（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のカリウムまたはナトリウム塩および医薬におけるそれらの使用
本発明は、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−（メチルスルホニル）オキシ｝フェノキシ）エチル］フェニル］プロパン酸のカリウム塩またはナトリウム塩、それらの製造のための工程、インスリン耐性に関連してもしなくてもよい脂質疾患（脂質代謝異常）およびメタボリックシンドロームの他の徴候を含む臨床状態を処置することにおけるそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明が属する技術分野
本発明は（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−（メチルスルホニル）オキシ｝フェノキシ）エチル］フェニル］プロパン酸のある種の新規な塩、とりわけそのカリウムおよびナトリウム塩、そのような化合物を製造するための方法、インスリン耐性に関連してもしなくてもよい脂質疾患（脂質代謝異常）および他のメタボリックシンドロームの徴候を含む臨床状態を処置することにおけるそれらの有用性、それらの治療的使用の方法、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
２型糖尿病を含むメタボリックシンドロームは、付随する高インスリン血症を伴うインスリン耐性、おそらく２型糖尿病、動脈性高血圧、中心性（内臓）肥満、一般に上昇したＶＬＤＬ（極低密度リポ蛋白質）、小濃密ＬＤＬ粒子および減少したＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）濃度を特徴とする混乱したリポ蛋白質レベルとして認められる脂質代謝異常、および減少した線維素溶解を含む徴候の集合を表す。
【０００３】
最近の疫学的研究は、インスリン耐性の個体は、心血管性罹病率および死亡率のリスクが著しく増大する、とりわけ心筋梗塞および脳卒中に罹患するという資料を提供している。２型糖尿病では、アテローム性動脈硬化症に関連した状態はすべての死亡の８０％までを引き起こす。
【０００４】
臨床医学では、メタボリックシンドローム患者のインスリン感受性を増し、アテローム性動脈硬化症進行の促進を引き起こすと考えられている脂質代謝異常を治療する必要性が認識されている。しかし、現在のところ、このことは一般的に受け入れられた、明確な薬物治療的徴候を伴った診断ではない。
【０００５】
同時係属中のＰＣＴ出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＧＢ０２／０５７４３は、選択的なＰＰＡＲαモジュレーター（ＰＰＡＲ（ペルオキシゾーム増殖因子‐活性化受容体）の総説に関してはＴ．Ｍ．Ｗｉｌｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０００，Ｖｏｌ４３，５２７を参照されたい）である、式Ａ：
【０００６】
【化１】
【０００７】
の化合物（式中Ｒ１はクロロ、フルオロまたはヒドロキシを表す）、ならびにその光学的異性体およびラセミ体、ならびに薬剤的に受容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物および結晶性形状を開示する。これらの化合物はインスリン耐性に関連する状態の処置に効果的である。式Ａの化合物の具体的な薬剤的に受容できる塩はＰＣＴ／ＧＢ０２／０５７４３には開示されていない。さらに、式Ａの化合物の結晶性形状、およびとりわけその塩がどのように製造されうるかについての情報は提供されていない。Ｒ１がヒドロキシを表す化合物の（−）エナンチオマーは、本出願では遊離酸として製造される。しかし、この化合物はシロップのような粘ちゅう性のねばねばしたオイルであり、したがって流動性ではないため、医薬製剤における使用には適切ではない。したがって、医薬製剤における使用に適切な物理的および化学的性質を有するこの化合物の固体誘導体の必要性が存在する。多くの塩が試されたが、これらの大部分は固体状態で作ることができないか、または低いガラス転移温度を持つ非晶質であるか、のいずれかである。医薬製剤のための適切な性質を有する塩が現在見出されている。
【０００８】
薬剤組成物の製剤において、都合よく取り扱い、加工することができる形状であることは薬物材料にとって重要である。このことは、商業的に実行可能な製造工程を得るという観点からだけでなく、その後の活性化合物を含有する医薬製剤の製造の観点からも重要である。
【０００９】
さらに、薬剤組成物の製造において、患者への投与後に、信頼性があり、再現性があり、そして一定である薬物血漿中濃度特性が提供されることが重要である。
活性成分の化学的安定性、固体状態安定性、および“貯蔵寿命”も非常に重要な因子である。薬物材料、およびそれを含有する組成物は好ましくは、活性成分の物理化学的特徴（たとえば、化学的組成、密度、吸湿性および可溶性）における有意な変化を示さずに、かなりの期間にわたり効果的に保存できるべきである。
【００１０】
さらに、化学的にできるだけ純粋である形状において薬物を提供できることも重要である。
一般に、薬物を安定な形状、たとえば安定な結晶性形状で容易に得ることができる場合、取り扱いの容易性、適切な医薬製剤の製造の容易性、およびより確実な可溶性特性に関する利点が提供されうることを、当業者は理解するであろう。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］−プロパン酸のカリウム塩またはナトリウム塩を提供する。
【００１２】
本発明の別の側面に従って、実質的に結晶性形状における本発明の化合物が提供される。
８０％以上結晶性である本発明の化合物を生み出すことが可能であるが、“実質的に結晶性”という句により、２０％以上、好ましくは３０％以上、そしてより好ましくは４０％以上（たとえば、５０、６０、７０、８０または９０％）結晶性の形状も包含される。
【００１３】
本発明の別の側面に従って、部分的結晶性形状における本発明の化合物も提供される。“部分的結晶性”という句により、本発明者らは５％または５％〜２０％結晶性を含める。
【００１４】
結晶性の程度（％）は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を使用して、当業者により測定されうる。別の技術、たとえば固体ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラマンスペクトロスコピー、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびミクロカロリメトリーも使用することができる。
【００１５】
本発明の化合物、およびとりわけ本発明の結晶性化合物は、ＰＣＴ／ＧＢ０２／０５７４３に開示された化合物に比較した場合、改善された安定性を有しうる。
本明細書で定義される“安定性”という語は、化学的安定性および固体状態安定性を包含する。
【００１６】
“化学的安定性”という句により、本発明者らは、通常の保存条件下、わずかな化学的分解または崩壊の程度で、本発明の化合物を単離された形状、または薬剤的に受容できるキャリア、希釈剤、またはアジュバントと混合して（たとえば、錠剤、カプセル剤などのような経口剤形において）提供される製剤の形状において保存することが可能であってよいことを含める。
【００１７】
“固体状態安定性”という句により、本発明者らは通常の保存条件下、わずかな固体状態変化（たとえば、結晶化、再結晶化、固体状態相転移、水和、脱水、溶媒和、または脱溶媒和）の程度で、本発明の化合物を単離された固体の形状、または薬剤的に受容できるキャリア、希釈剤、またはアジュバントと混合して（たとえば、錠剤、カプセル剤などのような経口剤形において）提供される固体製剤の形状において保存することが可能であってよいことを含める。
【００１８】
“通常の保存条件”の例としては、長期間（６ヶ月より長いか、またはそれに等しい期間）、マイナス８０〜プラス５０℃の温度（好ましくは０〜４０℃、そしてより好ましくは室温、たとえば１５〜３０℃）、０．１〜２バールの圧（好ましくは大気圧で）、５〜９５％（好ましくは１０〜６０％）の相対湿度、および／または４６０ルクスのＵＶ／可視光への曝露が挙げられる。そのような条件下、本発明の化合物は、適宜、１５％未満、より好ましくは１０％未満、そしてとりわけ５％未満、化学的に分解／崩壊されているか、または固体状態が転移していることが見出されてよい。上記の温度、圧および相対湿度の上限および下限は通常の保存条件の極値を表し、これらの極値のある組み合わせ（たとえば温度５０℃および圧０．１バール）は通常の保存中に経験されないであろうということを、当業者は理解するであろう。
【００１９】
溶媒系の存在下、または非存在下で、本発明の化合物の塩を結晶化させること（結晶化は超臨界条件下で融解物由来であっても、昇華により得てもよい）が可能でありうる。しかし、本発明者らは結晶化が適切な溶媒系から起こることを好む。
【００２０】
本発明の別の側面に従って、本発明の結晶性化合物の製造のための工程が提供され、かかる工程は適切な溶媒系から本発明の化合物を結晶化することを含む。適切な溶媒としては、エタノールおよびトルエンならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００２１】
結晶化温度および結晶化時間は、結晶化されることになる塩、溶液中のその塩の濃度、使用される溶媒系に依存する。
また、結晶化は標準技術により、たとえば本発明の適切な結晶性化合物の結晶の種を播くことにより、または播かずに、開始され、および／または行われてよい。
【００２２】
本発明の化合物の異なる結晶性形状は、たとえば以後に記載されるように、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）法を使用して、容易に性状が解析されうる。
他の結晶性形状の非存在下で特定の結晶性形状が製造されることを確実にするために、結晶化は、好ましくは実質的に他の結晶性形状の核および／または種結晶の完全な非存在下で、所望する結晶性形状の核および／または種結晶を播くことにより行われる。適切な化合物の種結晶は、たとえば適切な塩溶液の一部から溶媒をゆっくり蒸発させることにより製造することができる。
【００２３】
本発明の化合物は、当業者に公知である技術、たとえばデカンテーション、ろ過または遠心分離を使用して単離することができる。
化合物は標準技術を使用して乾燥することができる。
【００２４】
本発明の化合物のそれ以上の精製は、当業者に公知である技術を使用して行うことができる。たとえば、不純物は適切な溶媒系から再結晶化により除去することができる。再結晶化に適切な温度および時間は溶液中の塩濃度、および使用される溶媒系に依存する。
【００２５】
本発明の化合物が本明細書に記載のように結晶化、または再結晶化される場合、得られた塩は、以下に述べるように、改善された化学的および／または固体状態安定性を有する形状であってよい。
【００２６】
本発明の化合物は、先行技術において公知の化合物より、効果的であり、毒性が低く、長時間作用し、広範な活性を有し、強力であり、副作用が少なく、容易に吸収され、および／または、優れた薬物動態学的特性、たとえばより高い経口バイオアベイラビリティーおよび／またはより低いクリアランスを有し、および／またはそれらより優れた別の有用な薬理学的、物理的、または化学的特性を有するという利点を有する。本発明の化合物は、先行技術において公知の化合物より少ない頻度で投与されてよいという付加的な利点を有しうる。
【００２７】
また、本発明の化合物は改善された取り扱いの容易さを提供する形状にあるという利点を有していてもよい。さらに、本発明の化合物は、改善された化学的および／または固体状態安定性（たとえば、吸湿性がより低いことに帰因する）を有していてもよい形状で産生されてよいという利点を有する。したがって、本発明のそのような化合物は長期間にわたり保存された場合、安定であってよい。
【００２８】
また、本発明の化合物は、それらを高収率で、高純度で、迅速に、都合よく、および安価で結晶化されてよいという利点を有していてもよい。
本発明の化合物は医薬品としての活性を有し、とりわけ該化合物は選択的なＰＰＡＲαアゴニストである、すなわち、ＰＰＡＲαに関するそれらのＥＣ５０がＰＰＡＲγに関するそれらのそれぞれのＥＣ５０の１／１０以下であり、ここでＥＣ５０は本明細書で後述するアッセイにおいて記載するように、測定され、計算される。該化合物は強力で選択的な化合物である。
【００２９】
本発明の具体的な化合物は：
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸カリウム塩および
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸ナトリウム塩である。
【００３０】
これらの塩は、それらが結晶性であり、優れた流動性を有するという利点を有する。これらの塩は医薬製剤に適している。
当業者は、（−）が本明細書において存在する場合、実験の項において記載された条件および濃度を使用して測定されれば、酸が負の旋光度を有するということを理解するであろう。塩の絶対配置が（−）‐親酸の絶対配置と同じならば、本発明の塩は（＋）旋光度を有していてもよいことは理解されるべきである。
【００３１】
また、本発明の化合物が、たとえば水和またはエタノールによる溶媒和のような、溶媒和された、および溶媒和されない形状で存在してもよいことは理解されるであろう。本発明はそのような溶媒和された、および溶媒和されない形状のすべてを包含することを理解すべきである。
【００３２】
別の側面において本発明は以下の態様を提供する。
粉末Ｘ線回折により性状解析された、９．３、５．８、４．６５および４．５３Åのｄ−値のピークを特徴とする、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のカリウム塩。
【００３３】
実質的に図Ａにおいて開示されたＸＲＰＤパターンを有する、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のカリウム塩。
【００３４】
粉末Ｘ線回折により性状解析された、１２．８、８．２、４．１６および４．０８Åのｄ−値のピークを特徴とする、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のナトリウム塩。
【００３５】
実質的に図Ｂにおいて開示されたＸＲＰＤパターンを有する、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のナトリウム塩。
【００３６】
製造方法
本発明の化合物は以下に概説されたように製造されてもよい。しかし、本発明はこれらの方法に限定されない。
【００３７】
本発明の化合物は、不活性溶媒中、０〜１００℃の範囲の温度で、カリウム含有塩基、たとえば水酸化カリウム、またはナトリウム含有塩基、たとえば水酸化ナトリウムのいずれかと（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸を反応させ、固体塩を単離することにより製造することができる。該塩は、反応溶液を冷却し、そして場合により所望する生成物を溶液に播く、および／または溶液を濃縮することにより単離することができる。場合により、生成物は不活性溶媒中の生成物溶液にアンチソルベント（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を添加することにより単離されてもよい。固体は、当業者に公知の方法、たとえばろ過または遠心分離により集めることができる。
【００３８】
別の側面において、本発明はエタノール中で、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸と水酸化カリウムを反応させることにより得ることができる化合物を提供する。とりわけ、等量の水酸化カリウムが使用される。
【００３９】
別の側面において、本発明はエタノール中で、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸とナトリウムメトキシドを反応させ、続いてトルエンを添加することにより得ることができる化合物を提供する。とりわけ、等量のナトリウムメトキシドが使用される。
【００４０】
“不活性溶媒”という表現は、所望する生成物の収率に有害な影響を与える様式で、出発物質、試薬、中間体または生成物と反応しない溶媒を表す。
【００４１】
医薬製剤
本発明の化合物は、通常、薬剤的に受容できる剤形において、薬剤的調製物の形状で、経口的、非経口的、静脈内、筋肉内、皮下または別の注射方法、舌下、直腸内、経膣、経皮および／または経鼻経路を介して、および／または吸入により投与されるであろう。処置される疾患および患者ならびに投与経路に応じて、組成物は種々の投与量で投与されてよい。
