過剰子宮出血の治療におけるプロゲステロンアンタゴニストおよび選択的プロゲステロンモジュレーター
プロゲステロンアンタゴニストおよびＳＰＲＭは、血小板減少症、凝固因子欠乏または抗凝固療法等の突発性または医原性凝固障害の女性における過剰子宮出血の治療または予防のための薬剤を調製するために有用である。治療期間は１〜１８０日間である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
プロゲステロンアンタゴニストおよびＳＰＲＭは、血小板減少症、凝固因子欠乏または抗凝固療法等の突発性または医原性凝固障害の女性における過剰子宮出血の治療または予防のための薬剤を調製するために有用である。治療期間は１〜１８０日間である。
【背景技術】
【０００２】
異常な子宮出血は著しい貧血を引き起こし、生命にかかわる場合もある。拮抗されないエストロゲンへの持続的な暴露による類線維腫、ポリープ、子宮内膜癌または子宮内膜増生等の解剖学的原因には、プロゲスチンによる治療または掻爬術、内視鏡下切除または子宮摘出等の外科手術が必要となる。
【０００３】
機能性子宮出血障害（機能性または異常子宮出血および月経過多症）は、子宮内器質性変化（子宮内膜癌、筋腫、ポリープ等）、全身性凝固障害または異常妊娠（子宮外妊娠、切迫流産等）に起因しない病的出血の一種である（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｓｔｓ，１９８２）。そのような障害は、思春期後または閉経期前に最も頻繁に発生する。この場合、エストロゲンおよびプロゲスチンを使用した治療を行う。治療が成功せず、患者が受胎能を維持することを望まない場合には、子宮摘出または子宮内膜切除術を行う場合がある。
【０００４】
異常な子宮出血を抑制することが臨床的に困難な患者は、重度の凝固障害を有する患者である。凝固障害は、（１）遺伝子異常による凝血原タンパク質欠乏症（血友病またはフォン−ウィルブランド病等）または機能的欠損（肝機能障害）、（２）骨髄巨核球産生減少（白血病等）、脾分離症または血小板破壊増加（汎発性血管内凝固等）による血小板減少症、（３）化学療法や全身照射等の腫瘍治療による骨髄形成不全、および（４）不十分な血液凝固阻止治療によって生じる。
【０００５】
出血は非常に重度な場合があり、患者は例えば白血病または骨髄形成不全による免疫不全を伴う正常ではない全身状態を示す場合が多いため、これらの症状は管理することが難しい。出血を抑制するために、血小板輸血、輸血、血液凝固因子投与等の特定の治療が使用される。また、エストロゲンおよびプロゲスチンは比較的成功裏に使用されているが、副作用が生じる可能性がある。ＧｎＲＨアゴニストの持続投与によって可逆的去勢を誘発することも、症状によっては化学療法の前に重度の出血を予防するために有益であることが報告されている。正常ではない全身状態および免疫不全を有する患者の外科的な治療を行うことは危険である。
【０００６】
急性白血病等の急性症状の患者を医学的に治療したり、医原性骨髄形成不全の急性期に子宮出血を治療または予防したり、エストロゲンおよび／またはプロゲスチンを使用できない症状（例えば、血栓塞栓性症状）の患者の抗凝固療法において子宮出血を治療または予防できれば、非常に重要な医学的要求に応えることができる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、凝固障害による過剰子宮出血を治療および／または予防する方法であって、治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を治療を必要とする女性に投与することを実質的に含む方法に関する。
【０００８】
本発明の別の目的は、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物の、治療を必要とする女性における凝固障害による過剰子宮出血の治療および／または予防のための薬剤の調製における使用を提供することにある。
【０００９】
また、本発明の別の目的は、凝固障害による過剰子宮出血を治療および／または予防するためのキットであって、治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物および必要に応じて試薬および／または取扱説明書を含むキットを提供することにある。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、凝固障害による過剰子宮出血を治療および／または予防する方法であって、治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を治療を必要とする女性に投与することを実質的に含む方法に関する。
【００１１】
本願明細書において、特に「複数」と記載していない場合、「少なくとも１」または「１以上」を意味する。
【００１２】
本願明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は内包する（ｉｎｃｌｕｄｅ）と同義で使用し、１以上の特徴または成分が存在していてもよいことを意味する。
【００１３】
「治療有効量」とは、哺乳動物における症状、病気または障害を改善、治療または予防または治療する患者を延命させるために有効な量を意味する。
【００１４】
「治療および／または予防する」という用語は、治療処置および予防または再発防止措置の両方を意味する。治療を必要とする女性には、凝固障害による過剰子宮出血を既に患っている女性および凝固障害を予防すべき女性が含まれる。そのため、治療すべき患者は、凝固障害を有すると診断されたか、凝固障害にかかりやすい可能性がある患者である。
【００１５】
「ＳＰＲＭ」という用語は選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）の略語であり、生物学的作用に応じて生体内において様々なプロゲステロン標的組織に対して臨床的に関連する組織選択的なプロゲステロンアゴニスト、アンタゴニストまたは部分的（混合）なアゴニスト／アンタゴニストの作用を示すプロゲステロン受容体配位子を表す（Ｓｍｉｔｈ ＣＬおよびＯ’Ｍａｌｌｅｙ ＢＷ，２００４，Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ａ ｋｅｙ ｔｏ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｉｓｓｕｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ ２５：４５〜７１）。
【００１６】
本願明細書において、「プロゲステロン受容体アンタゴニスト」または「プロゲステロンアンタゴニスト」とは、プロゲステロン受容体の活性を阻害する化合物または物質を意味する。
【００１７】
本発明において、「投与」とは、治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物の患者、好ましくは女性への接触を意味する。
【００１８】
本願明細書において使用する「凝固障害による過剰子宮出血」とは、機能性子宮出血障害とは異なる子宮出血障害を意味する。凝固障害による過剰子宮出血がある患者の子宮内膜は健康である。また、機能性子宮出血障害による出血がある患者とは異なり、これらの患者はプロゲスチン治療等の標準的な治療には系統的な反応を示さない。おそらく、このことが過剰子宮出血のある患者に対して米国特許第６，４５１，７８０ Ｂ１号（Ｃｈｗａｌｓｚ Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ他）に記載されたＳＰＲＭ治療が行われていない理由であり、現在利用可能な治療方法以外の治療方法が必要であることを示している。
【００１９】
予期せぬことに、本願出願人は、凝固障害による過剰子宮出血のある女性に治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を投与することによって、過剰子宮出血を治療および／または予防することができることを見出した。
【００２０】
本発明に係る凝固障害による過剰子宮出血を治療および／または予防する方法は、最大６カ月の期間にわたって子宮出血を抑制するか、血小板減少症／形成不全を誘発する前に重度の子宮出血を予防するために開始し、症状が見られる期間にわたって継続する。
【００２１】
プロゲステロンアンタゴニストおよびＳＰＲＭは非常に耐性があることが分かっている。プロゲステロンアンタゴニスト（ＰＡ）／ＳＰＲＭの投与は、エストロゲンおよびプロゲスチンを投与した場合にみられる代謝性副作用またはＧｎＲＨアゴニスト療法によって誘発される去勢症状を伴うことはない。
【００２２】
プロゲステロンアンタゴニストおよびＳＰＲＭは、子宮類線維腫等の器質性疾患において、おそらくは直接的な子宮内膜作用によって数日以内に子宮出血を止めることが分かった。データは公開されていないが、機能性子宮出血にＳＰＲＭが使用されている。これらの症状は、子宮内膜の局所的な離開に起因するものである。
【００２３】
予期せぬことに、プロゲステロンアンタゴニスト／ＳＰＲＭは、子宮内膜は正常だが、凝固異常を示す患者の子宮出血を減少させ、止めることができることが分かった。
【００２４】
本発明において使用することができるプロゲステロンアンタゴニストおよびＳＰＲＭは、限定されるものではないが、例えば、ＣＤＢ−２９１４、ミフェプリストン、アソプリスニル、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ（登録商標）、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、タナプロゲト、タナプロゲト−コンボ、ＷＡＹ １６６９８９、ＮＳＰ ９８９、ＮＳＰ−コンボ、１１［β］−ベンズアルドキシム置換ＳＰＲＭ、例えば、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン−（ＲＵ−３８４８６）、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１８−メチル−１７［α］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［α］［β］−ヒドロキシ−１７ａ［α］−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（１０），１６−エストラジエン−３−オン、１１［β］−ｐ−メトキシフェニル−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−エチニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［β］−（４−アセチルフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（プロプ−１−イル）−４，９（１０）エストラジエン−３−オン、１１［β］−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７［α］−ヒドロキシ−１７［β］−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１３［α］−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン、（Ｚ）−１１［β］−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−エスト−４−レン−３−オン−５、１１［β］，１９−（４−アセチルフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジエン−３−オンまたは１１［β］，１９−（４−シアノフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−イル）−４−アンドロステン−３−オン、１１［β］，１９−（４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−イル）−４−アンドロステン−３−オン、および１７［α］−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−［４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＣＤＢ−４１２４）からなる群から選択される。
