関節リウマチを治療するためのＶＸ−７０２の使用
本発明は、治療の必要がある被験者における関節リウマチ（ＲＡ）を治療する方法および組成物に関する。本発明は、組成物および剤形を含むキットおよび医薬パックにも関する。具体的には、本発明はｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤のＶＸ−７０２をそれが必要な患者に投与することを含む、ＲＡを治療する方法を提供する。さらに本発明は、ＶＸ−７０２およびＲＡ治療に有用な１種または複数の他の治療剤を投与することを含む、ＲＡを治療する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は関節リウマチを治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節リウマチ（ＲＡ）は、滑膜の過形成および関節の破壊に至る、冒された関節における慢性でかつ進行性の炎症過程および全身性の免疫異常により特徴づけられる。腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、ＩＬ−６およびＩＬ−８などの、炎症を起したリウマチ性滑液中に多く産生されるサイトカインは、ＲＡの病理生理学において決定的な役割を演ずる。ＲＡの病因における炎症誘発性サイトカインの重要性は、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの特異的阻害剤の臨床的有効性により目立たされる（非特許文献１）。
【０００３】
関節リウマチの治療は、新規な疾患改善抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）の導入以来劇的変化を遂げた。しかしながら、メトトレキサート、金化合物、抗マラリア剤、シクロスポリンＡ、レフルノミド、アザチオプリン、スルファサラジンおよびｄ−ペニシラミンなどの従来のＤＭＡＲＤは、全て毒性を伴い、メトトレキサートが依然として米国および欧州においてＲＡ患者のための治療の標準であるが、５０％未満の改善という応答がしばしば観察される。
【０００４】
ＴＮＦ−αを阻害する治療は、従来のＤＭＡＲＤに比較して有利な毒性プロファイルを有することが初期データにより示唆された。しかしながら、これらの治療剤の長期間使用は、感染（例えば結核）およびリンパ腫の危険性増大ならびに全身性エリテマトーデスの危険性増大などの毒性についての懸念を生じさせた（非特許文献２）。メトトレキサートと組み合わせた、注射により投与される現在利用可能な抗ＴＮＦ剤であるエタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））による治療は、３５％の臨床的寛解をもたらした（Ｋｒｅｍｅｒ、前掲）。しかしながら、注射を受けることの不便性および重症の感染を発症することを含む抗ＴＮＦ療法の副作用ならびに活動的な感染を解消できないことは、従来のＤＭＡＲＤ治療剤および抗ＴＮＦ剤に替わるものが関節リウマチ患者の治療にとって必要とされていることを示す（Ｋｒｅｍｅｒ、前掲の非特許文献１）。
【０００５】
ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路は、内皮細胞における血管細胞付着分子（ＶＣＡＭ）および細胞内付着分子（ＩＣＡＭ）の上方制御、好中球におけるＭＡＣ−１の増大した発現およびＬ−セレクチンの減少した発現、Ｔｈ１リンパ球の活性化、ならびに単球／マクロファージによるサイトカイン産生の上方制御などの、ＲＡ発症に決定的に重要な多数の細胞過程に関与している。それに加えて、ｐ３８ＭＡＰＫは骨損失に直接関与する破骨細胞の分化を制御している。
【０００６】
このように、ＲＡを治療するための、さらなる治療法、投与計画および医薬組成物に対する必要性が存在する。特に、ＲＡを治療するｐ３７ＭＡＰＫ阻害剤を含む治療法、投与計画および医薬組成物に対する必要性がある。
【非特許文献１】Ｋｒｅｍｅｒ、Ｒａｔｉｏｎａｌ ｕｓｅ ｏｆ ｎｅｗ ａｎｄ ｅｘｉｓｔｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ． Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． 第１３４巻、６９５〜７０６頁、２００１年
【非特許文献２】Ｇａｂｒｉｅｌら、Ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｅｃｏｎｏｍｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｒｕｇｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ 第１９巻、７１５〜２８頁、２００１年
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明はｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤のＶＸ−７０２をそれが必要な患者に投与することを含む、ＲＡを治療する方法を提供する。
【０００８】
他の実施形態において、本発明は、ＶＸ−７０２およびＲＡ治療に有用な１種または複数の他の治療剤を投与することを含む、ＲＡを治療する方法を提供する。
【０００９】
他の実施形態において、本発明は、ＶＸ−７０２および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
他の実施形態において、本発明はＶＸ−７０２またはその医薬組成物を含む医薬パックを提供する。さらなる実施形態において、本発明は、ＶＸ−７０２またはその医薬組成物およびＲＡ治療に有用な１種または複数の他の治療剤を含む医薬パックを提供する。
【００１１】
他の実施形態において、本発明は、ＶＸ−７０２またはその医薬組成物、およびＲＡを治療するためにＶＸ−７０２を使用するための指示書を含むキットを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、酵素ｐ３８ＭＡＰＫの経口的に利用し得る特異的および可逆的阻害剤ＶＸ−７０２を投与することによりＲＡを治療する投薬および方法に関する。ＶＸ−７０２は次の構造を有する：
【００１３】
【化１】
健康な被験者におけるＶＸ−７０２の５組の１相試験、ならびにステント術をするまたはしない経皮冠動脈処置を予定されていた不安定狭心症（ＵＡＰ）を有する被験者において、ＶＸ−７０２の安全性および耐用性を評価する１組の２ａ相試験を実施した。ＶＸ−７０２の多回投薬試験を２８日までの間実施した。２０ｍｇ／日までの投薬は、健康な被験者においては中程度ないし良好で耐えられた。大部分の有害事象は、軽度または中程度のもので、過酷な事象は殆んどなかった。ＵＡＰのある被験者は４０ｍｇ／日までのＶＸ−７０２で５日間処置され、有害事象は軽度から中程度の苦しさであった。
【００１４】
一実施形態において、本発明はＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を、ＲＡを治療するのに有効な量で、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
一実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物中１ｍｇから２０ｍｇの量で提供される。他の実施形態において、本発明は、医薬組成物中に２．５ｍｇから１５ｍｇのＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、医薬組成物中に２．５ｍｇから１２．５ｍｇのＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態において、本発明は、医薬組成物中に約４、５、６、７、８、９、１０または１１ｍｇのＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態において、本発明は、医薬組成物中に４，５，６，７，８，９，１０または１１ｍｇのＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、医薬組成物中に約５〜１０ｍｇのＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態において、本発明は、医薬組成物中に５〜１０ｍｇのＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、約５ｍｇまたは１０ｍｇのＶＸ−７０２の医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態において、本発明は、５ｍｇまたは１０ｍｇのＶＸ−７０２の医薬組成物を提供する。
【００１６】
他の実施形態において、本発明は、約１ｍｇから約４０ｍｇのＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、ＶＸ−７０２として約３０ｍｇから約４０ｍｇである。さらに他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩は、約２０ｍｇから約３０ｍｇのＶＸ−７０２の量で存在する。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇまたは４０ｍｇである。
【００１７】
本明細書で使用される、ＶＸ−７０２の具体的に挙げた量または投薬量は、ＶＸ−７０２の遊離塩基形の量または投薬量を意味する。ＶＸ−７０２の特定量の「薬学的に許容される塩」が挙げられたとき（例えば、「５ｍｇのＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩」）、薬学的に許容される塩の量は、ＶＸ−７０２の遊離塩基形のその特定量とＶＸ−７０２のモル基準で等価であるその量である。
【００１８】
ＶＸ−７０２の遊離塩基形の所与の量と等価のＶＸ−７０２の薬学的に許容される塩の量は、当業者により容易に決定される。興味ある特定のＶＸ−７０２の塩形の分子量を求めてこの塩形の分子量をＶＸ−７０２の遊離塩基形の分子量で割れば、塩の遊離塩基に対する重量比（塩／遊離塩基）が得られる。次に遊離塩基形の特定量にこの比を乗ずればＶＸ−７０２の塩形の等価の量が得られる。
【００１９】
本発明の他の実施形態は、被験者に有効量のＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、それを必要とする被験者のＲＡを治療する方法を提供する。一般的に、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩は、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物で投与される。
【００２０】
本明細書で使用する用語「ＲＡを治療する」、「ＲＡを治療すること」、または「ＲＡの治療」は、ＲＡの症状の重症度を軽減することを意味する。一実施形態において、ＲＡの症状の重症度は、疾患症状の医師および／または被験者の評価により測定され得る。これらの評価には、とりわけ、腫脹したおよび／もしくは圧痛のある関節の数の減少、疼痛の被験者評価、運動障害の被験者自己評価、全般的健康状態、疾患の医師および／もしくは被験者の全体的評価、ならびに／または臨床検査により測定される急性期反応が含まれてよい。
【００２１】
一実施形態において、疾患症状の評価は、例えば臨床試験においては、ＲＡにおける改善の米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の予備定義（ＡＣＲ２０）により測定される。
【００２２】
他の実施形態において、疾患症状の評価は、例えば臨床試験においては、ヨーロッパ対リウマチ連盟（ＥＵＬＡＲ）応答判定基準により測定される。ＲＡ疾患症状の他の評価も知られており、ＶＸ−７０２によるＲＡの治療を評価するために使用することができる。
【００２３】
一実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約１ｍｇ／日と２０ｍｇ／日の間である。特別の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、少なくとも約１ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約２．５ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約４ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約５ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約６ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約７ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約８ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約９ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約１０ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約１２．５ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約１５ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約２０ｍｇ／日である。
【００２４】
さらに他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約２０ｍｇ／日以下である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約１５ｍｇ／日以下である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約１２．５ｍｇ／日以下である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約１０ｍｇ／日以下である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約５ｍｇ／日以下である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約２．５ｍｇ／日以下である。
【００２５】
ＶＸ−７０２を投与するための好ましい投薬量範囲を提供するために、これらの下方および上方の量を組み合わせることができることが理解されるべきである。例えば、一実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩は、約２．５ｍｇから約１２．５ｍｇの量である。
【００２６】
任意のこれらの実施形態において、ＶＸ−７０２の量は、１日に１回で投与される。あるいは、ＶＸ−７０２の量は、１日に２回で（すなわち、ＢＩＤ；ｑ１２ｈ）または１日に３回で（すなわち、ＴＩＤ；ｑ８ｈ）投与される。
【００２７】
他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩は、１週間に１回、１週間に２回、３日毎にまたは１日おきに投与される。さらなる実施形態において、１週間に１回、１週間に２回、３日毎にまたは１日おきに投与されるＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、１日当たり約２．５ｍｇから約４０ｍｇである。さらに他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、１日当たり約２．５ｍｇから約２０ｍｇである。
【００２８】
