高分子マイクロスフェアの調製技術
タンパク質又は他の高分子の水溶液を有機溶媒及び対イオンと接触させ、その溶液を冷却させることにより、マイクロスフェアを作製する。このマイクロスフェアは、一定の大きさの医薬の調製に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質系組成物の作製方法であって：
ａ） 水性溶媒中に前記タンパク質を含む溶液に対イオンを添加すること；
ｂ） 前記溶液に有機溶媒を添加すること；及び
ｃ） 前記溶媒を漸次的に約２５℃未満の温度にまで冷却すること、
を含み、これによって、前記タンパク質を含むマイクロ粒子を含有する組成物が得られ、ここで、工程ａ）、ｂ）及びｃ）が、同時に、連続的に、断続的に、又はあらゆる順序で行われる方法。
【請求項２】
工程ａ）及びｂ）が、同時に、又はあらゆる順序で連続して行われ、その後に、工程ｃ）が行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）、ｂ）及びｃ）が、ａ）、次いでｂ）、次いでｃ）の順序で連続して行われる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記有機溶媒が、前記水性溶媒と混和可能であるか又は部分的に混和可能である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程ｃ）の後に、前記溶液から前記マイクロ粒子を分離して、前記マイクロ粒子以外の成分を除去することを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、前記タンパク質を含むマイクロ粒子から本質的に成る、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記分離が、沈澱又はろ過によって達成される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記分離が、凍結乾燥によって達成される、請求項５記載の方法。
【請求項９】
前記有機溶媒が、脂肪族アルコール、芳香族アルコール、クロロホルム、塩化ジメチル、多価糖アルコール、芳香族炭化水素、アルデヒド、ケトン、エステル、エーテル、ジオキサン、アルカン、アルケン、共役ジエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、ポリオール、ポリイミド、ポリエステル、ポリアルデヒド及びこれらの混合物から選択される、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒が、脂肪族アルコール又は芳香族アルコールである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記有機溶媒が、脂肪族アルコールである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記脂肪族アルコールが、イソプロパノールである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記対イオンが、陰イオン性化合物、陽イオン性化合物及び双性イオン性化合物から選択される、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対イオンが、陰イオン性化合物である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記陰イオン性化合物が、グリシン、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸亜鉛、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム及び硫酸カルシウムから選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記陰イオン性化合物が、硫酸ナトリウムである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記マイクロ粒子が、沈澱、相分離又はコロイド形成により得られる、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶液のｐＨが、前記タンパク質のｐｌであるか又はｐｌを下回る、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶液のｐＨが、約４．０又は４．０ないし約９．０又は９．０である、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶液のｐＨが、約４．５又は４．５ないし約８．０又は８．０である、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記溶液のｐＨが、約４．５又は４．５ないし約６．５又は６．５である、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶液のｐＨが、約４．５又は４．５ないし約５．５又は５．５である、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記タンパク質が、シアリダーゼ、シアリダーゼ融合タンパク質、プロテアーゼ、プロテアーゼ阻害剤、サイトカイン、インシュリン、ヒト成長ホルモン、カルシトニン、組換えヒトＤＮａｓｅ、インターフェロン及び副甲状腺ホルモンから選択される、請求項１ないし８、１２、１５、１６又は２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記タンパク質が、プロテアーゼ阻害剤である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記プロテアーゼ阻害剤が、ヒトプロテアーゼインヒビター８（ＰＩ８）である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記タンパク質が、シアリダーゼ融合タンパク質である、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
前記シアリダーゼ融合タンパク質が、シアリダーゼシアリダーゼの触媒ドメイン及びアンカードメインを含み、ここで、前記シアリダーゼの触媒ドメインが、前記シアリダーゼ融合タンパク質中の唯一のシアリダーゼ部位である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記シアリダーゼが、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓシアリダーゼ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓシアリダーゼ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｕｒｅａｆａｃｉｅｎｓシアリダーゼ、Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ ｖｉｒｉｄｉｆａｃｉｅｎｓシアリダーゼ、ヒトＮｅｕ２シアリダーゼ又はヒトＮｅｕ４シアリダーゼである、請求項２６又は２７記載の方法。
【請求項２９】
前記シアリダーゼが、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓシアリダーゼである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記触媒ドメインのアミノ酸配列が、配列番号１に示すアミノ酸配列の、２７０番目のアミノ酸ないし２９０番目のアミノ酸のいずれかのアミノ酸に始まり、６６５番目のアミノ酸ないし９０１番目のアミノ酸のいずれかのアミノ酸に終わる、アミノ酸残基の配列を含む、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記シアリダーゼの触媒ドメインの配列が、配列番号２に示すアミノ酸残基の配列を含む、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記触媒ドメインの配列が、配列番号１に示すアミノ酸配列の、２７４番目のアミノ酸に始まり、６８１番目のアミノ酸に終わる、アミノ酸残基の配列を含む、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
前記触媒ドメインの配列が、配列番号１に示すアミノ酸配列の、２７４番目のアミノ酸に始まり、６６６番目のアミノ酸に終わる、アミノ酸残基の配列を含む、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記触媒ドメインの配列が、配列番号１に示すアミノ酸配列の、２９０番目のアミノ酸に始まり、６８１番目のアミノ酸に終わる、アミノ酸の配列を含む、請求項３０記載の方法。
