１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの塩およびその調製方法
本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩およびその結晶形１に関する。本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（式（Ａ））またはその薬剤的に許容できる塩の調製方法であって、（ａ）カルボン酸基が活性化された４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸の非酸クロライド誘導体と、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程；および（ｂ）任意に１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの薬剤的に許容できる塩を調製する工程を含んでなる。工程（ａ）は、典型的には４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のカップリング試薬、好ましくはカルボニルジイミダゾールによる活性化、それに次ぐ１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応を含んでなる。本発明は、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩も提供する。本発明は、Ｐが保護基を表す式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体に親和性を持つヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体（１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン）の塩およびその調製方法；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体の調製に使用可能な中間体の調製方法；ならびにヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体の調製に使用可能な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体は主に哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）に発現し、交感神経の一部以外の末梢組織には最低限しか発現しない(Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183)。選択的な作用剤またはヒスタミンによるＨ３受容体の活性化は、ヒスタミン作動性ニューロンおよびコリン作動性ニューロンを含む種々の異なる神経集団からの神経伝達物質の放出を阻害する(Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137)。また、インビトロおよびインビボの研究により、Ｈ３拮抗剤が認知に関連する大脳皮質および海馬などの脳内領域での神経伝達物質の放出を促進できることが示された(Onodera et al., (1998), In: The Histamine H3 receptor, ed. Leurs and Timmerman, pp255-267, Elsevier Science B.V.)。さらに、文献中の数多くの報告は、齧歯動物モデルにおける五選択課題、物体認識、高架式十字迷路、新規課題の習得、および受動的回避行動を包含するＨ３拮抗剤（例えば、チオペラミド、クロベンプロピット、シプロキシファンおよびＧＴ−２３３１）の認知増強特性を示した(Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155)。ヒスタミンＨ３受容体拮抗剤ＧＳＫ１８９２５４は、ラットへの経口投与後に［３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミンのエキソビボでのラットの皮質への結合を阻害し、ある経口投与量では以下の認知パラダイム：受動的回避行動、水迷路、物体認識、および注意セットの移行(attentional set shift)におけるラットの行動を向上させた(A.D. Medhurst et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 2007, 321(3),1032-1045.)。
【０００３】
国際公開ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報(Glaxo Group Limited)は、ヒスタミンＨ３受容体に親和性を持ち、その拮抗剤および／または逆作用剤である一連の１−ベンゾイル−置換ジアゼパニル誘導体またはその薬剤的に許容できる塩を開示しているが、前記明細書中で、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症および血管型認知症）、加齢性記憶障害、軽度認知機能障害、認知障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、偏頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、および睡眠障害（パーキンソン病関連のナルコレプシーおよび睡眠障害を含む）を含む神経疾患；統合失調症（特に統合失調症の認知障害）、注意欠陥多動性障害、うつ、不安、および中毒を含む精神疾患；ならびに肥満および胃腸疾患を含む他の疾病の治療に有用な可能性があると考えられると述べられている。国際公開ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報は、上記の疾患、特にアルツハイマー病または関連する神経変性疾患などの疾病における認知機能障害の治療または予防における治療物質として使用するための、この一連の化合物またはその塩を開示している。
【０００４】
国際公開ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報の実施例１０は、以下の方法を利用する、１−（イソプロピル）−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩の調製を開示している：
【化１】
