駆虫剤および殺虫剤組成物
本発明は、一般的には新規な駆虫剤および殺虫剤組成物、そしてより特定的には活性成分としてトリアゾール誘導体を含有する組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には新規な駆虫剤および殺虫剤組成物、そしてより詳しくは活性成分としてトリアゾール誘導体を含有する組成物、に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトおよび動物集団における寄生生物感染症の制御は、まだ重要な世界的な努力を要することとして残っている。原因となる生物は、線虫綱、条虫綱および吸虫綱または原生動物門の内部寄生生物として、または節足動物門の外部寄生生物として類別することができる。この前者には、胃、腸管、リンパ系、組織、肝臓、肺、心臓および脳の感染症が包含される。例としては、旋毛虫症、リンパフィラリア症、オンコセルカ症、住血吸虫症、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、ジアルジア鞭毛虫症、コクシジウム症およびマラリアがある。後者の外部寄生生物としては、シラミ、マダニ、ダニ、サシバエ（ｂｉｔｉｎｇ ｆｌｉｅｓ）、ノミおよび蚊がある。これらは、しばしばヒトまたは動物宿主への伝達のための内部寄生生物にとっての媒介動物および中間宿主として働く。特定の蠕虫病は、公知の薬剤で治療することができるけれども、耐性の発展的発生は、次世代駆虫剤において改良された効力をさらに探求することを必要とする。
【０００３】
ノミ、マダニ、サシバエ（ｂｉｔｉｎｇ ｆｌｉｅｓ）などのような外部寄生生物の制御は、長い間ヒトおよび動物の健康養生法の重要な側面として理解されてきた。伝統的な治療法は、牛のための有名な浸液のように局所的に適用され、そして実際にこのような治療法は、まだ広く使用されている。しかしながらより現代的な研究のほこさきは、経口的または非経口的に動物に投与されることができ、そして個々の寄生生物が治療を受けた動物の血液を摂取するときその個々の寄生生物を毒殺することによって外部寄生生物集団を制御するであろう化合物の方に向けられてきた。
【０００４】
内部寄生生物、特に腸管寄生生物、の制御もまた、ヒトおよび動物の健康養生法の重要な側面であった。多くの外部寄生生物撲滅薬および内部寄生生物撲滅薬が使用されているけれども、これらは、限定された活性スペクトル、繰り返し治療の必要性、および多くの場合に寄生生物による耐性、を包含する種々の問題を欠点としてもつ。そのため新規な内部−および外部寄生生物撲滅薬の開発は、長期間にわたって広範囲の寄生生物の安全で有効な処理を確実にするために必須である。
【０００５】
上記の教示にもかかわらず、まだ当技術分野において害虫の処理の必要性が存在する。
【０００６】
アラタ体抑制ホルモンは、摂食、運動、栄養吸収、生殖、成長および感覚認知を包含する種々の機能を制御する重要な昆虫神経ホルモン群である（Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｒ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００２、１６、１−２８；Ｂｉｒｇｕｌｅｔ外、Ｔｈｅ
ＥＭＢＯ Ｊ．、１９９９、１８、５８９２−５９００；Ｌｅｎｚ外、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０００、２７３、１１２６−１１３１）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明に従えば、害虫の処理を可能にする新規な組成物が提供される。本組成物は、活性成分として式Ｉ：
【化１】
（ここで式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は、独立して群Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールメチレンおよび置換ヘテロアリールメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールである）
のトリアゾール誘導体を含有する。さらに本発明は、式Ｉの化合物を含有する組成物ならびに殺虫剤および駆虫剤としての式Ｉの化合物およびその組成物の使用法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
定義
本説明においては、下記の用語を使用する。単独でのまたは別の置換基の一部としての用語“アルキル”は、他に説明しないかぎり、直鎖もしくは分枝鎖状、または環状炭化水素基、またはその組み合わせを意味し、これらは、完全飽和、モノ−またはポリ不飽和であることができ、そして指示された炭素原子数を有する（すなわちＣ1−Ｃ8は、１−８個の炭素を意味する）二−および多価基を包含することができる。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）エチル、シクロプロピルメチル、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族体および異性体などのような基がある。不飽和アルキル基は、１個またはそれ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、およびより高級な同族体および異性体がある。単独でのまたは別の置換基の一部としての用語“アルキレン”は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるとおりのアルカンから誘導される二価基を意味する。
【０００９】
用語“アルコキシ”、“アルキルアミノ”および“アルキルチオ”は、各々酸素、窒素または硫黄原子を通して分子の残部に結合したアルキル基を有する基を指す。同様に用語“ジアルキルアミノ”は、Ｒ基が同一または異なるアルキル基であることができる−ＮＲＲを指すために一般的な意味で使用される。
【００１０】
単独でのまたは別の用語と組み合わせた用語“ヘテロアルキル”は、他に説明しないかぎり、完全に飽和されているかまたは１ないし３の不飽和（1 to 3 degrees of unsaturation）を含有し、記述された数の炭素原子ならびに１ないし３個のＯ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子から成り、そしてここで窒素および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい、安定な直鎖もしくは分枝鎖状、または環状炭化水素基、またはその組み合わせを意味する。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基のいずれかの内部位置に置かれていることができる。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３がある。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように２個までのヘテロ原子が連続することができる。以下に“ヘテロシクロアルキル”としてより詳細に説明する基もまた用語“ヘテロアルキル”に包含される。単独でのまたは別の置換基の一部としての用語“ヘテロアルキレン”は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるように、ヘテロアルキルから誘導される二価基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖の末端のどちらかまたは両方を占めることもできる。さらにそのうえ、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、この連結基の方向は、包含されない。
【００１１】
単独でのまたは他の用語と組み合わせた用語“シクロアルキル”および“ヘテロシクロアルキル”は、他に説明しないかぎり、各々“アルキル”および“ヘテロアルキル”の環状のものを表す。付加的にヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は、その複素環がその分子の残部に結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどがある。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどがある。
【００１２】
単独でのまたは別の置換基の一部としての用語“ハロ”または“ハロゲン”は、他に説明しないかぎり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。付加的に“フルオロアルキル”のような用語は、モノフルオロアルキルおよびポリフルオロアルキルを包含することを意味する。
【００１３】
単独でまたは他の用語と組み合わせて（例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アラルキル）使用する用語“アリール”は、他に説明しないかぎり、単環もしくは共に縮合しているかまたは共有結合している多環（三環まで）であることができる芳香族置換基を意味する。用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０ないし４個のヘテロ原子（ここで窒素および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、そして窒素原子は、場合により四級化されていてもよい）を含有するアリール環を包含することを意味する。“ヘテロアリール”基は、ヘテロ原子を通して分子の残部に結合していることができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルがある。
【００１４】
上記のアリール環系の各々に対する置換基は、下記の受容できる置換基群から選択される。用語“アラルキル”は、アリールまたはヘテロアリール基がアルキル基（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）またはヘテロアルキル基［例えばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど］に結合している基を包含することを意味する。上記用語（例えば“アルキル”、“シクロアルキル”、“ヘテロアルキル”、“ヘテロアリール”、“アリール”、“アルコキシ”、“アルキルアミノ”、“アルキルシクロアミノ”、“ジアルキルアミノ”および“アルキルチオ”）は各々、指示された基の置換形および未置換形の両者を包含することを意味する。各型の基に対する好ましい置換基を以下に示す。
【００１５】
アルキルおよびヘテロアルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基を包含する）に対する置換基は、ゼロから（２Ｎ＋１）（ここでＮは、このような基中の総炭素原子数である）までの範囲の数の：−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ'''、−ＮＲ’ＣＯＯＲ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮおよび−ＮＯ2から選択される種々の基であることができる。Ｒ’、Ｒ”およびＸ”は、各々独立して水素、未置換（Ｃｌ−ＣＯアルキルおよびヘテロアルキル、未置換アリール、１−３個のハロゲンで置換されたアリール、未置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’およびＲ”が同一の窒素原子に結合しているとき、これらは、その窒素原子と一緒になって５−、６−、７または８−員環を形成することができる。例えば−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含することを意味する。上記の置換基の論議から、当業者は、用語“アルキル”がハロアルキル（例えば−ＣＦ3および−ＣＨ2ＣＦ3）およびアシル［例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3など］のような基を包含することを意味することを理解するであろう。
【００１６】
同様に、アリール基に対する置換基は、変化し、そしてゼロから芳香環系上の総開放原子価数までの範囲の数の：ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ'''、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ3、−ＣＨ（Ｐｈ）2、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；そしてここでＲ’、Ｒ”およびＲ'''は、独立して水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびヘテロアルキル、未置換アリール、（未置換アリール）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および（未置換アリールオキシ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００１７】
アリール環の隣接原子上の置換基のうちの２個は、場合により式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−Ｕ−（ここでＴおよびＵは、独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−または単結合であり、そして下付き文字ｑは、０から２までの整数である）の置換基で置き換えられていてもよい。あるいは、アリール環の隣接原子上の置換基のうちの２個は、場合により式−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−（ここでＡおよびＢは、独立して−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−または単結合であり、そしてｒは、１から３までの整数である）の置換基で置き換えられていてもよい。このようにして形成された新しい環の単結合の１つは、場合により二重結合で置き換えられていてもよい。あるいは、アリール環の隣接原子上の置換基のうちの２個は、場合により式−（ＣＨ2）ｓ−Ｘ−（ＣＨ2）ｔ−［ここでｓおよびｔは、独立して０から３までの整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である］の置換基で置き換えられていてもよい。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素または未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される。
【００１８】
本明細書中で使用するとき、用語“ヘテロ原子”は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）を包含することを意味する。
【００１９】
用語”薬学的に受容できる塩”は、本明細書中に記載された化合物上に見出される特定の置換基に依って、比較的無毒の酸または塩基を用いて製造される本活性化合物の塩を包含することを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するときは、中性形のこのような化合物を十分量の所望の塩基とそのまままたは適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に受容できる塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩、または同様の塩がある。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するときは、中性形のこのような化合物を十分量の所望の酸とそのまままたは適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に受容できる酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸から誘導される塩、がある。またアルギネートなどのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も包含される［例えばＢｅｒｇｅ外（１９７７）Ｊ．Ｍｉａｍｉ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照］。本発明のある特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基および酸性官能基の両者を含有する。
【００２０】
中性形の本化合物は、その塩を塩基または酸と接触させ、そして一般的な方法で親化合物を単離することによって再生させることができる。本化合物の親形は、極性溶媒中の溶解度のような特定の物性において種々の塩形とは異なるが、しかし他の点ではこれらの塩は、本発明の目的のためには化合物の親形と同等である。
【００２１】