特別の実施形態において、本発明は、２．５〜１２．５ｍｇ／日のＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を、前記被験者に１日に１回投与することを含む、被験者のＲＡを治療する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、５〜１０ｍｇ／日のＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を、前記被験者に１日に１回投与することを含む、被験者のＲＡを治療する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、５または１０ｍｇ／日のＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を、前記被験者に１日に１回投与することを含む、被験者のＲＡを治療する方法を提供する。
【００２９】
実施例１でより詳細に記載したように、ＶＸ−７０２はヒトで試験され、ＲＡを治療するために、すなわち、ＲＡの症状の重症度を軽減するのに有効であることが見出された。５ｍｇまたは１０ｍｇのＶＸ−７０２を１日に１回１２週間投与された被験者は、プラセボを投与された被験者に比較して、治療第１２週に彼らの症状における改善を示した。有害事象は概して軽度から中程度であった。
【００３０】
本発明の方法は、ＲＡに対する１種または複数の追加の治療剤の投与も含んでよい。ＶＸ−７０２とともに使用することができる追加の治療剤は、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ；例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシンおよびセレコキシブ）、抗炎症性ステロイド（例えば、コルチゾンまたはプレドニゾン）の局所注射および／もしくは経口投与、メトトレキサート、金化合物の経口投与および／もしくは筋肉内注射、抗マラリア剤（例えば、ヒドロキシクロロキン）、シクロスポリン、レフルノミド、アザチオプリン、スルファサラジン、ｄ−ペニシラミン、シクロホスファミドおよびミコフェノレートまたはそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。したがって、他の実施形態において、本発明は、ＶＸ−７０２およびＲＡに対する１種または複数の追加の治療剤を投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
一実施形態において、ＶＸ−７０２とともに使用することができる追加の治療剤はメトトレキサートである。さらなる実施形態において、メトトレキサートは１週間に約１ｍｇから約３０ｍｇの量で投与される。さらに他の実施形態において、メトトレキサートは１週間に約２．５ｍｇから約３０ｍｇの量で投与される。他の実施形態において、メトトレキサートは１週間に約５ｍｇから約２０ｍｇの量で投与される。さらに他の実施形態において、メトトレキサートは１週間に約５ｍｇから約１０ｍｇの量で投与される。他の実施形態において、メトトレキサートは１週間に２回、１週間に１回、２週間毎に１回または月に１回投与される。さらなる実施形態において、メトトレキサートは、１週間に１回投与される。通常、メトトレキサートは、丸薬もしくは液剤として経口的に投与することができ、または静脈内に投与することができる。ＶＸ−７０２およびメトトレキサートに加えて１種または複数の治療剤を使用することもできる。
【００３２】
他の実施形態において、追加の治療剤は生物薬剤を含む。さらなる実施形態において、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）アンタゴニスト、インターロイキン−１α（ＩＬ−１α）アンタゴニスト、ＣＤ２８アンタゴニストおよびＣＤ２０アンタゴニストから１種または複数の生物薬剤が選択される。さらに他の実施形態において、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬＴＭ）、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡＴＭ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥＴＭ）、アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴＴＭ）、アバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡＴＭ）リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮＴＭ）、およびセルトリツマブペゴール（ＣＩＭＺＩＡＴＭ）からなる群から１種または複数の生物薬剤が選択される。ＶＸ−７０２および１種または複数の生物薬剤に加えて１種または複数の治療剤を使用することもできる。
【００３３】
熟練した開業医により認識されるように、ＶＸ−７０２は経口投与されることが好ましい。ＲＡに対する追加の治療剤の幾つかは、経口投与することができるか、または静脈内、筋肉内、非経口的、または炎症部位への局所的注射などの別の方式で投与することができる。しかしながら、本発明において、本発明の方法および組合せが、何らかの特定の剤形または投与計画に限定されることはない。したがって、本発明による組合せの各成分は、個別に、一緒にして、またはそれらの任意の組合せで投与することができる。
【００３４】
本発明の方法は、ａ）ＶＸ−７０２およびＲＡに対する１種または複数の治療剤の組合せ；またはｂ）２種以上の剤形のＶＸ−７０２；の投与または共投与を含むことができる。共投与は同一剤形または異なる剤形の各阻害剤を投与することを含む。異なる剤形で投与されるとき、阻害剤は殆んど同時または他の剤形の投与の近くの任意の時期を含む異なる時期に投与することができる。別々の剤形はいかなる順序で投薬してもよい。すなわち、任意の剤形を他の剤形に先立って、それと一緒に、またはその後で投与することができる。
【００３５】
ＶＸ−７０２、および任意の１種または複数の追加の治療剤は、別々の剤形で製剤化することができる。あるいは、一人の患者に投与される剤形の数を減らすために、ＶＸ−７０２および任意の追加の薬剤を任意の組合せで一緒に製剤化することができる。任意の別々の剤形は、同時にまたは異なる時期に投与することができる。剤形は、生物学的効果が有利になる時期の内に投与すべきであるということは理解されるべきである。
【００３６】
本発明で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、確実な医学的判定の範囲内で、ヒトおよび低級動物の組織と接触して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく使用するのに適しており、妥当な利益／危険性比で釣り合いのとれた塩のことを指す。「薬学的に許容される塩」は、受容者に投与して本発明の化合物を提供し得る任意の無毒性塩を意味する。
【００３７】
薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、引用により本明細書に組み込むＪ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、第６６巻、１〜１９頁で、薬学的に許容される塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適当な無機および有機酸ならびに塩基から誘導される塩を含む。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸 および過塩素酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸とアミノ基とで形成される塩、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによる塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、へプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸等の塩が挙げられる。適当な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４の塩が含まれる。
【００３８】
本発明は、本明細書で開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も考慮する。そのような四級化により、水または油に可溶性もしくは分散性の生成物を得ることができる。代表的アルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適宜、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される無毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
【００３９】
上記の本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、助剤または媒体をさらに含み、それらで本発明で使用されるものは、所望の特定の剤形に適した、溶媒、希釈剤、または他の液体媒体、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤等の任意の全てのものを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０年）には、薬学的に許容される組成物を製剤化するときに使用される種々の担体およびそれを調製するために知られた技法が開示されている。任意の従来の担体媒質は、何らかの望ましくない生物学的効果を生ずるか、またはそうでなければ薬学的に許容される組成物の何らかの他の成分と有害な様式で相互作用するなど、本発明の化合物と不適合性である場合を例外として、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。
【００４０】
薬学的に許容される担体として役立ち得る材料の幾つかの例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロース誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座剤用ワックスなどの賦形剤；ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油；オリーブ油；コーン油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；アガー；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液が挙げられるが、これらに限定されず、同様にラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性適合性潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、着香および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も、製剤化する者の判断にしたがって組成物中に存在し得る。
【００４１】
本発明の組成物および方法で使用される化合物は、選択的生物学的特性を向上させるために適当な官能基を懸垂することにより改質することもできる。そのような改質は当技術分野において知られており、所与の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的浸透を増大させ、経口的利用性を増大させ、溶解性を増大させて注射による投与を可能にし、代謝を変化させかつ排泄速度を変化させるものが含まれる。
【００４２】
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、哺乳類、特に人類への薬剤投与のために製剤化される。
【００４３】
本発明のそのような医薬組成物は（本発明の方法、組合せ、キットおよびパックで使用するための組成物も同様に）、経口的に、非経口的に、舌下で、吸入スプレイにより、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、バッカルで、膣内にまたは埋め込み貯蔵室により投与することができる。本明細書で使用する用語「非経口的」は、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、損傷部内、頭蓋内への注射または注入技法を含む。組成物は経口的または静脈内に投与されることが好ましい。組成物は経口的に投与されることがより好ましい。
【００４４】
本発明のおよび本発明による組成物の無菌注射形態は水性または油性懸濁液剤であってよい。これらの懸濁液剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当技術分野で知られている技法により製剤化することができる。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液剤もしくは懸濁液剤、例えば、１，３−ブタンジイオール中の溶液剤などであってもよい。使用することができる許容される媒体および溶媒の中に、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒質として従来から使用されている。この目的には、合成モノ−またはジグリセリドを含むいかなるブランドの不揮発性油も利用できる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油などの、特にそれらのポリオキシエチル化型で、天然の薬学的に許容される油として、注射液の調製に有用である。これらの油溶液剤または懸濁液剤は、ある種の長鎖アルコール希釈剤、または乳濁液剤および懸濁液剤を含む薬学的に許容される剤形の製剤化に普通に使用されるカルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤などの分散剤も含んでよい。ツイーン、スパンスおよび他の乳化剤または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の剤形の製造に普通に使用されるバイオアベイラビリティー増強剤も、製剤化の目的に使用することができる。
【００４５】
ＶＸ−７０２および１種または複数の追加の治療剤を含む本発明の組成物中に、ＶＸ−７０２および追加の薬剤は、単独療法投与計画で通常投与される投薬量の約１０％から１００％、およびより好ましくは約１０％から８０％の間の投薬量レベルで存在すべきである。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、水性懸濁もしくは溶液剤を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で、経口投与することができる。経口用の錠剤の場合に、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与にとって有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液剤が経口使用に必要とされるとき、有効成分は乳化および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、ある種の甘味剤、着香剤または着色剤も添加してよい。許容される液体剤形は、乳濁液剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。
