表面架橋されたポリエチレン
【課題】耐摩耗性ポリエチレン医療用インプラントの製造方法の提供。
【解決手段】少なくとも部分的に超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）からなる医療用インプラント、例えば整形外科用インプラントを形成するステップを含み、ポリエチレンは、γ線又は電子線照射によりフリーラジカルを形成した後、酸素への曝露の前に架橋され、フリーラジカルを除くことができる。そのようにして処理された架橋ポリエチレンのベアリング表面は、続いて光重合開始剤で被覆される。その後、ベアリング材料は紫外（ＵＶ）線によって光架橋される。この光架橋プロセスは、非架橋ＵＨＭＷＰＥにも適用することができる。
【解決手段】少なくとも部分的に超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）からなる医療用インプラント、例えば整形外科用インプラントを形成するステップを含み、ポリエチレンは、γ線又は電子線照射によりフリーラジカルを形成した後、酸素への曝露の前に架橋され、フリーラジカルを除くことができる。そのようにして処理された架橋ポリエチレンのベアリング表面は、続いて光重合開始剤で被覆される。その後、ベアリング材料は紫外（ＵＶ）線によって光架橋される。この光架橋プロセスは、非架橋ＵＨＭＷＰＥにも適用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超高分子量ポリエチレン等の重合材料で作られ、照射及びアニールプロセスと、続くＵＶによる表面架橋により、より優れた耐酸化性及び耐摩耗性(wear resistance)が達成された医療用インプラントに関する。代替的に、ＵＨＭＷＰＥの基材は、未処理(virgin)のＵＨＭＷＰＥでも良いし、又はアントシアニン等の抗酸化剤を添加しても良い。
【背景技術】
【０００２】
超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）は、股関節部及び膝等の人工関節用のベアリング材料として使用されてきた。高度に架橋されたＵＨＭＷＰＥは、整形外科用ベアリング用途での現行の標準技術である。ＵＨＭＷＰＥを架橋する標準的な工程はγ線又は電子線の照射であり、実際の照射線量は約３〜１０Ｍｒａｄである。この照射線量の範囲では、摩耗率は、それぞれ、９．５Ｍｒａｄにおいて約２．５ｍｍ３／Ｍｃ及び３．３Ｍｒａｄにおいて２０ｍｍ３／Ｍｃである（特許文献１の図２２を参照されたい）。照射線量を１０Ｍｒａｄから５０Ｍｒａｄへ持続的に増大させると、摩耗率は０に向かって徐々に低下するが、それに伴って材料が脆くなるので臨床で使用できなくなる。それゆえ、０に近い摩耗率を有するＵＨＭＷＰＥを、照射線量を１０Ｍｒａｄ超に増大させることなく得ることが望ましい。そうすることで機械的特性が損なわれるのを免れる。
【０００３】
多様なポリマー系が生物医学的使用、特に整形外科用途の人工補綴物を作るために用いられてきた。それらの中でも、超高分子量ポリエチレンは、人工膝、股関節部、及びその他の代替関節の関節接合表面に広く用いられている。超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）とは、１３５℃の０．０５％デカヒドロナフタレン溶液濃度において、相対粘度が２．３以上である直鎖ポリエチレンと定義されている。その名目上の重量（すなわち平均分子量）は最低４００，０００かつ最大１０，０００，０００であり、通常３００万〜６００万である。その製造プロセスは、微粉末として供給されたポリマーを、ラム押出し及び圧縮成型を用いて棒状及び平板状等の多様な形態に固化することから始まる。その後、固化した棒又は平板を整形外科用インプラント部品の完成形へと仕上げる。代替的に、部品はＵＨＭＷＰＥ樹脂粉末の圧縮成型によって製造しても良い。
【０００４】
高エネルギー線は、放射の種類に関わらず、放射の間ポリマー中にフリーラジカルの発生を引き起こすことが知られている。また、発生するフリーラジカルの量又は数は、ポリマーが受ける放射量に依存し、かつ、ポリマーインプラント中のフリーラジカル分布は、部品の幾何形状、ポリマーの種類、線量率、放射線の種類に依存することも知られている。フリーラジカルの発生は、以下の反応により説明できる（ここでは、例示的にポリオレフィン及びγ線照射を用いる）：
【０００５】
【化１】
【０００６】
酸素が存在するなら、非特許文献１の中で説明されるように、以下の反応により一級のフリーラジカルｒ・は酸素及びポリマーと反応する。
【０００７】
【化２】
【０００８】
空気中の放射では、一級のフリーラジカルｒ・は酸素と反応し、ペルオキシルフリーラジカルｒＯ２を生じる。続いてポリオレフィン（ＵＨＭＷＰＥ等）と反応し、酸化的鎖切断反応を開始する（反応２〜反応６）。これらの反応を通じて、分子量、張性、摩耗性等のプラスチックの材料特性は低下する。
【０００９】
反応３及び反応５で生じるヒドロペルオキシド（ｒＯＯＨ及びＰＯＯＨ）は、反応７に示されるように、ゆっくりと分解して、照射後の劣化を開始することが分かっている。反応８及び反応９は、エステル又は炭素−炭素架橋を形成する、フリーラジカルの停止段階を表す。ポリマーの種類によって、反応２〜反応７に関連した反応８及び反応９の程度が変動し得る。照射されたＵＨＭＷＰＥでは、架橋に対する鎖切断の比として０．３の値が得られており、架橋が支配的な機構であるが、照射されたポリエチレンには有意な量の鎖切断が起こっていることを示している。
【００１０】
不活性な雰囲気下で放射する場合には、酸化剤が存在しないため、一級のフリーラジカルｒ・又は二級のフリーラジカルＰ・は、他の隣接するフリーラジカルとだけ反応でき、下に示す反応１０〜反応１２によって炭素―炭素架橋結合を生じる。全てのフリーラジカルが反応１０〜反応１２によって反応するならば、鎖切断は起こらず、それゆえ分子量の低下は起こらないはずである。さらに、架橋の程度は、照射前の出発ポリマーよりも大きくなる。他方では、生じるすべてのフリーラジカルが反応１０、反応１１、反応１２によって結合（combine）するわけではないなら、プラスチックの部品中にフリーラジカルが幾らか残存する。
【００１１】
【化３】
【００１２】
フリーラジカルが少なければ少ないほど、経時的にポリマーの物性が保たれることが知られている。フリーラジカルの数が多ければ多いほど、分子量及びポリマーの性質の低下の度合が大きくなる。出願人は、フリーラジカル架橋反応の完結の程度は反応速度及び反応時間に依存することを発見した。
【００１３】
ＵＨＭＷＰＥは、人工股関節等の人工補綴関節を作るのに一般的に使用されている。近年、組織の壊死及び界面での骨溶解がＵＨＭＷＰＥの摩耗破片への応答として起こり得ることが明らかになった。例えば、人工股関節中のＵＨＭＷＰＥでできた寛骨臼蓋の摩耗により、周辺の組織に微細な摩耗粒子が入る可能性がある。
【００１４】
ＵＨＭＷＰＥソケットの耐摩耗性を向上させること、及びそれにより摩耗破片の生成速度を小さくすることで、人工関節の耐用寿命は長くなり、若い患者にも適切に使用することが可能になり得る。結果として、ＵＨＭＷＰＥの耐摩耗性を向上させるために、ＵＨＭＷＰＥの物性に関して、多くの改良が提案されてきた。
【００１５】
超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）は、不活性雰囲気下、又は真空中で、例えばγ線又は電子線等の高エネルギー線を照射することで架橋可能であることが当該技術分野において既知である。γ線照射にＵＨＭＷＰＥを曝露すると、ポリマー中に多くのフリーラジカル反応が生じる。これらのうちの一つが架橋である。この架橋は、ポリマー中に、多方向の凝着摩耗(adhesive wear)に対する耐性をより高める３次元のネットワークを作り上げる。放射線照射により生じたＵＨＭＷＰＥのフリーラジカルはまた、鎖切断によりポリマーの分子量を低減する酸化に関与でき、物性の低下、脆化、及び摩耗率の有意な増大につながる。フリーラジカルは非常に長寿命（８年超）であるため、酸化は非常に長い時間に渡って継続するので、インプラントの寿命全体を通しての酸化の結果として摩耗率が上昇することになる。
【００１６】
Ｓｕｎらによる特許文献２（その教示は引用により本明細書の一部をなす）は、フリーラジカル発生への放射線の利用、及び酸化の前にフリーラジカル間で架橋を形成するための熱の利用を広く開示する。
【００１７】