塩形に加えて、本発明は、プロドラッグ形である化合物を提供する。用語“プロドラッグ”は、公知の直接作用薬剤の誘導体を示し、この誘導体は、その薬剤と比較したとき増大された送達特性および治療価値を有し、そして酵素的（例えば血液中での加水分解による）または化学的プロセスによってその活性薬剤に変形される［Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻；Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、（１９８７）；Ｎｏｔａｒｉ，Ｒ．Ｅ．、“Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１１２：３０９−３２３（１９８５）；Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．、“Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，”Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、６（３）：１６５−１８２（１９８１）；およびＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｄ，編）中のＢｕｎｄｇａａｄ，Ｈ．、“ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、ニューヨーク（１９８５）参照］。プロドラッグは、改良された化学的安定性、改良された患者受容性およびコンプライアンス、改良された生物学的利用能、延長された作用期間、改良された器官選択性、改良された製剤化（例えば増大した水溶性）および／または減少した副作用（例えば毒性）の目的をもって製剤化される。本明細書中で使用するとき、“プロドラッグ”は、このようなプロドラッグが患者に投与されるとき式Ｉに従う活性な親薬剤をインビボ放出するいずれかの共有結合キャリヤーである。式Ｉの化合物のプロドラッグは、その修飾が常套的な操作またはインビボのどちらかでこわされて親化合物になるようにその化合物上に存在する官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与されたとき開裂して各々遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している式Ｉの化合物から誘導される化合物が包含されるが、これらに限定はされない。選択される例としては、生物加水分解性（ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ）アミドおよび生物加水分解性エステル並びに、アルコールおよびアミン官能基の生物加水分解性カルバメート、カーボネート、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体があるが、これらに限定はされない。さらに、プロドラッグには、アミノ酸残基、または２もしくはそれ以上（例えば２、３または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合を通して式Ｉまたは式IIの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸残基に共有結合している化合物がある。このアミノ酸残基には、通常３つの文字記号によって示される２０の天然に存在するアミノ酸があるがこれらに限定はされず、そしてまた４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンを含む。
【００２２】
本発明の特定の化合物は、溶媒和していない形ならびに水和形を包含する溶媒和形で存在することができる。一般に溶媒和形は、溶媒和していない形と同等であり、本発明の範囲内に包含することを意図している。本発明の特定の化合物は、さまざまな結晶形態（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）形または無定形で存在することができる。一般にすべての物理的形態は、本発明によって企図される用途のために同等であって、本発明の範囲内であることを意図している。
【００２３】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、すべて本発明の範囲内に包含することを意図している。
【００２４】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する原子の１またはそれ以上で不自然な比率の原子同位体を含有することもできる。例えば、本化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５ｊ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で放射能標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体変形物は、放射性であっても放射性でなくても、本発明の範囲内に包含することを意図している。
【００２５】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は：式Ｉの化合物
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールメチレンおよび置換ヘテロアリールメチレンを含む群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールである）
式Ｉの化合物を含有する組成物ならびに殺虫剤および駆虫剤としての式Ｉの化合物およびその組成物の使用法を提供する。
【００２６】
スキームＩに描かれる一般的な合成順序は、本発明の化合物を製造する際に有用である。
【化３】
【００２７】
スキームＩにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式Ｉについて記載したとおりであり；
Ｘは、群−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ2Ｒ5から選択され、
Ｒ5は、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチルである。
【００２８】
式Ｂのイソチオシアネートを式Ａの酸ヒドラジドと接触させると、式Ｃのチオセミカルバジドが得られ、この式Ｃのチオセミカルバジドは、塩基で環化されて、記載されたように式Ｄのトリアゾールチオンが得られる（例えば：Ｊａｉｓｗａｌ，Ｒ．Ｋ．，外、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７９、１６、５６１；Ｌｅｅ、米国特許第５，４９８,７２０号；Ｃｏｎｎｏｒ外、米国特許第５,４８９,５９８号；Ｇａｌｌ外、米国
特許第４,４８１,３６０号参照）。Ｄと式Ｅのケトンとの反応により記載されたように本発明の化合物、式Ｉが得られる［例えば：Ｂａｂｉｃｈｅｖ，Ｆ．Ｓ．，外、Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ １９７７、８、１１３２；Ｌｅｅ、前掲書；Ｋｎｉｓｈ，Ｅ．Ｇ．，外、Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｎｉｉ Ｚｈｕｒｎａｌ １９８３、２、６４；Ｇｕｌｅｒｍａｎ，Ｎ．Ｎ．，外、Ｆａｒｍａｃｏ（２００１）、５６（１２）、９５３−９５８参照］。
【００２９】
本発明の化合物は、記載されたとおりのアラタ体抑制ホルモン受容体結合検定で評価された（Ｌａｒｓｅｎ，Ｍ．Ｊ．外、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００１、２８６、８９５−９０１；Ｌｏｗｅｒｙ，Ｄ．Ｅ．，外、２００１、ＷＯ ０１／３１００５）。駆虫活性は、記載されたとおりの豚回虫筋肉引張り検定で評価された（Ｂｏｗｍａｎ，Ｊ．Ｗ．，外、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓ．、１９９５、７４（５）、１８８０−８；Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｅ．，外、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９８９、９、４０３−４１４）。
【００３０】
〔実施例〕
さらに詳述することなく、当業者は、前記の詳細な説明を使用して本発明を最大限に実施することができると考えられる。以下の詳細な実施例は、種々の化合物をどのように製造するかおよび／または本発明の種々の工程をどのように実施するかを説明しており、そして単に具体的例証となるものであって、どのようにも前述の開示を制限するものではないと解釈されるべきである。当業者は、反応物ならびに反応条件および技術の両者に関して本手順からの変更を正確に理解するであろう。
【００３１】
【化４】
【００３２】
１から３の製造
イソニコチン酸ヒドラジド（１、４．５８ｇ、３３．４ミリモル）およびフェニルイソチオシアネート（２、４．５２ｇ、３３．４ミリモル）をエタノール中で２時間還流させた。混合物を室温まで冷却した後、白色沈殿（８．９２ｇ）を濾過によって集めた。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【００３３】
３から４の製造
化合物３（８．１９ｇ、３０ミリモル）を２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液、６０ｍＬ）中で５時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、３Ｎ塩酸（７０ｍＬ）を加えて溶液を酸性化した。白色沈殿を濾過によって集め、蒸留水で洗浄し、そして乾燥させた（６．６２ｇ）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ２５３（Ｍ−Ｈ）。
【００３４】
実施例１。６の製造
化合物４（３５ｍｇ、０．１４ミリモル）、２−クロロ−１−（４’−メトキシフェニル）−エタノン（５ａ、２５ｍｇ、０．１４ミリモル）および炭酸カリウム（１９ｍｇ、０．１４ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（５４ｍｇ、９７％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５４、８．０３、７．５６、７．３１、６．９６、４．９７、３．８８。
【００３５】
実施例２。７の製造
化合物４（４２ｍｇ、０．１６５ミリモル）、塩化４−クロロフェナシル（５ｂ、３１ｍｇ、０．１６５ミリモル）および炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１６５ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を淡黄色固体として単離した（６４ｍｇ、９７％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０７、４０９（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５５、８．０１、７．５９、７．４９、７．３１、４．９５。
【００３６】
実施例３。８の製造
化合物４（４５ｍｇ、０．１７７ミリモル）、２−クロロ−４’−フェニルアセトフェノン（５ｃ、４１ｍｇ、０．１７７ミリモル）および炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１７７ミリモル）をアセトン（１６ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（７９ｍｇ、９９％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５６、８．１４、７．２−７．７、５．０５。
【００３７】
実施例４。９の製造
化合物４（４７ｍｇ、０．１８５ミリモル）、２−ニトロ−４−（２−クロロアセチル）−アセトアニリド（５ｄ、４７ｍｇ、０．１８５ミリモル）および炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１８５ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を淡黄色固体として単離した（８７ｍｇ、９９％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １０．６３、８．９９、８．９１、８．３１、７．５８、７．３２、４．９１。
【００３８】
実施例５。１０の製造
化合物４（４４ｍｇ、０．１７３ミリモル）、４−（２−クロロアセチル）−アセトアニリド（５ｅ、３７ｍｇ、０．１７３ミリモル）および炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７３ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（７４ｍｇ、９９％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５７、８．０２、７．７９、７．６８、７．６１、７．３５、４．９６。
【００３９】
実施例６。１１の製造
化合物４（４６ｍｇ、０．１８ミリモル）、２−クロロ−４’−フルオロアセトフェノン（５ｆ、３１ｍｇ、０．１８ミリモル）および炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（７０ｍｇ、９９％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５６、８．１１、７．５９、７．３３、７．１８、４．９７。
【００４０】
実施例７。１２の製造
化合物４（４６ｍｇ、０．１８ミリモル）、２−クロロアセトフェノン（５ｇ、２８ｍｇ、０．１８ミリモル）および炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（６５ｍｇ、９９％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５６、８．０６、７．５−７．８、７．３３、５．０２。
【００４１】
実施例８。１３の製造
化合物４（５１ｍｇ、０．２ミリモル）、２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（５ｈ、４５ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（８８ｍｇ、９９％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４１、４４３（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５６、７．７５、７．６０、７．４８、７．３９、７．３１、４．７７。
【００４２】
【化５】
【００４３】
実施例９。１４の製造
化合物４（５１ｍｇ、０．２ミリモル）、６−クロロアセチル−１，４−ベンゾジオキサン（５ｉ、４３ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（８６ｍｇ、９９％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５６、７．５９、７．３３、６．９５、４．９４、４．３４、４．３０。
【００４４】
【化６】
【００４５】
実施例１０。１５の製造
化合物４（２５ｍｇ、０．１ミリモル）、６−クロロアセチル−２−ベンゾオキサゾリノン（５ｊ、２１ｍｇ、０．１ミリモル）および炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．２ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（１８ｍｇ、４２％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １２．１８、７．９３、７．６１、７．５１、７．２８、７．２６、４．９６。
【００４６】
【化７】
【００４７】
１６から１７の製造
４−メチルベンズヒドラジド（１６、２．０ｇ、１３．３ミリモル）およびフェニルイソチオシアネート（２、１．６ｍＬ、１３．３ミリモル）をエタノール中で２時間還流させた。混合物を室温まで冷却した後、白色沈殿（３．６２ｇ）を濾過によって集めた。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【００４８】
１７から１８の製造
化合物１７（３．５ｇ、１２．３ミリモル）を２Ｎ ＫＯＨ（水溶液、２５ｍＬ）中で１時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、３Ｎ塩酸（７０ｍＬ）を加えて溶液を酸性化した。白色沈殿を濾過によって集め、蒸留水で洗浄し、そして乾燥させた（１．２ｇ）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ２６６（Ｍ−Ｈ）。
【００４９】
実施例１１。１９の製造
化合物１８（４７ｍｇ、０．１７６ミリモル）、２−クロロ−１−（４’−メトキシフェニル）−エタノン（５ａ、３２ｍｇ、０．１７６ミリモル）および炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７６ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で２時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を４％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（７３ｍｇ、９９％収率）。物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．０５、７．５０、７．２９、７．０９、６．９７、４．９６、３．８９、２．３２。
【００５０】
実施例１２。２０の製造
化合物１８（４５ｍｇ、０．１６８ミリモル）、２−クロロ−４’−フルオロアセトフェノン（５ｆ、２９ｍｇ、０．１６８ミリモル）および炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１６８ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で２．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を２．５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（５９ｍｇ、８７％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．１１、７．５２、７．２９、７．１９、７．０９、４．９５、２．３３。
【００５１】
実施例１３。２１の製造
化合物１８（５４ｍｇ、０．２ミリモル）、２−クロロアセトフェノン（５ｇ、３１ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で１時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を２．５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（６２ｍｇ、８０％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ ８．０８、７．６２、７．５３、７．３０、７．０９、５．０１、２．３３。
【００５２】
実施例１４。２２の製造
