表皮バリアー機能向上剤
【課題】 低下した表皮バリア機能を向上させることはもちろんのこと、表皮バリアー機能の低下を防止し、さらに向上させる効果を有する、表皮バリア機能向上剤を提供する。
【解決手段】 フィトステロール誘導体を有効成分とする表皮バリアー機能向上剤。フィトステロール誘導体としては、アシル酸性アミノ酸フィトステロールエステル、アシル酸性アミノ酸フィトステロール／高級アルコール混合エステル、フィトステロール高級脂肪酸エステルから選択される１種又は２種以上を用いることが好ましく、さらに具体的には、ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（オクチルドデシル／フィトステリル／ベヘニル）、イソステアリン酸フィトステリルから選択される１種又は２種以上を用いること好ましい。
【解決手段】 フィトステロール誘導体を有効成分とする表皮バリアー機能向上剤。フィトステロール誘導体としては、アシル酸性アミノ酸フィトステロールエステル、アシル酸性アミノ酸フィトステロール／高級アルコール混合エステル、フィトステロール高級脂肪酸エステルから選択される１種又は２種以上を用いることが好ましく、さらに具体的には、ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（オクチルドデシル／フィトステリル／ベヘニル）、イソステアリン酸フィトステリルから選択される１種又は２種以上を用いること好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、表皮バリアー機能向上剤に関する。さらに詳しくは、表皮バリアー機能の低下を抑制若しくは低下した表皮バリアー機能の回復を促進して、表皮バリアー機能の低下による表皮増殖性異常等を防止するために有用な、表皮バリアー機能向上剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年薬剤の経皮吸収性を向上させるために、経皮吸収促進剤が使用されることが行われている。しかしながら、経皮吸収促進剤の中には、表皮バリアー機能を破壊することにより、薬剤の経皮透過性を高めるものが少なくなく、かかる薬剤を投与することにより、肌荒れなどの症状が見られることがあった。また肌荒れ症状は、加齢や外環境による影響によっても生じる。
【０００３】
かかる肌荒れ症状においては、皮膚からの水分の消失が、健常な皮膚に比べて盛んであることが知られている。このいわゆる経皮水分蒸散量（以下ＴＥＷＬということもある。）の増加には、表皮内において水分の保持やバリアーとしての機能を担っていると考えられる成分の減少が関与しているものと考えられてきた。
【０００４】
従って、従来より、皮膚疾患や肌荒れに対して改善・予防効果を有する有効成分として、水分保持機能や皮膚バリアー機能を担う表皮内成分を皮膚に補給するという観点から、ＮＭＦ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｍｏｉｓｕｔｕｒｉｚｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ）としてのアミノ酸や、角質細胞間脂質としての脂質類、その他ヒアルロン酸などのムコ多糖あるいはこれらの類似物質が、化粧料や皮膚外用剤に配合されている。
また、最近では、皮膚バリアー機能回復促進剤としてフィトステロール（特許文献１参照）、ムコ多糖類（特許文献２参照）、加水分解セリシンなど（特許文献３参照）、マグネシウム塩とカルシウム塩の併用（特許文献４参照）等の試みが行われている。
【０００５】
【特許文献１】特開２００１−００２５７４号公報
【特許文献２】特開２００４−８３５３９号公報
【特許文献３】特開２００３−７６２１８号公報
【特許文献４】特開２０００−２９０１３５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、従来から知られている表皮バリアー機能回復剤は、低下した表皮バリアー機能を回復させることは可能であったが、表皮バリアー機能の低下を防止するものではなかった。そこで、本発明においては、低下した表皮バリア機能を向上させることはもちろんのこと、表皮バリアー機能の低下を防止し、さらに向上させる効果を有する、表皮バリア機能向上剤を提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち本発明は、フィトステロール誘導体を有効成分とする表皮バリアー機能向上剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、低下した表皮バリア機能を向上させることはもちろんのこと、表皮バリアー機能の低下を防止し、さらに向上させる効果を有する、表皮バリア機能向上剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の表皮バリア機能向上剤は、フィトステロール誘導体を有効成分とする。
【００１０】
本発明において用いるフィトステロール誘導体としては、アシル酸性アミノ酸フィトステロールエステル、アシル酸性アミノ酸フィトステロール／高級アルコール混合エステル、フィトステロール高級脂肪酸エステルから選択される１種又は２種以上を用いる。