Ｈｙｕｎらによる特許文献３は、人工関節での使用に適合したＵＨＭＷＰＥ材料を形成する方法に関する。すなわち、不活性雰囲気下又は真空中で、低線量の高エネルギー線を照射することで低度に材料を架橋し、放射線照射された材料を圧縮変形可能な温度（好ましくは融点以上）まで加熱し、圧縮変形を行い、続いて材料の冷却及び凝固(solidifying)を行う。適合ＵＨＭＷＰＥ材料では、耐摩耗性が改善されている。医療用インプラントは適合材料から機械加工されるか、または圧縮変形のステップ中に直接成形される。適合材料は非等方性を有するので、インプラントに機械加工した後に変形を受け易くすることが可能である。
【００１８】
Ｓａｌｏｖｅｙらによる特許文献４（その教示は引用により本明細書の一部をなす）は、ＵＨＭＷＰＥを含むポリマーの耐摩耗性を、溶融物における放射線照射を介した架橋により高める方法に関する。
【００１９】
Ｓａｕｍらによる特許文献５は、ＵＨＭＷＰＥを放射線照射によって処理した後、ポリエチレンを１５０℃を超える温度で熱的に処理することで架橋を再構成し、かつフリーラジカルを除くプロセスに関する。
【００２０】
逐次的な架橋は特許文献６（その開示は引用により本明細書の一部をなす）に説明される。特許文献６に開示される、三度架橋されたＵＨＭＷＰＥは、本明細書中では「Ｘ３」（Ｓｔｒｙｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）と呼ぶこととする。
【００２１】
紫外（ＵＶ）光架橋は、１９５０年代からポリエチレンを架橋するために使用されてきた。過去には、ＵＶは、ポリエチレン（ＰＥ）バルク材料、繊維、及びフィルム（光重合開始剤とＰＥ樹脂を混ぜ、次に樹脂をＵＶ照射下で固化し架橋する）を架橋するのに用いられてきた（例えば、特許文献７、非特許文献２、非特許文献３を参照されたい）。もう一方で、空気中、日光に曝露された際（低ＵＶ強度）のＰＥの劣化は広く知られた現象である。これを防ぐため、抗ＵＶ添加剤であるＰＥがポリエチレン樹脂に加えられることもある。しかしながら、開示されている従来技術に、ＵＶを、固化したＵＨＭＷＰＥベアリングの表面架橋法として用いたものはなく、また、ＵＶ法を、γ線又は電子線の照射により架橋された整形外科用途（例えば寛骨臼蓋、関節窩のベアリング、脛骨のベアリング表面、指や肘のＵＨＭＷＰＥベアリング）のＵＨＭＷＰＥベアリングの材料に追加の架橋層を生成するために用いたものもない。特許文献８は、電子線による表面架橋に関する。特許文献９は、脊椎で使用するポリマーベアリングに関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第６，８００，６７０号
【特許文献２】米国特許第５，４１４，０４９号
【特許文献３】米国特許第６，１６８，６２６号
【特許文献４】米国特許第６，２２８，９００号
【特許文献５】米国特許第６，３１６，１５８号
【特許文献６】米国特許第７，５１７，９１９号
【特許文献７】米国特許第６，２８１，２６４号
【特許文献８】米国特許第６，１６５，２２０号
【特許文献９】米国特許出願公開第２００７０２７０９７０号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Roger L. Clough及びShalaby W. Shalaby編「ポリマーに対する放射の影響（Radiation Effects on Polymers）」（American Chemical Society, Washington, D.C., 1991）
【非特許文献２】Chen Y.L.他著「ポリエチレンの光架橋（Photocrosslinking of Polyethylene）」（Journal Polymer Science, Polymer Chemistry Edition, 1989）
【非特許文献３】Qu B.J.他著「ポリエチレンの光架橋における新規開始剤としてのベンゾフェノン誘導体の光重合開始特性（Photoinitiating Characteristics Of Benzophenone Derivatives As New Initiators In The Photocrosslinking Of Polyethylene）」（Polymer Engineering and Science, July 2001）
【発明の概要】
【００２４】
少なくとも部分的に超高分子量ポリエチレンからなる医療用インプラントを形成するステップと、フリーラジカルを形成するために前記ポリエチレンにγ線又は電子線を照射し、空気への曝露の前に形成されたフリーラジカルを架橋するステップと、架橋されたポリエチレンのベアリング表面を光重合開始剤で被覆するステップと、その後に紫外線照射により被覆表面を光架橋するステップとを含む、耐摩耗性の超高分子量ポリエチレン医療用インプラントを製造する方法が提供される。
また、予備成形(preform)された超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）インプラントにγ線又は電子線を照射し、続いて、該ＵＨＭＷＰＥ中に架橋を形成するために低酸素雰囲気下で加熱するステップと、前記予備成形され架橋されたインプラントのベアリング表面を光重合開始剤で被覆するステップと、前記架橋されたＵＨＭＷＰＥの光重合開始剤で被覆された表面を紫外（ＵＶ）線により光架橋するステップとを含む、予備成形されたＵＨＭＷＰＥ医療用インプラントを架橋する方法が提供される。
さらに、第１ポリマーベアリングと、１ｍｍ未満の深さまで架橋されたベアリング表面を有する、前記第１ポリマーベアリング上の関節接合用の第２ポリマーベアリングとを含む整形外科用関節が提供される。
また、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）に抗酸化剤を添加するステップと、前記抗酸化剤を添加されたＵＨＭＷＰＥからなるインプラントのベアリング表面を光重合開始剤で被覆するステップと、その後、紫外線（ＵＶ）照射により前記ベアリング表面を架橋するステップとを含む、耐摩耗性のＵＨＭＷＰＥ医療用インプラントを製造する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】逐次的に(sequentially)架橋されたポリエチレン（ｘ３）、及び同様に逐次的に架橋（光架橋を含む）されたポリエチレン（ＰＸＬ）上のコバルト−クロムの摩耗（重量測定）を表すグラフである。
【図２】図１の光架橋された臼蓋の一対の比較写真であり、干渉計測プロフィロメーターを用いて得られたものである。それぞれ左は摩耗試験の前、右は２５０万サイクルの摩耗試験後のものである。
【図３】不活性(inner)雰囲気中、γ線照射により先に架橋された超高分子量ポリエチレンを光架橋した臼蓋、及び光架橋していない同様の臼蓋の、１００万サイクルの後のＰＥＥＫ表面における摩耗（重量測定）を示す図である。
【図４】未処理(virgin)の超高分子量ポリエチレンの、光架橋前後のアイゾッド衝撃エネルギーを示す。ＵＶ放射による光架橋後、破壊靱性の低下は観測されない。
【図５】Ｎ２ＶＡＣで処理された（酸素が１％未満である雰囲気中、３Ｍｒａｄのγ線線量、かつ続くアニーリングは行わない）ＵＨＭＷＰＥベアリング上のコバルト−クロム補綴大腿部(femoral)ヘッドにおける摩耗（体積測定）を示すグラフである。
【図６】Ｎ２ＶＡＣで処理されたＵＨＭＷＰＥベアリング上のＰＥＥＫ（ポリエーテルエーテルケトン）補綴大腿部ヘッドの摩耗（体積測定）を、ＵＶで光架橋した同様のベアリングと比較して示すグラフである。
【図７】３５０万サイクル（Ｍｃ）において、未処理の抗酸化剤添加ＵＨＭＷＰＥの摩耗（体積測定）を、ＵＶ表面架橋されている同様な抗酸化剤処理ＵＨＭＷＰＥと比較して示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明中では，紫外（ＵＶ）線は、ＵＨＭＷＰＥベアリング表面を光架橋し、既にγ線又は電子線で架橋されたバルクＵＨＭＷＰＥインプラントに、追加の架橋表層を生成するのに利用される。該インプラントは、１〜１０Ｍｒａｄの間、又はそれより高い量の範囲で前もって架橋されていても良い。該表層の厚みは、約１００μｍの深さに制御される。この範囲では、該表層は、測定可能な摩耗（ベアリング表面上のマシーンマークが保存されているかによって決めることができる）を示すことなく、少なくとも５００万回の摩耗シミュレーション試験に耐えることができる。
【００２７】