化合物１８（４７ｍｇ、０．１７６ミリモル）、２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（５ｈ、３９ｍｇ、０．１７６ミリモル）および炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７６ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で２時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を３．８％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（７８ｍｇ、９８％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５４、４５６（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．７７、７．２−７．６、７．０８、４．７２、２．３２。
【００５３】
実施例１５。２３の製造
化合物１８（４３ｍｇ、０．１６ミリモル）、２−クロロ−３’，４’−ヒドロキシアセトフェノン（５ｋ、３０ｍｇ、０．１７６ミリモル）および炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で１時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４×２０ｍＬ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）およびアセトン（１５ｍＬ）で連続して洗浄した。白色固体を乾燥させた（６２ｍｇ、９３％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ４１６（Ｍ−Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １０．００、９．４５、７．５６、７．４０、７．２３、７．１５、４．８２、２．２７。
【００５４】
【化８】
【００５５】
２４から２５の製造
４−メトキシベンズヒドラジド（２４、１６６ｍｇ、１ミリモル）およびフェニルイソチオシアネート（２、１３５ｍｇ、１ミリモル）をエタノール中で０．５時間還流させた。混合物を室温まで冷却した後、白色沈殿（２５０ｍｇ）を濾過によって集めた。物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【００５６】
２５から２６の製造
化合物２５（２５０ｍｇ、０．８３ミリモル）を２Ｎ ＫＯＨ（水溶液、４ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を０．５時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、３Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加えて溶液を酸性化した。白色沈殿を濾過によって集め、蒸留水で洗浄し、そして乾燥させた（１５０ｍｇ）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ２８２（Ｍ−Ｈ）。
【００５７】
実施例１６。２７の製造
化合物２６（４０ｍｇ、０．１４ミリモル）、２−クロロ−１−（４’−メトキシフェニル）−エタノン（５ａ、２５ｍｇ、０．１４ミリモル）および炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７６ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（３７ｍｇ、白色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．０３、７．４８、７．３３、７．２５、６．９６、６．７９、４．９４、３．８９、３．７８。
【００５８】
実施例１７。２８の製造
化合物２６（２８ｍｇ、０．１ミリモル）、２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（５ｈ、２２ｍｇ、０．１ミリモル）および炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７６ミリモル）をアセトン（５ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（３７ｍｇ、７９％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７０、４７２（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．７５、７．２−７．６、６．７８、４．６９、３．７８。
【００５９】
【化９】
【００６０】
１から３０の製造
イソニコチン酸ヒドラジド（１、１３７ｍｇ、１ミリモル）および４−メトキシフェニルイソチオシアネート（２９、１４９ｍｇ、１ミリモル）をエタノール（６ｍＬ）中で０．５時間還流させた。混合物を室温まで冷却した後、白色沈殿（２３０ｍｇ）を濾過によって集めた。物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６１】
３０から３１の製造
化合物３０（２１０ｍｇ、０．７ミリモル）を２Ｎ ＫＯＨ（水溶液、４ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を０．５時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、３Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加えて溶液を酸性化した。白色沈殿を濾過によって集め、蒸留水で洗浄し、そして乾燥させた（１５０ｍｇ）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ２８３（Ｍ−Ｈ）。
【００６２】
実施例１８。３２の製造
化合物３１（４０ｍｇ、０．１４ミリモル）、２−クロロ−１−（４’−メトキシフェニル）−エタノン（５ａ、２５ｍｇ、０．１４ミリモル）および炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７６ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（４０ｍｇ、６７％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ ８．５６、８．０４、７．３４、７．２２、７．０４、６．９７、４．９６、３．９０、３．８９。
【００６３】
実施例１９。３３の製造
化合物３１（５０ｍｇ、０．１７６ミリモル）、塩化４−クロロフェナシル（５ｂ、４０ｍｇ、０．２１１ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（３７ｍｇ、淡ピンク色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３７、４３９（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５６、８．００、７．４９、７．３４、７．２２、７．０４、４．９３、３．９０。
【００６４】
実施例２０。３４の製造
化合物３１（５０ｍｇ、０．１７６ミリモル）、２−クロロ−４’−フルオロアセトフェノン（５ｆ、２９ｍｇ、０．２０３ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（５２ｍｇ、７０％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５６、８．１０、７．３４、７．１−７．３、７．０３、４．９５、３．９０。
【００６５】
実施例２１。３５の製造
化合物３１（４０ｍｇ、０．１４ミリモル）、２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（５ｈ、３１ｍｇ、０．１４ミリモル）および炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７６ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（４５ｍｇ、６８％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７１、４７３（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５５、７．７４、７．４７、７．３８、７．３２、７．２０、７．０３
、４．７４、３．９１。
【００６６】
【化１０】
【００６７】
実施例２２。３６の製造
化合物３１（５０ｍｇ、０．１７６ミリモル）、６−クロロアセチル−１，４−ベンゾジオキサン（５ｉ、４３ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（３５ｍｇ、淡ピンク色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５５、７．５８、７．３４、７．２２、７．０４、６．９４、４．９２、４．３４、４．２９、３．９０。
【００６８】
【化１１】
【００６９】
１から３７ａの製造
イソニコチン酸ヒドラジド（１、２７４ｍｇ、２ミリモル）および４−メチルフェニルイソチオシアネート（３６ａ、３００ｍｇ、２ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）中で０．５時間還流させた。混合物を室温まで冷却した後、白色沈殿（５００ｍｇ）を濾過によって集めた。物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】
１から３７ｂの製造
イソニコチン酸ヒドラジド（１、２７４ｍｇ、２ミリモル）および４−クロロフェニルイソチオシアネート（３６ｂ、３４０ｍｇ、２ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）中で０．５時間還流させた。混合物を室温まで冷却した後、白色沈殿（５００ｍｇ）を濾過によって集めた。物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ）。
【００７１】
１から３７ｃの製造
イソニコチン酸ヒドラジド（１、２７４ｍｇ、２ミリモル）および２−フルオロフェニルイソチオシアネート（３６ｃ、３０６ｍｇ、２ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）中で０．５時間還流させた。混合物を室温まで冷却した後、白色沈殿（５５０ｍｇ）を濾過によって集めた。物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】
３７ａから３８ａの製造
化合物３７ａ（５００ｍｇ、１．７５ミリモル）を２Ｎ ＫＯＨ（水溶液、８ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を０．５時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、３Ｎ塩酸（７ｍＬ）を加えて溶液を酸性化した。白色沈殿を濾過によって集め、蒸留水で洗浄し、そして乾燥させた（３００ｍｇ）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ２６７（Ｍ−Ｈ）。
【００７３】
３７ｂから３８ｂの製造
化合物３７ｂ（４８０ｍｇ、１．５６ミリモル）を２Ｎ ＫＯＨ（水溶液、６ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を１．５時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、３Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えて溶液を酸性化した。淡黄色沈殿を濾過によって集め、蒸留水で洗浄し、そして乾燥させた（２５０ｍｇ）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ２８７、２８９（Ｍ−Ｈ）。
【００７４】
３７ｃから３８ｃの製造
化合物３７ｃ（５３０ｍｇ、１．８３ミリモル）を２Ｎ ＫＯＨ（水溶液、１０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を３時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、３Ｎ塩酸（８ｍＬ）を加えて溶液を酸性化した。白色沈殿を濾過によって集め、蒸留水で洗浄し、そして乾燥させた（３００ｍｇ）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ２７１（Ｍ−Ｈ）。
【００７５】
実施例２３。３９の製造
化合物３８ａ（４８ｍｇ、０．１８ミリモル）、２−クロロ−１−（４’−メトキシフェニル）−エタノン（５ａ、３２ｍｇ、０．１８ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（４０ｍｇ、淡黄色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｎａ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５５、８．０３、７．３３、７．１７、６．９７、４．９６、３．８９、２．４８。
【００７６】
実施例２４。４０の製造
化合物３８ａ（４１ｍｇ、０．１５ミリモル）、２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（５ｈ、３５ｍｇ、０．１６ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（３０ｍｇ、白色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｎａ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５５、７．７３、７．４７、７．３８、７．３４、７．３１、７．１６、４．７４、２．４８。
【００７７】
実施例２５。４１の製造
化合物３８ｂ（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）、２−クロロ−１−（４’−メトキシフェニル）−エタノン（５ａ、３６ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（４３ｍｇ、５５％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５８、８．０２、７．５４、７．３１、７．２７、６．９７、４．９７、３．８９。
【００７８】
実施例２６。４２の製造
化合物３８ｂ（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）、２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（５ｈ、４４ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（３７ｍｇ、白色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７５、４７７、４７９（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５８、７．７３、７．５５、７．４７、７．３８、７．２８、４．７６。
【００７９】
実施例２７。４３の製造
化合物３８ｃ（５０ｍｇ、０．１８ミリモル）、２−クロロ−１−（４’−メトキシフェニル）−エタノン（５ａ、３６ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（３０ｍｇ、淡黄色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５７、８．０３、７．６０、７．２−７．５、６．９７、５．０７、４．９２、３．８９。
【００８０】
実施例２８。４４の製造
化合物３８ｃ（５０ｍｇ、０．１８３ミリモル）、２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（５ｈ、４４ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（５５ｍｇ、６５％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５９、４６１（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．６１、７．９１、７．７９、７．７１、７．６４、７．５６、７．５０、
７．３２、４．８７。
【００８１】
【化１２】
【００８２】
４５から４６の製造
３−チオフェンカルボン酸ヒドラジド（４５、２８４ｍｇ、２ミリモル）および４−メトキシフェニルイソチオシアネート（２９、３３０ｍｇ、２ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）中で０．５時間還流させた。混合物を室温まで冷却した後、白色沈殿（６００ｍｇ）を濾過によって集めた。物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】
４６から４７の製造
化合物４６（６００ｍｇ、１．９５ミリモル）を２Ｎ ＫＯＨ（水溶液、４ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を０．５時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、３Ｎ塩酸（４ｍＬ）を加えて溶液を酸性化した。白色沈殿を濾過によって集め、蒸留水で洗浄し、そして乾燥させた（４２０ｍｇ）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ２８８（Ｍ−Ｈ）。
【００８４】
実施例２９。４８の製造
化合物４７（５０ｍｇ、０．１７３ミリモル）、２−クロロ−１−（４’−メトキシフェニル）−エタノン（５ａ、３６ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（５２ｍｇ、白色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．６１、７．３４、７．２５、７．０９、７．０５、６．９５、４．９２、３．９０、３．８８。
【００８５】
実施例３０。４９の製造