【００２５】
プロゲステロン受容体は、２種類のアイソフォーム（完全長プロゲステロン受容体アイソフォーム（ＰＲ−Ｂ）および長さの短い対応物（ＰＲ−Ａ））として存在することが知られている。近年、プロゲステロン受容体ノックアウトマウス（ＰＲＫＯ、Ａ−受容体およびＢ−受容体が欠損）に関する研究が盛んに行われている。その結果、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）だけではなく、ＰＲ−ＡまたはＰＲ−Ｂ選択的プロゲステロン受容体モジュレーターの合成という大きな課題が生じた。
【００２６】
従って、本発明の範囲には、米国特許第７，１８３，３０９号（Ｊｉａｎｇ Ｗｅｉｑｉｎ他）に開示されたインドール誘導体等のＰＲ−ＡまたはＰＲ−Ｂ選択的プロゲステロン受容体モジュレーターの使用も含まれる。なお、米国特許第７，１８３，３０９号の開示内容はこの参照によって本願明細書に援用する。
【００２７】
また、本発明の方法では、治療有効量のプロゲステロンアンタゴニストの活性代謝物またはＳＰＲＭの活性代謝物を投与することもできる。「活性代謝物」とは、体内における特定の化合物またはその塩の代謝によって生成され、特定の化合物と同じ生物学的活性を示す生成物である。プロゲステロンアンタゴニストまたはＳＰＲＭの活性代謝物は、公知の方法を使用し、本願明細書に記載された試験等によって測定した活性から同定することができる。そのような代謝物は、例えば、投与したプロゲステロンアンタゴニストまたはＳＰＲＭの酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等によって生じ得る。従って、本発明は、代謝産物を得るために十分な時間にわたって本発明の化合物を哺乳動物に接触させることを含む方法によって得られる化合物等のプロゲステロンアンタゴニストまたはＳＰＲＭの活性代謝物を含む。そのような代謝物は、対応するプロゲステロンアンタゴニストまたはＳＰＲＭの生体外における酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化または酵素的切断によっても得られる。
【００２８】
プロゲステロンアンタゴニストまたはＳＰＲＭの活性代謝物の例を以下の表１に示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】
本発明によれば、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を１〜１８０日間にわたって経口ルートで好ましくは毎日投与する。治療期間では、子宮出血をもたらす症状が改善された場合（例えば、血小板減少の改善または抗凝固治療の中止）には投与を中止することができる。
【００３１】
あるいは、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物は、好ましくは１回の投与として一日おき、１週間に一度または１ヶ月に一度投与することもできる。
【００３２】
通常、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物は、出血ピークまたは月経期間中に、凝固障害による過剰子宮出血を治療および／または予防するために十分な量で投与する。
【００３３】
通常、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物は、一日当たり０．１〜１０００ｍｇの用量で投与する。ただし、適切な用量はプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物に応じて異なる。ＳＰＲＭがＣＤＢ−２９１４である場合には、一日当たり１〜１５ｍｇ、好ましくは５〜１０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇの用量で投与する。
【００３４】
本願明細書に記載された方法において使用するプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物は、通常は、薬学的に使用することができる製剤への活性物質の処理を容易にする１種以上の薬学的に許容し得る担体（賦形剤等）、担体および／または助剤を含む医薬組成物とする。
【００３５】
使用することができる担体、賦形剤または安定化剤は、採用する用量および濃度において被投与者に無毒であり、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、その他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸やメチオニン等の酸化防止剤；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルアルコール、べンジルアルコール；メチルパラベンまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；ｍ−クレゾール）；低分子量（約１０未満の残基）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、イムノグロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、デキストリン等の単糖類、二糖類、その他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート化剤；蔗糖、マンニトール、トレハロース、ソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（Ｚｎ蛋白錯体等）；および／またはＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン界面活性剤が例として挙げられる。
【００３６】
医薬組成物は全身または局所的に投与することができる。例えば、医薬組成物は、腟内、直腸内、皮下、静脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、子宮内、鼻腔内、経皮的、口腔投与等の非経口投与、埋込型装置による投与または蠕動手段による投与によって投与することができる。好ましくは、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を含む医薬組成物は、経口投与した後に腟内投与する。
【００３７】
また、本発明では、本発明において定義されるプロゲステロンアンタゴニストおよびＳＰＲＭの制御された遅延放出に適した医薬組成物を使用することもできる。例えば、プロゲステロンアンタゴニストおよびＳＰＲＭは、制御された遅延放出を可能とする生体適合性ポリマーのマトリックスに組み込むことができる。本発明では、当業者に公知のあらゆる生体適合性ポリマーを使用することができる。また、子宮リングまたは子宮内装置を使用することもできる。
【００３８】
また、徐放製剤を調製することもできる。徐放製剤の適当な例としては、プロゲステロンアンタゴニストまたはＳＰＲＭを含有する固体疎水性ポリマーの半透過性基材が挙げられ、半透過性基材はフィルムまたはマイクロカプセル等の成形品である。徐放基材の例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）等）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸と［γ］エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（登録商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注入可能な小球体（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ））等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシブチル酸が挙げられる。
【００３９】
生体内投与に使用する製剤は無菌状態としなければならない。例えば、無菌濾過膜による濾過によって容易に無菌状態とすることができる。
【００４０】
本発明のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物の適当な用量は、投与を必要とする女性の年齢、健康状態、体重、同時治療の種類、所望の作用に応じて異なる。
【００４１】
適正な投与形態は、病気、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物、投与方法に応じて異なる。例えば、錠剤、カプセル、トローチ、丸薬、歯科用軟膏、坐剤、吸入剤、液剤、軟膏、非経口剤（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｄｅｐｏｔ）、子宮リング、子宮内デリバリーシステムが挙げられる。
【００４２】
プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物が液剤に含まれる場合には、製剤は例えば、エチレンオキシド付加イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガントまたはこれらの物質の混合物等の懸濁化剤を含有していてもよい。
【００４３】
プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物の鼻腔内投与製剤は、安定化剤および界面活性剤を含有していてもよい。薬学的に許容し得る界面活性剤としては、ポリオキシエチレン−グリセリン−トリリシノレート（ポリオキシル３５ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ）またはポリオキシル４０水素化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０）（ＢＡＳＦ社製）としても知られる）等のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ ８０）、ポリオキシエチレンモノステアレート（ＴＷＥＥＮ ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（ＴＷＥＥＮ ４０）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ ２０）（ＩＣＩ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ社（デラウェア州ウィルミントン）から入手可能）等のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル；オレイン酸ポリグリセリル等のポリグリセリルエステル；ポリオキシエチル化核油（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製「ＬＡＢＲＡＦＩＬ」）が挙げられる。界面活性剤の使用量は、好ましくは医薬組成物の約０．０１〜１０重量％である。薬学的に有用な安定化剤としては、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、二酸化硫黄、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、チオグリセリン、チオグリコール酸、塩酸システイン、アセチルシステイン、アスコルビルパルミテート、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアヤレト酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、レシチン等の酸化防止剤が挙げられる。安定化剤の使用量は、好ましくは医薬組成物の約０．０１〜５重量％である。
【００４４】
懸濁液は、エチレンジアミン四酢酸、その誘導体および塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸等のキレート化剤を含有していてもよい。また、懸濁液の適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料を使用したり、分散液の場合には必要な粒径を維持したり、上述したような界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【００４５】