かかるアシル酸性アミノ酸フィトステロールエステル、アシル酸性アミノ酸フィトステロール、高級アルコール混合エステルとしては、ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（オクチルドデシル／フィトステリル／ベヘニル）が好ましい例としてあげられる。
【００１１】
フィトステロール高級脂肪酸エステルとしては、イソステアリン酸フィトステリル、オレイン酸フィトステリル、植物脂肪酸フィトステリル、マカデミアナッツ油脂肪酸フィトステリルラノリン脂肪酸フィトステリル、１２−ヒドロキシステアリン酸フィトステリル、リシノール酸フィトステリル、オレイン酸フィトステリル、パルミとオレイン酸フィトステリル、パルミチン酸フィトステリル、ステアリン酸フィトステリル、２−エチルヘキサン参フィトステリルカプリン酸フィトステリル、ラウリン酸フィトステリルなどが挙げられ、これらのなかでもその効果の点からイソステアリン酸フィトステリルが最も好ましい。
【００１２】
本発明の表皮バリアー機能向上剤は、化粧料、医薬品、医薬部外品基剤に配合されて、たとえば油性製剤、乳化組成物、の剤型で皮膚に適用される。
【実施例】
【００１３】
つぎに、本発明を実施例を挙げてさらに詳細に説明する。
【００１４】
ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける、オレイン酸によるリポソーム崩壊抑制試験
セラミド（タイプＩＩＩ）／パルミチン酸／コレステロール／コレステロールサルフェート（＝４０：２５：２５：１０）の混合脂質１０ｍｇを酢酸エチルに懸濁し、減圧乾燥により脂質膜を形成させた。６３ｍＭカルセイン溶液（ｐＨ７．５）２ｍＬを添加し、超音波処理を行い、得られたリポソーム溶液をゲル濾過してカルセイン内包リポソームを得た。
カルセイン内包リポソームをＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）で５００倍に希釈した溶液１００μＬに、アセトンに溶解させた各脂質類を５μＬ添加し、５ｍｉｎ撹拌した。その後、１５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸を５μＬ添加し、５ｍｉｎ撹拌した後、その時の蛍光強度を測定波長Ｅｘ：４８５ｎｍ、Ｅｍ：５２８ｎｍで測定した。コントロールとして溶媒であるＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）を用いた。リポソームの崩壊が抑制されると、内包されている蛍光物質であるカルセインが放出されず、蛍光強度が低くなる。従って、リポソーム崩壊抑制率は、下記の式（１）により算出した。
リポソーム崩壊抑制率（％）＝［（脂質類添加時の蛍光強度−脂質無添加時の蛍光強度）／コントロールの蛍光強度］×１００ （１）
【００１５】
【表１】
【００１６】
表１に示した通り、ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（オクチルドデシル／フィトステリル／ベヘニル）、イソステアリン酸フィトステリルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのオレイン酸によるリポソーム膜の崩壊を防止する効果を示していた。
【００１７】
ヒト表皮バリア機能破壊抑制試験
ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（オクチルドデシル／フィトステリル／ベヘニル）、イソステアリン酸フィトステリルを用いて、表２に示した処方で水中油型乳化組成物を調製し、オレイン酸によるバリア機能破壊に対する抑制効果を、ヒト皮膚を用いて評価した。
まず前腕を同条件で洗浄し、１５分間２０±１℃で安静にしたあとの試験部位（3 ｃｍ×3ｃｍ）の水分蒸散量をＴｅｗａｍｅｔｅｒＴＭ２１０（Ｃ＆Ｋ社製）にて測定した。次に各サンプルを１ｃｍ2あたり２．０μＬとなるよう試験部位に塗布し、さらに４０μＬ／ｃｍ2の割合でオレイン酸を市販のバンソウコウ（キズリバテープEX、常盤薬品工業製）の布部分（12×32mm）に含浸させ、試験部位に貼付した。その後にバンソウコウの布部分を覆うようにセロハンテープを貼り付け、ラッピングを行い、閉塞貼付を行った。２４時間後バンソウコウを剥離し、所定の洗浄料で貼付部位を洗浄し、１５分間２０±１℃で安静にしたあと、試験部位の水分蒸散量をＴｅｗａｍｅｔｅｒＴＭ２１０（Ｃ＆Ｋ社製）にて測定した。被験者は各１０名で、オレイン酸処理前後のＴＥＷＬ値の平均値並びに標準偏差を表３に示した。
【００１８】
【表２】
【００１９】
【表３】
【００２０】