化合物４７（５０ｍｇ、０．１８３ミリモル）、４−フルオロアセトフェノン（５ｆ、３４ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（３０ｍｇ、白色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ ８．１０、７．０−７．４、４．９１、３．９０。
【００８６】
実施例３１。簡単な生物学的検定の説明および選択された化合物の生物活性
先に記載されたように（Ｌａｒｓｏｎ 前掲書）、ＣＨＯ細胞を１０ｃｍプレート上でＤＡＲ−２ ＤＮＡ（５ｍｇ／プレート）でトランスフェクションして、トランスフェクションの２４時間後にトリプシン処理し、そして黒壁の９６−ウェルプレート中で２×１０４細胞／ウェルの密度で平板培養し、百日咳毒素（ＰＴＸ、１００ｎｇ／ｍｌ）を使用するかまたは使用しないで３７℃／５％ＣＯ2でさらに２４時間インキュベートした。処理の日に、培地を吸いだし、細胞をＨＢＢＳ／ヘペス（ＨＥＰＥＳ）［１０ｍＭ ヘペス（ＨＥＰＥＳ）を補足したハンクスの平衡塩類溶液（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）］で洗浄し、そして付加的に多剤耐性ポンプを阻害するために２．５ｍＭのプロベネシドを補足したＨＢＳＳ／ヘペス（ＨＥＰＥＳ）中の４μＭ Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（０．１ｍｌ／ウェル）とともに３７℃／５％ＣＯ2で１時間インキュベートした。プレートをカルシウム反応の活性化の直前に温ＨＢＳＳ／ヘペス（ＨＥＰＥＳ）／プロベネシド緩衝液で２回洗浄し、そして最後の洗浄の後に１００μｌ緩衝液／ウェル当たりを残した。候補者の受容体アゴニスト化合物［ＨＢＳＳ／ヘペス（ＨＥＰＥＳ）中の２Ｘ濃度、１００μｌ／ウェル］の添加によってカルシウム反応を開始させた。ＤＳＫ−Ｒ１／ＳＨＥＰ細胞を、４ｍＭ ＣａＣｌ2二水和物、０．８ｍＭ ＭｇＳＯ4．７Ｈ2Ｏ、２０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ トリス（Ｔｒｉｓ）−ヘペス（ＨＥＰＥＳ）、１２０ｍＭ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン／ＨＣｌ、５．３ｍＭ ＫＣｌ、５．６Ｍ Ｄ−グルコース、および９ｍＭ トリス（Ｔｒｉｓ）塩基を含有する改変アール平衡塩類溶液中の４μＭ カルシウムグリーン／０．０２％プルロニックアシッド（ｐｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）を用いて３７℃／５％ＣＯ2で１時間負荷した。アルゴンレーザーを用いる９６−ウェルプレートをベースにした蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）［モレキュラー・デバイシーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、カリホルニア］上で蛍光を測定した。細胞の基準蛍光は、候補者アゴニストの添加の前に２０秒間測定し、基準蛍光量を反応シグナルからひいた。カルシウムシグナルは、２秒毎に読み取りながらほぼ２００秒間測定した。カルシウムイオノホアＡ２３１８７を非受容体特異性カルシウム放出のための対照として使用した。
【００８７】
選択された化合物を、上記のとおりの検定でその駆虫活性について評価した。評価の結果を表Ｉに示す。
【表１】
【００８８】
実施例３２：筋肉引張り検定。
先に記載されたように（Ｂｏｗｍａｎ、前掲書）、豚回虫筋肉ストリップの２ｃｍのセグメントを３７°回虫リンガー溶液（Ａｓｃａｒｉｓ Ｒｉｎｇｅｒｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）｛ＡＲＳ；ｍＭで：ＫＣｌ（２４．５）、ＣａＣｌ2（５．９）、ＭｇＣｌ2（４．９）、ＮａＣｌ（４）、ＮａＣ2Ｈ3Ｏ2（１２５）およびトリス（Ｔｒｉｓ）（５）；ｐＨ７．４｝で満たした筋肉浴中につるした。試料は、最初に張力１２−１５ｇに設定し、そして薬剤処理の前にほぼ１５−３０分間安定させた。試験化合物をピペットでこの浴に加えて、試験室における希釈を反映して最終濃度３０ｕＭとした。生データをバイオレポート（ＢｉｏＲｅｐｏｒｔ）（商標）プログラムから集めた。選択された化合物を評価した結果を表IIに要約する。
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には新規な駆虫剤および殺虫剤組成物、そしてより詳しくは活性成分としてトリアゾール誘導体を含有する組成物、に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトおよび動物集団における寄生生物感染症の制御は、まだ重要な世界的な努力を要することとして残っている。原因となる生物は、線虫綱、条虫綱および吸虫綱または原生動物門の内部寄生生物として、または節足動物門の外部寄生生物として類別することができる。この前者には、胃、腸管、リンパ系、組織、肝臓、肺、心臓および脳の感染症が包含される。例としては、旋毛虫症、リンパフィラリア症、オンコセルカ症、住血吸虫症、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、ジアルジア鞭毛虫症、コクシジウム症およびマラリアがある。後者の外部寄生生物としては、シラミ、マダニ、ダニ、サシバエ（ｂｉｔｉｎｇ ｆｌｉｅｓ）、ノミおよび蚊がある。これらは、しばしばヒトまたは動物宿主への伝達のための内部寄生生物にとっての媒介動物および中間宿主として働く。特定の蠕虫病は、公知の薬剤で治療することができるけれども、耐性の発展的発生は、次世代駆虫剤において改良された効力をさらに探求することを必要とする。
【０００３】
ノミ、マダニ、サシバエ（ｂｉｔｉｎｇ ｆｌｉｅｓ）などのような外部寄生生物の制御は、長い間ヒトおよび動物の健康養生法の重要な側面として理解されてきた。伝統的な治療法は、牛のための有名な浸液のように局所的に適用され、そして実際にこのような治療法は、まだ広く使用されている。しかしながらより現代的な研究のほこさきは、経口的または非経口的に動物に投与されることができ、そして個々の寄生生物が治療を受けた動物の血液を摂取するときその個々の寄生生物を毒殺することによって外部寄生生物集団を制御するであろう化合物の方に向けられてきた。
【０００４】
内部寄生生物、特に腸管寄生生物、の制御もまた、ヒトおよび動物の健康養生法の重要な側面であった。多くの外部寄生生物撲滅薬および内部寄生生物撲滅薬が使用されているけれども、これらは、限定された活性スペクトル、繰り返し治療の必要性、および多くの場合に寄生生物による耐性、を包含する種々の問題を欠点としてもつ。そのため新規な内部−および外部寄生生物撲滅薬の開発は、長期間にわたって広範囲の寄生生物の安全で有効な処理を確実にするために必須である。
【０００５】
上記の教示にもかかわらず、まだ当技術分野において害虫の処理の必要性が存在する。
【０００６】
アラタ体抑制ホルモンは、摂食、運動、栄養吸収、生殖、成長および感覚認知を包含する種々の機能を制御する重要な昆虫神経ホルモン群である（Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｒ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００２、１６、１−２８；Ｂｉｒｇｕｌｅｔ外、Ｔｈｅ
ＥＭＢＯ Ｊ．、１９９９、１８、５８９２−５９００；Ｌｅｎｚ外、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０００、２７３、１１２６−１１３１）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明に従えば、害虫の処理を可能にする新規な組成物が提供される。本組成物は、活性成分として式Ｉ：
【化１】
（ここで式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は、独立して群Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールメチレンおよび置換ヘテロアリールメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールである）
のトリアゾール誘導体を含有する。さらに本発明は、式Ｉの化合物を含有する組成物ならびに殺虫剤および駆虫剤としての式Ｉの化合物およびその組成物の使用法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
定義
本説明においては、下記の用語を使用する。単独でのまたは別の置換基の一部としての用語“アルキル”は、他に説明しないかぎり、直鎖もしくは分枝鎖状、または環状炭化水素基、またはその組み合わせを意味し、これらは、完全飽和、モノ−またはポリ不飽和であることができ、そして指示された炭素原子数を有する（すなわちＣ1−Ｃ8は、１−８個の炭素を意味する）二−および多価基を包含することができる。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）エチル、シクロプロピルメチル、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族体および異性体などのような基がある。不飽和アルキル基は、１個またはそれ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、およびより高級な同族体および異性体がある。単独でのまたは別の置換基の一部としての用語“アルキレン”は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるとおりのアルカンから誘導される二価基を意味する。
【０００９】
用語“アルコキシ”、“アルキルアミノ”および“アルキルチオ”は、各々酸素、窒素または硫黄原子を通して分子の残部に結合したアルキル基を有する基を指す。同様に用語“ジアルキルアミノ”は、Ｒ基が同一または異なるアルキル基であることができる−ＮＲＲを指すために一般的な意味で使用される。
【００１０】
単独でのまたは別の用語と組み合わせた用語“ヘテロアルキル”は、他に説明しないかぎり、完全に飽和されているかまたは１ないし３の不飽和（1 to 3 degrees of unsaturation）を含有し、記述された数の炭素原子ならびに１ないし３個のＯ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子から成り、そしてここで窒素および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい、安定な直鎖もしくは分枝鎖状、または環状炭化水素基、またはその組み合わせを意味する。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基のいずれかの内部位置に置かれていることができる。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３がある。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように２個までのヘテロ原子が連続することができる。以下に“ヘテロシクロアルキル”としてより詳細に説明する基もまた用語“ヘテロアルキル”に包含される。単独でのまたは別の置換基の一部としての用語“ヘテロアルキレン”は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるように、ヘテロアルキルから誘導される二価基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖の末端のどちらかまたは両方を占めることもできる。さらにそのうえ、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、この連結基の方向は、包含されない。
【００１１】
単独でのまたは他の用語と組み合わせた用語“シクロアルキル”および“ヘテロシクロアルキル”は、他に説明しないかぎり、各々“アルキル”および“ヘテロアルキル”の環状のものを表す。付加的にヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は、その複素環がその分子の残部に結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどがある。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどがある。
【００１２】
単独でのまたは別の置換基の一部としての用語“ハロ”または“ハロゲン”は、他に説明しないかぎり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。付加的に“フルオロアルキル”のような用語は、モノフルオロアルキルおよびポリフルオロアルキルを包含することを意味する。
【００１３】
単独でまたは他の用語と組み合わせて（例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アラルキル）使用する用語“アリール”は、他に説明しないかぎり、単環もしくは共に縮合しているかまたは共有結合している多環（三環まで）であることができる芳香族置換基を意味する。用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０ないし４個のヘテロ原子（ここで窒素および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、そして窒素原子は、場合により四級化されていてもよい）を含有するアリール環を包含することを意味する。“ヘテロアリール”基は、ヘテロ原子を通して分子の残部に結合していることができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルがある。
【００１４】
上記のアリール環系の各々に対する置換基は、下記の受容できる置換基群から選択される。用語“アラルキル”は、アリールまたはヘテロアリール基がアルキル基（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）またはヘテロアルキル基［例えばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど］に結合している基を包含することを意味する。上記用語（例えば“アルキル”、“シクロアルキル”、“ヘテロアルキル”、“ヘテロアリール”、“アリール”、“アルコキシ”、“アルキルアミノ”、“アルキルシクロアミノ”、“ジアルキルアミノ”および“アルキルチオ”）は各々、指示された基の置換形および未置換形の両者を包含することを意味する。各型の基に対する好ましい置換基を以下に示す。
【００１５】
アルキルおよびヘテロアルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基を包含する）に対する置換基は、ゼロから（２Ｎ＋１）（ここでＮは、このような基中の総炭素原子数である）までの範囲の数の：−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ'''、−ＮＲ’ＣＯＯＲ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮおよび−ＮＯ2から選択される種々の基であることができる。Ｒ’、Ｒ”およびＸ”は、各々独立して水素、未置換（Ｃｌ−ＣＯアルキルおよびヘテロアルキル、未置換アリール、１−３個のハロゲンで置換されたアリール、未置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’およびＲ”が同一の窒素原子に結合しているとき、これらは、その窒素原子と一緒になって５−、６−、７または８−員環を形成することができる。例えば−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含することを意味する。上記の置換基の論議から、当業者は、用語“アルキル”がハロアルキル（例えば−ＣＦ3および−ＣＨ2ＣＦ3）およびアシル［例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3など］のような基を包含することを意味することを理解するであろう。
【００１６】
同様に、アリール基に対する置換基は、変化し、そしてゼロから芳香環系上の総開放原子価数までの範囲の数の：ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ'''、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ3、−ＣＨ（Ｐｈ）2、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；そしてここでＲ’、Ｒ”およびＲ'''は、独立して水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびヘテロアルキル、未置換アリール、（未置換アリール）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および（未置換アリールオキシ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００１７】
アリール環の隣接原子上の置換基のうちの２個は、場合により式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−Ｕ−（ここでＴおよびＵは、独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−または単結合であり、そして下付き文字ｑは、０から２までの整数である）の置換基で置き換えられていてもよい。あるいは、アリール環の隣接原子上の置換基のうちの２個は、場合により式−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−（ここでＡおよびＢは、独立して−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−または単結合であり、そしてｒは、１から３までの整数である）の置換基で置き換えられていてもよい。このようにして形成された新しい環の単結合の１つは、場合により二重結合で置き換えられていてもよい。あるいは、アリール環の隣接原子上の置換基のうちの２個は、場合により式−（ＣＨ2）ｓ−Ｘ−（ＣＨ2）ｔ−［ここでｓおよびｔは、独立して０から３までの整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である］の置換基で置き換えられていてもよい。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素または未置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される。