経口投与のための固形剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、細粒が挙げられる。そのような固形剤形においては、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム等の少なくとも１種の不活性な薬学的に許容し得る賦形剤または担体および／または（ａ）澱粉、乳糖、蔗糖、グルコース、マンニトール、ケイ酸等の充填剤または増量剤、（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア等のバインダー、（ｃ）グリセリン等の保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、（ｆ）第四アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコール、グリセリンモノステアレート等の湿潤剤、（ｈ）カオリン、ベントナイト粘土等の吸収剤、（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、それらの混合物等の潤滑剤と混合することができる。カプセル、錠剤、丸薬の場合には、製剤は緩衝剤を含むことができる。
【００４６】
また、乳糖、高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用したソフトまたはハードゼラチンカプセルにおいて同様な組成物を充填剤として使用することができる。
【００４７】
錠剤、カプセル、丸薬、および細粒には、腸溶コーティング等のコーティングおよびシェルまたは製薬技術において周知のその他のコーティングが設けられていてもよい。錠剤、カプセル、丸薬、および細粒は必要に応じて乳白剤を含むことができ、腸管のある部分において活性成分のみを（または活性成分を優先的に）必要に応じて遅延放出する組成を有していてもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質およびロウが挙げられる。
【００４８】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容し得る乳液、液剤、懸濁液、シロップ、エリキシル剤が挙げられる。液体製剤は、活性化合物に加えて、当技術分野で通常使用される不活性希釈剤（水またはその他の溶媒等）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、胡麻油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、それらの混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
【００４９】
また、本発明では、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を薬学的に許容し得る塩として使用することもできる。そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩、銀塩が挙げられる。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の薬学的に許容し得るアミンとともに形成された塩であってもよい。また、ある種の塩基性化合物は薬学的に許容し得る塩（酸付加塩等）を形成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸とともに塩を形成し、アミノ基等の塩基性置換基を有する化合物は弱酸とともに塩を形成する。塩形成のための適当な酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、パモン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知のその他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩は、通常の方法で遊離塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。遊離塩基は、塩を適当な希釈塩基水溶液（希釈ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム、アンモニア、重炭酸ナトリウム等）で処理することによって再生することができる。遊離塩基は、極性溶媒への溶解性等の物理的性質が対応する塩と異なるが、本発明に使用する場合には酸・塩基塩は対応する遊離塩基と同等であるとみなす。
【００５０】
そのような酸・塩基塩は本発明の範囲に含まれる薬学的に許容し得る塩であり、対応する化合物の遊離体と同等であるとみなす。
【００５１】
あるいはまたはさらに、医薬組成物は、治療する症状に応じて単独または他の治療または物質と同時または順番に組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の方法において、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を同時または順番にエストロゲンと組み合わせて投与することができる。この場合、ある種の症状においては、エストロゲン暴露を最小化しながら出血をより抑制することができる。
【００５２】
本発明の別の目的は、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物の、治療を必要とする女性における凝固障害による過剰子宮出血の治療および／または予防のための薬剤の調製における使用を提供することにある。
【００５３】
また、本発明は、凝固障害による過剰子宮出血を治療および／または予防するためのキットであって、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物および必要に応じて試薬および／または取扱説明書を含むキットを提供する。
【００５４】
通常、キットは、容器と、容器上または容器内に設けられたラベルまたは包装挿入物（ｐａｃｋａｇｅ ｉｎｓｅｒｔ）を含む。適当な容器としては、例えば、ボトル、ガラス瓶、注射器等が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の各種材料で形成することができる。容器は、凝固障害による過剰子宮出血の治療および／または予防するために有効な本発明に係るプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を収容し、無菌入口を有することができる（例えば、容器は静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針を貫通させることができるストッパーを有するガラス瓶またはエーロゾル噴霧装置であってもよい）。ラベルまたは包装挿入物には、組成物を本発明が対象とする症状を治療するために使用することを表示する。
【００５５】
あるいはまたはさらに、キットは、静菌剤注射用蒸留水（ＢＷＦＩ）、燐酸緩衝食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液等の薬学的に許容し得る緩衝液を含む第２（または第３）の容器をさらに含むことができる。キットは、その他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、注射器等の市販またはユーザーの見地から望ましいその他の材料をさらに含むことができる。
【００５６】
当業者には、具体的に説明した実施形態以外に本発明を容易に変更および変形することができることは明らかであろう。本発明には、本発明の精神または基本的特徴から逸脱することなくそのような変更および変形が含まれる。また、本発明は、本願明細書において参照または例示した全ての工程、特徴、組成物および化合物を個々または一括して含み、複数の工程または特徴の全ての組み合わせを含むものである。従って、本願の開示は例示した態様に限定されるものではなく、本発明は特許請求の範囲および本発明の範囲に含まれる均等物の意味および範囲に含まれるあらゆる変形を含む。
【００５７】
本願明細書において様々な参考文献を引用しているが、各参考文献の内容は参照によって本願明細書に援用するものとする。
【００５８】
上記説明は以下の実施例を参照することによりさらに十分に理解されるだろう。ただし、以下の実施例は本発明を実施する方法の例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５９】
［実施例１］
１９歳の思春期後の女性は、発熱、感染症、子宮出血、点状出血、呼吸促迫で診察を受けた。血液検査によれば、貧血（Ｈｂ：７．８ｇ／ｄＬ）、正常な白血球数（ＷＢＣ：８６５７ｃｅｌｌｓ／μＬ）、血小板減少（血小板：１３，４７６ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３）が特定された。骨髄生検を行ったところ、過形成骨髄が判明し、白血病性芽球の単形性浸潤および正常な骨髄成分の顕著な減少が見られた。急性リンパ性白血病と診断された。
【００６０】
患者に血液および血小板の輸血を行い、貧血および凝固障害を矯正した。その日から、患者は１０ｍｇ／日のＣＤＢ−２９１４を服用し始めた。子宮出血は迅速に改善され、治療を開始してから５日間で出血が止まった。その日、Ｈｂは９．９ｇ／ｄＬ、ＷＢＣは６３４５ｃｅｌｌｓ／μＬ、血小板数は４２，０００ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３だった。
【００６１】
患者は、異常子宮出血を抑制するために１０ｍｇ／日のＣＤＢ−２９１４を継続して経口服用した。患者の症状と化学療法サイクルに関連する血小板減少の数回の発現にもかかわらず、わずかな点状出血を除いて患者は無月経（子宮出血がない）だった。
【００６２】
３ヶ月後、患者は寛解し、Ｈｂは１３．１ｇ／ｄＬ、白血球数は正常、血小板数は１７６，０００ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３だった。骨髄生険によって正常化が確認された。ＣＤＢ−２９１４による治療を中止し、定期的で正常な月経が回復した。
【００６３】
［実施例２］
３１歳の女性は肺炎で診察を受けた。患者は、最近寝汗と体重減少があったことを報告した。胸部Ｘ線では著しい縦隔リンパ節腫大が見られ、リンパ腫の完全な評価を行った。診断は、ＩＩＩ期のホジキン病だった。患者の症状は、化学療法（ＭＯＰＰ）および拡大照射が必要であることを示していた。この療法の主要なリスクは骨髄抑制である。これは、患者が重度の感染症と敗血症にかかる可能性があるために生命にかかわるが、重度の血小板減少と子宮出血を含む広汎性出血も伴うことになる。
【００６４】
子宮出血を予防するため、ホジキン病の治療を行う前に、患者に１０ｍｇ／日のＣＤＢ−２９１４を経口投与した。化学療法および照射を開始すると、重度の骨髄抑制が記録され、患者を無菌装置に移した。重度の血小板減少にもかかわらず、患者は無月経だった。凝固パラメータが正常化するまでＣＢＤ−２９１４の投与を継続した。
【００６５】
いずれの場合にも、出血が減少したことによって血小板輸血および輸血血液量が減少した。
【００６６】
［実施例３］
４２歳の中程度喫煙者の女性（ＢＭＩ：３２）は、足の深部静脈血栓症による肺塞栓症の抗凝固療法を受けた。抗凝固療法を適合させようとしたが、患者の月経は激しく（月経過多）、最長２週間続いた。患者のＨｂは９．２ｇ／ｄＬだった。経腟的超音波、子宮内膜生険、および子宮鏡検査では、患者の月経過多を引き起こす基礎症状は明らかにならなかった。
【００６７】
血栓塞栓症状のために、エストロゲンまたはプロゲスチンによる療法は行うことができなかった。
【００６８】
ＳＰＲＭは代謝阻害作用および血小板凝集作用を有していないため、患者に２５ｍｇ／日のＰｒｏｅｌｌｅｘ（登録商標）（ＣＤＢ−４１２４）を経口投与した。数日後に子宮出血が止まり、患者は１２週間の抗凝固療法の間は無月経だった。患者のＨｂは次第に正常（＞１２ｇ／ｄＬ）に戻った。