【００４２】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適切な１日投与量は、約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
当業者に公知の方法により製剤され、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、たとえば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの活性化合物の投与量を提供することができる経口製剤は、とりわけ錠剤またはカプセル剤が好ましい。
【００４３】
本発明の別の側面によれば、薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤および／またはキャリアと混合した、本発明の化合物を含有する医薬製剤が提供される。
【００４４】
薬理学的性質
本発明の化合物は、生来の、または誘導された、低下したインスリン感受性（インスリン耐性）、および関連する代謝疾患（メタボリックシンドロームとしても知られている）を伴う臨床症状の予防および／または処置に有用である。これらの臨床症状には一般肥満、腹部肥満、動脈性高血圧、高インスリン血症、高血糖症、２型糖尿病およびインスリン耐性に伴って特徴的に現れる脂質代謝異常が挙げられるが、それらに限定されないであろう。アテローム形成性リポ蛋白質特性としても知られているこの脂質代謝異常は、適度に上昇した非エステル化脂肪酸、上昇した極低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）トリグリセリドリッチ粒子、高アポＢレベル、低アポＡＩ粒子レベルを伴う低高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）レベル、および小、濃密、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）粒子、表現型Ｂの存在下における高アポＢレベルにより特徴付けられる。
【００４５】
本発明の化合物は、複合もしくは混合脂肪血症、または種々の程度の高トリグリセリド血症および食後脂質代謝異常があり、メタボリックシンドロームの別の徴候があるか、またはない患者の処置に有用であることが期待される。
【００４６】
本発明の化合物による処置は、それらの抗脂質代謝異常および抗炎症特性のために、アテローム性動脈硬化症を伴う心血管罹病率および死亡率を低下させることが期待される。心血管疾患状態には、心筋梗塞、鬱血性心不全、脳血管障害および下肢の末梢動脈不全を引き起こす、種々の内部器官のマクロアンギオパチーが挙げられる。また、本発明の化合物は、そのインスリン増感作用のために、メタボリックシンドローム由来の２型糖尿病および妊娠糖尿病の発生を妨げるか、または遅延させると期待される。したがって、腎臓疾患、網膜障害および下肢の末梢血管疾患を引き起こす、ミクロアンギオパチーのような、糖尿病における慢性高血糖症に伴う長期合併症の発生は遅延することが期待される。さらに、本発明の化合物は、インスリン耐性に関連するか、または関連しない、心血管系外の種々の状態、たとえば多嚢胞性卵巣症候群、肥満、癌、ならびに軽度な認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症のような神経変性障害を含む炎症性疾患状態の処置に有用であってもよい。
【００４７】
本発明の化合物は、２型糖尿病に罹患している患者のグルコースレベルの制御に有用であると期待される。
本発明は、本発明の化合物の投与が必要な哺乳動物（とりわけヒト）へのかかる化合物の投与を含む、脂質代謝異常、インスリン耐性症候群および／または代謝性障害（先に定義したような）を治療するか、または予防する方法を提供する。
【００４８】
本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物の投与が必要な哺乳動物（とりわけヒト）へのかかる化合物の投与を含む、２型糖尿病を治療するか、または予防する方法を提供する。
【００４９】
別の側面において、本発明は医薬品としての本発明の化合物の使用を提供する。
別の側面において、本発明はインスリン耐性および／または代謝性障害の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００５０】
組み合わせ治療
本発明の化合物は、高血圧、脂肪血症、脂質代謝異常、糖尿病および肥満のようなアテローム性動脈硬化症の発生および進行に伴う疾患の処置において有用な別の治療薬と組み合わせてもよい。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬ比を減少させる別の治療薬、またはＬＤＬ‐コレステロールの循環レベルの低下を引き起こす薬剤と組み合わせてもよい。糖尿病に罹患している患者では、本発明の化合物はさらに、ミクロアンギオパチーに関連した合併症を処置するために使用される治療薬と組み合わせてもよい。
【００５１】
本発明の化合物は、メタボリックシンドロームまたは２型糖尿病およびそれに伴う合併症の処置のための別の治療法と一緒に使用してもよく、これらにはビグアニド剤、たとえばメトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミン、インスリン（合成インスリン類似体、アミリン）および経口抗高血糖症剤（これらは食事グルコース調節剤およびアルファ‐グルコシダーゼ阻害剤に分割される）が挙げられる。アルファ‐グルコシダーゼ阻害剤の例としてはアカルボースまたはボグリボースまたはミグリトールが挙げられる。食事グルコース調節剤の例としてはレパグリニドまたはナテグリニドが挙げられる。
【００５２】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、または薬剤的に受容できるその塩は、ＰＰＡＲ調節剤と一緒に投与してもよい。ＰＰＡＲ調節剤には、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグが挙げられるが、それらに限定されない。適切なＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマアゴニスト、薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは当該技術分野で公知である。これらには、ＷＯ０１／１２１８７、ＷＯ０１／１２６１２、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ９８／５７９４１、ＷＯ０１／４０１７０、ＷＯ０４／０００７９０、ＷＯ０４／０００２９５、ＷＯ０４／０００２９４、ＷＯ０３／０５１８２２、ＷＯ０３／０５１８２１、ＷＯ０２／０９６８６３、ＷＯ０３／０５１８２６、ＷＯ０２／０８５８４４、ＷＯ０１／０４０１７２、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９６，３９，６６５、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（５），６２３−６３４(とりわけ、６３４ページに挙げられた、特許出願に記載された化合物)およびＪ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０００，４３，５２７に記載の化合物が挙げられ、それらはすべて参照として本明細書に援用される。とりわけＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストは、ムラグリタザール（ＢＭＳ ２９８５８５）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）、ネトグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、バラグリタゾン（ＤＲＦ−２５９３、ＮＮ−２３４４）、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブレート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＡＶＥ−０８４７、ＡＶＥ−８１３４、ＣＬＸ−０９２１、ＤＲＦ−１０９４５、ＤＲＦ−４８３２、ＬＹ−５１８６７４、ＬＹ−８１８、ＬＹ−９２９、６４１５９７、ＧＷ−５９０７３５、ＧＷ−６７７９５４、ＧＷ−５０１５１６、ＭＢＸ−１０２、ＯＮＯ−５１２９、ＫＲＰ−１０１、Ｒ−４８３（ＢＭ１３１２５８）、ＴＡＫ−５５９またはＴＡＫ−６５４を表す。とりわけＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストは、テサグリタザール（（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸）および薬剤的に受容できるその塩を表す。
【００５３】
さらに、本発明の化合物はスルホニルウレア、たとえばグリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトヘキシミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トルシラミドおよびトラザミドと一緒に使用されてよい。好ましくは、スルホニルウレアはグリメピリドまたはグリベンクラミド（グリブリド）である。より好ましくは、スルホニルウレアはグリメピリドである。本発明は、この組み合わせの項で記載された１、２またはそれ以上の既存の治療法と一緒の本発明の化合物の投与を包含する。２型糖尿病およびそれに伴う合併症の処置のための別の既存治療法の投与量は当該技術分野で公知のものであり、規制機関、たとえばＦＤＡにより使用が認可され、ＦＤＡにより発行されたオレンジブック（Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ）中に見出すことができる。あるいは、組み合わせに由来する利点の結果として、より少ない投与量が使用されてもよい。本発明は、さらにコレステロール低下剤と組み合わせた本発明の化合物も包含する。本出願で述べるコレステロール低下剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ）の阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。適切には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、ベルバスタチン、セリバスタチン、ダルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニコスタチン、ニバスタチン、プラバスタチンおよびシムバスタチンからなる群から選択されるスタチン、またはその薬剤的に受容できるその塩、とりわけナトリウムまたはカルシウム、もしくは溶媒和物、もしくはそのような塩の溶媒和物である。具体的なスタチンは、アトルバスタチン、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。より具体的なスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。とりわけ好ましいスタチンは、しかし、化学名
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸としても公知］を持つ化合物、または薬剤的に受容できるその塩、もしくは溶媒和物、もしくはそのような塩の溶媒和物である。化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト６−エン酸、ならびにそのカルシウムおよびナトリウム塩は欧州特許出願公開Ｎｏ．ＥＰ−Ａ−０５２１４７１およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９７），５（２），４３７−４４４に開示される。この後者のスタチンは現在、その一般名ロスバスタチンとして公知である。
【００５４】
本出願において、“コレステロール低下剤”という用語はまた、活性または不活性のいずれであっても、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学的改変物、たとえばエステル、プロドラッグおよび代謝産物を包含する。
【００５５】
また、本発明は胆汁酸封鎖剤、たとえばコレスチポルまたはコレスチラミンまたはコレスタゲルと組み合わせた本発明の化合物を包含する。
また、本発明は回腸胆汁酸輸送系阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物を包含する。
【００５６】
適切なＩＢＡＴ阻害剤活性を有する化合物は記載されている。たとえば以下に記載の化合物を参照されたい：ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／０７４４９、ＷＯ９８／０３８１８、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／３５１５３、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ００／６２８１０、ＷＯ０１／６８９０６、ＤＥ １９８２５８０４、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ０１／６８９０６、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０２／３２４２８、ＷＯ０２／５００５１、ＥＰ８６４５８２、ＥＰ４８９４２３、ＥＰ５４９９６７、ＥＰ５７３８４８、ＥＰ６２４５９３、ＥＰ６２４５９４、ＥＰ６２４５９５およびＥＰ６２４５９６。これらの特許出願の内容は参照として本明細書に援用される。
【００５７】
さらに適切なＩＢＡＴ阻害剤活性を有する化合物は、ＷＯ９４／２４０８７、ＷＯ９８／５６７５７、ＷＯ００／２０３９２、ＷＯ００／２０３９３、ＷＯ００／２０４１０、ＷＯ００／２０４３７、ＷＯ０１／３４５７０、ＷＯ００／３５８８９、ＷＯ０１／６８６３７、ＷＯ０２／０８２１１、ＷＯ０３／０２０７１０、ＷＯ０３／０２２８２５、ＷＯ０３／０２２８３０、ＷＯ０３／０２２２８６、ＷＯ０３／０９１２３２、ＷＯ０３／１０６４８２、ＪＰ１００７２３７１、ＵＳ５０７０１０３、ＥＰ２５１３１５、ＥＰ４１７７２５、ＥＰ８６９１２１、ＥＰ１０７０７０３およびＥＰ５９７１０７に記載され、そしてこれらの特許出願の内容は参照として本明細書に援用される。
【００５８】
本発明の使用に適切なＩＢＡＴ阻害剤の具体的なクラスはベンゾチエピンであり、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ９６／０８４８４およびＷＯ９７／３３８８２の特許請求の範囲、とりわけ請求項１に記載の化合物は参照として本明細書に援用される。ＩＢＡＴ阻害剤の別の適切なクラスは１，２−ベンゾチアゼピン、１，４−ベンゾチアゼピンおよび１，５−ベンゾチアゼピンである。ＩＢＡＴ阻害剤の別の適切なクラスは１，２，５−ベンゾチアジアゼピンである。
【００５９】
ＩＢＡＴ阻害剤活性を有する１種の具体的な化合物は（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル a−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＥＰ８６４５８２）である。別の適切なＩＢＡＴ阻害剤には以下のものの１種が挙げられる：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛a−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−a−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ”−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛a−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛a−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−a−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−a−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−a−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−a−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロプ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシフェニル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００６０】