室温のジクロロメタン（５ｍｌ）に４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸（Ｄ６）（２２２ｍｇ）を加えた攪拌している懸濁液を、塩化オキサリル（０．２８ｍｌ）および１０％ジメチルホルムアミドのジクロロメタン溶液（１滴）により処理した。１時間後、溶液を蒸発させ、次いでジクロロメタン（２×５ｍｌ）から再蒸発させた。酸クロライドをジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解し、１−（イソプロピル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（１７８ｍｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ、９３８ｍｇ）で処理した。一晩攪拌後、混合物をシリカゲルフラッシュカラム［ジクロロメタン中６〜１０％のＭｅＯＨ（１０％０．８８０アンモニア溶液を含む）ステップ勾配］に直接入れた。必要な生成物を含む分画を蒸発させ、次いでジクロロメタンに再溶解し、過剰量の４ＭのＨＣｌジオキサン溶液で処理した。アセトンから結晶化することにより、標題化合物（Ｅ１０）（２２５ｍｇ）を生じた。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３４７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４５（１Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．９３（１３Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０００５】
国際公開ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報は、中間体４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)安息香酸（Ｄ６）の調製を以下のとおり開示している：
エタノール（１０ｍｌ）に溶かしたエチル４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ベンゾアート（Ｄ５）（０．７３ｇ）の溶液を１ＭのＮａＯＨ（５．８４ｍｌ）で処理し、混合物を６０℃で５時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、エタノールを蒸発させた。水層をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、酸性にした。固体を濾過により除き、水で洗浄し乾燥させ、標題化合物（Ｄ６）（０．５５ｇ）を生じた。ＭＳエレクトロスプレー（−イオン）２２１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ）。
【０００６】
国際公開ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報は、中間体エチル４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ベンゾアート（Ｄ５）の調製を以下のとおり開示している：
エチル４−ヒドロキシベンゾアート（０．８２ｇ）、４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５ｇ）およびトリフェニルホスフィンをテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶かした氷冷溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．６９ｍｌ）を滴下して処理した。１５分後、冷却浴を外し、反応を一晩室温で静置した。混合物を蒸発させ、トルエンに再溶解して、２Ｎの水酸化ナトリウム（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で連続して洗浄した。乾燥後（硫酸マグネシウム）、溶液を、シリカフラッシュカラム（石油エーテル４０−６０中の１０〜３０％酢酸エチルのステップ勾配）に直接入れ、標題化合物（Ｄ５）（０．７５ｇ）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）。
【０００７】
２００８年９月４日に出願され、２００９年３月１２日に国際公開ＷＯ２００９／０３０７１６Ａ１号公報として公開された同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６１６６４号明細書(Glaxo Group Limited)は、１−（１−メチルエチル)−４−{[４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)フェニル]カルボニル}ピペラジンまたはその塩、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗剤および／または逆作用剤としてのその使用、ならびに該化合物または塩の調製方法を開示している。
【化２】
【発明の概要】
【０００８】
本発明者らは、今般、とりわけ、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの新規塩およびその結晶形を発見した。
【０００９】
したがって、本発明の第１の態様は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩を提供する。
【００１０】
第２の態様において、本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を提供する。
【００１１】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸の結晶形１は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラム（以下の本発明の第３および第４の態様において定義）、その固体赤外（ＩＲ）スペクトル（以下の本発明の第５および第６の態様において定義）、および／またはその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（以下の本発明の第７の態様において定義）などの、分光的および／または物理的特性により特性化できる。
【００１２】
本発明の他の態様は、とりわけ、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（例えば、モノマレイン酸塩または塩酸塩）、および以下により詳細に定義される１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの調製に有用な化学中間体の調製方法を提供する。
【化３】
【００１３】
本発明のもう一つの態様は、例えば化学中間体としての、以下の式を有する１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩を提供する。