【請求項３５】
前記融合タンパク質が、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）結合ドメインであるアンカードメインを含む、請求項２７及び２９ないし３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＧＡＧ結合ドメインが、ヒト血小板因子４のＧＡＧ結合ドメイン、ヒトインターロイキン８のＧＡＧ結合ドメイン、ヒト抗トロンビンＩＩＩのＧＡＧ結合ドメイン、ヒトアポ蛋白ＥのＧＡＧ結合ドメイン、ヒト血管関連遊走タンパク質（ｈｕｍａｎ ａｎｇｉｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｉｇｒａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ）のＧＡＧ結合ドメイン及びヒトアンフィレギュリンのＧＡＧ結合ドメインから選択される、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記ＧＡＧ結合ドメインのアミノ酸配列が、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７又は配列番号８に示すアミノ酸残基の配列を含む、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記ＧＡＧ結合ドメインのアミノ酸配列が、配列番号８に示すアミノ酸残基の配列を含む、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号９に示すアミノ酸残基の配列を含む、請求項２６記載の方法。
【請求項４０】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１０に示すアミノ酸残基の配列を含む、請求項２６記載の方法。
【請求項４１】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１１又は配列番号１２に示すアミノ酸残基の配列を含む、請求項２６記載の方法。
【請求項４２】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１３又は配列番号１４に示すアミノ酸残基の配列を含む、請求項２６記載の方法。
【請求項４３】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１７に示すアミノ酸残基の配列を含む、請求項２６記載の方法。
【請求項４４】
前記得られるマイクロ粒子組成物が、酸耐性コーティング剤、プロテアーゼ耐性コーティング剤、腸溶コーティング剤、充填剤、賦形剤、非活性成分、安定促進剤、味及び／又は芳香の調節剤若しくはマスキング剤、ビタミン類、治療剤、抗酸化剤、免疫調節剤、膜透過輸送調節剤、固結防止剤、キトサン又は流動促進剤を更に含む、請求項１ないし８、２６、２７、２９ないし３４及び３６ないし４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記マイクロ粒子中のタンパク質量が、工程ａ）の溶液中の総タンパク質量に対して、約８０％又は８０％ないし約９９％又は９９％を超える量である、請求項１ないし８、２６、２７、２９ないし３４及び３６ないし４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記温度が、約４℃ないし約−４５℃である、請求項１ないし８、２６、２７、２９ないし３４及び３６ないし４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記温度が、約２℃ないし約−２０℃である、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
前記温度が、約２℃ないし約−１５℃である、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
前記温度が、約０℃又は０℃ないし約−２℃又は−２℃から約−１５℃又は−１５℃ないし約−２０℃又は−２０℃の範囲にある、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
前記生じるタンパク質系組成物が、約５５℃、５０℃、４５℃、４４℃、４２℃、４０℃、３９℃、３８℃、３７℃又はこれを下回る温度において、約１週間ないし約１月、約１月ないし約６月、約６月ないし約１年、約１年ないし約２年、又は約２年ないし約５年の保存寿命を有する、請求項１ないし８、２６、２７、２９ないし３４、 ３６ないし４４及び４６ないし４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記溶液及び／又は生じる組成物が、活性薬剤を更に含む、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記活性薬剤が、抗糖尿病剤、抗痙攣薬、鎮痛剤、抗パーキンソン薬、抗炎症剤、カルシウムアンタゴニスト、麻酔薬、抗菌剤、抗マラリア剤、駆虫剤、血圧降下剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、α−アドレナリンアゴニスト、α遮断薬、殺生物剤、殺菌剤、呼吸器作用剤、β−アドレナリン遮断薬、避妊薬、心臓脈管薬、カルシウムチャネル阻害剤、抑制剤、診断剤、利尿剤、電解質、酵素、催眠剤、ホルモン、血糖降下剤、血糖上昇剤、筋収縮剤、筋弛緩剤、組織形成剤、糖タンパク質、核タンパク質、リポタンパク質、目薬、精神興奮剤、鎮静剤、ステロイド、交感神経様作用薬、副交感神経様作用薬、トランキライザー、経尿路剤、ワクチン、経膣剤、ビタミン類、ミネラル、非ステロイド系抗炎症剤、アンギオテンシン変換酵素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド及び多糖から選択される、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
前記活性薬剤が、抗糖尿病剤、酵素、ホルモン、ビタミン、ミネラル及び栄養補給剤から選択される、請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
前記タンパク質の少なくとも約９０％の活性が、約２５℃の温度での約６月ないし約１年の保存の後に保持されるように、前記マイクロ粒子の含水率が、調節される、請求項１ないし８、２６、２７、２９ないし３４、 ３６ないし４４、４６ないし４９、５２及び５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記マイクロ粒子の少なくとも約９０％が、約２５℃の温度での約６月ないし約１年の保存の後に凝集を起こさないように、前記マイクロ粒子の含水率が、調節される、請求項１ないし８、２６、２７、２９ないし３４、 ３６ないし４４、４６ないし４９、５２及び５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記タンパク質が、シアリダーゼの触媒ドメインとアンカードメインとを含む融合タンパク質であり、ここで、前記シアリダーゼの触媒ドメインが、前記融合タンパク質中の唯一のシアリダーゼ部位であり；前記有機溶媒が、約５体積％又は５体積％ないし約２０体積％又は２０体積％で添加され；前記対イオンは、約１ ｍＭ又は１ ｍＭないし約５ ｍＭ又は５ ｍＭの量で添加され；そして前記溶液のｐＨが、約４．５又は４．５ないし約５．５又は５．５に調節される、請求項１記載の方法。
【請求項５７】
前記シアリダーゼの触媒ドメインが、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓに由来し、前記アンカードメインが、ヒトアンフィレギュリン由来のＧＡＧ結合ドメインである、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記ｐＨが、約５．０である、請求項５６又は５７記載の方法。
【請求項５９】
前記対イオンが、グリシン、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸亜鉛、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム及び硫酸カルシウムから選択される、請求項５６又は５７記載の方法。
【請求項６０】
前記対イオンが、硫酸ナトリウムである、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
前記有機溶媒が、イソプロパノールである、請求項５６又は５７記載の方法。
【請求項６２】
前記溶液から前記マイクロ粒子を分離して、前記マイクロ粒子以外の成分を除去することを更に含む、請求項５６又は５７記載の方法。