本発明の付加的な別の側面によれば、場合により薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒の有効量の本発明の化合物の投与と、場合により薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒の以下のものから選択される１種以上の薬剤の、かかる療法的処置を必要とするヒトなどの温血動物への同時、連続または個別投与を含む組み合わせ処置が提供される：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転移蛋白質）阻害剤、たとえばＷＯ００／３８７２５、７ページ２２行〜１０ページ１７行（参照として本明細書に援用される）で言及され、それに記載されたもの；
コレステロール吸収アンタゴニスト、たとえばＳＣＨ５８２３５のようなアゼチジノンおよびＵＳ５，７６７，１１５（参照として本明細書に援用される）に記載されたもの；
ＭＴＰ（ミクロソーム転移蛋白質）阻害剤、たとえばＳｃｉｅｎｃｅ，２８２，７５１−５４，１９９８（参照として本明細書に援用される）に記載されたもの；
徐放および組み合わせ製剤を含むニコチン酸誘導体、たとえばニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックスおよびニセリトロール；
フィトステロール化合物、たとえばスタノール；
プロブコール；
オメガ‐３脂肪酸、たとえばＯｍａｃｏｒ（登録商標）；
抗肥満化合物、たとえばオルリスタット（ＥＰ１２９，７４８）およびシブトラミン（ＧＢ２，１８４，１２２およびＵＳ４，９２９，６２９）；
抗高血圧化合物、たとえばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、アルファアアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、たとえばメトプロロール、アルファ／ベータ混合アドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩類利尿剤、利尿剤または血管拡張薬；
ＣＢ１アンタゴニストまたは、たとえばＷＯ０１／７０７００およびＥＰ ６５６３５に記載されたような逆アゴニスト；
アスピリン；
メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；もしくは
核受容体の調節因子、たとえばＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、およびＲＯＲアルファ；
または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００６１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、活性代謝産物を含む、具体的なＡＣＥ阻害剤または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグには、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：アラセプリル、アラトリオプリル、アルチオプリルカルシウム、アンコベニン、ベナゼプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラート、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル‐システイン、カプトプリル‐グルタチオン、セラナプリル、セラノプリル、シラザプリル、シラザプリラート、デラプリル、デラプリル‐ジアシド、エナラプリル、エナラプリラート、エナプリル、エピカプトプリル、ホロキシミチン、ホスフェノプリル、ホセノプリル、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラート、ホシノプリル酸、グリコプリル、ヘモルフィン‐４、イドラプリル、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラート、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミンＡ、リシウミンＢ、ミキサンプリル、モエキシプリル、モエキシプリラート、モベルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラート、ピバロプリル、ピボプリル、キナプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラート、スピロプリル、スピロプリル塩酸塩、テモカプリル、テモカプリル塩酸塩、テプロチド、トランドラプリル、トランドプリラート、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラート、ゾフェノプリルおよびゾフェノプリラート。本発明における使用に好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラート、リシノプリル、エナラプリルおよびエナラプリラートである。本発明における使用により好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリルおよびラミプリラートである。
【００６２】
本発明の化合物との組み合わせにおける使用に好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグには以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されない：カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタン。本発明における使用にとりわけ好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニストまたは薬剤的に受容できるその誘導体はカンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルである。
【００６３】
したがって、本発明の付加的な態様において、２型糖尿病およびそれに伴う合併症の処置が必要な温血動物、たとえばヒトにおけるそのような処置の方法が提供され、該方法は、上記動物に有効量の本発明の化合物を、有効量の、この組み合わせの項に記載の別の化合物の１種、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと同時、連続または個別投与において投与することを含む。
【００６４】
したがって、本発明の付加的な態様において、脂肪血症状態の処置が必要な温血動物、たとえばヒトにおけるそのような状態を処置する方法が提供され、該方法は、上記動物への有効量の本発明の化合物を、有効量の、この組み合わせの項に記載の別の化合物の１種、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと同時、連続または個別投与において投与することを含む。
【００６５】
本発明の別の側面によれば、本発明の化合物およびこの組み合わせの項に記載の別の化合物の１種または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒に含有する医薬組成物が提供される。
【００６６】
本発明の別の側面によれば、本発明の化合物およびこの組み合わせの項に記載の別の化合物の１種または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを含有するキットが提供される。
【００６７】
本発明の別の側面によれば、以下のものを含有するキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における、本発明の化合物；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの項に記載の別の化合物の１種または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；および
ｃ）上記第１および第２剤形を含有するための容器手段。
【００６８】
本発明の別の側面によれば、以下のものを含有するキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における、薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒の本発明の化合物；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの項に記載の別の化合物の１種または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；および
ｃ）上記第１および第２剤形を含有するための容器手段。
【００６９】
本発明の別の態様によれば、温血動物、たとえばヒトにおけるメタボリックシンドロームまたは２型糖尿病およびそれに伴う合併症の処置における使用のための医薬品の製造における、本発明の化合物およびこの組み合わせの項に記載の別の化合物の１種、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００７０】
本発明の別の態様によれば、温血動物、たとえばヒトにおける脂肪血症状態の処置における使用のための医薬品の製造における、本発明の化合物およびこの組み合わせの項に記載の別の化合物の１種、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００７１】
本発明の別の側面によれば、場合により薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒の有効量の本発明の化合物の投与と、場合により薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒の、有効量のこの組み合わせの項に記載の別の化合物の１種、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの同時、連続または個別投与を含む組み合わせ処置が必要な温血動物、たとえばヒトに、そのような治療的処置が提供される
【００７２】
実験
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲ測定は、１Ｈ周波数がそれぞれ３００、４００、５００および６００ＭＨｚならびに１３Ｃ周波数がそれぞれ７５、１００、１２５および１５０ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００またはＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ ｐｌｕｓ ４００、５００もしくは６００スペクトロメーターで行われた。測定はデルタスケール（δ）で行われた。
【００７３】
特記しない限り、化学シフトは内部標準として溶媒を使用し、ｐｐｍで表す。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は内部標準を全く使用せずに、標準法に従って調製された試料で、可変スリットを使用して行われた。標準法は、たとえば、Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．ｅｔ ａｌ（１９９５），Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ．ａｎｄ Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．（１９９６），Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｘ−Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；またはＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載される。Ｘ線分析は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折装置においてＣｕ−線を使用して実施した。以下の図におけるＸ軸は２−シータであり、Ｙ軸は強度である。
【００７４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、標準法、たとえばＨoｈｎｅ，Ｇ．Ｗ．Ｈ．ｅｔ ａｌ（１９９６），Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎに記載の方法に従って、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２０ またはＭｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２０Ｅを使用して行われた。
【００７５】
熱重量分析（ＴＧＡ）はＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ８５０またはＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧ８５１を使用して行われた。１０℃／分の勾配速度が使用された。
【００７６】
本発明の化合物の結晶性形状は、本明細書に記載の工程に類似した方法により、および／または以下の実施例に従って製造してもよく、そして本明細書に開示されたものと本質的に同じＸＲＰＤ回折パターンおよび／またはＤＳＣおよび／またはＴＧＡサーモグラムを示しうることが当業者により理解されるであろう。“本質的に同じ”ＸＲＰＤ回折パターンおよび／またはＤＳＣおよび／またはＴＧＡサーモグラムという句により、本発明者らは、相当するパターンおよび／またはサーモグラム（実験誤差を考慮する）から、本質的に同じ結晶性形状が形成されていることが明確な場合の実例を含める。規定された場合、ＤＳＣ開始温度が±５℃（たとえば±２℃）の範囲で変化してもよく、そしてＸＲＰＤ距離値が最後の小数位において±２の範囲で変化してもよい。当業者は、本質的に同じ結晶性形状に関して測定された場合、たとえば好ましいオリエンテーションを含む種々の理由から、ＸＲＰＤ強度は変化してもよいことを認めるであろう。
【００７７】
略語
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＮＨ４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
ＮＭＲ略語
ｔ トリプレット
ｓ シングレット
ｄ ダブレット
ｑ カルテット
ｍ マルチプレット
bs ブロードシングレット
ＸＲＰＤ略語
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回折
ｄ−値 結晶格子における連続する平行なｈｌｋ面の間の間隔
【００７８】
【表１】
【００７９】
ＴＧＡ 熱重量分析
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
【００８０】
実施例
酸出発物質の製造
（ｉ）メチル２−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパノエート
２−（４−アミノフェニル）エタノール（１１ｇ、８１ｍｍｏｌ）および３２ｍｌ濃ＨＣｌをアセトンに溶解し、０°Ｃに冷やした。２０ｍｌ水中の亜硝酸ナトリウム（５．６ｇ、８１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。温度は０°Ｃ未満に保った。１時間後、メチルアクリレート（７０ｇ、８０８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した（＜０℃）。反応混合物は一晩室温で撹拌した。
【００８１】
溶媒を留去し、水を添加した。水相はＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相をあわせ、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で留去した。粗生成物は、溶離液としてＥｔＯＡｃとヘプタンの６５：３５混合物を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃを含有する５％ＣＨ３ＣＮ−水相のグラジエントを使用）によるさらなる精製により、油状物として９．７ｇの生成物（収率４９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．８４（ｔ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｔ，３Ｈ），４．４３（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，４Ｈ）