表３に示した通り、ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（オクチルドデシル／フィトステリル／ベヘニル）、イソステアリン酸フィトステリルは、オレインによる表皮バリア機能の破壊を防止する効果を有していることが示された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、表皮バリアー機能向上剤に関する。さらに詳しくは、表皮バリアー機能の低下を抑制若しくは低下した表皮バリアー機能の回復を促進して、表皮バリアー機能の低下による表皮増殖性異常等を防止するために有用な、表皮バリアー機能向上剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年薬剤の経皮吸収性を向上させるために、経皮吸収促進剤が使用されることが行われている。しかしながら、経皮吸収促進剤の中には、表皮バリアー機能を破壊することにより、薬剤の経皮透過性を高めるものが少なくなく、かかる薬剤を投与することにより、肌荒れなどの症状が見られることがあった。また肌荒れ症状は、加齢や外環境による影響によっても生じる。
【０００３】
かかる肌荒れ症状においては、皮膚からの水分の消失が、健常な皮膚に比べて盛んであることが知られている。このいわゆる経皮水分蒸散量（以下ＴＥＷＬということもある。）の増加には、表皮内において水分の保持やバリアーとしての機能を担っていると考えられる成分の減少が関与しているものと考えられてきた。
【０００４】
従って、従来より、皮膚疾患や肌荒れに対して改善・予防効果を有する有効成分として、水分保持機能や皮膚バリアー機能を担う表皮内成分を皮膚に補給するという観点から、ＮＭＦ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｍｏｉｓｕｔｕｒｉｚｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ）としてのアミノ酸や、角質細胞間脂質としての脂質類、その他ヒアルロン酸などのムコ多糖あるいはこれらの類似物質が、化粧料や皮膚外用剤に配合されている。
また、最近では、皮膚バリアー機能回復促進剤としてフィトステロール（特許文献１参照）、ムコ多糖類（特許文献２参照）、加水分解セリシンなど（特許文献３参照）、マグネシウム塩とカルシウム塩の併用（特許文献４参照）等の試みが行われている。
【０００５】
【特許文献１】特開２００１−００２５７４号公報
【特許文献２】特開２００４−８３５３９号公報
【特許文献３】特開２００３−７６２１８号公報
【特許文献４】特開２０００−２９０１３５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、従来から知られている表皮バリアー機能回復剤は、低下した表皮バリアー機能を回復させることは可能であったが、表皮バリアー機能の低下を防止するものではなかった。そこで、本発明においては、低下した表皮バリア機能を向上させることはもちろんのこと、表皮バリアー機能の低下を防止し、さらに向上させる効果を有する、表皮バリア機能向上剤を提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち本発明は、フィトステロール誘導体を有効成分とする表皮バリアー機能向上剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、低下した表皮バリア機能を向上させることはもちろんのこと、表皮バリアー機能の低下を防止し、さらに向上させる効果を有する、表皮バリア機能向上剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の表皮バリア機能向上剤は、フィトステロール誘導体を有効成分とする。
【００１０】
本発明において用いるフィトステロール誘導体としては、アシル酸性アミノ酸フィトステロールエステル、アシル酸性アミノ酸フィトステロール／高級アルコール混合エステル、フィトステロール高級脂肪酸エステルから選択される１種又は２種以上を用いる。
かかるアシル酸性アミノ酸フィトステロールエステル、アシル酸性アミノ酸フィトステロール、高級アルコール混合エステルとしては、ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（オクチルドデシル／フィトステリル／ベヘニル）が好ましい例としてあげられる。
【００１１】
フィトステロール高級脂肪酸エステルとしては、イソステアリン酸フィトステリル、オレイン酸フィトステリル、植物脂肪酸フィトステリル、マカデミアナッツ油脂肪酸フィトステリルラノリン脂肪酸フィトステリル、１２−ヒドロキシステアリン酸フィトステリル、リシノール酸フィトステリル、オレイン酸フィトステリル、パルミとオレイン酸フィトステリル、パルミチン酸フィトステリル、ステアリン酸フィトステリル、２−エチルヘキサン参フィトステリルカプリン酸フィトステリル、ラウリン酸フィトステリルなどが挙げられ、これらのなかでもその効果の点からイソステアリン酸フィトステリルが最も好ましい。
【００１２】
本発明の表皮バリアー機能向上剤は、化粧料、医薬品、医薬部外品基剤に配合されて、たとえば油性製剤、乳化組成物、の剤型で皮膚に適用される。
【実施例】
【００１３】
つぎに、本発明を実施例を挙げてさらに詳細に説明する。
【００１４】
ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける、オレイン酸によるリポソーム崩壊抑制試験
