１であり、ただし、ＸおよびＹがともにＮでなく；
各Ｒ１は、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
Ｃ１−１０アルコキシ（該アルコキシは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（該アリールは未置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲ
ン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンが置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは未置換であるか、またはヒドロキ
シ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは未置換であるか、またはオキソ、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯＲ６、および
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ５
からなる群より選択され；
ここで、（ＣＨ２）ｎにおける個々のメチレン（ＣＨ２）の炭素原子は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、
水素、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および
Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され；
ここで、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；該フェニルおよび該シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている；ただし、該アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されており；または
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、
ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択されるヘテロ環状環を形成し；
ここで、該へテロ環状環は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されており；
各Ｒ５は独立してＣ１−６アルキルであり；
ここで、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ６は水素またはＲ５である］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
【００１３】
本発明化合物の一態様において、各Ｒ２はフッ素、塩素、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される。
【００１４】
本発明化合物の第二の態様において、ＸおよびＹはＣＲ１である。
【００１５】
本発明化合物の第三の態様において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ１である。
【００１６】
本発明化合物の第四の態様において、ＸはＣＲ１であり、ＹはＮである。
【００１７】
第二、第三および第四の態様において、各Ｒ１は、
水素、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
シアノ、
カルボキシ、
メトキシカルボニル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、
ピロリジン−１−イルカルボニル、
メチル、
トリフルオロメチル、
メトキシ、
トリフルオロメトキシ、
４−フルオロフェニル、
メチルチオ、
メチルスルホニル、
アミノ、
ニトロ、
メタンスルホンアミド、
アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ、
メトキシカルボニルアミノ、および
オキサゾリン−２−オン−３−イル、
からなる群より独立して選択される。
【００１８】
本発明化合物の第五の態様においては、＊印を付した２つの不斉炭素原子において、ＡｒおよびＮＨ２置換基の立体化学配置がトランス配置である式ＩａおよびＩｂ：
【００１９】
【化２】
【００２０】
［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｙ、およびＲ１は、上記のとおりである］で示される化合物が提供される。
【００２１】
第五の態様の一つのクラスにおいては、＊印を付した２つの不斉炭素原子において、ＡｒおよびＮＨ２置換基の絶対立体化学配置がトランス配置である式Ｉａ：
【００２２】
【化３】
【００２３】
［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｙ、およびＲ１は、上記のとおりである］で示される化合物が提供される。
【００２４】
このクラスの一つのサブクラスにおいては、ＸおよびＹはＣＲ１である。
【００２５】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤として有用な本発明化合物の例としては、２つの不斉炭素原子が示す絶対立体化学配置を有する以下の構造：
【００２６】
【化４】
【００２７】
で表される化合物およびその薬学的に許容される塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本明細書にて使用する場合、以下の定義を適用し得る。
【００２９】
「アルキル」は、接頭語「アル（ａｌｋ）」の付く他の基、例えば、アルコキシおよびアルカノイルも含め、炭素鎖について特に断りのない限り、直鎖または分枝、およびその組合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどである。
【００３０】
用語「シクロアルキル」とは特定数の炭素原子を有する環を１個含む飽和の炭化水素をいう。シクロアルキルの例は、シクロプロピル（ｃＰｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。シクロアルキル基は、特に断りのない限り、単環式である。シクロアルキル基は、特に断りのない限り、飽和である。
【００３１】
用語「アルコキシ」は特定炭素原子数（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ）またはこの範囲内の数（すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど）の直鎖または分枝鎖アルコキシドをいう。
【００３２】
用語「アルキルチオ」は特定炭素原子数（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ）またはこの範囲内の数（すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど）の直鎖または分枝鎖アルキルスルフィドをいう。
【００３３】
用語「アルキルアミノ」は特定炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）またはこの範囲内の数（すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど）の直鎖または分枝鎖アルキルアミンをいう。
【００３４】
用語「アルキルスルホニル」は特定炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）またはこの範囲内の数（すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど）の直鎖または分枝鎖アルキルスルホンをいう。
【００３５】
用語「アルキルオキシカルボニル」は特定炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）またはこの範囲内の数（すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル、またはブチルオキシカルボニル）の本発明カルボン酸誘導体の直鎖または分枝鎖エステルをいう。
【００３６】
「アリール」は炭素環原子を含む単環状または多環状芳香環系を意味する。好適なアリールは単環状または二環状６〜１０員の芳香環系である。フェニルおよびナフチルが好適なアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００３７】
用語「ヘテロシクリル」とは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のへテロ原子を含み、さらにイオウの酸化型、すなわち、ＳＯおよびＳＯ２を含み得る飽和もしくは不飽和の非芳香環または環系をいう。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピロリジノン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピリドンなどである。
【００３８】
「ヘテロアリール」とはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含む芳香族または部分的に芳香族のヘテロ環を意味する。ヘテロアリールはまた芳香族ではないアリール、シクロアルキルおよびヘテロ環などの他の種類の環に縮合したヘテロアリールをも包含する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル、（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリミジニル、［１，２，３−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ｂ］ピリダジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピリミジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、１−オキシド−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、［１，２，４］チアジアゾロ［２，３−ｂ］ピリダジン−２−オン、ピリダジノ［１，６−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン、ピリダジノ［１，６−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］ピリダジン−２−オンなどである。ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の場合、３〜１５個の原子を含む環および環系が含まれ、１〜３個の環を形成する。
【００３９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。塩素およびフッ素が一般に好適である。ハロゲンがアルキルまたはアルコキシ基に置換している場合は（例えば、ＣＦ３ＯおよびＣＦ３ＣＨ２Ｏ）、フッ素が最も好ましい。
【００４０】
本発明化合物は１個以上の不斉中心を含み、従って、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして存在し得る。取分け、本発明化合物は式（Ｉａ）および（Ｉｂ）に＊印でマークした立体形成炭素原子に不斉中心を有する。分子上の多様な置換基の性質によっては、さらに別の不斉中心が存在し得る。かかる不斉中心はそれぞれ独立して２つの光学異性体を生じ、混合物中の、および精製もしくは部分的に精製した化合物としての、可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明はこれら化合物のかかる異性体のすべてを含むことを意味する。
【００４１】
本明細書に記載された化合物の中には、オレフィン二重結合を有するものがあり、特に断りのない限り、ＥおよびＺの幾何異性体を含むことを意味する。
【００４２】
本明細書に記載された化合物の中には、互変異性体として存在する可能性のものがあり、これは１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する。例えば、ケトンとそのエノール形はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体ならびにその混合物は本発明化合物に包含される。
【００４３】
式Ｉは好適な立体化学をもたない化合物クラスの構造を示す。式ＩａおよびＩｂは、ＡｒとＮＨ２基が結合する立体形成炭素原子上の好適な立体化学を示す。
【００４４】
これらジアステレオマーのそれぞれの合成またはそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に開示した方法を適切に変更することで、当技術分野に周知の方法により達成し得る。それらの絶対立体化学は、結晶生成物のＸ線結晶解析により、または必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導化した結晶中間体のＸ線結晶解析により、決定することができる。
【００４５】
必要に応じて、前記化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。その分離は、当技術分野に周知の方法によって行うことができ、それには例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマーを形成し、次いで、個々のジアステレオマーを分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって分離するというものがある。カップリング反応は多くの場合、エナンチオマーとして純粋な酸または塩基を用いての塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の切断により、純粋なエナンチオマーに変換することができる。該化合物のラセミ混合物は当技術分野に周知の方法であるキラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によっても分離し得る。
あるいは、化合物のいずれかのエナンチオマーを、当技術分野で周知の方法によって光学的に純粋な出発原料または既知の立体配置を有する試薬を用いる立体選択的合成により得ることができる。
【００４６】
本明細書において用いられているように、構造式Ｉの化合物に言及するときは、薬学的に許容される塩を包含することも意味することであり、薬学的に許容されない塩であっても、それを遊離の化合物または薬学的に許容される塩への前駆体として、または他の合成的手法に使用する場合は、それらを包含することを意図していると理解されよう。
【００４７】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形状で投与し得る。用語「薬学的に許容される塩」とは無機もしくは有機の塩基および無機もしくは有機の酸などの薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、遊離の塩基と適切な有機もしくは無機の酸との反応により一般に調製される本発明化合物の非毒性塩をいう。本発明塩基性化合物の代表的な塩は、限定されるものではないが、以下のものである：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩素化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ニ塩酸塩、エデト酸塩、エジシル塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ素化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸／ジリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート塩、トシル酸塩、トリエチオディド塩、およびバレリアン酸塩。さらに、本発明化合物が酸性部分を有する場合、適切な薬学的に許容されるその塩は、限定されるものではないが、無機塩基から誘導される塩、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＶ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などである。取分け好適なものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、二級および三級のアミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどである。