【００４７】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸内投与のための座剤の形態で投与することができる。これらは、室温で固体であるが直腸内温度で液体である適当な非刺激性の賦形剤と薬剤とを混合することにより調製することができ、したがって直腸内で融解して薬剤を放出するであろう。そのような材料は、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、局所的に投与することもできる。
【００４９】
当技術分野で認められているように、医薬組成物は、リポソームの形態で投与することもできる。
【００５０】
本発明の出願人は、ＶＸ−７０２は経口的に生体利用可能であることを示した。したがって、本発明の好ましい医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。
【００５１】
本発明に関係するＶＸ−７０２の投与は、長期および短期治療法として使用することができる。単回剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される受容者および特定の投与様式に依存して変わるであろう。典型的製剤は、約０．５％から約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含むであろう。そのような製剤は約５％から約９０％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含むことが好ましい。
【００５２】
患者の状態が改善すれば、必要ならば、本発明の化合物、組成物または組合せの維持量を投与することができる。その結果、投与の投薬量もしくは頻度またはその両方を、症状の関数として、改善された状態が維持されるレベルに減少させてよく、症状が所望のレベルに軽減されたとき、治療は終了すべきである。しかしながら、患者は疾患症状のいかなる回帰においても、長期を基本とする間歇的治療を必要とする可能性がある。
【００５３】
いかなる特定の患者にとっても、特別の投薬量および治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性、食事性、投与時期、排泄速度、薬剤の組合せ、および治療する医師の判断ならびに治療されている特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存するであろうということも理解されるべきである。
【００５４】
医薬組成物は、単一の包装、通常ブリスターパック中に治療の全コースを含む「患者パック」または「医薬パック」として患者に処方することもできる。薬剤師が原末の供給から医薬の患者への供給を分割する伝統的処方に対して、患者パックは、患者が、伝統的処方では通常得られない、患者パック中に含まれる包装挿入紙を常に入手する方法を有するという利点を有する。包装挿入紙の含まれることは、患者の医師の指示遵守を改善することが示されている。
【００５５】
包装内に本発明の正しい使用を患者に説明する挿入紙を含む、単一の患者パックまたは各製剤の患者パックによる本発明の組合せの投与は、本発明の望ましい付加的特徴であることが理解されるであろう。
【００５６】
本発明のさらなる態様により、パックは、少なくともＶＸ−７０２（本発明による投薬量の）および本発明の組合せの使用についての指示を含む情報挿入紙を含んでいる。本発明のいかなる組成物、剤形、治療計画または他の実施形態も、医薬パック中で提供することができる。本発明の別の実施形態において、医薬パックは、本明細書中に記載した１種または複数の追加の治療剤をさらに含む。１種または複数の追加の治療剤は、同一パックでまたは別のパックで提供してもよい。一実施形態において、追加の治療剤はメトトレキサートである。
【００５７】
この他の態様は、ＶＸ−７０２の単独または複数の医薬製剤；貯蔵中および投与に先立つ間医薬製剤を入れておく容器；およびＲＡの治療に効果的な様式で薬剤投与を実行するための指示を含む、患者がＲＡ治療で使用する包装されたキットを包含する。
【００５８】
他の実施形態において、包装されたキットは、ＲＡを治療するために有用な追加の治療剤を含む１種または複数の医薬製剤をさらに含む。したがって、本発明は、投薬量のＶＸ−７０２および１種もしくは複数の追加の治療剤の同時または逐次投与のためのキットを提供する。通常、そのようなキットは、例えば、薬学的に許容される担体中の（および医薬製剤の１種または複数の中の）各化合物および任意選択の追加の薬剤の組成物ならびに同時または逐次投与のために書かれた指示を含むであろう。一実施形態において、追加の治療剤はメトトレキサートである。
【００５９】
他の実施形態において、自己投与のための１種または複数の剤形；貯蔵中および使用に先立つ間剤形を入れておくための、好ましくは密封された収納手段；および患者が薬剤投与を実行するための指示を含む包装されたキットが提供される。指示は、通常、包装挿入紙、ラベルおよび／またはキットの他の要素に書かれている指示であろうし、また１種または複数の剤形は本明細書中に記載されているものである。各剤形は、各剤形を個々の仕切りもしくは区域中で他の剤形と分離して金属箔プラスチックラミネートのシート中などに個々に収納することができ、または剤形はプラスチックボトル中などの単一容器中に収納することができる。本発明のキットは、個々のキットの要素すなわち剤形、収納手段、および使用のための書かれた指示を包装する手段も通常含むであろう。そのような包装手段は、厚紙もしくは紙の箱、プラスチックまたはフォイルの小袋その他の形態を取ることができる。
【００６０】
本発明によるキットは、任意の組成物、剤形、治療計画、または医薬パックなどの本発明の任意の態様を一体にすることができる。
【００６１】
本発明によるパックおよびキットは、複数の組成物および剤形を任意選択で含む。したがって、本発明の内に含まれるものは、１種の組成物または２種以上の組成物を含むパックおよびキットであろう。
【００６２】
ある代表的実施形態が以下に叙述され説明されるが、本発明の化合物は、当業者に一般的に利用可能な適当な出発物質を使用して、上で一般的に記述された方法にしたがって調製することができることは認識されるであろう。
【００６３】
本発明がより十分に理解されるために、次の実施例を説明する。この実施例は例示のためだけのものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６４】
（実施例１）
中程度または重症のＲＡを有する３１５名の被験者における、ランダム化したプラセボ対照の多回投薬盲検用量漸増試験で、ＶＸ−７０２を検討した。
【００６５】
被験者は、各１００〜１０５名のほぼ等サイズの３群に分割した。一つの群で被験者は、１日１回５ｍｇのＶＸ−７０２または１日に２回２．５ｍｇ（合計５ｍｇ／日）のＶＸ−７０２を１２週間投与された。他の群は、１日に１回１０ｍｇのＶＸ−７０２を１２週間投与された。もう一つの群の被験者は、１日に１回プラセボを１２週間投与された。
【００６６】
試験で使用された組成物は、次の通りである。
【００６７】
【表１】
被験者は、年齢が１８〜７５歳の間（両端を含む）で、ＡＣＲ改定診断基準により６カ月以上の期間活性ＲＡを有する者でなければならなかった。被験者は、ランダム化時に２ｍｇ／ｄｌを超えるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）血清レベル、８以上の（２８中で）腫脹関節数および１０以上の（２８中で）圧痛関節数を有していなければならなかった。被験者は、先立つ疾患改善抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）療法による治療を受けていないか、またはＤＭＡＲＤ療法に対する不適切な応答を有していないことが必要であった。被験者がＴＮＦに対する抗体もしくは結合性タンパク質（抗ＴＮＦ）または組換えＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ）での先立つ治療を受けていた場合には、被験者は、耐容性の理由で治療を中断していてもよかったが、不適切な応答の理由で治療を中断していてはならなかった。被験者は、ランダム化に先立つ少なくとも１カ月間ＤＭＡＲＤ療法（スルファサラジンまたはヒドロキシクロロキンは例外として）も中断していなければならなかった。被験者は、彼らがランダム化に先立つ少なくとも１カ月間一定投薬量で治療されていた場合には、１種のＮＳＡＩＤおよび／またはプレドニゾン（≦１０ｍｇ／日）を受けていてもよかった。
【００６８】
試験における被験者の安全性評価も実施した。それらは、生命徴候（血圧、心拍数、呼吸数および体温を含む）の測定；臨床検査評価（血液学、化学、および検尿）；クレアチニンクレアランス；有害事象；ホルターモニタリングおよび心電図（ＥＣＧ）（１２誘導）を含む身体検査を含むものであった。
【００６９】
治療に対する応答は、ＡＣＲ（例えば、ＡＣＲ２０）またはＥＵＬＡＲ診断基準における変化により評価した。治療に対する応答は、第２、４、６、８、１０および１２週に測定した。安全性評価もこれらの時点で実施した。ホルターモニタリングおよびＥＣＧは全時点では実施しなかった。試験終了後の４週間、治療に対する応答および安全性評価を被験者について実施した。
【００７０】
ＲＡにおける改善のＡＣＲ予備定義（ＡＣＲ２０）
要求されること：圧痛関節数における改善≧２０％
腫脹関節数における改善≧２０％
および次の５項目中３項目における少なくとも２０％の改善
被験者の疼痛評価
被験者の総合評価
医師の総合評価
被験者の自己評価による運動障害
急性期反応物（ＣＲＰまたはＥＳＲ）
疾患活性度測定 評価方法
圧痛関節数 ＡＣＲ圧痛関節数、２８関節の評価。関節計数は、身体検査における圧迫および関節操作により評価される圧痛の幾つかの異なった様相をスコア付けすることにより行うものとする。次に種々のタイプの圧痛についての情報を単一の圧痛対非圧痛の二分法にまとめるものとする。
腫脹関節数 ＡＣＲ腫脹関節数、２８関節の評価。関節を腫脹または非腫脹のいずれかに分類する。
被験者の疼痛評価 水平姿勢での疼痛ＶＡＳ（０〜１００ｍｍ）を被験者の現在の疼痛レベルを評価するために使用する。
被験者の総合評価 被験者による彼らの関節炎の全体的評価を０〜１０のスケールで記録する。
医師の総合評価 医師による被験者の疾患活性度の評価を０〜１０のスケールで記録する。
被験者の自己評価による身体障害 ＲＡ被験者における身体機能を測定するＨＡＱ自己評価機器が許容可能、有効で信頼性があり、ＲＡ試行において変化に鋭敏であることが実証されている。
急性期反応物 ウェスターグレン血沈速度またはＣ反応性タンパク質レベル。
【００７１】
ＡＣＲ５０およびＡＣＲ７０応答は、ＡＣＲ２０応答に対して記載したのと同じ診断基準で、それぞれ≧５０％および≧７０％の改善が必要である。
【００７２】
ＥＵＬＡＲ応答診断基準
ＥＵＬＡＲは、引用によりその全体を本明細書に組み込むＦｒａｎｓｅｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、第２３巻（Ｓｕｐｐｌ． ３９）：９３〜９９頁、２００５年に記載されている。ＥＵＬＡＲは、腫脹関節、圧痛関節、急性期反応および全般的健康からの情報をリウマチ性炎症の１つの連続的尺度に組み合わせた、ＲＡ疾患活性の臨床指数である疾患活性スコア（ＤＡＳ）に基づく。ＤＡＳ２８は、元のＤＡＳに類似の指数であって、２８の関節での圧痛関節数（範囲は０〜２８）、２８の関節での腫脹関節数（範囲は０〜２８）、血沈速度（ＥＳＲ）および視覚によるアナログスケールの任意選択総合的健康評価（範囲は０〜１００）からなる。
【００７３】
安全性の結果
ＶＸ−７０２は耐容性がよく、有害事象のための治療中断率は低くて、プラセボ群で見られる率と同程度であった。有害事象のための早期中断は、プラセボ投与患者の２％、５ｍｇＶＸ−７０２の患者の３％、および１０ｍｇＶＸ−７０２の患者の５％で起こった。治療中断に至った最も普通の有害事象は、各２名の患者に見られ次のようであった：胃腸炎、吐き気／嘔吐、発疹および腎障害（血清クレアチニン上昇）。肝機能試験における上昇のために中断した患者はいなかった。独立した重症の有害事象は、プラセボ処置患者の２％、およびＶＸ−７０２治療患者の４〜７％で報告された。胃腸炎は２名以上の患者で報告された唯一の重症有害事象であった。
【００７４】
最も普通の有害事象は通常の率の軽度または中程度のものであり、ＶＸ−７０２治療患者の１０％に対してプラセボ受容者の５％に見られた感染（上部呼吸器感染、胃腸炎、鼻咽頭炎その他）；ＶＸ−７０２治療患者の８％に対してプラセボ受容者の６％に見られた胃腸疾患（吐き気、嘔吐、下痢）；ＶＸ−７０２治療患者の約９％に見られた皮膚疾患（発疹、ざ瘡、そう痒）であった。
【００７５】
肝機能検査を含む臨床検査数値に基づく臨床的に重要な影響で明確なものはなかった。治療中の各来院で、ＶＸ−７０２治療患者の２〜４％およびプラセボ受容者の１〜２％が、正常の上限を超えるＡＬＴ値を示した。治療中断が必要になったであろう、正常の上限の３倍を超えてＡＬＴ上昇が進んだ患者はいなかった。
【００７６】
集中的ホルター（検査中に６回／患者で実施する２４ないし７２時間連続心電図（ＥＫＧ）モニタリング）は、プラセボ受容患者とＶＸ−７０２受容患者との間で、心室異所性の活動率に何らの相違も示さず、ＶＸ−７０２治療での不整脈の増大傾向を示さなかった。ディジタル心電図は、ＱＴ間隔に最小の増加を示し、治療終了時に約４００ミリ秒のベースラインＱＴｃＦ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正ＱＴ）から、プラセボ患者は平均−０．６ミリ秒の変化を示し、一方ＶＸ−７０２患者は５および１０ｍｇ群でＱＴｃＦにおいてそれぞれ平均３および６ミリ秒の増大を示した。検査中どの時点においても、ＱＴｃＦで６０ミリ秒を超える最大増大を示した患者はいなかった。
【００７７】
関節リウマチの兆候および症状に対する効果
研究の最終分析結果は、ＶＸ−７０２治療でＡＣＲ２０応答率において投薬量依存性の統計的有意の増大があったことを示し、プラセボ受容者の２８％、５ｍｇＶＸ−７０２治療患者の３６％、およびＶＸ−７０２治療患者の４０％がＡＣＲ２０応答を達成した（ｐ＝０．０２；増大する投薬量応答に対するＪｏｎｃｋｈｅｅｒｅ−Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定）。それに加えて、プラセボ受容者の３２％、５ｍｇの７０２治療患者の４０％、および１０ｍｇＶＸ−７０２治療患者の４４％がＥＵＬＡＲ（中程度または良好）応答を達成した（ｐ＝０．０２）。下表に、投薬量依存性の統計的有意の効果も、ＤＡＳ２８、ＡＣＲ２０、ＥＵＬＡＲ、ＤＡＳ２８における改善率（％）、圧痛関節における変化率（％）、腫脹関節における変化率（％）について示したが、朝のこわばりにおける減少も示す。
【００７８】
【表２】
引用した全ての文献は参照により本明細書に組み込む。
【００７９】
本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者らの基本的実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更することができることは明らかである。それ故、本発明の範囲は、上の実施例により提示された特定の実施形態によるよりも付記した請求項により定義されるものであることは理解されるであろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は関節リウマチを治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節リウマチ（ＲＡ）は、滑膜の過形成および関節の破壊に至る、冒された関節における慢性でかつ進行性の炎症過程および全身性の免疫異常により特徴づけられる。腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、ＩＬ−６およびＩＬ−８などの、炎症を起したリウマチ性滑液中に多く産生されるサイトカインは、ＲＡの病理生理学において決定的な役割を演ずる。ＲＡの病因における炎症誘発性サイトカインの重要性は、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの特異的阻害剤の臨床的有効性により目立たされる（非特許文献１）。
