複素環置換3−アルキルアゼチジン誘導体
構造式(I)の新規化合物は、カンナビノイド−1(CB1)受容体のアンタゴニスト及び/又はインバースアゴニストであり、CB1受容体により仲介される疾患の治療、予防及び抑制に有用である。本発明の化合物は、精神病、記憶欠損、認知障害、アルツハイマー病、偏頭痛、神経障害、多発性硬化症及びギラン−バレー症候群を含む神経炎症性障害、ウイルス性脳炎の炎症性後遺症、脳血管傷害及び頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、運動障害、並びに統合失調症の治療における中枢作用薬として有用である。化合物は、薬物乱用障害の治療、肥満又は摂食障害の治療、並びに喘息、便秘、慢性腸偽閉塞、肝硬変、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療にも有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式I:
【化1】
〔式中、
Ar1は、
(1)
【化2】
(2)
【化3】
(式中、X1、X2、X3及びX4のうちの1つは、−N−であり、他は、それぞれ−CH−及び−C(Rc)−から選択され、但し、X1、X2、X3及びX4のうちの1つのみが−C(Rc)−である)、
(3)
【化4】
(4)
【化5】
から選択され;
Ar2は、
(1)
【化6】
(2)
【化7】
(式中、X1、X2、X3及びX4のうちの1つは、−N−であり、他は、それぞれ−CH−及び−C(Rc)−から選択され、但し、X1、X2、X3及びX4のうちの1つのみが−C(Rc)−である)、
から選択され;
Xは、
(1)ヒドロキシ、
(2)直鎖又は分岐鎖の、未置換又は1〜2つのRb置換基で置換されている、C1−6アルキル、
(3)ペルフルオロC1−6アルキル、
(4)直鎖又は分岐鎖の、未置換又は1〜2つのRb置換基で置換されている、C2−6アルケニル、
(5)直鎖又は分岐鎖の、未置換又は1〜2つのRb置換基で置換されている、C2−6アルキニル、
(6)シアノ、
(7)−C(O)R11、
(8)−C(O)OR12、
(9)−C(O)N(R12)(R13)、
(10)−N(R14)S(O)nR11、
(11)−NR14C(O)R11、
(12)−NR14C(O)OR11、
(13)−N(R12)(R13)、
(14)−S(O)nR11、
(15)−OR11、
(16)−OC(O)R11、及び
(17)−OC(O)N(R12)(R13)
から選択され;
Yは、
(1)水素、
(2)ヒドロキシ、
(3)C1−3アルキルオキシ、
(4)フルオロ、
(5)C1−3アルキル、
(6)トリフルオロメチル、及び
(7)−N(R12)(R13)
から選択され;
Zは、水素、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、メチル及び−N(R12)(R13)から選択され;
R1は、
(1)
【化8】
(2)
【化9】
(式中、R8及びRgは、環の炭素原子に結合している)、
(3)
【化10】
(式中、R8及びRgは、環の炭素原子に結合している)、
(4)
【化11】
(式中、R8及びRgは、環の炭素原子に結合している)、
(5)
【化12】
(式中、R8及びRgは、環の炭素原子に結合している)、
(6)
【化13】
(式中、R8及びRgは、環の炭素原子に結合している)、
(7)
【化14】
(式中、R8は、環の炭素原子に結合している)、
(8)
【化15】
(式中、R8は、環の炭素原子に結合している)、及び
(9)
【化16】
(式中、R8は、環の炭素原子に結合している)
から選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)直鎖又は分岐鎖の、未置換又は1若しくは2つのRb置換基で置換されている、C1−6アルキル、
(3)フルオロ、
(4)ヒドロキシル、
(5)直鎖又は分岐鎖のペルフルオロC1−6アルキル
から選択され;
R3は、
(1)水素、
(2)直鎖又は分岐鎖の、未置換又は1若しくは2つのRb置換基で置換されている、C1−6アルキル、
(3)フルオロ、
(4)ヒドロキシ、及び
(5)直鎖又は分岐鎖のペルフルオロC1−6アルキル
から選択されるか;或いは
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基又は3〜7員炭素環を形成し;
但し、Xがヒドロキシ、−NR14C(O)R11、−NR14C(O)OR11、−N(R12)(R13)又は−OR11である場合、
(1)R2及びR3は、両方が水素であることはなく、そして
(2)R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成せず;
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素、未置換又はRbで置換されているC1−6アルキル、及び未置換又はRbで置換されているC2−6アルケニルから選択され;
R8は、
(1)R15、
(2)水素、
(3)ハロゲン、
(4)−OR11、
(5)−CF3、
(6)アリール、
(7)ヘテロアリール、
(8)シアノ、
(9)−C(O)R11、
(10)−C(O)OR11、
(11)−C(O)N(R12)(R13)、
(12)−N(R14)S(O)nR11、
(13)−NR14C(O)R11、
(14)−NR14C(O)OR11、
(15)−N(R12)(R13)、
(16)−S(O)nR11、
(17)−S(O)2OR11、
(18)−OC(O)R11、
(19)−OC(O)N(R12)(R13)、
(20)−NO2、
(21)C3−7シクロアルキル、
(22)シクロヘテロアルキル、
(23)C1−6アルキル、
(24)C2−6アルケニル、
(25)C2−6アルキニル、及び
(26)アリール−C1−6アルキル、
から選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Rdから独立して選択される基から選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく;
R9は、
(1)R15、
(2)水素、
(3)ハロゲン、
(4)−OR11、
(5)−CF3、
(6)アリール、
(7)ヘテロアリール、
(8)シアノ、
(9)−C(O)R11、
(10)−C(O)OR11、
(11)−C(O)N(R12)(R13)、
(12)−N(R14)S(O)nR11、
(13)−NR14C(O)R11、
(14)−NR14C(O)OR11、
(15)−N(R12)(R13)、
(16)−S(O)nR11、
(17)−S(O)2OR11、
(18)−OC(O)R11、
(19)−OC(O)N(R12)(R13)、
(20)−NO2、
(21)C3−7シクロアルキル、
(22)シクロヘテロアルキル、
(23)C1−6アルキル、
(24)C2−6アルケニル、
(25)C2−6アルキニル、及び
(26)アリール−C1−6アルキル、
から選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Rdから独立して選択される基から選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく;
R10は、
(1)R15、
(2)水素、
(3)ハロゲン、
(4)−OR11、
(5)−CF3、
(6)アリール、
(7)ヘテロアリール、
(8)シアノ、
(9)−C(O)R11、
(10)−C(O)OR11、
(11)−C(O)N(R12)(R13)、