【００４８】
また、本発明化合物にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、例えば、メチル、エチル、もしくはピバロイルオキシメチルなど、またはアルコールのアシル誘導体、例えば、酢酸エステルもしくはマレイン酸エステルを採用し得る。徐放製剤またはプロドラッグ製剤として使用するべく溶解度および加水分解特性を変えるための当業界で公知のエステルおよびアシル基も含まれる。
【００４９】
構造式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物、特には、水和物も同様に本発明に包含される。
【００５０】
本発明の例として、実施例および本明細書に開示された化合物の使用がある。
【００５１】
本発明の化合物は、哺乳動物などの患者におけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する方法であって、かかる阻害を必要とする患者に該化合物の有効量を投与することを特徴とする方法において有用である。本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として本明細書に開示した化合物の使用に関するものである。
ヒトなどの霊長類の他に、各種の他の哺乳類を本発明方法に従って治療することができる。例えば、哺乳類として、限定されるものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類（マウスなど）などの種が治療可能である。しかし、該方法は鳥類などの他の種（例えば、ニワトリ）でも実施し得る。
【００５２】
本発明はさらにヒトおよび動物におけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害する医薬の製造方法であって、本発明化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを組合わせることを特徴とする方法に関するものである。より詳しくは、本発明は哺乳類における高血糖症、２型糖尿病、肥満、および脂質障害からなる群より選択される症状の治療に使用する医薬の製造における構造式（Ｉ）で示される化合物の使用を目的とする；ただし、脂質障害は異常脂血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、および高ＬＤＬからなる群より選択される。
【００５３】
本発明の方法で治療される患者は、一般に、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害が望まれる哺乳動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床関係者が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する当該化合物の量をいう。
【００５４】
本明細書にて使用される「組成物」という用語は、特定量の特定の成分を含有してなるもの、および特定量の特定の成分の組合わせから、直接又は間接的に生じる任意のものをいう。医薬組成物に関連するかかる用語は、１種以上の有効成分と担体を構成する１種以上の不活性成分を含むものを包含するのみではなく、任意の２種以上の成分の組合せ、錯化又は凝集から直接的又は間接的に得られる任意のもの、１種以上の成分の解離から直接的又は間接的に得られる任意のもの、又は、１種以上の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用から直接的又は間接的に得られる任意のものも包含することが意図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物と製薬上許容される担体を混合して作製される任意の組成物を包含する。「製薬上許容される」は、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性を有し且つ該製剤を受けるレシピエントに対して害を有してはならないことを意味する。
【００５５】
用語「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」及び／又は化合物を「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、治療を必要とする個体に本発明化合物又は本発明化合物のプロドラッグを提供することを意
味する。
【００５６】
本発明による化合物のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての用途は、当業界で公知の方法によって示すことができる。阻害定数は以下のように決定する。
ＤＰＰ−ＩＶによって開裂して蛍光性ＡＭＣ脱離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用いて、連続蛍光分析アッセイを行う。この反応を表記する動力学的パラメータは以下のとおりである：Ｋｍ ＝ ５０ μＭ； ｋｃａｔ ＝ ７５ ｓ−１； ｋｃａｔ／Ｋｍ ＝ １．５ ｘ １０６ Ｍ−１ｓ−１。代表的反応では総反応容量１００μｌにつき、約５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ およびバッファー（１００ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）を含む。ＡＭＣの放出は励起波長３６０ｎｍ、発光波長４６０ｎｍを用いて、９６穴プレート蛍光測定器により連続的にモニターする。これらの条件下で、２５℃、３０分間に約０．８μＭのＡＭＣが産生される。この検討に使用される酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、ギブコＢＲＬ）にて産生される可溶性（膜透過領域と細胞質エクステンションは除外）ヒトタンパク質とした。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ およびＧＬＰ−１の加水分解の動力学的定数は、元の酵素の文献値と一致することが判明した。化合物についての解離定数を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液を、酵素と基質を含む反応物に加えた（ＤＭＳＯ最終濃度は１％）。実験はすべて上記の標準的反応条件を用いて室温で実施した。解離定数（Ｋｉ）を決定するために、反応速度は競合的阻害のミカエリス−メントンの等式に非直線回帰させることにより適合させた。解離定数を再現する際の誤差は、一般に２倍より下回る。
【００５７】
とりわけ、以下の例に示す化合物は、上記のアッセイ法においてジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する際に活性を示し、一般にそのＩＣ５０は約１μＭ未満である。このような結果はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として使用した場合のそれらの化合物が固有の活性を有することを示している。
【００５８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰＰ−ＩＶ）は、広範囲の生物学的機能に関係している細胞表面タンパク質である。それは幅広い組織分布（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、表皮細胞、脈管内皮、リンパ様および骨髄細胞、血清）、および別個の組織および細胞型発現レベルを有する。ＤＤＰ−ＩＶはＴ細胞活性化マーカーＣＤ２６に一致し、インビトロで多くの免疫調節、内分泌、および神経性ペプチドを切断し得る。このことはヒトまたは他の種における様々な疾患過程におけるこのペプチダーゼの潜在的な役割を示唆している。
【００５９】
従って、対象化合物は以下の疾患、障害および症状の予防または治療方法において有用である。
【００６０】
２型糖尿病および関連障害：インクレチンＧＬＰ−１およびＧＩＰがＤＰＰ−ＩＶによりインビボで迅速に不活性化されることは、すでに確立されている。ＤＰＰ−ＩＶ（−／−） 欠損マウスによる研究と予備的な臨床試験は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害がＧＬＰ−１とＧＩＰの定常状態濃度を上昇させ、その結果、グルコース耐性を改善することを示している。ＧＬＰ−１およびＧＩＰと同様に、グルコースの調節に関わる他のグルカゴン属のペプチドもまたＤＰＰ−ＩＶ（例えば、ＰＡＣＡＰ）により不活性化されると思われる。ＤＰＰ−ＩＶによるこれらペプチドの不活性化は、グルコースの恒常性において役割を果たし得る。それ故、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、２型糖尿病の治療に、またしばしば２型糖尿病に伴う幾つもの症状、例えば、症候群Ｘ（代謝症候群としても知られる）、反応性低血糖症、および糖尿病性異常脂血症などの治療および予防に用途を有する。以下に検討する肥満は本発明化合物により治療に応答し得る２型糖尿病とともに認められる場合が多い別の症状である。
【００６１】
以下の疾患、障害および症状は２型糖尿病に関連があり、従って、本発明化合物による処置により、治療、管理、またはある場合には予防し得る：（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）末梢神経障害、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、およびその他のインスリン耐性が構成要素である障害。代謝症候群としても知られる症候群Ｘにおいては、肥満がインシュリン耐性、糖尿病、異常脂血症、高血圧、および心臓血管系のリスク増大を促進すると考えられる。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤はこの症状と関連する高血圧の治療にも有用であり得る。
【００６２】
肥満：ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は肥満の治療に有用であり得る。これは食物の取り込みと胃内が空になることに対して、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２に阻害作用が観察されたことに基づいている。ヒトにＧＬＰ−１を外部から投与すると食物の取り込みが有意に低下し、胃の空になるのが遅くなる（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラットおよびマウスにＧＬＰ−１をＩＣＶ投与すると食物の取り込みに対し強い効果がある （Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１２５４−１２５８ （１９９６））。この摂食阻害はＧＬＰ−１Ｒ（−／−） マウスでは観察されないが、このことはこれらの作用が脳のＧＬＰ−１レセプターを介して介在していることを示している。ＧＬＰ−１と同様に、ＧＬＰ−２もＤＰＰ−ＩＶにより調節されていると思われる。ＧＬＰ−２をＩＣＶ投与すると、ＧＬＰ−１で観察された効果と同様に、食物の取り込みを阻害する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。さらに、ＤＰＰ−ＩＶ欠損マウスでの研究は、これらの動物が食餌誘発肥満および関連する病因（例えば、高インスリン血症）に抵抗することを示唆している。
【００６３】
心臓血管系疾患：ＧＬＰ−１は急性心筋梗塞後の患者に投与すると、左心室機能が改善され、一次血管形成術後の死亡率を低下させる有益性のあることが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＧＬＰ−１の投与は、拡張性心筋症と虚血性誘発左心室機能不全をもつイヌの左心室収縮機能不全の治療にも有用であり、従って、心不全患者の治療に有用であることを証明し得る（ＵＳ２００４／００９７４１１）。ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は内因性ＧＬＰ−１を安定化する能力を介して同様の効果を示すと期待される。
【００６４】
成長ホルモン欠乏症：ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を刺激するペプチド、すなわち成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）が、インビボでＤＰＰ−ＩＶ酵素により切断されるという仮説に基づいて、成長ホルモン欠乏症の治療に有用であり得る（ＷＯ００／５６２９７）。以下のデータはＧＲＦが内因性の基質であるという証拠を提供する：（１）ＧＲＦがインビトロで効率的に切断されて不活性なＧＲＦ［３−４４］を生成する（ＢＢＡ １１２２：１４７−１５３（１９９２））；（２）ＧＲＦは血漿中で急速に分解されてＧＲＦ［３−４４］となる；これはＤＰＰ−ＩＶの阻害剤・ジプロチン（ｄｉｐｒｏｔｉｎ）Ａにより予防される；および（３）ＧＲＦ［３−４４］はヒトＧＲＦトランスジェニック・ブタの血漿に見出される（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１５３３−１５４０（１９８９））。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は成長ホルモン分泌促進剤について考慮されている同じスペクトルの適応に有用であり得る。
【００６５】
腸の損傷：腸損傷の治療にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を使用する可能性は、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）（恐らくＤＰＰ−ＩＶの内在性基質）が腸の上皮に栄養効果を示し得るという研究結果が示唆する（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，９０： ２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２の投与はげっ歯類の小腸質量を増加させ、大腸炎および腸炎のげっ歯類モデルにおいて腸損傷を減弱させる。
【００６６】
免疫抑制：ＤＰＰ−ＩＶの阻害は免疫応答の変調に有用であり、これはＴ細胞の活性化とケモカインのプロセシングにＤＰＰ−ＩＶ酵素を使用する研究と、インビトロ疾患モデルでのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の効力に基づくものである。ＤＰＰ−ＩＶは活性化免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６に一致することが示されている。ＣＤ２６の発現は免疫細胞の分化と活性化状態により調節される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のインビトロモデルにおいて同時刺激性分子として機能することが一般に受け容れられている。多くのケモカインが末尾から２番目の位置にプロリンを含み、非特異的アミノペプチダーゼによる分解からそれらを保護すると思われる。これらの多くはインビトロでＤＰＰ−ＩＶにより加工処理されることが示されている。いくつかの事例（ランテス（ＲＡＮＴＥＳ）、ＬＤ７８−ベータ、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１アルファ）で、化学走化性とシグナル伝達アッセイにおいて、切断が結果として活性の変化を生じる。レセプターの選択性もまた一部の事例（ランテス）で変化していると思われる。多くのケモカインの複数のＮ−末端短小化形状が、ＤＰＰ−ＩＶ加水分解の予測産物など、インビトロ細胞培養系で同定されている。