【００８２】
（ｉｉ）メチル３−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェニル）−２−クロロプロパノエート
トリフェニルホスフィン（２．４ｇ、９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、２０ｍｌトルエン中のメチル２−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパノエート（２．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および４−（ベンジルオキシ）フェノール（１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液は５５°Ｃに温め、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．８ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は一晩５５℃で撹拌した。
【００８３】
混合物を冷やし、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物は、溶離液としてヘプタンとＥｔＯＡｃの８０：２０混合物を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物２．２８ｇ（収率６１％）を無色結晶として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．０５（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．４７（ｍ，５Ｈ）．
【００８４】
（ｉｉｉ）メチル２−クロロ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート
メチル３−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェニル）−２−プロパノエート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルフィド（０．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を６０ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。三フッ化ホウ素エーテラート（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物は室温で２日間撹拌した。別の当量（０．４ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素エーテラートをさらに添加し、一晩撹拌を続けた。
【００８５】
水を添加した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相をあわせ、洗浄（水、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃを含有する５％ＣＨ３ＣＮ−水相のグラジエントを使用した分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、所望する生成物０．５５ｇ（収率５２％）を油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．０４（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．２９（ｍ，４Ｈ）．
【００８６】
（ｉｖ）メチル２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
メチル２−クロロ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート（３３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下、−２０°Ｃに冷やした。メタンスルホニルクロリド（１１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物は室温に戻した。２時間後、ジクロロメタンを添加し、混合物を洗浄（水、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、純粋な生成物３９４ｍｇ（収率９６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．０２−３．１１（ｍ，５Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），４．４４（ｔ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，６Ｈ）．
【００８７】
（ｖ）メチル２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタンチオール（３３４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、メチル２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（３９４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１４ｍｌ乾燥ＤＭＦに溶解し、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。
【００８８】
溶媒を減圧下で留去し、残渣をトルエンに溶解した。有機相は洗浄（水、食塩水）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、留去した。ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃを含有する５％ＣＨ３ＣＮ−水相のグラジエントを使用した分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、所望する生成物４７７ｍｇ（収率７５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．７６−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．０９（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．２４（ｍ，８Ｈ），７．３１−７．４８（ｍ，５Ｈ）．
【００８９】
（ｖｉ）メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
メチル２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（４７７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および１５ｍｌジクロロメタンの溶液に、 ジメチルスルフィド（２３９ｍｇ、３．８ｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテラート（５４５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌後、反応物に水を添加した。相を分離し、水相はジクロロメタンで２回抽出した。有機相をあわせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で留去した。所望する生成物２７４ｍｇ（収率６７％）を油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．７０−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，６Ｈ）
【００９０】
（ｖｉｉ）２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸
メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦと水の７：１混合物６．５ｍｌに溶解し、氷浴上で冷やした。水酸化リチウム（９．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物に水を添加した。ＴＨＦを減圧下で留去し、１Ｍ塩酸で酸性化した。水相はＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、有機相をあわせ、洗浄（水、食塩水）し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃを含有する５％ＣＨ３ＣＮ−水相）を使用して精製し、所望する生成物７４ｍｇ（収率９７％）を油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．６８−２．９５（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，６Ｈ）．
１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３３．８，３５．１，３５．５，３７．２，３７．３，４８．１，６９．３，１１５．６，１１５．８，１２３．３，１２９．３，１２９．４，１２９．９，１３２．３，１３６．２，１３６．９，１４２．８，１５４．４，１５８．０，１７７．２．
【００９１】
（ｖｉｉｉ）（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のラセミ体をキラルクロマトグラフィーを使用して、そのエナンチオマーに分離した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ＪＤＢ０１＋ＡＳ００３（３３６ｘ１００ｍｍ ｉ．ｄ．）およびエタノール／ギ酸１００／０．０１％を移動相として使用した。ラセミ体（９ｇ）をエタノールに溶解し、カラムに注入した。初めの溶出ピークを集め、ＵＶで検出した。生成物（４．１ｇ）をエナンチオマー純度＞９９％で得た。旋光度は、エナンチオマーをメタノール中濃度０．６４ｇ／１００ｍｌに溶解することにより［a］２０Ｄ＝−３３oであることが見出された。旋光度はナトリウム線を使用して、２０oＣ、５８９ｎｍで測定した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．１７−７．２２（６Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ），６．９４（２Ｈ，ｄ），６．６９（２Ｈ，ｄ），４．１７（２Ｈ，ｔ），３．４６（１Ｈ，ｔ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ），３．０５（２Ｈ，ｔ），２．６９−２．８８（５Ｈ，ｍ）．
【００９２】
実施例１
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のカリウム塩
エタノール（８．２Ｌ）中の（Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸（３４４ｇ）の溶液を、エタノール性４．２％ｗ／ｗ水酸化カリウム溶液（１．２Ｌ）の添加により中和した。中和した溶液を５０℃に加熱し、晶析容器にふるい入れた。蒸留により溶液は容積を４．４Ｌに減らした。依然として５０℃に保ちながら、トルエン（６．２Ｌ）を共溶媒として添加した。バッチを周囲温度に冷やし、種晶を入れた。結晶化溶液にさらにトルエン（４．２Ｌ）を添加した。スラリーは６０分間かけて−５℃に冷やし、さらに１５０分間維持した。生成物はろ過により分離し、冷やしたトルエンで洗浄した。反応物から、灰色がかった白色固体として、標題化合物３３９ｇを得た。
【００９３】
以下の図面のＸ軸は、２‐シータであり、Ｙ軸は強度である。ＤＳＣは９１〜９７℃の範囲における外挿開始温度を有する吸熱を示した。ＴＧＡは２５〜１１０℃間で６．０〜７．１％の範囲における重量損失を示した。より純度の高い試料で繰り返されたＤＳＣ分析は、より高い融点を示してよい。
【００９４】
（上記の実施例および／または別の方法により得られた）（Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のカリウム塩の結晶を、ＸＲＰＤにより分析し、結果は以下の表に表し、図Ａに示す。
【００９５】
【化２】
【００９６】
図Ａ、（Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のカリウム塩のＸＲＰＤパターン
【００９７】
【表２】
【００９８】
【表３】
【００９９】
実施例２
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のナトリウム塩
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸（５２９ｍｇ）を、エタノール（３．２ｍＬ）に溶解した。溶液を４５℃に加熱し、ナトリウムメトキシド（５８ｍｇ、１．０３ｅｑ．）を添加した。次に、溶液を６０℃に加熱し、トルエン（４ｍｌ）を添加した。この後、溶液を１８時間かけてゆっくり０℃に冷やし、２時間、０℃に放置した。固体をろ過により集め、トルエン（２ｘ０．５ｍｌ）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥し、結晶として標題化合物（２０５ｍｇ）を得た。
【０１００】
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のナトリウム塩の性質の例
ＤＳＣは１５５℃の外挿開始温度を有する吸熱を示した。ＴＧＡは２５〜１１０℃間で０．３％および１１０〜１６５℃間で０．７％の重量損失を示した。より純度の高い試料で繰り返されたＤＳＣ分析は、より高い融点を示してよい。
【０１０１】
（上記の実施例および／または別の方法により得られた）（Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のナトリウム塩の結晶を、ＸＲＰＤにより分析し、結果は以下の表に表し、図Ｂに示す。
【０１０２】
【化３】
【０１０３】
【表４】
【０１０４】
【表５】
【０１０５】
生物活性
本発明の化合物の活性はＷＯ０３／０５１８２１に記載のアッセイにおいて示される。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明が属する技術分野
本発明は（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−（メチルスルホニル）オキシ｝フェノキシ）エチル］フェニル］プロパン酸のある種の新規な塩、とりわけそのカリウムおよびナトリウム塩、そのような化合物を製造するための方法、インスリン耐性に関連してもしなくてもよい脂質疾患（脂質代謝異常）および他のメタボリックシンドロームの徴候を含む臨床状態を処置することにおけるそれらの有用性、それらの治療的使用の方法、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
２型糖尿病を含むメタボリックシンドロームは、付随する高インスリン血症を伴うインスリン耐性、おそらく２型糖尿病、動脈性高血圧、中心性（内臓）肥満、一般に上昇したＶＬＤＬ（極低密度リポ蛋白質）、小濃密ＬＤＬ粒子および減少したＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）濃度を特徴とする混乱したリポ蛋白質レベルとして認められる脂質代謝異常、および減少した線維素溶解を含む徴候の集合を表す。
【０００３】
最近の疫学的研究は、インスリン耐性の個体は、心血管性罹病率および死亡率のリスクが著しく増大する、とりわけ心筋梗塞および脳卒中に罹患するという資料を提供している。２型糖尿病では、アテローム性動脈硬化症に関連した状態はすべての死亡の８０％までを引き起こす。
【０００４】
臨床医学では、メタボリックシンドローム患者のインスリン感受性を増し、アテローム性動脈硬化症進行の促進を引き起こすと考えられている脂質代謝異常を治療する必要性が認識されている。しかし、現在のところ、このことは一般的に受け入れられた、明確な薬物治療的徴候を伴った診断ではない。
【０００５】
同時係属中のＰＣＴ出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＧＢ０２／０５７４３は、選択的なＰＰＡＲαモジュレーター（ＰＰＡＲ（ペルオキシゾーム増殖因子‐活性化受容体）の総説に関してはＴ．Ｍ．Ｗｉｌｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０００，Ｖｏｌ４３，５２７を参照されたい）である、式Ａ：