【０００３】
関節リウマチの治療は、新規な疾患改善抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）の導入以来劇的変化を遂げた。しかしながら、メトトレキサート、金化合物、抗マラリア剤、シクロスポリンＡ、レフルノミド、アザチオプリン、スルファサラジンおよびｄ−ペニシラミンなどの従来のＤＭＡＲＤは、全て毒性を伴い、メトトレキサートが依然として米国および欧州においてＲＡ患者のための治療の標準であるが、５０％未満の改善という応答がしばしば観察される。
【０００４】
ＴＮＦ−αを阻害する治療は、従来のＤＭＡＲＤに比較して有利な毒性プロファイルを有することが初期データにより示唆された。しかしながら、これらの治療剤の長期間使用は、感染（例えば結核）およびリンパ腫の危険性増大ならびに全身性エリテマトーデスの危険性増大などの毒性についての懸念を生じさせた（非特許文献２）。メトトレキサートと組み合わせた、注射により投与される現在利用可能な抗ＴＮＦ剤であるエタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））による治療は、３５％の臨床的寛解をもたらした（Ｋｒｅｍｅｒ、前掲）。しかしながら、注射を受けることの不便性および重症の感染を発症することを含む抗ＴＮＦ療法の副作用ならびに活動的な感染を解消できないことは、従来のＤＭＡＲＤ治療剤および抗ＴＮＦ剤に替わるものが関節リウマチ患者の治療にとって必要とされていることを示す（Ｋｒｅｍｅｒ、前掲の非特許文献１）。
【０００５】
ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路は、内皮細胞における血管細胞付着分子（ＶＣＡＭ）および細胞内付着分子（ＩＣＡＭ）の上方制御、好中球におけるＭＡＣ−１の増大した発現およびＬ−セレクチンの減少した発現、Ｔｈ１リンパ球の活性化、ならびに単球／マクロファージによるサイトカイン産生の上方制御などの、ＲＡ発症に決定的に重要な多数の細胞過程に関与している。それに加えて、ｐ３８ＭＡＰＫは骨損失に直接関与する破骨細胞の分化を制御している。
【０００６】
このように、ＲＡを治療するための、さらなる治療法、投与計画および医薬組成物に対する必要性が存在する。特に、ＲＡを治療するｐ３７ＭＡＰＫ阻害剤を含む治療法、投与計画および医薬組成物に対する必要性がある。
【非特許文献１】Ｋｒｅｍｅｒ、Ｒａｔｉｏｎａｌ ｕｓｅ ｏｆ ｎｅｗ ａｎｄ ｅｘｉｓｔｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ． Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． 第１３４巻、６９５〜７０６頁、２００１年
【非特許文献２】Ｇａｂｒｉｅｌら、Ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｅｃｏｎｏｍｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｒｕｇｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ 第１９巻、７１５〜２８頁、２００１年
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明はｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤のＶＸ−７０２をそれが必要な患者に投与することを含む、ＲＡを治療する方法を提供する。
【０００８】
他の実施形態において、本発明は、ＶＸ−７０２およびＲＡ治療に有用な１種または複数の他の治療剤を投与することを含む、ＲＡを治療する方法を提供する。
【０００９】
他の実施形態において、本発明は、ＶＸ−７０２および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
他の実施形態において、本発明はＶＸ−７０２またはその医薬組成物を含む医薬パックを提供する。さらなる実施形態において、本発明は、ＶＸ−７０２またはその医薬組成物およびＲＡ治療に有用な１種または複数の他の治療剤を含む医薬パックを提供する。
【００１１】
他の実施形態において、本発明は、ＶＸ−７０２またはその医薬組成物、およびＲＡを治療するためにＶＸ−７０２を使用するための指示書を含むキットを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、酵素ｐ３８ＭＡＰＫの経口的に利用し得る特異的および可逆的阻害剤ＶＸ−７０２を投与することによりＲＡを治療する投薬および方法に関する。ＶＸ−７０２は次の構造を有する：
【００１３】
【化１】
健康な被験者におけるＶＸ−７０２の５組の１相試験、ならびにステント術をするまたはしない経皮冠動脈処置を予定されていた不安定狭心症（ＵＡＰ）を有する被験者において、ＶＸ−７０２の安全性および耐用性を評価する１組の２ａ相試験を実施した。ＶＸ−７０２の多回投薬試験を２８日までの間実施した。２０ｍｇ／日までの投薬は、健康な被験者においては中程度ないし良好で耐えられた。大部分の有害事象は、軽度または中程度のもので、過酷な事象は殆んどなかった。ＵＡＰのある被験者は４０ｍｇ／日までのＶＸ−７０２で５日間処置され、有害事象は軽度から中程度の苦しさであった。
【００１４】
一実施形態において、本発明はＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を、ＲＡを治療するのに有効な量で、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
一実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物中１ｍｇから２０ｍｇの量で提供される。他の実施形態において、本発明は、医薬組成物中に２．５ｍｇから１５ｍｇのＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、医薬組成物中に２．５ｍｇから１２．５ｍｇのＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態において、本発明は、医薬組成物中に約４、５、６、７、８、９、１０または１１ｍｇのＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態において、本発明は、医薬組成物中に４，５，６，７，８，９，１０または１１ｍｇのＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、医薬組成物中に約５〜１０ｍｇのＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態において、本発明は、医薬組成物中に５〜１０ｍｇのＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、約５ｍｇまたは１０ｍｇのＶＸ−７０２の医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態において、本発明は、５ｍｇまたは１０ｍｇのＶＸ−７０２の医薬組成物を提供する。
【００１６】
他の実施形態において、本発明は、約１ｍｇから約４０ｍｇのＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、ＶＸ−７０２として約３０ｍｇから約４０ｍｇである。さらに他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩は、約２０ｍｇから約３０ｍｇのＶＸ−７０２の量で存在する。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇまたは４０ｍｇである。
【００１７】
本明細書で使用される、ＶＸ−７０２の具体的に挙げた量または投薬量は、ＶＸ−７０２の遊離塩基形の量または投薬量を意味する。ＶＸ−７０２の特定量の「薬学的に許容される塩」が挙げられたとき（例えば、「５ｍｇのＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩」）、薬学的に許容される塩の量は、ＶＸ−７０２の遊離塩基形のその特定量とＶＸ−７０２のモル基準で等価であるその量である。
【００１８】
ＶＸ−７０２の遊離塩基形の所与の量と等価のＶＸ−７０２の薬学的に許容される塩の量は、当業者により容易に決定される。興味ある特定のＶＸ−７０２の塩形の分子量を求めてこの塩形の分子量をＶＸ−７０２の遊離塩基形の分子量で割れば、塩の遊離塩基に対する重量比（塩／遊離塩基）が得られる。次に遊離塩基形の特定量にこの比を乗ずればＶＸ−７０２の塩形の等価の量が得られる。
【００１９】
本発明の他の実施形態は、被験者に有効量のＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、それを必要とする被験者のＲＡを治療する方法を提供する。一般的に、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩は、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物で投与される。
【００２０】
本明細書で使用する用語「ＲＡを治療する」、「ＲＡを治療すること」、または「ＲＡの治療」は、ＲＡの症状の重症度を軽減することを意味する。一実施形態において、ＲＡの症状の重症度は、疾患症状の医師および／または被験者の評価により測定され得る。これらの評価には、とりわけ、腫脹したおよび／もしくは圧痛のある関節の数の減少、疼痛の被験者評価、運動障害の被験者自己評価、全般的健康状態、疾患の医師および／もしくは被験者の全体的評価、ならびに／または臨床検査により測定される急性期反応が含まれてよい。
【００２１】
一実施形態において、疾患症状の評価は、例えば臨床試験においては、ＲＡにおける改善の米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の予備定義（ＡＣＲ２０）により測定される。
【００２２】
他の実施形態において、疾患症状の評価は、例えば臨床試験においては、ヨーロッパ対リウマチ連盟（ＥＵＬＡＲ）応答判定基準により測定される。ＲＡ疾患症状の他の評価も知られており、ＶＸ−７０２によるＲＡの治療を評価するために使用することができる。
【００２３】
一実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約１ｍｇ／日と２０ｍｇ／日の間である。特別の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、少なくとも約１ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約２．５ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約４ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約５ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約６ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約７ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約８ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約９ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約１０ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約１２．５ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約１５ｍｇ／日である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約２０ｍｇ／日である。
【００２４】
さらに他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約２０ｍｇ／日以下である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約１５ｍｇ／日以下である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約１２．５ｍｇ／日以下である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約１０ｍｇ／日以下である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約５ｍｇ／日以下である。他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、約２．５ｍｇ／日以下である。
【００２５】
ＶＸ−７０２を投与するための好ましい投薬量範囲を提供するために、これらの下方および上方の量を組み合わせることができることが理解されるべきである。例えば、一実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩は、約２．５ｍｇから約１２．５ｍｇの量である。
【００２６】
任意のこれらの実施形態において、ＶＸ−７０２の量は、１日に１回で投与される。あるいは、ＶＸ−７０２の量は、１日に２回で（すなわち、ＢＩＤ；ｑ１２ｈ）または１日に３回で（すなわち、ＴＩＤ；ｑ８ｈ）投与される。
【００２７】
他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩は、１週間に１回、１週間に２回、３日毎にまたは１日おきに投与される。さらなる実施形態において、１週間に１回、１週間に２回、３日毎にまたは１日おきに投与されるＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、１日当たり約２．５ｍｇから約４０ｍｇである。さらに他の実施形態において、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の量は、１日当たり約２．５ｍｇから約２０ｍｇである。
【００２８】
特別の実施形態において、本発明は、２．５〜１２．５ｍｇ／日のＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を、前記被験者に１日に１回投与することを含む、被験者のＲＡを治療する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、５〜１０ｍｇ／日のＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を、前記被験者に１日に１回投与することを含む、被験者のＲＡを治療する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、５または１０ｍｇ／日のＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩を、前記被験者に１日に１回投与することを含む、被験者のＲＡを治療する方法を提供する。
【００２９】
実施例１でより詳細に記載したように、ＶＸ−７０２はヒトで試験され、ＲＡを治療するために、すなわち、ＲＡの症状の重症度を軽減するのに有効であることが見出された。５ｍｇまたは１０ｍｇのＶＸ−７０２を１日に１回１２週間投与された被験者は、プラセボを投与された被験者に比較して、治療第１２週に彼らの症状における改善を示した。有害事象は概して軽度から中程度であった。