【００６７】
ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は移植と関節炎の動物モデルで効果的な免疫抑制剤であることが示されている。ＤＰＰ−ＩＶの非可逆的阻害剤であるプロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル−ホスホネート）は、ラットの心臓同種間移植の生存率を７日から１４日に二倍とすることが示されている（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００ （１９９７））。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ラットにおいてコラーゲンとアルキルジアミン誘発関節炎の試験を受け、このモデルで後肢足蹠膨張を統計的に有意に減弱させることを示した（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９：１５−２４（１９９７）およびＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２１−２６（１９９８））。ＤＰＰ−ＩＶは多くの自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、グレービス病、および橋本甲状腺炎などにおいてアップレギュレートされる（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９））。
【００６８】
ＨＩＶ感染：ＨＩＶ細胞の侵入を阻止する多くのケモカインがＤＰＰ−ＩＶの基質である可能性があることから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害はＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療または予防に有用となり得る（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１アルファの場合には、切断が抗ウイルス活性を低下させる（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害によるＳＤＦ−１アルファの安定化はＨＩＶの感染性を低下させることが期待されるものと考えられる。
【００６９】
造血：ＤＰＰ−ＩＶが造血に関与し得ることから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は造血の治療または予防に有用であり得る。ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤、Ｖａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏはシクロホスファミド誘発好中球減少症のマウスモデルにおいて、造血を促進した（ＷＯ ９９／５６７５３）。
【００７０】
神経障害：各種の神経プロセスで示唆される多くのペプチドがインビトロでＤＰＰ−ＩＶにより切断されることから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は各種の神経障害または精神障害の治療または予防に有用であり得る。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は神経障害の治療において治療上有効であり得る。エンドモルフィン−２、ベータ−カソモルフィン、およびサブスタンスＰはすべてＤＰＰ−ＩＶに対するインビトロの基質であることが明らかになっている。いずれの場合も、インビトロ切断が非常に効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍ が、約１０６ Ｍ−１ｓ−１ 以上である。ラットの電気ショック・ジャンプの無痛覚試験モデルにおいて、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は外来エンドモルフィン−２の存在とは無関係に有意な効果を示した（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の神経保護および神経再生作用は、毒性刺激細胞死から運動ニューロンを保護する阻害剤の能力、ＭＰＴＰと同時に投与したときのドーパミン作用性ニューロンの線条体神経支配を保護する能力、およびＭＰＴＰ処置に従う治療様式で与えたときの線条体神経支配密度の回復を促進する能力などによっても証明された［参照：Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕ，ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ，”（インビトロおよびインビボにおけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤の神経保護作用）Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｏｎ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２６−２９，２００２（ベルリン、ドイツ）］。
【００７１】
不安：生来ＤＰＰ−ＩＶを欠損するラットは抗不安薬の表現型をもつ（ＷＯ０２／３４２４３；Ｋａｒｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２００３）。ＤＰＰ−ＩＶ欠損マウスは挙動テスト装置（ｐｏｒｓｏｌｔ）および明暗モデルを用いると、抗不安薬の表現型を示す。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は不安と関連する障害の治療に有用であることを証明し得る。
【００７２】
記憶と認識力：ＧＬＰ−１アゴニストは、デュアリングら（Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．９：１１７３−１１７９（２００３））が証明するように、学習モデル（受動回避、モリス水中迷路）および神経損傷モデル（カイニン酸誘発神経アポトーシス）において活性である。その結果は学習と神経保護におけるＧＬＰ−１に対する生理的役割を示唆している。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤によるＧＬＰ−１の安定化は同様の効果を示すと期待される。
【００７３】
心筋梗塞：ＧＬＰ−１は急性心筋梗塞後の患者に投与したとき有益であることが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は内因性のＧＬＰ−１を安定化するその能力を介して同様の効果を示すと期待される。
【００７４】
腫瘍侵入と転移：ＤＰＰ−ＩＶの阻害は腫瘍侵入および転移の治療または予防に有用であり得る；その理由は、ＤＰＰ−ＩＶを含む数種のエクトペプチダーゼ発現の上昇または低下が、正常細胞の悪性表現型への変換に際して観察されるからである（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９０：３０１−３０５（１９９９））。これらタンパク質のアップ−またはダウン−レギュレーションは組織と細胞型に特異的であると思われる。例えば、上昇したＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの発現が、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌、および乳癌に観察される。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はかかる癌の治療に用途を有し得る。
【００７５】
良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）：上昇したＤＰＰ−ＩＶの活性がＢＰＨ患者からの前立腺組織に認められたことから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は良性前立腺肥大症の治療に有用であり得る（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００７６】
精子運動性／男性避妊：ＤＰＰ−ＩＶの阻害は精子の運動性を変化させるために、また男性の避妊に有用であり得る；その理由は、精液において、前立腺細胞体、精子の運動にとって重要な前立腺由来の細胞小器官が非常に高いレベルのＤＰＰ−ＩＶ活性を有するからである（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００７７】
歯肉炎：ＤＰＰ−ＩＶの活性が歯肉嚢液に見出され、ある研究において歯周病の重症度と相関があったことから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は歯肉炎の治療に有用であり得る（Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２））。
【００７８】
骨粗しょう症：ＧＩＰレセプターが骨芽細胞に存在することから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は骨粗しょう症の治療または予防に有用であり得る。
【００７９】
幹細胞移植：ドナー幹細胞に対するＤＰＰ−ＩＶの阻害は、その骨髄ホーミング効率および移植の増強をもたらし、マウスの生存を増加することが知られている（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５：１０００−１００３（２００４））。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、骨髄移植において有用であり得る。
【００８０】
本発明化合物は１種以上の以下の症状または疾患を治療または予防する上で用途を有する：（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）末梢神経障害、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少症、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大症、（３１）歯肉炎、（３２）高血圧、（３３）骨粗しょう症、（３４）移植、（３５）不安、（３６）記憶欠損、（３７）認知欠損、（３８）脳卒中、（３９）アルツハイマー病、およびＤＰＰ−ＩＶの阻害により治療または予防し得るその他の症状。
【００８１】
対象化合物はさらに他の薬剤との併用で、上記の疾患、障害および症状を予防または治療する方法において有用である。
【００８２】
本発明化合物は、１種以上の他の薬物と組合わせて使用し得るものであり、式Ｉの化合物または他の薬物が用途を有し得る疾患または症状の治療、予防、抑制または回復において使用し得る；この場合、薬物同士の組合わせは単独使用よりもより安全で効果的である。かかる他の薬物はそのために使用される共通の経路および量で、式Ｉの化合物と同時に、または連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合は、かかる他の薬物と式Ｉの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好適である。しかし、併用療法はまた式Ｉの化合物と１種以上の他の薬物を異なる重なり合うスケジュールで投与する治療法も包含する。１種以上の他の有効成分と組合わせて使用する場合、本発明化合物と他の有効成分は、それぞれ単独で使用する場合よりも低用量で使用し得ると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物に加えて、１種以上の他の有効成分を含む組成物も包含する。
【００８３】
式Ｉで示される化合物と組合わせて投与し得る他の有効成分、および別個にまたは同じ医薬組成物のどちらにおいても投与し得る他の有効成分の例は、以下のとおりであるが、これらに限定されるものではない：
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン増感剤、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン類（例、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、バラグリタゾン（ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）など）および他のＰＰＡＲリガンド、例えば、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、ナベグリタザール（ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）、ガリダ（Ｇａｌｉｄａ）、ＴＡＫ−５５９、およびＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸（ｆｅｎｏｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体（ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブレート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）およびベザフィブレート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ））、（ｉｉ）ビグアニド、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン、および（ｉｉｉ）プロテイン・チロシン・ホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニルウレアおよび他のインスリン分泌促進剤、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドおよびメグリチニド、例えば、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）およびレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）；
（ｅ）α−グルコシダーゼ・阻害剤（アカルボースおよびミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ））；
（ｆ）ＷＯ ９８／０４５２８、ＷＯ ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８、およびＷＯ００／６９８１０ に開示されたようなグルカゴン・レセプター・アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体または模倣薬、およびＧＬＰ−１レセプターアゴニスト、例えば、エキセンジン−４（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）（エキセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ））、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、および ＷＯ００／４２０２６およびＷＯ００／５９８８７に開示されているもの；