ポリエチレンのＵＶ架橋は、ＵＶ放射により発生する炭素中心フリーラジカルの反応である。ポリエチレンのＵＶ架橋の機構を下に簡潔に示す。ＵＶ光を、光重合開始剤であるベンゾフェノンを含むポリエチレンに放射すると、ベンゾフェノンはＵＶエネルギーを吸収し、三重項励起状態へと移行する。この三重項励起状態のベンゾフェノンは、ポリエチレンから水素を引き抜き、ポリエチレン炭素ラジカルを生じる。生成したＰＥ炭素中心ラジカルはフリーラジカル反応を経て架橋を形成する。
【００２８】
【化４】
【００２９】
三重項励起状態の量子収率は、ベンゾフェノンにおいては非常に高く、三重項状態は水素の引き抜きにおいて非常に効率的である。ＵＶ架橋プロセスにおいては、炭素−炭素結合の鎖切断は起こらず、炭素ラジカルは炭素−水素結合の開裂のみによって生じることに留意されたい。それゆえ、γ線又は電子線による架橋プロセスとは異なり、ＵＶ架橋は分子量の低下にはつながらない。
【００３０】
表面が光架橋された、既にバルク架橋されたＵＨＭＷＰＥの表面摩耗性能の向上により、ＵＨＭＷＰＥ寛骨臼蓋は摩耗する危険なく、ごく薄く（＜３ｍｍ）設計することができる。現在のＦＤＡの基準は、６．０ｍｍの厚さのＵＨＭＷＰＥである。より薄い臼蓋を用いることで大腿部ヘッドのサイズが最大化される。大腿部ヘッドのサイズが大きければ大きいほど、脱臼の確率は有意に低下する（脱臼は、全股関節置換の修正(revision)の原因の一位である）。非常に薄いＵＨＭＷＰＥベアリングのもう一つの長所は、股関節の表面を再建する用途の場合、ＵＨＭＷＰＥ上のコバルト−クロムを許容できることである。現在の表面再建ベアリングは、通常、コバルト−クロム上のコバルト−クロムであり、金属アレルギーを起こす患者もいる金属イオンを放出するかもしれない。
【００３１】
本発明のもう一つの長所は、膝の脛骨挿入物用途である。膝の修正の原因の一つは、脛骨インプラントが軟らかい骨床（bed）に位置してしまうことである。移植後時間が経つにつれ、脛骨の軟らかい骨はインプラントを低い位置に沈みこませ、大腿部と脛骨の間のギャップが広くなり、衝撃力が大きくなり、脛骨挿入物の摩耗を加速する。本発明により、脛骨挿入物を薄くすることが可能となる（例えば、通常の６ｍｍ基準に対して３ｍｍ）。脛骨挿入物が薄ければ薄いほど、骨の切断も少なくてすむ。大腿部側及び脛骨側の両方で、骨は硬さの勾配を有する。膝関節のベアリング部分に近いほど、骨も硬くなる。すなわち、切断する骨が薄いほど、膝インプラントは強い骨に接することとなる。
【００３２】
通常、摩耗率(wear rate)は、１０Ｍｒａｄのγ線を照射されたバルクＵＨＭＷＰＥで２．５ｍｍ／百万サイクルよりも大きい。
【００３３】
ゆえに、γ線又は電子線で既に架橋された材料上に施された追加のＵＶ表面光架橋は、予想外にも、現在の架橋されたＵＨＭＷＰＥよりも低い摩耗を生じる。最終的な耐摩耗性能は、高度に架橋されたＵＨＭＷＰＥからできた、表面がＵＶ表面架橋されていないものに比べて有意に向上した。向上した光架橋表面により、代替ベアリング材料（例えば一般にＰＡＥＫ、特にＰＥＥＫ）の使用が可能となる。
【００３４】
ＵＶによる架橋は、非イオン型の架橋方法である。架橋プロセス中、ＵＨＭＷＰＥ中のＣ−Ｈ結合のみが開裂し、続いて架橋される。ゆえに、Ｃ−Ｃ結合開裂は生じず、架橋後の分子量の低下は不可能である。
【００３５】
ＵＶは表層のみを架橋し、耐摩耗性を向上するが、バルク材料全体は未処理(virgin)の状態のまま保たれるか、又は低度に架橋された状態に保たれる（例えばＮ２−Ｖａｃプロセス）。Ｎ２−Ｖａｃプロセスでは、１％未満の酸素（窒素）中、ＵＨＭＷＰＥを３Ｍｒａｄで処理し、続くアニーリングは行わない。それゆえ、部品(component)全体が高い破壊靭性を有する（図４）。このことは、特に脛骨挿入物で長所であり、ＵＶ架橋された層の厚みは２００ミクロン未満となり、これは、ベアリング表面下でのミーゼス応力（von Mises stress）の深さである１〜２ｍｍに比べて非常に小さい。それゆえ、ＵＶ架橋されたベアリングでは、接合表面の摩耗は低く、疲労摩耗（点食と剥離）もより少ない。
【００３６】
耐摩耗性ポリエチレン医療用インプラント（例えば整形外科用インプラント）の製造方法は、少なくとも部分的には超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）から医療用インプラントを形成することを含む。ＵＨＭＷＰＥにγ線又は電子線を照射することによりフリーラジカルが生じる。続いて、生じたフリーラジカルは、空気への曝露の前に、熱を用いて架橋される。代替的に、米国特許出願公開第２０１０００３６４９１号（その開示は引用することにより本明細書中の一部をなす）で議論されるように、ＵＨＭＷＰＥに抗酸化剤（ビタミンＥ、アントシアニン（arothocynanin））を添加しても良い。架橋されたポリエチレンのベアリング表面は、光重合開始剤で被覆される。被覆の乾燥後、被覆表面は紫外線（ＵＶ）放射により架橋される。好ましくは、光重合開始剤はベンゾフェノンである。ベンゾフェノンによる被覆は蒸着により行われる。代替的には、ベンゾフェノンでの被覆は、ベンゾフェノンのアセトン溶液中への浸漬により行われても良く、その際の濃度は、好ましくはアセトン１ｍｌにつきベンゾフェノン１〜１００ｍｇ、さらに好ましくはアセトン１ｍｌにつき１０ｍｇである。ＵＶでの光架橋の前に架橋されている場合には、γ線又は電子線の照射及び架橋は、特許文献６に説明されるように逐次的に行われる。この方法を用いた場合、各放射線量は３．０ＭＲａｄ以下である。該被覆プロセスは、光重合開始剤がＵＨＭＷＰＥに２００ミクロンと１ｍｍの間の深さまで浸透することができるようなものである。深さは光重合開始剤への浸漬(soak)時間に依存する。インプラントは、γ線架橋又は電子線架橋と、光架橋との間の冷却を許容される。光架橋は、好ましくは、約６５℃、又は６５℃と室温との間で起こることが好ましい。
【００３７】
使用可能な光重合開始剤としては、２−メチルアントラキノン、２−エチルアントラキノン、２−クロロアントラキノン、ｐ−クロラニル、ベンジルスルフィド、ベンジルスルホキシド、フェニルスルホキシド、４−アセチルビフェニル、アントロン、ヘキサクロロベンゼン、ベンゾフェノン、４，４’−ジメトキシベンゾフェノン（dimethoxybezophenone）、４−ニトロベンゾフェノン、２−クロロベンゾフェノン、４−クロロベンゾフェノン、及び４，４’−ジクロロベンゾフェノンが挙げられる。
【００３８】
光架橋に用いられるＵＶ光は、好ましくは３００〜４００ｎｍ、最も好ましくは３５０ｎｍの波長を有する。光強度は最大１００ｍＷ／ｃｍ２であるが、好ましくは（prerably）５０ｍＷ／ｃｍ２であり得る。
【００３９】
ＵＶによる架橋は、酸素を含まない(oxygen-free)媒体中で行うことができる。酸素を含まない反応媒体としては、酸素を含まない水、不活性雰囲気が挙げられる。反応温度は最大でＵＨＭＷＰＥの溶融温度（約１３５℃）まで可能である。
【００４０】
ＵＶによる架橋方法は、ベアリング表面のみを選択的に架橋することができ、ベアリングでない表面はマスクされ、さらに表面架橋されない。このことは、耐摩耗性を最大化し、部品（例えば脛骨挿入物のポリエチレンポスト）の破損につながりかねない品質の低下を防ぐ。
【００４１】
ＵＶによる架橋は、γ線又は電子線によるものと比べて、安価な工程である。
【実施例】
【００４２】
実施例１
市販のポリエチレン寛骨臼蓋(acetabular cup)（Ｓｔｒｙｋｅｒ米国特許（特許文献２）に従いＮ２Ｖａｃ処理）又は未処理のＧＵＲ１０２０ＵＨＭＷＰＥ（Ｓｔｒｙｋｅｒ米国特許（特許文献６）により、３度逐次的に架橋される。Ｓｔｒｙｋｅｒ ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓから入手）を用いた。３５０ｎｍの波長を有する紫外光を光源として使用した。Ａｌｄｒｉｃｈ製のベンゾフェノンを光重合開始剤として使用した。
【００４３】
ＵＶ架橋プロセスは以下に説明したとおりである。既にバルク架橋された幾つかのＵＨＭＷＰＥ寛骨臼蓋をベンゾフェノンのアセトン溶液に浸漬した。１分後、各臼蓋を溶液から取り出し、真空で１時間乾燥した。臼蓋は、無酸素水を生成するために不活性ガス（窒素）でパージしたガラス容器中の脱イオン水に浸漬した。ガラス容器を密封し、６５℃の湯浴に入れた。次に、各臼蓋に最大２時間紫外光を照射した。光照射後（これにより光架橋（ＰＸＬ）が生じた）、各臼蓋をアセトン及び水で洗浄した。このプロセス中、見た目に変化は観測されなかった。光架橋された（ＰＸＬ）臼蓋を、耐摩耗性能に関して股関節部シミュレーターマシーンを用いて試験した。コバルト−クロム及びプラスチック球ヘッド（ＰＥＥＫ）はＵＶ架橋された臼蓋の一つに対して用いた。未処理の臼蓋をコントロールとして用いた。摩耗試験は、ＡＳＴＭ標準方法に従い、社内で行われた。摩耗重量はＡＳＴＭ Ｆ２０２５を用いて得た。浸漬時間は、アセトン１ｍｌ当たり１０ｍｇのベンゾフェノンを含む溶液中１分間であった。ＵＶ放射は、５０ｍＷ／ｃｍ２、かつ波長は平均して３５０ｎｍであった。