【請求項６３】
前記生じる組成物が、前記タンパク質を含むマイクロ粒子から本質的に成る、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
前記分離が、沈澱又はろ過による、請求項６２記載の方法。
【請求項６５】
前記分離が、凍結乾燥による、請求項６２記載の方法。
【請求項６６】
前記マイクロ粒子の含水率が、約６％ないし約１２％である、請求項６２記載の方法。
【請求項６７】
前記マイクロ粒子の含水率が、約７％ないし約１０．５％である、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
シアリダーゼ又はシアリダーゼ融合タンパク質のマイクロ粒子を含む組成物。
【請求項６９】
前記タンパク質が、シアリダーゼ融合タンパク質であり、前記シアリダーゼ融合タンパク質が、シアリダーゼの触媒ドメインとアンカードメインとを含む、請求項６８記載の組成物。
【請求項７０】
前記シアリダーゼが、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓシアリダーゼ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓシアリダーゼ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｕｒｅａｆａｃｉｅｎｓシアリダーゼ、Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ ｖｉｒｉｄｉｆａｃｉｅｎｓシアリダーゼ、ヒトＮｅｕ２シアリダーゼ又はヒトＮｅｕ４シアリダーゼである、請求項６８又は６９記載の組成物。
【請求項７１】
前記シアリダーゼが、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓシアリダーゼである、請求項７０記載の組成物。
【請求項７２】
前記触媒ドメインのアミノ酸配列が、配列番号１に示すアミノ酸配列の、２７０番目のアミノ酸ないし２９０番目のアミノ酸のいずれかのアミノ酸残基に始まり、６６５番目のアミノ酸ないし９０１番目のアミノ酸のいずれかのアミノ酸残基に終わる、アミノ酸残基の配列を含む、請求項７１記載の組成物。
【請求項７３】
前記シアリダーゼの触媒ドメインの配列が、配列番号２に示すアミノ酸の配列を含む、請求項７２記載の組成物。
【請求項７４】
前記触媒ドメインの配列が、配列番号１に示すアミノ酸配列の、２７４番目のアミノ酸に始まり、６８１番目のアミノ酸に終わる、アミノ酸の配列を含む、請求項７２記載の組成物。
【請求項７５】
前記触媒ドメインの配列が、配列番号１に示すアミノ酸配列の、２９０番目のアミノ酸に始まり、６６６番目のアミノ酸に終わる、アミノ酸の配列を含む、請求項７２記載の組成物。
【請求項７６】
前記触媒ドメインの配列が、配列番号１に示すアミノ酸配列の、２９０番目のアミノ酸に始まり、６８１番目のアミノ酸に終わる、アミノ酸の配列を含む、請求項７２記載の組成物。
【請求項７７】
前記アンカードメインが、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）結合ドメインである、請求項６９ないし７６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７８】
前記ＧＡＧ結合ドメインが、ヒト血小板因子４のＧＡＧ結合ドメイン、ヒトインターロイキン８のＧＡＧ結合ドメイン、ヒト抗トロンビンＩＩＩのＧＡＧ結合ドメイン、ヒトアポ蛋白ＥのＧＡＧ結合ドメイン、ヒト血管関連遊走タンパク質（ｈｕｍａｎ ａｎｇｉｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｉｇｒａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ）のＧＡＧ結合ドメイン及びヒトアンフィレギュリンのＧＡＧ結合ドメインから選択される、請求項７７記載の組成物。
【請求項７９】
前記ＧＡＧ結合ドメインのアミノ酸配列が、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７又は配列番号８に示すアミノ酸の配列を含む、請求項７８記載の組成物。
【請求項８０】
前記ＧＡＧ結合ドメインのアミノ酸配列が、配列番号８に示すアミノ酸の配列を含む、請求項７９記載の組成物。
【請求項８１】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号９に示すアミノ酸の配列を含む、請求項６９記載の組成物。
【請求項８２】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１０に示すアミノ酸の配列を含む、請求項６９記載の組成物。
【請求項８３】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１１に示すアミノ酸の配列を含む、請求項６９記載の組成物。
【請求項８４】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１２に示すアミノ酸の配列を含む、請求項６９記載の組成物。
【請求項８５】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１３又は配列番号１４に示すアミノ酸の配列を含む、請求項６９記載の組成物。
【請求項８６】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１７に示すアミノ酸の配列を含む、請求項６９記載の組成物。
【請求項８７】
前記マイクロ粒子中のタンパク質量が、約６０重量％ないし約９９重量％を超える量である、請求項６８ないし８６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８８】
前記マイクロ粒子中のタンパク質量が、約６５重量％ないし約９０重量％である、請求項８７記載の組成物。
【請求項８９】
前記マイクロ粒子中のタンパク質量が、約７０重量％ないし約８５重量％、８６重量％、８７重量％、８８重量％、８９重量％又は９０重量％である、請求項８８記載の組成物。
【請求項９０】
前記マイクロ粒子中のタンパク質量が、約９０重量％ないし約９９重量％である、請求項８８記載の組成物。
【請求項９１】
約５５℃、５０℃、４５℃、４４℃、４２℃、４０℃、３９℃、３８℃、３７℃又はこれを下回る温度において、約１週間ないし約１月、約１月ないし約６月、約６月ないし約１年、約１年ないし約２年、又は約２年ないし約５年の保存寿命を有する、請求項６８ないし９０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９２】
前記マイクロ粒子が、酸耐性コーティング剤、プロテアーゼ耐性コーティング剤、腸溶コーティング剤、充填剤、賦形剤、非活性成分、安定促進剤、味及び／又は芳香の調節剤若しくはマスキング剤、ビタミン類、治療剤、抗酸化剤、免疫調節剤、膜透過輸送調節剤、固結防止剤、キトサン又は流動促進剤を更に含む、請求項６８ないし９１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９３】
活性薬剤を更に含む、請求項６８ないし９２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９４】
前記活性薬剤が、抗糖尿病剤、抗痙攣薬、鎮痛剤、抗パーキンソン薬、抗炎症剤、カルシウムアンタゴニスト、麻酔薬、抗菌剤、抗マラリア剤、駆虫剤、血圧降下剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、α−アドレナリンアゴニスト、α遮断薬、殺生物剤、殺菌剤、呼吸器作用剤、β−アドレナリン遮断薬、避妊薬、心臓脈管薬、カルシウムチャネル阻害剤、抑制剤、診断剤、利尿剤、電解質、酵素、催眠剤、ホルモン、血糖降下剤、血糖上昇剤、筋収縮剤、筋弛緩剤、組織形成剤、糖タンパク質、核タンパク質、リポタンパク質、目薬、精神興奮剤、鎮静剤、ステロイド、交感神経様作用薬、副交感神経様作用薬、トランキライザー、経尿路剤、ワクチン、経膣剤、ビタミン類、ミネラル、非ステロイド系抗炎症剤、アンギオテンシン変換酵素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド及び多糖から選択される、請求項９３記載の組成物。
【請求項９５】
前記活性薬剤が、抗糖尿病剤、酵素、ホルモン、ビタミン、ミネラル及び栄養補給剤から選択される、請求項９３記載の組成物。
【請求項９６】
前記タンパク質の少なくとも約９０％の活性が、約２５℃の温度での約６月ないし約１年の保存の後に保持されるように、前記マイクロ粒子の含水率が、調節される、請求項６８ないし９５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９７】