（ｈ）ＧＩＰおよびＧＩＰ模倣薬、例えば、ＷＯ００／５８３６０に開示されているもの、およびＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰレセプターアゴニスト、例えば、ＷＯ０１／２３４２０に開示されているもの；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、およびロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、および他のスタチン類）、（ｉｉ）キレート化剤（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）およびベザフィブレート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ＫＲＰ−２９７およびムラグリタザール、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、例えば、ベータ−シトステロールおよびエゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡコレステロール・アシルトランスフェラーゼ・阻害剤、例えば、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、および（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、ＷＯ ９７／２８１４９に開示されているもの；
（ｌ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１レセプター・インバース・アゴニストおよびアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチン−レセプターアゴニスト、取分け、メラノコルチン−４・レセプターアゴニスト、グレリン（ｇｈｒｅｌｉｎ）アンタゴニスト、ボンベシン（ｂｏｍｂｅｓｉｎ）レセプターアゴニスト（例えば、ボンベシン・レセプター・サブタイプ−３アゴニスト）、およびメラニン−濃縮性ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニスト；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター・阻害剤；
（ｎ）炎症症状に使用することを企図した薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン、および選択性シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（ｏ）降圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リジノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプター・ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタン）、ベータブロッカーおよびカルシウムチャンネル・ブロッカー；
（ｐ）グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫＡ）、例えば、ＷＯ０３／０１５７７４に開示されたもの；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１型の阻害剤、例えば、ＵＳＰ ６，７３０，６９０に開示されているもの；
（ｒ）コレステリルエステル・トランスファータンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えば、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）；および
（ｓ）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば、ＵＳＰ ６，０５４，５８７；６，１１０，９０３；６，２８４，７４８；６，３９９，７８２；および６，４８９，４７６に開示されているもの。
【００８４】
構造式Ｉで示される化合物と組合わせ得るジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、ＷＯ０２／０７６４５０（２００２．１０．３）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３．１．１６）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３．１．１６）；ＥＰ１２５８４７６（２００２．１１．２０）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２．１０．２４）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２．８．１５）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３．１．３）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３．１．９）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３．１．９）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３．１．９）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３．１．９）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３．１．３）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３．１０．９）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３．１．３）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４．１．２２）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４．４．２４）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４．５．６），及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４．５．２７）に開示されている阻害剤である。具体的なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物は、イソロイシン・チアゾリダイド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；ＧＳＫ８２３０９３、ＲＯ０７３０６９９、ＳＹＲ３２２、ＴＳ０２１、Ｅ３０２４、ＰＨＸ−１１４９、およびサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）である。
【００８５】
構造式Ｉで示される化合物と組合わせ得る抗肥満化合物は、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストもしくはインバース・アゴニスト、メラノコルチン−レセプターアゴニスト、取分け、メラノコルチン−４・レセプターアゴニスト、グレリン・アンタゴニスト、ボンベシン・レセプターアゴニスト、およびメラニン−濃縮性ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストである。構造式Ｉで示される化合物と組合わせ得る抗肥満化合物についての総説は、文献（Ｓ．Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ（食事抑制剤の最近の進歩：肥満治療の有力な治療戦略）” Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ（抗肥満薬の出現）”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；ａｎｄ Ｊ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ（肥満治療の薬理学的方法）”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２））を参照されたい。
【００８６】
構造式Ｉで示される化合物と組合わせ得る神経ペプチドＹ５アンタゴニストは、ＵＳＰ６，３３５，３４５（２００２．１．１）およびＷＯ０１／１４３７６（２００１．３．１）に開示されたものである；具体的な化合物は、ＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；およびＣＧＰ−７１６８３Ａである。
【００８７】
式（Ｉ）で示される化合物と組合わせ得るカンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストは、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；ＵＳＰ５，６２４，９４１（リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ））、ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０７６９４９（ＳＬＶ−３１９など）；ＵＳＰ６，０２８，０８４；ＰＣＴ公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公開ＷＯ９９／０２４９９；ＵＳＰ５，５３２，２３７；ＵＳＰ５，２９２，７３６；ＰＣＴ公開ＷＯ０５／０００８０９；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３３；およびＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３４に開示されたものを含む。
【００８８】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストは、これに制限されないが、ＵＳ６，２９４，５３４、ＵＳ６，３５０，７６０、６，３７６，５０９、６，４１０，５４８、６，４５８，７９０、ＵＳ６，４７２，３９８、ＵＳ５８３７５２１、ＵＳ６６９９８７３、これらはその全てが参考として本文に含まれている；米国特許第出願公開番号ＵＳ２００２／０００４５１２、ＵＳ２００２／００１９５２３、ＵＳ２００２／０１３７６６４、ＵＳ２００３／０２３６２６２、ＵＳ２００３／０２２５０６０、ＵＳ２００３／００９２７３２、ＵＳ２００３／１０９５５６、ＵＳ２００２／０１７７１５１、ＵＳ２００２／１８７９３２、ＵＳ２００３／０１１３２６３、これらはその全てが参考として本文に含まれている；およびＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４、およびＷＯ０３／１０４７６１に開示されたものを含む。
【００８９】
糖尿病治療のためにグルコキナーゼ（ＧＫＡ）の安全で有効な活性化因子の潜在的な用途については、文献（Ｊ．Ｇｒｉｍｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，“Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｈｅｒａｐｙ（グルコキナーゼのアロステリック活性化因子：糖尿病治療における潜在的な役割）”Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０１：３７０−３７３（２００３））で考察されている。
【００９０】
本発明化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合には、本発明化合物に加えてかかる他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物に加えて、１種以上の他の有効成分をも含有する組成物を包含する。
【００９１】
本発明化合物と第二の有効成分との重量比は、各成分の有効用量で変わり得るし、またそれに左右される。一般には、それぞれの有効用量を使用する。従って、例えば、本発明化合物を別の薬剤と組合わせる場合、本発明化合物と他の薬剤の重量比は、一般に、約１０００：１ないし約１：１０００の範囲、好ましくは、約２００：１ないし１：２００の範囲にある。本発明化合物と他の有効成分との組合わせも、一般には上記の範囲内であるが、それぞれの事例において、各有効成分の有効用量を使用すべきである。
【００９２】
かかる組合わせにおいて、本発明化合物と他の活性薬剤は別々に、または一緒にして投与することができる。さらに、一方の要素の投与は他の薬剤の投与に先立って、または同時に、またはその後であってもよい。
【００９３】
本発明化合物は経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射、または移植）、吸入スプレーにより、鼻腔内、膣内、直腸、舌下、または局所投与経路により投与可能であり、また単独または一緒にして、各投与経路に適した常套の非毒性の薬学的に許容される担体、佐剤および媒体を含有する適当な投与単位製剤に製剤化し得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明化合物はヒトでの使用に有効である。
【００９４】
本発明化合物投与のための医薬組成物は、簡便には投与用量単位の形状で提供され、製薬業界で周知のいずれかの方法により調製することができる。いずれの方法にも、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを組み合わせるステップを含んでいる。医薬組成物は通常、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混和し、必要に応じて、得られた物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物には、対象の活性化合物を、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するだけの量で含有させる。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有する製品、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られる製品を含むものである。
【００９５】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤形とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して、当業者に公知のいずれかの方法によって、製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含有させて、薬学的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は錠剤の製造に適する、無毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合で有効成分を含む。これらの賦形剤には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチ、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤などがあり得る。錠剤はコーティングを施さないでもよいし、または公知の方法によって、でコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長時間作用が持続するようにしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。これらはさらに、文献（ＵＳＰ ４，２５６，１０８；４，１６６，４５２；および４，２６５，８７４）記載の方法によりコーティングし、放出制御用の浸透性治療用錠剤を製剤化することができる。
【００９６】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を水、または、例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００９７】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【００９８】
