診断された呼吸疾患を有する患者もしくは診断未確定の呼吸疾患を有する患者におけるオピオイド鎮痛薬の投与に関連する危険性を減少するための方法および組成
本発明は、診断された呼吸疾患を有する患者、または診断未確定の呼吸疾患を有する患者におけるオピオイド鎮痛薬の投与に付随する危険性を、鎮痛性組成物を投与することによって減少するための方法に関する。その鎮痛性組成物は、モルヒネ、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、オキシモルホン、およびヒドロモルホンからなる群より選択される鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩と、鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストであるオキシコドンまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野は、診断された呼吸疾患もしくは呼吸障害を有する患者または診断未確定の呼吸疾患もしくは呼吸障害を有する患者における疼痛の処置のための鎮痛用量未満のオピオイドの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある患者が、重大な外傷性損傷、外科的処置、もしくは慢性疾患（例えば癌）の結果としてかなりの疼痛を体験する場合、軽減には、医師の処方の下での強力な投薬が必要である。オピエートの薬物は疼痛軽減の処方薬の一つの分類で、重篤な疼痛を和らげるためにしばしば処方される。オピオイドは、天然および合成の両方のひとつの薬物群であり、中枢性鎮痛薬としておもに用いられ、その特性はアヘン様もしくはモルヒネ様である（非特許文献１：本明細書に参考として援用される）。そのオピオイドは、モルヒネおよびモルヒネ様ホモログを包含し、そのモルヒネ様ホモログとしては、多くの他のそのような誘導体のうちでも、例えば半合成誘導体であるコデイン（メチルモルヒネ）およびヒドロコドン（ジヒドロコデイノン）が挙げられる。モルヒネおよび関連したオピオイドは、中枢神経系（ＣＮＳ）（脳および脊髄を指す）において、μ（ミュー）オピオイドレセプターでアゴニスト活性を示し、ならびにδ（デルタ）オピオイドレセプターおよびκ（カッパ）オピオイドレセプターに対して親和性を示し、特に痛覚脱失、嗜眠状態、および気分の変化を含むある範囲の効果を引き起こす。強力な鎮痛効果に加えて、モルヒネに関連したオピオイドはまた、例えば悪心、嘔吐、めまい感、精神混濁、不快、かゆみ、便秘、増大した胆管圧、残尿、低血圧、そして最も著しくは呼吸低下を含む、多くの望ましくない効果を引き起こし得る。
【０００３】
オピオイドは、呼吸活性のすべての局面をある程度まで低下させる。呼吸低下は、それが医療の介入の必要をもたらす場合、重大になる。オピオイドは、髄質における二酸化炭素化学受容器を妨害し、増大した二酸化炭素の残留を導く。二酸化炭素レベルの増大は、呼吸数の同時増大を刺激しない。従って、身体は、より感度の低い酸素駆動性の呼吸調整機構に頼ることを強いられる。呼吸低下は、人工換気によって処置される得るか、もしくはナロキソンのような化学物質の投与によって逆転させられ得る。ナロキソンは、オピオイドに誘発された呼吸低下を直ちに逆転するが、その投与は、ナロキソンの短い作用持続期間に起因して繰り返されねばならないものであり得る。さらに重要なことに、ナロキソンはまた、その鎮痛効果に拮抗し得、従ってそのオピオイドの投与の主要な臨床上の目的を無効にする。
【０００４】
呼吸疾患を有する患者は、診断されていようと診断未確定であろうと、彼らの呼吸疾患とは関連のない理由のためにオピエートを用いた疼痛管理を必要とする患者の一つの重要な部分集団に相当する。易感染性の肺を有する（すなわち呼吸疾患を有する）患者は、彼らの損なわれた呼吸能力が原因で、オピエート誘導性の呼吸低下および／もしく呼吸停止の増大した危険にさらされている。呼吸低下は、呼吸しようとする努力の数もしくは深さの減少であり、その結果として起こる覚醒のレベルの減少である。
【０００５】
オピエートによって誘発される呼吸低下および／もしくは呼吸停止に対する感受性が増大した呼吸疾患としては、喘息、気管拡張症、肺結核、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気管支肺炎、静脈洞炎、気腫、線維化肺胞炎、特発性肺線維症、およびサルコイドーシスの様な、感染性もしくは炎症性の状態が挙げられる。肺の新形成疾患（例えば、非小細胞肺癌、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、未分化癌、小細胞肺癌、燕麦細胞癌、および中皮腫）もまた、包含される。
【０００６】
Ｄｕ ＢｏｓｅおよびＢｅｒｄｅ（非特許文献２）は、以下に述べるとおり、患者群における呼吸低下の重要性の多くの具体的な例を提供する。呼吸低下は、オピオイドの鎮痛効果および呼吸低下効果の持続期間が有痛刺激の持続時間より長続きする場合の状況で起こり得る。例えば、熱傷の包帯交換あるいは骨髄穿刺は、短時間だけの間、強く痛み得る。モルヒネのような、比較的遅い開始および長期の持続期間を有するオピオイドは、適切な程度の鎮痛および鎮静を提供するために力価測定され得る。しかしながら、疼痛と苦痛の強さの急速な減少とともに呼吸刺激が衰えた場合、過度の鎮静および呼吸低下が、その処置の後に起こり得る。この合併症は、不断の観察、患者を覚醒させること、そのオピオイドの効果が消散するまで深呼吸を促すことにより、大抵の状況で防ぎ得る。覚醒中の被験体におけるオピオイドの適度の投与量でさえ、低酸素血症への換気応答に対して劇的な効果を有し得る。低酸素血症に対する換気応答の低下が、大抵の健康な被験体にほとんど取るに足らず、一方で、その結果は低酸素性呼吸駆動に依存し得る患者（例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者および長期にわたる炭酸ガス過剰症を有する患者）においてはひどいものとなり得る。また、特定の疾患状態は、オピオイドの投与からの呼吸の危険性を増大し得る。例えば、二分脊椎を含む神経管発生障害は、軽い程度の神経学的欠陥を有する患者においてさえ、異常な呼吸制御と関連し得る。これらの高危険性群におけるオピオイドの使用は、より賢明な用量の滴定およびより周到な観察を必要とし得る。病的肥満の患者およびピックウィック症候群の患者は、オピオイドの用量の滴定について困難を有し得る。肥満している術後患者における自己管理鎮痛法（ＰＣＡ）の使用は、オピオイドの必要量において１０倍もの大きな差を示した。
【０００７】
ＤｕＢｏｓｅおよびＢｅｒｄｅ（同書）はさらに、疼痛がオピオイド誘発性の呼吸低下と拮抗する一方で、睡眠はオピオイドの抑制薬効果を増強し得ることを、特に言及する。正常な呼吸の間、咽頭における大気圧より低い圧力は、口蓋に対して舌を引き寄せ、気道を狭める傾向がある。精巧に協調される舌（特に頤舌筋）および咽頭筋系の収縮は、気道の開存性を維持しそしていびきもしくは気道の吸息の失調を防ぐために役立つ。睡眠およびオピオイドは、別個に、および協調して、頤舌筋および咽頭筋の緊張を低下させ、気道保護反射を減少させる。オピオイド誘発性の呼吸低下からの危険な出来事は、真夜中から午前６時までの時間においてより一般的であると思われ、このことは、夜間の時間の間に病気に冒された可能性のある患者についての詳細な調査のレベルが低下することに起因して、非常に重要である。
【０００８】
意識のレベルの低下は、オピオイドを受けている患者における臨床効果を観察する際のきわめて有用な指針である。呼吸低下には、ほとんど常に、鎮静または意識の混濁が先行する。腹部の手術が術後の睡眠障害と関連していることも、また言及されている。睡眠障害およびエピソード性低酸素血症もまた、手術の後にオピオイドを受けている患者において、きわめて一般的である。ＲＥＭ睡眠は、典型的には、最初に抑制され、それからＲＥＭ睡眠の跳ね返り増大が、術後第二夜および術後第三夜においてしばしば起こる。オピオイドが術後の睡眠障害の一因となっていることが示唆されている。
【０００９】
おそらく、最大の懸念を提示する呼吸疾患は、定義すれば、呼吸制御における主要な欠陥を伴う状況（最も著しくは、睡眠無呼吸症候群（ＳＡＳ）のような睡眠中に傷害された呼吸）である。
【００１０】
睡眠無呼吸症候群（ＳＡＳ）は、無呼吸および呼吸低下によって特徴付けられる呼吸障害である。無呼吸は、１０秒間もしくはそれ以上の期間の気流の停止であり、呼吸低下は、１０秒間もしくはそれ以上の期間の少なくとも５０％の流れの減少である。無呼吸と呼吸低下のどちらも、睡眠覚醒および／もしくは３％もしくはそれ以上の酸素脱飽和と関連している。無呼吸および呼吸低下は、完全なもしくは部分的な上気道閉塞、あるいは自律神経性呼吸誘発の喪失もしくは顕著な減少に起因する。無呼吸には、閉塞性、中枢性、および混合性の３種類が存在する。閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は、最も一般的な種類の睡眠時無呼吸である。ＯＳＡは、上気道が（完全にもしくは部分的に）閉塞するが呼吸する努力は継続するときに起こる。上気道閉塞の主要な原因は、睡眠の間の筋緊張の欠如、上気道における過剰な組織、および上気道および顎における解剖学的異常である。中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）は、睡眠時無呼吸集団の５〜１０％にしか影響しない。ＣＳＡは、気流と呼吸努力の両方が停止した場合に起こる。この呼吸の停止は、自律神経性呼吸誘発の喪失に起因する。混合性無呼吸は、最初の中枢性要素が呼吸停止を引き起こし、閉塞性要素が続いて呼吸停止を引き起こす。正式な睡眠の研究がないために、診断は、患者と患者の睡眠パートナーとを面接することにより、臨床学的になされ得る。臨床学的な兆候としては、いびき、観察された無呼吸エピソード、および過度の昼間の傾眠が挙げられる。
【００１１】
ＳＡＳ患者における上気道閉塞の原因は舌であると長く考えられていたが、睡眠時の透視検査は、これはめったに起こらない症例であることを示した。口腔咽頭部自体は、上気道の最も折りたたみ可能な部分であり、最も閉塞しがちな部位である。生理学的な研究は、ＳＡＳを有する患者は、上気道を狭くすることから始まり、したがって彼らが咽頭筋緊張を抑制する薬物もしくは麻酔薬に対して他の患者より敏感であることを証明した。
【００１２】
正常な、覚醒している患者においては、段階的に作用する咽頭筋の活動が存在し、この活動は、吸息の直前に咽頭筋を収縮させ、横隔膜によってもたらされた陰圧に抵抗するのに役立ち、気道を折りたたみから保護している。この段階的な咽頭の収縮は、ＲＥＭ睡眠およびオピエート投与の両方によって著しく低減される。睡眠時無呼吸を有する患者は、最小限度のレベルの鎮静に対してですら、正常な個体よりもずっと敏感であると思われる。低用量の麻酔に対する彼らの舌下神経の感受性増大が、詳しく記述されている。
【００１３】
気道閉塞に対するこの増大される傾向は、オピエートが達成する鎮静のレベルに対して釣合いを失って起こり得る。このことは、なぜ患者の多数が寝入る直前の深刻な疼痛および閉塞エピソードの発症を訴えるのかを説明する。無呼吸エピソードは、オピオイド投与のすべての経路で起こり得る。ＳＡＳ患者のオピエートに対するこの増大した感受性は、アンタゴニストによって逆転することが不可能であり得る。文献において十分に実証されたある一つの症例は、前投薬として筋肉中に受けた最小用量のメペリジンの投与の後に昏睡状態となった肥満している患者について記述した。気道閉塞および鈍磨のどちらも、ナロキソンを用いて満足には逆転され得なかった。その患者が自然に回復したとき、彼の医師達は、睡眠の調査を命じ、その調査は睡眠時無呼吸の診断を確認した。この患者は、多発性ＰＣＶおよび洞徐脈のエピソードと関連した睡眠中の動脈ｐＯ２の３０ｍｍＨｇまでの自発的な実証された低下を有した。このことが手術中に気づかれなければ、このことは監視されず病棟で起こり得た。
【００１４】
毎日、外科の患者は、認識されていない閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を有して手術室へと運ばれる。診断されたＯＳＡ患者ならびに典型的な兆候および症状を呈する診断未確定の患者は、一般的な麻酔薬および術後のオピエート痛覚脱失を受けた後に、深刻な術後の呼吸合併症の危険がある。しかし、健康管理の提供者は、しばしばＯＳＡについて検査に失敗し、ＯＳＡが疑われた場合もしくはＯＳＡと診断された場合、しばしばこの情報を手術時の患者管理の計画に取り込むことに失敗する。３０歳から６０歳の女性のほぼ９％および男性のほぼ２４％が、無呼吸／呼吸低下のエピソードを有している。さらに、ＯＳＡを有する患者の８０％から９０％が、診断未確定であると概算されている。
【００１５】
睡眠無呼吸症候群を有する患者におけるオピエート疼痛薬物の投与は、綿密に監視されねばならない。医師によって認められる一つの問題は、所定のどの患者に対する疼痛投薬の指示も、異なる個人（外科医、麻酔科医、もしくは一次医療実施者）によって作成され得、彼らのすべてがＯＳＡの診断に気づき得るわけではないことである。明らかに、この症候群についてのより広範囲の理解がきわめて重大であり、示唆としては、オピエート使用の危険性を注意するためにこれらの患者の病歴に危険信号を付することが挙げられる。
【００１６】
Ｆａｒｎｅｙら（非特許文献３）は、オピオイド薬物の長期持続性放出を受けている、睡眠によって障害された呼吸の明瞭なパターンを示す三人の患者について記述している。睡眠ポリグラフ計は、呼吸妨害が、主として非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）睡眠の間に起こり、失調性呼吸、中枢性無呼吸、持続性低酸素血症、および遅延性覚醒反応の後の非常に長期の閉塞性「呼吸低下」によって特徴付けられることを示す。閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を有する被験者において通例観察されるものとは対照的に、急速眼球運動睡眠に比べてＮＲＥＭ睡眠の間において、酸素脱飽和はより重篤であり、呼吸妨害はより長い。さらに彼らは、これらの患者において、予備酸素を用いない鼻用ＣＰＡＰ（持続陽圧気道圧）装置を用いる処置が効果的でないことに注目した。彼らは、オピオイドが、効果的な鼻用ＣＰＡＰ処置の提供を妨害し得ること、およびＯＳＡ症候群を有する患者が診断未確定状態であり続けると同時に慢性疼痛制御のためのオピオイドの使用が増大し続けるので、危害についての可能性が存在することを結論付けている。
【００１７】
疼痛がより積極的に処置される場合、睡眠無呼吸症候群および他の呼吸疾患を有する患者における悲劇的な呼吸停止の合併症がより頻繁に見られ得る。
【非特許文献１】Ｇｉｌｍａｎら，ＧＯＯＤＭＡＮ ＡＮＤ ＧＩＬＭＡＮ’Ｓ ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，第２４章，ｐ．４９４−５３４
【非特許文献２】Ｄｕ ＢｏｓｅおよびＢｅｒｄｅ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｃｏｒｎｅｒ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｃｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ，１９９７年７／８月
【非特許文献３】Ｆａｒｎｅｙら，Ｃｈｅｓｔ，２００３年，第２０３巻，ｐ．６３２−６３９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
現在、オピオイド治療を用いない術後および外傷後の主要な疼痛軽減を想像することは不可能である。重篤な呼吸低下、睡眠時無呼吸のエピソード、および／もしくは呼吸の完全停止を誘発する際に呼吸の危険を最低限度としながら、適当かつ十分な疼痛軽減を提供する治療が利用できれば、非常に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