【００３０】
本発明の方法は、ＲＡに対する１種または複数の追加の治療剤の投与も含んでよい。ＶＸ−７０２とともに使用することができる追加の治療剤は、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ；例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシンおよびセレコキシブ）、抗炎症性ステロイド（例えば、コルチゾンまたはプレドニゾン）の局所注射および／もしくは経口投与、メトトレキサート、金化合物の経口投与および／もしくは筋肉内注射、抗マラリア剤（例えば、ヒドロキシクロロキン）、シクロスポリン、レフルノミド、アザチオプリン、スルファサラジン、ｄ−ペニシラミン、シクロホスファミドおよびミコフェノレートまたはそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。したがって、他の実施形態において、本発明は、ＶＸ−７０２およびＲＡに対する１種または複数の追加の治療剤を投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
一実施形態において、ＶＸ−７０２とともに使用することができる追加の治療剤はメトトレキサートである。さらなる実施形態において、メトトレキサートは１週間に約１ｍｇから約３０ｍｇの量で投与される。さらに他の実施形態において、メトトレキサートは１週間に約２．５ｍｇから約３０ｍｇの量で投与される。他の実施形態において、メトトレキサートは１週間に約５ｍｇから約２０ｍｇの量で投与される。さらに他の実施形態において、メトトレキサートは１週間に約５ｍｇから約１０ｍｇの量で投与される。他の実施形態において、メトトレキサートは１週間に２回、１週間に１回、２週間毎に１回または月に１回投与される。さらなる実施形態において、メトトレキサートは、１週間に１回投与される。通常、メトトレキサートは、丸薬もしくは液剤として経口的に投与することができ、または静脈内に投与することができる。ＶＸ−７０２およびメトトレキサートに加えて１種または複数の治療剤を使用することもできる。
【００３２】
他の実施形態において、追加の治療剤は生物薬剤を含む。さらなる実施形態において、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）アンタゴニスト、インターロイキン−１α（ＩＬ−１α）アンタゴニスト、ＣＤ２８アンタゴニストおよびＣＤ２０アンタゴニストから１種または複数の生物薬剤が選択される。さらに他の実施形態において、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬＴＭ）、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡＴＭ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥＴＭ）、アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴＴＭ）、アバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡＴＭ）リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮＴＭ）、およびセルトリツマブペゴール（ＣＩＭＺＩＡＴＭ）からなる群から１種または複数の生物薬剤が選択される。ＶＸ−７０２および１種または複数の生物薬剤に加えて１種または複数の治療剤を使用することもできる。
【００３３】
熟練した開業医により認識されるように、ＶＸ−７０２は経口投与されることが好ましい。ＲＡに対する追加の治療剤の幾つかは、経口投与することができるか、または静脈内、筋肉内、非経口的、または炎症部位への局所的注射などの別の方式で投与することができる。しかしながら、本発明において、本発明の方法および組合せが、何らかの特定の剤形または投与計画に限定されることはない。したがって、本発明による組合せの各成分は、個別に、一緒にして、またはそれらの任意の組合せで投与することができる。
【００３４】
本発明の方法は、ａ）ＶＸ−７０２およびＲＡに対する１種または複数の治療剤の組合せ；またはｂ）２種以上の剤形のＶＸ−７０２；の投与または共投与を含むことができる。共投与は同一剤形または異なる剤形の各阻害剤を投与することを含む。異なる剤形で投与されるとき、阻害剤は殆んど同時または他の剤形の投与の近くの任意の時期を含む異なる時期に投与することができる。別々の剤形はいかなる順序で投薬してもよい。すなわち、任意の剤形を他の剤形に先立って、それと一緒に、またはその後で投与することができる。
【００３５】
ＶＸ−７０２、および任意の１種または複数の追加の治療剤は、別々の剤形で製剤化することができる。あるいは、一人の患者に投与される剤形の数を減らすために、ＶＸ−７０２および任意の追加の薬剤を任意の組合せで一緒に製剤化することができる。任意の別々の剤形は、同時にまたは異なる時期に投与することができる。剤形は、生物学的効果が有利になる時期の内に投与すべきであるということは理解されるべきである。
【００３６】
本発明で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、確実な医学的判定の範囲内で、ヒトおよび低級動物の組織と接触して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく使用するのに適しており、妥当な利益／危険性比で釣り合いのとれた塩のことを指す。「薬学的に許容される塩」は、受容者に投与して本発明の化合物を提供し得る任意の無毒性塩を意味する。
【００３７】
薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、引用により本明細書に組み込むＪ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、第６６巻、１〜１９頁で、薬学的に許容される塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適当な無機および有機酸ならびに塩基から誘導される塩を含む。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸 および過塩素酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸とアミノ基とで形成される塩、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによる塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、へプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸等の塩が挙げられる。適当な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４の塩が含まれる。
【００３８】
本発明は、本明細書で開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も考慮する。そのような四級化により、水または油に可溶性もしくは分散性の生成物を得ることができる。代表的アルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適宜、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される無毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
【００３９】
上記の本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、助剤または媒体をさらに含み、それらで本発明で使用されるものは、所望の特定の剤形に適した、溶媒、希釈剤、または他の液体媒体、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤等の任意の全てのものを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０年）には、薬学的に許容される組成物を製剤化するときに使用される種々の担体およびそれを調製するために知られた技法が開示されている。任意の従来の担体媒質は、何らかの望ましくない生物学的効果を生ずるか、またはそうでなければ薬学的に許容される組成物の何らかの他の成分と有害な様式で相互作用するなど、本発明の化合物と不適合性である場合を例外として、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。
【００４０】
薬学的に許容される担体として役立ち得る材料の幾つかの例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロース誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座剤用ワックスなどの賦形剤；ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油；オリーブ油；コーン油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；アガー；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液が挙げられるが、これらに限定されず、同様にラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性適合性潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、着香および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も、製剤化する者の判断にしたがって組成物中に存在し得る。
【００４１】
本発明の組成物および方法で使用される化合物は、選択的生物学的特性を向上させるために適当な官能基を懸垂することにより改質することもできる。そのような改質は当技術分野において知られており、所与の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的浸透を増大させ、経口的利用性を増大させ、溶解性を増大させて注射による投与を可能にし、代謝を変化させかつ排泄速度を変化させるものが含まれる。
【００４２】
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、哺乳類、特に人類への薬剤投与のために製剤化される。
【００４３】
本発明のそのような医薬組成物は（本発明の方法、組合せ、キットおよびパックで使用するための組成物も同様に）、経口的に、非経口的に、舌下で、吸入スプレイにより、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、バッカルで、膣内にまたは埋め込み貯蔵室により投与することができる。本明細書で使用する用語「非経口的」は、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、損傷部内、頭蓋内への注射または注入技法を含む。組成物は経口的または静脈内に投与されることが好ましい。組成物は経口的に投与されることがより好ましい。
【００４４】
本発明のおよび本発明による組成物の無菌注射形態は水性または油性懸濁液剤であってよい。これらの懸濁液剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当技術分野で知られている技法により製剤化することができる。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液剤もしくは懸濁液剤、例えば、１，３−ブタンジイオール中の溶液剤などであってもよい。使用することができる許容される媒体および溶媒の中に、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒質として従来から使用されている。この目的には、合成モノ−またはジグリセリドを含むいかなるブランドの不揮発性油も利用できる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油などの、特にそれらのポリオキシエチル化型で、天然の薬学的に許容される油として、注射液の調製に有用である。これらの油溶液剤または懸濁液剤は、ある種の長鎖アルコール希釈剤、または乳濁液剤および懸濁液剤を含む薬学的に許容される剤形の製剤化に普通に使用されるカルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤などの分散剤も含んでよい。ツイーン、スパンスおよび他の乳化剤または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の剤形の製造に普通に使用されるバイオアベイラビリティー増強剤も、製剤化の目的に使用することができる。
【００４５】
ＶＸ−７０２および１種または複数の追加の治療剤を含む本発明の組成物中に、ＶＸ−７０２および追加の薬剤は、単独療法投与計画で通常投与される投薬量の約１０％から１００％、およびより好ましくは約１０％から８０％の間の投薬量レベルで存在すべきである。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、水性懸濁もしくは溶液剤を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で、経口投与することができる。経口用の錠剤の場合に、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与にとって有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液剤が経口使用に必要とされるとき、有効成分は乳化および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、ある種の甘味剤、着香剤または着色剤も添加してよい。許容される液体剤形は、乳濁液剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。
【００４７】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸内投与のための座剤の形態で投与することができる。これらは、室温で固体であるが直腸内温度で液体である適当な非刺激性の賦形剤と薬剤とを混合することにより調製することができ、したがって直腸内で融解して薬剤を放出するであろう。そのような材料は、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、局所的に投与することもできる。
【００４９】
当技術分野で認められているように、医薬組成物は、リポソームの形態で投与することもできる。
【００５０】
本発明の出願人は、ＶＸ−７０２は経口的に生体利用可能であることを示した。したがって、本発明の好ましい医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。
【００５１】
本発明に関係するＶＸ−７０２の投与は、長期および短期治療法として使用することができる。単回剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される受容者および特定の投与様式に依存して変わるであろう。典型的製剤は、約０．５％から約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含むであろう。そのような製剤は約５％から約９０％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含むことが好ましい。