【化４】
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、縦軸の強度（カウント）に対して横軸にプロットされた２シータ角（度）を示し、銅ＫαＸ線を利用する回折計により、ステップサイズ０．０１６７°２シータ、ステップあたりの時間３１．７５秒で、シリコンウェハ（零バックグラウンド）プレートに載せた試料を利用して得られた、例４で調製された１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムである（詳細は例５．１参照）。
【図２】図２は、スペクトル領域４０００から６５０ｃｍ−１を示す、例３で調製された１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１の固体減衰全反射（ＡＴＲ）赤外（ＩＲ）スペクトルである（詳細は例３参照）。
【図３】図３は、１８００から６５０ｃｍ−１の「指紋」スペクトル領域を示す、例３で調製された１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１の固体減衰全反射（ＡＴＲ）赤外（ＩＲ）スペクトルである（詳細は例３参照）。
【図４】図４は、加熱速度毎分約１０℃を利用する熱量計を利用して大気圧で窒素気流下測定された、例４で調製された結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである（詳細は例５．２参照）。
【図５】図５は、２５℃で窒素下測定された、横軸の相対湿度に対して縦軸に最小質量に対する質量（％）をプロットした、例４で調製された１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１の蒸気収着量測定（ＧＶＳ）グラフである（詳細は例５．３参照）。
【図６】図６は、２５℃で窒素下測定された、横軸の相対湿度に対して縦軸に最小質量に対する質量（％）をプロットした、例２パートＣ（再結晶による精製前の試料）で調製された「動的固体」１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩の蒸気収着量測定（ＧＶＳ）グラフである（詳細は例５．４参照）。
【図７】図７は、標準化された強度に対して百万分率（ｐｐｍ）で表すケミカルシフトを示す、例４で調製された１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩のｄ６−ＤＭＳＯ溶液の１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである（詳細は例５．５参照）。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
第１の態様において、本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩を提供する。
【００１６】
この塩は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンのモノマレイン酸塩（モノシスブテン二酸付加塩）であり、以下の式を有する。
【化５】
【００１７】
本発明は、特に、固体形態、好ましくは結晶形の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩も提供する。
【００１８】
本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩（例えば結晶形）および薬剤的に許容できるキャリアを含んでなる医薬組成物（例えば、経口投与用）も提供する。
【００１９】
第２の態様において、本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を提供する。
【００２０】
種々の相対湿度での水の収着／脱着を測定する、蒸気収着量測定（ＧＶＳ）分析は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１が、２５℃で窒素下で相対湿度０〜９０％の範囲にわたり、およそ０．４％ｗ／ｗの水を可逆的に吸着および／または吸収、および／または脱着することを示す（詳細は、図５ならびに例４および５．３参照）。これは、２５℃で窒素下で相対湿度０〜９０％の範囲にわたり、より多量の水を吸着および／または吸収、および／または脱着する、例２パートＣで調製された「動的固体」１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（再結晶による精製前の試料）に優り、創薬性(drug developability)という点で利点を表す（比較データの詳細は図６および例５．４参照）。
【００２１】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラム（以下の本発明の第３および第４の態様において定義）、その固体赤外（ＩＲ）スペクトル（以下の本発明の第５および第６の態様において定義）、および／またはその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（以下の本発明の第７の態様において定義）などの、分光的および／または物理的特性により特性化できる。
【００２２】
したがって、第３の態様において、本発明は、実質的に以下の角度２シータ（２θ）の値で、以下のピークの４本以上（好ましくは５本以上、より好ましくは６本以上、または最も好ましくは全て）を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩を提供する：
９．２±０．１°、１３．４±０．１°、１７．０±０．１°、１８．５±０．１°、１９．８±０．１°、２１．３±０．１°、および２７．８±０．１°；
ここで、前記Ｘ線粉末回折のディフラクトグラムは、銅ＫαＸ線およびステップサイズ０．０１６７°２シータ以下を利用するＸ線粉末回折計で測定される。
【００２３】
別法としてまたは追加的に、第３の態様において、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩は、実質的に以下の角度２シータ（２θ）の値で、以下のピークの８本以上（好ましくは１０本以上、より好ましくは１２本以上、さらにより好ましくは１４本以上、または最も好ましくは全て）を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを有する：
９．２±０．１°、１１．８±０．１°、１３．４±０．１°、１４．７±０．１°、１５．８±０．１°、１６．２±０．１°、１７．０±０．１°、１８．５±０．１°、１９．８±０．１°、２０．３±０．１°、２０．５±０．１°、２１．０±０．１°、２１．３±０．１°、２７．１±０．１°、２７．４±０．１°、２７．８±０．１°、２８．４±０．１°、および３０．２±０．１°；
