本発明は、細胞外マトリックス成分（たとえば、コラーゲン、プロテオグリカン、テネイシン、フィブロネクチン）の沈着の増加および／または異常な血管形成を伴う障害を包含するがそれだけには限定されない非新生物性過剰増殖性の上皮および／または内皮細胞障害を、治療、管理、予防および／または改善するために設計した方法および組成物に関する。そのような障害の非限定的な例には、硬変、線維症（たとえば、肝臓、腎臓、肺、心臓、網膜および他の内臓の線維症）、喘息、虚血、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、血管再狭窄、黄斑変性症、関節リウマチ、骨関節炎、小児血管腫、尋常性疣贅、カポジ肉腫、神経線維腫症、劣性栄養障害性表皮水疱症、強直性脊椎炎、全身性ループス、ライター症候群、シェーグレン症候群、子宮内膜症、子癇前症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、乾癬性関節症および乾癬が含まれる。本発明の方法は、ＥｐｈＡ２および／またはその内在性リガンドであるエフリンＡ１のモジュレーターである１つまたは複数の薬剤を有効量で投与することを含む。本発明はまた、１つまたは複数の本発明のＥｐｈＡ２／エフリンＡ１モジュレーターを、単独で、またはそのような非新生物性過剰増殖性の上皮および／または内皮障害の治療に有用な１つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて含む、医薬組成物も提供する。診断方法およびＥｐｈＡ２／エフリンＡ１モジュレーターのスクリーニング方法も提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
その治療を必要としている患者において非新生物性過剰増殖性の上皮もしくは内皮細胞障害またはその症状を治療する方法であって、前記患者に治療上有効な量のＥｐｈＡ２／エフリンＡ１モジュレーターを投与することを含む方法。
【請求項２】
前記非新生物性過剰増殖性の上皮および／または内皮細胞障害が線維症である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記線維症が肝臓、腎臓、肺、心臓または網膜の線維症である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記非新生物性過剰増殖性の上皮または内皮細胞が、順番が硬変、喘息、虚血、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、血管再狭窄、黄斑変性症、関節リウマチ、骨関節炎、小児血管腫、尋常性疣贅、カポジ肉腫、神経線維腫症、劣性栄養障害性表皮水疱症、強直性脊椎炎、全身性ループス、ライター症候群、シェーグレン症候群、子宮内膜症、子癇前症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、乾癬性関節症および乾癬である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記投与により、未処理の上皮細胞または内皮細胞層中におけるＥＣＭ成分の沈着レベルと比較して、上皮細胞または内皮細胞層中におけるＥＣＭ成分の沈着が予防または遅延される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＥＣＭ成分がコラーゲン、プロテオグリカン、テネイシンまたはフィブロネクチンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記投与により、未処理ＥｐｈＡ２−内在性リガンドの結合の量と比較して、ＥｐｈＡ２−内在性リガンドの結合が減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記内在性リガンドがエフリンＡ１である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記投与により、未処理のＥｐｈＡ２の細胞質側末端リン酸化のレベルと比較して、ＥｐｈＡ２の細胞質側末端リン酸化が減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記投与により、ＥｐｈＡ２の遺伝子発現が増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与により、エフリンＡ１の遺伝子発現が減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＥｐｈＡ２／エフリンＡ１モジュレーターがＥｐｈＡ２のリガンド結合ドメインを含むＥｐｈＡ２ポリペプチド断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＥｐｈＡ２／エフリンＡ１モジュレーターがＥｐｈＡ２抗体またはその抗原結合断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＥｐｈＡ２／エフリンＡ１モジュレーターがエフリンＡ１抗体またはその抗原結合断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記モノクローナル抗体がヒト抗体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記モノクローナル抗体がヒト化されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＥｐｈＡ２／エフリンＡ１モジュレーターが小分子アンタゴニスト、酵素活性アンタゴニスト、エフリンＡ１のｓｉＲＮＡまたはｅｉＲＮＡ分子、エフリンＡ１アンチセンス分子、ドミナントネガティブＥｐｈＡ２分子、ドミナントネガティブエフリンＡ１分子、ＥｐｈＡ２ベースのワクチンおよびエフリンＡ１ベースのワクチンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＥｐｈＡ２／エフリンＡ１モジュレーターが、ＥｐｈＡ２のタンパク質安定性またはタンパク質蓄積を増加させる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
非新生物性過剰増殖性の上皮または内皮細胞障害に対し、ＥｐｈＡ２またはエフリンＡ１の発現または活性を変更しない１つまたは複数の追加の治療を施すことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記追加の治療が免疫調節剤を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記免疫調節剤がＩＬ−９に免疫特異的に結合する抗体である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記追加の治療が抗血管形成剤を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記追加の治療が抗炎症剤を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記症状が、血管形成の増加である、請求項１に記載の方法。

【公表番号】特表２００８−５１８０２２（Ｐ２００８−５１８０２２Ａ）
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３９０８６（Ｐ２００７−５３９０８６）
【出願日】平成１７年１０月２７日（２００５．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３８６６７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４７６３８
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，インコーポレーテッド (108)
【Ｆターム（参考）】