前記マイクロ粒子が、対イオンを更に含む、請求項６８ないし９６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９８】
前記対イオンが、陰イオン、陽イオン、又は双性イオンである、請求項９７記載の組成物。
【請求項９９】
前記対イオンが、グリシン、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸亜鉛、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム及び硫酸カルシウムから選択される、請求項９７記載の組成物。
【請求項１００】
前記対イオンが、硫酸ナトリウムである、請求項９９記載の組成物。
【請求項１０１】
前記マイクロ粒子中の前記対イオンの量が、約０．５重量％又は０．５重量％ないし約５重量％又は５重量％である、請求項６８ないし１００のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０２】
前記マイクロ粒子中の前記対イオンの量が、約０．５重量％又は０．５重量％ないし約２重量％又は２重量％である、請求項１０１記載の組成物。
【請求項１０３】
前記マイクロ粒子中の対イオンの量が、約１重量％又は１重量％ないし約２重量％又は２重量％である、請求項１０２記載の組成物。
【請求項１０４】
前記マイクロ粒子中の含水率が、約６重量％又は６重量％ないし約１２重量％又は１２重量％である、請求項６８ないし１０３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０５】
前記マイクロ粒子中の含水率が、約７重量％又は７重量％ないし約１０．５重量％又は１０．５重量％である、請求項１０４記載の組成物。
【請求項１０６】
経口投与用である、請求項６８ないし１０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０７】
摂取用である、請求項１０６記載の組成物。
【請求項１０８】
静脈内、鼻腔内、非経口、経肺、皮下、点眼又は筋肉内投与用である、請求項６８ないし１０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０９】
吸入用である、請求項６８ないし１０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１０】
前記マイクロ粒子のサイズが、約０．００１ μｍ又は０．００１ μｍないし約５０ μｍ又は５０ μｍである、請求項６８ないし１１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１１】
前記マイクロ粒子のサイズが、約０．３ μｍ又は０．３ μｍないし約３０ μｍ又は３０ μｍである、請求項１１０記載の組成物。
【請求項１１２】
前記マイクロ粒子のサイズが、約０．５ μｍ又は０．５ μｍないし約１０ μｍ又は１０ μｍである、請求項１１１記載の組成物。
【請求項１１３】
前記マイクロ粒子のサイズが、約０．５ μｍ又は０．５ μｍないし約５．０ μｍ又は５．０ μｍである、請求項１１２記載の組成物。
【請求項１１４】
前記マイクロ粒子のサイズが、約１．０ μｍ又は１．０ μｍないし約５．０ μｍ又は５．０ μｍである、請求項１１３記載の組成物。
【請求項１１５】
前記マイクロ粒子のサイズが、約１．０ μｍないし約２．０、３．０、４．０又は５．０ μｍである、請求項１１４記載の組成物。
【請求項１１６】
添加される有機溶媒の量が、約０．１体積％又は０．１体積％ないし約５０体積％又は５０体積％である、請求項１ないし８、５６又は５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１７】
添加される有機溶媒の量が、約１体積％又は１体積％ないし約３０体積％又は３０体積％である、請求項１１６記載の方法。
【請求項１１８】
添加される有機溶媒の量が、約５体積％又は５体積％ないし約３０体積％又は３０体積％である、請求項１１７記載の方法。
【請求項１１９】
添加される有機溶媒の量が、約１０体積％又は１０体積％ないし約３０体積％又は３０体積％である、請求項１１８記載の方法。
【請求項１２０】
添加される有機溶媒の量が、約１５体積％又は１５体積％ないし約２０体積％又は２０体積％である、請求項１１９記載の方法。
【請求項１２１】
前記溶液に添加される対イオンの濃度が、約０．１ ｍＭ又は０．１ ｍＭないし約１００ ｍＭ又は１００ ｍＭである、請求項１ないし８、５６又は５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記溶液に添加される対イオンの濃度が、約０．２ ｍＭ又は０．２ ｍＭないし約５０ ｍＭ又は５０ ｍＭである、請求項１２１記載の方法。
【請求項１２３】
前記溶液に添加される対イオンの濃度が、約０．３ ｍＭ又は０．３ ｍＭないし約３０ ｍＭ又は３０ ｍＭである、請求項１２２記載の方法。
【請求項１２４】
前記溶液に添加される対イオンの濃度が、約０．５ ｍＭ又は０．５ ｍＭないし約２０ ｍＭ又は２０ ｍＭである、請求項１２３記載の方法。
【請求項１２５】
前記溶液に添加される対イオンの濃度が、約１ ｍＭ又は１ ｍＭないし約１０ ｍＭ又は１０ ｍＭである、請求項１２４記載の方法。
【請求項１２６】
前記溶液に添加される対イオンの濃度が、約５ ｍＭ又は５ ｍＭである、請求項１２５記載の方法。
【請求項１２７】
請求項６８ないし１１５のいずれか１項に記載の組成物と、前記組成物用の包装材料と、前記組成物が治療に適用されることを示すラベルと、を含む製品。
【請求項１２８】
前記治療の適用が、インフルエンザに対してなされる、請求項１２７記載の製品。
【請求項１２９】
前記組成物の経肺投与用の吸入器を更に含む、請求項１２７又は１２８記載の製品。
【請求項１３０】
前記吸入器が、乾燥粉末吸入器、定量吸入器又は静電送達用装置である、請求項１２９記載の製品。
【請求項１３１】
前記漸次的な冷却が、約０．０１℃／分又は０．０１℃／分ないし約２０℃／分又は２０℃／分の速度で行われる、請求項１ないし８、２６、２７、２９ないし３４、３６ないし４４、４６ないし４９、５２及び５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３２】
前記漸次的な冷却が、約０．０５℃／分若しくは０．０５℃／分又は約０．１℃／分若しくは０．１℃／分ないし約１０℃／分若しくは１０℃／分又は約１５℃／分若しくは１５℃／分の速度で行われる、請求項１３１記載の方法。
【請求項１３３】
前記漸次的な冷却が、約０．２℃／分又は０．２℃／分ないし約５℃／分又は５℃／分の速度で行われる、請求項１３２記載の方法。
【請求項１３４】
前記漸次的な冷却が、約０．５℃／分又は０．５℃／分ないし約２℃／分又は２℃／分の速度で行われる、請求項１３３記載の方法。
【請求項１３５】
前記漸次的な冷却が、約１℃／分又は１℃／分の速度で行われる、請求項１３４記載の方法。
【請求項１３６】
前記マイクロ粒子のサイズが、約０．００１ μｍ又は０．００１ μｍないし約５０ μｍ又は５０ μｍである、請求項１ないし８、２６、２７、２９ないし３４、３６ないし４４、４６ないし４９、５２及び５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記マイクロ粒子のサイズが、約０．３ μｍ又は０．３ μｍないし約３０ μｍ又は３０ μｍである、請求項１３６記載の方法。
【請求項１３８】
前記マイクロ粒子のサイズが、約０．５ μｍ又は０．５ μｍないし約１０ μｍ又は１０ μｍである、請求項１３７記載の方法。
【請求項１３９】
前記マイクロ粒子のサイズが、約０．５ μｍ又は０．５ μｍないし約５．０ μｍ又は５．０ μｍである、請求項１３８記載の方法。
【請求項１４０】
前記マイクロ粒子のサイズが、約１．０ μｍ又は１．０ μｍないし約５．０ μｍ又は５．０ μｍである、請求項１３９記載の方法。
【請求項１４１】
前記マイクロ粒子のサイズが、約１．０ μｍないし約２．０、３．０、４．０又は５．０ μｍである、請求項１４０記載の方法。
【請求項１】
タンパク質系組成物の作製方法であって：
ａ） 水性溶媒中に前記タンパク質を含む溶液に対イオンを添加すること；
ｂ） 前記溶液に有機溶媒を添加すること；及び
ｃ） 前記溶媒を漸次的に約２５℃未満の温度にまで冷却すること、
を含み、これによって、前記タンパク質を含むマイクロ粒子を含有する組成物が得られ、ここで、工程ａ）、ｂ）及びｃ）が、同時に、連続的に、断続的に、又はあらゆる順序で行われる方法。
【請求項２】
