自己殺菌された防腐コラーゲン製剤、それらの使用およびそれらの製造方法
本発明は、コラーゲン製剤を殺菌する方法、自己殺菌された防腐コラーゲン製剤の製造、例えば、特に医薬および／または化粧用の目的のための、スポンジ、フィルムまたはゲル、などのコラーゲン製品の製造のためのそれらの使用、並びに、自己殺菌されたコラーゲン製剤から製造された製品に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コラーゲン製剤の殺菌（sterilising）方法に関し、自己殺菌された防腐（antiseptic）コラーゲン製剤の製造に関し、特に医薬および／または化粧目的のための、例えば、スポンジ、フィルムまたはゲルなどのコラーゲン製品の製造のための使用に関し、自己殺菌されたコラーゲン製剤から製造された製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
コラーゲンは、皮膚、骨、腱、軟骨および血管の最も重要な繊維性の成分である。コラーゲンは構造タンパク質であり、特別なアミノ酸組成によって特徴付けられる。したがって、ポリペプチド鎖のグリシン残基の部分は、ほとんど３分の１からなり、プロリンの比率はほとんどのタンパク質よりも高く、そしてコラーゲンは他のタンパク質にはほとんどみられないアミノ酸、４−ヒドロキシプロリンおよび５−ヒドロキシリシンの存在によって特徴付けられる。その天然の形態において、コラーゲンは、三重により合わさったらせん（三重らせん）として生じ、コラーゲンを形成するトロポコラーゲン分子内および分子間における架橋の形成によって安定化されている。
【０００３】
コラーゲンは、食品産業において、医薬および化粧産業において、ならびに医療において多様な適用のための出発材料として用いられる、生分解性ならびに生体適合性のタンパク質である。コラーゲン製品の多数は、既に知られた、例えば、医療にも用いられるスポンジ、創傷被覆材、フィルム、メンブレンまたはゲルである。
【０００４】
例えば、EP 0 901 795には、固体のリン酸水素／リン酸二水素バッファーを有するコラーゲンスポンジおよび創傷被覆材としてのそれらの使用が記載されている。この創傷被覆材は、水溶性の弱酸バッファーシステムを付与され、創傷表面のｐＨ値を酸性の範囲、すなわち３．５〜６．５の間のｐＨ値に維持するように利用される。
【０００５】
EP 0 562 862には、創傷インプラントとしての生体吸収性スポンジ材料が記載されている。これらのスポンジ材料は、配向された（oriented）基礎構造を含むコラーゲンマトリックスを含む。マトリックスおよび／または基礎構造は、酸化再生セルロースを含み得る。
【０００６】
GB 2 280 850には、歯周病の処置のための活性物質が付与されたインプラントが記載され、該インプラントは、酸化再生コラーゲンであってもよい生分解性ポリマーの層で補強されたコラーゲンフィルムを含む。コラーゲンマトリックスはまた、該マトリックスに分散している酸化再生コラーゲンの繊維またはフラグメントを含んでいてもよい。
【０００７】
GB 1 515 963には、手術用および他の医薬用の適用のための、血管移植および他のタイプの内部人工器官用のコラーゲンをベースとした材料が開示されており、該コラーゲンはムコ多糖と架橋している。この材料は、コラーゲンと不可逆的に結合した、少なくとも５重量％のムコ多糖を含む。ムコ多糖は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸またはヘパリン硫酸などのヘキソサミン残基を含有する動物性多糖である。
【０００８】
US 4,614,794には、コラーゲンと、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの植物からのポリアニオン性多糖との間に形成された複合体を記載している。これらの複合体は、好ましくは、タンパク質の等電点よりも高くないｐＨ値で得られる。複合体は、大多数の医薬および外科的適用に対して好適であるといわれている。
【０００９】
商業的に利用可能なコラーゲン製品は、典型的には、例えば、ウシ、ウマまたはブタ由来の、哺乳動物の結合組織、皮膚、骨格または腱から作られる。代替的に、コラーゲンは、特に、属Chondrosia reniformis（Porifera、Demospongiae）の海綿動物由来の、海洋の海綿動物から単離することができる。海洋の海綿動物からのコラーゲンの単離方法は、例えば、WO 01/64046およびDE 10 2005 008 416に開示されている。
【００１０】
コラーゲンをベースとした製品、特に医薬分野での適用のためのコラーゲン製品は、その製造の間に殺菌されなければならない。コラーゲン製品を殺菌するための慣用の方法は、ガンマ線および／またはベータ線の照射またはコラーゲン製品のエチレンオキシドによる燻蒸である。
【００１１】
既知のコラーゲン製品の殺菌方法の欠点は、ガンマ線および／またはベータ線での照射によって、コラーゲン製品におけるコラーゲンの三重らせん配座が破壊され、コラーゲンの有効性、したがって製品の有効性が、それによって損なわれる。エチレンオキシドは毒性物質であり、その痕跡は、燻蒸されたコラーゲン製品に残り得る。
前記の殺菌方法は、さらに、高価で時間を消費する。
【発明の開示】
【００１２】
したがって、本発明の目的は、前記の慣用の殺菌方法の欠点を避けることができるように、コラーゲン製品を殺菌方法を提供することである。
【００１３】
この目的は、水性コラーゲン含有溶液または懸濁液、または水性コラーゲン製剤を、コラーゲン製品へ処理する前に、抗菌活性剤（すなわち、防腐剤）をそれに添加して殺菌する方法によって、達成される。
【００１４】
水性コラーゲン溶液または水性コラーゲン懸濁液は、コラーゲンの水、特に精製水、または食塩水またはリンガー液への溶液または懸濁液を意味する。コラーゲン製剤は、さらに１または２以上の他の物質もしくは化合物、例えば、薬学的および／または化粧用活性物質、抗酸化剤、ビタミン類、発泡防止剤、着色剤、着色効果を備えた顔料、増粘剤、可塑剤、保湿剤、界面活性剤、多糖および当業者に知られた他の補助物質、本発明により規定された防腐剤をも含有する水性コラーゲン溶液または懸濁液を意味すると理解される。
【００１５】
本発明の方法によれば、例えば、創傷の感染を防ぐのに役立ち得る抗菌作用を有する水溶性の剤、即ち、防腐剤が、コラーゲンを含有する溶液または懸濁液に添加される。かかる抗菌活性剤の例は、クロルヘキシジン、ヘキセジチン、ニトロキソリン、オクテニジン、ポリヘキサニドおよびタウロリン（＝タウロリジン）である。
【００１６】
好ましくは、カチオン性防腐剤は抗菌剤として利用される。カチオン性の抗菌活性剤の例は、ポリヘキサメチレンビグアニド（＝ポリヘキサニド、ＰＨＭＢ）の塩、オクテニジンの塩およびクロルヘキシジンの塩である。具体例は、クロルヘキシジン二塩酸塩、クロルヘキシジン二酢酸塩、クロルヘキシジン-D-二グルコン酸塩、オクテニジン二塩酸塩およびオクテニジン ジサッカリンであり、ポリヘキサメチレンビグアニドの塩酸塩が特に好ましい。