ここで、前記Ｘ線粉末回折のディフラクトグラムは、銅ＫαＸ線およびステップサイズ０．０１６７°２シータ以下を利用するＸ線粉末回折計で測定される。
【００２４】
別法としてまたは追加的に、第３の態様において、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩は、以下の表に示される角度２シータ（２θ）でのピーク位置およびオングストローム（Å）での計算されたｄ間隔により特徴づけられるＸ線粉末回折ディフラクトグラムを有し、ピーク位置の実験誤差はおよそ±０．１°２シータであり、
【００２５】
【表１】
ここで、Ｘ線粉末回折ディフラクトグラムは、以下の取得条件：銅ＫαＸ線、発生器電圧４０ｋＶ、発生器電流４５ｍＡ、開始角度２．０°２シータ、終了角度４０．０°２シータ、ステップサイズ０．０１６７°２シータ、ステップあたりの時間３１．７５０秒、を利用するＸ線粉末回折計により測定され、試料（例えば数ミリグラム）は、シリコンウェハ（零バックグラウンド）プレートに載せられ、典型的には粉末の層（典型的には薄層）を形成することにより調製される。このデータは、例４で調製された結晶形１モノマレイン酸塩に関して例５．１に示されるＸＲＰＤデータから取られる。
【００２６】
第４の態様において、本発明は、実質的に図１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを有する結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩を提供し、前記Ｘ線粉末回折ディフラクトグラムは、銅ＫαＸ線および０．０１６７°２シータ以下のステップサイズを利用するＸ線粉末回折計により測定される。
【００２７】
第３および／または第４の態様において、ＸＲＰＤディフラクトグラムは、好ましくは、３１．７５秒以上のステップあたりの時間を利用して測定される。追加的にまたは別法として、第３および／または第４の態様において、ＸＲＰＤディフラクトグラムは、好ましくは、シリコンウェハプレート（好ましくはシリコンウェハ零バックグラウンドプレート）に載せられた試料を利用して、および／または粉末の層（例えば薄層）である試料を利用して測定される。
【００２８】
第３および／または第４の態様において、特に第４の態様において、ＸＲＰＤディフラクトグラムは、好ましくは、２°２シータ（２θ）の開始角度および４０°２シータ（２θ）の終了角度を利用して測定される。
【００２９】
第５の態様において、本発明は、以下のピークの５本以上（好ましくは６本以上、より好ましくは７本以上、さらにより好ましくは８本以上、さらにより好ましくは１０本以上、または最も好ましくは全て）を含んでなる固体減衰全反射（ＡＴＲ）赤外（ＩＲ）スペクトルを有する１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩を提供する：
１７００、１６２２、１４６４、１４２２、１３５３、１２４７、１２３４、１０８９、１０４８、８６９、８４０および７６５ｃｍ−１；
ここで各ピークに±２ｃｍ−１の変動が見込まれている。
【００３０】
別法としてまたは追加的に、第５の態様において、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩は、以下のピークの１０本以上（好ましくは１５本以上、より好ましくは２０本以上、さらに好ましくは３０本以上、さらにより好ましくは３５本以上、または最も好ましくは全て）を含んでなる固体減衰全反射（ＡＴＲ）赤外（ＩＲ）スペクトルを有する：
１７００、１６２２、１６０４、１５７５、１５０９、１４６４、１４２２、１３９３、１３７５、１３５３、１３４１、１３０８、１２９７、１２８０、１２４７、１２３４、１２０５、１１７８、１１６９、１１５３、１１３２、１１１５、１０８９、１０６９、１０４８、１０１７、１００５、９８５、９６２、９４４、９０８、８８３、８６９、８４０、８２８、８０２、７８４、７６５、７２５および６８５ｃｍ−１；
ここで各ピークに±２ｃｍ−１の変動が見込まれている。
【００３１】
高透過率をスペクトルの上部にして縦軸に透過率のパーセントをプロットするＩＲスペクトル（例えば図２および３など）ではどれでも、赤外線の吸収を起こす振動モードまたはバンドは、下向きの窪みまたは谷（低い透過率）として示され、上向きのピークとしては示されない。したがって、「ピーク」または「バンド」という用語は、本明細書においてＩＲスペクトルに関連して使用される場合、赤外線の吸収または減少した透過率を表す下向きの窪みを含む。これは、当業者が理解するとおりのことである。
【００３２】
第６の態様において、本発明は、実質的に図２および／または図３に示される固体減衰全反射（ＡＴＲ）赤外（ＩＲ）スペクトルを有する結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩を提供する。
【００３３】
第５および／または第６の態様において、固体ＩＲスペクトルは、例えば減衰全反射（ＡＴＲ）サンプリングアクセサリ（例えば、ダイアモンド／ＺｎＳｅ ＡＴＲサンプリングアクセサリ）を備えたＦＴ−ＩＲ分光計など、ＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外）分光計を利用して測定でき、かつ／または、例えば、４ｃｍ−１の分解能で測定できる。
【００３４】
第７の態様において、本発明は、実質的に図４に示され、かつ／または、大気圧で窒素気流下において毎分約１０℃の加熱速度を利用する熱量計を利用して測定される場合、１４９．２±５℃（より詳細には、１４９．２±１．５℃）の開始温度の吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩を提供する。
【００３５】
ＤＳＣ吸熱の開始温度は、吸熱の上昇曲線の（すなわち吸熱の低温部分の、例えば図４の吸熱の左側部分の）直線外挿がＤＳＣサーモグラムのベースラインと交わる温度として計算される。
【００３６】
本発明の第７の態様は、１４９．２±５℃（より詳細には、１４９．２±１．５℃）の溶融開始温度を有する結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩も提供する。好ましくは、前記溶融開始温度は、例えば、大気圧で窒素気流下において毎分約１０℃の加熱速度を利用する熱量計を利用して、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を利用して測定できる。
【００３７】
第８の態様において、本発明は、以下の工程を含んでなる、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１の調製方法を提供する：