(12)−N(R14)S(O)nR11、
(13)−NR14C(O)R11、
(14)−NR14C(O)OR11、
(15)−N(R12)(R13)、
(16)−S(O)nR11、
(17)−S(O)2OR11、
(18)−OC(O)R11、
(19)−OC(O)N(R12)(R13)、
(20)−NO2、
(21)C3−7シクロアルキル、
(22)シクロヘテロアルキル、
(23)C1−6アルキル、
(24)C2−6アルケニル、
(25)C2−6アルキニル、及び
(26)アリール−C1−6アルキル、
から選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Rdから独立して選択される基から選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく;
但し、R8、R9及びR10のうちの少なくとも1つは、R15であり;
R11は、
(1)直鎖又は分岐鎖の、未置換又は1〜3つのRa置換基で置換されている、C1−4アルキル、
(2)未置換又は1〜3つのRa置換基で置換されているアリール、
(3)アリールC1−4アルキル(アルキルが、直鎖又は分岐鎖の、未置換又は1、2若しくは3個の炭素原子において1〜3つのRa置換基で置換されている)、及び
(4)−CF3
から選択され;
R12及びR13は、互いに独立して、
(1)水素、
(2)直鎖又は分岐鎖の、未置換又はRaから選択される1〜3つの置換基で置換されている、C1−8アルキル、
(3)直鎖又は分岐鎖のC2−8アルケニル、
(4)直鎖又は分岐鎖のペルフルオロC1−6アルキル、
(5)未置換又はRaから選択される1〜3つの置換基で置換されているC3−7シクロアルキル、
(6)アルキルが直鎖又は分岐鎖であるシクロアルキル−C1−6アルキル、
(7)シクロヘテロアルキル、
(8)未置換又はRaから選択される1〜3つの置換基で置換されているアリール、
(9)未置換又はRaから選択される1〜3つの置換基で炭素若しくは窒素原子が置換されているヘテロアリール、
(10)アルキルが直鎖又は分岐鎖であるアリールC1−6アルキル、
(11)アルキルが直鎖又は分岐鎖であるヘテロアリールC1−6アルキル、
から選択されるか、或いは
R12及びR13は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びN−R14から独立して選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を含有する4〜7員の複素環を形成し;
R14は、水素、直鎖又は分岐鎖の、未置換又は1〜3個のハロゲン原子で置換されている、C1−6アルキル及びC2−6アルケニルから選択され;
R15は、それぞれ、
【化17】
から選択される5員不飽和複素環であり;
Raは、それぞれ、
(1)ハロゲン、
(2)N(Re)(Rf)、
(3)カルボキシ、
(4)C1−4アルキル、
(5)C1−4アルコキシ、
(6)アリール、
(7)アリールC1−4アルキル、
(8)ヒドロキシ、
(9)CF3、
(10)−OC(O)C1−4アルキル、及び
(11)アリールオキシ
から独立して選択され、
ここでアルキルは、直鎖又は分岐鎖であり;
Rbは、それぞれ、
(1)ハロゲン、
(2)−OR11、
(3)−CF3、
(4)アリール、
(5)ヘテロアリール、
(6)シアノ、
(7)−C(O)R11、
(8)−C(O)OR11、
(9)−C(O)N(Re)(Rf)、
(10)−N(R14)S(O)nR11、
(11)−NR14C(O)R11、
(12)−NR14C(O)OR11、
(13)N(Re)(Rf)、
(14)−S(O)nR11、
(15)−S(O)2OR11、
(16)−OC(O)R11、
(17)−OC(O)N(Re)(Rf)、
(18)−NO2、
(19)C3−7シクロアルキル、及び
(20)シクロヘテロアルキル
から独立して選択され;
ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールは、Rdから独立して選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく;
Rcは、それぞれ、
(1)ハロゲン、
(2)−OR11、
(3)−CF3、
(4)アリール、
(5)ヘテロアリール、
(6)シアノ、
(7)−C(O)R11、
(8)−C(O)OR11、
(9)−C(O)N(R12)(R13)、
(10)−N(R14)S(O)nR11、
(11)−NR14C(O)R11、
(12)−NR14C(O)OR11、
(13)−N(R12)(R13)、
(14)−S(O)nR11、
(15)−S(O)2OR11、
(16)−OC(O)R11、
(17)−OC(O)N(R12)(R13)、
(18)−NO2、
(19)C3−7シクロアルキル、
(20)シクロヘテロアルキル、
(21)C1−6アルキル、
(22)C2−6アルケニル、
(23)C2−6アルキニル、及び
(24)アリール−C1−6アルキル、
から独立して選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Rdから独立して選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく;
Rdは、それぞれ、
(1)ハロゲン、
(2)−NR12R13、
(3)C1−4アルキル、
(4)C1−4アルコキシ、
(5)アリール、
(6)アリールC1−4アルキル、
(7)ヒドロキシ、
(8)CF3、
(9)−OCF3、
(10)−C(O)R11、
(11)−CO2R11、
(12)−C(O)NR12R13、
(13)−OC(O)C1−4アルキル、
(14)−NR14C(O)R11、
(15)−OC(O)NR12R13、
(16)−NR14C(O)OR11、
(17)−NR14C(O)NR12R13、
(18)−OC(O)NR12R13、及び
(19)アリールオキシ
から独立して選択され、
ここでアルキルは、直鎖又は分岐鎖であり;
Re及びRfは、互いに独立して、
(1)水素、
(2)直鎖又は分岐鎖の、未置換又はハロゲン、ヒドロキシ及びC1−6アルキルオキシから選択される1〜3つの置換基で置換されている、C1−8アルキル、
(3)直鎖又は分岐鎖のC2−8アルケニル、
(4)直鎖又は分岐鎖のペルフルオロC1−6アルキル、
(5)直鎖又は分岐鎖の、未置換又は炭素原子がハロゲン、ヒドロキシ及びC1−6アルキルオキシから選択される1〜3つの置換基で置換されている、C1−8アルキルカルボニル、
(6)直鎖又は分岐鎖の、未置換又は炭素原子がハロゲン、ヒドロキシ及びC1−6アルキルオキシから選択される1〜3つの置換基で置換されている、C1−8アルキルカルボニルオキシ、
(7)C3−7シクロアルキル、
(8)アルキルが直鎖又は分岐鎖であるシクロアルキル−C1−6アルキル、
(9)シクロヘテロアルキル、
(10)未置換又はハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される1〜3つの置換基で置換されているアリール、
(11)未置換又は炭素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される1〜3つの置換基で置換されているアリールカルボニル、
(12)未置換又は炭素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される1〜3つの置換基で置換されているアリールカルボニルオキシ、