本発明は、第一の実施形態においては、呼吸疾患を有すると診断された患者、もしくは呼吸疾患が診断未確定である患者または同様の呼吸疾患の危険がある患者におけるオピオイド鎮痛薬の投与に関連する危険性を、鎮痛性組成物を投与することによって減少するための方法を提供する。その鎮痛性組成物は、モルヒネ、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、オキシモルホン、およびヒドロモルホンからなる群より選択される鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩と、鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストであるオキシコドンまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む。上記方法は、上記組成物が投与される患者において鎮痛効果を達成する。あるいは、本発明のこの実施形態は、薬学的に受容可能な塩の形態のμオピオイドアゴニストを企図する。望ましくは、このμオピオイドアゴニストは、モルヒネである。あるいは、このμオピオイドアゴニストは、フェンタニルである。さらに別の代替形においては、このμオピオイドアゴニストは、ヒドロモルホンである。代替的な実施形態においては、上記オキシコドンは、薬学的に受容可能な塩の形態である。
【００２０】
本発明によってまた企図されることは、組成物の使用である。この組成物において、モルヒネとオキシコドンとを合わせた質量が、その組成物が投与される患者において同じ鎮痛効果を達成するために必要とされるモルヒネ単独の質量の約５０％である。別の実施形態においては、本発明は、組成物の投与を企図する。その組成物において、モルヒネとオキシコドンとを合わせた質量が、その組成物が投与される患者において同じ鎮痛効果を達成するために必要とされるオキシコドン単独の質量の約７５％である。
【００２１】
本発明の方法は、即時放出経口投与形態で投与される組成物、あるいは徐放性経口投与形態において投与される組成物を含む。あるいは、本発明の実施において用いられる組成物は、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、硬膜外経路、経皮経路、吸入経路、口腔内経路、または舌下経路を介して投与され得る。
【００２２】
別の局面において、本発明は、喘息、気管支拡張症、肺結核、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気管支肺炎、慢性喉頭炎、慢性静脈洞炎、気腫、線維化肺胞炎、特発性肺線維症、およびサルコイドーシスからなる群より選択される呼吸疾患を企図する。
【００２３】
代替的な局面において、本発明は、癌である呼吸疾患を企図する。その癌は、肺癌であり得る。その癌は、非小細胞肺癌、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、未分化癌、小細胞肺癌、燕麦細胞癌、および中皮腫であり得る。
【００２４】
本発明の方法はまた、上記呼吸疾患が呼吸性睡眠障害である、臨床的状態を企図する。上記呼吸性睡眠障害は、中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、および混合性睡眠時無呼吸からなる群より選択される睡眠時無呼吸であることが可能である。
【００２５】
さらに別の実施形態において、本発明は、疼痛の緩和もしくは疼痛の予防のために処置される感受性患者において睡眠時無呼吸を発症する危険性を最小にする方法を提供する。その方法は、モルヒネ、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、オキシモルホン、およびヒドロモルホンからなる群より選択される鎮痛用量以下のμオピオイドアゴニストまたはその薬学上受容可能な塩と、鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストであるオキシコドンまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む鎮痛組成物を投与する工程を包含する。上記睡眠時無呼吸は、中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、および混合性睡眠時無呼吸からなる群より選択され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、呼吸疾患を有すると診断された患者、もしくは呼吸疾患が診断未確定である患者におけるオピオイド鎮痛薬の投与に関連する危険性を、鎮痛性組成物を投与することによって減少するための方法に関する。その鎮痛性組成物は、モルヒネ、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、オキシモルホン、およびヒドロモルホンからなる群より選択される鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩と、鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストであるオキシコドンまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む。
【００２７】
本発明の一つの局面によれば、本発明の方法における使用のための、鎮痛性組成物が提供される。この鎮痛性組成物は、適切には薬学的に受容可能な塩の形態である鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストと、適切には薬学的に受容可能な塩の形態である鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストとを含む。
【００２８】
本明細書中で用いられる用語「μオピオイドアゴニスト」とは、μオピオイドレセプターを活性化する物質を指す。
【００２９】
そのμオピオイドアゴニストは、モルヒネ、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、オキシモルホン、およびヒドロモルホン（それらのアナログもしくは誘導体を含む）を含む群より選択され得る。好ましくは、そのμオピオイドアゴニストは、モルヒネまたはそのアナログもしくは誘導体である。
【００３０】
本発明の目的のため、本明細書中で用いられる用語「κ２オピオイドアゴニスト」とは、ノルＢＮＩ（ノルビナルトルフィミン；推定上のκ１／κ２選択的オピオイドレセプターリガンド）によりその抗侵害受容効果が実質的に弱められ、かつκ１選択的放射性リガンド３Ｈ［Ｕ６９，５９３］のラット脳膜への結合がそのκ２オピオイドアゴニストによって実質的に置換可能ではない、選択的κ−オピオイドレセプターアゴニストを指す。好ましくは、そのκ２オピオイドアゴニストは、オキシコドンである。
【００３１】
勿論、μレセプターおよびκ２レセプターの両方に対する二重選択性を有する鎮痛用量未満のオピオイドアゴニストは、鎮痛用量未満の他のμオピオイドアゴニストもしくはκ２オピオイドアゴニストと相乗作用するとは予想されないかもしれないことが、理解される。なぜならばそのような二重選択性のリガンドは、上記のレセプターの各々に結合し得、そのことは上記の他のμオピオイドアゴニストもしくはκ２オピオイドアゴニストがその選択的なレセプターを占有することの欠如をもたらし得るからである。
【００３２】
本明細書中で用いられる用語「薬学的に受容可能な塩」とは、ヒトおよび動物への投与について毒物学的に安全である塩を指す。この塩は、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、テレフタル酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩を含む群より選択され得る。
【００３３】
好ましくは、オキシコドンの薬学的に受容可能な塩は、塩酸塩、テレフタル酸塩、もしくはペクチン酸塩である。
【００３４】
適切には、モルヒネの薬学的に受容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、もしくは酒石酸塩である。
【００３５】
本明細書中で用いられる用語「鎮痛用量未満」とは、ヒトに投与された場合における痛覚脱失の生成も、疼痛の緩和を必要とする下等動物に投与された場合における抗侵害受容の生成ももたらさない、μオピオイドアゴニスト単独もしくはκ２オピオイドアゴニスト単独での投与量を指す。この範囲まで、未処置のヒト成人において痛覚脱失の提供をもたらすモルヒネの最初の投与量に関する下方閾値が、経口経路によって投与可能な４時間毎に３０ｍｇ（ＣｈｅｒｎｙおよびＰｏｒｔｅｎｏｙ、表題”Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｉｓｓｕｅｓ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｉｎ”、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｉｎ、第３版、ＷａｌｌおよびＭｅｌｚａｃｋ編、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）、および静脈内経路よって投与可能な４時間毎に４〜５ｍｇ（Ｔｗｙｃｒｏｓｓ， Ｒ． Ｇ．、表題”Ｏｐｉｏｉｄｓ”、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｉｎ、第３版、ＷａｌｌおよびＭｅｌｚａｃｋ編、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）であることが、周知である。また、Ｂｅａｖｅｒら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９７８）２０７：９２−１００）による論文に対する参照もなされ得る。この論文は、患者間で有意な変動性が存在すること、および典型的な患者集団の一部分に対してもしくは相当の割合に対してでさえ、有意により高い投与量が必要とされ得ることが認識されてはいるが、未処置のヒト成人において痛覚脱失の生成をもたらすオキシコドンの最初の投与量に関する下方閾値が、経口経路によって投与可能な４時間毎に１０ｍｇであることを明記する論文を参照する。従って、用語「鎮痛用量未満」とは、その範囲内に、そのような下方閾値より少ない投与量を含む。この用語はまた、μオピオイドアゴニストもしくはκ２オピオイドアゴニストの直接投与ならびに以下に述べるμオピオイドアゴニストもしくはκ２オピオイドアゴニストの制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）または徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）を含む投与を包含する。勿論、本発明に従う、具体的な投与形態におけるμオピオイドアゴニストもしくはκ２オピオイドアゴニストの具体的なの鎮痛用量未満投与量は、上記鎮痛処方物の投与の様式もしくは投与経路に依存することが理解される。
【００３６】
個々の患者にとって必要とされる毎日の投与量は、即時放出投与形態もしくは制御放出投与形態において投与され得ることが、関連分野の当業者によってさらに理解される。例えば、本明細書中で以下に述べられる制御放出投与形態は、１２時間毎もしくは２４時間ごとに投与され得、上記に開示されている四時間毎の投与量のそれぞれ約３倍もしくは約６倍を含み得る。このことに関して、あるオピオイドの即時放出投与量から制御放出投与量への変化は、そのオピオイドの同じ「２４時間通しての」全投与量をもたらす単純なミリグラムからミリグラムへの変換であることが、周知である（ＣｈｅｒｎｙおよびＰｏｒｔｅｎｏｙ、表題”Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｉｓｓｕｅｓ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｉｎ”、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｉｎ、第３版、ＷａｌｌおよびＭｅｌｚａｃｋ編、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）。
【００３７】
代表的なオピオイド鎮痛薬の鎮痛薬として有効な用量を処方することに関して、そのような鎮痛薬の投与に応答した患者の変動性の影響に留意することが重要である。個々の患者において望ましい鎮痛効果を生じるために必要とされる投与量の範囲は、疾患の状態を含む種々の要因の関数として、患者ごとに非常に異なることが認識される。健康管理の実施者が、慢性および／もしくは急性の疼痛を扱う際に、その望ましい鎮痛効果を達成するためには代表的なオピオイド鎮痛薬の適切な投与量を比較的広い（十倍もの）範囲にわたり「力価決定する」ことが必要であると知ることが、当該分野において認識されている。実際、Ｅｕｒｏｃｅｌｔｉｑｕｅ，Ｓ．Ａ．に譲渡された一連の特許は、一日一回の投与のための制御放出オキシコドン処方物に関する開示された発明の特許性を、明らかに主にその処方物が４倍にわたる投与量の範囲（１０ｍｇ〜４０ｍｇ）で潜在的な患者のうちの９０％に対して効果的な痛覚脱失を提供する能力に基づいており、その新規性は、投与量の範囲がはるかに狭いことである。例えば、米国特許第５，５０８，０４２号および同第５，５４９，９１２号（それらの開示は本明細書中で特に参考として援用される）を参照されたい。
【００３８】
本発明者らは、一般に、個々の患者において望ましい鎮痛効果を生成するために必要とされるモルヒネ単独の質量の約５０％である、鎮痛薬として有効な用量のモルヒネとオキシコドンとの組合せを処方することは可能であることを認めている。当業者にとっては明らかであるように、多数の利点が、そのような低負荷において十分な痛覚脱失を生成する能力から生じる。その利点としては、オピオイド薬剤のより望ましくない副作用から発生する呼吸合併症の危険性の著しい減少が挙げられる。従って、混合オキシコドン／モルヒネ鎮痛薬を、呼吸困難の開始もしくは悪化によって立証されるような有害な影響の危険性を増大することなく処方することが可能である（米国特許第６，３１０，０７２号を参照：その開示本明細書により特に参考として援用される）のみならず、感受性患者において、有意に減じたオピオイド鎮痛薬負荷の使用を介して有害な呼吸効果の危険性を有意に減少させる治療的レジメンにおいて、そのような混合鎮痛薬処方物を用いることが、実際に可能である。定量的な例としては、特定の患者について定常状態レベルを達成するために必要とされる総日用量がおよそ４０ｍｇ（定量的比較のためのみ）となり得る場合に、本発明の実施を介して、上記の患者にとって受容可能な痛覚脱失の定常状態レベルを提供しながらも、オキシコドンとモルヒネとの総投与量が約２０ｍｇにも低くなり得る混合鎮痛薬産物を提供することが、可能である。用語「鎮痛用量未満」の了解されている意味に従って、モルヒネ単独でのそのような投与量は、２０ｍｇの負荷において投与された場合、その特定の患者において望ましい痛覚脱失のレベルを提供するためには不十分である。この原理に続けて、２０ｍｇ負荷でのモルヒネ単独の投与が、特定の患者において十分な痛覚脱失を提供するために十分であり得る場合において、本発明の実施は、約１０ｍｇのオキシコドンとモルヒネとの組合せの投与を介して、その患者に対して比較可能なレベルの痛覚脱失の達成に備える。
【００３９】
鎮痛効果の点から、オキシコドンは（投与量の質量の関数として）モルヒネより約１．５倍効力が強いこともまた認識される。従って、個々の患者に対する鎮痛用量未満の用量は、望ましい鎮痛効果を提供するために必要とされる最小のオキシコドン用量の質量に比例するモルヒネとオキシコドンとの合計質量の約７５％と定義され得る。
【００４０】
本発明の他の局面によれば、ヒトおよび下等動物において痛覚脱失を生成するための方法が提供される。この方法は、そのような処置を必要とするヒトもしくは下等動物に対して適切には薬学的に受容可能な塩の形態の鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストと、適切には薬学的に受容可能な塩の形態のκ２オピオイドアゴニストとを含む組成物を、同時に投与する工程を包含する。