【００１７】
前記のポリヘキサメチレンビグアニドの塩、オクテニジンの塩およびクロルヘキシジンの塩の代替物として、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウムまたはタウロリジンを利用することも可能である。
【００１８】
ポリヘキサメチレンビグアニド塩は、細菌および糸状菌に対する広い範囲の作用を有する水溶性オリゴマーを含む。好ましくは、平均分子量２３００〜３１００、特に好ましくは、２３００〜２９００未満のＰＨＭＢが用いられる。
【００１９】
本発明による方法において、好ましくは、０．５〜３重量％のコラーゲン成分を有する、１００部の水性コラーゲン溶液または製剤を、０．０５〜１部の２０％（ｗ／ｗ）抗菌活性剤水溶液と混ぜる。コラーゲン溶液／製剤のｐＨ値は、好ましくは、５〜７、より好ましくは、５〜６．５である。コラーゲン溶液／製剤のｐＨ値は、防腐溶液の添加の前にセットすることができる。防腐剤の添加に続いて、コラーゲン製剤は、貯蔵することまたはすぐに所望のコラーゲン製品に処理することができる。
【００２０】
したがって、本発明による方法は、広範囲に亘り抗菌活性剤含有量の変化を許容し、該含有量を、コラーゲン含有製剤から製造されるであろう製品に置かれるべき要求に適合させる。このことは防腐活性剤が、得られたコラーゲン含有製剤における抗菌活性剤の含有量が、コラーゲン製剤の乾燥物に対して、０．１〜４０重量％、特に好ましくは０．５〜４重量％になるような量で、コラーゲン溶液、懸濁液または製剤に添加できることを意味する。
【００２１】
本発明の方法は以下の利点をもたらす：
― コラーゲンのタイプおよび／または起源は、制限を示さない、
― さらに処理される前にコラーゲン製剤の殺菌が保証される、
― コラーゲン製剤は、その使用前の長期間保存することができる、
― コラーゲンと、製造される製剤または製品に含まれる他の成分との親和性は害されない、
― 製造される製品の色および匂いは、悪影響を及ぼさない、
― コラーゲン溶液の粘性は、わずかに増加し、これはコラーゲン溶液のさらなる処理において利点になり得る、
― 抗菌活性剤の量は相対的に少なく、コラーゲン製品の製造のためのコストは、対して増加しない。
【００２２】
１つの特定の態様において、界面活性剤または界面活性剤の混合物を防腐剤に加えてコラーゲン溶液、懸濁液または製剤に添加し、該界面活性剤はコラーゲン製剤において、防腐剤、特にＰＨＭＢの作用に悪影響を及ぼさないように、好ましくは、両性または非イオン性形態で存在する。
【００２３】
ＰＨＭＢの抗菌特性に悪影響を及ぼさない界面活性剤はWO 03/004013に開示されている。これらの界面活性剤は、グリシン誘導体、スルホサクシネート誘導体および脂肪酸のアミド誘導体であり、これらの夫々は、単独または互いに任意の所望の組み合わせで用いられ得る。
【００２４】
グリシンの脂肪酸、スルホサクシネート誘導体およびアミド誘導体は、好ましくは、１０〜１８個の炭素原子の鎖長を有し、好ましくは非分枝状である。飽和および不飽和の脂肪酸の両方が好適である。特に好ましい脂肪酸は、ウンデシレン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、ステアリン酸およびリシノール酸またはココナッツ脂肪酸である。
【００２５】
グリシン誘導体は、好ましくは、ベタイン誘導体、特に好ましくは、脂肪酸のアミドアルキルベタイン誘導体である。アルキル残基は、好ましくはエチル基またはプロピル基である。特に好適なグリシン誘導体の例は、ココアミドプロピルベタイン（cocoamidopropyl betaine）、ラウリジメチルアミノアルキルベタイン（laurdimethyl aminoalkyl betaine）、リシノールアミドプロピルベタイン（ricinoleamidopropyl betaine）およびウンデシレンアミドプロピルベタインである。
【００２６】
防腐剤を含有するコラーゲン製剤は、グリシン誘導体に加えて、またはグリシン誘導体に代えて、脂肪酸アミド、および／または脂肪酸スルホサクシネートおよび／または脂肪酸アミドを含んでいてもよい。それらの構造の点では、スルホサクシネートはアニオン性の化合物であるが、溶液の適当なｐＨ値において、非イオン性形態で存在する可能性があり、実際に、この形態でそれらを用いることが好都合である。
【００２７】
前記の界面活性剤の代替物として、ジステアリルジメチルアンモニウムクロリドがコラーゲン溶液または製剤に添加されてもよい。なぜなら、WO 2004/032945にしたがって、このカチオン性界面活性剤は、PHMB-HCLの抗菌活性害することがなく、相乗作用さえ導くからである。
【００２８】
界面活性剤または界面活性剤の混合物は、好ましくは、０．０１〜１．５重量％、より好ましくは０．０３〜１重量％および特に好ましくは０．０５〜０．４重量％でコラーゲン製剤に含有される。
【００２９】
防腐剤および任意の界面活性剤の添加の前または後、少なくとも１つの多糖、好ましくはアニオン性多糖を、コラーゲン溶液／懸濁液または製剤に添加し得る。アニオン性多糖は、アルギン酸塩、ヒアルロン酸およびその塩（ヒアルロン酸塩）、ペクチン、カラギーナン、キサンタン、硫酸デキストラン、セルロース誘導体、酸化再生セルロースなどの酸化セルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００３０】
さらに、コンドロイチン、コンドロイチン−４−硫酸、コンドロイチン−６−硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸塩、ケラタン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、デンプン誘導体および他のポリグルコシドもまた用いられ得る。
【００３１】
好ましくは、実質的にｐＨ７で水に不溶性であるアニオン性多糖が利用される。好ましくは、アニオン性多糖は、２０，０００を超える、特に好ましくは５０，０００を超える分子量を有する。
【００３２】
多糖は、製剤の乾燥重量に対して、好ましくは、１０〜９０重量％、特に好ましくは２５〜７５重量％の量でコラーゲン溶液、懸濁液または製剤に添加される。
【００３３】
本発明の方法を行うために、如何なる順番でさらなる物質または化合物がコラーゲン溶液／懸濁液に添加されるかは無関係である。
【００３４】
したがって、防腐剤は、最初の物質としてだけでなく、既に例えば多糖および／または界面活性剤などを含む既製のコラーゲン製剤のさらなる処理の直前ぐらいの遅くに、コラーゲン溶液／懸濁液に添加することができる。
【００３５】
本発明のさらなる主題は、前記の方法によって得ることができるコラーゲン含有製剤である。
【００３６】
したがって本発明は、自己殺菌されたものおよび防腐剤の分野で既知のコラーゲン製剤および製品と区別される水性コラーゲン含有製剤に関する
【００３７】