工程ａ）及びｂ）が、同時に、又はあらゆる順序で連続して行われ、その後に、工程ｃ）が行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）、ｂ）及びｃ）が、ａ）、次いでｂ）、次いでｃ）の順序で連続して行われる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記有機溶媒が、前記水性溶媒と混和可能であるか又は部分的に混和可能である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程ｃ）の後に、前記溶液から前記マイクロ粒子を分離して、前記マイクロ粒子以外の成分を除去することを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、前記タンパク質を含むマイクロ粒子から本質的に成る、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記分離が、沈澱又はろ過によって達成される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記分離が、凍結乾燥によって達成される、請求項５記載の方法。
【請求項９】
前記有機溶媒が、脂肪族アルコール、芳香族アルコール、クロロホルム、塩化ジメチル、多価糖アルコール、芳香族炭化水素、アルデヒド、ケトン、エステル、エーテル、ジオキサン、アルカン、アルケン、共役ジエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、ポリオール、ポリイミド、ポリエステル、ポリアルデヒド及びこれらの混合物から選択される、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒が、脂肪族アルコール又は芳香族アルコールである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記有機溶媒が、脂肪族アルコールである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記脂肪族アルコールが、イソプロパノールである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記対イオンが、陰イオン性化合物、陽イオン性化合物及び双性イオン性化合物から選択される、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対イオンが、陰イオン性化合物である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記陰イオン性化合物が、グリシン、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸亜鉛、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム及び硫酸カルシウムから選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記陰イオン性化合物が、硫酸ナトリウムである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記マイクロ粒子が、沈澱、相分離又はコロイド形成により得られる、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶液のｐＨが、前記タンパク質のｐｌであるか又はｐｌを下回る、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶液のｐＨが、約４．０又は４．０ないし約９．０又は９．０である、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶液のｐＨが、約４．５又は４．５ないし約８．０又は８．０である、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記溶液のｐＨが、約４．５又は４．５ないし約６．５又は６．５である、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶液のｐＨが、約４．５又は４．５ないし約５．５又は５．５である、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記タンパク質が、シアリダーゼ、シアリダーゼ融合タンパク質、プロテアーゼ、プロテアーゼ阻害剤、サイトカイン、インシュリン、ヒト成長ホルモン、カルシトニン、組換えヒトＤＮａｓｅ、インターフェロン及び副甲状腺ホルモンから選択される、請求項１ないし８、１２、１５、１６又は２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記タンパク質が、プロテアーゼ阻害剤である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記プロテアーゼ阻害剤が、ヒトプロテアーゼインヒビター８（ＰＩ８）である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記タンパク質が、シアリダーゼ融合タンパク質である、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
前記シアリダーゼ融合タンパク質が、シアリダーゼシアリダーゼの触媒ドメイン及びアンカードメインを含み、ここで、前記シアリダーゼの触媒ドメインが、前記シアリダーゼ融合タンパク質中の唯一のシアリダーゼ部位である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記シアリダーゼが、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓシアリダーゼ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓシアリダーゼ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｕｒｅａｆａｃｉｅｎｓシアリダーゼ、Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ ｖｉｒｉｄｉｆａｃｉｅｎｓシアリダーゼ、ヒトＮｅｕ２シアリダーゼ又はヒトＮｅｕ４シアリダーゼである、請求項２６又は２７記載の方法。
【請求項２９】
前記シアリダーゼが、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓシアリダーゼである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記触媒ドメインのアミノ酸配列が、配列番号１に示すアミノ酸配列の、２７０番目のアミノ酸ないし２９０番目のアミノ酸のいずれかのアミノ酸に始まり、６６５番目のアミノ酸ないし９０１番目のアミノ酸のいずれかのアミノ酸に終わる、アミノ酸残基の配列を含む、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記シアリダーゼの触媒ドメインの配列が、配列番号２に示すアミノ酸残基の配列を含む、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記触媒ドメインの配列が、配列番号１に示すアミノ酸配列の、２７４番目のアミノ酸に始まり、６８１番目のアミノ酸に終わる、アミノ酸残基の配列を含む、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
前記触媒ドメインの配列が、配列番号１に示すアミノ酸配列の、２７４番目のアミノ酸に始まり、６６６番目のアミノ酸に終わる、アミノ酸残基の配列を含む、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記触媒ドメインの配列が、配列番号１に示すアミノ酸配列の、２９０番目のアミノ酸に始まり、６８１番目のアミノ酸に終わる、アミノ酸の配列を含む、請求項３０記載の方法。
【請求項３５】
前記融合タンパク質が、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）結合ドメインであるアンカードメインを含む、請求項２７及び２９ないし３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＧＡＧ結合ドメインが、ヒト血小板因子４のＧＡＧ結合ドメイン、ヒトインターロイキン８のＧＡＧ結合ドメイン、ヒト抗トロンビンＩＩＩのＧＡＧ結合ドメイン、ヒトアポ蛋白ＥのＧＡＧ結合ドメイン、ヒト血管関連遊走タンパク質（ｈｕｍａｎ ａｎｇｉｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｉｇｒａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ）のＧＡＧ結合ドメイン及びヒトアンフィレギュリンのＧＡＧ結合ドメインから選択される、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記ＧＡＧ結合ドメインのアミノ酸配列が、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７又は配列番号８に示すアミノ酸残基の配列を含む、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記ＧＡＧ結合ドメインのアミノ酸配列が、配列番号８に示すアミノ酸残基の配列を含む、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号９に示すアミノ酸残基の配列を含む、請求項２６記載の方法。