【００６９】
抗凝固療法を中止した後、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ（登録商標）の投与を中止し、患者の月経は正常に戻った。
【技術分野】
【０００１】
プロゲステロンアンタゴニストおよびＳＰＲＭは、血小板減少症、凝固因子欠乏または抗凝固療法等の突発性または医原性凝固障害の女性における過剰子宮出血の治療または予防のための薬剤を調製するために有用である。治療期間は１〜１８０日間である。
【背景技術】
【０００２】
異常な子宮出血は著しい貧血を引き起こし、生命にかかわる場合もある。拮抗されないエストロゲンへの持続的な暴露による類線維腫、ポリープ、子宮内膜癌または子宮内膜増生等の解剖学的原因には、プロゲスチンによる治療または掻爬術、内視鏡下切除または子宮摘出等の外科手術が必要となる。
【０００３】
機能性子宮出血障害（機能性または異常子宮出血および月経過多症）は、子宮内器質性変化（子宮内膜癌、筋腫、ポリープ等）、全身性凝固障害または異常妊娠（子宮外妊娠、切迫流産等）に起因しない病的出血の一種である（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｓｔｓ，１９８２）。そのような障害は、思春期後または閉経期前に最も頻繁に発生する。この場合、エストロゲンおよびプロゲスチンを使用した治療を行う。治療が成功せず、患者が受胎能を維持することを望まない場合には、子宮摘出または子宮内膜切除術を行う場合がある。
【０００４】
異常な子宮出血を抑制することが臨床的に困難な患者は、重度の凝固障害を有する患者である。凝固障害は、（１）遺伝子異常による凝血原タンパク質欠乏症（血友病またはフォン−ウィルブランド病等）または機能的欠損（肝機能障害）、（２）骨髄巨核球産生減少（白血病等）、脾分離症または血小板破壊増加（汎発性血管内凝固等）による血小板減少症、（３）化学療法や全身照射等の腫瘍治療による骨髄形成不全、および（４）不十分な血液凝固阻止治療によって生じる。
【０００５】
出血は非常に重度な場合があり、患者は例えば白血病または骨髄形成不全による免疫不全を伴う正常ではない全身状態を示す場合が多いため、これらの症状は管理することが難しい。出血を抑制するために、血小板輸血、輸血、血液凝固因子投与等の特定の治療が使用される。また、エストロゲンおよびプロゲスチンは比較的成功裏に使用されているが、副作用が生じる可能性がある。ＧｎＲＨアゴニストの持続投与によって可逆的去勢を誘発することも、症状によっては化学療法の前に重度の出血を予防するために有益であることが報告されている。正常ではない全身状態および免疫不全を有する患者の外科的な治療を行うことは危険である。
【０００６】
急性白血病等の急性症状の患者を医学的に治療したり、医原性骨髄形成不全の急性期に子宮出血を治療または予防したり、エストロゲンおよび／またはプロゲスチンを使用できない症状（例えば、血栓塞栓性症状）の患者の抗凝固療法において子宮出血を治療または予防できれば、非常に重要な医学的要求に応えることができる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、凝固障害による過剰子宮出血を治療および／または予防する方法であって、治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を治療を必要とする女性に投与することを実質的に含む方法に関する。
【０００８】
本発明の別の目的は、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物の、治療を必要とする女性における凝固障害による過剰子宮出血の治療および／または予防のための薬剤の調製における使用を提供することにある。
【０００９】
また、本発明の別の目的は、凝固障害による過剰子宮出血を治療および／または予防するためのキットであって、治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物および必要に応じて試薬および／または取扱説明書を含むキットを提供することにある。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、凝固障害による過剰子宮出血を治療および／または予防する方法であって、治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を治療を必要とする女性に投与することを実質的に含む方法に関する。
【００１１】
本願明細書において、特に「複数」と記載していない場合、「少なくとも１」または「１以上」を意味する。
【００１２】
本願明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は内包する（ｉｎｃｌｕｄｅ）と同義で使用し、１以上の特徴または成分が存在していてもよいことを意味する。
【００１３】
「治療有効量」とは、哺乳動物における症状、病気または障害を改善、治療または予防または治療する患者を延命させるために有効な量を意味する。
【００１４】
「治療および／または予防する」という用語は、治療処置および予防または再発防止措置の両方を意味する。治療を必要とする女性には、凝固障害による過剰子宮出血を既に患っている女性および凝固障害を予防すべき女性が含まれる。そのため、治療すべき患者は、凝固障害を有すると診断されたか、凝固障害にかかりやすい可能性がある患者である。
【００１５】
「ＳＰＲＭ」という用語は選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）の略語であり、生物学的作用に応じて生体内において様々なプロゲステロン標的組織に対して臨床的に関連する組織選択的なプロゲステロンアゴニスト、アンタゴニストまたは部分的（混合）なアゴニスト／アンタゴニストの作用を示すプロゲステロン受容体配位子を表す（Ｓｍｉｔｈ ＣＬおよびＯ’Ｍａｌｌｅｙ ＢＷ，２００４，Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ａ ｋｅｙ ｔｏ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｉｓｓｕｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ ２５：４５〜７１）。
【００１６】
本願明細書において、「プロゲステロン受容体アンタゴニスト」または「プロゲステロンアンタゴニスト」とは、プロゲステロン受容体の活性を阻害する化合物または物質を意味する。
【００１７】
本発明において、「投与」とは、治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物の患者、好ましくは女性への接触を意味する。
【００１８】
本願明細書において使用する「凝固障害による過剰子宮出血」とは、機能性子宮出血障害とは異なる子宮出血障害を意味する。凝固障害による過剰子宮出血がある患者の子宮内膜は健康である。また、機能性子宮出血障害による出血がある患者とは異なり、これらの患者はプロゲスチン治療等の標準的な治療には系統的な反応を示さない。おそらく、このことが過剰子宮出血のある患者に対して米国特許第６，４５１，７８０ Ｂ１号（Ｃｈｗａｌｓｚ Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ他）に記載されたＳＰＲＭ治療が行われていない理由であり、現在利用可能な治療方法以外の治療方法が必要であることを示している。
【００１９】
予期せぬことに、本願出願人は、凝固障害による過剰子宮出血のある女性に治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を投与することによって、過剰子宮出血を治療および／または予防することができることを見出した。
【００２０】
本発明に係る凝固障害による過剰子宮出血を治療および／または予防する方法は、最大６カ月の期間にわたって子宮出血を抑制するか、血小板減少症／形成不全を誘発する前に重度の子宮出血を予防するために開始し、症状が見られる期間にわたって継続する。
【００２１】
プロゲステロンアンタゴニストおよびＳＰＲＭは非常に耐性があることが分かっている。プロゲステロンアンタゴニスト（ＰＡ）／ＳＰＲＭの投与は、エストロゲンおよびプロゲスチンを投与した場合にみられる代謝性副作用またはＧｎＲＨアゴニスト療法によって誘発される去勢症状を伴うことはない。
【００２２】
プロゲステロンアンタゴニストおよびＳＰＲＭは、子宮類線維腫等の器質性疾患において、おそらくは直接的な子宮内膜作用によって数日以内に子宮出血を止めることが分かった。データは公開されていないが、機能性子宮出血にＳＰＲＭが使用されている。これらの症状は、子宮内膜の局所的な離開に起因するものである。
【００２３】
予期せぬことに、プロゲステロンアンタゴニスト／ＳＰＲＭは、子宮内膜は正常だが、凝固異常を示す患者の子宮出血を減少させ、止めることができることが分かった。
【００２４】
本発明において使用することができるプロゲステロンアンタゴニストおよびＳＰＲＭは、限定されるものではないが、例えば、ＣＤＢ−２９１４、ミフェプリストン、アソプリスニル、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ（登録商標）、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、タナプロゲト、タナプロゲト−コンボ、ＷＡＹ １６６９８９、ＮＳＰ ９８９、ＮＳＰ−コンボ、１１［β］−ベンズアルドキシム置換ＳＰＲＭ、例えば、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン−（ＲＵ−３８４８６）、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１８−メチル−１７［α］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［α］［β］−ヒドロキシ−１７ａ［α］−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（１０），１６−エストラジエン−３−オン、１１［β］−ｐ−メトキシフェニル−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−エチニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［β］−（４−アセチルフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（プロプ−１−イル）−４，９（１０）エストラジエン−３−オン、１１［β］−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７［α］−ヒドロキシ−１７［β］−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１３［α］−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン、（Ｚ）−１１［β］−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−エスト−４−レン−３−オン−５、１１［β］，１９−（４−アセチルフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジエン−３−オンまたは１１［β］，１９−（４−シアノフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−イル）−４−アンドロステン−３−オン、１１［β］，１９−（４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−イル）−４−アンドロステン−３−オン、および１７［α］−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−［４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＣＤＢ−４１２４）からなる群から選択される。