【００４４】
図１は、逐次的に架橋された（ＣｏＣｒ／Ｘ３（登録商標））臼蓋、及び光架橋されたＣｏＣｒ／Ｘ３（登録商標）−ＰＸＬの同様な臼蓋上のコバルト−クロムの大腿部ヘッドの摩耗（体積測定）（ｍｇ）を示す。ＣｏＣｒ／Ｘ３（登録商標）−ＰＸＬでは摩耗は観測されなかった。ＵＨＭＷＰＥは、特許文献６に説明されるプロセスに従い、最初に３度架橋されていた。図２に示したように、光架橋された臼蓋につけたマシーンマークは２５０万サイクル後においても依然として目視可能であることもわかった。
【００４５】
Ｎ２Ｖａｃ処理された臼蓋上のＰＥＥＫヘッド、及びＮ２Ｖａｃ処理済かつＰＸＬの臼蓋上のＰＥＥＫヘッドの摩耗試験においても同様の結果が得られた（図３）。該臼蓋は直径２８ｍｍで、標準の股関節部シミュレーター中にＰＥＥＫヘッドを有する。ＰＥＥＫ／Ｎ２Ｖａｃ−ＰＸＬにおいては１００万サイクル後摩耗は観測されなかったが、光架橋されていないＮ２Ｖａｃ臼蓋では、１０ｍｇを上回る摩耗（重量測定）を生じた。
【００４６】
図４は、未処理の超高分子量ポリエチレンの、光架橋前後のアイゾッド衝撃エネルギーを示す。ＵＶ放射による光架橋後の破壊靱性(fracture toughness)の低下は観測されない。
【００４７】
図５は、Ｎ２ＶＡＣで処理された（酸素が１％未満である雰囲気中、３Ｍｒａｄのγ線線量、かつ続くアニーリングは行わない）ＵＨＭＷＰＥベアリング上のコバルト−クロム補綴大腿部ヘッドの摩耗（体積測定）により試験されたＡＳＴＭ Ｆ−６４８−０４を示すグラフである。
【００４８】
図６は、Ｎ２ＶＡＣで処理されたＵＨＭＷＰＥベアリング上のＰＥＥＫ（ポリエーテルエーテルケトン）補綴大腿部ヘッドの摩耗（体積測定）を示すグラフである。
【００４９】
図７は、未処理の抗酸化剤（アントシアニン）添加ＵＨＭＷＰＥを、ＵＶ表面架橋した同様の抗酸化剤処理ＵＨＭＷＰＥと比較して、共に３５０万サイクルでの摩耗（体積測定）を示すグラフであり、摩耗率をｍｍ３／百万サイクルで表す。
【００５０】
ベンゾフェノンでＵＨＭＷＰＥを被覆する代替的な方法として、物理蒸着法（ＰＶＤ）が利用される。光重合開始剤は、沸点以上に加熱することで揮発し、続いて、ＵＨＭＷＰＥベアリング表面で凝縮し均一な薄膜を形成する。紫外光を光重合開始剤で被覆されたベアリング表面に照射し、表面を架橋する。ベアリング表面でない部分は、光重合開始剤で被覆されることを防ぐためにマスクされてもよい。ＣＶＤ法もＵＨＭＷＰＥベアリング表面上に増感剤（光重合開始剤）を均一に被覆するために用いられてよい。代替的なベアリングの組み合わせとして、ＵＶで架橋されたＵＨＭＷＰＥ上のＵＶで架橋されたＵＨＭＷＰＥであることもできる。
【００５１】
いかなる残存する光重合開始剤も、有利には、インプラントの製作前で光架橋後に、予備成形された(preformed)ＵＨＭＷＰＥから除去されてよい。代替的には、製作後にインプラントが光架橋されるなら、残存する光重合開始剤は除去できる。
【００５２】
本明細書中の発明を特定の実施形態を参照して説明してきたが、これらの実施形態は単に本発明の原理と用途を例示したに過ぎない。それゆえ、例示的な実施形態には数多くの変更を加えてもよく、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の精神及び範囲を逸脱しない限り、他の変化を加えても構わないことが理解されよう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超高分子量ポリエチレン等の重合材料で作られ、照射及びアニールプロセスと、続くＵＶによる表面架橋により、より優れた耐酸化性及び耐摩耗性(wear resistance)が達成された医療用インプラントに関する。代替的に、ＵＨＭＷＰＥの基材は、未処理(virgin)のＵＨＭＷＰＥでも良いし、又はアントシアニン等の抗酸化剤を添加しても良い。
【背景技術】
【０００２】
超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）は、股関節部及び膝等の人工関節用のベアリング材料として使用されてきた。高度に架橋されたＵＨＭＷＰＥは、整形外科用ベアリング用途での現行の標準技術である。ＵＨＭＷＰＥを架橋する標準的な工程はγ線又は電子線の照射であり、実際の照射線量は約３〜１０Ｍｒａｄである。この照射線量の範囲では、摩耗率は、それぞれ、９．５Ｍｒａｄにおいて約２．５ｍｍ３／Ｍｃ及び３．３Ｍｒａｄにおいて２０ｍｍ３／Ｍｃである（特許文献１の図２２を参照されたい）。照射線量を１０Ｍｒａｄから５０Ｍｒａｄへ持続的に増大させると、摩耗率は０に向かって徐々に低下するが、それに伴って材料が脆くなるので臨床で使用できなくなる。それゆえ、０に近い摩耗率を有するＵＨＭＷＰＥを、照射線量を１０Ｍｒａｄ超に増大させることなく得ることが望ましい。そうすることで機械的特性が損なわれるのを免れる。
【０００３】
多様なポリマー系が生物医学的使用、特に整形外科用途の人工補綴物を作るために用いられてきた。それらの中でも、超高分子量ポリエチレンは、人工膝、股関節部、及びその他の代替関節の関節接合表面に広く用いられている。超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）とは、１３５℃の０．０５％デカヒドロナフタレン溶液濃度において、相対粘度が２．３以上である直鎖ポリエチレンと定義されている。その名目上の重量（すなわち平均分子量）は最低４００，０００かつ最大１０，０００，０００であり、通常３００万〜６００万である。その製造プロセスは、微粉末として供給されたポリマーを、ラム押出し及び圧縮成型を用いて棒状及び平板状等の多様な形態に固化することから始まる。その後、固化した棒又は平板を整形外科用インプラント部品の完成形へと仕上げる。代替的に、部品はＵＨＭＷＰＥ樹脂粉末の圧縮成型によって製造しても良い。
【０００４】
高エネルギー線は、放射の種類に関わらず、放射の間ポリマー中にフリーラジカルの発生を引き起こすことが知られている。また、発生するフリーラジカルの量又は数は、ポリマーが受ける放射量に依存し、かつ、ポリマーインプラント中のフリーラジカル分布は、部品の幾何形状、ポリマーの種類、線量率、放射線の種類に依存することも知られている。フリーラジカルの発生は、以下の反応により説明できる（ここでは、例示的にポリオレフィン及びγ線照射を用いる）：
【０００５】
【化１】
【０００６】
酸素が存在するなら、非特許文献１の中で説明されるように、以下の反応により一級のフリーラジカルｒ・は酸素及びポリマーと反応する。
【０００７】
【化２】
【０００８】
空気中の放射では、一級のフリーラジカルｒ・は酸素と反応し、ペルオキシルフリーラジカルｒＯ２を生じる。続いてポリオレフィン（ＵＨＭＷＰＥ等）と反応し、酸化的鎖切断反応を開始する（反応２〜反応６）。これらの反応を通じて、分子量、張性、摩耗性等のプラスチックの材料特性は低下する。
【０００９】
反応３及び反応５で生じるヒドロペルオキシド（ｒＯＯＨ及びＰＯＯＨ）は、反応７に示されるように、ゆっくりと分解して、照射後の劣化を開始することが分かっている。反応８及び反応９は、エステル又は炭素−炭素架橋を形成する、フリーラジカルの停止段階を表す。ポリマーの種類によって、反応２〜反応７に関連した反応８及び反応９の程度が変動し得る。照射されたＵＨＭＷＰＥでは、架橋に対する鎖切断の比として０．３の値が得られており、架橋が支配的な機構であるが、照射されたポリエチレンには有意な量の鎖切断が起こっていることを示している。
【００１０】
不活性な雰囲気下で放射する場合には、酸化剤が存在しないため、一級のフリーラジカルｒ・又は二級のフリーラジカルＰ・は、他の隣接するフリーラジカルとだけ反応でき、下に示す反応１０〜反応１２によって炭素―炭素架橋結合を生じる。全てのフリーラジカルが反応１０〜反応１２によって反応するならば、鎖切断は起こらず、それゆえ分子量の低下は起こらないはずである。さらに、架橋の程度は、照射前の出発ポリマーよりも大きくなる。他方では、生じるすべてのフリーラジカルが反応１０、反応１１、反応１２によって結合（combine）するわけではないなら、プラスチックの部品中にフリーラジカルが幾らか残存する。
【００１１】
【化３】
【００１２】