【請求項４０】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１０に示すアミノ酸残基の配列を含む、請求項２６記載の方法。
【請求項４１】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１１又は配列番号１２に示すアミノ酸残基の配列を含む、請求項２６記載の方法。
【請求項４２】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１３又は配列番号１４に示すアミノ酸残基の配列を含む、請求項２６記載の方法。
【請求項４３】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１７に示すアミノ酸残基の配列を含む、請求項２６記載の方法。
【請求項４４】
前記得られるマイクロ粒子組成物が、酸耐性コーティング剤、プロテアーゼ耐性コーティング剤、腸溶コーティング剤、充填剤、賦形剤、非活性成分、安定促進剤、味及び／又は芳香の調節剤若しくはマスキング剤、ビタミン類、治療剤、抗酸化剤、免疫調節剤、膜透過輸送調節剤、固結防止剤、キトサン又は流動促進剤を更に含む、請求項１ないし８、２６、２７、２９ないし３４及び３６ないし４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記マイクロ粒子中のタンパク質量が、工程ａ）の溶液中の総タンパク質量に対して、約８０％又は８０％ないし約９９％又は９９％を超える量である、請求項１ないし８、２６、２７、２９ないし３４及び３６ないし４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記温度が、約４℃ないし約−４５℃である、請求項１ないし８、２６、２７、２９ないし３４及び３６ないし４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記温度が、約２℃ないし約−２０℃である、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
前記温度が、約２℃ないし約−１５℃である、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
前記温度が、約０℃又は０℃ないし約−２℃又は−２℃から約−１５℃又は−１５℃ないし約−２０℃又は−２０℃の範囲にある、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
前記生じるタンパク質系組成物が、約５５℃、５０℃、４５℃、４４℃、４２℃、４０℃、３９℃、３８℃、３７℃又はこれを下回る温度において、約１週間ないし約１月、約１月ないし約６月、約６月ないし約１年、約１年ないし約２年、又は約２年ないし約５年の保存寿命を有する、請求項１ないし８、２６、２７、２９ないし３４、 ３６ないし４４及び４６ないし４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記溶液及び／又は生じる組成物が、活性薬剤を更に含む、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記活性薬剤が、抗糖尿病剤、抗痙攣薬、鎮痛剤、抗パーキンソン薬、抗炎症剤、カルシウムアンタゴニスト、麻酔薬、抗菌剤、抗マラリア剤、駆虫剤、血圧降下剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、α−アドレナリンアゴニスト、α遮断薬、殺生物剤、殺菌剤、呼吸器作用剤、β−アドレナリン遮断薬、避妊薬、心臓脈管薬、カルシウムチャネル阻害剤、抑制剤、診断剤、利尿剤、電解質、酵素、催眠剤、ホルモン、血糖降下剤、血糖上昇剤、筋収縮剤、筋弛緩剤、組織形成剤、糖タンパク質、核タンパク質、リポタンパク質、目薬、精神興奮剤、鎮静剤、ステロイド、交感神経様作用薬、副交感神経様作用薬、トランキライザー、経尿路剤、ワクチン、経膣剤、ビタミン類、ミネラル、非ステロイド系抗炎症剤、アンギオテンシン変換酵素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド及び多糖から選択される、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
前記活性薬剤が、抗糖尿病剤、酵素、ホルモン、ビタミン、ミネラル及び栄養補給剤から選択される、請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
前記タンパク質の少なくとも約９０％の活性が、約２５℃の温度での約６月ないし約１年の保存の後に保持されるように、前記マイクロ粒子の含水率が、調節される、請求項１ないし８、２６、２７、２９ないし３４、 ３６ないし４４、４６ないし４９、５２及び５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記マイクロ粒子の少なくとも約９０％が、約２５℃の温度での約６月ないし約１年の保存の後に凝集を起こさないように、前記マイクロ粒子の含水率が、調節される、請求項１ないし８、２６、２７、２９ないし３４、 ３６ないし４４、４６ないし４９、５２及び５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記タンパク質が、シアリダーゼの触媒ドメインとアンカードメインとを含む融合タンパク質であり、ここで、前記シアリダーゼの触媒ドメインが、前記融合タンパク質中の唯一のシアリダーゼ部位であり；前記有機溶媒が、約５体積％又は５体積％ないし約２０体積％又は２０体積％で添加され；前記対イオンは、約１ ｍＭ又は１ ｍＭないし約５ ｍＭ又は５ ｍＭの量で添加され；そして前記溶液のｐＨが、約４．５又は４．５ないし約５．５又は５．５に調節される、請求項１記載の方法。
【請求項５７】
前記シアリダーゼの触媒ドメインが、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓに由来し、前記アンカードメインが、ヒトアンフィレギュリン由来のＧＡＧ結合ドメインである、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記ｐＨが、約５．０である、請求項５６又は５７記載の方法。
【請求項５９】
前記対イオンが、グリシン、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸亜鉛、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム及び硫酸カルシウムから選択される、請求項５６又は５７記載の方法。
【請求項６０】
前記対イオンが、硫酸ナトリウムである、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
前記有機溶媒が、イソプロパノールである、請求項５６又は５７記載の方法。
【請求項６２】
前記溶液から前記マイクロ粒子を分離して、前記マイクロ粒子以外の成分を除去することを更に含む、請求項５６又は５７記載の方法。
【請求項６３】
前記生じる組成物が、前記タンパク質を含むマイクロ粒子から本質的に成る、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
前記分離が、沈澱又はろ過による、請求項６２記載の方法。
【請求項６５】
前記分離が、凍結乾燥による、請求項６２記載の方法。
【請求項６６】
前記マイクロ粒子の含水率が、約６％ないし約１２％である、請求項６２記載の方法。
【請求項６７】
前記マイクロ粒子の含水率が、約７％ないし約１０．５％である、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
シアリダーゼ又はシアリダーゼ融合タンパク質のマイクロ粒子を含む組成物。
【請求項６９】
前記タンパク質が、シアリダーゼ融合タンパク質であり、前記シアリダーゼ融合タンパク質が、シアリダーゼの触媒ドメインとアンカードメインとを含む、請求項６８記載の組成物。