【００２５】
プロゲステロン受容体は、２種類のアイソフォーム（完全長プロゲステロン受容体アイソフォーム（ＰＲ−Ｂ）および長さの短い対応物（ＰＲ−Ａ））として存在することが知られている。近年、プロゲステロン受容体ノックアウトマウス（ＰＲＫＯ、Ａ−受容体およびＢ−受容体が欠損）に関する研究が盛んに行われている。その結果、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）だけではなく、ＰＲ−ＡまたはＰＲ−Ｂ選択的プロゲステロン受容体モジュレーターの合成という大きな課題が生じた。
【００２６】
従って、本発明の範囲には、米国特許第７，１８３，３０９号（Ｊｉａｎｇ Ｗｅｉｑｉｎ他）に開示されたインドール誘導体等のＰＲ−ＡまたはＰＲ−Ｂ選択的プロゲステロン受容体モジュレーターの使用も含まれる。なお、米国特許第７，１８３，３０９号の開示内容はこの参照によって本願明細書に援用する。
【００２７】
また、本発明の方法では、治療有効量のプロゲステロンアンタゴニストの活性代謝物またはＳＰＲＭの活性代謝物を投与することもできる。「活性代謝物」とは、体内における特定の化合物またはその塩の代謝によって生成され、特定の化合物と同じ生物学的活性を示す生成物である。プロゲステロンアンタゴニストまたはＳＰＲＭの活性代謝物は、公知の方法を使用し、本願明細書に記載された試験等によって測定した活性から同定することができる。そのような代謝物は、例えば、投与したプロゲステロンアンタゴニストまたはＳＰＲＭの酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等によって生じ得る。従って、本発明は、代謝産物を得るために十分な時間にわたって本発明の化合物を哺乳動物に接触させることを含む方法によって得られる化合物等のプロゲステロンアンタゴニストまたはＳＰＲＭの活性代謝物を含む。そのような代謝物は、対応するプロゲステロンアンタゴニストまたはＳＰＲＭの生体外における酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化または酵素的切断によっても得られる。
【００２８】
プロゲステロンアンタゴニストまたはＳＰＲＭの活性代謝物の例を以下の表１に示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】
本発明によれば、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を１〜１８０日間にわたって経口ルートで好ましくは毎日投与する。治療期間では、子宮出血をもたらす症状が改善された場合（例えば、血小板減少の改善または抗凝固治療の中止）には投与を中止することができる。
【００３１】
あるいは、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物は、好ましくは１回の投与として一日おき、１週間に一度または１ヶ月に一度投与することもできる。
【００３２】
通常、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物は、出血ピークまたは月経期間中に、凝固障害による過剰子宮出血を治療および／または予防するために十分な量で投与する。
【００３３】
通常、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物は、一日当たり０．１〜１０００ｍｇの用量で投与する。ただし、適切な用量はプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物に応じて異なる。ＳＰＲＭがＣＤＢ−２９１４である場合には、一日当たり１〜１５ｍｇ、好ましくは５〜１０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇの用量で投与する。
【００３４】
本願明細書に記載された方法において使用するプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物は、通常は、薬学的に使用することができる製剤への活性物質の処理を容易にする１種以上の薬学的に許容し得る担体（賦形剤等）、担体および／または助剤を含む医薬組成物とする。
【００３５】
使用することができる担体、賦形剤または安定化剤は、採用する用量および濃度において被投与者に無毒であり、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、その他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸やメチオニン等の酸化防止剤；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルアルコール、べンジルアルコール；メチルパラベンまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；ｍ−クレゾール）；低分子量（約１０未満の残基）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、イムノグロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、デキストリン等の単糖類、二糖類、その他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート化剤；蔗糖、マンニトール、トレハロース、ソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（Ｚｎ蛋白錯体等）；および／またはＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン界面活性剤が例として挙げられる。
【００３６】
医薬組成物は全身または局所的に投与することができる。例えば、医薬組成物は、腟内、直腸内、皮下、静脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、子宮内、鼻腔内、経皮的、口腔投与等の非経口投与、埋込型装置による投与または蠕動手段による投与によって投与することができる。好ましくは、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を含む医薬組成物は、経口投与した後に腟内投与する。
【００３７】
また、本発明では、本発明において定義されるプロゲステロンアンタゴニストおよびＳＰＲＭの制御された遅延放出に適した医薬組成物を使用することもできる。例えば、プロゲステロンアンタゴニストおよびＳＰＲＭは、制御された遅延放出を可能とする生体適合性ポリマーのマトリックスに組み込むことができる。本発明では、当業者に公知のあらゆる生体適合性ポリマーを使用することができる。また、子宮リングまたは子宮内装置を使用することもできる。
【００３８】
また、徐放製剤を調製することもできる。徐放製剤の適当な例としては、プロゲステロンアンタゴニストまたはＳＰＲＭを含有する固体疎水性ポリマーの半透過性基材が挙げられ、半透過性基材はフィルムまたはマイクロカプセル等の成形品である。徐放基材の例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）等）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸と［γ］エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（登録商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注入可能な小球体（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ））等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシブチル酸が挙げられる。
【００３９】
生体内投与に使用する製剤は無菌状態としなければならない。例えば、無菌濾過膜による濾過によって容易に無菌状態とすることができる。
【００４０】
本発明のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物の適当な用量は、投与を必要とする女性の年齢、健康状態、体重、同時治療の種類、所望の作用に応じて異なる。
【００４１】
適正な投与形態は、病気、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物、投与方法に応じて異なる。例えば、錠剤、カプセル、トローチ、丸薬、歯科用軟膏、坐剤、吸入剤、液剤、軟膏、非経口剤（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｄｅｐｏｔ）、子宮リング、子宮内デリバリーシステムが挙げられる。
【００４２】
プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物が液剤に含まれる場合には、製剤は例えば、エチレンオキシド付加イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガントまたはこれらの物質の混合物等の懸濁化剤を含有していてもよい。
【００４３】
プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物の鼻腔内投与製剤は、安定化剤および界面活性剤を含有していてもよい。薬学的に許容し得る界面活性剤としては、ポリオキシエチレン−グリセリン−トリリシノレート（ポリオキシル３５ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ）またはポリオキシル４０水素化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０）（ＢＡＳＦ社製）としても知られる）等のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ ８０）、ポリオキシエチレンモノステアレート（ＴＷＥＥＮ ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（ＴＷＥＥＮ ４０）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ ２０）（ＩＣＩ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ社（デラウェア州ウィルミントン）から入手可能）等のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル；オレイン酸ポリグリセリル等のポリグリセリルエステル；ポリオキシエチル化核油（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製「ＬＡＢＲＡＦＩＬ」）が挙げられる。界面活性剤の使用量は、好ましくは医薬組成物の約０．０１〜１０重量％である。薬学的に有用な安定化剤としては、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、二酸化硫黄、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、チオグリセリン、チオグリコール酸、塩酸システイン、アセチルシステイン、アスコルビルパルミテート、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアヤレト酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、レシチン等の酸化防止剤が挙げられる。安定化剤の使用量は、好ましくは医薬組成物の約０．０１〜５重量％である。
【００４４】
懸濁液は、エチレンジアミン四酢酸、その誘導体および塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸等のキレート化剤を含有していてもよい。また、懸濁液の適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料を使用したり、分散液の場合には必要な粒径を維持したり、上述したような界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【００４５】