フリーラジカルが少なければ少ないほど、経時的にポリマーの物性が保たれることが知られている。フリーラジカルの数が多ければ多いほど、分子量及びポリマーの性質の低下の度合が大きくなる。出願人は、フリーラジカル架橋反応の完結の程度は反応速度及び反応時間に依存することを発見した。
【００１３】
ＵＨＭＷＰＥは、人工股関節等の人工補綴関節を作るのに一般的に使用されている。近年、組織の壊死及び界面での骨溶解がＵＨＭＷＰＥの摩耗破片への応答として起こり得ることが明らかになった。例えば、人工股関節中のＵＨＭＷＰＥでできた寛骨臼蓋の摩耗により、周辺の組織に微細な摩耗粒子が入る可能性がある。
【００１４】
ＵＨＭＷＰＥソケットの耐摩耗性を向上させること、及びそれにより摩耗破片の生成速度を小さくすることで、人工関節の耐用寿命は長くなり、若い患者にも適切に使用することが可能になり得る。結果として、ＵＨＭＷＰＥの耐摩耗性を向上させるために、ＵＨＭＷＰＥの物性に関して、多くの改良が提案されてきた。
【００１５】
超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）は、不活性雰囲気下、又は真空中で、例えばγ線又は電子線等の高エネルギー線を照射することで架橋可能であることが当該技術分野において既知である。γ線照射にＵＨＭＷＰＥを曝露すると、ポリマー中に多くのフリーラジカル反応が生じる。これらのうちの一つが架橋である。この架橋は、ポリマー中に、多方向の凝着摩耗(adhesive wear)に対する耐性をより高める３次元のネットワークを作り上げる。放射線照射により生じたＵＨＭＷＰＥのフリーラジカルはまた、鎖切断によりポリマーの分子量を低減する酸化に関与でき、物性の低下、脆化、及び摩耗率の有意な増大につながる。フリーラジカルは非常に長寿命（８年超）であるため、酸化は非常に長い時間に渡って継続するので、インプラントの寿命全体を通しての酸化の結果として摩耗率が上昇することになる。
【００１６】
Ｓｕｎらによる特許文献２（その教示は引用により本明細書の一部をなす）は、フリーラジカル発生への放射線の利用、及び酸化の前にフリーラジカル間で架橋を形成するための熱の利用を広く開示する。
【００１７】
Ｈｙｕｎらによる特許文献３は、人工関節での使用に適合したＵＨＭＷＰＥ材料を形成する方法に関する。すなわち、不活性雰囲気下又は真空中で、低線量の高エネルギー線を照射することで低度に材料を架橋し、放射線照射された材料を圧縮変形可能な温度（好ましくは融点以上）まで加熱し、圧縮変形を行い、続いて材料の冷却及び凝固(solidifying)を行う。適合ＵＨＭＷＰＥ材料では、耐摩耗性が改善されている。医療用インプラントは適合材料から機械加工されるか、または圧縮変形のステップ中に直接成形される。適合材料は非等方性を有するので、インプラントに機械加工した後に変形を受け易くすることが可能である。
【００１８】
Ｓａｌｏｖｅｙらによる特許文献４（その教示は引用により本明細書の一部をなす）は、ＵＨＭＷＰＥを含むポリマーの耐摩耗性を、溶融物における放射線照射を介した架橋により高める方法に関する。
【００１９】
Ｓａｕｍらによる特許文献５は、ＵＨＭＷＰＥを放射線照射によって処理した後、ポリエチレンを１５０℃を超える温度で熱的に処理することで架橋を再構成し、かつフリーラジカルを除くプロセスに関する。
【００２０】
逐次的な架橋は特許文献６（その開示は引用により本明細書の一部をなす）に説明される。特許文献６に開示される、三度架橋されたＵＨＭＷＰＥは、本明細書中では「Ｘ３」（Ｓｔｒｙｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）と呼ぶこととする。
【００２１】
紫外（ＵＶ）光架橋は、１９５０年代からポリエチレンを架橋するために使用されてきた。過去には、ＵＶは、ポリエチレン（ＰＥ）バルク材料、繊維、及びフィルム（光重合開始剤とＰＥ樹脂を混ぜ、次に樹脂をＵＶ照射下で固化し架橋する）を架橋するのに用いられてきた（例えば、特許文献７、非特許文献２、非特許文献３を参照されたい）。もう一方で、空気中、日光に曝露された際（低ＵＶ強度）のＰＥの劣化は広く知られた現象である。これを防ぐため、抗ＵＶ添加剤であるＰＥがポリエチレン樹脂に加えられることもある。しかしながら、開示されている従来技術に、ＵＶを、固化したＵＨＭＷＰＥベアリングの表面架橋法として用いたものはなく、また、ＵＶ法を、γ線又は電子線の照射により架橋された整形外科用途（例えば寛骨臼蓋、関節窩のベアリング、脛骨のベアリング表面、指や肘のＵＨＭＷＰＥベアリング）のＵＨＭＷＰＥベアリングの材料に追加の架橋層を生成するために用いたものもない。特許文献８は、電子線による表面架橋に関する。特許文献９は、脊椎で使用するポリマーベアリングに関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第６，８００，６７０号
【特許文献２】米国特許第５，４１４，０４９号
【特許文献３】米国特許第６，１６８，６２６号
【特許文献４】米国特許第６，２２８，９００号
【特許文献５】米国特許第６，３１６，１５８号
【特許文献６】米国特許第７，５１７，９１９号
【特許文献７】米国特許第６，２８１，２６４号
【特許文献８】米国特許第６，１６５，２２０号
【特許文献９】米国特許出願公開第２００７０２７０９７０号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Roger L. Clough及びShalaby W. Shalaby編「ポリマーに対する放射の影響（Radiation Effects on Polymers）」（American Chemical Society, Washington, D.C., 1991）
【非特許文献２】Chen Y.L.他著「ポリエチレンの光架橋（Photocrosslinking of Polyethylene）」（Journal Polymer Science, Polymer Chemistry Edition, 1989）
【非特許文献３】Qu B.J.他著「ポリエチレンの光架橋における新規開始剤としてのベンゾフェノン誘導体の光重合開始特性（Photoinitiating Characteristics Of Benzophenone Derivatives As New Initiators In The Photocrosslinking Of Polyethylene）」（Polymer Engineering and Science, July 2001）
【発明の概要】
【００２４】
少なくとも部分的に超高分子量ポリエチレンからなる医療用インプラントを形成するステップと、フリーラジカルを形成するために前記ポリエチレンにγ線又は電子線を照射し、空気への曝露の前に形成されたフリーラジカルを架橋するステップと、架橋されたポリエチレンのベアリング表面を光重合開始剤で被覆するステップと、その後に紫外線照射により被覆表面を光架橋するステップとを含む、耐摩耗性の超高分子量ポリエチレン医療用インプラントを製造する方法が提供される。
また、予備成形(preform)された超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）インプラントにγ線又は電子線を照射し、続いて、該ＵＨＭＷＰＥ中に架橋を形成するために低酸素雰囲気下で加熱するステップと、前記予備成形され架橋されたインプラントのベアリング表面を光重合開始剤で被覆するステップと、前記架橋されたＵＨＭＷＰＥの光重合開始剤で被覆された表面を紫外（ＵＶ）線により光架橋するステップとを含む、予備成形されたＵＨＭＷＰＥ医療用インプラントを架橋する方法が提供される。
さらに、第１ポリマーベアリングと、１ｍｍ未満の深さまで架橋されたベアリング表面を有する、前記第１ポリマーベアリング上の関節接合用の第２ポリマーベアリングとを含む整形外科用関節が提供される。
また、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）に抗酸化剤を添加するステップと、前記抗酸化剤を添加されたＵＨＭＷＰＥからなるインプラントのベアリング表面を光重合開始剤で被覆するステップと、その後、紫外線（ＵＶ）照射により前記ベアリング表面を架橋するステップとを含む、耐摩耗性のＵＨＭＷＰＥ医療用インプラントを製造する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】逐次的に(sequentially)架橋されたポリエチレン（ｘ３）、及び同様に逐次的に架橋（光架橋を含む）されたポリエチレン（ＰＸＬ）上のコバルト−クロムの摩耗（重量測定）を表すグラフである。