【００１８】
本明細書中で使用するとき、用語“ヘテロ原子”は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）を包含することを意味する。
【００１９】
用語”薬学的に受容できる塩”は、本明細書中に記載された化合物上に見出される特定の置換基に依って、比較的無毒の酸または塩基を用いて製造される本活性化合物の塩を包含することを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するときは、中性形のこのような化合物を十分量の所望の塩基とそのまままたは適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に受容できる塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩、または同様の塩がある。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するときは、中性形のこのような化合物を十分量の所望の酸とそのまままたは適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に受容できる酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸から誘導される塩、がある。またアルギネートなどのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も包含される［例えばＢｅｒｇｅ外（１９７７）Ｊ．Ｍｉａｍｉ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照］。本発明のある特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基および酸性官能基の両者を含有する。
【００２０】
中性形の本化合物は、その塩を塩基または酸と接触させ、そして一般的な方法で親化合物を単離することによって再生させることができる。本化合物の親形は、極性溶媒中の溶解度のような特定の物性において種々の塩形とは異なるが、しかし他の点ではこれらの塩は、本発明の目的のためには化合物の親形と同等である。
【００２１】
塩形に加えて、本発明は、プロドラッグ形である化合物を提供する。用語“プロドラッグ”は、公知の直接作用薬剤の誘導体を示し、この誘導体は、その薬剤と比較したとき増大された送達特性および治療価値を有し、そして酵素的（例えば血液中での加水分解による）または化学的プロセスによってその活性薬剤に変形される［Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻；Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、（１９８７）；Ｎｏｔａｒｉ，Ｒ．Ｅ．、“Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１１２：３０９−３２３（１９８５）；Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．、“Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，”Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、６（３）：１６５−１８２（１９８１）；およびＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｄ，編）中のＢｕｎｄｇａａｄ，Ｈ．、“ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、ニューヨーク（１９８５）参照］。プロドラッグは、改良された化学的安定性、改良された患者受容性およびコンプライアンス、改良された生物学的利用能、延長された作用期間、改良された器官選択性、改良された製剤化（例えば増大した水溶性）および／または減少した副作用（例えば毒性）の目的をもって製剤化される。本明細書中で使用するとき、“プロドラッグ”は、このようなプロドラッグが患者に投与されるとき式Ｉに従う活性な親薬剤をインビボ放出するいずれかの共有結合キャリヤーである。式Ｉの化合物のプロドラッグは、その修飾が常套的な操作またはインビボのどちらかでこわされて親化合物になるようにその化合物上に存在する官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与されたとき開裂して各々遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している式Ｉの化合物から誘導される化合物が包含されるが、これらに限定はされない。選択される例としては、生物加水分解性（ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ）アミドおよび生物加水分解性エステル並びに、アルコールおよびアミン官能基の生物加水分解性カルバメート、カーボネート、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体があるが、これらに限定はされない。さらに、プロドラッグには、アミノ酸残基、または２もしくはそれ以上（例えば２、３または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合を通して式Ｉまたは式IIの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸残基に共有結合している化合物がある。このアミノ酸残基には、通常３つの文字記号によって示される２０の天然に存在するアミノ酸があるがこれらに限定はされず、そしてまた４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンを含む。
【００２２】
本発明の特定の化合物は、溶媒和していない形ならびに水和形を包含する溶媒和形で存在することができる。一般に溶媒和形は、溶媒和していない形と同等であり、本発明の範囲内に包含することを意図している。本発明の特定の化合物は、さまざまな結晶形態（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）形または無定形で存在することができる。一般にすべての物理的形態は、本発明によって企図される用途のために同等であって、本発明の範囲内であることを意図している。
【００２３】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、すべて本発明の範囲内に包含することを意図している。
【００２４】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する原子の１またはそれ以上で不自然な比率の原子同位体を含有することもできる。例えば、本化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５ｊ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で放射能標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体変形物は、放射性であっても放射性でなくても、本発明の範囲内に包含することを意図している。
【００２５】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は：式Ｉの化合物
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールメチレンおよび置換ヘテロアリールメチレンを含む群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールである）
式Ｉの化合物を含有する組成物ならびに殺虫剤および駆虫剤としての式Ｉの化合物およびその組成物の使用法を提供する。
【００２６】
スキームＩに描かれる一般的な合成順序は、本発明の化合物を製造する際に有用である。
【化３】
【００２７】
スキームＩにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式Ｉについて記載したとおりであり；
Ｘは、群−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ2Ｒ5から選択され、
Ｒ5は、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチルである。
【００２８】
式Ｂのイソチオシアネートを式Ａの酸ヒドラジドと接触させると、式Ｃのチオセミカルバジドが得られ、この式Ｃのチオセミカルバジドは、塩基で環化されて、記載されたように式Ｄのトリアゾールチオンが得られる（例えば：Ｊａｉｓｗａｌ，Ｒ．Ｋ．，外、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７９、１６、５６１；Ｌｅｅ、米国特許第５，４９８,７２０号；Ｃｏｎｎｏｒ外、米国特許第５,４８９,５９８号；Ｇａｌｌ外、米国
特許第４,４８１,３６０号参照）。Ｄと式Ｅのケトンとの反応により記載されたように本発明の化合物、式Ｉが得られる［例えば：Ｂａｂｉｃｈｅｖ，Ｆ．Ｓ．，外、Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ １９７７、８、１１３２；Ｌｅｅ、前掲書；Ｋｎｉｓｈ，Ｅ．Ｇ．，外、Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｎｉｉ Ｚｈｕｒｎａｌ １９８３、２、６４；Ｇｕｌｅｒｍａｎ，Ｎ．Ｎ．，外、Ｆａｒｍａｃｏ（２００１）、５６（１２）、９５３−９５８参照］。
【００２９】
本発明の化合物は、記載されたとおりのアラタ体抑制ホルモン受容体結合検定で評価された（Ｌａｒｓｅｎ，Ｍ．Ｊ．外、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００１、２８６、８９５−９０１；Ｌｏｗｅｒｙ，Ｄ．Ｅ．，外、２００１、ＷＯ ０１／３１００５）。駆虫活性は、記載されたとおりの豚回虫筋肉引張り検定で評価された（Ｂｏｗｍａｎ，Ｊ．Ｗ．，外、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓ．、１９９５、７４（５）、１８８０−８；Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｅ．，外、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９８９、９、４０３−４１４）。
【００３０】
〔実施例〕
さらに詳述することなく、当業者は、前記の詳細な説明を使用して本発明を最大限に実施することができると考えられる。以下の詳細な実施例は、種々の化合物をどのように製造するかおよび／または本発明の種々の工程をどのように実施するかを説明しており、そして単に具体的例証となるものであって、どのようにも前述の開示を制限するものではないと解釈されるべきである。当業者は、反応物ならびに反応条件および技術の両者に関して本手順からの変更を正確に理解するであろう。
【００３１】
【化４】
【００３２】
１から３の製造
イソニコチン酸ヒドラジド（１、４．５８ｇ、３３．４ミリモル）およびフェニルイソチオシアネート（２、４．５２ｇ、３３．４ミリモル）をエタノール中で２時間還流させた。混合物を室温まで冷却した後、白色沈殿（８．９２ｇ）を濾過によって集めた。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【００３３】
３から４の製造
化合物３（８．１９ｇ、３０ミリモル）を２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液、６０ｍＬ）中で５時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、３Ｎ塩酸（７０ｍＬ）を加えて溶液を酸性化した。白色沈殿を濾過によって集め、蒸留水で洗浄し、そして乾燥させた（６．６２ｇ）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ２５３（Ｍ−Ｈ）。
【００３４】
実施例１。６の製造
化合物４（３５ｍｇ、０．１４ミリモル）、２−クロロ−１−（４’−メトキシフェニル）−エタノン（５ａ、２５ｍｇ、０．１４ミリモル）および炭酸カリウム（１９ｍｇ、０．１４ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（５４ｍｇ、９７％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５４、８．０３、７．５６、７．３１、６．９６、４．９７、３．８８。
【００３５】
実施例２。７の製造
化合物４（４２ｍｇ、０．１６５ミリモル）、塩化４−クロロフェナシル（５ｂ、３１ｍｇ、０．１６５ミリモル）および炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１６５ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を淡黄色固体として単離した（６４ｍｇ、９７％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０７、４０９（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５５、８．０１、７．５９、７．４９、７．３１、４．９５。
【００３６】
実施例３。８の製造
化合物４（４５ｍｇ、０．１７７ミリモル）、２−クロロ−４’−フェニルアセトフェノン（５ｃ、４１ｍｇ、０．１７７ミリモル）および炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１７７ミリモル）をアセトン（１６ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（７９ｍｇ、９９％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５６、８．１４、７．２−７．７、５．０５。
【００３７】
実施例４。９の製造
化合物４（４７ｍｇ、０．１８５ミリモル）、２−ニトロ−４−（２−クロロアセチル）−アセトアニリド（５ｄ、４７ｍｇ、０．１８５ミリモル）および炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１８５ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を淡黄色固体として単離した（８７ｍｇ、９９％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １０．６３、８．９９、８．９１、８．３１、７．５８、７．３２、４．９１。
【００３８】
実施例５。１０の製造
化合物４（４４ｍｇ、０．１７３ミリモル）、４−（２−クロロアセチル）−アセトアニリド（５ｅ、３７ｍｇ、０．１７３ミリモル）および炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７３ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（７４ｍｇ、９９％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５７、８．０２、７．７９、７．６８、７．６１、７．３５、４．９６。
【００３９】
実施例６。１１の製造
化合物４（４６ｍｇ、０．１８ミリモル）、２−クロロ−４’−フルオロアセトフェノン（５ｆ、３１ｍｇ、０．１８ミリモル）および炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（７０ｍｇ、９９％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５６、８．１１、７．５９、７．３３、７．１８、４．９７。
【００４０】
実施例７。１２の製造
化合物４（４６ｍｇ、０．１８ミリモル）、２−クロロアセトフェノン（５ｇ、２８ｍｇ、０．１８ミリモル）および炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（６５ｍｇ、９９％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５６、８．０６、７．５−７．８、７．３３、５．０２。
【００４１】
実施例８。１３の製造
化合物４（５１ｍｇ、０．２ミリモル）、２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（５ｈ、４５ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（８８ｍｇ、９９％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４１、４４３（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５６、７．７５、７．６０、７．４８、７．３９、７．３１、４．７７。
【００４２】
【化５】
【００４３】
実施例９。１４の製造
化合物４（５１ｍｇ、０．２ミリモル）、６−クロロアセチル−１，４−ベンゾジオキサン（５ｉ、４３ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（８６ｍｇ、９９％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５６、７．５９、７．３３、６．９５、４．９４、４．３４、４．３０。
【００４４】
【化６】
【００４５】
実施例１０。１５の製造