経口投与のための固形剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、細粒が挙げられる。そのような固形剤形においては、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム等の少なくとも１種の不活性な薬学的に許容し得る賦形剤または担体および／または（ａ）澱粉、乳糖、蔗糖、グルコース、マンニトール、ケイ酸等の充填剤または増量剤、（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア等のバインダー、（ｃ）グリセリン等の保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、（ｆ）第四アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコール、グリセリンモノステアレート等の湿潤剤、（ｈ）カオリン、ベントナイト粘土等の吸収剤、（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、それらの混合物等の潤滑剤と混合することができる。カプセル、錠剤、丸薬の場合には、製剤は緩衝剤を含むことができる。
【００４６】
また、乳糖、高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用したソフトまたはハードゼラチンカプセルにおいて同様な組成物を充填剤として使用することができる。
【００４７】
錠剤、カプセル、丸薬、および細粒には、腸溶コーティング等のコーティングおよびシェルまたは製薬技術において周知のその他のコーティングが設けられていてもよい。錠剤、カプセル、丸薬、および細粒は必要に応じて乳白剤を含むことができ、腸管のある部分において活性成分のみを（または活性成分を優先的に）必要に応じて遅延放出する組成を有していてもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質およびロウが挙げられる。
【００４８】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容し得る乳液、液剤、懸濁液、シロップ、エリキシル剤が挙げられる。液体製剤は、活性化合物に加えて、当技術分野で通常使用される不活性希釈剤（水またはその他の溶媒等）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、胡麻油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、それらの混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
【００４９】
また、本発明では、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を薬学的に許容し得る塩として使用することもできる。そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩、銀塩が挙げられる。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の薬学的に許容し得るアミンとともに形成された塩であってもよい。また、ある種の塩基性化合物は薬学的に許容し得る塩（酸付加塩等）を形成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸とともに塩を形成し、アミノ基等の塩基性置換基を有する化合物は弱酸とともに塩を形成する。塩形成のための適当な酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、パモン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知のその他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩は、通常の方法で遊離塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。遊離塩基は、塩を適当な希釈塩基水溶液（希釈ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム、アンモニア、重炭酸ナトリウム等）で処理することによって再生することができる。遊離塩基は、極性溶媒への溶解性等の物理的性質が対応する塩と異なるが、本発明に使用する場合には酸・塩基塩は対応する遊離塩基と同等であるとみなす。
【００５０】
そのような酸・塩基塩は本発明の範囲に含まれる薬学的に許容し得る塩であり、対応する化合物の遊離体と同等であるとみなす。
【００５１】
あるいはまたはさらに、医薬組成物は、治療する症状に応じて単独または他の治療または物質と同時または順番に組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の方法において、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を同時または順番にエストロゲンと組み合わせて投与することができる。この場合、ある種の症状においては、エストロゲン暴露を最小化しながら出血をより抑制することができる。
【００５２】
本発明の別の目的は、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物の、治療を必要とする女性における凝固障害による過剰子宮出血の治療および／または予防のための薬剤の調製における使用を提供することにある。
【００５３】
また、本発明は、凝固障害による過剰子宮出血を治療および／または予防するためのキットであって、プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物および必要に応じて試薬および／または取扱説明書を含むキットを提供する。
【００５４】
通常、キットは、容器と、容器上または容器内に設けられたラベルまたは包装挿入物（ｐａｃｋａｇｅ ｉｎｓｅｒｔ）を含む。適当な容器としては、例えば、ボトル、ガラス瓶、注射器等が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の各種材料で形成することができる。容器は、凝固障害による過剰子宮出血の治療および／または予防するために有効な本発明に係るプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を収容し、無菌入口を有することができる（例えば、容器は静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針を貫通させることができるストッパーを有するガラス瓶またはエーロゾル噴霧装置であってもよい）。ラベルまたは包装挿入物には、組成物を本発明が対象とする症状を治療するために使用することを表示する。
【００５５】
あるいはまたはさらに、キットは、静菌剤注射用蒸留水（ＢＷＦＩ）、燐酸緩衝食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液等の薬学的に許容し得る緩衝液を含む第２（または第３）の容器をさらに含むことができる。キットは、その他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、注射器等の市販またはユーザーの見地から望ましいその他の材料をさらに含むことができる。
【００５６】
当業者には、具体的に説明した実施形態以外に本発明を容易に変更および変形することができることは明らかであろう。本発明には、本発明の精神または基本的特徴から逸脱することなくそのような変更および変形が含まれる。また、本発明は、本願明細書において参照または例示した全ての工程、特徴、組成物および化合物を個々または一括して含み、複数の工程または特徴の全ての組み合わせを含むものである。従って、本願の開示は例示した態様に限定されるものではなく、本発明は特許請求の範囲および本発明の範囲に含まれる均等物の意味および範囲に含まれるあらゆる変形を含む。
【００５７】
本願明細書において様々な参考文献を引用しているが、各参考文献の内容は参照によって本願明細書に援用するものとする。
【００５８】
上記説明は以下の実施例を参照することによりさらに十分に理解されるだろう。ただし、以下の実施例は本発明を実施する方法の例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５９】
［実施例１］
１９歳の思春期後の女性は、発熱、感染症、子宮出血、点状出血、呼吸促迫で診察を受けた。血液検査によれば、貧血（Ｈｂ：７．８ｇ／ｄＬ）、正常な白血球数（ＷＢＣ：８６５７ｃｅｌｌｓ／μＬ）、血小板減少（血小板：１３，４７６ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３）が特定された。骨髄生検を行ったところ、過形成骨髄が判明し、白血病性芽球の単形性浸潤および正常な骨髄成分の顕著な減少が見られた。急性リンパ性白血病と診断された。
【００６０】
患者に血液および血小板の輸血を行い、貧血および凝固障害を矯正した。その日から、患者は１０ｍｇ／日のＣＤＢ−２９１４を服用し始めた。子宮出血は迅速に改善され、治療を開始してから５日間で出血が止まった。その日、Ｈｂは９．９ｇ／ｄＬ、ＷＢＣは６３４５ｃｅｌｌｓ／μＬ、血小板数は４２，０００ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３だった。
【００６１】
患者は、異常子宮出血を抑制するために１０ｍｇ／日のＣＤＢ−２９１４を継続して経口服用した。患者の症状と化学療法サイクルに関連する血小板減少の数回の発現にもかかわらず、わずかな点状出血を除いて患者は無月経（子宮出血がない）だった。
【００６２】
３ヶ月後、患者は寛解し、Ｈｂは１３．１ｇ／ｄＬ、白血球数は正常、血小板数は１７６，０００ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３だった。骨髄生険によって正常化が確認された。ＣＤＢ−２９１４による治療を中止し、定期的で正常な月経が回復した。
【００６３】
［実施例２］
３１歳の女性は肺炎で診察を受けた。患者は、最近寝汗と体重減少があったことを報告した。胸部Ｘ線では著しい縦隔リンパ節腫大が見られ、リンパ腫の完全な評価を行った。診断は、ＩＩＩ期のホジキン病だった。患者の症状は、化学療法（ＭＯＰＰ）および拡大照射が必要であることを示していた。この療法の主要なリスクは骨髄抑制である。これは、患者が重度の感染症と敗血症にかかる可能性があるために生命にかかわるが、重度の血小板減少と子宮出血を含む広汎性出血も伴うことになる。
【００６４】
子宮出血を予防するため、ホジキン病の治療を行う前に、患者に１０ｍｇ／日のＣＤＢ−２９１４を経口投与した。化学療法および照射を開始すると、重度の骨髄抑制が記録され、患者を無菌装置に移した。重度の血小板減少にもかかわらず、患者は無月経だった。凝固パラメータが正常化するまでＣＢＤ−２９１４の投与を継続した。
【００６５】
いずれの場合にも、出血が減少したことによって血小板輸血および輸血血液量が減少した。
【００６６】
［実施例３］
４２歳の中程度喫煙者の女性（ＢＭＩ：３２）は、足の深部静脈血栓症による肺塞栓症の抗凝固療法を受けた。抗凝固療法を適合させようとしたが、患者の月経は激しく（月経過多）、最長２週間続いた。患者のＨｂは９．２ｇ／ｄＬだった。経腟的超音波、子宮内膜生険、および子宮鏡検査では、患者の月経過多を引き起こす基礎症状は明らかにならなかった。
【００６７】
血栓塞栓症状のために、エストロゲンまたはプロゲスチンによる療法は行うことができなかった。
【００６８】
ＳＰＲＭは代謝阻害作用および血小板凝集作用を有していないため、患者に２５ｍｇ／日のＰｒｏｅｌｌｅｘ（登録商標）（ＣＤＢ−４１２４）を経口投与した。数日後に子宮出血が止まり、患者は１２週間の抗凝固療法の間は無月経だった。患者のＨｂは次第に正常（＞１２ｇ／ｄＬ）に戻った。
【００６９】