本明細書において自己殺菌されたとは、殺菌後にアクセスする微生物（細菌、酵母、カビなど）が繁殖できず、効果的に殺されることを意味する。
【００３８】
本発明のコラーゲン含有製剤は、少なくとも１つの水溶性防腐活性剤、好ましくはカチオン性防腐剤を含む。好適な防腐剤は、例えば、クロルヘキシジンの塩、オクテニジンの塩またはポリヘキサメチレンビグアニドの塩であってよい。好適な塩の例としては、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩、クロルヘキシジン二塩酸塩、クロルヘキシジン二酢酸塩、クロルヘキシジン−Ｄ−二グルコン酸塩、オクテニジン二塩酸塩およびオクテニジンジサッカリンが挙げられる。代替物として、本製剤のコラーゲン製剤は、タウロリジンを含み得る。
【００３９】
好ましくは、コラーゲン製剤は、コラーゲン製剤の乾燥重量に対し、０．１〜４０重量％、より好ましくは、０．５〜４重量％の量で防腐活性剤の抗菌活性剤を含有する。
【００４０】
有利には、コラーゲン含有製剤は、界面活性剤または界面活性剤の混合物を含み、好ましくは、コラーゲン含有製剤において両性または非イオン性の形態で存在する界面活性剤または界面活性剤の混合物を含む。これらの界面活性物質は、グリシン誘導体、スルホサクシネート誘導体および、好ましくは、１０〜１８個の炭素原子の鎖長を有し、特に非分枝状である脂肪酸のアミド誘導体である。
代替物として、コラーゲン含有製剤は、ジステアリルジメチルアミノクロリドを含み得る。
【００４１】
本発明によるコラーゲン含有製剤は、０．０１〜１．５重量％の量で、好ましくは、０．０３〜１重量％の量で、そしてより好ましくは、０．０５〜０．４重量％の量で界面活性剤または界面活性剤の混合物を含んでいてもよい。
１つの特定の態様において、コラーゲン含有製剤は少なくとも１つの多糖、好ましくはアニオン性の多糖を含む。
【００４２】
好適な多糖は、アルギン酸塩、ヒアルロン酸およびその塩（ヒアルロン酸塩）、ペクチン、カラギーナン、キサンタン、硫酸デキストラン、セルロース誘導体、酸化再生セルロースなどの酸化セルロース、コンドロイチン、コンドロイチン４硫酸、コンドロイチン６硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、デンプン誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００４３】
コラーゲン含有製剤に含まれる多糖部分は、好ましくは１０〜９０重量％、好ましくは２５〜７５重量％である。
【００４４】
本発明のコラーゲン製剤は、それ自体知られた方法を用いて製造された後、本発明のコラーゲン製剤は、殺菌されているだけでなく、さらに自己殺菌されているので、直ぐにさらに処理されるか、または、最初に一時的に貯蔵され得る。
【００４５】
本発明のコラーゲン含有製剤は、自己殺菌された防腐コラーゲン製品を製造するのに有利に用いられ得る。好ましいコラーゲン製品は、例えば、パウダー、ミクロスフェア、フレーク、ファイバー、織布、マット、フィルム、メンブレン、スポンジ、軟膏およびゲルであり、特に化粧および／または医療分野の適用のためのものである。特に好ましいコラーゲン製品は、創傷被覆材である。
【００４６】
例えば、コラーゲンスポンジは、本発明のコラーゲン含有製剤を発泡させ、または真空下で含まれる空気を除去し、発砲されたまたは脱気されたコラーゲン製剤を型枠に満たし、それを急速冷凍し（deep-frozen）、続いて急速冷凍コラーゲン製剤を凍結乾燥することによって、製造することができる。
【００４７】
例１
１リットルの１％（ｗ／ｗ）水性コラーゲン溶液（ｐＨ６．５）を、２０ｍｌの２０％水性ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）塩酸塩溶液（Cosmocil（登録商標）QC）と室温で激しく混合した。混合の後、製剤の粘性はコラーゲンとＰＨＭＢとの間の物理的な相互作用のため、わずかに上昇する。得られた混合物を、ポリスチレン、ポリエチレンまたはポリプロピレンの型枠に流し込み、−４０℃で急速冷凍し、真空下で乾燥（凍結乾燥）した。
【００４８】
抗菌活性を試験するため、得られたコラーゲンスポンジに標準のテスト（寒天拡散法）を行った。これら寒天拡散法は、Staphylococcus aureus、Pseudomonas aeruginosaおよびCandida albicansを用いて行い、１２０時間以上の間続けたコラーゲンスポンジの抗菌作用示した。
【００４９】
例２
８００ｍｌの例１のコラーゲン／ＰＨＭＢ混合物を、２００ｍｌの１％（ｗ／ｗ）アルギン酸ナトリウム水溶液と室温で激しく攪拌した。このように得られたコラーゲン製剤をポリスチレン、ポリエチレンまたはポリプロピレンの型枠に流し込み、−４０℃で急速冷凍し、真空下で乾燥（凍結乾燥）した。
【００５０】
抗菌効果を試験するため、得られたコラーゲンスポンジに標準のテスト（寒天拡散法）を行った。これら寒天拡散法は、Staphylococcus aureus、Pseudomonas aeruginosaおよびCandida albicansを用いて行い、１２０時間以上の間続けたコラーゲンスポンジの抗菌作用示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コラーゲン製剤の殺菌（sterilising）方法に関し、自己殺菌された防腐（antiseptic）コラーゲン製剤の製造に関し、特に医薬および／または化粧目的のための、例えば、スポンジ、フィルムまたはゲルなどのコラーゲン製品の製造のための使用に関し、自己殺菌されたコラーゲン製剤から製造された製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
コラーゲンは、皮膚、骨、腱、軟骨および血管の最も重要な繊維性の成分である。コラーゲンは構造タンパク質であり、特別なアミノ酸組成によって特徴付けられる。したがって、ポリペプチド鎖のグリシン残基の部分は、ほとんど３分の１からなり、プロリンの比率はほとんどのタンパク質よりも高く、そしてコラーゲンは他のタンパク質にはほとんどみられないアミノ酸、４−ヒドロキシプロリンおよび５−ヒドロキシリシンの存在によって特徴付けられる。その天然の形態において、コラーゲンは、三重により合わさったらせん（三重らせん）として生じ、コラーゲンを形成するトロポコラーゲン分子内および分子間における架橋の形成によって安定化されている。
【０００３】
コラーゲンは、食品産業において、医薬および化粧産業において、ならびに医療において多様な適用のための出発材料として用いられる、生分解性ならびに生体適合性のタンパク質である。コラーゲン製品の多数は、既に知られた、例えば、医療にも用いられるスポンジ、創傷被覆材、フィルム、メンブレンまたはゲルである。
【０００４】
例えば、EP 0 901 795には、固体のリン酸水素／リン酸二水素バッファーを有するコラーゲンスポンジおよび創傷被覆材としてのそれらの使用が記載されている。この創傷被覆材は、水溶性の弱酸バッファーシステムを付与され、創傷表面のｐＨ値を酸性の範囲、すなわち３．５〜６．５の間のｐＨ値に維持するように利用される。