(13)未置換又は炭素若しくは窒素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される1〜3つの置換基で置換されているヘテロアリール、
(14)アルキルが直鎖又は分岐鎖であるアリールC1−6アルキル、及び
(15)アルキルが直鎖又は分岐鎖であるヘテロアリールC1−6アルキル
から選択されるか、或いは
Re及びRfは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びN−R14から独立して選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を含有する4〜7員の複素環を形成し;
Rgは、それぞれ、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−OR11、
(4)−CF3、
(5)アリール、
(6)ヘテロアリール、
(7)シアノ、
(8)−C(O)R11、
(9)−C(O)OR11、
(10)−C(O)N(R12)(R13)、
(11)−N(R14)S(O)nR11、
(12)−NR14C(O)R11、
(13)−NR14C(O)OR11、
(14)−N(R12)(R13)、
(15)−S(O)nR11、
(16)−S(O)2OR11、
(17)−OC(O)R11、
(18)−OC(O)N(R12)(R13)、
(19)−NO2、
(20)C3−7シクロアルキル、
(21)シクロヘテロアルキル、
(22)C1−6アルキル、
(23)C2−6アルケニル、
(24)C2−6アルキニル、及び
(25)アリール−C1−6アルキル、
から独立して選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Rdから独立して選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく;
Rhは、それぞれ、
(1)−H、
(2)−OH、
(3)−SH、
(4)−NH2、
(5)C1−3アルキル、及び
(6)−CF3
から独立して選択され;
Riは、それぞれ、
(1)−H、
(2)−OH、
(3)−SH、
(4)−NH2、
(5)C1−3アルキル、及び
(6)−CF3
から独立して選択され;
Rkは、それぞれ、
(1)−H、及び
(2)C1−3アルキル
から独立して選択され;
nは、0、1及び2から選択される〕
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項2】
R4、R5、R6、R7、Y及びZがそれぞれ水素である、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項3】
Ar1が、
【化18】
(式中、Rgは、水素であり、そしてR9は、R15、水素及びシアノから選択される)であり;
Ar2が、
【化19】
(式中、R10は、R15、水素、ハロゲン及びシアノから選択される)であり;
Xが、
(1)ヒドロキシ、
(2)NH2、
(3)メチル、及び
(4)メトキシ
から選択され;
R1が、
【化20】
(式中、R8は、R15、フルオロ及びシアノから選択され、そしてRgは、ハロゲンである)であり、但し、R8、R9及びR10のうちの1つのみがR15であり;
R2が、
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)メチル、及び
(4)ヒドロキシル
から選択され;
R3が、メチル及びヒドロキシルから選択され;そして
R15が、それぞれ、
【化21】
(式中、Rkは、水素及びメチルから選択される)から選択される請求項2記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項4】
構造式IF:
【化22】
(式中、R8、R9及びR10のうちの1つのみがR15である)で表される、請求項3記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
(a)
【化23】
(b)
【化24】
(c)
【化25】
から選択される、請求項3記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項6】
(1)3−〔(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(2)3−〔(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(3)3−〔(S)−(3−{(1S)−1−〔3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−フルオロフェニル〕−2−フルオロ−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)(4−クロロフェニル)メチル〕ベンゾニトリル、
(4)3−〔(S)−(4−シアノフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(5)3−〔(S)−(3−{(1S)−1−〔3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−フルオロフェニル〕−2−フルオロ−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)(4−シアノフェニル)メチル〕ベンゾニトリル、
(6)3−〔(S)−(4−シアノフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(7)3−〔(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(8)3−〔(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)〔3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル〕−メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(9)5−(3−{1−〔1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル〕−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール、
(10)5−(3−{1−〔1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル〕−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−テトラゾール、
(11)5−(3−{1−〔1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル〕−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−2−メチル−2H−テトラゾール、