【００４１】
「同時に投与」もしくは「同時投与」という用語は、μオピオイドアゴニストおよびκ２オピオイドアゴニストの両方を含む単一の組成物の投与、またはその有効な結果が、そのようなオピオイドアゴニストが単一の組成物として投与された場合に得られる結果と同等であるために十分な短期間内における、そのようなオピオイドアゴニストの各々を別個の組成物としての投与、そして／もしくは別個の経路によって送達される投与を指す。
【００４２】
「呼吸疾患」により、感染性または炎症性の状態を含む損なわれた呼吸能力もしくは低下した呼吸能力を伴う、すべての障害、疾患、および状態が、意味される。感染性もしくは炎症性の状態は、例えば喘息、気管支拡張症、肺結核、慢性閉塞性気管支疾患、気管支炎、気管支肺炎、慢性咽頭炎、慢性静脈洞炎、気腫、線維化肺胞炎、特発性肺線維症、およびサルコイドーシスである。肺の新形成疾患（例えば非小細胞肺癌、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、未分化癌、小細胞肺癌、燕麦細胞癌、および中皮腫）もまた、包含される。呼吸疾患として睡眠時無呼吸もまた含まれる。睡眠時無呼吸は、中枢性、閉塞性、および混合性の三種類に分類される。中枢性睡眠時無呼吸では、全ての呼吸筋に対する神経性駆動が一時的に停止される。閉塞性睡眠時無呼吸では、口腔咽頭気道の閉塞が原因で、継続する呼吸の駆動にも関わらず気流が停止する。中枢性無呼吸とその後の閉塞性要素からなる混合性無呼吸は、閉塞性睡眠時無呼吸の一変形である。最も一般的な型の無呼吸は、閉塞性睡眠時無呼吸である。
【００４３】
「薬学的に受容可能なキャリア」により、全身投与において安全に用いられ得る固形もしくは液状の充填剤、賦形薬もしくは被膜物質が意味される。
【００４４】
経口投与もしくは非経口投与に適切である本発明の薬学的組成物は、カプセル、薬包もしくは錠剤のような別個の単位として与えられ得る。その単位の各々は、散剤もしくは顆粒剤として、あるいは水性の液体、非水性の液体、水中油型エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンの中の溶液または懸濁剤として、上記の強力なオピオイドの各々を所定量含む。そのような組成物は、薬学の方法のいずれによっても調製され得るが、すべての方法は、鎮痛用量未満の上記の強力なオピオイドの各々と、一種以上の必要な成分を構成するキャリアとを会合した状態にする工程を含む。一般的には、その組成物は、強力なオピオイドを液状キャリアもしくは微細に分割された固体のキャリアまたはその両方と均一かつ完全に混合し、そしてもし必要であればその産物を望ましい体裁へと成形することによって、精密に調製される。
【００４５】
本発明の方法において有用であるオピエート化合物（本明細書中では「活性化合物」とも呼ばれる）は、ヒト患者への投与のために適切な薬学的組成物中へと組み込まれ得る。そのような組成物は、典型的にはその活性化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用される場合「薬学的に受容可能なキャリア」という言葉は、薬学的な投与に適合する、任意および全ての、溶剤、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。薬学的に活性な物質に対するこのような媒質および薬剤の使用は、当該分野において周知である。上記で論議したように、補助活性化合物もまた、その組成物中に組み込まれ得る。
【００４６】
本発明の薬学的組成物は、その意図されている投与経路に適合するように処方される。投与経路の例としては（それに限定されないが）、非経口経路（例えば、静脈内投与）、皮内投与、皮下投与、経口投与、吸入投与、経皮（局所）投与、経粘膜投与、および直腸投与が挙げられる。非経口適用、皮内適用、あるいは皮下適用のために用いられる溶液もしくは懸濁液は、以下の成分を含み得る：滅菌賦形薬（例えば注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコールもしくは他の合成溶媒）；抗菌剤（例えばベンジルアルコールもしくはメチルパラベン）；抗酸化物質（例えばアスコルビン酸もしくは亜硫酸水素ナトリウム）；エチレンジアミン４酢酸などのキレート剤；緩衝剤（例えば酢酸塩、クエン酸塩もしくはリン酸塩）、ならびに張度調整剤（例えば塩化ナトリウムやまたはできストロース）。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムのような、酸または塩基を用いて調整され得る。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器もしくはガラス製あるいはプラスティック製の複数用量バイアルの中に収容され得る。
【００４７】
注射可能な使用のために適切である薬学的組成物は、滅菌水溶液（水溶性である場合）もしくは滅菌懸濁液、および滅菌の注射可能溶液または注射可能懸濁液の即時調製のための滅菌散剤を含む。静脈内投与のためには、適切なキャリアは、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ．ＴＭ．（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）もしくはリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）を含む。上記組成物は、好ましくは滅菌されており、容易な注射可能性が存在する程度まで液体であるべきである。上記組成物は、適切には製造条件下および貯蔵条件下において安定であるべきであり、細菌および真菌のような微生物の混入作用に対して保護されるべきである。上記キャリアは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、ポリピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物を含む溶媒、もしくは分散媒であり得る。その適当な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用により、懸濁物の場合は必要とされる粒子の大きさの維持により、および界面活性剤の使用により、維持され得る。微生物の作用の阻害は、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの多様な抗菌剤および抗真菌剤により達成され得る。多くの場合において、例えば砂糖、多価アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、塩化ナトリウムなどの等張性剤を組成物中に含むことが、好ましい。上記の注射可能組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を上記組成物中に含むことによって、引き起こされ得る。
【００４８】
滅菌注射可能溶液は、適切な溶媒の中に、治療上有効もしくは有益な量の活性化合物を、必要に応じて先に列挙した成分の一つもしくはその組合せとともに組込み、その後で濾過滅菌することにより調製され得る。一般に、懸濁物は、活性化合物を、基礎の分散媒と先に列挙した中から必要とされる他の成分とを含む滅菌賦形剤中へと組み込むことによって、調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌散剤の場合、好ましい調製の方法は、前もって滅菌濾過された溶液から活性成分と付加的な望ましい成分との散剤を生成する、真空乾燥および凍結乾燥である。
【００４９】
経口組成物は、一般に、不活性賦形薬もしくは食用のキャリアを含む。適切な経口組成物は、例えばゼラチンカプセルに封入され得るか、もしくは錠剤へと圧縮され得る。経口治療的投与のために、上記活性化合物は、賦形剤とともに組み込まれ得、錠剤、トローチ、もしくはカプセルの形態で用いられ得る。経口組成物はまた、うがい薬としての使用のために、液状のキャリアを用いて調製され得る。その場合においては、その液状のキャリアの中の上記化合物は、経口適用され、口中で動かされ（ｓｗｉｓｈｅｄ）、喀出されるかもしくは嚥下される。薬学的に適合性の結合剤および／もしくは佐剤物質が、上記組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分もしくは類似の性質の化合物のいずれをも含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカント（ｇｕｍ ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）もしくはゼラチン）；賦形剤（例えば、澱粉もしくは乳糖）、崩解剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはコーンスターチ）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓ）；コロイド状二酸化ケイ素などの潤沢剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；甘味剤（例えば、ショ糖もしくはサッカリン）；または矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料）。
【００５０】
吸入による投与のためには、上記化合物は、適切な噴霧剤（例えば二酸化炭素などの気体）を含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。あるいは、本発明の組成物はまた、乾燥粉末の吸入器を介した肺送達のために適切な組成物へと処方され得る。
【００５１】
全身投与はまた、経粘膜手段もしくは経皮手段によってであり得る。経粘膜投与もしくは経皮投与のためには、浸透すべき障壁に適切な浸透剤が、その処方物において用いられる。そのような浸透剤は、一般的に当該分野において公知であり、例えば、経粘膜投与のためには、洗浄剤、胆汁酸塩、フシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻用スプレーもしくは坐剤の使用を介して達成され得る。経皮投与のためには、上記活性化合物は、一般的に当該分野において公知であるように軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏剤（ｓａｌｖｅ）、ゲル、もしくはクリームへと処方される。
【００５２】
その化合物はまた、直腸送達のための坐剤（例えば、ココアバターおよび他のグリセリドなどの、通常の坐剤基剤を用いて）もしくは残留式の浣腸の形態においても調製され得る。
【００５３】
一実施形態において、上記活性化合物は、制御放出処方物などの、体内からの急速な排出から上記化合物を保護するキャリア（移植物および微小カプセル封入系を含む）を用いて調製される。生分解性の生体適合性ポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸）が、用いられ得る。そのような処方物の調製のための方法は、当業者には明らかである。上記材料はまた商業的に（例えば、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．より）入手し得る。リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染した細胞に対して標的化されたリポソームを含む）もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして用いられ得る。これらは、当業者には公知の方法に従って（例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記述されているように）調製され得る。
【００５４】
経口組成物もしくは非経口組成物を投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与単位形態において処方することは、特に有益である。本明細書中で用いられる投与単位形態は、処置される被験者に対する単位投与量として適した物理的に別個の単位を指す；各々の単位は、必要とされる薬学的なキャリアと関連して望ましい治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形態についての詳細は、上記活性化合物の特有の性質および達成されるべき特定の治療効果、および個体の処置のためにそのような活性化合物を配合する分野において固有の制限によって規定され、それらに直接的に依存する。
【００５５】
そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団のうちの５０％に対して致死性である用量）およびＥＤ５０（集団のうちの５０%において治療上有効である用量）を決定するための細胞培養物もしくは実験動物における標準的な薬学的処置によって決定され得る。毒性の効果と治療的効果との間の投与量の比率は、治療指数であり、それはＬＤ５０／ＥＤ５０比として表され得る。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。有毒な副作用を示す化合物は、用いられ得るが、感染していない細胞に対する潜在的な損傷を最小にするために、そしてそれにより副作用を減少させるために、そのような化合物を罹患組織の部位に対して標的化する送達系を設計するように注意が払われるべきである。
【００５６】
細胞培養アッセイおよび動物研究より得られたデータは、ヒトにおける使用のために一定範囲の投与量を処方するために用いられ得る。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどあるいはまったくない状態でＥＤ５０を含む、一定範囲の循環濃度内にある。上記投与量は、この範囲内で、用いられる投与形態および利用される投与経路に依存して変化し得る。本発明の方法において用いられる化合物のいずれについても、治療上有効な用量は、初めに細胞培養アッセイから概算され得る。投与量は、動物モデルにおいてＩＣ５０（すなわち、症状の最大値の半分の抑制を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度の範囲を達成するために、細胞培養において決定されたように、処方され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために用いられ得る。血漿におけるレベルは、例えば、高圧液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
【００５７】
上記薬学的組成物は、容器、包み、もしくはディスペンサー中に、投与についての（例えば書面にした）使用説明書（特に任意の障害、疾患、外傷もしくは手術時の医療の結果として被る疼痛を処置する活性薬物の使用についての使用説明書）とともに含まれ得る。
【００５８】
本発明は、以下の実施例において、より具体的に説明される。しかしながら、以下の実施例は、本発明を例証することが意図されており、本発明の範囲をどのようにも限定するとは意図されないことが、了解されるべきである。本明細書において言及される全ての文書は、その全体が本明細書において参考として援用される。
【実施例】
【００５９】
（実施例１：呼吸に対する混合モルヒネ/オキシコドン処方物の効果）
（目的） 主要な目的は、（１）モルヒネ１５ｍｇ、もしくは（２）オキシコドン１５ｍｇ、もしくは（３）モルヒネ１０ｍｇ＋オキシコドン５ｍｇ、もしくは（４）オキシコドン１０ｍｇ＋モルヒネ５ｍｇ、もしくは（５）モルヒネ７．５ｍｇ＋オキシコドン７．５ｍｇを一時間静脈内注入した後の、低酸素および炭酸ガス過剰に対する換気応答を比較することであった。各々の注入は一時間かけて行った。各注入は、それぞれの組成により、Ｍ１５、Ｍ１０＿Ｏ５、Ｍ７．５＿Ｏ７．５、Ｍ５＿Ｏ１０、またはＯ１５と名付けた。
【００６０】