【０００６】
【化１】
【０００７】
の化合物（式中Ｒ１はクロロ、フルオロまたはヒドロキシを表す）、ならびにその光学的異性体およびラセミ体、ならびに薬剤的に受容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物および結晶性形状を開示する。これらの化合物はインスリン耐性に関連する状態の処置に効果的である。式Ａの化合物の具体的な薬剤的に受容できる塩はＰＣＴ／ＧＢ０２／０５７４３には開示されていない。さらに、式Ａの化合物の結晶性形状、およびとりわけその塩がどのように製造されうるかについての情報は提供されていない。Ｒ１がヒドロキシを表す化合物の（−）エナンチオマーは、本出願では遊離酸として製造される。しかし、この化合物はシロップのような粘ちゅう性のねばねばしたオイルであり、したがって流動性ではないため、医薬製剤における使用には適切ではない。したがって、医薬製剤における使用に適切な物理的および化学的性質を有するこの化合物の固体誘導体の必要性が存在する。多くの塩が試されたが、これらの大部分は固体状態で作ることができないか、または低いガラス転移温度を持つ非晶質であるか、のいずれかである。医薬製剤のための適切な性質を有する塩が現在見出されている。
【０００８】
薬剤組成物の製剤において、都合よく取り扱い、加工することができる形状であることは薬物材料にとって重要である。このことは、商業的に実行可能な製造工程を得るという観点からだけでなく、その後の活性化合物を含有する医薬製剤の製造の観点からも重要である。
【０００９】
さらに、薬剤組成物の製造において、患者への投与後に、信頼性があり、再現性があり、そして一定である薬物血漿中濃度特性が提供されることが重要である。
活性成分の化学的安定性、固体状態安定性、および“貯蔵寿命”も非常に重要な因子である。薬物材料、およびそれを含有する組成物は好ましくは、活性成分の物理化学的特徴（たとえば、化学的組成、密度、吸湿性および可溶性）における有意な変化を示さずに、かなりの期間にわたり効果的に保存できるべきである。
【００１０】
さらに、化学的にできるだけ純粋である形状において薬物を提供できることも重要である。
一般に、薬物を安定な形状、たとえば安定な結晶性形状で容易に得ることができる場合、取り扱いの容易性、適切な医薬製剤の製造の容易性、およびより確実な可溶性特性に関する利点が提供されうることを、当業者は理解するであろう。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］−プロパン酸のカリウム塩またはナトリウム塩を提供する。
【００１２】
本発明の別の側面に従って、実質的に結晶性形状における本発明の化合物が提供される。
８０％以上結晶性である本発明の化合物を生み出すことが可能であるが、“実質的に結晶性”という句により、２０％以上、好ましくは３０％以上、そしてより好ましくは４０％以上（たとえば、５０、６０、７０、８０または９０％）結晶性の形状も包含される。
【００１３】
本発明の別の側面に従って、部分的結晶性形状における本発明の化合物も提供される。“部分的結晶性”という句により、本発明者らは５％または５％〜２０％結晶性を含める。
【００１４】
結晶性の程度（％）は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を使用して、当業者により測定されうる。別の技術、たとえば固体ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラマンスペクトロスコピー、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびミクロカロリメトリーも使用することができる。
【００１５】
本発明の化合物、およびとりわけ本発明の結晶性化合物は、ＰＣＴ／ＧＢ０２／０５７４３に開示された化合物に比較した場合、改善された安定性を有しうる。
本明細書で定義される“安定性”という語は、化学的安定性および固体状態安定性を包含する。
【００１６】
“化学的安定性”という句により、本発明者らは、通常の保存条件下、わずかな化学的分解または崩壊の程度で、本発明の化合物を単離された形状、または薬剤的に受容できるキャリア、希釈剤、またはアジュバントと混合して（たとえば、錠剤、カプセル剤などのような経口剤形において）提供される製剤の形状において保存することが可能であってよいことを含める。
【００１７】
“固体状態安定性”という句により、本発明者らは通常の保存条件下、わずかな固体状態変化（たとえば、結晶化、再結晶化、固体状態相転移、水和、脱水、溶媒和、または脱溶媒和）の程度で、本発明の化合物を単離された固体の形状、または薬剤的に受容できるキャリア、希釈剤、またはアジュバントと混合して（たとえば、錠剤、カプセル剤などのような経口剤形において）提供される固体製剤の形状において保存することが可能であってよいことを含める。
【００１８】
“通常の保存条件”の例としては、長期間（６ヶ月より長いか、またはそれに等しい期間）、マイナス８０〜プラス５０℃の温度（好ましくは０〜４０℃、そしてより好ましくは室温、たとえば１５〜３０℃）、０．１〜２バールの圧（好ましくは大気圧で）、５〜９５％（好ましくは１０〜６０％）の相対湿度、および／または４６０ルクスのＵＶ／可視光への曝露が挙げられる。そのような条件下、本発明の化合物は、適宜、１５％未満、より好ましくは１０％未満、そしてとりわけ５％未満、化学的に分解／崩壊されているか、または固体状態が転移していることが見出されてよい。上記の温度、圧および相対湿度の上限および下限は通常の保存条件の極値を表し、これらの極値のある組み合わせ（たとえば温度５０℃および圧０．１バール）は通常の保存中に経験されないであろうということを、当業者は理解するであろう。
【００１９】
溶媒系の存在下、または非存在下で、本発明の化合物の塩を結晶化させること（結晶化は超臨界条件下で融解物由来であっても、昇華により得てもよい）が可能でありうる。しかし、本発明者らは結晶化が適切な溶媒系から起こることを好む。
【００２０】
本発明の別の側面に従って、本発明の結晶性化合物の製造のための工程が提供され、かかる工程は適切な溶媒系から本発明の化合物を結晶化することを含む。適切な溶媒としては、エタノールおよびトルエンならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００２１】
結晶化温度および結晶化時間は、結晶化されることになる塩、溶液中のその塩の濃度、使用される溶媒系に依存する。
また、結晶化は標準技術により、たとえば本発明の適切な結晶性化合物の結晶の種を播くことにより、または播かずに、開始され、および／または行われてよい。
【００２２】
本発明の化合物の異なる結晶性形状は、たとえば以後に記載されるように、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）法を使用して、容易に性状が解析されうる。
他の結晶性形状の非存在下で特定の結晶性形状が製造されることを確実にするために、結晶化は、好ましくは実質的に他の結晶性形状の核および／または種結晶の完全な非存在下で、所望する結晶性形状の核および／または種結晶を播くことにより行われる。適切な化合物の種結晶は、たとえば適切な塩溶液の一部から溶媒をゆっくり蒸発させることにより製造することができる。
【００２３】
本発明の化合物は、当業者に公知である技術、たとえばデカンテーション、ろ過または遠心分離を使用して単離することができる。
化合物は標準技術を使用して乾燥することができる。
【００２４】
本発明の化合物のそれ以上の精製は、当業者に公知である技術を使用して行うことができる。たとえば、不純物は適切な溶媒系から再結晶化により除去することができる。再結晶化に適切な温度および時間は溶液中の塩濃度、および使用される溶媒系に依存する。
【００２５】
本発明の化合物が本明細書に記載のように結晶化、または再結晶化される場合、得られた塩は、以下に述べるように、改善された化学的および／または固体状態安定性を有する形状であってよい。
【００２６】
本発明の化合物は、先行技術において公知の化合物より、効果的であり、毒性が低く、長時間作用し、広範な活性を有し、強力であり、副作用が少なく、容易に吸収され、および／または、優れた薬物動態学的特性、たとえばより高い経口バイオアベイラビリティーおよび／またはより低いクリアランスを有し、および／またはそれらより優れた別の有用な薬理学的、物理的、または化学的特性を有するという利点を有する。本発明の化合物は、先行技術において公知の化合物より少ない頻度で投与されてよいという付加的な利点を有しうる。
【００２７】
また、本発明の化合物は改善された取り扱いの容易さを提供する形状にあるという利点を有していてもよい。さらに、本発明の化合物は、改善された化学的および／または固体状態安定性（たとえば、吸湿性がより低いことに帰因する）を有していてもよい形状で産生されてよいという利点を有する。したがって、本発明のそのような化合物は長期間にわたり保存された場合、安定であってよい。
【００２８】
また、本発明の化合物は、それらを高収率で、高純度で、迅速に、都合よく、および安価で結晶化されてよいという利点を有していてもよい。
本発明の化合物は医薬品としての活性を有し、とりわけ該化合物は選択的なＰＰＡＲαアゴニストである、すなわち、ＰＰＡＲαに関するそれらのＥＣ５０がＰＰＡＲγに関するそれらのそれぞれのＥＣ５０の１／１０以下であり、ここでＥＣ５０は本明細書で後述するアッセイにおいて記載するように、測定され、計算される。該化合物は強力で選択的な化合物である。
【００２９】
本発明の具体的な化合物は：
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸カリウム塩および
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸ナトリウム塩である。
【００３０】
これらの塩は、それらが結晶性であり、優れた流動性を有するという利点を有する。これらの塩は医薬製剤に適している。
当業者は、（−）が本明細書において存在する場合、実験の項において記載された条件および濃度を使用して測定されれば、酸が負の旋光度を有するということを理解するであろう。塩の絶対配置が（−）‐親酸の絶対配置と同じならば、本発明の塩は（＋）旋光度を有していてもよいことは理解されるべきである。
【００３１】
また、本発明の化合物が、たとえば水和またはエタノールによる溶媒和のような、溶媒和された、および溶媒和されない形状で存在してもよいことは理解されるであろう。本発明はそのような溶媒和された、および溶媒和されない形状のすべてを包含することを理解すべきである。
【００３２】
別の側面において本発明は以下の態様を提供する。
粉末Ｘ線回折により性状解析された、９．３、５．８、４．６５および４．５３Åのｄ−値のピークを特徴とする、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のカリウム塩。
【００３３】
実質的に図Ａにおいて開示されたＸＲＰＤパターンを有する、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のカリウム塩。
【００３４】
粉末Ｘ線回折により性状解析された、１２．８、８．２、４．１６および４．０８Åのｄ−値のピークを特徴とする、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のナトリウム塩。
【００３５】
実質的に図Ｂにおいて開示されたＸＲＰＤパターンを有する、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のナトリウム塩。
【００３６】
製造方法
本発明の化合物は以下に概説されたように製造されてもよい。しかし、本発明はこれらの方法に限定されない。
【００３７】
本発明の化合物は、不活性溶媒中、０〜１００℃の範囲の温度で、カリウム含有塩基、たとえば水酸化カリウム、またはナトリウム含有塩基、たとえば水酸化ナトリウムのいずれかと（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸を反応させ、固体塩を単離することにより製造することができる。該塩は、反応溶液を冷却し、そして場合により所望する生成物を溶液に播く、および／または溶液を濃縮することにより単離することができる。場合により、生成物は不活性溶媒中の生成物溶液にアンチソルベント（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を添加することにより単離されてもよい。固体は、当業者に公知の方法、たとえばろ過または遠心分離により集めることができる。
【００３８】
別の側面において、本発明はエタノール中で、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸と水酸化カリウムを反応させることにより得ることができる化合物を提供する。とりわけ、等量の水酸化カリウムが使用される。
【００３９】
別の側面において、本発明はエタノール中で、（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸とナトリウムメトキシドを反応させ、続いてトルエンを添加することにより得ることができる化合物を提供する。とりわけ、等量のナトリウムメトキシドが使用される。
【００４０】
“不活性溶媒”という表現は、所望する生成物の収率に有害な影響を与える様式で、出発物質、試薬、中間体または生成物と反応しない溶媒を表す。
【００４１】
医薬製剤
本発明の化合物は、通常、薬剤的に受容できる剤形において、薬剤的調製物の形状で、経口的、非経口的、静脈内、筋肉内、皮下または別の注射方法、舌下、直腸内、経膣、経皮および／または経鼻経路を介して、および／または吸入により投与されるであろう。処置される疾患および患者ならびに投与経路に応じて、組成物は種々の投与量で投与されてよい。
【００４２】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適切な１日投与量は、約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
当業者に公知の方法により製剤され、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、たとえば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの活性化合物の投与量を提供することができる経口製剤は、とりわけ錠剤またはカプセル剤が好ましい。
【００４３】
本発明の別の側面によれば、薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤および／またはキャリアと混合した、本発明の化合物を含有する医薬製剤が提供される。
【００４４】
薬理学的性質
本発明の化合物は、生来の、または誘導された、低下したインスリン感受性（インスリン耐性）、および関連する代謝疾患（メタボリックシンドロームとしても知られている）を伴う臨床症状の予防および／または処置に有用である。これらの臨床症状には一般肥満、腹部肥満、動脈性高血圧、高インスリン血症、高血糖症、２型糖尿病およびインスリン耐性に伴って特徴的に現れる脂質代謝異常が挙げられるが、それらに限定されないであろう。アテローム形成性リポ蛋白質特性としても知られているこの脂質代謝異常は、適度に上昇した非エステル化脂肪酸、上昇した極低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）トリグリセリドリッチ粒子、高アポＢレベル、低アポＡＩ粒子レベルを伴う低高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）レベル、および小、濃密、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）粒子、表現型Ｂの存在下における高アポＢレベルにより特徴付けられる。
【００４５】
本発明の化合物は、複合もしくは混合脂肪血症、または種々の程度の高トリグリセリド血症および食後脂質代謝異常があり、メタボリックシンドロームの別の徴候があるか、またはない患者の処置に有用であることが期待される。
【００４６】