【請求項７０】
前記シアリダーゼが、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓシアリダーゼ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓシアリダーゼ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｕｒｅａｆａｃｉｅｎｓシアリダーゼ、Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ ｖｉｒｉｄｉｆａｃｉｅｎｓシアリダーゼ、ヒトＮｅｕ２シアリダーゼ又はヒトＮｅｕ４シアリダーゼである、請求項６８又は６９記載の組成物。
【請求項７１】
前記シアリダーゼが、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓシアリダーゼである、請求項７０記載の組成物。
【請求項７２】
前記触媒ドメインのアミノ酸配列が、配列番号１に示すアミノ酸配列の、２７０番目のアミノ酸ないし２９０番目のアミノ酸のいずれかのアミノ酸残基に始まり、６６５番目のアミノ酸ないし９０１番目のアミノ酸のいずれかのアミノ酸残基に終わる、アミノ酸残基の配列を含む、請求項７１記載の組成物。
【請求項７３】
前記シアリダーゼの触媒ドメインの配列が、配列番号２に示すアミノ酸の配列を含む、請求項７２記載の組成物。
【請求項７４】
前記触媒ドメインの配列が、配列番号１に示すアミノ酸配列の、２７４番目のアミノ酸に始まり、６８１番目のアミノ酸に終わる、アミノ酸の配列を含む、請求項７２記載の組成物。
【請求項７５】
前記触媒ドメインの配列が、配列番号１に示すアミノ酸配列の、２９０番目のアミノ酸に始まり、６６６番目のアミノ酸に終わる、アミノ酸の配列を含む、請求項７２記載の組成物。
【請求項７６】
前記触媒ドメインの配列が、配列番号１に示すアミノ酸配列の、２９０番目のアミノ酸に始まり、６８１番目のアミノ酸に終わる、アミノ酸の配列を含む、請求項７２記載の組成物。
【請求項７７】
前記アンカードメインが、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）結合ドメインである、請求項６９ないし７６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７８】
前記ＧＡＧ結合ドメインが、ヒト血小板因子４のＧＡＧ結合ドメイン、ヒトインターロイキン８のＧＡＧ結合ドメイン、ヒト抗トロンビンＩＩＩのＧＡＧ結合ドメイン、ヒトアポ蛋白ＥのＧＡＧ結合ドメイン、ヒト血管関連遊走タンパク質（ｈｕｍａｎ ａｎｇｉｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｉｇｒａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ）のＧＡＧ結合ドメイン及びヒトアンフィレギュリンのＧＡＧ結合ドメインから選択される、請求項７７記載の組成物。
【請求項７９】
前記ＧＡＧ結合ドメインのアミノ酸配列が、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７又は配列番号８に示すアミノ酸の配列を含む、請求項７８記載の組成物。
【請求項８０】
前記ＧＡＧ結合ドメインのアミノ酸配列が、配列番号８に示すアミノ酸の配列を含む、請求項７９記載の組成物。
【請求項８１】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号９に示すアミノ酸の配列を含む、請求項６９記載の組成物。
【請求項８２】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１０に示すアミノ酸の配列を含む、請求項６９記載の組成物。
【請求項８３】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１１に示すアミノ酸の配列を含む、請求項６９記載の組成物。
【請求項８４】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１２に示すアミノ酸の配列を含む、請求項６９記載の組成物。
【請求項８５】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１３又は配列番号１４に示すアミノ酸の配列を含む、請求項６９記載の組成物。
【請求項８６】
前記シアリダーゼ融合タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号１７に示すアミノ酸の配列を含む、請求項６９記載の組成物。
【請求項８７】
前記マイクロ粒子中のタンパク質量が、約６０重量％ないし約９９重量％を超える量である、請求項６８ないし８６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８８】
前記マイクロ粒子中のタンパク質量が、約６５重量％ないし約９０重量％である、請求項８７記載の組成物。
【請求項８９】
前記マイクロ粒子中のタンパク質量が、約７０重量％ないし約８５重量％、８６重量％、８７重量％、８８重量％、８９重量％又は９０重量％である、請求項８８記載の組成物。
【請求項９０】
前記マイクロ粒子中のタンパク質量が、約９０重量％ないし約９９重量％である、請求項８８記載の組成物。
【請求項９１】
約５５℃、５０℃、４５℃、４４℃、４２℃、４０℃、３９℃、３８℃、３７℃又はこれを下回る温度において、約１週間ないし約１月、約１月ないし約６月、約６月ないし約１年、約１年ないし約２年、又は約２年ないし約５年の保存寿命を有する、請求項６８ないし９０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９２】
前記マイクロ粒子が、酸耐性コーティング剤、プロテアーゼ耐性コーティング剤、腸溶コーティング剤、充填剤、賦形剤、非活性成分、安定促進剤、味及び／又は芳香の調節剤若しくはマスキング剤、ビタミン類、治療剤、抗酸化剤、免疫調節剤、膜透過輸送調節剤、固結防止剤、キトサン又は流動促進剤を更に含む、請求項６８ないし９１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９３】
活性薬剤を更に含む、請求項６８ないし９２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９４】
前記活性薬剤が、抗糖尿病剤、抗痙攣薬、鎮痛剤、抗パーキンソン薬、抗炎症剤、カルシウムアンタゴニスト、麻酔薬、抗菌剤、抗マラリア剤、駆虫剤、血圧降下剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、α−アドレナリンアゴニスト、α遮断薬、殺生物剤、殺菌剤、呼吸器作用剤、β−アドレナリン遮断薬、避妊薬、心臓脈管薬、カルシウムチャネル阻害剤、抑制剤、診断剤、利尿剤、電解質、酵素、催眠剤、ホルモン、血糖降下剤、血糖上昇剤、筋収縮剤、筋弛緩剤、組織形成剤、糖タンパク質、核タンパク質、リポタンパク質、目薬、精神興奮剤、鎮静剤、ステロイド、交感神経様作用薬、副交感神経様作用薬、トランキライザー、経尿路剤、ワクチン、経膣剤、ビタミン類、ミネラル、非ステロイド系抗炎症剤、アンギオテンシン変換酵素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド及び多糖から選択される、請求項９３記載の組成物。
【請求項９５】
前記活性薬剤が、抗糖尿病剤、酵素、ホルモン、ビタミン、ミネラル及び栄養補給剤から選択される、請求項９３記載の組成物。
【請求項９６】
前記タンパク質の少なくとも約９０％の活性が、約２５℃の温度での約６月ないし約１年の保存の後に保持されるように、前記マイクロ粒子の含水率が、調節される、請求項６８ないし９５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９７】
前記マイクロ粒子が、対イオンを更に含む、請求項６８ないし９６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９８】
前記対イオンが、陰イオン、陽イオン、又は双性イオンである、請求項９７記載の組成物。
【請求項９９】
前記対イオンが、グリシン、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸亜鉛、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム及び硫酸カルシウムから選択される、請求項９７記載の組成物。
【請求項１００】
前記対イオンが、硫酸ナトリウムである、請求項９９記載の組成物。
【請求項１０１】