(12)3−〔(4−クロロフェニル)(3−{2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(13)3−〔(4−クロロフェニル)(3−{2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(14)3−〔(4−シアノフェニル)(3−{2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(15)3−〔(4−シアノフェニル)(3−{2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(16)5−{3−〔(S)−{3−〔(1S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕アゼチジン−1−イル}(4−クロロフェニル)メチル〕フェニル}−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(17)3−〔(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)〔3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(18)3−〔(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)〔3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(19)3−〔(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)〔3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(20)3−〔(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)〔3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(21)3−((1S)−1−{1−〔(S)−〔3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕(4−クロロフェニル)メチル〕アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル、
(22)3−((1S)−1−{1−〔(S)−〔3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕(4−シアノフェニル)メチル〕アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル、
(23)3−〔(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)〔3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(24)3−〔(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)〔3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(25)5−〔3−((S)−(4−クロロフェニル){3−〔(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕アゼチジン−1−イル}メチル)フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(26)5−〔3−((S)−(4−クロロフェニル){3−〔(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕アゼチジン−1−イル}メチル)フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(27)4−{(S)−{3−〔(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕アゼチジン−1−イル}〔3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕メチル}−ベンゾニトリル、
(28)5−〔2−((S)−(4−クロロフェニル){3−〔(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕アゼチジン−1−イル}メチル)−1,3−チアゾール−4−イル〕−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(29)5−〔2−((R)−(4−クロロフェニル){3−〔(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕アゼチジン−1−イル}メチル)−1,3−チアゾール−4−イル〕−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(30)3−〔(1R)−1−(1−{(R)−(4−クロロフェニル)〔4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(31)3−〔(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)〔4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(32)3−〔(1R)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)〔4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(33)3−〔(1S)−1−(1−{(R)−(4−クロロフェニル)〔4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル
から選択される、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
カンナビノイド−1受容体が介在する疾患を治療するのに有用な医薬の製造のための、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項8】
カンナビノイド−1受容体が介在する疾患が、精神病、記憶欠損、認知障害、アルツハイマー病、偏頭痛、神経障害、神経炎症性障害、脳血管傷害、頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、統合失調症、薬物乱用障害、便秘、慢性腸偽閉塞、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、喘息、肥満及び過剰食物摂取に関連する他の摂食障害から選択される、請求項7記載の使用。
【請求項9】
カンナビノイド−1受容体が介在する疾患が、薬物乱用障害及び過剰食物摂取に関連する摂食障害から選択される、請求項8記載の使用。
【請求項10】
薬物乱用障害が、アヘン、アルコール、マリファナ及びニコチンから選択される物質の乱用又はそれらの中毒であり、過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害から選択される、請求項9記載の使用。
【請求項11】
過剰食物摂取に関連する摂食障害が肥満である、請求項10記載の使用。
【請求項12】
肥満の危険性のある人において肥満を予防するために有用な医薬の製造における、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項13】
請求項1記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項1】
構造式I:
【化1】
〔式中、
Ar1は、
(1)
【化2】
(2)
【化3】
(式中、X1、X2、X3及びX4のうちの1つは、−N−であり、他は、それぞれ−CH−及び−C(Rc)−から選択され、但し、X1、X2、X3及びX4のうちの1つのみが−C(Rc)−である)、
(3)
【化4】
(4)
【化5】
から選択され;