【００５２】
患者の状態が改善すれば、必要ならば、本発明の化合物、組成物または組合せの維持量を投与することができる。その結果、投与の投薬量もしくは頻度またはその両方を、症状の関数として、改善された状態が維持されるレベルに減少させてよく、症状が所望のレベルに軽減されたとき、治療は終了すべきである。しかしながら、患者は疾患症状のいかなる回帰においても、長期を基本とする間歇的治療を必要とする可能性がある。
【００５３】
いかなる特定の患者にとっても、特別の投薬量および治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性、食事性、投与時期、排泄速度、薬剤の組合せ、および治療する医師の判断ならびに治療されている特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存するであろうということも理解されるべきである。
【００５４】
医薬組成物は、単一の包装、通常ブリスターパック中に治療の全コースを含む「患者パック」または「医薬パック」として患者に処方することもできる。薬剤師が原末の供給から医薬の患者への供給を分割する伝統的処方に対して、患者パックは、患者が、伝統的処方では通常得られない、患者パック中に含まれる包装挿入紙を常に入手する方法を有するという利点を有する。包装挿入紙の含まれることは、患者の医師の指示遵守を改善することが示されている。
【００５５】
包装内に本発明の正しい使用を患者に説明する挿入紙を含む、単一の患者パックまたは各製剤の患者パックによる本発明の組合せの投与は、本発明の望ましい付加的特徴であることが理解されるであろう。
【００５６】
本発明のさらなる態様により、パックは、少なくともＶＸ−７０２（本発明による投薬量の）および本発明の組合せの使用についての指示を含む情報挿入紙を含んでいる。本発明のいかなる組成物、剤形、治療計画または他の実施形態も、医薬パック中で提供することができる。本発明の別の実施形態において、医薬パックは、本明細書中に記載した１種または複数の追加の治療剤をさらに含む。１種または複数の追加の治療剤は、同一パックでまたは別のパックで提供してもよい。一実施形態において、追加の治療剤はメトトレキサートである。
【００５７】
この他の態様は、ＶＸ−７０２の単独または複数の医薬製剤；貯蔵中および投与に先立つ間医薬製剤を入れておく容器；およびＲＡの治療に効果的な様式で薬剤投与を実行するための指示を含む、患者がＲＡ治療で使用する包装されたキットを包含する。
【００５８】
他の実施形態において、包装されたキットは、ＲＡを治療するために有用な追加の治療剤を含む１種または複数の医薬製剤をさらに含む。したがって、本発明は、投薬量のＶＸ−７０２および１種もしくは複数の追加の治療剤の同時または逐次投与のためのキットを提供する。通常、そのようなキットは、例えば、薬学的に許容される担体中の（および医薬製剤の１種または複数の中の）各化合物および任意選択の追加の薬剤の組成物ならびに同時または逐次投与のために書かれた指示を含むであろう。一実施形態において、追加の治療剤はメトトレキサートである。
【００５９】
他の実施形態において、自己投与のための１種または複数の剤形；貯蔵中および使用に先立つ間剤形を入れておくための、好ましくは密封された収納手段；および患者が薬剤投与を実行するための指示を含む包装されたキットが提供される。指示は、通常、包装挿入紙、ラベルおよび／またはキットの他の要素に書かれている指示であろうし、また１種または複数の剤形は本明細書中に記載されているものである。各剤形は、各剤形を個々の仕切りもしくは区域中で他の剤形と分離して金属箔プラスチックラミネートのシート中などに個々に収納することができ、または剤形はプラスチックボトル中などの単一容器中に収納することができる。本発明のキットは、個々のキットの要素すなわち剤形、収納手段、および使用のための書かれた指示を包装する手段も通常含むであろう。そのような包装手段は、厚紙もしくは紙の箱、プラスチックまたはフォイルの小袋その他の形態を取ることができる。
【００６０】
本発明によるキットは、任意の組成物、剤形、治療計画、または医薬パックなどの本発明の任意の態様を一体にすることができる。
【００６１】
本発明によるパックおよびキットは、複数の組成物および剤形を任意選択で含む。したがって、本発明の内に含まれるものは、１種の組成物または２種以上の組成物を含むパックおよびキットであろう。
【００６２】
ある代表的実施形態が以下に叙述され説明されるが、本発明の化合物は、当業者に一般的に利用可能な適当な出発物質を使用して、上で一般的に記述された方法にしたがって調製することができることは認識されるであろう。
【００６３】
本発明がより十分に理解されるために、次の実施例を説明する。この実施例は例示のためだけのものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６４】
（実施例１）
中程度または重症のＲＡを有する３１５名の被験者における、ランダム化したプラセボ対照の多回投薬盲検用量漸増試験で、ＶＸ−７０２を検討した。
【００６５】
被験者は、各１００〜１０５名のほぼ等サイズの３群に分割した。一つの群で被験者は、１日１回５ｍｇのＶＸ−７０２または１日に２回２．５ｍｇ（合計５ｍｇ／日）のＶＸ−７０２を１２週間投与された。他の群は、１日に１回１０ｍｇのＶＸ−７０２を１２週間投与された。もう一つの群の被験者は、１日に１回プラセボを１２週間投与された。
【００６６】
試験で使用された組成物は、次の通りである。
【００６７】
【表１】
被験者は、年齢が１８〜７５歳の間（両端を含む）で、ＡＣＲ改定診断基準により６カ月以上の期間活性ＲＡを有する者でなければならなかった。被験者は、ランダム化時に２ｍｇ／ｄｌを超えるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）血清レベル、８以上の（２８中で）腫脹関節数および１０以上の（２８中で）圧痛関節数を有していなければならなかった。被験者は、先立つ疾患改善抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）療法による治療を受けていないか、またはＤＭＡＲＤ療法に対する不適切な応答を有していないことが必要であった。被験者がＴＮＦに対する抗体もしくは結合性タンパク質（抗ＴＮＦ）または組換えＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ）での先立つ治療を受けていた場合には、被験者は、耐容性の理由で治療を中断していてもよかったが、不適切な応答の理由で治療を中断していてはならなかった。被験者は、ランダム化に先立つ少なくとも１カ月間ＤＭＡＲＤ療法（スルファサラジンまたはヒドロキシクロロキンは例外として）も中断していなければならなかった。被験者は、彼らがランダム化に先立つ少なくとも１カ月間一定投薬量で治療されていた場合には、１種のＮＳＡＩＤおよび／またはプレドニゾン（≦１０ｍｇ／日）を受けていてもよかった。
【００６８】
試験における被験者の安全性評価も実施した。それらは、生命徴候（血圧、心拍数、呼吸数および体温を含む）の測定；臨床検査評価（血液学、化学、および検尿）；クレアチニンクレアランス；有害事象；ホルターモニタリングおよび心電図（ＥＣＧ）（１２誘導）を含む身体検査を含むものであった。
【００６９】
治療に対する応答は、ＡＣＲ（例えば、ＡＣＲ２０）またはＥＵＬＡＲ診断基準における変化により評価した。治療に対する応答は、第２、４、６、８、１０および１２週に測定した。安全性評価もこれらの時点で実施した。ホルターモニタリングおよびＥＣＧは全時点では実施しなかった。試験終了後の４週間、治療に対する応答および安全性評価を被験者について実施した。
【００７０】
ＲＡにおける改善のＡＣＲ予備定義（ＡＣＲ２０）
要求されること：圧痛関節数における改善≧２０％
腫脹関節数における改善≧２０％
および次の５項目中３項目における少なくとも２０％の改善
被験者の疼痛評価
被験者の総合評価
医師の総合評価
被験者の自己評価による運動障害
急性期反応物（ＣＲＰまたはＥＳＲ）
疾患活性度測定 評価方法
圧痛関節数 ＡＣＲ圧痛関節数、２８関節の評価。関節計数は、身体検査における圧迫および関節操作により評価される圧痛の幾つかの異なった様相をスコア付けすることにより行うものとする。次に種々のタイプの圧痛についての情報を単一の圧痛対非圧痛の二分法にまとめるものとする。
腫脹関節数 ＡＣＲ腫脹関節数、２８関節の評価。関節を腫脹または非腫脹のいずれかに分類する。
被験者の疼痛評価 水平姿勢での疼痛ＶＡＳ（０〜１００ｍｍ）を被験者の現在の疼痛レベルを評価するために使用する。
被験者の総合評価 被験者による彼らの関節炎の全体的評価を０〜１０のスケールで記録する。
医師の総合評価 医師による被験者の疾患活性度の評価を０〜１０のスケールで記録する。
被験者の自己評価による身体障害 ＲＡ被験者における身体機能を測定するＨＡＱ自己評価機器が許容可能、有効で信頼性があり、ＲＡ試行において変化に鋭敏であることが実証されている。
急性期反応物 ウェスターグレン血沈速度またはＣ反応性タンパク質レベル。
【００７１】
ＡＣＲ５０およびＡＣＲ７０応答は、ＡＣＲ２０応答に対して記載したのと同じ診断基準で、それぞれ≧５０％および≧７０％の改善が必要である。
【００７２】
ＥＵＬＡＲ応答診断基準
ＥＵＬＡＲは、引用によりその全体を本明細書に組み込むＦｒａｎｓｅｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、第２３巻（Ｓｕｐｐｌ． ３９）：９３〜９９頁、２００５年に記載されている。ＥＵＬＡＲは、腫脹関節、圧痛関節、急性期反応および全般的健康からの情報をリウマチ性炎症の１つの連続的尺度に組み合わせた、ＲＡ疾患活性の臨床指数である疾患活性スコア（ＤＡＳ）に基づく。ＤＡＳ２８は、元のＤＡＳに類似の指数であって、２８の関節での圧痛関節数（範囲は０〜２８）、２８の関節での腫脹関節数（範囲は０〜２８）、血沈速度（ＥＳＲ）および視覚によるアナログスケールの任意選択総合的健康評価（範囲は０〜１００）からなる。
【００７３】
安全性の結果
ＶＸ−７０２は耐容性がよく、有害事象のための治療中断率は低くて、プラセボ群で見られる率と同程度であった。有害事象のための早期中断は、プラセボ投与患者の２％、５ｍｇＶＸ−７０２の患者の３％、および１０ｍｇＶＸ−７０２の患者の５％で起こった。治療中断に至った最も普通の有害事象は、各２名の患者に見られ次のようであった：胃腸炎、吐き気／嘔吐、発疹および腎障害（血清クレアチニン上昇）。肝機能試験における上昇のために中断した患者はいなかった。独立した重症の有害事象は、プラセボ処置患者の２％、およびＶＸ−７０２治療患者の４〜７％で報告された。胃腸炎は２名以上の患者で報告された唯一の重症有害事象であった。
【００７４】
最も普通の有害事象は通常の率の軽度または中程度のものであり、ＶＸ−７０２治療患者の１０％に対してプラセボ受容者の５％に見られた感染（上部呼吸器感染、胃腸炎、鼻咽頭炎その他）；ＶＸ−７０２治療患者の８％に対してプラセボ受容者の６％に見られた胃腸疾患（吐き気、嘔吐、下痢）；ＶＸ−７０２治療患者の約９％に見られた皮膚疾患（発疹、ざ瘡、そう痒）であった。
【００７５】
肝機能検査を含む臨床検査数値に基づく臨床的に重要な影響で明確なものはなかった。治療中の各来院で、ＶＸ−７０２治療患者の２〜４％およびプラセボ受容者の１〜２％が、正常の上限を超えるＡＬＴ値を示した。治療中断が必要になったであろう、正常の上限の３倍を超えてＡＬＴ上昇が進んだ患者はいなかった。
【００７６】
集中的ホルター（検査中に６回／患者で実施する２４ないし７２時間連続心電図（ＥＫＧ）モニタリング）は、プラセボ受容患者とＶＸ−７０２受容患者との間で、心室異所性の活動率に何らの相違も示さず、ＶＸ−７０２治療での不整脈の増大傾向を示さなかった。ディジタル心電図は、ＱＴ間隔に最小の増加を示し、治療終了時に約４００ミリ秒のベースラインＱＴｃＦ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正ＱＴ）から、プラセボ患者は平均−０．６ミリ秒の変化を示し、一方ＶＸ−７０２患者は５および１０ｍｇ群でＱＴｃＦにおいてそれぞれ平均３および６ミリ秒の増大を示した。検査中どの時点においても、ＱＴｃＦで６０ミリ秒を超える最大増大を示した患者はいなかった。
【００７７】
関節リウマチの兆候および症状に対する効果
研究の最終分析結果は、ＶＸ−７０２治療でＡＣＲ２０応答率において投薬量依存性の統計的有意の増大があったことを示し、プラセボ受容者の２８％、５ｍｇＶＸ−７０２治療患者の３６％、およびＶＸ−７０２治療患者の４０％がＡＣＲ２０応答を達成した（ｐ＝０．０２；増大する投薬量応答に対するＪｏｎｃｋｈｅｅｒｅ−Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定）。それに加えて、プラセボ受容者の３２％、５ｍｇの７０２治療患者の４０％、および１０ｍｇＶＸ−７０２治療患者の４４％がＥＵＬＡＲ（中程度または良好）応答を達成した（ｐ＝０．０２）。下表に、投薬量依存性の統計的有意の効果も、ＤＡＳ２８、ＡＣＲ２０、ＥＵＬＡＲ、ＤＡＳ２８における改善率（％）、圧痛関節における変化率（％）、腫脹関節における変化率（％）について示したが、朝のこわばりにおける減少も示す。
【００７８】
【表２】
引用した全ての文献は参照により本明細書に組み込む。
【００７９】
本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者らの基本的実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更することができることは明らかである。それ故、本発明の範囲は、上の実施例により提示された特定の実施形態によるよりも付記した請求項により定義されるものであることは理解されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節リウマチを治療するのに有効な量のＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２】
ＶＸ−７０２の約１ｍｇから約２０ｍｇの量で、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、ＶＸ−７０２の約２．５ｍｇから約１５ｍｇの量で存在する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、ＶＸ−７０２の約２．５ｍｇから約１２．５ｍｇの量で存在する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、ＶＸ−７０２の約４ｍｇから約１１ｍｇの量で存在する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、ＶＸ−７０２の４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇまたは１１ｍｇの量で存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、ＶＸ−７０２の約５ｍｇから約１０ｍｇの量で存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、ＶＸ−７０２の５ｍｇまたは１０ｍｇの量で存在する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＶＸ−７０２の約１ｍｇから約４０ｍｇの量で、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、ＶＸ−７０２の約３０ｍｇから約４０ｍｇの量で存在する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、ＶＸ−７０２の約２０ｍｇから約３０ｍｇの量で存在する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療の必要がある被験者における関節リウマチを治療する方法であって、前記患者における前記関節リウマチを治療するのに有効な量で、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項１３】