【０００５】
EP 0 562 862には、創傷インプラントとしての生体吸収性スポンジ材料が記載されている。これらのスポンジ材料は、配向された（oriented）基礎構造を含むコラーゲンマトリックスを含む。マトリックスおよび／または基礎構造は、酸化再生セルロースを含み得る。
【０００６】
GB 2 280 850には、歯周病の処置のための活性物質が付与されたインプラントが記載され、該インプラントは、酸化再生コラーゲンであってもよい生分解性ポリマーの層で補強されたコラーゲンフィルムを含む。コラーゲンマトリックスはまた、該マトリックスに分散している酸化再生コラーゲンの繊維またはフラグメントを含んでいてもよい。
【０００７】
GB 1 515 963には、手術用および他の医薬用の適用のための、血管移植および他のタイプの内部人工器官用のコラーゲンをベースとした材料が開示されており、該コラーゲンはムコ多糖と架橋している。この材料は、コラーゲンと不可逆的に結合した、少なくとも５重量％のムコ多糖を含む。ムコ多糖は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸またはヘパリン硫酸などのヘキソサミン残基を含有する動物性多糖である。
【０００８】
US 4,614,794には、コラーゲンと、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの植物からのポリアニオン性多糖との間に形成された複合体を記載している。これらの複合体は、好ましくは、タンパク質の等電点よりも高くないｐＨ値で得られる。複合体は、大多数の医薬および外科的適用に対して好適であるといわれている。
【０００９】
商業的に利用可能なコラーゲン製品は、典型的には、例えば、ウシ、ウマまたはブタ由来の、哺乳動物の結合組織、皮膚、骨格または腱から作られる。代替的に、コラーゲンは、特に、属Chondrosia reniformis（Porifera、Demospongiae）の海綿動物由来の、海洋の海綿動物から単離することができる。海洋の海綿動物からのコラーゲンの単離方法は、例えば、WO 01/64046およびDE 10 2005 008 416に開示されている。
【００１０】
コラーゲンをベースとした製品、特に医薬分野での適用のためのコラーゲン製品は、その製造の間に殺菌されなければならない。コラーゲン製品を殺菌するための慣用の方法は、ガンマ線および／またはベータ線の照射またはコラーゲン製品のエチレンオキシドによる燻蒸である。
【００１１】
既知のコラーゲン製品の殺菌方法の欠点は、ガンマ線および／またはベータ線での照射によって、コラーゲン製品におけるコラーゲンの三重らせん配座が破壊され、コラーゲンの有効性、したがって製品の有効性が、それによって損なわれる。エチレンオキシドは毒性物質であり、その痕跡は、燻蒸されたコラーゲン製品に残り得る。
前記の殺菌方法は、さらに、高価で時間を消費する。
【発明の開示】
【００１２】
したがって、本発明の目的は、前記の慣用の殺菌方法の欠点を避けることができるように、コラーゲン製品を殺菌方法を提供することである。
【００１３】
この目的は、水性コラーゲン含有溶液または懸濁液、または水性コラーゲン製剤を、コラーゲン製品へ処理する前に、抗菌活性剤（すなわち、防腐剤）をそれに添加して殺菌する方法によって、達成される。
【００１４】
水性コラーゲン溶液または水性コラーゲン懸濁液は、コラーゲンの水、特に精製水、または食塩水またはリンガー液への溶液または懸濁液を意味する。コラーゲン製剤は、さらに１または２以上の他の物質もしくは化合物、例えば、薬学的および／または化粧用活性物質、抗酸化剤、ビタミン類、発泡防止剤、着色剤、着色効果を備えた顔料、増粘剤、可塑剤、保湿剤、界面活性剤、多糖および当業者に知られた他の補助物質、本発明により規定された防腐剤をも含有する水性コラーゲン溶液または懸濁液を意味すると理解される。
【００１５】
本発明の方法によれば、例えば、創傷の感染を防ぐのに役立ち得る抗菌作用を有する水溶性の剤、即ち、防腐剤が、コラーゲンを含有する溶液または懸濁液に添加される。かかる抗菌活性剤の例は、クロルヘキシジン、ヘキセジチン、ニトロキソリン、オクテニジン、ポリヘキサニドおよびタウロリン（＝タウロリジン）である。
【００１６】
好ましくは、カチオン性防腐剤は抗菌剤として利用される。カチオン性の抗菌活性剤の例は、ポリヘキサメチレンビグアニド（＝ポリヘキサニド、ＰＨＭＢ）の塩、オクテニジンの塩およびクロルヘキシジンの塩である。具体例は、クロルヘキシジン二塩酸塩、クロルヘキシジン二酢酸塩、クロルヘキシジン-D-二グルコン酸塩、オクテニジン二塩酸塩およびオクテニジン ジサッカリンであり、ポリヘキサメチレンビグアニドの塩酸塩が特に好ましい。
【００１７】
前記のポリヘキサメチレンビグアニドの塩、オクテニジンの塩およびクロルヘキシジンの塩の代替物として、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウムまたはタウロリジンを利用することも可能である。
【００１８】
ポリヘキサメチレンビグアニド塩は、細菌および糸状菌に対する広い範囲の作用を有する水溶性オリゴマーを含む。好ましくは、平均分子量２３００〜３１００、特に好ましくは、２３００〜２９００未満のＰＨＭＢが用いられる。
【００１９】
本発明による方法において、好ましくは、０．５〜３重量％のコラーゲン成分を有する、１００部の水性コラーゲン溶液または製剤を、０．０５〜１部の２０％（ｗ／ｗ）抗菌活性剤水溶液と混ぜる。コラーゲン溶液／製剤のｐＨ値は、好ましくは、５〜７、より好ましくは、５〜６．５である。コラーゲン溶液／製剤のｐＨ値は、防腐溶液の添加の前にセットすることができる。防腐剤の添加に続いて、コラーゲン製剤は、貯蔵することまたはすぐに所望のコラーゲン製品に処理することができる。
【００２０】
したがって、本発明による方法は、広範囲に亘り抗菌活性剤含有量の変化を許容し、該含有量を、コラーゲン含有製剤から製造されるであろう製品に置かれるべき要求に適合させる。このことは防腐活性剤が、得られたコラーゲン含有製剤における抗菌活性剤の含有量が、コラーゲン製剤の乾燥物に対して、０．１〜４０重量％、特に好ましくは０．５〜４重量％になるような量で、コラーゲン溶液、懸濁液または製剤に添加できることを意味する。
【００２１】
本発明の方法は以下の利点をもたらす：
― コラーゲンのタイプおよび／または起源は、制限を示さない、
― さらに処理される前にコラーゲン製剤の殺菌が保証される、
― コラーゲン製剤は、その使用前の長期間保存することができる、
― コラーゲンと、製造される製剤または製品に含まれる他の成分との親和性は害されない、
― 製造される製品の色および匂いは、悪影響を及ぼさない、
― コラーゲン溶液の粘性は、わずかに増加し、これはコラーゲン溶液のさらなる処理において利点になり得る、
― 抗菌活性剤の量は相対的に少なく、コラーゲン製品の製造のためのコストは、対して増加しない。