化合物４（２５ｍｇ、０．１ミリモル）、６−クロロアセチル−２−ベンゾオキサゾリノン（５ｊ、２１ｍｇ、０．１ミリモル）および炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．２ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で３時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（１８ｍｇ、４２％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １２．１８、７．９３、７．６１、７．５１、７．２８、７．２６、４．９６。
【００４６】
【化７】
【００４７】
１６から１７の製造
４−メチルベンズヒドラジド（１６、２．０ｇ、１３．３ミリモル）およびフェニルイソチオシアネート（２、１．６ｍＬ、１３．３ミリモル）をエタノール中で２時間還流させた。混合物を室温まで冷却した後、白色沈殿（３．６２ｇ）を濾過によって集めた。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【００４８】
１７から１８の製造
化合物１７（３．５ｇ、１２．３ミリモル）を２Ｎ ＫＯＨ（水溶液、２５ｍＬ）中で１時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、３Ｎ塩酸（７０ｍＬ）を加えて溶液を酸性化した。白色沈殿を濾過によって集め、蒸留水で洗浄し、そして乾燥させた（１．２ｇ）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ２６６（Ｍ−Ｈ）。
【００４９】
実施例１１。１９の製造
化合物１８（４７ｍｇ、０．１７６ミリモル）、２−クロロ−１−（４’−メトキシフェニル）−エタノン（５ａ、３２ｍｇ、０．１７６ミリモル）および炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７６ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で２時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を４％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（７３ｍｇ、９９％収率）。物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．０５、７．５０、７．２９、７．０９、６．９７、４．９６、３．８９、２．３２。
【００５０】
実施例１２。２０の製造
化合物１８（４５ｍｇ、０．１６８ミリモル）、２−クロロ−４’−フルオロアセトフェノン（５ｆ、２９ｍｇ、０．１６８ミリモル）および炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１６８ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で２．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を２．５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（５９ｍｇ、８７％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．１１、７．５２、７．２９、７．１９、７．０９、４．９５、２．３３。
【００５１】
実施例１３。２１の製造
化合物１８（５４ｍｇ、０．２ミリモル）、２−クロロアセトフェノン（５ｇ、３１ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で１時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を２．５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（６２ｍｇ、８０％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ ８．０８、７．６２、７．５３、７．３０、７．０９、５．０１、２．３３。
【００５２】
実施例１４。２２の製造
化合物１８（４７ｍｇ、０．１７６ミリモル）、２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（５ｈ、３９ｍｇ、０．１７６ミリモル）および炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７６ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で２時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を３．８％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（７８ｍｇ、９８％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５４、４５６（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．７７、７．２−７．６、７．０８、４．７２、２．３２。
【００５３】
実施例１５。２３の製造
化合物１８（４３ｍｇ、０．１６ミリモル）、２−クロロ−３’，４’−ヒドロキシアセトフェノン（５ｋ、３０ｍｇ、０．１７６ミリモル）および炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）中で１時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４×２０ｍＬ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）およびアセトン（１５ｍＬ）で連続して洗浄した。白色固体を乾燥させた（６２ｍｇ、９３％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ４１６（Ｍ−Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １０．００、９．４５、７．５６、７．４０、７．２３、７．１５、４．８２、２．２７。
【００５４】
【化８】
【００５５】
２４から２５の製造
４−メトキシベンズヒドラジド（２４、１６６ｍｇ、１ミリモル）およびフェニルイソチオシアネート（２、１３５ｍｇ、１ミリモル）をエタノール中で０．５時間還流させた。混合物を室温まで冷却した後、白色沈殿（２５０ｍｇ）を濾過によって集めた。物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【００５６】
２５から２６の製造
化合物２５（２５０ｍｇ、０．８３ミリモル）を２Ｎ ＫＯＨ（水溶液、４ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を０．５時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、３Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加えて溶液を酸性化した。白色沈殿を濾過によって集め、蒸留水で洗浄し、そして乾燥させた（１５０ｍｇ）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ２８２（Ｍ−Ｈ）。
【００５７】
実施例１６。２７の製造
化合物２６（４０ｍｇ、０．１４ミリモル）、２−クロロ−１−（４’−メトキシフェニル）−エタノン（５ａ、２５ｍｇ、０．１４ミリモル）および炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７６ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（３７ｍｇ、白色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．０３、７．４８、７．３３、７．２５、６．９６、６．７９、４．９４、３．８９、３．７８。
【００５８】
実施例１７。２８の製造
化合物２６（２８ｍｇ、０．１ミリモル）、２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（５ｈ、２２ｍｇ、０．１ミリモル）および炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７６ミリモル）をアセトン（５ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（３７ｍｇ、７９％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７０、４７２（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．７５、７．２−７．６、６．７８、４．６９、３．７８。
【００５９】
【化９】
【００６０】
１から３０の製造
イソニコチン酸ヒドラジド（１、１３７ｍｇ、１ミリモル）および４−メトキシフェニルイソチオシアネート（２９、１４９ｍｇ、１ミリモル）をエタノール（６ｍＬ）中で０．５時間還流させた。混合物を室温まで冷却した後、白色沈殿（２３０ｍｇ）を濾過によって集めた。物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６１】
３０から３１の製造
化合物３０（２１０ｍｇ、０．７ミリモル）を２Ｎ ＫＯＨ（水溶液、４ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を０．５時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、３Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加えて溶液を酸性化した。白色沈殿を濾過によって集め、蒸留水で洗浄し、そして乾燥させた（１５０ｍｇ）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ２８３（Ｍ−Ｈ）。
【００６２】
実施例１８。３２の製造
化合物３１（４０ｍｇ、０．１４ミリモル）、２−クロロ−１−（４’−メトキシフェニル）−エタノン（５ａ、２５ｍｇ、０．１４ミリモル）および炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７６ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（４０ｍｇ、６７％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ ８．５６、８．０４、７．３４、７．２２、７．０４、６．９７、４．９６、３．９０、３．８９。
【００６３】
実施例１９。３３の製造
化合物３１（５０ｍｇ、０．１７６ミリモル）、塩化４−クロロフェナシル（５ｂ、４０ｍｇ、０．２１１ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（３７ｍｇ、淡ピンク色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３７、４３９（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５６、８．００、７．４９、７．３４、７．２２、７．０４、４．９３、３．９０。
【００６４】
実施例２０。３４の製造
化合物３１（５０ｍｇ、０．１７６ミリモル）、２−クロロ−４’−フルオロアセトフェノン（５ｆ、２９ｍｇ、０．２０３ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（５２ｍｇ、７０％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５６、８．１０、７．３４、７．１−７．３、７．０３、４．９５、３．９０。
【００６５】
実施例２１。３５の製造
化合物３１（４０ｍｇ、０．１４ミリモル）、２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（５ｈ、３１ｍｇ、０．１４ミリモル）および炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７６ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（４５ｍｇ、６８％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７１、４７３（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５５、７．７４、７．４７、７．３８、７．３２、７．２０、７．０３
、４．７４、３．９１。
【００６６】
【化１０】
【００６７】
実施例２２。３６の製造
化合物３１（５０ｍｇ、０．１７６ミリモル）、６−クロロアセチル−１，４−ベンゾジオキサン（５ｉ、４３ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（３５ｍｇ、淡ピンク色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５５、７．５８、７．３４、７．２２、７．０４、６．９４、４．９２、４．３４、４．２９、３．９０。
【００６８】
【化１１】
【００６９】
１から３７ａの製造
イソニコチン酸ヒドラジド（１、２７４ｍｇ、２ミリモル）および４−メチルフェニルイソチオシアネート（３６ａ、３００ｍｇ、２ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）中で０．５時間還流させた。混合物を室温まで冷却した後、白色沈殿（５００ｍｇ）を濾過によって集めた。物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】
１から３７ｂの製造
イソニコチン酸ヒドラジド（１、２７４ｍｇ、２ミリモル）および４−クロロフェニルイソチオシアネート（３６ｂ、３４０ｍｇ、２ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）中で０．５時間還流させた。混合物を室温まで冷却した後、白色沈殿（５００ｍｇ）を濾過によって集めた。物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ）。
【００７１】
１から３７ｃの製造
イソニコチン酸ヒドラジド（１、２７４ｍｇ、２ミリモル）および２−フルオロフェニルイソチオシアネート（３６ｃ、３０６ｍｇ、２ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）中で０．５時間還流させた。混合物を室温まで冷却した後、白色沈殿（５５０ｍｇ）を濾過によって集めた。物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】
３７ａから３８ａの製造
化合物３７ａ（５００ｍｇ、１．７５ミリモル）を２Ｎ ＫＯＨ（水溶液、８ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を０．５時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、３Ｎ塩酸（７ｍＬ）を加えて溶液を酸性化した。白色沈殿を濾過によって集め、蒸留水で洗浄し、そして乾燥させた（３００ｍｇ）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ２６７（Ｍ−Ｈ）。
【００７３】
３７ｂから３８ｂの製造
化合物３７ｂ（４８０ｍｇ、１．５６ミリモル）を２Ｎ ＫＯＨ（水溶液、６ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を１．５時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、３Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えて溶液を酸性化した。淡黄色沈殿を濾過によって集め、蒸留水で洗浄し、そして乾燥させた（２５０ｍｇ）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ２８７、２８９（Ｍ−Ｈ）。
【００７４】
３７ｃから３８ｃの製造
化合物３７ｃ（５３０ｍｇ、１．８３ミリモル）を２Ｎ ＫＯＨ（水溶液、１０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を３時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、３Ｎ塩酸（８ｍＬ）を加えて溶液を酸性化した。白色沈殿を濾過によって集め、蒸留水で洗浄し、そして乾燥させた（３００ｍｇ）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ２７１（Ｍ−Ｈ）。
【００７５】
実施例２３。３９の製造
化合物３８ａ（４８ｍｇ、０．１８ミリモル）、２−クロロ−１−（４’−メトキシフェニル）−エタノン（５ａ、３２ｍｇ、０．１８ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（４０ｍｇ、淡黄色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｎａ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５５、８．０３、７．３３、７．１７、６．９７、４．９６、３．８９、２．４８。
【００７６】
実施例２４。４０の製造
化合物３８ａ（４１ｍｇ、０．１５ミリモル）、２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（５ｈ、３５ｍｇ、０．１６ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（３０ｍｇ、白色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｎａ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５５、７．７３、７．４７、７．３８、７．３４、７．３１、７．１６、４．７４、２．４８。
【００７７】
実施例２５。４１の製造
化合物３８ｂ（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）、２−クロロ−１−（４’−メトキシフェニル）−エタノン（５ａ、３６ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（４３ｍｇ、５５％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５８、８．０２、７．５４、７．３１、７．２７、６．９７、４．９７、３．８９。