前記量が、ＡＣＲ２０により測定される関節リウマチの症状の重症度を軽減するのに有効なものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
治療の必要がある被験者における関節リウマチを治療する方法であって、１日当たり約１ｍｇから約２０ｍｇの量で、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を該被験者に投与することを含む方法。
【請求項１５】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、ＶＸ−７０２の約２．５ｍｇから約１５ｍｇである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、ＶＸ−７０２の約２．５ｍｇから約１２．５ｍｇである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、ＶＸ−７０２の約４ｍｇから約１１ｍｇである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、ＶＸ−７０２の４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇまたは１１ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、ＶＸ−７０２の約５ｍｇから約１０ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、ＶＸ−７０２の５ｍｇまたは１０ｍｇである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
治療の必要がある被験者における関節リウマチを治療する方法であって、１日当たり約１ｍｇから約４０ｍｇの量で、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を該被験者に投与することを含む方法。
【請求項２２】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、ＶＸ−７０２の約３０ｍｇから約４０ｍｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、ＶＸ−７０２の約２０ｍｇから約３０ｍｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、１日に１回、２回または３回投与される、請求項１２から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、１日に１回または２回投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、１日に１回投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、１日に１回、２回または３回投与される、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、１日に１回または２回投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、１日に１回投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩が、１週間に１回、１週間に２回、３日毎にまたは１日おきに投与される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項３１】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、１日当たり約２．５ｍｇから約４０ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、１日当たり約２．５ｍｇから約２０ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、医薬組成物として投与される、請求項１２から２０または２４から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、医薬組成物として投与される、請求項２１から２３または２７から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
治療の必要がある被験者における関節リウマチを治療する方法であって、１日当たり５ｍｇから１０ｍｇの量でＶＸ−７０２を該被験者に投与することを含む方法。
【請求項３６】
前記ＶＸ−７０２が１日に１回または１日に２回投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＶＸ−７０２が１日に１回投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
関節リウマチのための１種または複数の追加の治療剤を投与することを含む、請求項１２から２０、２４から２６、３３、または３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記１種または複数の追加の治療剤が、非ステロイド抗炎症薬、抗炎症性ステロイド、メトトレキサート、金化合物、抗マラリア剤、シクロスポリン、レフルノミド、アザチオプリン、スルファサラジン、ｄ−ペニシラミン、シクロホスファミドおよびミコフェノレートからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記１種または複数の追加の治療剤がメトトレキサートである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記メトトレキサートが１週間当たり約２．５ｍｇから約３０ｍｇの量で投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記メトトレキサートが１週間当たり約５ｍｇから約１０ｍｇの量で投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記メトトレキサートが１週間に１回投与される、請求項４０から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
関節リウマチのための１種または複数の追加の治療剤を投与することを含む、請求項２１から２３、２７から３２、または３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記１種または複数の追加の治療剤が、非ステロイド抗炎症薬、抗炎症性ステロイド、メトトレキサート、金化合物、抗マラリア剤、シクロスポリン、レフルノミド、アザチオプリン、スルファサラジン、ｄ−ペニシラミン、シクロホスファミドおよびミコフェノレートからなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記１種または複数の追加の治療剤がメトトレキサートである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記メトトレキサートが１週間当たり約２．５ｍｇから約３０ｍｇの量で投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記メトトレキサートが１週間当たり約５ｍｇから約１０ｍｇの量で投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記メトトレキサートが１週間に１回投与される、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記１種または複数の追加の治療剤が１種または複数の生物薬剤から選択される、請求項３８または４４に記載の方法。
【請求項５１】
前記１種または複数の生物薬剤が、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）アンタゴニスト、インターロイキン−１α（ＩＬ−１α）アンタゴニスト、ＣＤ２８アンタゴニストおよびＣＤ２０アンタゴニストからなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記１種または複数の生物薬剤が、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬＴＭ）、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡＴＭ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥＴＭ）、アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴＴＭ）、アバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡＴＭ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮＴＭ）、およびセルトリツマブペゴール（ＣＩＭＺＩＡＴＭ）からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
請求項１から８のいずれか一項に記載の、ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項１２から２０、２４から２６、３３、もしくは３５から３９のいずれか一項に記載の方法を実施するための、ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物もしくは剤形を含む医薬パック。
【請求項５４】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を含む組成物または剤形、およびメトトレキサートまたはその医薬組成物を含む、請求項５３に記載の医薬パック。
【請求項５５】
請求項９から１１のいずれか一項に記載のＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項２１から２３、２７から３２、３４、もしくは４０から５２のいずれか一項に記載の方法を実施するための、ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物もしくは剤形を含む医薬パック。
【請求項５６】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を含む組成物または剤形、およびメトトレキサートまたはその医薬組成物を含む、請求項５５に記載の医薬パック。
【請求項５７】
請求項１から８のいずれか一項に記載の、ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項１２から２０、２４から２６、３３、もしくは３５から３９のいずれか一項に記載の方法を実施するための、ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物もしくは剤形を含むキット。
【請求項５８】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を含む組成物または剤形、およびメトトレキサートまたはその医薬組成物を含む、請求項５７に記載のキット。
【請求項５９】
請求項９から１１のいずれか一項に記載の、ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項２１から２３、２７から３２、３４、もしくは４０から５２のいずれか一項に記載の方法を実施するための、ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物もしくは剤形を含むキット。
【請求項６０】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を含む組成物または剤形、およびメトトレキサートまたはその医薬組成物を含む、請求項５９に記載のキット。
【請求項６１】
ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む複数の組成物もしくは剤形を含む、請求項５３の記載のパックまたは請求項５７に記載のキット。
【請求項６２】
ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む複数の組成物もしくは剤形、およびメトトレキサートもしくはその医薬組成物を含む複数の組成物もしくは剤形を含む、請求項５４の記載のパックまたは請求項５８に記載のキット。
【請求項６３】
ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む複数の組成物もしくは剤形を含む、請求項５５に記載のパックまたは請求項５９に記載のキット。
【請求項６４】
ＶＸ−７０２を含む複数の組成物もしくは剤形、ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む複数の組成物もしくは剤形、およびメトトレキサートもしくはその医薬組成物を含む複数の組成物もしくは剤形を含む、請求項５６に記載のパックまたは請求項６０に記載のキット。
【請求項６５】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項６６】
約１ｍｇから約４０ｍｇのＶＸ−７０２、約１０％から約２０％の二リン酸カルシウム、約１０％から約２０％の微結晶性セルロース、約０．１％から約１．０％のラウリル硫酸ナトリウム、約０．１％から約２．５％のクロスカルメロースナトリウム、約０．０％から約１％のコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％から約５％のステアリン酸マグネシウムおよび約１０％から約７０％のラクトース一水和物を含む、請求項６５に記載の組成物。
【請求項１】
関節リウマチを治療するのに有効な量のＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２】
ＶＸ−７０２の約１ｍｇから約２０ｍｇの量で、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、ＶＸ−７０２の約２．５ｍｇから約１５ｍｇの量で存在する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、ＶＸ−７０２の約２．５ｍｇから約１２．５ｍｇの量で存在する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、ＶＸ−７０２の約４ｍｇから約１１ｍｇの量で存在する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、ＶＸ−７０２の４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇまたは１１ｍｇの量で存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、ＶＸ−７０２の約５ｍｇから約１０ｍｇの量で存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、ＶＸ−７０２の５ｍｇまたは１０ｍｇの量で存在する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＶＸ−７０２の約１ｍｇから約４０ｍｇの量で、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、ＶＸ−７０２の約３０ｍｇから約４０ｍｇの量で存在する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、ＶＸ−７０２の約２０ｍｇから約３０ｍｇの量で存在する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療の必要がある被験者における関節リウマチを治療する方法であって、前記患者における前記関節リウマチを治療するのに有効な量で、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項１３】