【００２２】
１つの特定の態様において、界面活性剤または界面活性剤の混合物を防腐剤に加えてコラーゲン溶液、懸濁液または製剤に添加し、該界面活性剤はコラーゲン製剤において、防腐剤、特にＰＨＭＢの作用に悪影響を及ぼさないように、好ましくは、両性または非イオン性形態で存在する。
【００２３】
ＰＨＭＢの抗菌特性に悪影響を及ぼさない界面活性剤はWO 03/004013に開示されている。これらの界面活性剤は、グリシン誘導体、スルホサクシネート誘導体および脂肪酸のアミド誘導体であり、これらの夫々は、単独または互いに任意の所望の組み合わせで用いられ得る。
【００２４】
グリシンの脂肪酸、スルホサクシネート誘導体およびアミド誘導体は、好ましくは、１０〜１８個の炭素原子の鎖長を有し、好ましくは非分枝状である。飽和および不飽和の脂肪酸の両方が好適である。特に好ましい脂肪酸は、ウンデシレン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、ステアリン酸およびリシノール酸またはココナッツ脂肪酸である。
【００２５】
グリシン誘導体は、好ましくは、ベタイン誘導体、特に好ましくは、脂肪酸のアミドアルキルベタイン誘導体である。アルキル残基は、好ましくはエチル基またはプロピル基である。特に好適なグリシン誘導体の例は、ココアミドプロピルベタイン（cocoamidopropyl betaine）、ラウリジメチルアミノアルキルベタイン（laurdimethyl aminoalkyl betaine）、リシノールアミドプロピルベタイン（ricinoleamidopropyl betaine）およびウンデシレンアミドプロピルベタインである。
【００２６】
防腐剤を含有するコラーゲン製剤は、グリシン誘導体に加えて、またはグリシン誘導体に代えて、脂肪酸アミド、および／または脂肪酸スルホサクシネートおよび／または脂肪酸アミドを含んでいてもよい。それらの構造の点では、スルホサクシネートはアニオン性の化合物であるが、溶液の適当なｐＨ値において、非イオン性形態で存在する可能性があり、実際に、この形態でそれらを用いることが好都合である。
【００２７】
前記の界面活性剤の代替物として、ジステアリルジメチルアンモニウムクロリドがコラーゲン溶液または製剤に添加されてもよい。なぜなら、WO 2004/032945にしたがって、このカチオン性界面活性剤は、PHMB-HCLの抗菌活性害することがなく、相乗作用さえ導くからである。
【００２８】
界面活性剤または界面活性剤の混合物は、好ましくは、０．０１〜１．５重量％、より好ましくは０．０３〜１重量％および特に好ましくは０．０５〜０．４重量％でコラーゲン製剤に含有される。
【００２９】
防腐剤および任意の界面活性剤の添加の前または後、少なくとも１つの多糖、好ましくはアニオン性多糖を、コラーゲン溶液／懸濁液または製剤に添加し得る。アニオン性多糖は、アルギン酸塩、ヒアルロン酸およびその塩（ヒアルロン酸塩）、ペクチン、カラギーナン、キサンタン、硫酸デキストラン、セルロース誘導体、酸化再生セルロースなどの酸化セルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００３０】
さらに、コンドロイチン、コンドロイチン−４−硫酸、コンドロイチン−６−硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸塩、ケラタン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、デンプン誘導体および他のポリグルコシドもまた用いられ得る。
【００３１】
好ましくは、実質的にｐＨ７で水に不溶性であるアニオン性多糖が利用される。好ましくは、アニオン性多糖は、２０，０００を超える、特に好ましくは５０，０００を超える分子量を有する。
【００３２】
多糖は、製剤の乾燥重量に対して、好ましくは、１０〜９０重量％、特に好ましくは２５〜７５重量％の量でコラーゲン溶液、懸濁液または製剤に添加される。
【００３３】
本発明の方法を行うために、如何なる順番でさらなる物質または化合物がコラーゲン溶液／懸濁液に添加されるかは無関係である。
【００３４】
したがって、防腐剤は、最初の物質としてだけでなく、既に例えば多糖および／または界面活性剤などを含む既製のコラーゲン製剤のさらなる処理の直前ぐらいの遅くに、コラーゲン溶液／懸濁液に添加することができる。
【００３５】
本発明のさらなる主題は、前記の方法によって得ることができるコラーゲン含有製剤である。
【００３６】
したがって本発明は、自己殺菌されたものおよび防腐剤の分野で既知のコラーゲン製剤および製品と区別される水性コラーゲン含有製剤に関する
【００３７】
本明細書において自己殺菌されたとは、殺菌後にアクセスする微生物（細菌、酵母、カビなど）が繁殖できず、効果的に殺されることを意味する。
【００３８】
本発明のコラーゲン含有製剤は、少なくとも１つの水溶性防腐活性剤、好ましくはカチオン性防腐剤を含む。好適な防腐剤は、例えば、クロルヘキシジンの塩、オクテニジンの塩またはポリヘキサメチレンビグアニドの塩であってよい。好適な塩の例としては、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩、クロルヘキシジン二塩酸塩、クロルヘキシジン二酢酸塩、クロルヘキシジン−Ｄ−二グルコン酸塩、オクテニジン二塩酸塩およびオクテニジンジサッカリンが挙げられる。代替物として、本製剤のコラーゲン製剤は、タウロリジンを含み得る。
【００３９】
好ましくは、コラーゲン製剤は、コラーゲン製剤の乾燥重量に対し、０．１〜４０重量％、より好ましくは、０．５〜４重量％の量で防腐活性剤の抗菌活性剤を含有する。
【００４０】
有利には、コラーゲン含有製剤は、界面活性剤または界面活性剤の混合物を含み、好ましくは、コラーゲン含有製剤において両性または非イオン性の形態で存在する界面活性剤または界面活性剤の混合物を含む。これらの界面活性物質は、グリシン誘導体、スルホサクシネート誘導体および、好ましくは、１０〜１８個の炭素原子の鎖長を有し、特に非分枝状である脂肪酸のアミド誘導体である。
代替物として、コラーゲン含有製剤は、ジステアリルジメチルアミノクロリドを含み得る。
【００４１】
本発明によるコラーゲン含有製剤は、０．０１〜１．５重量％の量で、好ましくは、０．０３〜１重量％の量で、そしてより好ましくは、０．０５〜０．４重量％の量で界面活性剤または界面活性剤の混合物を含んでいてもよい。
１つの特定の態様において、コラーゲン含有製剤は少なくとも１つの多糖、好ましくはアニオン性の多糖を含む。
【００４２】
好適な多糖は、アルギン酸塩、ヒアルロン酸およびその塩（ヒアルロン酸塩）、ペクチン、カラギーナン、キサンタン、硫酸デキストラン、セルロース誘導体、酸化再生セルロースなどの酸化セルロース、コンドロイチン、コンドロイチン４硫酸、コンドロイチン６硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、デンプン誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００４３】