油性懸濁液は、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸濁することにより製剤化し得る。油性懸濁液は、例えば、蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および芳香剤を添加して、風味のよい経口製剤とすることができる。これらの組成物はアスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００９９】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などのさらなる添加剤を存在させることもできる。
【０１００】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。
【０１０１】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビト
ールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤化することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。
【０１０２】
該医薬組成物は無菌の注射用水性または油脂性懸濁液の形状とすることができる。この懸濁液は公知の方法に従って、上記のこれら適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化することができる。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口投与可能な希釈剤または溶剤中の無菌注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液とし得る。採用し得る許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル溶液および等張化塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として常套的に採用される。この目的のためには、味の薄い不揮発性油が、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含めて採用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤調製において使用できる。
【０１０３】
本発明化合物は薬物の直腸投与のために坐剤の形状でも投与し得る。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度では液状となる適当な非刺激性成分と該薬物とを混合することにより調製され、従って直腸で溶解して薬物を放出する。かかる物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１０４】
局所使用のためには、本発明化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが採用される（この適用を目的として、局所の適用は口腔洗浄剤およびうがい薬を包含する）。
【０１０５】
本発明の医薬組成物および方法は、上記の病的症状の治療に通常適用される本明細書に記載の他の治療上有効な他の化合物をさらに含有し得る。
【０１０６】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療または予防において、適切な投与量レベルは一般に患者の体重１ｋｇ当たり１日約０．０１ないし５００ｍｇであり、これを一回ないし数回の用量で投与し得る。好ましくは、投与量レベルは約０．１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．５ないし約１００ｍ／ｋｇ／日である。適当な投与量レベルは約０．０１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日である。この範囲内で、投与量は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、該組成物は好ましくは、１．０ないし１０００ｍｇの有効成分、取分け、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ｍｇの有効成分を含む錠剤の形状で提供され、治療すべき患者の症状に応じて調整される。該化合物は一日１〜４回の投与計画に基づき、好ましくは一日１回ないし２回投与し得る。
【０１０７】
糖尿病および／または高血糖症または高トリグリセリド血症または本発明化合物が適応とする他の疾患を治療または予防する場合、動物の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇないし約１００ｍｇの日用量で本発明化合物を投与するとき、好ましくは一日１回または一日２〜６回の分割投与で、または持続放出の形状で与えるとき、一般に満足すべき結果が得られる。殆どの大型の哺乳動物の場合には、一日の総用量が約１．０ｍｇないし１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約５０ｍｇである。７０ｋｇのヒト成人の場合、一日の総用量は一般に約７ｍｇないし約３５０ｍｇである。この投与計画は最適な治療反応が提供できるように調整し得る。
【０１０８】
しかし、特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与の頻度は、採用した具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用の長さ、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与様式と時間、排泄速度、薬物組合わせ、特定症状の重篤度、および宿主の受ける治療などの様々な因子により変わり、また左右されることが理解されよう。
【０１０９】
本発明化合物の合成による製造法を以下の反応工程図と実施例により説明する。出発原料は市販品として入手し得るか、または技術上既知の、もしくは本明細書にて説明する手法に従って、製造し得る。
【０１１０】
本発明化合物は式ＩＩで示されるような中間体、および式ＩＩＩのようなオルト−ハロアミノアレン又はオルト−ハロニトロアレンから、標準的なカップリング条件及びそれに続く脱保護により製造することができる。これら中間体の製造は以下の反応工程図に記載する（ただし、Ａｒおよび前記定義のとおりであり、Ｐは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような適当な窒素保護基である。
【０１１１】
【化５】
【０１１２】
式ＩＩａの化合物は、中間体６から、スキーム１に記述された経路を用いて調製されてよい。式６の中間体は、文献において公知であるか、または当業者に周知の多様な方法により便利に調製される。ムース（Ｗ．Ｈ．Ｍｏｏｓ）ら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９８１年、第４６巻、ｐ．５０６４−５０７４に記述された一つの経路が、スキーム１に例示されている。置換されたベンズアルデヒド１は、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下に、トリメチルまたはトリエチルホスホノアセテート２により処理され、アリールエノエート３を与える。ナトリウムメトキシドの存在下での、エチルまたはメチルシアノアセテート４の、エノエート３へのコンジュゲート添加は、各キラル中心における立体異性体の混合物として５を与える。たとえば、水素ガスおよび酸化白金（ＩＶ）触媒による接触水素化を用いた５のニトリルの還元に続く、生成物アミンの塩基性メタノールによる処理は、環状化および、主としてトランス立体異性体への立体異性体平衡を誘発する。これに、たとえば、トリメチルシリルジアゾメタンを用いて、中間体の再エステル化を続いて行ってもよく、化合物６を主としてトランス異性体として生じる。文献（ヘニュース（Ｃ．Ｈｅｎｎｅｕｓ）ら著、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９９６年、４９５）の条件に従った、４，４′−ジメトキシベンジドロールによるラクタム６の保護は、対応するＮ−保護されたラクタムを与える。続く、たとえば、水酸化リチウムによるメチルエステルの加水分解は、酸７を与え、これにおいてＰ＝（４−ＭｅＯＰｈ）２ＣＨである。酸７は次に、文献（エバンス（Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ）ら著、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ」、１９９９年、第６４巻、ｐ．６４１１−６４１７）の条件に従って、クルチウス転位を受け、対応するベンジルカルバメートを生じ、これは水素化条件下に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートの存在下に脱保護され、中間体８を与える。アセトニトリルおよび水のような溶媒中での、硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）のような酸化剤使用による、ラクタム８の脱保護は、ＩＩａを与える。
【０１１３】
【化６】
【０１１４】
式Ｉの化合物は、上述の中間体ＩＩａおよび中間体ＩＩＩａから、スキーム２に例示されたように調製されてよく、ここでＵはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフレートである。中間体ＩＩＩａは、市販されているか、または文献において公知である。中間体９は、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅塩およびＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミンの存在下に、トルエンまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）のような溶媒中の炭酸カリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下に、クラパーズ（Ａ．Ｋｌａｐａｒｓ）ら著、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、２００２年、第１２４巻、ｐ．７４２１−７４２８およびそこに含まれる参考文献で示された手法に従って、ＩＩａおよびＩＩＩａを一緒に加熱することにより調製される。９のニトロ基は次に、テトラヒドロフラン／水またはエタノールのような溶媒の存在下に、たとえば、ラネーニッケルおよび水素ガスにより還元され、対応するアミノアレン１０を生じる。アミノアレン１０は、次に、トルエンのような溶媒中で、酢酸のような酸の存在下に加熱することにより、縮合ベンゾイミダゾール１１へ環化される。１１の保護基は次に、たとえば、トリフルオロ酢酸かまたは、Ｂｏｃの場合には塩化水素メタノールを用いて除去され、所望のアミンＩを生じる。必要であれば生成物は、結晶化、粉砕、分取用薄層クロマトグラフィー、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標））装置によるような、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣにより精製される。逆相ＨＰＬＣにより精製された化合物は、対応する塩として単離されてよい。中間体の精製は、同様の方法で達成される。
【０１１５】
【化７】
【０１１６】
別法として、中間体１１は、上述の中間体ＩＩａおよびアミノアレンＩＩＩｂから、スキーム３に例示されたように調製され、ここで、ＵはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフレートである。アミノアレンＩＩＩｂは、市販されているか、または文献において公知である。中間体１１は、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅塩およびＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミンの存在下に、トルエンまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）のような溶媒中の炭酸カリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下に、クラパーズ（Ａ．Ｋｌａｐａｒｓ）ら著、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、２００２年、第１２４巻、ｐ．７４２１−７４２８およびそこに含まれる参考文献で示された手法に従って、ＩＩおよびＩＩＩｂを一緒に加熱することにより調製されてよい。中間体１１は次に、上記のスキーム２に記述されたように脱保護および精製されてよい。
【０１１７】
【化８】
【０１１８】
いくつかの場合、生成物Ｉまたは上記のスキームに例示された合成中間体は、たとえば、ＡｒまたはＲ１の置換基の操作により、さらに修飾されてもよい。これらの操作は、これに制限されないが、当業者に公知の、還元、酸化、アルキル化、アリール化、アシル化、および加水分解反応が含まれる。
【０１１９】
かかる実例の一つは、スキーム４に例示されている。中間体１２は、スキーム３に記述された条件を用いて、ＩＩａおよび２−ブロモ−４−（メチルチオ）アニリンの反応により調製されてよい。中間体１２のさらなる操作は、メタノールのような溶媒中でのオキソンを用いた処理により成遂げられてよく、スルホン１３を生じる。１３の脱保護は、たとえば、ジクロロメタンまたはジオキサンのような溶媒中での、塩化水素またはトリフルオロ酢酸のような酸を用いた処理によって行われ、化合物Ｉｃを与える。
【０１２０】
【化９】
【０１２１】
いくつかの場合、上記の反応スキームを行なう順序は、反応を促進するべく、または望ましくない反応産物をさけるべく、変更されてよい。以下の実施例は、発明がより完全に理解されるよう提供される。これらの実施例は例証であるに過ぎず、いかなる方法においても本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１２２】
【化１０】
【０１２３】
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ）−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
段階Ａ：エチル３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレート
２００ｍＬのテトラヒドロフラン中の、１０ｇ（６２ｍｍｏｌ）の２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび１４ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）のトリエチルホスホノアセテートの溶液に対し、１１ｍＬ（７５ｍｍｏｌ）の１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを加えた。溶液は室温において４時間撹拌され、次いで真空濃縮され、８００ｍＬのヘキサン／酢酸エチル１０：１溶液中に溶解された。得られた溶液は１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（各２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層は次に硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、減圧留去することにより粗油を得た。粗物質は次いで、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、エチル３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アクリレートを無色の油を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，９．８，２，４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２４】