【図２】図１の光架橋された臼蓋の一対の比較写真であり、干渉計測プロフィロメーターを用いて得られたものである。それぞれ左は摩耗試験の前、右は２５０万サイクルの摩耗試験後のものである。
【図３】不活性(inner)雰囲気中、γ線照射により先に架橋された超高分子量ポリエチレンを光架橋した臼蓋、及び光架橋していない同様の臼蓋の、１００万サイクルの後のＰＥＥＫ表面における摩耗（重量測定）を示す図である。
【図４】未処理(virgin)の超高分子量ポリエチレンの、光架橋前後のアイゾッド衝撃エネルギーを示す。ＵＶ放射による光架橋後、破壊靱性の低下は観測されない。
【図５】Ｎ２ＶＡＣで処理された（酸素が１％未満である雰囲気中、３Ｍｒａｄのγ線線量、かつ続くアニーリングは行わない）ＵＨＭＷＰＥベアリング上のコバルト−クロム補綴大腿部(femoral)ヘッドにおける摩耗（体積測定）を示すグラフである。
【図６】Ｎ２ＶＡＣで処理されたＵＨＭＷＰＥベアリング上のＰＥＥＫ（ポリエーテルエーテルケトン）補綴大腿部ヘッドの摩耗（体積測定）を、ＵＶで光架橋した同様のベアリングと比較して示すグラフである。
【図７】３５０万サイクル（Ｍｃ）において、未処理の抗酸化剤添加ＵＨＭＷＰＥの摩耗（体積測定）を、ＵＶ表面架橋されている同様な抗酸化剤処理ＵＨＭＷＰＥと比較して示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明中では，紫外（ＵＶ）線は、ＵＨＭＷＰＥベアリング表面を光架橋し、既にγ線又は電子線で架橋されたバルクＵＨＭＷＰＥインプラントに、追加の架橋表層を生成するのに利用される。該インプラントは、１〜１０Ｍｒａｄの間、又はそれより高い量の範囲で前もって架橋されていても良い。該表層の厚みは、約１００μｍの深さに制御される。この範囲では、該表層は、測定可能な摩耗（ベアリング表面上のマシーンマークが保存されているかによって決めることができる）を示すことなく、少なくとも５００万回の摩耗シミュレーション試験に耐えることができる。
【００２７】
ポリエチレンのＵＶ架橋は、ＵＶ放射により発生する炭素中心フリーラジカルの反応である。ポリエチレンのＵＶ架橋の機構を下に簡潔に示す。ＵＶ光を、光重合開始剤であるベンゾフェノンを含むポリエチレンに放射すると、ベンゾフェノンはＵＶエネルギーを吸収し、三重項励起状態へと移行する。この三重項励起状態のベンゾフェノンは、ポリエチレンから水素を引き抜き、ポリエチレン炭素ラジカルを生じる。生成したＰＥ炭素中心ラジカルはフリーラジカル反応を経て架橋を形成する。
【００２８】
【化４】
【００２９】
三重項励起状態の量子収率は、ベンゾフェノンにおいては非常に高く、三重項状態は水素の引き抜きにおいて非常に効率的である。ＵＶ架橋プロセスにおいては、炭素−炭素結合の鎖切断は起こらず、炭素ラジカルは炭素−水素結合の開裂のみによって生じることに留意されたい。それゆえ、γ線又は電子線による架橋プロセスとは異なり、ＵＶ架橋は分子量の低下にはつながらない。
【００３０】
表面が光架橋された、既にバルク架橋されたＵＨＭＷＰＥの表面摩耗性能の向上により、ＵＨＭＷＰＥ寛骨臼蓋は摩耗する危険なく、ごく薄く（＜３ｍｍ）設計することができる。現在のＦＤＡの基準は、６．０ｍｍの厚さのＵＨＭＷＰＥである。より薄い臼蓋を用いることで大腿部ヘッドのサイズが最大化される。大腿部ヘッドのサイズが大きければ大きいほど、脱臼の確率は有意に低下する（脱臼は、全股関節置換の修正(revision)の原因の一位である）。非常に薄いＵＨＭＷＰＥベアリングのもう一つの長所は、股関節の表面を再建する用途の場合、ＵＨＭＷＰＥ上のコバルト−クロムを許容できることである。現在の表面再建ベアリングは、通常、コバルト−クロム上のコバルト−クロムであり、金属アレルギーを起こす患者もいる金属イオンを放出するかもしれない。
【００３１】
本発明のもう一つの長所は、膝の脛骨挿入物用途である。膝の修正の原因の一つは、脛骨インプラントが軟らかい骨床（bed）に位置してしまうことである。移植後時間が経つにつれ、脛骨の軟らかい骨はインプラントを低い位置に沈みこませ、大腿部と脛骨の間のギャップが広くなり、衝撃力が大きくなり、脛骨挿入物の摩耗を加速する。本発明により、脛骨挿入物を薄くすることが可能となる（例えば、通常の６ｍｍ基準に対して３ｍｍ）。脛骨挿入物が薄ければ薄いほど、骨の切断も少なくてすむ。大腿部側及び脛骨側の両方で、骨は硬さの勾配を有する。膝関節のベアリング部分に近いほど、骨も硬くなる。すなわち、切断する骨が薄いほど、膝インプラントは強い骨に接することとなる。
【００３２】
通常、摩耗率(wear rate)は、１０Ｍｒａｄのγ線を照射されたバルクＵＨＭＷＰＥで２．５ｍｍ／百万サイクルよりも大きい。
【００３３】
ゆえに、γ線又は電子線で既に架橋された材料上に施された追加のＵＶ表面光架橋は、予想外にも、現在の架橋されたＵＨＭＷＰＥよりも低い摩耗を生じる。最終的な耐摩耗性能は、高度に架橋されたＵＨＭＷＰＥからできた、表面がＵＶ表面架橋されていないものに比べて有意に向上した。向上した光架橋表面により、代替ベアリング材料（例えば一般にＰＡＥＫ、特にＰＥＥＫ）の使用が可能となる。
【００３４】
ＵＶによる架橋は、非イオン型の架橋方法である。架橋プロセス中、ＵＨＭＷＰＥ中のＣ−Ｈ結合のみが開裂し、続いて架橋される。ゆえに、Ｃ−Ｃ結合開裂は生じず、架橋後の分子量の低下は不可能である。
【００３５】
ＵＶは表層のみを架橋し、耐摩耗性を向上するが、バルク材料全体は未処理(virgin)の状態のまま保たれるか、又は低度に架橋された状態に保たれる（例えばＮ２−Ｖａｃプロセス）。Ｎ２−Ｖａｃプロセスでは、１％未満の酸素（窒素）中、ＵＨＭＷＰＥを３Ｍｒａｄで処理し、続くアニーリングは行わない。それゆえ、部品(component)全体が高い破壊靭性を有する（図４）。このことは、特に脛骨挿入物で長所であり、ＵＶ架橋された層の厚みは２００ミクロン未満となり、これは、ベアリング表面下でのミーゼス応力（von Mises stress）の深さである１〜２ｍｍに比べて非常に小さい。それゆえ、ＵＶ架橋されたベアリングでは、接合表面の摩耗は低く、疲労摩耗（点食と剥離）もより少ない。
【００３６】
耐摩耗性ポリエチレン医療用インプラント（例えば整形外科用インプラント）の製造方法は、少なくとも部分的には超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）から医療用インプラントを形成することを含む。ＵＨＭＷＰＥにγ線又は電子線を照射することによりフリーラジカルが生じる。続いて、生じたフリーラジカルは、空気への曝露の前に、熱を用いて架橋される。代替的に、米国特許出願公開第２０１０００３６４９１号（その開示は引用することにより本明細書中の一部をなす）で議論されるように、ＵＨＭＷＰＥに抗酸化剤（ビタミンＥ、アントシアニン（arothocynanin））を添加しても良い。架橋されたポリエチレンのベアリング表面は、光重合開始剤で被覆される。被覆の乾燥後、被覆表面は紫外線（ＵＶ）放射により架橋される。好ましくは、光重合開始剤はベンゾフェノンである。ベンゾフェノンによる被覆は蒸着により行われる。代替的には、ベンゾフェノンでの被覆は、ベンゾフェノンのアセトン溶液中への浸漬により行われても良く、その際の濃度は、好ましくはアセトン１ｍｌにつきベンゾフェノン１〜１００ｍｇ、さらに好ましくはアセトン１ｍｌにつき１０ｍｇである。ＵＶでの光架橋の前に架橋されている場合には、γ線又は電子線の照射及び架橋は、特許文献６に説明されるように逐次的に行われる。この方法を用いた場合、各放射線量は３．０ＭＲａｄ以下である。該被覆プロセスは、光重合開始剤がＵＨＭＷＰＥに２００ミクロンと１ｍｍの間の深さまで浸透することができるようなものである。深さは光重合開始剤への浸漬(soak)時間に依存する。インプラントは、γ線架橋又は電子線架橋と、光架橋との間の冷却を許容される。光架橋は、好ましくは、約６５℃、又は６５℃と室温との間で起こることが好ましい。
【００３７】
使用可能な光重合開始剤としては、２−メチルアントラキノン、２−エチルアントラキノン、２−クロロアントラキノン、ｐ−クロラニル、ベンジルスルフィド、ベンジルスルホキシド、フェニルスルホキシド、４−アセチルビフェニル、アントロン、ヘキサクロロベンゼン、ベンゾフェノン、４，４’−ジメトキシベンゾフェノン（dimethoxybezophenone）、４−ニトロベンゾフェノン、２−クロロベンゾフェノン、４−クロロベンゾフェノン、及び４，４’−ジクロロベンゾフェノンが挙げられる。
【００３８】