コラーゲン含有製剤に含まれる多糖部分は、好ましくは１０〜９０重量％、好ましくは２５〜７５重量％である。
【００４４】
本発明のコラーゲン製剤は、それ自体知られた方法を用いて製造された後、本発明のコラーゲン製剤は、殺菌されているだけでなく、さらに自己殺菌されているので、直ぐにさらに処理されるか、または、最初に一時的に貯蔵され得る。
【００４５】
本発明のコラーゲン含有製剤は、自己殺菌された防腐コラーゲン製品を製造するのに有利に用いられ得る。好ましいコラーゲン製品は、例えば、パウダー、ミクロスフェア、フレーク、ファイバー、織布、マット、フィルム、メンブレン、スポンジ、軟膏およびゲルであり、特に化粧および／または医療分野の適用のためのものである。特に好ましいコラーゲン製品は、創傷被覆材である。
【００４６】
例えば、コラーゲンスポンジは、本発明のコラーゲン含有製剤を発泡させ、または真空下で含まれる空気を除去し、発砲されたまたは脱気されたコラーゲン製剤を型枠に満たし、それを急速冷凍し（deep-frozen）、続いて急速冷凍コラーゲン製剤を凍結乾燥することによって、製造することができる。
【００４７】
例１
１リットルの１％（ｗ／ｗ）水性コラーゲン溶液（ｐＨ６．５）を、２０ｍｌの２０％水性ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）塩酸塩溶液（Cosmocil（登録商標）QC）と室温で激しく混合した。混合の後、製剤の粘性はコラーゲンとＰＨＭＢとの間の物理的な相互作用のため、わずかに上昇する。得られた混合物を、ポリスチレン、ポリエチレンまたはポリプロピレンの型枠に流し込み、−４０℃で急速冷凍し、真空下で乾燥（凍結乾燥）した。
【００４８】
抗菌活性を試験するため、得られたコラーゲンスポンジに標準のテスト（寒天拡散法）を行った。これら寒天拡散法は、Staphylococcus aureus、Pseudomonas aeruginosaおよびCandida albicansを用いて行い、１２０時間以上の間続けたコラーゲンスポンジの抗菌作用示した。
【００４９】
例２
８００ｍｌの例１のコラーゲン／ＰＨＭＢ混合物を、２００ｍｌの１％（ｗ／ｗ）アルギン酸ナトリウム水溶液と室温で激しく攪拌した。このように得られたコラーゲン製剤をポリスチレン、ポリエチレンまたはポリプロピレンの型枠に流し込み、−４０℃で急速冷凍し、真空下で乾燥（凍結乾燥）した。
【００５０】
抗菌効果を試験するため、得られたコラーゲンスポンジに標準のテスト（寒天拡散法）を行った。これら寒天拡散法は、Staphylococcus aureus、Pseudomonas aeruginosaおよびCandida albicansを用いて行い、１２０時間以上の間続けたコラーゲンスポンジの抗菌作用示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己殺菌された防腐コラーゲン製剤の製造方法であって、水溶性防腐活性剤を水性コラーゲン溶液または水性コラーゲン懸濁液に添加することを特徴とする、前記製造方法。
【請求項２】
防腐活性剤がカチオン性防腐剤であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
防腐活性剤が、クロルヘキシジンの塩、オクテニジンの塩、ポリヘキサメチレンビグアニドの塩、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウムおよびタウロリジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
防腐活性剤が、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩、クロルヘキシジン二塩酸塩、クロルヘキシジン二酢酸塩、クロルヘキシジン-D-二グルコン酸塩、オクテニジン二塩酸塩およびオクテニジンジサッカリンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
防腐活性剤が、得られたコラーゲン含有製剤における抗菌活性剤の含有量が、得られたコラーゲン製剤の乾燥重量に対して、０．１〜４０重量％、好ましくは、０．５〜４重量％になる量で添加されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
界面活性剤が、コラーゲン溶液、分散液または製剤に添加され、好ましくは界面活性剤が両性または非イオン性の形態で得られたコラーゲン製剤に存在することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
界面活性剤が、脂肪酸のグリシン誘導体、脂肪酸のスルホサクシネート誘導体、脂肪酸のアミド誘導体およびジステアリルジメチルアンモニウムクロリドを含む群から選択され、前記脂肪酸が好ましくは１０〜１８炭素原子の鎖長を有し、好ましくは非分枝状であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
界面活性剤または界面活性剤の混合物が、得られたコラーゲン製剤に対して、０．０１〜１．５重量％、好ましくは０．０３〜１重量％、特に好ましくは０．０５〜０．４重量％の量で添加されることを特徴とする、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
多糖、好ましくは、アニオン性多糖をコラーゲンをコラーゲン溶液、分散液または製剤に添加することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
多糖が、アルギン酸塩、ヒアルロン酸およびその塩（ヒアルロン酸塩）、ペクチン、カラギーナン、キサンタン、硫酸デキストラン、セルロース誘導体、酸化再生セルロースなどの酸化セルロース、コンドロイチン、コンドロイチン４硫酸、コンドロイチン６硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、デンプン誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
多糖が、得られたコラーゲン製剤に対して、１０〜９０重量％、好ましくは２５〜７５重量％の量で添加されることを特徴とする、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
自己殺菌され、防腐性であることを特徴とする、水性コラーゲン含有製剤
【請求項１３】
水溶性防腐活性剤を含むことを特徴とする、請求項１２に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項１４】
防腐活性剤がカチオン性防腐剤であることを特徴とする、請求項１２または１３に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項１５】