段階Ｂ：ジメチル２−シアノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタンジオエート
２００ｍＬのメタノール中の１５ｍＬ（６４ｍｍｏｌ、メタノール中２５％）のナトリウムメトキシド溶液に対し、５．５ｍＬ（６２ｍｍｏｌ）のメチルシアノアセテートが添加され、混合物は室温において３０分間撹拌した。この溶液に対し、５０ｍＬのメタノール中の１４ｇ（６２ｍｍｏｌ）の段階Ａの生成物が添加され、得られた黄色の混合物は６時間加熱還流した。混合物は次いで、室温において、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）により慎重にクエンチし、濃縮してメタノールを除去した。得られた混合物は、３００ｍＬ酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（各１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層は次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して粘着性の油を得た。粗物質は、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、表題化合物を立体異性体の混合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．２３−３．９３（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６７（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｓ，６ Ｈ），３．０５−２．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
段階Ｃ：メチル−トランス−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート
４５０ｍＬのメタノールに対し、０℃において、３０ｍＬの塩化アセチルを慎重に添加し、得られた溶液は室温にて３０分間撹拌された。得られた溶液は、段階Ｂからの２７ｇ（８６ｍｍｏｌ）のジメチル２−シアノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタンジオエートへ添加し、反応混合物は次に、５０ｐｓｉの水素下に、５．０ｇの酸化白金（ＩＶ）とともに２０時間振盪した。混合物はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドで濾過し、フィルタケーキはメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。合わされた濾液および洗浄液は濃縮して、次いで４００ｍＬの１：１メタノール／炭酸カリウム（２８ｇ、２００ｍｍｏｌ）入りのトルエン中に吸収した。得られた混合物は４時間加熱還流し、次いで０℃に冷却し、溶液がｐＨ紙によって酸性になるまで、１Ｎ塩酸を用いて慎重にクエンチした。得られた混合物は、３００ｍＬの３：１クロロホルム／イソプロピルアルコールで６回抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層は次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して無色の固体を得た。この粗物質は５００ｍＬの１：１ジエチルエーテル／メタノール中へ溶解され、０℃に冷却した。この溶液に対し、７５ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルジアゾメタン溶液（ヘキサン中、２Ｍ）を、黄色が残るまで徐々に添加した。室温まで温められた後、溶液をさらに２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。表題化合物を無色の結晶性固体として集め、さらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ ２８８．３（Ｍ＋１）。
【０１２６】
段階Ｄ：メチル−トランス−１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート
１００ｍＬの酢酸の６．６ｇ（２３ｍｍｏｌ）の段階Ｃの生成物の撹拌された溶液に、６．１１ｇ（２５ｍｍｏｌ）の４，４′−ジメトキシベンゾヒドロールを、続いて５ｍＬの濃硫酸を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液は次に濃縮し、０℃に冷却した後、氷水（１００ｍＬ）でクエンチングした。得られた混合物は、３００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（各２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層は次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して粘着性の油を得た。粗物質を、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル−トランス−１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレートを無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ５３６．２（Ｍ＋２３）。
【０１２７】
段階Ｅ：トランス−１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸
１００ｍＬの３：１テトラヒドロフラン／メタノールの５．９ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の段階Ｄの生成物の溶液に、３０ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化リチウム水溶液を加え、得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、１００ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液で酸性とした。得られた混合物を２５０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて、１Ｎ塩酸および飽和食塩水（各１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して、表題の酸を無色の泡沫状の固体として得、その固体をさらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ５２２．２（Ｍ＋２３）。
【０１２８】
段階Ｆ：ベンジル［トランス−１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
６０ｍＬのトルエン中の段階Ｅの５．４ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の生成物に、１．８ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、続いて２．８ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）のジフェニルホスフォリルアジドを加えた。室温において３０分間撹拌した後、反応混合物は７０℃に３０分間加温し、次いで徐々に加熱し、２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、３．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）のベンジルアルコールを加え、反応混合物を５時間加熱還流した。溶液を次に室温に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、１５０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（各１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して粘着性の粗油を得た。粗物質を、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の結晶性固体として得た。ＬＣ／ＭＳ６０５．６（Ｍ＋１）。
【０１２９】
段階Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ）−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
１５０ｍＬのメタノール中の８．５ｇ（１４ｍｍｏｌ）の段階Ｆからの生成物に、４．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートが添加し、溶液を１．０ｇの水酸化パラジウム（炭素上２０％）とともに１気圧の水素下に１２時間振盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルタケーキはメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の結晶性固体として得た。キラルＨＰＬＣ分離（キラルセル（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ）ＯＤカラム、２０％メタノール／二酸化炭素）によって、３Ｓ、４ＳエナンチオマーＡが、より移動性のある溶出化合物として得られ、３Ｒ、４ＲエナンチオマーＢが、より移動度の小さい溶出化合物として得られた。
【０１３０】
１５０ｍＬの５：１アセトニトリル／水溶液中の５．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の上記の３Ｒ、４Ｒエナンチオマーに、１５ｇ（２８ｍｍｏｌ）の硝酸２アンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）を０℃において添加し、反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を次いで室温にて、飽和ＮａＨＳＯ３溶液（３０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を次に、２００ｍＬ３：１クロロホルム／イソプロピルアルコールで４回抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層は次に硫酸マグ上で乾燥し、濾過し、減圧留去して無色の固体を得た。この粗物質は次に、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ３４５．２（Ｍ＋１）。
【０１３１】
【化１１】
【０１３２】
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ）−６−オキソ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
表題の化合物を、２，５−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Ｉについて前記記載のように調製した。ＬＣ／ＭＳ３２７．２（Ｍ＋１）。
【０１３３】
実施例１
【０１３４】
【化１２】
【０１３５】
（２Ｒ，３Ｒ）−７−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド−［１，２ａ］ベンズイミダゾール−２−アミンビス−トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：メチル４−［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−３−ニトロベンゾエート
セプタムでキャップされたオーブン乾燥されたフラスコに、１．０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の中間体Ｉ、１．１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル、４９ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、７００ｍｇ（５．１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、および１０ｍＬの脱水トルエンを入れた。得られた懸濁液に対し、０．０５５ｍＬ（０．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミンを加え、混合物を１６時間加熱還流した。混合物を次に室温に冷却し、次いで１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水（各１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ４６８．３（Ｍ＋１−ｔｅｒｔ−ブチル）。
【０１３６】
段階Ｂ：メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２ａ］ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
段階Ａの生成物に、１５ｍＬのＴＨＦ、および２ｍＬのラネーニッケル２８００の水中のスラリーを加えた。混合物を次に水素（１気圧）下で１時間撹拌し、セライトのパッドで濾過し、フィルタケーキは５０ｍＬのメタノールおよび２５ｍＬの塩化メチレンで洗浄した。溶液を減圧濃縮し、生成物を１５ｍＬのトルエン／酢酸１３：１溶液混合物中に溶解し、混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を減圧濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、５％〜８０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により直接的に精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ４７６．４（Ｍ＋１）。
【０１３７】
段階Ｃ：（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２ａ］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸
７．５ｍＬの２：１ＴＨＦ／メタノール中の、段階Ｂからの生成物３８０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化リチウム水溶液を加えた。反応混合物は室温で３時間撹拌し、次いで真空下に有機溶媒を除去した。混合物を５０ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液でクエンチし、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機溶液は次に１Ｎ塩酸水溶液で、飽和食塩水で１回（各５０ｍＬ）洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮された。粗固体は逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０％〜８０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ４６２．４（Ｍ＋１）。
【０１３８】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ，３Ｒ）−７−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド−［１，２ａ］ベンズイミダゾール−２−イルカルバメート