Ar2は、
(1)
【化6】
(2)
【化7】
(式中、X1、X2、X3及びX4のうちの1つは、−N−であり、他は、それぞれ−CH−及び−C(Rc)−から選択され、但し、X1、X2、X3及びX4のうちの1つのみが−C(Rc)−である)、
から選択され;
Xは、
(1)ヒドロキシ、
(2)直鎖又は分岐鎖の、未置換又は1〜2つのRb置換基で置換されている、C1−6アルキル、
(3)ペルフルオロC1−6アルキル、
(4)直鎖又は分岐鎖の、未置換又は1〜2つのRb置換基で置換されている、C2−6アルケニル、
(5)直鎖又は分岐鎖の、未置換又は1〜2つのRb置換基で置換されている、C2−6アルキニル、
(6)シアノ、
(7)−C(O)R11、
(8)−C(O)OR12、
(9)−C(O)N(R12)(R13)、
(10)−N(R14)S(O)nR11、
(11)−NR14C(O)R11、
(12)−NR14C(O)OR11、
(13)−N(R12)(R13)、
(14)−S(O)nR11、
(15)−OR11、
(16)−OC(O)R11、及び
(17)−OC(O)N(R12)(R13)
から選択され;
Yは、
(1)水素、
(2)ヒドロキシ、
(3)C1−3アルキルオキシ、
(4)フルオロ、
(5)C1−3アルキル、
(6)トリフルオロメチル、及び
(7)−N(R12)(R13)
から選択され;
Zは、水素、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、メチル及び−N(R12)(R13)から選択され;
R1は、
(1)
【化8】
(2)
【化9】
(式中、R8及びRgは、環の炭素原子に結合している)、
(3)
【化10】
(式中、R8及びRgは、環の炭素原子に結合している)、
(4)
【化11】
(式中、R8及びRgは、環の炭素原子に結合している)、
(5)
【化12】
(式中、R8及びRgは、環の炭素原子に結合している)、
(6)
【化13】
(式中、R8及びRgは、環の炭素原子に結合している)、
(7)
【化14】
(式中、R8は、環の炭素原子に結合している)、
(8)
【化15】
(式中、R8は、環の炭素原子に結合している)、及び
(9)
【化16】
(式中、R8は、環の炭素原子に結合している)
から選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)直鎖又は分岐鎖の、未置換又は1若しくは2つのRb置換基で置換されている、C1−6アルキル、
(3)フルオロ、
(4)ヒドロキシル、
(5)直鎖又は分岐鎖のペルフルオロC1−6アルキル
から選択され;
R3は、
(1)水素、
(2)直鎖又は分岐鎖の、未置換又は1若しくは2つのRb置換基で置換されている、C1−6アルキル、
(3)フルオロ、
(4)ヒドロキシ、及び
(5)直鎖又は分岐鎖のペルフルオロC1−6アルキル
から選択されるか;或いは
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基又は3〜7員炭素環を形成し;
但し、Xがヒドロキシ、−NR14C(O)R11、−NR14C(O)OR11、−N(R12)(R13)又は−OR11である場合、
(1)R2及びR3は、両方が水素であることはなく、そして
(2)R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成せず;
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素、未置換又はRbで置換されているC1−6アルキル、及び未置換又はRbで置換されているC2−6アルケニルから選択され;
R8は、
(1)R15、
(2)水素、
(3)ハロゲン、
(4)−OR11、
(5)−CF3、
(6)アリール、
(7)ヘテロアリール、
(8)シアノ、
(9)−C(O)R11、
(10)−C(O)OR11、
(11)−C(O)N(R12)(R13)、
(12)−N(R14)S(O)nR11、
(13)−NR14C(O)R11、
(14)−NR14C(O)OR11、
(15)−N(R12)(R13)、
(16)−S(O)nR11、
(17)−S(O)2OR11、
(18)−OC(O)R11、
(19)−OC(O)N(R12)(R13)、
(20)−NO2、
(21)C3−7シクロアルキル、
(22)シクロヘテロアルキル、
(23)C1−6アルキル、
(24)C2−6アルケニル、
(25)C2−6アルキニル、及び
(26)アリール−C1−6アルキル、
から選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Rdから独立して選択される基から選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく;
R9は、
(1)R15、
(2)水素、
(3)ハロゲン、
(4)−OR11、
(5)−CF3、
(6)アリール、
(7)ヘテロアリール、
(8)シアノ、
(9)−C(O)R11、
(10)−C(O)OR11、
(11)−C(O)N(R12)(R13)、
(12)−N(R14)S(O)nR11、
(13)−NR14C(O)R11、
(14)−NR14C(O)OR11、
(15)−N(R12)(R13)、
(16)−S(O)nR11、
(17)−S(O)2OR11、
(18)−OC(O)R11、
(19)−OC(O)N(R12)(R13)、
(20)−NO2、
(21)C3−7シクロアルキル、
(22)シクロヘテロアルキル、
(23)C1−6アルキル、
(24)C2−6アルケニル、
(25)C2−6アルキニル、及び
(26)アリール−C1−6アルキル、
から選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Rdから独立して選択される基から選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく;
R10は、
(1)R15、
(2)水素、
(3)ハロゲン、
(4)−OR11、
(5)−CF3、
(6)アリール、
(7)ヘテロアリール、
(8)シアノ、
(9)−C(O)R11、
(10)−C(O)OR11、
(11)−C(O)N(R12)(R13)、
(12)−N(R14)S(O)nR11、
(13)−NR14C(O)R11、
(14)−NR14C(O)OR11、
(15)−N(R12)(R13)、
(16)−S(O)nR11、
(17)−S(O)2OR11、
(18)−OC(O)R11、
(19)−OC(O)N(R12)(R13)、
(20)−NO2、
(21)C3−7シクロアルキル、
(22)シクロヘテロアルキル、
(23)C1−6アルキル、
(24)C2−6アルケニル、
(25)C2−6アルキニル、及び
(26)アリール−C1−6アルキル、
から選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Rdから独立して選択される基から選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく;
但し、R8、R9及びR10のうちの少なくとも1つは、R15であり;
R11は、
(1)直鎖又は分岐鎖の、未置換又は1〜3つのRa置換基で置換されている、C1−4アルキル、
(2)未置換又は1〜3つのRa置換基で置換されているアリール、
(3)アリールC1−4アルキル(アルキルが、直鎖又は分岐鎖の、未置換又は1、2若しくは3個の炭素原子において1〜3つのRa置換基で置換されている)、及び
(4)−CF3
から選択され;
R12及びR13は、互いに独立して、