防腐剤が、クロルヘキシジンの塩、オクテニジンの塩、ポリヘキサメチレンビグアニドの塩およびタウロリジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３または１４に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項１６】
防腐剤が、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩、クロルヘキシジン二塩酸塩、クロルヘキシジン二酢酸塩、クロルヘキシジン-D-二グルコン酸塩、オクテニジン二塩酸塩およびオクテニジンジサッカリンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項１７】
防腐活性剤の抗菌活性剤を、コラーゲン製剤の乾燥重量に対し、０．１〜４０重量％、好ましくは０．５〜４重量％の量で含むことを特徴とする、請求項１５または１６に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項１８】
製剤が、少なくとも１つの界面活性剤を含み、好ましくは界面活性剤が両性または非イオン性の形態で製剤中に存在することを特徴とする、請求項１２〜１７のいずれかに記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項１９】
界面活性剤が、脂肪酸のグリシン誘導体、脂肪酸のスルホサクシネートおよび脂肪酸のアミドおよびジステアリルジメチルアンモニウムクロリドを含む群から選択され、前記脂肪酸が好ましくは１０〜１８炭素原子の鎖長を有し、好ましくは非分枝状であることを特徴とする、請求項１８に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項２０】
界面活性剤または界面活性剤の混合物が、０．０１〜１．５重量％、好ましくは０．０３〜１重量％、特に好ましくは０．０５〜０．４重量％の量でコラーゲン製剤に含まれることを特徴とする、請求項１８または１９に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項２１】
少なくとも１つの多糖、好ましくは少なくとも１つのアニオン性の多糖を含むことを特徴とする、請求項１２〜２０のいずれかに記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項２２】
多糖が、アルギン酸塩、ヒアルロン酸およびその塩（ヒアルロン酸塩）、ペクチン、カラギーナン、キサンタン、硫酸デキストラン、セルロース誘導体、酸化再生セルロースなどの酸化セルロース、コンドロイチン、コンドロイチン４硫酸、コンドロイチン６硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、デンプン誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２１に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項２３】
コラーゲン含有製剤中の多糖の量が、製剤の乾燥重量に対して、１０〜９０重量％、好ましくは、２５〜７５重量％であることを特徴とする、請求項２１または２２に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項２４】
自己殺菌された防腐コラーゲン製品の製造のための、請求項１２〜２３のいずれかに記載のコラーゲン含有製剤の使用。
【請求項２５】
コラーゲン製品が、パウダー、ミクロスフェア、フレーク、ファイバー、織布、マット、フィルム、メンブレン、スポンジ、創傷被覆、軟膏またはゲルであり、特に化粧または医療の適用のためのものであることを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
コラーゲンスポンジの製造方法であって、請求項１２〜２３のいずれかに記載のコラーゲン含有製剤を、(i)発泡させるかまたは真空下でコラーゲン含有製剤に含まれる空気を除去し、(ii)発泡したまたは脱気されたコラーゲン製剤を急速冷凍し、(iii)急速冷凍したコラーゲン製剤を凍結乾燥することを特徴とする、前記製造方法。
【請求項１】
自己殺菌された防腐コラーゲン製剤の製造方法であって、水溶性防腐活性剤を水性コラーゲン溶液または水性コラーゲン懸濁液に添加することを特徴とする、前記製造方法。
【請求項２】
防腐活性剤がカチオン性防腐剤であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
防腐活性剤が、クロルヘキシジンの塩、オクテニジンの塩、ポリヘキサメチレンビグアニドの塩、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウムおよびタウロリジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
防腐活性剤が、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩、クロルヘキシジン二塩酸塩、クロルヘキシジン二酢酸塩、クロルヘキシジン-D-二グルコン酸塩、オクテニジン二塩酸塩およびオクテニジンジサッカリンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
防腐活性剤が、得られたコラーゲン含有製剤における抗菌活性剤の含有量が、得られたコラーゲン製剤の乾燥重量に対して、０．１〜４０重量％、好ましくは、０．５〜４重量％になる量で添加されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
界面活性剤が、コラーゲン溶液、分散液または製剤に添加され、好ましくは界面活性剤が両性または非イオン性の形態で得られたコラーゲン製剤に存在することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
界面活性剤が、脂肪酸のグリシン誘導体、脂肪酸のスルホサクシネート誘導体、脂肪酸のアミド誘導体およびジステアリルジメチルアンモニウムクロリドを含む群から選択され、前記脂肪酸が好ましくは１０〜１８炭素原子の鎖長を有し、好ましくは非分枝状であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
界面活性剤または界面活性剤の混合物が、得られたコラーゲン製剤に対して、０．０１〜１．５重量％、好ましくは０．０３〜１重量％、特に好ましくは０．０５〜０．４重量％の量で添加されることを特徴とする、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
多糖、好ましくは、アニオン性多糖をコラーゲンをコラーゲン溶液、分散液または製剤に添加することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