（設計） １０人の男性において、プラセボをコントロールとして用いた５期間の三重盲検法による無作為交差調査を実施した。５日間の調査日の各日において、１０人の被験者の各々に対して、基準期間、続いて一時間の薬物あるいは「プラセボ」の静脈内注入、続いて１時間の「プラセボ」あるいは薬物の注入、続いて１時間の「洗い流し」を行った。薬物の効果の連続測定は、末梢静脈血の連続標本抽出とともに行った。低酸素換気応答および炭酸ガス過剰換気応答を、低酸素混合物を呼吸する被験者および炭酸ガス過剰混合物を呼吸する被験者によって測定した。炭酸ガス過剰状態および低酸素状態を生じさせるために変化させたガスを、特別に構築された麻酔装置より被験者に呼吸させた。その麻酔装置は、呼吸流量計測を較正するために必要とされる高い流量を可能にするように改変されていた。それらのガスは、「ディマンド弁」システムとして新鮮なガスの貯蔵所のためのダグラスバッグとして働かせるために、大きな袋（気象観測気球）中に前もって測定された濃度において貯蔵した。二酸化炭素豊富なガスをこの方法によって送達した。低酸素混合物ガスも同様に、被験者がこの混合物を呼吸している間以外は貯蔵気球中に送達して、観察されたＳｐＯ２に応じたガス濃度にする変化を可能にした。
【００６１】
分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、「プラセボ」注入を最初に投与した場合は「プラセボ」注入の間の三回の連続測定値と比較して、基準データに対してまず実施した。系統的な相違は見つけられなかったので、そのデータを薬物投与「前」としての割り当てのための一つの「コントロール」データセットへと融合した。薬物投与「前」、「間」、および「後」の期間へとデータを再編成して、段階的に統計分析を進行した。
【００６２】
（呼吸に対する薬物の相互作用的効果） 試験物品すべての換気効果が見出されたが、試験を行ったモルヒネとオキシコドンの組合せのいずれについても、予想外の効果も不相応な効果も、見出されなかった。従って、それらの薬剤の間には、呼吸の低下の程度に対する相乗効果は存在しないと結論した。
【００６３】
（呼吸に対する薬物の血漿レベルの効果） 分時換気量（肺の内外へと移動した一分間あたりの空気の体積）に対する薬物の混合血漿レベルの血液レベルの効果について、個々の被験者の結果を調べた。図１に示された結果は、薬物の血液レベルが増大すると、分時換気が減少するという本発明と一致している。
【００６４】
【化１】
各々の処置についての血漿モルヒネ当量濃度に対する分時換気量の散布図。非常に有意な全体的相関関係（ｒ＝−０．５６、Ｐ＜０．０００１）が存在した。
【００６５】
（実施例２：鎮痛用量未満のモルヒネとオキシコドンとの１：０．６６重量比での組合せを用いる患者における痛覚脱失）
（目的） １：０．６６重量比のモルヒネとオキシコドンとの味覚マスキングした経口シロップ剤の用量を、モルヒネだけを含有する味覚マスキングしたシロップ剤と比較して決定すること。
【００６６】
（設計） 三重（患者、調査者、および分析者）盲検無作為化比較２期間交差調査を設計し、オキシコドンとモルヒネとの混合物と比較したモルヒネの効果を評価した。この調査は２１名の癌ではない慢性疼痛を有する患者において実行した。そのモルヒネは、５ｍｇ／ｍＬの溶液濃度に処方した。その混合処方物は、モルヒネ１．５ｍｇ／ｍＬおよびオキシコドン１ｍｇ／ｍＬの濃度に処方した。一日あたりの予想総用量ｍＬが二つの処置の間で同様となり、それによって盲検を保てるように、上記溶液の強度を決定した。各々のオピオイド溶液を四時間毎に投与し、午後１０時の投与と午前２時の投与とを組み合わせて一日あたり５回投与を提供した。各投与ごとに、各々の溶液の正確なｍＬ数を記録した。必要に応じて臨時追加投与を許容した。総日用量（標準投与量に臨時追加投与量を加算したもの）を各日について計算し、翌日の総標準投与量をこの量に設定した（６つの等しい投与量へと分割した）。その用量を、視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）疼痛スコアおよび耐容性に基づいて滴定した。その用量が３日間安定（±１０％）を保っていた場合、定常状態を仮定して、薬物動態学的調査を行い、そしてその次にその患者については処置を停止した。その患者はそれから直ちに代替的オピオイド処置へと変えて、薬物動態学的調査を含め、上記調査を繰り返した。
【００６７】
（結果：ＶＡＳ） すべての患者において、両方の処方物を用いて定常状態を達成した。処置前でのＶＡＳと定常状態でのＶＡＳとの間で、オキシコドン／モルヒネ混合物について、有意差は存在しなかった（Ｐ＝０．４６）。モルヒネ処方物については、処置前のＶＡＳは、定常状態でのＶＡＳよりも統計学的に有意に大きかった（Ｐ＝０．０３３）が、差の平均１．２ｃｍは、臨床的有意性の境界線上である。その上に、期間１についての処置前のＶＡＳは、この期間についての定常状態でのＶＡＳよりも統計学的に有意に大きかった（Ｐ＝０．０２９）。しかしながら、この８％の差は臨床的有意性に達しなかった。処置の順序に原因を起因する差は存在しなかった。期間および順序の効果に関して調整する処置に対する共分散分析は、有意差を示さなかった（Ｐ＝０．１６）。
【００６８】
（結果：鎮痛性効果） 痛覚脱失を提供するために必要とされるモルヒネに対する１：０．６６での混合物の有効用量を、表１に示した。それらの結果は、モルヒネの重量に対する混合産物の重量が５１％となることを示している。この結果は、統計学的に有意であった（Ｐ＜０．００１）。
【００６９】
【表１】
（実施例３：鎮痛用量未満のモルヒネとオキシコドンとの１：２．０重量比での組合せを用いる患者における痛覚脱失）
（目的） １：２．０重量比のモルヒネとオキシコドンとの味覚マスキングした経口シロップ剤の用量を、モルヒネだけを含有する味覚マスキングしたシロップ剤と比較して決定すること。
【００７０】
（設計と分析） 実施例１において用いられた設計および分析と同様の設計および分析に従った。
【００７１】
（結果：鎮痛性効果） 実施例２と同様に、処置群のいずれの間においても、ＶＡＳスコアに有意差は示されなかった。痛覚脱失を提供するために必要とされるモルヒネに対する１：２．０混合物の有効用量を、表２に示している。その結果は、モルヒネの重量に対する混合産物の重量が４６％あることを示す。この結果は、統計学的に有意であった（Ｐ＜０．００２）。
【００７２】
【表２】
要約すると、三つの実施例の結果を組み合わせると、モルヒネとオキシコドンとの投与量が減少されてより低い血漿レベルを生じさせるにつれて、呼吸低下の程度が減少することが示される。さらに、モルヒネとオキシコドンとの約１対０．６６重量比から約１対２．０重量比での組合せにおけるその投与が、人間において痛覚脱失を生じさせるために必要とされるモルヒネの最小用量の約５０％で投与した場合、痛覚脱失を提供することを示している。従って、鎮痛用量未満のモルヒネと鎮痛用量未満のオキシコドンとの組合せは、呼吸低下の減少を引き起こし、それゆえに、モルヒネ単独よりも安全な産物であることが示される。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図１は、分時換気量に対するモルヒネおよびオキシコドンの血漿濃度の効果を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野は、診断された呼吸疾患もしくは呼吸障害を有する患者または診断未確定の呼吸疾患もしくは呼吸障害を有する患者における疼痛の処置のための鎮痛用量未満のオピオイドの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある患者が、重大な外傷性損傷、外科的処置、もしくは慢性疾患（例えば癌）の結果としてかなりの疼痛を体験する場合、軽減には、医師の処方の下での強力な投薬が必要である。オピエートの薬物は疼痛軽減の処方薬の一つの分類で、重篤な疼痛を和らげるためにしばしば処方される。オピオイドは、天然および合成の両方のひとつの薬物群であり、中枢性鎮痛薬としておもに用いられ、その特性はアヘン様もしくはモルヒネ様である（非特許文献１：本明細書に参考として援用される）。そのオピオイドは、モルヒネおよびモルヒネ様ホモログを包含し、そのモルヒネ様ホモログとしては、多くの他のそのような誘導体のうちでも、例えば半合成誘導体であるコデイン（メチルモルヒネ）およびヒドロコドン（ジヒドロコデイノン）が挙げられる。モルヒネおよび関連したオピオイドは、中枢神経系（ＣＮＳ）（脳および脊髄を指す）において、μ（ミュー）オピオイドレセプターでアゴニスト活性を示し、ならびにδ（デルタ）オピオイドレセプターおよびκ（カッパ）オピオイドレセプターに対して親和性を示し、特に痛覚脱失、嗜眠状態、および気分の変化を含むある範囲の効果を引き起こす。強力な鎮痛効果に加えて、モルヒネに関連したオピオイドはまた、例えば悪心、嘔吐、めまい感、精神混濁、不快、かゆみ、便秘、増大した胆管圧、残尿、低血圧、そして最も著しくは呼吸低下を含む、多くの望ましくない効果を引き起こし得る。
【０００３】
オピオイドは、呼吸活性のすべての局面をある程度まで低下させる。呼吸低下は、それが医療の介入の必要をもたらす場合、重大になる。オピオイドは、髄質における二酸化炭素化学受容器を妨害し、増大した二酸化炭素の残留を導く。二酸化炭素レベルの増大は、呼吸数の同時増大を刺激しない。従って、身体は、より感度の低い酸素駆動性の呼吸調整機構に頼ることを強いられる。呼吸低下は、人工換気によって処置される得るか、もしくはナロキソンのような化学物質の投与によって逆転させられ得る。ナロキソンは、オピオイドに誘発された呼吸低下を直ちに逆転するが、その投与は、ナロキソンの短い作用持続期間に起因して繰り返されねばならないものであり得る。さらに重要なことに、ナロキソンはまた、その鎮痛効果に拮抗し得、従ってそのオピオイドの投与の主要な臨床上の目的を無効にする。
【０００４】
呼吸疾患を有する患者は、診断されていようと診断未確定であろうと、彼らの呼吸疾患とは関連のない理由のためにオピエートを用いた疼痛管理を必要とする患者の一つの重要な部分集団に相当する。易感染性の肺を有する（すなわち呼吸疾患を有する）患者は、彼らの損なわれた呼吸能力が原因で、オピエート誘導性の呼吸低下および／もしく呼吸停止の増大した危険にさらされている。呼吸低下は、呼吸しようとする努力の数もしくは深さの減少であり、その結果として起こる覚醒のレベルの減少である。
【０００５】
オピエートによって誘発される呼吸低下および／もしくは呼吸停止に対する感受性が増大した呼吸疾患としては、喘息、気管拡張症、肺結核、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気管支肺炎、静脈洞炎、気腫、線維化肺胞炎、特発性肺線維症、およびサルコイドーシスの様な、感染性もしくは炎症性の状態が挙げられる。肺の新形成疾患（例えば、非小細胞肺癌、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、未分化癌、小細胞肺癌、燕麦細胞癌、および中皮腫）もまた、包含される。
【０００６】
Ｄｕ ＢｏｓｅおよびＢｅｒｄｅ（非特許文献２）は、以下に述べるとおり、患者群における呼吸低下の重要性の多くの具体的な例を提供する。呼吸低下は、オピオイドの鎮痛効果および呼吸低下効果の持続期間が有痛刺激の持続時間より長続きする場合の状況で起こり得る。例えば、熱傷の包帯交換あるいは骨髄穿刺は、短時間だけの間、強く痛み得る。モルヒネのような、比較的遅い開始および長期の持続期間を有するオピオイドは、適切な程度の鎮痛および鎮静を提供するために力価測定され得る。しかしながら、疼痛と苦痛の強さの急速な減少とともに呼吸刺激が衰えた場合、過度の鎮静および呼吸低下が、その処置の後に起こり得る。この合併症は、不断の観察、患者を覚醒させること、そのオピオイドの効果が消散するまで深呼吸を促すことにより、大抵の状況で防ぎ得る。覚醒中の被験体におけるオピオイドの適度の投与量でさえ、低酸素血症への換気応答に対して劇的な効果を有し得る。低酸素血症に対する換気応答の低下が、大抵の健康な被験体にほとんど取るに足らず、一方で、その結果は低酸素性呼吸駆動に依存し得る患者（例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者および長期にわたる炭酸ガス過剰症を有する患者）においてはひどいものとなり得る。また、特定の疾患状態は、オピオイドの投与からの呼吸の危険性を増大し得る。例えば、二分脊椎を含む神経管発生障害は、軽い程度の神経学的欠陥を有する患者においてさえ、異常な呼吸制御と関連し得る。これらの高危険性群におけるオピオイドの使用は、より賢明な用量の滴定およびより周到な観察を必要とし得る。病的肥満の患者およびピックウィック症候群の患者は、オピオイドの用量の滴定について困難を有し得る。肥満している術後患者における自己管理鎮痛法（ＰＣＡ）の使用は、オピオイドの必要量において１０倍もの大きな差を示した。
【０００７】
ＤｕＢｏｓｅおよびＢｅｒｄｅ（同書）はさらに、疼痛がオピオイド誘発性の呼吸低下と拮抗する一方で、睡眠はオピオイドの抑制薬効果を増強し得ることを、特に言及する。正常な呼吸の間、咽頭における大気圧より低い圧力は、口蓋に対して舌を引き寄せ、気道を狭める傾向がある。精巧に協調される舌（特に頤舌筋）および咽頭筋系の収縮は、気道の開存性を維持しそしていびきもしくは気道の吸息の失調を防ぐために役立つ。睡眠およびオピオイドは、別個に、および協調して、頤舌筋および咽頭筋の緊張を低下させ、気道保護反射を減少させる。オピオイド誘発性の呼吸低下からの危険な出来事は、真夜中から午前６時までの時間においてより一般的であると思われ、このことは、夜間の時間の間に病気に冒された可能性のある患者についての詳細な調査のレベルが低下することに起因して、非常に重要である。
【０００８】
意識のレベルの低下は、オピオイドを受けている患者における臨床効果を観察する際のきわめて有用な指針である。呼吸低下には、ほとんど常に、鎮静または意識の混濁が先行する。腹部の手術が術後の睡眠障害と関連していることも、また言及されている。睡眠障害およびエピソード性低酸素血症もまた、手術の後にオピオイドを受けている患者において、きわめて一般的である。ＲＥＭ睡眠は、典型的には、最初に抑制され、それからＲＥＭ睡眠の跳ね返り増大が、術後第二夜および術後第三夜においてしばしば起こる。オピオイドが術後の睡眠障害の一因となっていることが示唆されている。
【０００９】
おそらく、最大の懸念を提示する呼吸疾患は、定義すれば、呼吸制御における主要な欠陥を伴う状況（最も著しくは、睡眠無呼吸症候群（ＳＡＳ）のような睡眠中に傷害された呼吸）である。
【００１０】
睡眠無呼吸症候群（ＳＡＳ）は、無呼吸および呼吸低下によって特徴付けられる呼吸障害である。無呼吸は、１０秒間もしくはそれ以上の期間の気流の停止であり、呼吸低下は、１０秒間もしくはそれ以上の期間の少なくとも５０％の流れの減少である。無呼吸と呼吸低下のどちらも、睡眠覚醒および／もしくは３％もしくはそれ以上の酸素脱飽和と関連している。無呼吸および呼吸低下は、完全なもしくは部分的な上気道閉塞、あるいは自律神経性呼吸誘発の喪失もしくは顕著な減少に起因する。無呼吸には、閉塞性、中枢性、および混合性の３種類が存在する。閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は、最も一般的な種類の睡眠時無呼吸である。ＯＳＡは、上気道が（完全にもしくは部分的に）閉塞するが呼吸する努力は継続するときに起こる。上気道閉塞の主要な原因は、睡眠の間の筋緊張の欠如、上気道における過剰な組織、および上気道および顎における解剖学的異常である。中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）は、睡眠時無呼吸集団の５〜１０％にしか影響しない。ＣＳＡは、気流と呼吸努力の両方が停止した場合に起こる。この呼吸の停止は、自律神経性呼吸誘発の喪失に起因する。混合性無呼吸は、最初の中枢性要素が呼吸停止を引き起こし、閉塞性要素が続いて呼吸停止を引き起こす。正式な睡眠の研究がないために、診断は、患者と患者の睡眠パートナーとを面接することにより、臨床学的になされ得る。臨床学的な兆候としては、いびき、観察された無呼吸エピソード、および過度の昼間の傾眠が挙げられる。
【００１１】
ＳＡＳ患者における上気道閉塞の原因は舌であると長く考えられていたが、睡眠時の透視検査は、これはめったに起こらない症例であることを示した。口腔咽頭部自体は、上気道の最も折りたたみ可能な部分であり、最も閉塞しがちな部位である。生理学的な研究は、ＳＡＳを有する患者は、上気道を狭くすることから始まり、したがって彼らが咽頭筋緊張を抑制する薬物もしくは麻酔薬に対して他の患者より敏感であることを証明した。