前記量が、ＡＣＲ２０により測定される関節リウマチの症状の重症度を軽減するのに有効なものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
治療の必要がある被験者における関節リウマチを治療する方法であって、１日当たり約１ｍｇから約２０ｍｇの量で、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を該被験者に投与することを含む方法。
【請求項１５】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、ＶＸ−７０２の約２．５ｍｇから約１５ｍｇである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、ＶＸ−７０２の約２．５ｍｇから約１２．５ｍｇである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、ＶＸ−７０２の約４ｍｇから約１１ｍｇである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、ＶＸ−７０２の４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇまたは１１ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、ＶＸ−７０２の約５ｍｇから約１０ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、ＶＸ−７０２の５ｍｇまたは１０ｍｇである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
治療の必要がある被験者における関節リウマチを治療する方法であって、１日当たり約１ｍｇから約４０ｍｇの量で、ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を該被験者に投与することを含む方法。
【請求項２２】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、ＶＸ−７０２の約３０ｍｇから約４０ｍｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、ＶＸ−７０２の約２０ｍｇから約３０ｍｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、１日に１回、２回または３回投与される、請求項１２から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、１日に１回または２回投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、１日に１回投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、１日に１回、２回または３回投与される、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、１日に１回または２回投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、１日に１回投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＶＸ−７０２、または薬学的に許容されるその塩が、１週間に１回、１週間に２回、３日毎にまたは１日おきに投与される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項３１】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、１日当たり約２．５ｍｇから約４０ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩の前記量が、１日当たり約２．５ｍｇから約２０ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、医薬組成物として投与される、請求項１２から２０または２４から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩が、医薬組成物として投与される、請求項２１から２３または２７から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
治療の必要がある被験者における関節リウマチを治療する方法であって、１日当たり５ｍｇから１０ｍｇの量でＶＸ−７０２を該被験者に投与することを含む方法。
【請求項３６】
前記ＶＸ−７０２が１日に１回または１日に２回投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＶＸ−７０２が１日に１回投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
関節リウマチのための１種または複数の追加の治療剤を投与することを含む、請求項１２から２０、２４から２６、３３、または３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記１種または複数の追加の治療剤が、非ステロイド抗炎症薬、抗炎症性ステロイド、メトトレキサート、金化合物、抗マラリア剤、シクロスポリン、レフルノミド、アザチオプリン、スルファサラジン、ｄ−ペニシラミン、シクロホスファミドおよびミコフェノレートからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記１種または複数の追加の治療剤がメトトレキサートである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記メトトレキサートが１週間当たり約２．５ｍｇから約３０ｍｇの量で投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記メトトレキサートが１週間当たり約５ｍｇから約１０ｍｇの量で投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記メトトレキサートが１週間に１回投与される、請求項４０から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
関節リウマチのための１種または複数の追加の治療剤を投与することを含む、請求項２１から２３、２７から３２、または３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記１種または複数の追加の治療剤が、非ステロイド抗炎症薬、抗炎症性ステロイド、メトトレキサート、金化合物、抗マラリア剤、シクロスポリン、レフルノミド、アザチオプリン、スルファサラジン、ｄ−ペニシラミン、シクロホスファミドおよびミコフェノレートからなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記１種または複数の追加の治療剤がメトトレキサートである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記メトトレキサートが１週間当たり約２．５ｍｇから約３０ｍｇの量で投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記メトトレキサートが１週間当たり約５ｍｇから約１０ｍｇの量で投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記メトトレキサートが１週間に１回投与される、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記１種または複数の追加の治療剤が１種または複数の生物薬剤から選択される、請求項３８または４４に記載の方法。
【請求項５１】
前記１種または複数の生物薬剤が、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）アンタゴニスト、インターロイキン−１α（ＩＬ−１α）アンタゴニスト、ＣＤ２８アンタゴニストおよびＣＤ２０アンタゴニストからなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記１種または複数の生物薬剤が、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬＴＭ）、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡＴＭ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥＴＭ）、アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴＴＭ）、アバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡＴＭ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮＴＭ）、およびセルトリツマブペゴール（ＣＩＭＺＩＡＴＭ）からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
請求項１から８のいずれか一項に記載の、ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項１２から２０、２４から２６、３３、もしくは３５から３９のいずれか一項に記載の方法を実施するための、ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物もしくは剤形を含む医薬パック。
【請求項５４】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を含む組成物または剤形、およびメトトレキサートまたはその医薬組成物を含む、請求項５３に記載の医薬パック。
【請求項５５】
請求項９から１１のいずれか一項に記載のＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項２１から２３、２７から３２、３４、もしくは４０から５２のいずれか一項に記載の方法を実施するための、ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物もしくは剤形を含む医薬パック。
【請求項５６】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を含む組成物または剤形、およびメトトレキサートまたはその医薬組成物を含む、請求項５５に記載の医薬パック。
【請求項５７】
請求項１から８のいずれか一項に記載の、ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項１２から２０、２４から２６、３３、もしくは３５から３９のいずれか一項に記載の方法を実施するための、ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物もしくは剤形を含むキット。
【請求項５８】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を含む組成物または剤形、およびメトトレキサートまたはその医薬組成物を含む、請求項５７に記載のキット。
【請求項５９】
請求項９から１１のいずれか一項に記載の、ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項２１から２３、２７から３２、３４、もしくは４０から５２のいずれか一項に記載の方法を実施するための、ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物もしくは剤形を含むキット。
【請求項６０】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を含む組成物または剤形、およびメトトレキサートまたはその医薬組成物を含む、請求項５９に記載のキット。
【請求項６１】
ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む複数の組成物もしくは剤形を含む、請求項５３の記載のパックまたは請求項５７に記載のキット。
【請求項６２】
ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む複数の組成物もしくは剤形、およびメトトレキサートもしくはその医薬組成物を含む複数の組成物もしくは剤形を含む、請求項５４の記載のパックまたは請求項５８に記載のキット。
【請求項６３】
ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む複数の組成物もしくは剤形を含む、請求項５５に記載のパックまたは請求項５９に記載のキット。
【請求項６４】
ＶＸ−７０２を含む複数の組成物もしくは剤形、ＶＸ−７０２もしくは薬学的に許容されるその塩を含む複数の組成物もしくは剤形、およびメトトレキサートもしくはその医薬組成物を含む複数の組成物もしくは剤形を含む、請求項５６に記載のパックまたは請求項６０に記載のキット。
【請求項６５】
ＶＸ−７０２または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項６６】
約１ｍｇから約４０ｍｇのＶＸ−７０２、約１０％から約２０％の二リン酸カルシウム、約１０％から約２０％の微結晶性セルロース、約０．１％から約１．０％のラウリル硫酸ナトリウム、約０．１％から約２．５％のクロスカルメロースナトリウム、約０．０％から約１％のコロイド状二酸化ケイ素、約０．１％から約５％のステアリン酸マグネシウムおよび約１０％から約７０％のラクトース一水和物を含む、請求項６５に記載の組成物。
【公表番号】特表２００９−５２９５２９（Ｐ２００９−５２９５２９Ａ）
【公表日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５８３８５（Ｐ２００８−５５８３８５）
【出願日】平成１９年３月７日（２００７．３．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００５８８２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０３４６８
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月７日（２００７．３．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００５８８２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０３４６８
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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