光架橋に用いられるＵＶ光は、好ましくは３００〜４００ｎｍ、最も好ましくは３５０ｎｍの波長を有する。光強度は最大１００ｍＷ／ｃｍ２であるが、好ましくは（prerably）５０ｍＷ／ｃｍ２であり得る。
【００３９】
ＵＶによる架橋は、酸素を含まない(oxygen-free)媒体中で行うことができる。酸素を含まない反応媒体としては、酸素を含まない水、不活性雰囲気が挙げられる。反応温度は最大でＵＨＭＷＰＥの溶融温度（約１３５℃）まで可能である。
【００４０】
ＵＶによる架橋方法は、ベアリング表面のみを選択的に架橋することができ、ベアリングでない表面はマスクされ、さらに表面架橋されない。このことは、耐摩耗性を最大化し、部品（例えば脛骨挿入物のポリエチレンポスト）の破損につながりかねない品質の低下を防ぐ。
【００４１】
ＵＶによる架橋は、γ線又は電子線によるものと比べて、安価な工程である。
【実施例】
【００４２】
実施例１
市販のポリエチレン寛骨臼蓋(acetabular cup)（Ｓｔｒｙｋｅｒ米国特許（特許文献２）に従いＮ２Ｖａｃ処理）又は未処理のＧＵＲ１０２０ＵＨＭＷＰＥ（Ｓｔｒｙｋｅｒ米国特許（特許文献６）により、３度逐次的に架橋される。Ｓｔｒｙｋｅｒ ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓから入手）を用いた。３５０ｎｍの波長を有する紫外光を光源として使用した。Ａｌｄｒｉｃｈ製のベンゾフェノンを光重合開始剤として使用した。
【００４３】
ＵＶ架橋プロセスは以下に説明したとおりである。既にバルク架橋された幾つかのＵＨＭＷＰＥ寛骨臼蓋をベンゾフェノンのアセトン溶液に浸漬した。１分後、各臼蓋を溶液から取り出し、真空で１時間乾燥した。臼蓋は、無酸素水を生成するために不活性ガス（窒素）でパージしたガラス容器中の脱イオン水に浸漬した。ガラス容器を密封し、６５℃の湯浴に入れた。次に、各臼蓋に最大２時間紫外光を照射した。光照射後（これにより光架橋（ＰＸＬ）が生じた）、各臼蓋をアセトン及び水で洗浄した。このプロセス中、見た目に変化は観測されなかった。光架橋された（ＰＸＬ）臼蓋を、耐摩耗性能に関して股関節部シミュレーターマシーンを用いて試験した。コバルト−クロム及びプラスチック球ヘッド（ＰＥＥＫ）はＵＶ架橋された臼蓋の一つに対して用いた。未処理の臼蓋をコントロールとして用いた。摩耗試験は、ＡＳＴＭ標準方法に従い、社内で行われた。摩耗重量はＡＳＴＭ Ｆ２０２５を用いて得た。浸漬時間は、アセトン１ｍｌ当たり１０ｍｇのベンゾフェノンを含む溶液中１分間であった。ＵＶ放射は、５０ｍＷ／ｃｍ２、かつ波長は平均して３５０ｎｍであった。
【００４４】
図１は、逐次的に架橋された（ＣｏＣｒ／Ｘ３（登録商標））臼蓋、及び光架橋されたＣｏＣｒ／Ｘ３（登録商標）−ＰＸＬの同様な臼蓋上のコバルト−クロムの大腿部ヘッドの摩耗（体積測定）（ｍｇ）を示す。ＣｏＣｒ／Ｘ３（登録商標）−ＰＸＬでは摩耗は観測されなかった。ＵＨＭＷＰＥは、特許文献６に説明されるプロセスに従い、最初に３度架橋されていた。図２に示したように、光架橋された臼蓋につけたマシーンマークは２５０万サイクル後においても依然として目視可能であることもわかった。
【００４５】
Ｎ２Ｖａｃ処理された臼蓋上のＰＥＥＫヘッド、及びＮ２Ｖａｃ処理済かつＰＸＬの臼蓋上のＰＥＥＫヘッドの摩耗試験においても同様の結果が得られた（図３）。該臼蓋は直径２８ｍｍで、標準の股関節部シミュレーター中にＰＥＥＫヘッドを有する。ＰＥＥＫ／Ｎ２Ｖａｃ−ＰＸＬにおいては１００万サイクル後摩耗は観測されなかったが、光架橋されていないＮ２Ｖａｃ臼蓋では、１０ｍｇを上回る摩耗（重量測定）を生じた。
【００４６】
図４は、未処理の超高分子量ポリエチレンの、光架橋前後のアイゾッド衝撃エネルギーを示す。ＵＶ放射による光架橋後の破壊靱性(fracture toughness)の低下は観測されない。
【００４７】
図５は、Ｎ２ＶＡＣで処理された（酸素が１％未満である雰囲気中、３Ｍｒａｄのγ線線量、かつ続くアニーリングは行わない）ＵＨＭＷＰＥベアリング上のコバルト−クロム補綴大腿部ヘッドの摩耗（体積測定）により試験されたＡＳＴＭ Ｆ−６４８−０４を示すグラフである。
【００４８】
図６は、Ｎ２ＶＡＣで処理されたＵＨＭＷＰＥベアリング上のＰＥＥＫ（ポリエーテルエーテルケトン）補綴大腿部ヘッドの摩耗（体積測定）を示すグラフである。
【００４９】
図７は、未処理の抗酸化剤（アントシアニン）添加ＵＨＭＷＰＥを、ＵＶ表面架橋した同様の抗酸化剤処理ＵＨＭＷＰＥと比較して、共に３５０万サイクルでの摩耗（体積測定）を示すグラフであり、摩耗率をｍｍ３／百万サイクルで表す。
【００５０】
ベンゾフェノンでＵＨＭＷＰＥを被覆する代替的な方法として、物理蒸着法（ＰＶＤ）が利用される。光重合開始剤は、沸点以上に加熱することで揮発し、続いて、ＵＨＭＷＰＥベアリング表面で凝縮し均一な薄膜を形成する。紫外光を光重合開始剤で被覆されたベアリング表面に照射し、表面を架橋する。ベアリング表面でない部分は、光重合開始剤で被覆されることを防ぐためにマスクされてもよい。ＣＶＤ法もＵＨＭＷＰＥベアリング表面上に増感剤（光重合開始剤）を均一に被覆するために用いられてよい。代替的なベアリングの組み合わせとして、ＵＶで架橋されたＵＨＭＷＰＥ上のＵＶで架橋されたＵＨＭＷＰＥであることもできる。
【００５１】
いかなる残存する光重合開始剤も、有利には、インプラントの製作前で光架橋後に、予備成形された(preformed)ＵＨＭＷＰＥから除去されてよい。代替的には、製作後にインプラントが光架橋されるなら、残存する光重合開始剤は除去できる。
【００５２】
本明細書中の発明を特定の実施形態を参照して説明してきたが、これらの実施形態は単に本発明の原理と用途を例示したに過ぎない。それゆえ、例示的な実施形態には数多くの変更を加えてもよく、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の精神及び範囲を逸脱しない限り、他の変化を加えても構わないことが理解されよう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも部分的に超高分子量ポリエチレンからなる医療用インプラントを形成するステップと、
フリーラジカルを形成するために前記ポリエチレンにγ線又は電子線を照射し、空気への曝露の前に形成されたフリーラジカルを架橋するステップと、
架橋されたポリエチレンのベアリング表面を光重合開始剤で被覆するステップと、
その後に紫外線照射により被覆表面を光架橋するステップと
を含む、耐摩耗性の超高分子量ポリエチレン医療用インプラントを製造する方法。
【請求項２】
前記光重合開始剤が、ベンゾフェノンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ベンゾフェノンでの被覆が、蒸着により行われる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ベンゾフェノンでの被覆が、ベンゾフェノンのアセトン溶液への浸漬により行われる請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記医療用インプラントが、整形外科用インプラントである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記γ線又は電子線の照射、及び前記架橋が、少なくとも２つの逐次的な放射線量で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項７】
各放射線量が、３．０ＭＲａｄ未満である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＵＶ及び前記光重合開始剤が、約１ｍｍ未満の深さまで浸透する請求項１の方法。
【請求項９】
前記インプラントが、γ線又は電子線での架橋と前記光架橋の間に冷却される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
予備成形された超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）インプラントにγ線又は電子線を照射し、続いて、該ＵＨＭＷＰＥ中に架橋を形成するために低酸素雰囲気下で加熱するステップと、
前記予備成形され架橋されたインプラントのベアリング表面を光重合開始剤で被覆するステップと、
前記架橋されたＵＨＭＷＰＥの光重合開始剤で被覆された表面を紫外（ＵＶ）線により光架橋するステップと
を含む、予備成形されたＵＨＭＷＰＥ医療用インプラントを架橋する方法。
【請求項１１】
前記光重合開始剤が、ベンゾフェノンである請求項１０に記載の方法.