抗凝固療法を中止した後、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ（登録商標）の投与を中止し、患者の月経は正常に戻った。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
凝固障害による過剰子宮出血を治療および／または予防する方法であって、治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を治療を必要とする女性に投与することを実質的に含む方法。
【請求項２】
請求項１において、
前記凝固障害が、血友病、フォン−ウィルブランド病、肝機能障害、血小板減少症、白血病、汎発性血管内凝固、骨髄形成不全、不適当な抗凝固治療からなる群から選択される方法。
【請求項３】
請求項１または２において、
前記プロゲステロンアンタゴニストまたはＳＰＲＭが、ＣＤＢ−２９１４、ミフェプリストン、アソプリスニル、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、タナプロゲト、タナプロゲト−コンボ、ＷＡＹ １６６９８９、ＮＳＰ ９８９、ＮＳＰ−コンボ、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン−（ＲＵ−３８４８６）、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１８−メチル−１７［α］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［α］［β］−ヒドロキシ−１７ａ［α］−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（１０），１６−エストラジエン−３−オン、１１［β］−ｐ−メトキシフェニル−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−エチニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［β］−（４−アセチルフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（プロプ−１−イル）−４，９（１０）エストラジエン−３−オン、１１［β］−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７［α］−ヒドロキシ−１７［β］−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１３［α］−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン、（Ｚ）−１１［β］−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−エスト−４−レン−３−オン−５、１１［β］，１９−（４−アセチルフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジエン−３−オンまたは１１［β］，１９−（４−シアノフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−イル）−４−アンドロステン−３−オン、１１［β］，１９−（４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−イル）−４−アンドロステン−３−オン、および１７［α］−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−［４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＣＤＢ−４１２４）からなる群から選択される方法。
【請求項４】
請求項３において、
アソプリスニルの活性代謝物が、Ｊ９１２およびＪ９５６からなる群から選択される方法。
【請求項５】
請求項３において、
ＣＤＢ−４１２４の活性代謝物がＣＤＢ−４４５３である方法。
【請求項６】
請求項３において、
ＣＤＢ−２９１４の活性代謝物が、ＣＢＤ−３８７７、ＣＤＢ−３９６３、ＣＤＢ−３２３６、およびＣＤＢ−４１８３からなる群から選択される方法。
【請求項７】
請求項１〜６において、
治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を１〜１８０日間にわたって投与する方法。
【請求項８】
請求項１〜７において、
治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を出血ピークまたは月経時に投与する方法。
【請求項９】
請求項１〜７において、
治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を毎日、一日おき、１週間に一度または１ヶ月に一度投与する方法。
【請求項１０】
請求項１〜９において、
治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を１回の投与で投与する方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０において、
治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を１日当たり０．１〜１０００ｍｇの用量で投与する方法。
【請求項１２】
請求項１１において、
前記ＳＰＲＭがＣＤＢ−２９１４またはその活性代謝物であり、一日当たり５〜１５ｍｇの用量で投与する方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２において、
治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を同時または順番にエストロゲンと組み合わせて投与する方法。
【請求項１４】
プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物の、治療を必要とする女性における凝固障害による過剰子宮出血の治療および／または予防のための薬剤の調製における使用。
【請求項１５】
請求項１４において、
前記凝固障害が、血友病、フォン−ウィルブランド病、肝機能障害、血小板減少症、白血病、汎発性血管内凝固、骨髄形成不全、および不適当な抗凝固治療からなる群から選択される使用。
【請求項１６】
請求項１４または１５において、
前記プロゲステロンアンタゴニストまたはＳＰＲＭが、ＣＤＢ−２９１４、ミフェプリストン、アソプリスニル、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、タナプロゲト、タナプロゲト−コンボ、ＷＡＹ １６６９８９、ＮＳＰ ９８９、ＮＳＰ−コンボ、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン−（ＲＵ−３８４８６）、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１８−メチル−１７［α］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［α］［β］−ヒドロキシ−１７ａ［α］−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（１０），１６−エストラジエン−３−オン、１１［β］−ｐ−メトキシフェニル−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−エチニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［β］−（４−アセチルフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（プロプ−１−イル）−４，９（１０）エストラジエン−３−オン、１１［β］−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７［α］−ヒドロキシ−１７［β］−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１３［α］−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン、（Ｚ）−１１［β］−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−エスト−４−レン−３−オン−５、１１［β］，１９−（４−アセチルフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジエン−３−オンまたは１１［β］，１９−（４−シアノフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−イル）−４−アンドロステン−３−オン、１１［β］，１９−（４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−イル）−４−アンドロステン−３−オン、および１７［α］−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−［４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＣＤＢ−４１２４）からなる群から選択される使用。
【請求項１７】
請求項１６において、
アソプリスニルの活性代謝物が、Ｊ９１２およびＪ９５６からなる群から選択される使用。
【請求項１８】
請求項１６において、
ＣＤＢ−４１２４の活性代謝物がＣＤＢ−４４５３である使用。
【請求項１９】
請求項１６において、
ＣＤＢ−２９１４の活性代謝物が、ＣＢＤ−３８７７、ＣＤＢ−３９６３、ＣＤＢ−３２３６、およびＣＤＢ−４１８３からなる群から選択される使用。
【請求項２０】
請求項１４〜１９において、
前記薬剤を１〜１８０日間にわたって投与する使用。
【請求項２１】
請求項１４〜２０において、
前記薬剤を出血ピークまたは月経時に投与する使用。
【請求項２２】
請求項１４〜２１において、
前記薬剤を毎日、一日おき、１週間に一度または１ヶ月に一度投与する使用。
【請求項２３】
請求項１４〜２２において、
前記薬剤を１回の投与で投与する使用。
【請求項２４】
請求項１４〜２３において、
前記薬剤を１日当たり０．１〜１０００ｍｇの用量で投与する使用。
【請求項２５】
請求項２４において、
前記ＳＰＲＭがＣＤＢ−２９１４であり、一日当たり５〜１５ｍｇの用量で投与する使用。
【請求項２６】
請求項１４〜２５において、
前記薬剤を同時または順番にエストロゲンと組み合わせて投与する使用。
【請求項２７】
請求項１４〜２６において、
前記薬剤を、腟内、直腸内、皮下、静脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、子宮内、鼻腔内、経皮的、口腔投与または埋込型装置による投与によって投与する使用。
【請求項２８】
凝固障害による過剰子宮出血を治療および／または予防するためのキットであって、治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物および必要に応じて試薬および／または取扱説明書を含むキット。
【請求項１】
凝固障害による過剰子宮出血を治療および／または予防する方法であって、治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を治療を必要とする女性に投与することを実質的に含む方法。
【請求項２】
請求項１において、
前記凝固障害が、血友病、フォン−ウィルブランド病、肝機能障害、血小板減少症、白血病、汎発性血管内凝固、骨髄形成不全、不適当な抗凝固治療からなる群から選択される方法。
【請求項３】
請求項１または２において、