【００１２】
正常な、覚醒している患者においては、段階的に作用する咽頭筋の活動が存在し、この活動は、吸息の直前に咽頭筋を収縮させ、横隔膜によってもたらされた陰圧に抵抗するのに役立ち、気道を折りたたみから保護している。この段階的な咽頭の収縮は、ＲＥＭ睡眠およびオピエート投与の両方によって著しく低減される。睡眠時無呼吸を有する患者は、最小限度のレベルの鎮静に対してですら、正常な個体よりもずっと敏感であると思われる。低用量の麻酔に対する彼らの舌下神経の感受性増大が、詳しく記述されている。
【００１３】
気道閉塞に対するこの増大される傾向は、オピエートが達成する鎮静のレベルに対して釣合いを失って起こり得る。このことは、なぜ患者の多数が寝入る直前の深刻な疼痛および閉塞エピソードの発症を訴えるのかを説明する。無呼吸エピソードは、オピオイド投与のすべての経路で起こり得る。ＳＡＳ患者のオピエートに対するこの増大した感受性は、アンタゴニストによって逆転することが不可能であり得る。文献において十分に実証されたある一つの症例は、前投薬として筋肉中に受けた最小用量のメペリジンの投与の後に昏睡状態となった肥満している患者について記述した。気道閉塞および鈍磨のどちらも、ナロキソンを用いて満足には逆転され得なかった。その患者が自然に回復したとき、彼の医師達は、睡眠の調査を命じ、その調査は睡眠時無呼吸の診断を確認した。この患者は、多発性ＰＣＶおよび洞徐脈のエピソードと関連した睡眠中の動脈ｐＯ２の３０ｍｍＨｇまでの自発的な実証された低下を有した。このことが手術中に気づかれなければ、このことは監視されず病棟で起こり得た。
【００１４】
毎日、外科の患者は、認識されていない閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を有して手術室へと運ばれる。診断されたＯＳＡ患者ならびに典型的な兆候および症状を呈する診断未確定の患者は、一般的な麻酔薬および術後のオピエート痛覚脱失を受けた後に、深刻な術後の呼吸合併症の危険がある。しかし、健康管理の提供者は、しばしばＯＳＡについて検査に失敗し、ＯＳＡが疑われた場合もしくはＯＳＡと診断された場合、しばしばこの情報を手術時の患者管理の計画に取り込むことに失敗する。３０歳から６０歳の女性のほぼ９％および男性のほぼ２４％が、無呼吸／呼吸低下のエピソードを有している。さらに、ＯＳＡを有する患者の８０％から９０％が、診断未確定であると概算されている。
【００１５】
睡眠無呼吸症候群を有する患者におけるオピエート疼痛薬物の投与は、綿密に監視されねばならない。医師によって認められる一つの問題は、所定のどの患者に対する疼痛投薬の指示も、異なる個人（外科医、麻酔科医、もしくは一次医療実施者）によって作成され得、彼らのすべてがＯＳＡの診断に気づき得るわけではないことである。明らかに、この症候群についてのより広範囲の理解がきわめて重大であり、示唆としては、オピエート使用の危険性を注意するためにこれらの患者の病歴に危険信号を付することが挙げられる。
【００１６】
Ｆａｒｎｅｙら（非特許文献３）は、オピオイド薬物の長期持続性放出を受けている、睡眠によって障害された呼吸の明瞭なパターンを示す三人の患者について記述している。睡眠ポリグラフ計は、呼吸妨害が、主として非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）睡眠の間に起こり、失調性呼吸、中枢性無呼吸、持続性低酸素血症、および遅延性覚醒反応の後の非常に長期の閉塞性「呼吸低下」によって特徴付けられることを示す。閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を有する被験者において通例観察されるものとは対照的に、急速眼球運動睡眠に比べてＮＲＥＭ睡眠の間において、酸素脱飽和はより重篤であり、呼吸妨害はより長い。さらに彼らは、これらの患者において、予備酸素を用いない鼻用ＣＰＡＰ（持続陽圧気道圧）装置を用いる処置が効果的でないことに注目した。彼らは、オピオイドが、効果的な鼻用ＣＰＡＰ処置の提供を妨害し得ること、およびＯＳＡ症候群を有する患者が診断未確定状態であり続けると同時に慢性疼痛制御のためのオピオイドの使用が増大し続けるので、危害についての可能性が存在することを結論付けている。
【００１７】
疼痛がより積極的に処置される場合、睡眠無呼吸症候群および他の呼吸疾患を有する患者における悲劇的な呼吸停止の合併症がより頻繁に見られ得る。
【非特許文献１】Ｇｉｌｍａｎら，ＧＯＯＤＭＡＮ ＡＮＤ ＧＩＬＭＡＮ’Ｓ ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，第２４章，ｐ．４９４−５３４
【非特許文献２】Ｄｕ ＢｏｓｅおよびＢｅｒｄｅ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｃｏｒｎｅｒ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｃｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ，１９９７年７／８月
【非特許文献３】Ｆａｒｎｅｙら，Ｃｈｅｓｔ，２００３年，第２０３巻，ｐ．６３２−６３９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
現在、オピオイド治療を用いない術後および外傷後の主要な疼痛軽減を想像することは不可能である。重篤な呼吸低下、睡眠時無呼吸のエピソード、および／もしくは呼吸の完全停止を誘発する際に呼吸の危険を最低限度としながら、適当かつ十分な疼痛軽減を提供する治療が利用できれば、非常に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
本発明は、第一の実施形態においては、呼吸疾患を有すると診断された患者、もしくは呼吸疾患が診断未確定である患者または同様の呼吸疾患の危険がある患者におけるオピオイド鎮痛薬の投与に関連する危険性を、鎮痛性組成物を投与することによって減少するための方法を提供する。その鎮痛性組成物は、モルヒネ、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、オキシモルホン、およびヒドロモルホンからなる群より選択される鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩と、鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストであるオキシコドンまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む。上記方法は、上記組成物が投与される患者において鎮痛効果を達成する。あるいは、本発明のこの実施形態は、薬学的に受容可能な塩の形態のμオピオイドアゴニストを企図する。望ましくは、このμオピオイドアゴニストは、モルヒネである。あるいは、このμオピオイドアゴニストは、フェンタニルである。さらに別の代替形においては、このμオピオイドアゴニストは、ヒドロモルホンである。代替的な実施形態においては、上記オキシコドンは、薬学的に受容可能な塩の形態である。
【００２０】
本発明によってまた企図されることは、組成物の使用である。この組成物において、モルヒネとオキシコドンとを合わせた質量が、その組成物が投与される患者において同じ鎮痛効果を達成するために必要とされるモルヒネ単独の質量の約５０％である。別の実施形態においては、本発明は、組成物の投与を企図する。その組成物において、モルヒネとオキシコドンとを合わせた質量が、その組成物が投与される患者において同じ鎮痛効果を達成するために必要とされるオキシコドン単独の質量の約７５％である。
【００２１】
本発明の方法は、即時放出経口投与形態で投与される組成物、あるいは徐放性経口投与形態において投与される組成物を含む。あるいは、本発明の実施において用いられる組成物は、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、硬膜外経路、経皮経路、吸入経路、口腔内経路、または舌下経路を介して投与され得る。
【００２２】
別の局面において、本発明は、喘息、気管支拡張症、肺結核、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気管支肺炎、慢性喉頭炎、慢性静脈洞炎、気腫、線維化肺胞炎、特発性肺線維症、およびサルコイドーシスからなる群より選択される呼吸疾患を企図する。
【００２３】
代替的な局面において、本発明は、癌である呼吸疾患を企図する。その癌は、肺癌であり得る。その癌は、非小細胞肺癌、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、未分化癌、小細胞肺癌、燕麦細胞癌、および中皮腫であり得る。
【００２４】
本発明の方法はまた、上記呼吸疾患が呼吸性睡眠障害である、臨床的状態を企図する。上記呼吸性睡眠障害は、中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、および混合性睡眠時無呼吸からなる群より選択される睡眠時無呼吸であることが可能である。
【００２５】
さらに別の実施形態において、本発明は、疼痛の緩和もしくは疼痛の予防のために処置される感受性患者において睡眠時無呼吸を発症する危険性を最小にする方法を提供する。その方法は、モルヒネ、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、オキシモルホン、およびヒドロモルホンからなる群より選択される鎮痛用量以下のμオピオイドアゴニストまたはその薬学上受容可能な塩と、鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストであるオキシコドンまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む鎮痛組成物を投与する工程を包含する。上記睡眠時無呼吸は、中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、および混合性睡眠時無呼吸からなる群より選択され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、呼吸疾患を有すると診断された患者、もしくは呼吸疾患が診断未確定である患者におけるオピオイド鎮痛薬の投与に関連する危険性を、鎮痛性組成物を投与することによって減少するための方法に関する。その鎮痛性組成物は、モルヒネ、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、オキシモルホン、およびヒドロモルホンからなる群より選択される鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩と、鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストであるオキシコドンまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む。
【００２７】
本発明の一つの局面によれば、本発明の方法における使用のための、鎮痛性組成物が提供される。この鎮痛性組成物は、適切には薬学的に受容可能な塩の形態である鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストと、適切には薬学的に受容可能な塩の形態である鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストとを含む。
【００２８】
本明細書中で用いられる用語「μオピオイドアゴニスト」とは、μオピオイドレセプターを活性化する物質を指す。
【００２９】
そのμオピオイドアゴニストは、モルヒネ、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、オキシモルホン、およびヒドロモルホン（それらのアナログもしくは誘導体を含む）を含む群より選択され得る。好ましくは、そのμオピオイドアゴニストは、モルヒネまたはそのアナログもしくは誘導体である。
【００３０】
本発明の目的のため、本明細書中で用いられる用語「κ２オピオイドアゴニスト」とは、ノルＢＮＩ（ノルビナルトルフィミン；推定上のκ１／κ２選択的オピオイドレセプターリガンド）によりその抗侵害受容効果が実質的に弱められ、かつκ１選択的放射性リガンド３Ｈ［Ｕ６９，５９３］のラット脳膜への結合がそのκ２オピオイドアゴニストによって実質的に置換可能ではない、選択的κ−オピオイドレセプターアゴニストを指す。好ましくは、そのκ２オピオイドアゴニストは、オキシコドンである。
【００３１】
勿論、μレセプターおよびκ２レセプターの両方に対する二重選択性を有する鎮痛用量未満のオピオイドアゴニストは、鎮痛用量未満の他のμオピオイドアゴニストもしくはκ２オピオイドアゴニストと相乗作用するとは予想されないかもしれないことが、理解される。なぜならばそのような二重選択性のリガンドは、上記のレセプターの各々に結合し得、そのことは上記の他のμオピオイドアゴニストもしくはκ２オピオイドアゴニストがその選択的なレセプターを占有することの欠如をもたらし得るからである。
【００３２】
本明細書中で用いられる用語「薬学的に受容可能な塩」とは、ヒトおよび動物への投与について毒物学的に安全である塩を指す。この塩は、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、テレフタル酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩を含む群より選択され得る。
【００３３】
好ましくは、オキシコドンの薬学的に受容可能な塩は、塩酸塩、テレフタル酸塩、もしくはペクチン酸塩である。
【００３４】
適切には、モルヒネの薬学的に受容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、もしくは酒石酸塩である。
【００３５】
本明細書中で用いられる用語「鎮痛用量未満」とは、ヒトに投与された場合における痛覚脱失の生成も、疼痛の緩和を必要とする下等動物に投与された場合における抗侵害受容の生成ももたらさない、μオピオイドアゴニスト単独もしくはκ２オピオイドアゴニスト単独での投与量を指す。この範囲まで、未処置のヒト成人において痛覚脱失の提供をもたらすモルヒネの最初の投与量に関する下方閾値が、経口経路によって投与可能な４時間毎に３０ｍｇ（ＣｈｅｒｎｙおよびＰｏｒｔｅｎｏｙ、表題”Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｉｓｓｕｅｓ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｉｎ”、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｉｎ、第３版、ＷａｌｌおよびＭｅｌｚａｃｋ編、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）、および静脈内経路よって投与可能な４時間毎に４〜５ｍｇ（Ｔｗｙｃｒｏｓｓ， Ｒ． Ｇ．、表題”Ｏｐｉｏｉｄｓ”、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｉｎ、第３版、ＷａｌｌおよびＭｅｌｚａｃｋ編、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）であることが、周知である。また、Ｂｅａｖｅｒら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９７８）２０７：９２−１００）による論文に対する参照もなされ得る。この論文は、患者間で有意な変動性が存在すること、および典型的な患者集団の一部分に対してもしくは相当の割合に対してでさえ、有意により高い投与量が必要とされ得ることが認識されてはいるが、未処置のヒト成人において痛覚脱失の生成をもたらすオキシコドンの最初の投与量に関する下方閾値が、経口経路によって投与可能な４時間毎に１０ｍｇであることを明記する論文を参照する。従って、用語「鎮痛用量未満」とは、その範囲内に、そのような下方閾値より少ない投与量を含む。この用語はまた、μオピオイドアゴニストもしくはκ２オピオイドアゴニストの直接投与ならびに以下に述べるμオピオイドアゴニストもしくはκ２オピオイドアゴニストの制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）または徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）を含む投与を包含する。勿論、本発明に従う、具体的な投与形態におけるμオピオイドアゴニストもしくはκ２オピオイドアゴニストの具体的なの鎮痛用量未満投与量は、上記鎮痛処方物の投与の様式もしくは投与経路に依存することが理解される。