【請求項１２】
前記ベンゾフェノンでの被覆が、蒸着により行われる請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ベンゾフェノンでの被覆が、ベンゾフェノンのアセトン溶液への浸漬により行われる請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記医療用インプラントが、整形外科用インプラントである請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記医療用インプラントが、寛骨臼蓋又は脛骨挿入物である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記γ線又は電子線の照射、及び前記架橋が、少なくとも２つの逐次的な放射線量で行われる請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
各放射線量が、３．０ＭＲａｄ未満である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＵＶ及び前記光重合開始剤が、２００ｍミクロン未満の深さまで浸透する請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
第１ポリマーベアリングと、
１ｍｍ未満の深さまで架橋されたベアリング表面を有する、前記第１ポリマーベアリング上の関節接合用の第２ポリマーベアリングと
を含む整形外科用関節。
【請求項２０】
前記第１ポリマーベアリングが，ポリアリールエーテルケトン（ＰＡＥＫ）を含む請求項１９に記載の整形外科用関節。
【請求項２１】
前記ＰＡＥＫが，ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）である請求項２０に記載の整形外科用関節。
【請求項２２】
前記第２ポリマーベアリングが、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）である請求項２０に記載の整形外科用関節。
【請求項２３】
前記第２ポリマーベアリングが、架橋の前に、抗酸化剤を添加されている請求項２２に記載の整形外科用関節。
【請求項２４】
超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）に抗酸化剤を添加するステップと、
前記抗酸化剤を添加されたＵＨＭＷＰＥからなるインプラントのベアリング表面を光重合開始剤で被覆するステップと、
その後、紫外線（ＵＶ）照射により前記ベアリング表面を架橋するステップと
を含む、耐摩耗性のＵＨＭＷＰＥ医療用インプラントを製造する方法。
【請求項２５】
前記光重合開始剤が、前記抗酸化剤を添加されたＵＨＭＷＰＥの表面１ｍｍ未満まで浸透する請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗酸化剤を添加されたＵＨＭＷＰＥが、ベンゾフェノンとアセトンの混合物に浸漬される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ベンゾフェノンが、前記抗酸化剤を添加されたＵＨＭＷＰＥに２００ミクロンと１ｍｍの間の深さまで浸透される請求項２６に記載の方法。
【請求項１】
少なくとも部分的に超高分子量ポリエチレンからなる医療用インプラントを形成するステップと、
フリーラジカルを形成するために前記ポリエチレンにγ線又は電子線を照射し、空気への曝露の前に形成されたフリーラジカルを架橋するステップと、
架橋されたポリエチレンのベアリング表面を光重合開始剤で被覆するステップと、
その後に紫外線照射により被覆表面を光架橋するステップと
を含む、耐摩耗性の超高分子量ポリエチレン医療用インプラントを製造する方法。
【請求項２】
前記光重合開始剤が、ベンゾフェノンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ベンゾフェノンでの被覆が、蒸着により行われる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ベンゾフェノンでの被覆が、ベンゾフェノンのアセトン溶液への浸漬により行われる請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記医療用インプラントが、整形外科用インプラントである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記γ線又は電子線の照射、及び前記架橋が、少なくとも２つの逐次的な放射線量で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項７】
各放射線量が、３．０ＭＲａｄ未満である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＵＶ及び前記光重合開始剤が、約１ｍｍ未満の深さまで浸透する請求項１の方法。
【請求項９】
前記インプラントが、γ線又は電子線での架橋と前記光架橋の間に冷却される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
予備成形された超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）インプラントにγ線又は電子線を照射し、続いて、該ＵＨＭＷＰＥ中に架橋を形成するために低酸素雰囲気下で加熱するステップと、
前記予備成形され架橋されたインプラントのベアリング表面を光重合開始剤で被覆するステップと、
前記架橋されたＵＨＭＷＰＥの光重合開始剤で被覆された表面を紫外（ＵＶ）線により光架橋するステップと
を含む、予備成形されたＵＨＭＷＰＥ医療用インプラントを架橋する方法。
【請求項１１】
前記光重合開始剤が、ベンゾフェノンである請求項１０に記載の方法.
【請求項１２】
前記ベンゾフェノンでの被覆が、蒸着により行われる請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ベンゾフェノンでの被覆が、ベンゾフェノンのアセトン溶液への浸漬により行われる請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記医療用インプラントが、整形外科用インプラントである請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記医療用インプラントが、寛骨臼蓋又は脛骨挿入物である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記γ線又は電子線の照射、及び前記架橋が、少なくとも２つの逐次的な放射線量で行われる請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
各放射線量が、３．０ＭＲａｄ未満である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＵＶ及び前記光重合開始剤が、２００ｍミクロン未満の深さまで浸透する請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
第１ポリマーベアリングと、
１ｍｍ未満の深さまで架橋されたベアリング表面を有する、前記第１ポリマーベアリング上の関節接合用の第２ポリマーベアリングと
を含む整形外科用関節。
【請求項２０】
前記第１ポリマーベアリングが，ポリアリールエーテルケトン（ＰＡＥＫ）を含む請求項１９に記載の整形外科用関節。
【請求項２１】
前記ＰＡＥＫが，ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）である請求項２０に記載の整形外科用関節。
【請求項２２】
前記第２ポリマーベアリングが、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）である請求項２０に記載の整形外科用関節。
【請求項２３】
前記第２ポリマーベアリングが、架橋の前に、抗酸化剤を添加されている請求項２２に記載の整形外科用関節。
【請求項２４】
超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）に抗酸化剤を添加するステップと、
前記抗酸化剤を添加されたＵＨＭＷＰＥからなるインプラントのベアリング表面を光重合開始剤で被覆するステップと、
その後、紫外線（ＵＶ）照射により前記ベアリング表面を架橋するステップと
を含む、耐摩耗性のＵＨＭＷＰＥ医療用インプラントを製造する方法。
【請求項２５】
前記光重合開始剤が、前記抗酸化剤を添加されたＵＨＭＷＰＥの表面１ｍｍ未満まで浸透する請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗酸化剤を添加されたＵＨＭＷＰＥが、ベンゾフェノンとアセトンの混合物に浸漬される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ベンゾフェノンが、前記抗酸化剤を添加されたＵＨＭＷＰＥに２００ミクロンと１ｍｍの間の深さまで浸透される請求項２６に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２０１２−５８２４（Ｐ２０１２−５８２４Ａ）
【公開日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−１０３６２８（Ｐ２０１１−１０３６２８）
【出願日】平成２３年５月６日（２０１１．５．６）
【出願人】（５００２３９３７３）ハウメディカ・オステオニクス・コーポレイション (13)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１０３６２８（Ｐ２０１１−１０３６２８）
【出願日】平成２３年５月６日（２０１１．５．６）
【出願人】（５００２３９３７３）ハウメディカ・オステオニクス・コーポレイション (13)
【Ｆターム（参考）】
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