１．０ｍＬのＤＭＦ中に、段階Ｃの生成物５５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を、２４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．０１５ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のピロリジン、および０．０３１ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとともに含有する溶液に、３５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。得られた混合物を、室温にて１６時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、５％〜８０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）で直接的に精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ５１５．２（Ｍ＋１）。
【０１３９】
段階Ｅ：（２Ｒ，３Ｒ）−７−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド−［１，２ａ］ベンズイミダゾール−２−アミンビス−トリフルオロ酢酸塩
段階Ｄの生成物に対し、２．０ｍＬの塩化メチレンおよび２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、溶液を３０分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣は逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０％〜７０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ４１５．２（Ｍ＋１）。
【０１４０】
実施例２
【０１４１】
【化１３】
【０１４２】
（２Ｒ，３Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド−［１，２ａ］ベンズイミダゾール−２−アミンビス−トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：２−ブロモ−４−（メチルチオ）アニリン
４０ｍＬのアセトニトリル／四塩化炭素３：１溶液混合物中に、１．０ｍＬ（８．０ｍｍｏｌ）の４−（メチルチオ）アニリンを含有する溶液に対し、１．６ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを加えた。反応混合物は３０分間加熱還流され、次いで室温へ冷却され、真空濃縮された。残渣に対し、１００ｍＬの酢酸エチルが添加され、有機溶液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（各１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去して、粘着性の油を得た。粗物質は、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｓ，ＮＨ２），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４３】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［８−（メチルチオ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート
８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の中間体Ｉ、７６ｍｇの段階Ａからの生成物、４．０ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、５６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、および２．０ｍＬの脱水トルエンの入った、オーブン乾燥したフラスコに、０．００５ｍＬ（０．０４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミンを加え、混合物を１６時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、次いで５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（各５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、５％〜８０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ４６４．４（Ｍ＋１）。
【０１４４】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド−［１，２ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート
段階Ｂからの生成物４１ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）を含有する６．０ｍＬのメタノール溶液に、２ｍＬの水溶液として、オキソン１６０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（各５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去して、粗固体を得た。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、５％〜８０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）で精製することにより、純粋な表題化合物を白色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ４９６．１（Ｍ＋１）。
【０１４５】
段階Ｄ：（２Ｒ，３Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド−［１，２ａ］ベンズイミダゾール−２−アミンビス−トリフルオロ酢酸塩
段階Ｃからの生成物を、４ｍＬの１：１塩化メチレン／ＴＦＡ溶液中に溶解し、溶液を３０分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０％〜７０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ３９６．１（Ｍ＋１）。
【０１４６】
実施例１および２で概説した手法に本質的に従い、表１および２に挙げられた実施例を調製した。
【０１４７】
【表１】
【０１４８】
【表２】
【０１４９】
実施例２９
【０１５０】
【化１４】
【０１５１】
（７Ｒ，８Ｒ）−１−クロロ−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［４′，３′：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン・トリス・トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［（７Ｒ，８Ｒ）−２−オキシド−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［４′，３′：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］カルバメート
２ｍＬのアセトンの実施例２７からのＢｏｃ保護された４８ｍｇの中間体に、ｍ−クロロ過安息香酸（２８ｍｇ）を加えた。２時間の撹拌の後、反応混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０％〜６５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により精製した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、および食塩水（５ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＬＣ／ＭＳ４３５．１（Ｍ＋１）。
【０１５２】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［（７Ｒ，８Ｒ）−１−クロロ−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［４′，３′：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］カルバメート
１．５ｍＬのクロロホルムの段階Ａの生成物に、０．００８ｍＬ（０．０９ｍｍｏｌ）のオキシ三塩化リンを添加し、得られた混合物を１．５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、および食塩水（５ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗油は、分取用薄層クロマトグラフィーにより、アナルテック（Ａｎａｌｔｅｃｈ（登録商標））１０００ミクロンプレート（４％メタノール／酢酸エチル）を用いて精製され、表題化合物を粘着性の油として得た。ＬＣ／ＭＳ４５３．０（Ｍ＋１）、４５４．８（Ｍ＋２）。
【０１５３】
段階Ｃ：（７Ｒ，８Ｒ）−１−クロロ−７−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［４′，３′：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン・トリス・トリフルオロ酢酸塩
段階Ｂの生成物に、４ｍＬの１：１塩化メチレン／トリフルオロ酢酸を加え、溶液を６０分間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０％〜６５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により精製し、表題化合物をガラス質の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ３５３．０（Ｍ＋１）、３５５．０（Ｍ＋２）。
【０１５４】
実施例３０
【０１５５】
【化１５】
【０１５６】
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］メタンスルホンアミドビストリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｒ）−７−ニトロ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート
０．５ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の中間体Ｉ、０．７１ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−ニトロアニリン、２４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、０．３５ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、および１５ｍＬの脱水トルエンが入った、オーブン乾燥されたフラスコに、０．０２７ｍＬ（０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミンを加え、混合物を２４時間加熱還流した。ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（０．０２７ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１６時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドで濾過し、フィルタケーキを１５０ｍＬの酢酸エチルですすいだ。酢酸エチル溶液は、５０ｍＬの、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の１：１混合物で洗浄した。層を分離し、水性層は５０ｍＬの酢酸エチルにより４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去した。残渣はバイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標））システム（シリカゲル、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ４６３．１（Ｍ＋１）。
【０１５７】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｒ）−７−アミノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート
４ｍＬのメタノールの段階Ａからの生成物５４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）に、炭素上２０％の水酸化パラジウム１０ｍｇを加えた。反応混合物は水素ガスでパージし、１気圧の１気圧の水素下に２時間保持した。混合物をセライトのパッドを通し、フィルタケーキはメタノールで３回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液は濃縮し、さらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ４３３．１（Ｍ＋１）。
【０１５８】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｒ）−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート
２ｍＬの塩化メチレンの段階Ｂからの生成物５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）に、０．０４７ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）のピリジン、それに続き０．０１９ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロライドを加えた。反応混合物は１６時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０％〜６５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ５１１．０（Ｍ＋１）。
【０１５９】
段階Ｄ：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］メタンスルホンアミドビストリフルオロ酢酸塩
段階Ｃの生成物に、４ｍＬの１：１塩化メチレン／トリフルオロ酢酸を加え、溶液を６０分間撹拌し、次いで減圧濃縮された。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０％〜６５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水）により精製し、表題化合物を白色泡沫として得た。ＬＣ／ＭＳ４１１．０（Ｍ＋１）。
【０１６０】
実施例３１
【０１６１】
【化１６】
【０１６２】
（２Ｒ，３Ｒ）−７−アミノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−アミン
実施例３０段階Ｂにおいて製された中間体から、実施例３０段階Ｄの方法を用いて、保護基を除去することにより、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ ３３３．１（Ｍ＋１）。
【０１６３】
以下の化合物は、実施例３０段階Ｂにおいて製された中間体から、表３に示された試薬を使用し、その後段階Ｄを行い、保護基を除去することにより得られた。
【０１６４】
【表３】
【０１６５】
医薬製剤の例