(1)水素、
(2)直鎖又は分岐鎖の、未置換又はRaから選択される1〜3つの置換基で置換されている、C1−8アルキル、
(3)直鎖又は分岐鎖のC2−8アルケニル、
(4)直鎖又は分岐鎖のペルフルオロC1−6アルキル、
(5)未置換又はRaから選択される1〜3つの置換基で置換されているC3−7シクロアルキル、
(6)アルキルが直鎖又は分岐鎖であるシクロアルキル−C1−6アルキル、
(7)シクロヘテロアルキル、
(8)未置換又はRaから選択される1〜3つの置換基で置換されているアリール、
(9)未置換又はRaから選択される1〜3つの置換基で炭素若しくは窒素原子が置換されているヘテロアリール、
(10)アルキルが直鎖又は分岐鎖であるアリールC1−6アルキル、
(11)アルキルが直鎖又は分岐鎖であるヘテロアリールC1−6アルキル、
から選択されるか、或いは
R12及びR13は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びN−R14から独立して選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を含有する4〜7員の複素環を形成し;
R14は、水素、直鎖又は分岐鎖の、未置換又は1〜3個のハロゲン原子で置換されている、C1−6アルキル及びC2−6アルケニルから選択され;
R15は、それぞれ、
【化17】
から選択される5員不飽和複素環であり;
Raは、それぞれ、
(1)ハロゲン、
(2)N(Re)(Rf)、
(3)カルボキシ、
(4)C1−4アルキル、
(5)C1−4アルコキシ、
(6)アリール、
(7)アリールC1−4アルキル、
(8)ヒドロキシ、
(9)CF3、
(10)−OC(O)C1−4アルキル、及び
(11)アリールオキシ
から独立して選択され、
ここでアルキルは、直鎖又は分岐鎖であり;
Rbは、それぞれ、
(1)ハロゲン、
(2)−OR11、
(3)−CF3、
(4)アリール、
(5)ヘテロアリール、
(6)シアノ、
(7)−C(O)R11、
(8)−C(O)OR11、
(9)−C(O)N(Re)(Rf)、
(10)−N(R14)S(O)nR11、
(11)−NR14C(O)R11、
(12)−NR14C(O)OR11、
(13)N(Re)(Rf)、
(14)−S(O)nR11、
(15)−S(O)2OR11、
(16)−OC(O)R11、
(17)−OC(O)N(Re)(Rf)、
(18)−NO2、
(19)C3−7シクロアルキル、及び
(20)シクロヘテロアルキル
から独立して選択され;
ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールは、Rdから独立して選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく;
Rcは、それぞれ、
(1)ハロゲン、
(2)−OR11、
(3)−CF3、
(4)アリール、
(5)ヘテロアリール、
(6)シアノ、
(7)−C(O)R11、
(8)−C(O)OR11、
(9)−C(O)N(R12)(R13)、
(10)−N(R14)S(O)nR11、
(11)−NR14C(O)R11、
(12)−NR14C(O)OR11、
(13)−N(R12)(R13)、
(14)−S(O)nR11、
(15)−S(O)2OR11、
(16)−OC(O)R11、
(17)−OC(O)N(R12)(R13)、
(18)−NO2、
(19)C3−7シクロアルキル、
(20)シクロヘテロアルキル、
(21)C1−6アルキル、
(22)C2−6アルケニル、
(23)C2−6アルキニル、及び
(24)アリール−C1−6アルキル、
から独立して選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Rdから独立して選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく;
Rdは、それぞれ、
(1)ハロゲン、
(2)−NR12R13、
(3)C1−4アルキル、
(4)C1−4アルコキシ、
(5)アリール、
(6)アリールC1−4アルキル、
(7)ヒドロキシ、
(8)CF3、
(9)−OCF3、
(10)−C(O)R11、
(11)−CO2R11、
(12)−C(O)NR12R13、
(13)−OC(O)C1−4アルキル、
(14)−NR14C(O)R11、
(15)−OC(O)NR12R13、
(16)−NR14C(O)OR11、
(17)−NR14C(O)NR12R13、
(18)−OC(O)NR12R13、及び
(19)アリールオキシ
から独立して選択され、
ここでアルキルは、直鎖又は分岐鎖であり;
Re及びRfは、互いに独立して、
(1)水素、
(2)直鎖又は分岐鎖の、未置換又はハロゲン、ヒドロキシ及びC1−6アルキルオキシから選択される1〜3つの置換基で置換されている、C1−8アルキル、
(3)直鎖又は分岐鎖のC2−8アルケニル、
(4)直鎖又は分岐鎖のペルフルオロC1−6アルキル、
(5)直鎖又は分岐鎖の、未置換又は炭素原子がハロゲン、ヒドロキシ及びC1−6アルキルオキシから選択される1〜3つの置換基で置換されている、C1−8アルキルカルボニル、
(6)直鎖又は分岐鎖の、未置換又は炭素原子がハロゲン、ヒドロキシ及びC1−6アルキルオキシから選択される1〜3つの置換基で置換されている、C1−8アルキルカルボニルオキシ、
(7)C3−7シクロアルキル、
(8)アルキルが直鎖又は分岐鎖であるシクロアルキル−C1−6アルキル、
(9)シクロヘテロアルキル、
(10)未置換又はハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される1〜3つの置換基で置換されているアリール、
(11)未置換又は炭素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される1〜3つの置換基で置換されているアリールカルボニル、
(12)未置換又は炭素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される1〜3つの置換基で置換されているアリールカルボニルオキシ、
(13)未置換又は炭素若しくは窒素原子がハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメチルカルボニルオキシから選択される1〜3つの置換基で置換されているヘテロアリール、
(14)アルキルが直鎖又は分岐鎖であるアリールC1−6アルキル、及び
(15)アルキルが直鎖又は分岐鎖であるヘテロアリールC1−6アルキル
から選択されるか、或いは
Re及びRfは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びN−R14から独立して選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を含有する4〜7員の複素環を形成し;
Rgは、それぞれ、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−OR11、
(4)−CF3、
(5)アリール、
(6)ヘテロアリール、
(7)シアノ、
(8)−C(O)R11、
(9)−C(O)OR11、
(10)−C(O)N(R12)(R13)、
(11)−N(R14)S(O)nR11、
(12)−NR14C(O)R11、
(13)−NR14C(O)OR11、
(14)−N(R12)(R13)、
(15)−S(O)nR11、
(16)−S(O)2OR11、
(17)−OC(O)R11、
(18)−OC(O)N(R12)(R13)、