前記マイクロ粒子中の前記対イオンの量が、約０．５重量％又は０．５重量％ないし約５重量％又は５重量％である、請求項６８ないし１００のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０２】
前記マイクロ粒子中の前記対イオンの量が、約０．５重量％又は０．５重量％ないし約２重量％又は２重量％である、請求項１０１記載の組成物。
【請求項１０３】
前記マイクロ粒子中の対イオンの量が、約１重量％又は１重量％ないし約２重量％又は２重量％である、請求項１０２記載の組成物。
【請求項１０４】
前記マイクロ粒子中の含水率が、約６重量％又は６重量％ないし約１２重量％又は１２重量％である、請求項６８ないし１０３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０５】
前記マイクロ粒子中の含水率が、約７重量％又は７重量％ないし約１０．５重量％又は１０．５重量％である、請求項１０４記載の組成物。
【請求項１０６】
経口投与用である、請求項６８ないし１０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０７】
摂取用である、請求項１０６記載の組成物。
【請求項１０８】
静脈内、鼻腔内、非経口、経肺、皮下、点眼又は筋肉内投与用である、請求項６８ないし１０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０９】
吸入用である、請求項６８ないし１０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１０】
前記マイクロ粒子のサイズが、約０．００１ μｍ又は０．００１ μｍないし約５０ μｍ又は５０ μｍである、請求項６８ないし１１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１１】
前記マイクロ粒子のサイズが、約０．３ μｍ又は０．３ μｍないし約３０ μｍ又は３０ μｍである、請求項１１０記載の組成物。
【請求項１１２】
前記マイクロ粒子のサイズが、約０．５ μｍ又は０．５ μｍないし約１０ μｍ又は１０ μｍである、請求項１１１記載の組成物。
【請求項１１３】
前記マイクロ粒子のサイズが、約０．５ μｍ又は０．５ μｍないし約５．０ μｍ又は５．０ μｍである、請求項１１２記載の組成物。
【請求項１１４】
前記マイクロ粒子のサイズが、約１．０ μｍ又は１．０ μｍないし約５．０ μｍ又は５．０ μｍである、請求項１１３記載の組成物。
【請求項１１５】
前記マイクロ粒子のサイズが、約１．０ μｍないし約２．０、３．０、４．０又は５．０ μｍである、請求項１１４記載の組成物。
【請求項１１６】
添加される有機溶媒の量が、約０．１体積％又は０．１体積％ないし約５０体積％又は５０体積％である、請求項１ないし８、５６又は５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１７】
添加される有機溶媒の量が、約１体積％又は１体積％ないし約３０体積％又は３０体積％である、請求項１１６記載の方法。
【請求項１１８】
添加される有機溶媒の量が、約５体積％又は５体積％ないし約３０体積％又は３０体積％である、請求項１１７記載の方法。
【請求項１１９】
添加される有機溶媒の量が、約１０体積％又は１０体積％ないし約３０体積％又は３０体積％である、請求項１１８記載の方法。
【請求項１２０】
添加される有機溶媒の量が、約１５体積％又は１５体積％ないし約２０体積％又は２０体積％である、請求項１１９記載の方法。
【請求項１２１】
前記溶液に添加される対イオンの濃度が、約０．１ ｍＭ又は０．１ ｍＭないし約１００ ｍＭ又は１００ ｍＭである、請求項１ないし８、５６又は５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記溶液に添加される対イオンの濃度が、約０．２ ｍＭ又は０．２ ｍＭないし約５０ ｍＭ又は５０ ｍＭである、請求項１２１記載の方法。
【請求項１２３】
前記溶液に添加される対イオンの濃度が、約０．３ ｍＭ又は０．３ ｍＭないし約３０ ｍＭ又は３０ ｍＭである、請求項１２２記載の方法。
【請求項１２４】
前記溶液に添加される対イオンの濃度が、約０．５ ｍＭ又は０．５ ｍＭないし約２０ ｍＭ又は２０ ｍＭである、請求項１２３記載の方法。
【請求項１２５】
前記溶液に添加される対イオンの濃度が、約１ ｍＭ又は１ ｍＭないし約１０ ｍＭ又は１０ ｍＭである、請求項１２４記載の方法。
【請求項１２６】
前記溶液に添加される対イオンの濃度が、約５ ｍＭ又は５ ｍＭである、請求項１２５記載の方法。
【請求項１２７】
請求項６８ないし１１５のいずれか１項に記載の組成物と、前記組成物用の包装材料と、前記組成物が治療に適用されることを示すラベルと、を含む製品。
【請求項１２８】
前記治療の適用が、インフルエンザに対してなされる、請求項１２７記載の製品。
【請求項１２９】
前記組成物の経肺投与用の吸入器を更に含む、請求項１２７又は１２８記載の製品。
【請求項１３０】
前記吸入器が、乾燥粉末吸入器、定量吸入器又は静電送達用装置である、請求項１２９記載の製品。
【請求項１３１】
前記漸次的な冷却が、約０．０１℃／分又は０．０１℃／分ないし約２０℃／分又は２０℃／分の速度で行われる、請求項１ないし８、２６、２７、２９ないし３４、３６ないし４４、４６ないし４９、５２及び５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３２】
前記漸次的な冷却が、約０．０５℃／分若しくは０．０５℃／分又は約０．１℃／分若しくは０．１℃／分ないし約１０℃／分若しくは１０℃／分又は約１５℃／分若しくは１５℃／分の速度で行われる、請求項１３１記載の方法。
【請求項１３３】
前記漸次的な冷却が、約０．２℃／分又は０．２℃／分ないし約５℃／分又は５℃／分の速度で行われる、請求項１３２記載の方法。
【請求項１３４】
前記漸次的な冷却が、約０．５℃／分又は０．５℃／分ないし約２℃／分又は２℃／分の速度で行われる、請求項１３３記載の方法。
【請求項１３５】
前記漸次的な冷却が、約１℃／分又は１℃／分の速度で行われる、請求項１３４記載の方法。
【請求項１３６】
前記マイクロ粒子のサイズが、約０．００１ μｍ又は０．００１ μｍないし約５０ μｍ又は５０ μｍである、請求項１ないし８、２６、２７、２９ないし３４、３６ないし４４、４６ないし４９、５２及び５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記マイクロ粒子のサイズが、約０．３ μｍ又は０．３ μｍないし約３０ μｍ又は３０ μｍである、請求項１３６記載の方法。
【請求項１３８】
前記マイクロ粒子のサイズが、約０．５ μｍ又は０．５ μｍないし約１０ μｍ又は１０ μｍである、請求項１３７記載の方法。
【請求項１３９】
前記マイクロ粒子のサイズが、約０．５ μｍ又は０．５ μｍないし約５．０ μｍ又は５．０ μｍである、請求項１３８記載の方法。
【請求項１４０】
前記マイクロ粒子のサイズが、約１．０ μｍ又は１．０ μｍないし約５．０ μｍ又は５．０ μｍである、請求項１３９記載の方法。
【請求項１４１】
前記マイクロ粒子のサイズが、約１．０ μｍないし約２．０、３．０、４．０又は５．０ μｍである、請求項１４０記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５２４６６７（Ｐ２００９−５２４６６７Ａ）
【公表日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５２３８８（Ｐ２００８−５５２３８８）
【出願日】平成１９年１月２４日（２００７．１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００１９１４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１４８８１
【国際公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（５０８２２１８３３）ネクスバイオ，インク． (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２４日（２００７．１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００１９１４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１４８８１
【国際公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（５０８２２１８３３）ネクスバイオ，インク． (4)
【Ｆターム（参考）】
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