本発明の化合物による処置は、それらの抗脂質代謝異常および抗炎症特性のために、アテローム性動脈硬化症を伴う心血管罹病率および死亡率を低下させることが期待される。心血管疾患状態には、心筋梗塞、鬱血性心不全、脳血管障害および下肢の末梢動脈不全を引き起こす、種々の内部器官のマクロアンギオパチーが挙げられる。また、本発明の化合物は、そのインスリン増感作用のために、メタボリックシンドローム由来の２型糖尿病および妊娠糖尿病の発生を妨げるか、または遅延させると期待される。したがって、腎臓疾患、網膜障害および下肢の末梢血管疾患を引き起こす、ミクロアンギオパチーのような、糖尿病における慢性高血糖症に伴う長期合併症の発生は遅延することが期待される。さらに、本発明の化合物は、インスリン耐性に関連するか、または関連しない、心血管系外の種々の状態、たとえば多嚢胞性卵巣症候群、肥満、癌、ならびに軽度な認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症のような神経変性障害を含む炎症性疾患状態の処置に有用であってもよい。
【００４７】
本発明の化合物は、２型糖尿病に罹患している患者のグルコースレベルの制御に有用であると期待される。
本発明は、本発明の化合物の投与が必要な哺乳動物（とりわけヒト）へのかかる化合物の投与を含む、脂質代謝異常、インスリン耐性症候群および／または代謝性障害（先に定義したような）を治療するか、または予防する方法を提供する。
【００４８】
本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物の投与が必要な哺乳動物（とりわけヒト）へのかかる化合物の投与を含む、２型糖尿病を治療するか、または予防する方法を提供する。
【００４９】
別の側面において、本発明は医薬品としての本発明の化合物の使用を提供する。
別の側面において、本発明はインスリン耐性および／または代謝性障害の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００５０】
組み合わせ治療
本発明の化合物は、高血圧、脂肪血症、脂質代謝異常、糖尿病および肥満のようなアテローム性動脈硬化症の発生および進行に伴う疾患の処置において有用な別の治療薬と組み合わせてもよい。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬ比を減少させる別の治療薬、またはＬＤＬ‐コレステロールの循環レベルの低下を引き起こす薬剤と組み合わせてもよい。糖尿病に罹患している患者では、本発明の化合物はさらに、ミクロアンギオパチーに関連した合併症を処置するために使用される治療薬と組み合わせてもよい。
【００５１】
本発明の化合物は、メタボリックシンドロームまたは２型糖尿病およびそれに伴う合併症の処置のための別の治療法と一緒に使用してもよく、これらにはビグアニド剤、たとえばメトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミン、インスリン（合成インスリン類似体、アミリン）および経口抗高血糖症剤（これらは食事グルコース調節剤およびアルファ‐グルコシダーゼ阻害剤に分割される）が挙げられる。アルファ‐グルコシダーゼ阻害剤の例としてはアカルボースまたはボグリボースまたはミグリトールが挙げられる。食事グルコース調節剤の例としてはレパグリニドまたはナテグリニドが挙げられる。
【００５２】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、または薬剤的に受容できるその塩は、ＰＰＡＲ調節剤と一緒に投与してもよい。ＰＰＡＲ調節剤には、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグが挙げられるが、それらに限定されない。適切なＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマアゴニスト、薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは当該技術分野で公知である。これらには、ＷＯ０１／１２１８７、ＷＯ０１／１２６１２、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ９８／５７９４１、ＷＯ０１／４０１７０、ＷＯ０４／０００７９０、ＷＯ０４／０００２９５、ＷＯ０４／０００２９４、ＷＯ０３／０５１８２２、ＷＯ０３／０５１８２１、ＷＯ０２／０９６８６３、ＷＯ０３／０５１８２６、ＷＯ０２／０８５８４４、ＷＯ０１／０４０１７２、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９６，３９，６６５、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（５），６２３−６３４(とりわけ、６３４ページに挙げられた、特許出願に記載された化合物)およびＪ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０００，４３，５２７に記載の化合物が挙げられ、それらはすべて参照として本明細書に援用される。とりわけＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストは、ムラグリタザール（ＢＭＳ ２９８５８５）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）、ネトグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、バラグリタゾン（ＤＲＦ−２５９３、ＮＮ−２３４４）、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブレート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＡＶＥ−０８４７、ＡＶＥ−８１３４、ＣＬＸ−０９２１、ＤＲＦ−１０９４５、ＤＲＦ−４８３２、ＬＹ−５１８６７４、ＬＹ−８１８、ＬＹ−９２９、６４１５９７、ＧＷ−５９０７３５、ＧＷ−６７７９５４、ＧＷ−５０１５１６、ＭＢＸ−１０２、ＯＮＯ−５１２９、ＫＲＰ−１０１、Ｒ−４８３（ＢＭ１３１２５８）、ＴＡＫ−５５９またはＴＡＫ−６５４を表す。とりわけＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストは、テサグリタザール（（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸）および薬剤的に受容できるその塩を表す。
【００５３】
さらに、本発明の化合物はスルホニルウレア、たとえばグリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトヘキシミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トルシラミドおよびトラザミドと一緒に使用されてよい。好ましくは、スルホニルウレアはグリメピリドまたはグリベンクラミド（グリブリド）である。より好ましくは、スルホニルウレアはグリメピリドである。本発明は、この組み合わせの項で記載された１、２またはそれ以上の既存の治療法と一緒の本発明の化合物の投与を包含する。２型糖尿病およびそれに伴う合併症の処置のための別の既存治療法の投与量は当該技術分野で公知のものであり、規制機関、たとえばＦＤＡにより使用が認可され、ＦＤＡにより発行されたオレンジブック（Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ）中に見出すことができる。あるいは、組み合わせに由来する利点の結果として、より少ない投与量が使用されてもよい。本発明は、さらにコレステロール低下剤と組み合わせた本発明の化合物も包含する。本出願で述べるコレステロール低下剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ）の阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。適切には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、ベルバスタチン、セリバスタチン、ダルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニコスタチン、ニバスタチン、プラバスタチンおよびシムバスタチンからなる群から選択されるスタチン、またはその薬剤的に受容できるその塩、とりわけナトリウムまたはカルシウム、もしくは溶媒和物、もしくはそのような塩の溶媒和物である。具体的なスタチンは、アトルバスタチン、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。より具体的なスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。とりわけ好ましいスタチンは、しかし、化学名
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸としても公知］を持つ化合物、または薬剤的に受容できるその塩、もしくは溶媒和物、もしくはそのような塩の溶媒和物である。化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト６−エン酸、ならびにそのカルシウムおよびナトリウム塩は欧州特許出願公開Ｎｏ．ＥＰ−Ａ−０５２１４７１およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９７），５（２），４３７−４４４に開示される。この後者のスタチンは現在、その一般名ロスバスタチンとして公知である。
【００５４】
本出願において、“コレステロール低下剤”という用語はまた、活性または不活性のいずれであっても、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学的改変物、たとえばエステル、プロドラッグおよび代謝産物を包含する。
【００５５】
また、本発明は胆汁酸封鎖剤、たとえばコレスチポルまたはコレスチラミンまたはコレスタゲルと組み合わせた本発明の化合物を包含する。
また、本発明は回腸胆汁酸輸送系阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物を包含する。
【００５６】
適切なＩＢＡＴ阻害剤活性を有する化合物は記載されている。たとえば以下に記載の化合物を参照されたい：ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／０７４４９、ＷＯ９８／０３８１８、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／３５１５３、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ００／６２８１０、ＷＯ０１／６８９０６、ＤＥ １９８２５８０４、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ０１／６８９０６、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０２／３２４２８、ＷＯ０２／５００５１、ＥＰ８６４５８２、ＥＰ４８９４２３、ＥＰ５４９９６７、ＥＰ５７３８４８、ＥＰ６２４５９３、ＥＰ６２４５９４、ＥＰ６２４５９５およびＥＰ６２４５９６。これらの特許出願の内容は参照として本明細書に援用される。
【００５７】
さらに適切なＩＢＡＴ阻害剤活性を有する化合物は、ＷＯ９４／２４０８７、ＷＯ９８／５６７５７、ＷＯ００／２０３９２、ＷＯ００／２０３９３、ＷＯ００／２０４１０、ＷＯ００／２０４３７、ＷＯ０１／３４５７０、ＷＯ００／３５８８９、ＷＯ０１／６８６３７、ＷＯ０２／０８２１１、ＷＯ０３／０２０７１０、ＷＯ０３／０２２８２５、ＷＯ０３／０２２８３０、ＷＯ０３／０２２２８６、ＷＯ０３／０９１２３２、ＷＯ０３／１０６４８２、ＪＰ１００７２３７１、ＵＳ５０７０１０３、ＥＰ２５１３１５、ＥＰ４１７７２５、ＥＰ８６９１２１、ＥＰ１０７０７０３およびＥＰ５９７１０７に記載され、そしてこれらの特許出願の内容は参照として本明細書に援用される。
【００５８】
本発明の使用に適切なＩＢＡＴ阻害剤の具体的なクラスはベンゾチエピンであり、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ９６／０８４８４およびＷＯ９７／３３８８２の特許請求の範囲、とりわけ請求項１に記載の化合物は参照として本明細書に援用される。ＩＢＡＴ阻害剤の別の適切なクラスは１，２−ベンゾチアゼピン、１，４−ベンゾチアゼピンおよび１，５−ベンゾチアゼピンである。ＩＢＡＴ阻害剤の別の適切なクラスは１，２，５−ベンゾチアジアゼピンである。
【００５９】
ＩＢＡＴ阻害剤活性を有する１種の具体的な化合物は（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル a−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＥＰ８６４５８２）である。別の適切なＩＢＡＴ阻害剤には以下のものの１種が挙げられる：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛a−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−a−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ”−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛a−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛a−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−a−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−a−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−a−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−a−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロプ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシフェニル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００６０】
本発明の付加的な別の側面によれば、場合により薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒の有効量の本発明の化合物の投与と、場合により薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒の以下のものから選択される１種以上の薬剤の、かかる療法的処置を必要とするヒトなどの温血動物への同時、連続または個別投与を含む組み合わせ処置が提供される：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転移蛋白質）阻害剤、たとえばＷＯ００／３８７２５、７ページ２２行〜１０ページ１７行（参照として本明細書に援用される）で言及され、それに記載されたもの；
コレステロール吸収アンタゴニスト、たとえばＳＣＨ５８２３５のようなアゼチジノンおよびＵＳ５，７６７，１１５（参照として本明細書に援用される）に記載されたもの；
ＭＴＰ（ミクロソーム転移蛋白質）阻害剤、たとえばＳｃｉｅｎｃｅ，２８２，７５１−５４，１９９８（参照として本明細書に援用される）に記載されたもの；
徐放および組み合わせ製剤を含むニコチン酸誘導体、たとえばニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックスおよびニセリトロール；
フィトステロール化合物、たとえばスタノール；
プロブコール；
オメガ‐３脂肪酸、たとえばＯｍａｃｏｒ（登録商標）；
抗肥満化合物、たとえばオルリスタット（ＥＰ１２９，７４８）およびシブトラミン（ＧＢ２，１８４，１２２およびＵＳ４，９２９，６２９）；
抗高血圧化合物、たとえばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、アルファアアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、たとえばメトプロロール、アルファ／ベータ混合アドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩類利尿剤、利尿剤または血管拡張薬；
ＣＢ１アンタゴニストまたは、たとえばＷＯ０１／７０７００およびＥＰ ６５６３５に記載されたような逆アゴニスト；
アスピリン；
メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；もしくは
核受容体の調節因子、たとえばＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、およびＲＯＲアルファ；