多糖が、アルギン酸塩、ヒアルロン酸およびその塩（ヒアルロン酸塩）、ペクチン、カラギーナン、キサンタン、硫酸デキストラン、セルロース誘導体、酸化再生セルロースなどの酸化セルロース、コンドロイチン、コンドロイチン４硫酸、コンドロイチン６硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、デンプン誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
多糖が、得られたコラーゲン製剤に対して、１０〜９０重量％、好ましくは２５〜７５重量％の量で添加されることを特徴とする、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
自己殺菌され、防腐性であることを特徴とする、水性コラーゲン含有製剤
【請求項１３】
水溶性防腐活性剤を含むことを特徴とする、請求項１２に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項１４】
防腐活性剤がカチオン性防腐剤であることを特徴とする、請求項１２または１３に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項１５】
防腐剤が、クロルヘキシジンの塩、オクテニジンの塩、ポリヘキサメチレンビグアニドの塩およびタウロリジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３または１４に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項１６】
防腐剤が、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩、クロルヘキシジン二塩酸塩、クロルヘキシジン二酢酸塩、クロルヘキシジン-D-二グルコン酸塩、オクテニジン二塩酸塩およびオクテニジンジサッカリンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項１７】
防腐活性剤の抗菌活性剤を、コラーゲン製剤の乾燥重量に対し、０．１〜４０重量％、好ましくは０．５〜４重量％の量で含むことを特徴とする、請求項１５または１６に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項１８】
製剤が、少なくとも１つの界面活性剤を含み、好ましくは界面活性剤が両性または非イオン性の形態で製剤中に存在することを特徴とする、請求項１２〜１７のいずれかに記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項１９】
界面活性剤が、脂肪酸のグリシン誘導体、脂肪酸のスルホサクシネートおよび脂肪酸のアミドおよびジステアリルジメチルアンモニウムクロリドを含む群から選択され、前記脂肪酸が好ましくは１０〜１８炭素原子の鎖長を有し、好ましくは非分枝状であることを特徴とする、請求項１８に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項２０】
界面活性剤または界面活性剤の混合物が、０．０１〜１．５重量％、好ましくは０．０３〜１重量％、特に好ましくは０．０５〜０．４重量％の量でコラーゲン製剤に含まれることを特徴とする、請求項１８または１９に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項２１】
少なくとも１つの多糖、好ましくは少なくとも１つのアニオン性の多糖を含むことを特徴とする、請求項１２〜２０のいずれかに記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項２２】
多糖が、アルギン酸塩、ヒアルロン酸およびその塩（ヒアルロン酸塩）、ペクチン、カラギーナン、キサンタン、硫酸デキストラン、セルロース誘導体、酸化再生セルロースなどの酸化セルロース、コンドロイチン、コンドロイチン４硫酸、コンドロイチン６硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、デンプン誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２１に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項２３】
コラーゲン含有製剤中の多糖の量が、製剤の乾燥重量に対して、１０〜９０重量％、好ましくは、２５〜７５重量％であることを特徴とする、請求項２１または２２に記載のコラーゲン含有製剤。
【請求項２４】
自己殺菌された防腐コラーゲン製品の製造のための、請求項１２〜２３のいずれかに記載のコラーゲン含有製剤の使用。
【請求項２５】
コラーゲン製品が、パウダー、ミクロスフェア、フレーク、ファイバー、織布、マット、フィルム、メンブレン、スポンジ、創傷被覆、軟膏またはゲルであり、特に化粧または医療の適用のためのものであることを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
コラーゲンスポンジの製造方法であって、請求項１２〜２３のいずれかに記載のコラーゲン含有製剤を、(i)発泡させるかまたは真空下でコラーゲン含有製剤に含まれる空気を除去し、(ii)発泡したまたは脱気されたコラーゲン製剤を急速冷凍し、(iii)急速冷凍したコラーゲン製剤を凍結乾燥することを特徴とする、前記製造方法。
【公表番号】特表２００８−５３６８８６（Ｐ２００８−５３６８８６Ａ）
【公表日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０６９９０（Ｐ２００８−５０６９９０）
【出願日】平成１８年４月１８日（２００６．４．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００３５２０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１１３４７
【国際公開日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（５０７２８３９８６）ローマン ウント ラウシャー ゲーエムベーハー ウント ツェーオー．カーゲー (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月１８日（２００６．４．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００３５２０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１１３４７
【国際公開日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（５０７２８３９８６）ローマン ウント ラウシャー ゲーエムベーハー ウント ツェーオー．カーゲー (4)
【Ｆターム（参考）】
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