前記プロゲステロンアンタゴニストまたはＳＰＲＭが、ＣＤＢ−２９１４、ミフェプリストン、アソプリスニル、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、タナプロゲト、タナプロゲト−コンボ、ＷＡＹ １６６９８９、ＮＳＰ ９８９、ＮＳＰ−コンボ、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン−（ＲＵ−３８４８６）、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１８−メチル−１７［α］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［α］［β］−ヒドロキシ−１７ａ［α］−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（１０），１６−エストラジエン−３−オン、１１［β］−ｐ−メトキシフェニル−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−エチニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［β］−（４−アセチルフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（プロプ−１−イル）−４，９（１０）エストラジエン−３−オン、１１［β］−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７［α］−ヒドロキシ−１７［β］−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１３［α］−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン、（Ｚ）−１１［β］−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−エスト−４−レン−３−オン−５、１１［β］，１９−（４−アセチルフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジエン−３−オンまたは１１［β］，１９−（４−シアノフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−イル）−４−アンドロステン−３−オン、１１［β］，１９−（４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−イル）−４−アンドロステン−３−オン、および１７［α］−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−［４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＣＤＢ−４１２４）からなる群から選択される方法。
【請求項４】
請求項３において、
アソプリスニルの活性代謝物が、Ｊ９１２およびＪ９５６からなる群から選択される方法。
【請求項５】
請求項３において、
ＣＤＢ−４１２４の活性代謝物がＣＤＢ−４４５３である方法。
【請求項６】
請求項３において、
ＣＤＢ−２９１４の活性代謝物が、ＣＢＤ−３８７７、ＣＤＢ−３９６３、ＣＤＢ−３２３６、およびＣＤＢ−４１８３からなる群から選択される方法。
【請求項７】
請求項１〜６において、
治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を１〜１８０日間にわたって投与する方法。
【請求項８】
請求項１〜７において、
治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を出血ピークまたは月経時に投与する方法。
【請求項９】
請求項１〜７において、
治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を毎日、一日おき、１週間に一度または１ヶ月に一度投与する方法。
【請求項１０】
請求項１〜９において、
治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を１回の投与で投与する方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０において、
治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を１日当たり０．１〜１０００ｍｇの用量で投与する方法。
【請求項１２】
請求項１１において、
前記ＳＰＲＭがＣＤＢ−２９１４またはその活性代謝物であり、一日当たり５〜１５ｍｇの用量で投与する方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２において、
治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物を同時または順番にエストロゲンと組み合わせて投与する方法。
【請求項１４】
プロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物の、治療を必要とする女性における凝固障害による過剰子宮出血の治療および／または予防のための薬剤の調製における使用。
【請求項１５】
請求項１４において、
前記凝固障害が、血友病、フォン−ウィルブランド病、肝機能障害、血小板減少症、白血病、汎発性血管内凝固、骨髄形成不全、および不適当な抗凝固治療からなる群から選択される使用。
【請求項１６】
請求項１４または１５において、
前記プロゲステロンアンタゴニストまたはＳＰＲＭが、ＣＤＢ−２９１４、ミフェプリストン、アソプリスニル、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、タナプロゲト、タナプロゲト−コンボ、ＷＡＹ １６６９８９、ＮＳＰ ９８９、ＮＳＰ−コンボ、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン−（ＲＵ−３８４８６）、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１８−メチル−１７［α］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［β］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［α］［β］−ヒドロキシ−１７ａ［α］−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（１０），１６−エストラジエン−３−オン、１１［β］−ｐ−メトキシフェニル−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−エチニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［β］−（４−アセチルフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（プロプ−１−イル）−４，９（１０）エストラジエン−３−オン、１１［β］−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７［α］−ヒドロキシ−１７［β］−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１３［α］−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン、（Ｚ）−１１［β］−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−エスト−４−レン−３−オン−５、１１［β］，１９−（４−アセチルフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジエン−３−オンまたは１１［β］，１９−（４−シアノフェニル）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−イル）−４−アンドロステン−３−オン、１１［β］，１９−（４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン）−１７［β］−ヒドロキシ−１７［α］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−イル）−４−アンドロステン−３−オン、および１７［α］−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−［４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＣＤＢ−４１２４）からなる群から選択される使用。
【請求項１７】
請求項１６において、
アソプリスニルの活性代謝物が、Ｊ９１２およびＪ９５６からなる群から選択される使用。
【請求項１８】
請求項１６において、
ＣＤＢ−４１２４の活性代謝物がＣＤＢ−４４５３である使用。
【請求項１９】
請求項１６において、
ＣＤＢ−２９１４の活性代謝物が、ＣＢＤ−３８７７、ＣＤＢ−３９６３、ＣＤＢ−３２３６、およびＣＤＢ−４１８３からなる群から選択される使用。
【請求項２０】
請求項１４〜１９において、
前記薬剤を１〜１８０日間にわたって投与する使用。
【請求項２１】
請求項１４〜２０において、
前記薬剤を出血ピークまたは月経時に投与する使用。
【請求項２２】
請求項１４〜２１において、
前記薬剤を毎日、一日おき、１週間に一度または１ヶ月に一度投与する使用。
【請求項２３】
請求項１４〜２２において、
前記薬剤を１回の投与で投与する使用。
【請求項２４】
請求項１４〜２３において、
前記薬剤を１日当たり０．１〜１０００ｍｇの用量で投与する使用。
【請求項２５】
請求項２４において、
前記ＳＰＲＭがＣＤＢ−２９１４であり、一日当たり５〜１５ｍｇの用量で投与する使用。
【請求項２６】
請求項１４〜２５において、
前記薬剤を同時または順番にエストロゲンと組み合わせて投与する使用。
【請求項２７】
請求項１４〜２６において、
前記薬剤を、腟内、直腸内、皮下、静脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、子宮内、鼻腔内、経皮的、口腔投与または埋込型装置による投与によって投与する使用。
【請求項２８】
凝固障害による過剰子宮出血を治療および／または予防するためのキットであって、治療有効量のプロゲステロンアンタゴニスト、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物および必要に応じて試薬および／または取扱説明書を含むキット。
【公表番号】特表２０１０−５２４９１５（Ｐ２０１０−５２４９１５Ａ）
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０３６１５（Ｐ２０１０−５０３６１５）
【出願日】平成２０年４月１８日（２００８．４．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０００９４５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２９３９６
【国際公開日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【出願人】（５０９２８９０８７）
【氏名又は名称原語表記】ＰＲＥＧＬＥＭ Ｓ．Ａ．
【住所又は居所原語表記】１２， Ｃｈｅｍｉｎ ｄｅｓ Ａｕｌｘ， ＣＨ−１２２８ Ｐｌａｎ−Ｌｅｓ−Ｏｕａｔｅｓ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月１８日（２００８．４．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０００９４５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２９３９６
【国際公開日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【出願人】（５０９２８９０８７）
【氏名又は名称原語表記】ＰＲＥＧＬＥＭ Ｓ．Ａ．
【住所又は居所原語表記】１２， Ｃｈｅｍｉｎ ｄｅｓ Ａｕｌｘ， ＣＨ−１２２８ Ｐｌａｎ−Ｌｅｓ−Ｏｕａｔｅｓ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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