【００３６】
個々の患者にとって必要とされる毎日の投与量は、即時放出投与形態もしくは制御放出投与形態において投与され得ることが、関連分野の当業者によってさらに理解される。例えば、本明細書中で以下に述べられる制御放出投与形態は、１２時間毎もしくは２４時間ごとに投与され得、上記に開示されている四時間毎の投与量のそれぞれ約３倍もしくは約６倍を含み得る。このことに関して、あるオピオイドの即時放出投与量から制御放出投与量への変化は、そのオピオイドの同じ「２４時間通しての」全投与量をもたらす単純なミリグラムからミリグラムへの変換であることが、周知である（ＣｈｅｒｎｙおよびＰｏｒｔｅｎｏｙ、表題”Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｉｓｓｕｅｓ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｉｎ”、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｉｎ、第３版、ＷａｌｌおよびＭｅｌｚａｃｋ編、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）。
【００３７】
代表的なオピオイド鎮痛薬の鎮痛薬として有効な用量を処方することに関して、そのような鎮痛薬の投与に応答した患者の変動性の影響に留意することが重要である。個々の患者において望ましい鎮痛効果を生じるために必要とされる投与量の範囲は、疾患の状態を含む種々の要因の関数として、患者ごとに非常に異なることが認識される。健康管理の実施者が、慢性および／もしくは急性の疼痛を扱う際に、その望ましい鎮痛効果を達成するためには代表的なオピオイド鎮痛薬の適切な投与量を比較的広い（十倍もの）範囲にわたり「力価決定する」ことが必要であると知ることが、当該分野において認識されている。実際、Ｅｕｒｏｃｅｌｔｉｑｕｅ，Ｓ．Ａ．に譲渡された一連の特許は、一日一回の投与のための制御放出オキシコドン処方物に関する開示された発明の特許性を、明らかに主にその処方物が４倍にわたる投与量の範囲（１０ｍｇ〜４０ｍｇ）で潜在的な患者のうちの９０％に対して効果的な痛覚脱失を提供する能力に基づいており、その新規性は、投与量の範囲がはるかに狭いことである。例えば、米国特許第５，５０８，０４２号および同第５，５４９，９１２号（それらの開示は本明細書中で特に参考として援用される）を参照されたい。
【００３８】
本発明者らは、一般に、個々の患者において望ましい鎮痛効果を生成するために必要とされるモルヒネ単独の質量の約５０％である、鎮痛薬として有効な用量のモルヒネとオキシコドンとの組合せを処方することは可能であることを認めている。当業者にとっては明らかであるように、多数の利点が、そのような低負荷において十分な痛覚脱失を生成する能力から生じる。その利点としては、オピオイド薬剤のより望ましくない副作用から発生する呼吸合併症の危険性の著しい減少が挙げられる。従って、混合オキシコドン／モルヒネ鎮痛薬を、呼吸困難の開始もしくは悪化によって立証されるような有害な影響の危険性を増大することなく処方することが可能である（米国特許第６，３１０，０７２号を参照：その開示本明細書により特に参考として援用される）のみならず、感受性患者において、有意に減じたオピオイド鎮痛薬負荷の使用を介して有害な呼吸効果の危険性を有意に減少させる治療的レジメンにおいて、そのような混合鎮痛薬処方物を用いることが、実際に可能である。定量的な例としては、特定の患者について定常状態レベルを達成するために必要とされる総日用量がおよそ４０ｍｇ（定量的比較のためのみ）となり得る場合に、本発明の実施を介して、上記の患者にとって受容可能な痛覚脱失の定常状態レベルを提供しながらも、オキシコドンとモルヒネとの総投与量が約２０ｍｇにも低くなり得る混合鎮痛薬産物を提供することが、可能である。用語「鎮痛用量未満」の了解されている意味に従って、モルヒネ単独でのそのような投与量は、２０ｍｇの負荷において投与された場合、その特定の患者において望ましい痛覚脱失のレベルを提供するためには不十分である。この原理に続けて、２０ｍｇ負荷でのモルヒネ単独の投与が、特定の患者において十分な痛覚脱失を提供するために十分であり得る場合において、本発明の実施は、約１０ｍｇのオキシコドンとモルヒネとの組合せの投与を介して、その患者に対して比較可能なレベルの痛覚脱失の達成に備える。
【００３９】
鎮痛効果の点から、オキシコドンは（投与量の質量の関数として）モルヒネより約１．５倍効力が強いこともまた認識される。従って、個々の患者に対する鎮痛用量未満の用量は、望ましい鎮痛効果を提供するために必要とされる最小のオキシコドン用量の質量に比例するモルヒネとオキシコドンとの合計質量の約７５％と定義され得る。
【００４０】
本発明の他の局面によれば、ヒトおよび下等動物において痛覚脱失を生成するための方法が提供される。この方法は、そのような処置を必要とするヒトもしくは下等動物に対して適切には薬学的に受容可能な塩の形態の鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストと、適切には薬学的に受容可能な塩の形態のκ２オピオイドアゴニストとを含む組成物を、同時に投与する工程を包含する。
【００４１】
「同時に投与」もしくは「同時投与」という用語は、μオピオイドアゴニストおよびκ２オピオイドアゴニストの両方を含む単一の組成物の投与、またはその有効な結果が、そのようなオピオイドアゴニストが単一の組成物として投与された場合に得られる結果と同等であるために十分な短期間内における、そのようなオピオイドアゴニストの各々を別個の組成物としての投与、そして／もしくは別個の経路によって送達される投与を指す。
【００４２】
「呼吸疾患」により、感染性または炎症性の状態を含む損なわれた呼吸能力もしくは低下した呼吸能力を伴う、すべての障害、疾患、および状態が、意味される。感染性もしくは炎症性の状態は、例えば喘息、気管支拡張症、肺結核、慢性閉塞性気管支疾患、気管支炎、気管支肺炎、慢性咽頭炎、慢性静脈洞炎、気腫、線維化肺胞炎、特発性肺線維症、およびサルコイドーシスである。肺の新形成疾患（例えば非小細胞肺癌、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、未分化癌、小細胞肺癌、燕麦細胞癌、および中皮腫）もまた、包含される。呼吸疾患として睡眠時無呼吸もまた含まれる。睡眠時無呼吸は、中枢性、閉塞性、および混合性の三種類に分類される。中枢性睡眠時無呼吸では、全ての呼吸筋に対する神経性駆動が一時的に停止される。閉塞性睡眠時無呼吸では、口腔咽頭気道の閉塞が原因で、継続する呼吸の駆動にも関わらず気流が停止する。中枢性無呼吸とその後の閉塞性要素からなる混合性無呼吸は、閉塞性睡眠時無呼吸の一変形である。最も一般的な型の無呼吸は、閉塞性睡眠時無呼吸である。
【００４３】
「薬学的に受容可能なキャリア」により、全身投与において安全に用いられ得る固形もしくは液状の充填剤、賦形薬もしくは被膜物質が意味される。
【００４４】
経口投与もしくは非経口投与に適切である本発明の薬学的組成物は、カプセル、薬包もしくは錠剤のような別個の単位として与えられ得る。その単位の各々は、散剤もしくは顆粒剤として、あるいは水性の液体、非水性の液体、水中油型エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンの中の溶液または懸濁剤として、上記の強力なオピオイドの各々を所定量含む。そのような組成物は、薬学の方法のいずれによっても調製され得るが、すべての方法は、鎮痛用量未満の上記の強力なオピオイドの各々と、一種以上の必要な成分を構成するキャリアとを会合した状態にする工程を含む。一般的には、その組成物は、強力なオピオイドを液状キャリアもしくは微細に分割された固体のキャリアまたはその両方と均一かつ完全に混合し、そしてもし必要であればその産物を望ましい体裁へと成形することによって、精密に調製される。
【００４５】
本発明の方法において有用であるオピエート化合物（本明細書中では「活性化合物」とも呼ばれる）は、ヒト患者への投与のために適切な薬学的組成物中へと組み込まれ得る。そのような組成物は、典型的にはその活性化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用される場合「薬学的に受容可能なキャリア」という言葉は、薬学的な投与に適合する、任意および全ての、溶剤、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。薬学的に活性な物質に対するこのような媒質および薬剤の使用は、当該分野において周知である。上記で論議したように、補助活性化合物もまた、その組成物中に組み込まれ得る。
【００４６】
本発明の薬学的組成物は、その意図されている投与経路に適合するように処方される。投与経路の例としては（それに限定されないが）、非経口経路（例えば、静脈内投与）、皮内投与、皮下投与、経口投与、吸入投与、経皮（局所）投与、経粘膜投与、および直腸投与が挙げられる。非経口適用、皮内適用、あるいは皮下適用のために用いられる溶液もしくは懸濁液は、以下の成分を含み得る：滅菌賦形薬（例えば注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコールもしくは他の合成溶媒）；抗菌剤（例えばベンジルアルコールもしくはメチルパラベン）；抗酸化物質（例えばアスコルビン酸もしくは亜硫酸水素ナトリウム）；エチレンジアミン４酢酸などのキレート剤；緩衝剤（例えば酢酸塩、クエン酸塩もしくはリン酸塩）、ならびに張度調整剤（例えば塩化ナトリウムやまたはできストロース）。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムのような、酸または塩基を用いて調整され得る。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器もしくはガラス製あるいはプラスティック製の複数用量バイアルの中に収容され得る。
【００４７】
注射可能な使用のために適切である薬学的組成物は、滅菌水溶液（水溶性である場合）もしくは滅菌懸濁液、および滅菌の注射可能溶液または注射可能懸濁液の即時調製のための滅菌散剤を含む。静脈内投与のためには、適切なキャリアは、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ．ＴＭ．（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）もしくはリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）を含む。上記組成物は、好ましくは滅菌されており、容易な注射可能性が存在する程度まで液体であるべきである。上記組成物は、適切には製造条件下および貯蔵条件下において安定であるべきであり、細菌および真菌のような微生物の混入作用に対して保護されるべきである。上記キャリアは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、ポリピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物を含む溶媒、もしくは分散媒であり得る。その適当な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用により、懸濁物の場合は必要とされる粒子の大きさの維持により、および界面活性剤の使用により、維持され得る。微生物の作用の阻害は、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの多様な抗菌剤および抗真菌剤により達成され得る。多くの場合において、例えば砂糖、多価アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、塩化ナトリウムなどの等張性剤を組成物中に含むことが、好ましい。上記の注射可能組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を上記組成物中に含むことによって、引き起こされ得る。
【００４８】
滅菌注射可能溶液は、適切な溶媒の中に、治療上有効もしくは有益な量の活性化合物を、必要に応じて先に列挙した成分の一つもしくはその組合せとともに組込み、その後で濾過滅菌することにより調製され得る。一般に、懸濁物は、活性化合物を、基礎の分散媒と先に列挙した中から必要とされる他の成分とを含む滅菌賦形剤中へと組み込むことによって、調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌散剤の場合、好ましい調製の方法は、前もって滅菌濾過された溶液から活性成分と付加的な望ましい成分との散剤を生成する、真空乾燥および凍結乾燥である。
【００４９】
経口組成物は、一般に、不活性賦形薬もしくは食用のキャリアを含む。適切な経口組成物は、例えばゼラチンカプセルに封入され得るか、もしくは錠剤へと圧縮され得る。経口治療的投与のために、上記活性化合物は、賦形剤とともに組み込まれ得、錠剤、トローチ、もしくはカプセルの形態で用いられ得る。経口組成物はまた、うがい薬としての使用のために、液状のキャリアを用いて調製され得る。その場合においては、その液状のキャリアの中の上記化合物は、経口適用され、口中で動かされ（ｓｗｉｓｈｅｄ）、喀出されるかもしくは嚥下される。薬学的に適合性の結合剤および／もしくは佐剤物質が、上記組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分もしくは類似の性質の化合物のいずれをも含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカント（ｇｕｍ ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）もしくはゼラチン）；賦形剤（例えば、澱粉もしくは乳糖）、崩解剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはコーンスターチ）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓ）；コロイド状二酸化ケイ素などの潤沢剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；甘味剤（例えば、ショ糖もしくはサッカリン）；または矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料）。
【００５０】
吸入による投与のためには、上記化合物は、適切な噴霧剤（例えば二酸化炭素などの気体）を含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。あるいは、本発明の組成物はまた、乾燥粉末の吸入器を介した肺送達のために適切な組成物へと処方され得る。
【００５１】
全身投与はまた、経粘膜手段もしくは経皮手段によってであり得る。経粘膜投与もしくは経皮投与のためには、浸透すべき障壁に適切な浸透剤が、その処方物において用いられる。そのような浸透剤は、一般的に当該分野において公知であり、例えば、経粘膜投与のためには、洗浄剤、胆汁酸塩、フシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻用スプレーもしくは坐剤の使用を介して達成され得る。経皮投与のためには、上記活性化合物は、一般的に当該分野において公知であるように軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏剤（ｓａｌｖｅ）、ゲル、もしくはクリームへと処方される。