セラミド（タイプＩＩＩ）／パルミチン酸／コレステロール／コレステロールサルフェート（＝４０：２５：２５：１０）の混合脂質１０ｍｇを酢酸エチルに懸濁し、減圧乾燥により脂質膜を形成させた。６３ｍＭカルセイン溶液（ｐＨ７．５）２ｍＬを添加し、超音波処理を行い、得られたリポソーム溶液をゲル濾過してカルセイン内包リポソームを得た。
カルセイン内包リポソームをＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）で５００倍に希釈した溶液１００μＬに、アセトンに溶解させた各脂質類を５μＬ添加し、５ｍｉｎ撹拌した。その後、１５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸を５μＬ添加し、５ｍｉｎ撹拌した後、その時の蛍光強度を測定波長Ｅｘ：４８５ｎｍ、Ｅｍ：５２８ｎｍで測定した。コントロールとして溶媒であるＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）を用いた。リポソームの崩壊が抑制されると、内包されている蛍光物質であるカルセインが放出されず、蛍光強度が低くなる。従って、リポソーム崩壊抑制率は、下記の式（１）により算出した。
リポソーム崩壊抑制率（％）＝［（脂質類添加時の蛍光強度−脂質無添加時の蛍光強度）／コントロールの蛍光強度］×１００ （１）
【００１５】
【表１】
【００１６】
表１に示した通り、ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（オクチルドデシル／フィトステリル／ベヘニル）、イソステアリン酸フィトステリルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのオレイン酸によるリポソーム膜の崩壊を防止する効果を示していた。
【００１７】
ヒト表皮バリア機能破壊抑制試験
ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（オクチルドデシル／フィトステリル／ベヘニル）、イソステアリン酸フィトステリルを用いて、表２に示した処方で水中油型乳化組成物を調製し、オレイン酸によるバリア機能破壊に対する抑制効果を、ヒト皮膚を用いて評価した。
まず前腕を同条件で洗浄し、１５分間２０±１℃で安静にしたあとの試験部位（3 ｃｍ×3ｃｍ）の水分蒸散量をＴｅｗａｍｅｔｅｒＴＭ２１０（Ｃ＆Ｋ社製）にて測定した。次に各サンプルを１ｃｍ2あたり２．０μＬとなるよう試験部位に塗布し、さらに４０μＬ／ｃｍ2の割合でオレイン酸を市販のバンソウコウ（キズリバテープEX、常盤薬品工業製）の布部分（12×32mm）に含浸させ、試験部位に貼付した。その後にバンソウコウの布部分を覆うようにセロハンテープを貼り付け、ラッピングを行い、閉塞貼付を行った。２４時間後バンソウコウを剥離し、所定の洗浄料で貼付部位を洗浄し、１５分間２０±１℃で安静にしたあと、試験部位の水分蒸散量をＴｅｗａｍｅｔｅｒＴＭ２１０（Ｃ＆Ｋ社製）にて測定した。被験者は各１０名で、オレイン酸処理前後のＴＥＷＬ値の平均値並びに標準偏差を表３に示した。
【００１８】
【表２】
【００１９】
【表３】
【００２０】
表３に示した通り、ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（オクチルドデシル／フィトステリル／ベヘニル）、イソステアリン酸フィトステリルは、オレインによる表皮バリア機能の破壊を防止する効果を有していることが示された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィトステロール誘導体を有効成分とする表皮バリアー機能向上剤。
【請求項２】
フィトステロール誘導体が、ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（オクチルドデシル／フィトステリル／ベヘニル）、イソステアリン酸フィトステリルから選択される１種又は２種以上である、請求項１に記載の表皮バリアー機能向上剤。
【請求項１】
フィトステロール誘導体を有効成分とする表皮バリアー機能向上剤。
【請求項２】
フィトステロール誘導体が、ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（オクチルドデシル／フィトステリル／ベヘニル）、イソステアリン酸フィトステリルから選択される１種又は２種以上である、請求項１に記載の表皮バリアー機能向上剤。
【公開番号】特開２００９−２２１１４４（Ｐ２００９−２２１１４４Ａ）
【公開日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−６７０２４（Ｐ２００８−６７０２４）
【出願日】平成２０年３月１７日（２００８．３．１７）
【出願人】（０００１３５３２４）株式会社ノエビア (258)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月１７日（２００８．３．１７）
【出願人】（０００１３５３２４）株式会社ノエビア (258)
【Ｆターム（参考）】
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