【００７８】
実施例２６。４２の製造
化合物３８ｂ（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）、２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（５ｈ、４４ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（３７ｍｇ、白色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７５、４７７、４７９（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５８、７．７３、７．５５、７．４７、７．３８、７．２８、４．７６。
【００７９】
実施例２７。４３の製造
化合物３８ｃ（５０ｍｇ、０．１８ミリモル）、２−クロロ−１−（４’−メトキシフェニル）−エタノン（５ａ、３６ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（３０ｍｇ、淡黄色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．５７、８．０３、７．６０、７．２−７．５、６．９７、５．０７、４．９２、３．８９。
【００８０】
実施例２８。４４の製造
化合物３８ｃ（５０ｍｇ、０．１８３ミリモル）、２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（５ｈ、４４ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を５％の塩化メチレン中のメタノールで溶離することによってシリカプレート上のクロマトグラフにかけた。所望の化合物を白色固体として単離した（５５ｍｇ、６５％収率）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５９、４６１（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．６１、７．９１、７．７９、７．７１、７．６４、７．５６、７．５０、
７．３２、４．８７。
【００８１】
【化１２】
【００８２】
４５から４６の製造
３−チオフェンカルボン酸ヒドラジド（４５、２８４ｍｇ、２ミリモル）および４−メトキシフェニルイソチオシアネート（２９、３３０ｍｇ、２ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）中で０．５時間還流させた。混合物を室温まで冷却した後、白色沈殿（６００ｍｇ）を濾過によって集めた。物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】
４６から４７の製造
化合物４６（６００ｍｇ、１．９５ミリモル）を２Ｎ ＫＯＨ（水溶液、４ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を０．５時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、３Ｎ塩酸（４ｍＬ）を加えて溶液を酸性化した。白色沈殿を濾過によって集め、蒸留水で洗浄し、そして乾燥させた（４２０ｍｇ）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ２８８（Ｍ−Ｈ）。
【００８４】
実施例２９。４８の製造
化合物４７（５０ｍｇ、０．１７３ミリモル）、２−クロロ−１−（４’−メトキシフェニル）−エタノン（５ａ、３６ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（５２ｍｇ、白色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．６１、７．３４、７．２５、７．０９、７．０５、６．９５、４．９２、３．９０、３．８８。
【００８５】
実施例３０。４９の製造
化合物４７（５０ｍｇ、０．１８３ミリモル）、４−フルオロアセトフェノン（５ｆ、３４ｍｇ、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（８ｍＬ）中で０．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。次にこの混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶させた（３０ｍｇ、白色固体）。
物理的特性：ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ ８．１０、７．０−７．４、４．９１、３．９０。
【００８６】
実施例３１。簡単な生物学的検定の説明および選択された化合物の生物活性
先に記載されたように（Ｌａｒｓｏｎ 前掲書）、ＣＨＯ細胞を１０ｃｍプレート上でＤＡＲ−２ ＤＮＡ（５ｍｇ／プレート）でトランスフェクションして、トランスフェクションの２４時間後にトリプシン処理し、そして黒壁の９６−ウェルプレート中で２×１０４細胞／ウェルの密度で平板培養し、百日咳毒素（ＰＴＸ、１００ｎｇ／ｍｌ）を使用するかまたは使用しないで３７℃／５％ＣＯ2でさらに２４時間インキュベートした。処理の日に、培地を吸いだし、細胞をＨＢＢＳ／ヘペス（ＨＥＰＥＳ）［１０ｍＭ ヘペス（ＨＥＰＥＳ）を補足したハンクスの平衡塩類溶液（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）］で洗浄し、そして付加的に多剤耐性ポンプを阻害するために２．５ｍＭのプロベネシドを補足したＨＢＳＳ／ヘペス（ＨＥＰＥＳ）中の４μＭ Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（０．１ｍｌ／ウェル）とともに３７℃／５％ＣＯ2で１時間インキュベートした。プレートをカルシウム反応の活性化の直前に温ＨＢＳＳ／ヘペス（ＨＥＰＥＳ）／プロベネシド緩衝液で２回洗浄し、そして最後の洗浄の後に１００μｌ緩衝液／ウェル当たりを残した。候補者の受容体アゴニスト化合物［ＨＢＳＳ／ヘペス（ＨＥＰＥＳ）中の２Ｘ濃度、１００μｌ／ウェル］の添加によってカルシウム反応を開始させた。ＤＳＫ−Ｒ１／ＳＨＥＰ細胞を、４ｍＭ ＣａＣｌ2二水和物、０．８ｍＭ ＭｇＳＯ4．７Ｈ2Ｏ、２０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ トリス（Ｔｒｉｓ）−ヘペス（ＨＥＰＥＳ）、１２０ｍＭ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン／ＨＣｌ、５．３ｍＭ ＫＣｌ、５．６Ｍ Ｄ−グルコース、および９ｍＭ トリス（Ｔｒｉｓ）塩基を含有する改変アール平衡塩類溶液中の４μＭ カルシウムグリーン／０．０２％プルロニックアシッド（ｐｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）を用いて３７℃／５％ＣＯ2で１時間負荷した。アルゴンレーザーを用いる９６−ウェルプレートをベースにした蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）［モレキュラー・デバイシーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、カリホルニア］上で蛍光を測定した。細胞の基準蛍光は、候補者アゴニストの添加の前に２０秒間測定し、基準蛍光量を反応シグナルからひいた。カルシウムシグナルは、２秒毎に読み取りながらほぼ２００秒間測定した。カルシウムイオノホアＡ２３１８７を非受容体特異性カルシウム放出のための対照として使用した。
【００８７】
選択された化合物を、上記のとおりの検定でその駆虫活性について評価した。評価の結果を表Ｉに示す。
【表１】
【００８８】
実施例３２：筋肉引張り検定。
先に記載されたように（Ｂｏｗｍａｎ、前掲書）、豚回虫筋肉ストリップの２ｃｍのセグメントを３７°回虫リンガー溶液（Ａｓｃａｒｉｓ Ｒｉｎｇｅｒｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）｛ＡＲＳ；ｍＭで：ＫＣｌ（２４．５）、ＣａＣｌ2（５．９）、ＭｇＣｌ2（４．９）、ＮａＣｌ（４）、ＮａＣ2Ｈ3Ｏ2（１２５）およびトリス（Ｔｒｉｓ）（５）；ｐＨ７．４｝で満たした筋肉浴中につるした。試料は、最初に張力１２−１５ｇに設定し、そして薬剤処理の前にほぼ１５−３０分間安定させた。試験化合物をピペットでこの浴に加えて、試験室における希釈を反映して最終濃度３０ｕＭとした。生データをバイオレポート（ＢｉｏＲｅｐｏｒｔ）（商標）プログラムから集めた。選択された化合物を評価した結果を表IIに要約する。
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールメチレンおよび置換ヘテロアリールメチレンの群から選択され；Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールである）の化合物、但し、
１−（４−メトキシフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン（６）；
１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン（７）；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン（１１）；
１−フェニル−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン（１２）；
２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−フェニルエタノン（２１）；
１−（４−メトキシフェニル）−２｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン（２７）；または
１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン（３９）
の化合物を除く。
【請求項２】
次の群：
ａ）１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｂ）Ｎ−（２−ニトロ−４−｛［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝フェニル）アセトアミド；
ｃ）Ｎ−（４−｛２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝フェニル）アセトアミド；
ｄ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｅ）１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｆ）６−｛［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
ｇ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｈ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェ
ニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｉ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｊ）１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｋ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｌ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｍ）１−（４−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｎ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｏ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｐ）１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｑ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｒ）２−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（４−メトキシフェニル）エタノン；
ｓ）２−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン；
ｔ）２−｛［４−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（４−メトキシフェニル）エタノン；
ｕ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｖ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；および
ｗ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
治療の必要な哺乳類に治療上有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む昆虫または蠕虫による寄生を治療する方法。
【請求項４】
化合物が：
ａ）１−（４−メトキシフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｂ）１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｃ）１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｄ）Ｎ−（２−ニトロ−４−｛［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝フェニル）アセトアミド；
ｅ）Ｎ−（４−｛２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝フェニル）アセトアミド；
ｆ）１−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｇ）１−フェニル−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｈ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｉ）１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｊ）６−｛［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
ｋ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｌ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｍ）２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−フェニルエタノン；
ｎ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｏ）１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｐ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｑ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｒ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｓ）１−（４−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｔ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｕ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｖ）１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｗ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｘ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｙ）２−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（４−メトキシフェニル）エタノン；
ｚ）２−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン；
ａａ）２−｛［４−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（４−メトキシフェニル）エタノン；
ｂｂ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｃｃ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；および
ｄｄ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉ
【化２】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールメチレンおよび置換ヘテロアリールメチレンの群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールである）の化合物を含有する組成物。
【請求項６】
化合物が：
ａ）１−（４−メトキシフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｂ）１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｃ）１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｄ）Ｎ−（２−ニトロ−４｛［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝フェニル）アセトアミド；