【００５２】
その化合物はまた、直腸送達のための坐剤（例えば、ココアバターおよび他のグリセリドなどの、通常の坐剤基剤を用いて）もしくは残留式の浣腸の形態においても調製され得る。
【００５３】
一実施形態において、上記活性化合物は、制御放出処方物などの、体内からの急速な排出から上記化合物を保護するキャリア（移植物および微小カプセル封入系を含む）を用いて調製される。生分解性の生体適合性ポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸）が、用いられ得る。そのような処方物の調製のための方法は、当業者には明らかである。上記材料はまた商業的に（例えば、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．より）入手し得る。リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染した細胞に対して標的化されたリポソームを含む）もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして用いられ得る。これらは、当業者には公知の方法に従って（例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記述されているように）調製され得る。
【００５４】
経口組成物もしくは非経口組成物を投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与単位形態において処方することは、特に有益である。本明細書中で用いられる投与単位形態は、処置される被験者に対する単位投与量として適した物理的に別個の単位を指す；各々の単位は、必要とされる薬学的なキャリアと関連して望ましい治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形態についての詳細は、上記活性化合物の特有の性質および達成されるべき特定の治療効果、および個体の処置のためにそのような活性化合物を配合する分野において固有の制限によって規定され、それらに直接的に依存する。
【００５５】
そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団のうちの５０％に対して致死性である用量）およびＥＤ５０（集団のうちの５０%において治療上有効である用量）を決定するための細胞培養物もしくは実験動物における標準的な薬学的処置によって決定され得る。毒性の効果と治療的効果との間の投与量の比率は、治療指数であり、それはＬＤ５０／ＥＤ５０比として表され得る。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。有毒な副作用を示す化合物は、用いられ得るが、感染していない細胞に対する潜在的な損傷を最小にするために、そしてそれにより副作用を減少させるために、そのような化合物を罹患組織の部位に対して標的化する送達系を設計するように注意が払われるべきである。
【００５６】
細胞培養アッセイおよび動物研究より得られたデータは、ヒトにおける使用のために一定範囲の投与量を処方するために用いられ得る。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどあるいはまったくない状態でＥＤ５０を含む、一定範囲の循環濃度内にある。上記投与量は、この範囲内で、用いられる投与形態および利用される投与経路に依存して変化し得る。本発明の方法において用いられる化合物のいずれについても、治療上有効な用量は、初めに細胞培養アッセイから概算され得る。投与量は、動物モデルにおいてＩＣ５０（すなわち、症状の最大値の半分の抑制を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度の範囲を達成するために、細胞培養において決定されたように、処方され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために用いられ得る。血漿におけるレベルは、例えば、高圧液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
【００５７】
上記薬学的組成物は、容器、包み、もしくはディスペンサー中に、投与についての（例えば書面にした）使用説明書（特に任意の障害、疾患、外傷もしくは手術時の医療の結果として被る疼痛を処置する活性薬物の使用についての使用説明書）とともに含まれ得る。
【００５８】
本発明は、以下の実施例において、より具体的に説明される。しかしながら、以下の実施例は、本発明を例証することが意図されており、本発明の範囲をどのようにも限定するとは意図されないことが、了解されるべきである。本明細書において言及される全ての文書は、その全体が本明細書において参考として援用される。
【実施例】
【００５９】
（実施例１：呼吸に対する混合モルヒネ/オキシコドン処方物の効果）
（目的） 主要な目的は、（１）モルヒネ１５ｍｇ、もしくは（２）オキシコドン１５ｍｇ、もしくは（３）モルヒネ１０ｍｇ＋オキシコドン５ｍｇ、もしくは（４）オキシコドン１０ｍｇ＋モルヒネ５ｍｇ、もしくは（５）モルヒネ７．５ｍｇ＋オキシコドン７．５ｍｇを一時間静脈内注入した後の、低酸素および炭酸ガス過剰に対する換気応答を比較することであった。各々の注入は一時間かけて行った。各注入は、それぞれの組成により、Ｍ１５、Ｍ１０＿Ｏ５、Ｍ７．５＿Ｏ７．５、Ｍ５＿Ｏ１０、またはＯ１５と名付けた。
【００６０】
（設計） １０人の男性において、プラセボをコントロールとして用いた５期間の三重盲検法による無作為交差調査を実施した。５日間の調査日の各日において、１０人の被験者の各々に対して、基準期間、続いて一時間の薬物あるいは「プラセボ」の静脈内注入、続いて１時間の「プラセボ」あるいは薬物の注入、続いて１時間の「洗い流し」を行った。薬物の効果の連続測定は、末梢静脈血の連続標本抽出とともに行った。低酸素換気応答および炭酸ガス過剰換気応答を、低酸素混合物を呼吸する被験者および炭酸ガス過剰混合物を呼吸する被験者によって測定した。炭酸ガス過剰状態および低酸素状態を生じさせるために変化させたガスを、特別に構築された麻酔装置より被験者に呼吸させた。その麻酔装置は、呼吸流量計測を較正するために必要とされる高い流量を可能にするように改変されていた。それらのガスは、「ディマンド弁」システムとして新鮮なガスの貯蔵所のためのダグラスバッグとして働かせるために、大きな袋（気象観測気球）中に前もって測定された濃度において貯蔵した。二酸化炭素豊富なガスをこの方法によって送達した。低酸素混合物ガスも同様に、被験者がこの混合物を呼吸している間以外は貯蔵気球中に送達して、観察されたＳｐＯ２に応じたガス濃度にする変化を可能にした。
【００６１】
分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、「プラセボ」注入を最初に投与した場合は「プラセボ」注入の間の三回の連続測定値と比較して、基準データに対してまず実施した。系統的な相違は見つけられなかったので、そのデータを薬物投与「前」としての割り当てのための一つの「コントロール」データセットへと融合した。薬物投与「前」、「間」、および「後」の期間へとデータを再編成して、段階的に統計分析を進行した。
【００６２】
（呼吸に対する薬物の相互作用的効果） 試験物品すべての換気効果が見出されたが、試験を行ったモルヒネとオキシコドンの組合せのいずれについても、予想外の効果も不相応な効果も、見出されなかった。従って、それらの薬剤の間には、呼吸の低下の程度に対する相乗効果は存在しないと結論した。
【００６３】
（呼吸に対する薬物の血漿レベルの効果） 分時換気量（肺の内外へと移動した一分間あたりの空気の体積）に対する薬物の混合血漿レベルの血液レベルの効果について、個々の被験者の結果を調べた。図１に示された結果は、薬物の血液レベルが増大すると、分時換気が減少するという本発明と一致している。
【００６４】
【化１】
各々の処置についての血漿モルヒネ当量濃度に対する分時換気量の散布図。非常に有意な全体的相関関係（ｒ＝−０．５６、Ｐ＜０．０００１）が存在した。
【００６５】
（実施例２：鎮痛用量未満のモルヒネとオキシコドンとの１：０．６６重量比での組合せを用いる患者における痛覚脱失）
（目的） １：０．６６重量比のモルヒネとオキシコドンとの味覚マスキングした経口シロップ剤の用量を、モルヒネだけを含有する味覚マスキングしたシロップ剤と比較して決定すること。
【００６６】
（設計） 三重（患者、調査者、および分析者）盲検無作為化比較２期間交差調査を設計し、オキシコドンとモルヒネとの混合物と比較したモルヒネの効果を評価した。この調査は２１名の癌ではない慢性疼痛を有する患者において実行した。そのモルヒネは、５ｍｇ／ｍＬの溶液濃度に処方した。その混合処方物は、モルヒネ１．５ｍｇ／ｍＬおよびオキシコドン１ｍｇ／ｍＬの濃度に処方した。一日あたりの予想総用量ｍＬが二つの処置の間で同様となり、それによって盲検を保てるように、上記溶液の強度を決定した。各々のオピオイド溶液を四時間毎に投与し、午後１０時の投与と午前２時の投与とを組み合わせて一日あたり５回投与を提供した。各投与ごとに、各々の溶液の正確なｍＬ数を記録した。必要に応じて臨時追加投与を許容した。総日用量（標準投与量に臨時追加投与量を加算したもの）を各日について計算し、翌日の総標準投与量をこの量に設定した（６つの等しい投与量へと分割した）。その用量を、視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）疼痛スコアおよび耐容性に基づいて滴定した。その用量が３日間安定（±１０％）を保っていた場合、定常状態を仮定して、薬物動態学的調査を行い、そしてその次にその患者については処置を停止した。その患者はそれから直ちに代替的オピオイド処置へと変えて、薬物動態学的調査を含め、上記調査を繰り返した。
【００６７】
（結果：ＶＡＳ） すべての患者において、両方の処方物を用いて定常状態を達成した。処置前でのＶＡＳと定常状態でのＶＡＳとの間で、オキシコドン／モルヒネ混合物について、有意差は存在しなかった（Ｐ＝０．４６）。モルヒネ処方物については、処置前のＶＡＳは、定常状態でのＶＡＳよりも統計学的に有意に大きかった（Ｐ＝０．０３３）が、差の平均１．２ｃｍは、臨床的有意性の境界線上である。その上に、期間１についての処置前のＶＡＳは、この期間についての定常状態でのＶＡＳよりも統計学的に有意に大きかった（Ｐ＝０．０２９）。しかしながら、この８％の差は臨床的有意性に達しなかった。処置の順序に原因を起因する差は存在しなかった。期間および順序の効果に関して調整する処置に対する共分散分析は、有意差を示さなかった（Ｐ＝０．１６）。
【００６８】
（結果：鎮痛性効果） 痛覚脱失を提供するために必要とされるモルヒネに対する１：０．６６での混合物の有効用量を、表１に示した。それらの結果は、モルヒネの重量に対する混合産物の重量が５１％となることを示している。この結果は、統計学的に有意であった（Ｐ＜０．００１）。
【００６９】
【表１】
（実施例３：鎮痛用量未満のモルヒネとオキシコドンとの１：２．０重量比での組合せを用いる患者における痛覚脱失）
（目的） １：２．０重量比のモルヒネとオキシコドンとの味覚マスキングした経口シロップ剤の用量を、モルヒネだけを含有する味覚マスキングしたシロップ剤と比較して決定すること。
【００７０】
（設計と分析） 実施例１において用いられた設計および分析と同様の設計および分析に従った。
【００７１】
（結果：鎮痛性効果） 実施例２と同様に、処置群のいずれの間においても、ＶＡＳスコアに有意差は示されなかった。痛覚脱失を提供するために必要とされるモルヒネに対する１：２．０混合物の有効用量を、表２に示している。その結果は、モルヒネの重量に対する混合産物の重量が４６％あることを示す。この結果は、統計学的に有意であった（Ｐ＜０．００２）。
【００７２】
【表２】
要約すると、三つの実施例の結果を組み合わせると、モルヒネとオキシコドンとの投与量が減少されてより低い血漿レベルを生じさせるにつれて、呼吸低下の程度が減少することが示される。さらに、モルヒネとオキシコドンとの約１対０．６６重量比から約１対２．０重量比での組合せにおけるその投与が、人間において痛覚脱失を生じさせるために必要とされるモルヒネの最小用量の約５０％で投与した場合、痛覚脱失を提供することを示している。従って、鎮痛用量未満のモルヒネと鎮痛用量未満のオキシコドンとの組合せは、呼吸低下の減少を引き起こし、それゆえに、モルヒネ単独よりも安全な産物であることが示される。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図１は、分時換気量に対するモルヒネおよびオキシコドンの血漿濃度の効果を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩と、鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む鎮痛性組成物を投与することによって、診断された呼吸疾患を有する患者もしくは診断未確定の呼吸疾患を有する患者もしくは呼吸疾患の危険を有する患者におけるオピオイド鎮痛薬の投与に関連する危険性を減少するための方法であって、該方法は、該組成物が投与される患者において鎮痛効果を達成する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、モルヒネ、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、メタドン、レボルファノール、レミフェンタニル、オキシモルホン、およびヒドロモルホン、ならびにそれら各々の誘導体およびアナログからなる群より選択される、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記κ２オピオイドアゴニストは、オキシコドンである、方法。
【請求項４】
鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩と鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストであるオキシコドンまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む鎮痛性組成物を投与することによって、診断された呼吸疾患を有する患者もしくは診断未確定の呼吸疾患を有する患者もしくは呼吸疾患の危険を有する患者におけるオピオイド鎮痛薬の投与に関連する危険性を減少するための方法であって、該μオピオイドアゴニストは、モルヒネ、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、メタドン、レボルファノール、レミフェンタニル、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ならびにそれら各々の誘導体およびアナログからなる群より選択される方法であって、該方法は、該組成物が投与される患者において鎮痛効果を達成する、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、薬学的に受容可能な塩の形態である、方法。
【請求項６】
請求項３に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、モルヒネまたはその誘導体もしくはアナログである、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、フェンタニルまたはその誘導体もしくはアナログである、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、ヒドロモルホンまたはその誘導体もしくはアナログである、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、オキシモルホンまたはその誘導体もしくはアナログである、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、メタドンまたはその誘導体もしくはアナログである、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、レボルファノールまたはその誘導体もしくはアナログである、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、レミフェンタニルまたはその誘導体もしくはアナログである、方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、前記κ２オピオイドアゴニストは、薬学的に受容可能な塩の形態である、方法。