または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００６１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、活性代謝産物を含む、具体的なＡＣＥ阻害剤または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグには、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：アラセプリル、アラトリオプリル、アルチオプリルカルシウム、アンコベニン、ベナゼプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラート、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル‐システイン、カプトプリル‐グルタチオン、セラナプリル、セラノプリル、シラザプリル、シラザプリラート、デラプリル、デラプリル‐ジアシド、エナラプリル、エナラプリラート、エナプリル、エピカプトプリル、ホロキシミチン、ホスフェノプリル、ホセノプリル、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラート、ホシノプリル酸、グリコプリル、ヘモルフィン‐４、イドラプリル、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラート、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミンＡ、リシウミンＢ、ミキサンプリル、モエキシプリル、モエキシプリラート、モベルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラート、ピバロプリル、ピボプリル、キナプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラート、スピロプリル、スピロプリル塩酸塩、テモカプリル、テモカプリル塩酸塩、テプロチド、トランドラプリル、トランドプリラート、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラート、ゾフェノプリルおよびゾフェノプリラート。本発明における使用に好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラート、リシノプリル、エナラプリルおよびエナラプリラートである。本発明における使用により好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリルおよびラミプリラートである。
【００６２】
本発明の化合物との組み合わせにおける使用に好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物またはプロドラッグには以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されない：カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタン。本発明における使用にとりわけ好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニストまたは薬剤的に受容できるその誘導体はカンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルである。
【００６３】
したがって、本発明の付加的な態様において、２型糖尿病およびそれに伴う合併症の処置が必要な温血動物、たとえばヒトにおけるそのような処置の方法が提供され、該方法は、上記動物に有効量の本発明の化合物を、有効量の、この組み合わせの項に記載の別の化合物の１種、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと同時、連続または個別投与において投与することを含む。
【００６４】
したがって、本発明の付加的な態様において、脂肪血症状態の処置が必要な温血動物、たとえばヒトにおけるそのような状態を処置する方法が提供され、該方法は、上記動物への有効量の本発明の化合物を、有効量の、この組み合わせの項に記載の別の化合物の１種、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと同時、連続または個別投与において投与することを含む。
【００６５】
本発明の別の側面によれば、本発明の化合物およびこの組み合わせの項に記載の別の化合物の１種または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒に含有する医薬組成物が提供される。
【００６６】
本発明の別の側面によれば、本発明の化合物およびこの組み合わせの項に記載の別の化合物の１種または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを含有するキットが提供される。
【００６７】
本発明の別の側面によれば、以下のものを含有するキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における、本発明の化合物；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの項に記載の別の化合物の１種または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；および
ｃ）上記第１および第２剤形を含有するための容器手段。
【００６８】
本発明の別の側面によれば、以下のものを含有するキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における、薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒の本発明の化合物；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの項に記載の別の化合物の１種または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ；および
ｃ）上記第１および第２剤形を含有するための容器手段。
【００６９】
本発明の別の態様によれば、温血動物、たとえばヒトにおけるメタボリックシンドロームまたは２型糖尿病およびそれに伴う合併症の処置における使用のための医薬品の製造における、本発明の化合物およびこの組み合わせの項に記載の別の化合物の１種、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００７０】
本発明の別の態様によれば、温血動物、たとえばヒトにおける脂肪血症状態の処置における使用のための医薬品の製造における、本発明の化合物およびこの組み合わせの項に記載の別の化合物の１種、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００７１】
本発明の別の側面によれば、場合により薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒の有効量の本発明の化合物の投与と、場合により薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアと一緒の、有効量のこの組み合わせの項に記載の別の化合物の１種、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの同時、連続または個別投与を含む組み合わせ処置が必要な温血動物、たとえばヒトに、そのような治療的処置が提供される
【００７２】
実験
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲ測定は、１Ｈ周波数がそれぞれ３００、４００、５００および６００ＭＨｚならびに１３Ｃ周波数がそれぞれ７５、１００、１２５および１５０ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００またはＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ ｐｌｕｓ ４００、５００もしくは６００スペクトロメーターで行われた。測定はデルタスケール（δ）で行われた。
【００７３】
特記しない限り、化学シフトは内部標準として溶媒を使用し、ｐｐｍで表す。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は内部標準を全く使用せずに、標準法に従って調製された試料で、可変スリットを使用して行われた。標準法は、たとえば、Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．ｅｔ ａｌ（１９９５），Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ．ａｎｄ Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．（１９９６），Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｘ−Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；またはＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載される。Ｘ線分析は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折装置においてＣｕ−線を使用して実施した。以下の図におけるＸ軸は２−シータであり、Ｙ軸は強度である。
【００７４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、標準法、たとえばＨoｈｎｅ，Ｇ．Ｗ．Ｈ．ｅｔ ａｌ（１９９６），Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎに記載の方法に従って、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２０ またはＭｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２０Ｅを使用して行われた。
【００７５】
熱重量分析（ＴＧＡ）はＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ８５０またはＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧ８５１を使用して行われた。１０℃／分の勾配速度が使用された。
【００７６】
本発明の化合物の結晶性形状は、本明細書に記載の工程に類似した方法により、および／または以下の実施例に従って製造してもよく、そして本明細書に開示されたものと本質的に同じＸＲＰＤ回折パターンおよび／またはＤＳＣおよび／またはＴＧＡサーモグラムを示しうることが当業者により理解されるであろう。“本質的に同じ”ＸＲＰＤ回折パターンおよび／またはＤＳＣおよび／またはＴＧＡサーモグラムという句により、本発明者らは、相当するパターンおよび／またはサーモグラム（実験誤差を考慮する）から、本質的に同じ結晶性形状が形成されていることが明確な場合の実例を含める。規定された場合、ＤＳＣ開始温度が±５℃（たとえば±２℃）の範囲で変化してもよく、そしてＸＲＰＤ距離値が最後の小数位において±２の範囲で変化してもよい。当業者は、本質的に同じ結晶性形状に関して測定された場合、たとえば好ましいオリエンテーションを含む種々の理由から、ＸＲＰＤ強度は変化してもよいことを認めるであろう。
【００７７】
略語
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＮＨ４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
ＮＭＲ略語
ｔ トリプレット
ｓ シングレット
ｄ ダブレット
ｑ カルテット
ｍ マルチプレット
bs ブロードシングレット
ＸＲＰＤ略語
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回折
ｄ−値 結晶格子における連続する平行なｈｌｋ面の間の間隔
【００７８】
【表１】
【００７９】
ＴＧＡ 熱重量分析
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
【００８０】
実施例
酸出発物質の製造
（ｉ）メチル２−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパノエート
２−（４−アミノフェニル）エタノール（１１ｇ、８１ｍｍｏｌ）および３２ｍｌ濃ＨＣｌをアセトンに溶解し、０°Ｃに冷やした。２０ｍｌ水中の亜硝酸ナトリウム（５．６ｇ、８１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。温度は０°Ｃ未満に保った。１時間後、メチルアクリレート（７０ｇ、８０８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した（＜０℃）。反応混合物は一晩室温で撹拌した。
【００８１】
溶媒を留去し、水を添加した。水相はＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相をあわせ、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で留去した。粗生成物は、溶離液としてＥｔＯＡｃとヘプタンの６５：３５混合物を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃを含有する５％ＣＨ３ＣＮ−水相のグラジエントを使用）によるさらなる精製により、油状物として９．７ｇの生成物（収率４９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．８４（ｔ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｔ，３Ｈ），４．４３（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，４Ｈ）
【００８２】
（ｉｉ）メチル３−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェニル）−２−クロロプロパノエート
トリフェニルホスフィン（２．４ｇ、９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、２０ｍｌトルエン中のメチル２−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパノエート（２．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および４−（ベンジルオキシ）フェノール（１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液は５５°Ｃに温め、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．８ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は一晩５５℃で撹拌した。
【００８３】
混合物を冷やし、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物は、溶離液としてヘプタンとＥｔＯＡｃの８０：２０混合物を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物２．２８ｇ（収率６１％）を無色結晶として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．０５（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．４７（ｍ，５Ｈ）．
【００８４】
（ｉｉｉ）メチル２−クロロ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート
メチル３−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェニル）−２−プロパノエート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルフィド（０．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を６０ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。三フッ化ホウ素エーテラート（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物は室温で２日間撹拌した。別の当量（０．４ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素エーテラートをさらに添加し、一晩撹拌を続けた。