ｅ）Ｎ−（４−｛２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝フェニル）アセトアミド；
ｆ）１−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｇ）１−フェニル−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｈ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｉ）１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｊ）６−｛［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
ｋ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｌ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｍ）２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−フェニルエタノン；
ｎ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｏ）１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｐ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｑ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｒ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｓ）１−（４−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｔ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｕ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｖ）１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｗ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｘ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｙ）２−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（４−メトキシフェニル）エタノン；
ｚ）２−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン；
ａａ）２−｛［４−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（４−メトキシフェニル）エタノン；
ｂｂ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｃｃ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；および
ｄｄ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールメチレンおよび置換ヘテロアリールメチレンの群から選択され；Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールである）の化合物、但し、
１−（４−メトキシフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン（６）；
１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン（７）；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン（１１）；
１−フェニル−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン（１２）；
２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−フェニルエタノン（２１）；
１−（４−メトキシフェニル）−２｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン（２７）；または
１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン（３９）
の化合物を除く。
【請求項２】
次の群：
ａ）１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｂ）Ｎ−（２−ニトロ−４−｛［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝フェニル）アセトアミド；
ｃ）Ｎ−（４−｛２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝フェニル）アセトアミド；
ｄ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｅ）１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｆ）６−｛［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
ｇ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｈ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェ
ニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｉ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｊ）１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｋ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｌ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｍ）１−（４−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｎ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｏ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｐ）１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｑ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｒ）２−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（４−メトキシフェニル）エタノン；
ｓ）２−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン；
ｔ）２−｛［４−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（４−メトキシフェニル）エタノン；
ｕ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｖ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；および
ｗ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
治療の必要な哺乳類に治療上有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む昆虫または蠕虫による寄生を治療する方法。
【請求項４】
化合物が：
ａ）１−（４−メトキシフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｂ）１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｃ）１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｄ）Ｎ−（２−ニトロ−４−｛［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝フェニル）アセトアミド；
ｅ）Ｎ−（４−｛２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝フェニル）アセトアミド；
ｆ）１−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｇ）１−フェニル−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｈ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｉ）１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｊ）６−｛［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
ｋ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｌ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｍ）２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−フェニルエタノン；
ｎ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｏ）１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｐ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｑ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｒ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｓ）１−（４−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｔ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｕ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｖ）１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｗ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｘ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｙ）２−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（４−メトキシフェニル）エタノン；
ｚ）２−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン；
ａａ）２−｛［４−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（４−メトキシフェニル）エタノン；
ｂｂ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｃｃ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；および
ｄｄ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉ
【化２】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールメチレンおよび置換ヘテロアリールメチレンの群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールである）の化合物を含有する組成物。
【請求項６】
化合物が：
ａ）１−（４−メトキシフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｂ）１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｃ）１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｄ）Ｎ−（２−ニトロ−４｛［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝フェニル）アセトアミド；
ｅ）Ｎ−（４−｛２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝フェニル）アセトアミド；
ｆ）１−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｇ）１−フェニル−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｈ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｉ）１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］エタノン；
ｊ）６−｛［（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］アセチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
ｋ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｌ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｍ）２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−フェニルエタノン；
ｎ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｏ）１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−｛［５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｐ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｑ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｒ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｓ）１−（４−クロロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｔ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｕ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｖ）１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｗ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｘ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（４−メチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｙ）２−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（４−メトキシフェニル）エタノン；
ｚ）２−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン；
ａａ）２−｛［４−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝−１−（４−メトキシフェニル）エタノン；
ｂｂ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
ｃｃ）１−（４−メトキシフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；および
ｄｄ）１−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エタノン；
である、請求項５に記載の組成物。
【公表番号】特表２００６−５１８３６９（Ｐ２００６−５１８３６９Ａ）
【公表日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０２４６０（Ｐ２００６−５０２４６０）
【出願日】平成１６年２月１１日（２００４．２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００４６５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７４２７２
【国際公開日】平成１６年９月２日（２００４．９．２）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月１１日（２００４．２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００４６５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７４２７２
【国際公開日】平成１６年９月２日（２００４．９．２）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
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