【請求項１４】
請求項６に記載の方法であって、モルヒネとオキシコドンとを合わせた質量は、前記組成物が投与される患者において同じ鎮痛効果を達成するために必要とされるモルヒネ単独の質量の約５０％である、方法。
【請求項１５】
請求項６に記載の方法であって、モルヒネとオキシコドンとを合わせた質量は、前記組成物が投与される患者において同じ鎮痛効果を達成するために必要とされるオキシコドン単独の質量の約７５％である、方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、前記組成物は、即時放出経口投与形態で投与される、方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法であって、前記組成物は、徐放性経口投与形態で投与される、方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法であって、前記組成物は、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、硬膜外経路、経皮経路、吸入経路、口腔内経路、もしくは舌下経路を介して投与される、方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の方法であって、前記呼吸疾患は、喘息、気管支拡張症、肺結核、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気管支肺炎、慢性喉頭炎、慢性静脈洞炎、気腫、線維化肺胞炎、特発性肺線維症、およびサルコイドーシスからなる群より選択される、方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の方法であって、前記呼吸疾患は、癌である、方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法であって、前記癌は、肺癌である、方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、前記癌は、非小細胞肺癌、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、未分化癌、小細胞肺癌、燕麦細胞癌、および中皮腫からなる群より選択される、方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の方法であって、前記呼吸疾患は、呼吸性睡眠障害である、方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記呼吸性睡眠障害は、睡眠時無呼吸である、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、前記睡眠時無呼吸は、中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、および混合性睡眠時無呼吸からなる群より選択される、方法。
【請求項２６】
疼痛の緩和もしくは疼痛の予防のために処置をされる感受性患者における睡眠時無呼吸の発症の危険性を最小にする方法であって、該方法は、鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩と鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む鎮痛性組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、前記睡眠時無呼吸は、中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、および混合性睡眠時無呼吸からなる群より選択される、方法。
【請求項２８】
鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストであるモルヒネもしくはその誘導体（またはその薬学的に受容可能な塩）と鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストであるオキシコドン（またはその薬学的に受容可能な塩）とを含む鎮痛性組成物であって、該組成物は、患者への投与の際に、該患者において鎮痛効果を達成し、該鎮痛効果は、約２倍の質量のモルヒネ単独またはその誘導体単独からなる鎮痛性組成物の投与から生じる鎮痛効果と同等である、鎮痛性組成物。
【請求項２９】
鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストであるモルヒネもしくはその誘導体（またはその薬学的に受容可能な塩）と鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストであるオキシコドン（またはその薬学的に受容可能な塩）とを含む鎮痛性組成物であって、該組成物は、患者への投与によって、該患者において鎮痛効果を達成し、該鎮痛効果は、約１．５倍の質量のオキシコドン単独からなる鎮痛性組成物の投与から生じる鎮痛効果と同等である、鎮痛性組成物。
【請求項１】
鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩と、鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む鎮痛性組成物を投与することによって、診断された呼吸疾患を有する患者もしくは診断未確定の呼吸疾患を有する患者もしくは呼吸疾患の危険を有する患者におけるオピオイド鎮痛薬の投与に関連する危険性を減少するための方法であって、該方法は、該組成物が投与される患者において鎮痛効果を達成する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、モルヒネ、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、メタドン、レボルファノール、レミフェンタニル、オキシモルホン、およびヒドロモルホン、ならびにそれら各々の誘導体およびアナログからなる群より選択される、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記κ２オピオイドアゴニストは、オキシコドンである、方法。
【請求項４】
鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩と鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストであるオキシコドンまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む鎮痛性組成物を投与することによって、診断された呼吸疾患を有する患者もしくは診断未確定の呼吸疾患を有する患者もしくは呼吸疾患の危険を有する患者におけるオピオイド鎮痛薬の投与に関連する危険性を減少するための方法であって、該μオピオイドアゴニストは、モルヒネ、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、メタドン、レボルファノール、レミフェンタニル、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ならびにそれら各々の誘導体およびアナログからなる群より選択される方法であって、該方法は、該組成物が投与される患者において鎮痛効果を達成する、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、薬学的に受容可能な塩の形態である、方法。
【請求項６】
請求項３に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、モルヒネまたはその誘導体もしくはアナログである、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、フェンタニルまたはその誘導体もしくはアナログである、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、ヒドロモルホンまたはその誘導体もしくはアナログである、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、オキシモルホンまたはその誘導体もしくはアナログである、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、メタドンまたはその誘導体もしくはアナログである、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、レボルファノールまたはその誘導体もしくはアナログである、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、前記μオピオイドアゴニストは、レミフェンタニルまたはその誘導体もしくはアナログである、方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、前記κ２オピオイドアゴニストは、薬学的に受容可能な塩の形態である、方法。
【請求項１４】
請求項６に記載の方法であって、モルヒネとオキシコドンとを合わせた質量は、前記組成物が投与される患者において同じ鎮痛効果を達成するために必要とされるモルヒネ単独の質量の約５０％である、方法。
【請求項１５】
請求項６に記載の方法であって、モルヒネとオキシコドンとを合わせた質量は、前記組成物が投与される患者において同じ鎮痛効果を達成するために必要とされるオキシコドン単独の質量の約７５％である、方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、前記組成物は、即時放出経口投与形態で投与される、方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法であって、前記組成物は、徐放性経口投与形態で投与される、方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法であって、前記組成物は、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、硬膜外経路、経皮経路、吸入経路、口腔内経路、もしくは舌下経路を介して投与される、方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の方法であって、前記呼吸疾患は、喘息、気管支拡張症、肺結核、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気管支肺炎、慢性喉頭炎、慢性静脈洞炎、気腫、線維化肺胞炎、特発性肺線維症、およびサルコイドーシスからなる群より選択される、方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の方法であって、前記呼吸疾患は、癌である、方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法であって、前記癌は、肺癌である、方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、前記癌は、非小細胞肺癌、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、未分化癌、小細胞肺癌、燕麦細胞癌、および中皮腫からなる群より選択される、方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の方法であって、前記呼吸疾患は、呼吸性睡眠障害である、方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記呼吸性睡眠障害は、睡眠時無呼吸である、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、前記睡眠時無呼吸は、中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、および混合性睡眠時無呼吸からなる群より選択される、方法。
【請求項２６】
疼痛の緩和もしくは疼痛の予防のために処置をされる感受性患者における睡眠時無呼吸の発症の危険性を最小にする方法であって、該方法は、鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩と鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩とを含む鎮痛性組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、前記睡眠時無呼吸は、中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、および混合性睡眠時無呼吸からなる群より選択される、方法。
【請求項２８】
鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストであるモルヒネもしくはその誘導体（またはその薬学的に受容可能な塩）と鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストであるオキシコドン（またはその薬学的に受容可能な塩）とを含む鎮痛性組成物であって、該組成物は、患者への投与の際に、該患者において鎮痛効果を達成し、該鎮痛効果は、約２倍の質量のモルヒネ単独またはその誘導体単独からなる鎮痛性組成物の投与から生じる鎮痛効果と同等である、鎮痛性組成物。
【請求項２９】
鎮痛用量未満のμオピオイドアゴニストであるモルヒネもしくはその誘導体（またはその薬学的に受容可能な塩）と鎮痛用量未満のκ２オピオイドアゴニストであるオキシコドン（またはその薬学的に受容可能な塩）とを含む鎮痛性組成物であって、該組成物は、患者への投与によって、該患者において鎮痛効果を達成し、該鎮痛効果は、約１．５倍の質量のオキシコドン単独からなる鎮痛性組成物の投与から生じる鎮痛効果と同等である、鎮痛性組成物。
【図１】
【公表番号】特表２００７−５０５１３９（Ｐ２００７−５０５１３９Ａ）
【公表日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２６３４９（Ｐ２００６−５２６３４９）
【出願日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２９７３１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２５６２１
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【出願人】（５０６０８２０７６）キューアールエックス ファーマ ピーティーワイ， リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２９７３１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２５６２１
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【出願人】（５０６０８２０７６）キューアールエックス ファーマ ピーティーワイ， リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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