(19)−NO2、
(20)C3−7シクロアルキル、
(21)シクロヘテロアルキル、
(22)C1−6アルキル、
(23)C2−6アルケニル、
(24)C2−6アルキニル、及び
(25)アリール−C1−6アルキル、
から独立して選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、Rdから独立して選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく;
Rhは、それぞれ、
(1)−H、
(2)−OH、
(3)−SH、
(4)−NH2、
(5)C1−3アルキル、及び
(6)−CF3
から独立して選択され;
Riは、それぞれ、
(1)−H、
(2)−OH、
(3)−SH、
(4)−NH2、
(5)C1−3アルキル、及び
(6)−CF3
から独立して選択され;
Rkは、それぞれ、
(1)−H、及び
(2)C1−3アルキル
から独立して選択され;
nは、0、1及び2から選択される〕
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項2】
R4、R5、R6、R7、Y及びZがそれぞれ水素である、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項3】
Ar1が、
【化18】
(式中、Rgは、水素であり、そしてR9は、R15、水素及びシアノから選択される)であり;
Ar2が、
【化19】
(式中、R10は、R15、水素、ハロゲン及びシアノから選択される)であり;
Xが、
(1)ヒドロキシ、
(2)NH2、
(3)メチル、及び
(4)メトキシ
から選択され;
R1が、
【化20】
(式中、R8は、R15、フルオロ及びシアノから選択され、そしてRgは、ハロゲンである)であり、但し、R8、R9及びR10のうちの1つのみがR15であり;
R2が、
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)メチル、及び
(4)ヒドロキシル
から選択され;
R3が、メチル及びヒドロキシルから選択され;そして
R15が、それぞれ、
【化21】
(式中、Rkは、水素及びメチルから選択される)から選択される請求項2記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項4】
構造式IF:
【化22】
(式中、R8、R9及びR10のうちの1つのみがR15である)で表される、請求項3記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
(a)
【化23】
(b)
【化24】
(c)
【化25】
から選択される、請求項3記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項6】
(1)3−〔(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(2)3−〔(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(3)3−〔(S)−(3−{(1S)−1−〔3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−フルオロフェニル〕−2−フルオロ−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)(4−クロロフェニル)メチル〕ベンゾニトリル、
(4)3−〔(S)−(4−シアノフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(5)3−〔(S)−(3−{(1S)−1−〔3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−フルオロフェニル〕−2−フルオロ−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)(4−シアノフェニル)メチル〕ベンゾニトリル、
(6)3−〔(S)−(4−シアノフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(7)3−〔(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(8)3−〔(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)〔3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル〕−メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(9)5−(3−{1−〔1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル〕−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール、
(10)5−(3−{1−〔1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル〕−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−テトラゾール、
(11)5−(3−{1−〔1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル〕−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−2−メチル−2H−テトラゾール、
(12)3−〔(4−クロロフェニル)(3−{2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(13)3−〔(4−クロロフェニル)(3−{2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(14)3−〔(4−シアノフェニル)(3−{2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(15)3−〔(4−シアノフェニル)(3−{2−フルオロ−1−〔3−フルオロ−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル〕ベンゾニトリル、
(16)5−{3−〔(S)−{3−〔(1S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕アゼチジン−1−イル}(4−クロロフェニル)メチル〕フェニル}−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(17)3−〔(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)〔3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(18)3−〔(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)〔3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(19)3−〔(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)〔3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(20)3−〔(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)〔3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(21)3−((1S)−1−{1−〔(S)−〔3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕(4−クロロフェニル)メチル〕アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル、