経口用医薬組成物の具体的な一態様として、１００ｍｇ薬効の錠剤は、実施例１〜２５のいずれかの化合物１００ｍｇ、微結晶性セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム４ｍｇからなる。有効成分、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースを最初に混合する。次いで、この混合物をステアリン酸マグネシウムで滑沢とし、錠剤に圧縮する。
【０１６６】
以上、本発明について、そのある種の特定の実施形態を参照しながら説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順および手法についての各種の調整、変更、修正、置換、削除または付加を行い得ることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物によっていずれかの適応症について治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記で記載したような特定の用量以外の有効な用量を適用できる場合がある。観察される具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬用担体の有無、ならびに製剤の種類および用いる投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動もしくは差は、本発明の目的および実践に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
各ｎは独立して０、１、２または３であり；
Ａrは未置換のフェニルであるか、または１〜５個のＲ２置換基で置換されているフェニルであり；
各Ｒ２は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
未置換のＣ１−６アルキル、または１〜５個のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキル、および
未置換のＣ１−６アルコキシ、または１〜５個のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択され；
ＸおよびＹは、各々独立してＮまたはＣＲ１であり、ただし、ＸおよびＹがともにＮでなく；
各Ｒ１は、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
Ｃ１−１０アルコキシ（該アルコキシは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−アリール（該アリールは未置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンが置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは未置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは未置換であるか、またはオキソ、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは未置換であるか、またはハ
ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２)ｎ−ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２)ｎ−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２)ｎ−ＳＯＲ５、
（ＣＨ２)ｎ−ＳＲ６、
（ＣＨ２)ｎ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２)ｎ−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２)ｎＮＲ６ＣＯＲ６、および
（ＣＨ２)ｎ−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ５
からなる群より選択され；
ここで、(ＣＨ２)ｎにおける個々のメチレン(ＣＨ２)の炭素原子は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、
水素、
（ＣＨ２)ｎ−フェニル、
（ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および
Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され；
ここで、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；該フェニルおよび該シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている；ただし、該アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されており；または
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、
ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択されるヘテロ環状環を形成し；
ここで、該へテロ環状環は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されており；
各Ｒ５は独立してＣ１−６アルキルであり；
ここで、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ６は水素またはＲ５である］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
各Ｒ２が、独立してフッ素、塩素、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮであり、ＹがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＮであり、ＸがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＸおよびＹがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１は：
水素、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
シアノ、
カルボキシ、
メトキシカルボニル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、
ピロリジン−１−イルカルボニル、
メチル、
トリフルオロメチル、
メトキシ、
トリフルオロメトキシ、
４−フルオロフェニル、
メチルチオ、
メチルスルホニル、
アミノ、
ニトロ、
メタンスルホンアミド、
アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ、
メトキシカルボニルアミノ、および
オキサゾリン−２−オン−３−イル、
からなる群より独立して選択される請求項５記載の化合物。
【請求項７】
＊印がつけられた二つの不斉炭素原子上に、構造式ＩａまたはＩｂ：
【化２】
で示される立体化学配置を有する請求項１記載の化合物。
【請求項８】
＊印がつけられた二つの不斉炭素原子上に、構造式Ｉａ：
【化３】
で示される絶対立体化学配置を有する請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ＸおよびＹがＣＲ１である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
以下の化合物：
【化４】
からなる群より選択される請求項８記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳類における、高血糖症、インスリン耐性、および２型糖尿病の治療に使用される医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１３】
哺乳類における、不安および関連障害、記憶障害、認知欠損、脳卒中、アルツハイマー病の治療に使用される医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
各ｎは独立して０、１、２または３であり；
Ａrは未置換のフェニルであるか、または１〜５個のＲ２置換基で置換されているフェニルであり；
各Ｒ２は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
未置換のＣ１−６アルキル、または１〜５個のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキル、および
未置換のＣ１−６アルコキシ、または１〜５個のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択され；
ＸおよびＹは、各々独立してＮまたはＣＲ１であり、ただし、ＸおよびＹがともにＮでなく；
各Ｒ１は、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
Ｃ１−１０アルコキシ（該アルコキシは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−アリール（該アリールは未置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンが置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは未置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは未置換であるか、またはオキソ、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは未置換であるか、またはハ
ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
（ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２)ｎ−ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２)ｎ−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２)ｎ−ＳＯＲ５、
（ＣＨ２)ｎ−ＳＲ６、
（ＣＨ２)ｎ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２)ｎ−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２)ｎＮＲ６ＣＯＲ６、および
（ＣＨ２)ｎ−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ５
からなる群より選択され；
ここで、(ＣＨ２)ｎにおける個々のメチレン(ＣＨ２)の炭素原子は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、
水素、
（ＣＨ２)ｎ−フェニル、
（ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および
Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され；
ここで、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；該フェニルおよび該シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている；ただし、該アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されており；または
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、
ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択されるヘテロ環状環を形成し；
ここで、該へテロ環状環は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されており；
各Ｒ５は独立してＣ１−６アルキルであり；
ここで、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ６は水素またはＲ５である］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
各Ｒ２が、独立してフッ素、塩素、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮであり、ＹがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＮであり、ＸがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＸおよびＹがＣＲ１である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１は：
水素、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
シアノ、
カルボキシ、
メトキシカルボニル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、
ピロリジン−１−イルカルボニル、
メチル、
トリフルオロメチル、
メトキシ、
トリフルオロメトキシ、
４−フルオロフェニル、
メチルチオ、
メチルスルホニル、
アミノ、
ニトロ、
メタンスルホンアミド、
アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ、
メトキシカルボニルアミノ、および
オキサゾリン−２−オン−３−イル、
からなる群より独立して選択される請求項５記載の化合物。
【請求項７】
＊印がつけられた二つの不斉炭素原子上に、構造式ＩａまたはＩｂ：
【化２】
で示される立体化学配置を有する請求項１記載の化合物。
【請求項８】
＊印がつけられた二つの不斉炭素原子上に、構造式Ｉａ：
【化３】
で示される絶対立体化学配置を有する請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ＸおよびＹがＣＲ１である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
以下の化合物：
【化４】
からなる群より選択される請求項８記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳類における、高血糖症、インスリン耐性、および２型糖尿病の治療に使用される医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１３】
哺乳類における、不安および関連障害、記憶障害、認知欠損、脳卒中、アルツハイマー病の治療に使用される医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５２１８１３（Ｐ２００８−５２１８１３Ａ）
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４３４３５（Ｐ２００７−５４３４３５）
【出願日】平成１７年１１月２２日（２００５．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４２４２９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５８０６４
【国際公開日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月２２日（２００５．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４２４２９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５８０６４
【国際公開日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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