【００８５】
水を添加した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相をあわせ、洗浄（水、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃを含有する５％ＣＨ３ＣＮ−水相のグラジエントを使用した分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、所望する生成物０．５５ｇ（収率５２％）を油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．０４（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．２９（ｍ，４Ｈ）．
【００８６】
（ｉｖ）メチル２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
メチル２−クロロ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート（３３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下、−２０°Ｃに冷やした。メタンスルホニルクロリド（１１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物は室温に戻した。２時間後、ジクロロメタンを添加し、混合物を洗浄（水、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、純粋な生成物３９４ｍｇ（収率９６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．０２−３．１１（ｍ，５Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），４．４４（ｔ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，６Ｈ）．
【００８７】
（ｖ）メチル２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタンチオール（３３４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、メチル２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（３９４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１４ｍｌ乾燥ＤＭＦに溶解し、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。
【００８８】
溶媒を減圧下で留去し、残渣をトルエンに溶解した。有機相は洗浄（水、食塩水）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、留去した。ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃを含有する５％ＣＨ３ＣＮ−水相のグラジエントを使用した分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、所望する生成物４７７ｍｇ（収率７５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．７６−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．０９（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．２４（ｍ，８Ｈ），７．３１−７．４８（ｍ，５Ｈ）．
【００８９】
（ｖｉ）メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
メチル２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（４７７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および１５ｍｌジクロロメタンの溶液に、 ジメチルスルフィド（２３９ｍｇ、３．８ｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテラート（５４５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌後、反応物に水を添加した。相を分離し、水相はジクロロメタンで２回抽出した。有機相をあわせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で留去した。所望する生成物２７４ｍｇ（収率６７％）を油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．７０−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，６Ｈ）
【００９０】
（ｖｉｉ）２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸
メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦと水の７：１混合物６．５ｍｌに溶解し、氷浴上で冷やした。水酸化リチウム（９．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物に水を添加した。ＴＨＦを減圧下で留去し、１Ｍ塩酸で酸性化した。水相はＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、有機相をあわせ、洗浄（水、食塩水）し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃを含有する５％ＣＨ３ＣＮ−水相）を使用して精製し、所望する生成物７４ｍｇ（収率９７％）を油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．６８−２．９５（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，６Ｈ）．
１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３３．８，３５．１，３５．５，３７．２，３７．３，４８．１，６９．３，１１５．６，１１５．８，１２３．３，１２９．３，１２９．４，１２９．９，１３２．３，１３６．２，１３６．９，１４２．８，１５４．４，１５８．０，１７７．２．
【００９１】
（ｖｉｉｉ）（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のラセミ体をキラルクロマトグラフィーを使用して、そのエナンチオマーに分離した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ＪＤＢ０１＋ＡＳ００３（３３６ｘ１００ｍｍ ｉ．ｄ．）およびエタノール／ギ酸１００／０．０１％を移動相として使用した。ラセミ体（９ｇ）をエタノールに溶解し、カラムに注入した。初めの溶出ピークを集め、ＵＶで検出した。生成物（４．１ｇ）をエナンチオマー純度＞９９％で得た。旋光度は、エナンチオマーをメタノール中濃度０．６４ｇ／１００ｍｌに溶解することにより［a］２０Ｄ＝−３３oであることが見出された。旋光度はナトリウム線を使用して、２０oＣ、５８９ｎｍで測定した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．１７−７．２２（６Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ），６．９４（２Ｈ，ｄ），６．６９（２Ｈ，ｄ），４．１７（２Ｈ，ｔ），３．４６（１Ｈ，ｔ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ），３．０５（２Ｈ，ｔ），２．６９−２．８８（５Ｈ，ｍ）．
【００９２】
実施例１
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のカリウム塩
エタノール（８．２Ｌ）中の（Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸（３４４ｇ）の溶液を、エタノール性４．２％ｗ／ｗ水酸化カリウム溶液（１．２Ｌ）の添加により中和した。中和した溶液を５０℃に加熱し、晶析容器にふるい入れた。蒸留により溶液は容積を４．４Ｌに減らした。依然として５０℃に保ちながら、トルエン（６．２Ｌ）を共溶媒として添加した。バッチを周囲温度に冷やし、種晶を入れた。結晶化溶液にさらにトルエン（４．２Ｌ）を添加した。スラリーは６０分間かけて−５℃に冷やし、さらに１５０分間維持した。生成物はろ過により分離し、冷やしたトルエンで洗浄した。反応物から、灰色がかった白色固体として、標題化合物３３９ｇを得た。
【００９３】
以下の図面のＸ軸は、２‐シータであり、Ｙ軸は強度である。ＤＳＣは９１〜９７℃の範囲における外挿開始温度を有する吸熱を示した。ＴＧＡは２５〜１１０℃間で６．０〜７．１％の範囲における重量損失を示した。より純度の高い試料で繰り返されたＤＳＣ分析は、より高い融点を示してよい。
【００９４】
（上記の実施例および／または別の方法により得られた）（Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のカリウム塩の結晶を、ＸＲＰＤにより分析し、結果は以下の表に表し、図Ａに示す。
【００９５】
【化２】
【００９６】
図Ａ、（Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のカリウム塩のＸＲＰＤパターン
【００９７】
【表２】
【００９８】
【表３】
【００９９】
実施例２
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のナトリウム塩
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸（５２９ｍｇ）を、エタノール（３．２ｍＬ）に溶解した。溶液を４５℃に加熱し、ナトリウムメトキシド（５８ｍｇ、１．０３ｅｑ．）を添加した。次に、溶液を６０℃に加熱し、トルエン（４ｍｌ）を添加した。この後、溶液を１８時間かけてゆっくり０℃に冷やし、２時間、０℃に放置した。固体をろ過により集め、トルエン（２ｘ０．５ｍｌ）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥し、結晶として標題化合物（２０５ｍｇ）を得た。
【０１００】
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のナトリウム塩の性質の例
ＤＳＣは１５５℃の外挿開始温度を有する吸熱を示した。ＴＧＡは２５〜１１０℃間で０．３％および１１０〜１６５℃間で０．７％の重量損失を示した。より純度の高い試料で繰り返されたＤＳＣ分析は、より高い融点を示してよい。
【０１０１】
（上記の実施例および／または別の方法により得られた）（Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のナトリウム塩の結晶を、ＸＲＰＤにより分析し、結果は以下の表に表し、図Ｂに示す。
【０１０２】
【化３】
【０１０３】
【表４】
【０１０４】
【表５】
【０１０５】
生物活性
本発明の化合物の活性はＷＯ０３／０５１８２１に記載のアッセイにおいて示される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のカリウム塩またはナトリウム塩。
【請求項２】
カリウム塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
ナトリウム塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
溶媒和物、水和物、溶媒和物／水和物の混合物、無溶媒物または無水物であってもよい、請求項１〜３のいずれか１つに記載の塩。
【請求項５】
結晶性または部分的結晶性形状における、請求項１〜４のいずれか１つに記載の塩。
【請求項６】
薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤および／またはキャリアと混合した、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を含有する医薬製剤。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の投与が必要な哺乳動物への、かかる化合物の投与を含む、インスリン耐性に関連してもしなくてもよい脂質疾患（脂質代謝異常）を治療または予防する方法。
【請求項８】
インスリン耐性に関連してもしなくてもよい脂質疾患（脂質代謝異常）の処置のための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項９】
有効量の請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の投与が必要な哺乳動物への、有効量のかかる化合物の投与を含む、２型糖尿病を治療または予防する方法。
【請求項１０】
高血圧、脂肪血症、脂質代謝異常、糖尿病および肥満のような、アテローム性動脈硬化症の発生および進行に関連する疾患の処置に有用な別の治療薬と組み合わせた、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１】
（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のカリウム塩またはナトリウム塩。
【請求項２】
カリウム塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
ナトリウム塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
溶媒和物、水和物、溶媒和物／水和物の混合物、無溶媒物または無水物であってもよい、請求項１〜３のいずれか１つに記載の塩。
【請求項５】
結晶性または部分的結晶性形状における、請求項１〜４のいずれか１つに記載の塩。
【請求項６】
薬剤的に受容できるアジュバント、希釈剤および／またはキャリアと混合した、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を含有する医薬製剤。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の投与が必要な哺乳動物への、かかる化合物の投与を含む、インスリン耐性に関連してもしなくてもよい脂質疾患（脂質代謝異常）を治療または予防する方法。
【請求項８】
インスリン耐性に関連してもしなくてもよい脂質疾患（脂質代謝異常）の処置のための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項９】
有効量の請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の投与が必要な哺乳動物への、有効量のかかる化合物の投与を含む、２型糖尿病を治療または予防する方法。
【請求項１０】
高血圧、脂肪血症、脂質代謝異常、糖尿病および肥満のような、アテローム性動脈硬化症の発生および進行に関連する疾患の処置に有用な別の治療薬と組み合わせた、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を含有する医薬組成物。
【公表番号】特表２００６−５２７７５０（Ｐ２００６−５２７７５０Ａ）
【公表日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１６４３４（Ｐ２００６−５１６４３４）
【出願日】平成１６年６月１６日（２００４．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２５９５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３２８４
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１６日（２００４．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２５９５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３２８４
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]