(22)3−((1S)−1−{1−〔(S)−〔3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕(4−シアノフェニル)メチル〕アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル、
(23)3−〔(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)〔3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(24)3−〔(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)〔3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(25)5−〔3−((S)−(4−クロロフェニル){3−〔(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕アゼチジン−1−イル}メチル)フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(26)5−〔3−((S)−(4−クロロフェニル){3−〔(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕アゼチジン−1−イル}メチル)フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(27)4−{(S)−{3−〔(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕アゼチジン−1−イル}〔3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕メチル}−ベンゾニトリル、
(28)5−〔2−((S)−(4−クロロフェニル){3−〔(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕アゼチジン−1−イル}メチル)−1,3−チアゾール−4−イル〕−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(29)5−〔2−((R)−(4−クロロフェニル){3−〔(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕アゼチジン−1−イル}メチル)−1,3−チアゾール−4−イル〕−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(30)3−〔(1R)−1−(1−{(R)−(4−クロロフェニル)〔4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(31)3−〔(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)〔4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(32)3−〔(1R)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)〔4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル、
(33)3−〔(1S)−1−(1−{(R)−(4−クロロフェニル)〔4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル〕メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル〕−5−フルオロベンゾニトリル
から選択される、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
カンナビノイド−1受容体が介在する疾患を治療するのに有用な医薬の製造のための、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項8】
カンナビノイド−1受容体が介在する疾患が、精神病、記憶欠損、認知障害、アルツハイマー病、偏頭痛、神経障害、神経炎症性障害、脳血管傷害、頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、統合失調症、薬物乱用障害、便秘、慢性腸偽閉塞、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、喘息、肥満及び過剰食物摂取に関連する他の摂食障害から選択される、請求項7記載の使用。
【請求項9】
カンナビノイド−1受容体が介在する疾患が、薬物乱用障害及び過剰食物摂取に関連する摂食障害から選択される、請求項8記載の使用。
【請求項10】
薬物乱用障害が、アヘン、アルコール、マリファナ及びニコチンから選択される物質の乱用又はそれらの中毒であり、過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害から選択される、請求項9記載の使用。
【請求項11】
過剰食物摂取に関連する摂食障害が肥満である、請求項10記載の使用。
【請求項12】
肥満の危険性のある人において肥満を予防するために有用な医薬の製造における、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項13】
請求項1記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【公表番号】特表2009−516752(P2009−516752A)
【公表日】平成21年4月23日(2009.4.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−542463(P2008−542463)
【出願日】平成18年11月22日(2006.11.22)
【国際出願番号】PCT/US2006/045341
【国際公開番号】WO2007/064566
【国際公開日】平成19年6月7日(2007.6.7)
【出願人】(390023526)メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】MERCK & COMPANY INCOPORATED
【Fターム(参考)】
【公表日】平成21年4月23日(2009.4.23)
【国際特許分類】
【出願日】平成18年11月22日(2006.11.22)
【国際出願番号】PCT/US2006/045341
【国際公開番号】WO2007/064566
【国際公開日】平成19年6月7日(2007.6.7)
【出願人】(390023526)メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】MERCK & COMPANY INCOPORATED
【Fターム(参考)】
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