（ａ）１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン、Ｃ２−４アルキルＣ２−４アルカノアートを含んでなる（例えばそれから本質的になる）溶媒（例えば、特に、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ｎ−ブチルなどのＣ２−４アルキルアセタート；または好ましくは酢酸エチルを含んでなる、例えば酢酸エチルから本質的になる溶媒）、およびマレイン酸（シス−ブテン二酸、好ましくは１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンのモル量に対してその約１モル当量）を、マレイン酸および１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンが溶媒に溶解する条件下で混合する工程、
（ｂ）任意に（および好ましくは）、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１により、得られた混合物をシーディングする工程、
（ｃ）（例えば、約０〜４０℃の範囲内の温度循環などの温度循環の利用および／または例えば約０℃から室温の温度など約０〜４０℃の温度での、４時間以上の混合物の攪拌または静置により）１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を混合物から結晶化させ、または結晶化を起こす工程、
（ｄ）（特に濾過により）１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を溶媒から分離する工程、および
（ｅ）任意に（および好ましくは）、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を（特に、真空下で、および／または約４０℃などの約３５〜６０℃で、および／または約０．５から３日間）乾燥させる工程。
【００３８】
第９の態様において、本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたは塩酸塩（典型的には一塩酸塩）もしくはマレイン酸塩（典型的にはモノマレイン酸塩）などのその薬剤的に許容できる塩を調製する方法であって、以下の工程を含んでなる方法を提供する：
【化６】
（ａ）カルボン酸基が活性化されている４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸の非酸クロライド誘導体と、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程；および
（ｂ）任意に、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの薬剤的に許容できる塩（例えば、塩酸塩またはマレイン酸塩（典型的にはモノマレイン酸塩））を調製する工程。
【化７】
【００３９】
プロセス（ａ）は、典型的には、カップリング試薬による（例えば、好適な溶媒中で、例えば極性非プロトン性有機溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドなどの中で）４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)安息香酸の活性化と、それに次ぐ１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応を含んでなる。
【００４０】
一実施形態において、カップリング試薬は、有機二置換カルボジイミド、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）であり、その場合、反応は任意に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で実施でき、かつ／または反応溶媒は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドでよく、かつ／または反応温度は、例えば室温など約０℃から約４０℃まででよい。
【００４１】
代わりとなる特別な実施形態において、前記カップリング試薬は、カルボニルジイミダゾールまたはピバロイルクロライド（トリメチルアセチルクロライド）である。
【００４２】
最も好ましくは、前記カップリング試薬はカルボニルジイミダゾールである。例えば、媒体中または大規模プロセスにおいて、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）をカップリング試薬として使用すると、適度によい収率および／または適度にきれいな反応を与えると同時に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩カップリング試薬よりも安価である。
【００４３】
プロセス（ａ）において、好ましくは、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のカルボニルジイミダゾールカップリング試薬による活性化およびその後の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応は、両方ともアセトニトリルおよび／またはプロピオニトリル、より好ましくはアセトニトリルを含んでなる（または、特別な実施形態において、それらから本質的になる）反応溶媒中で実施される。
【００４４】
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）が、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸の活性化のためのカップリング試薬として使用され、その後の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応が起こる場合、反応条件は、詳細には、独立および／または任意の組み合わせで以下のとおりでよい：
カルボニルジイミダゾールは、典型的には、０．５から１．５モル当量（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のモル数に対して）、好適には０．９から１．１モル当量、好ましくは１．０から１．１モル当量、例えば１．１モル当量で存在し；かつ／または
１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンは、典型的には、０．５から１．５モル当量（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のモル数に対して）、好適には１．０から１．２５モル当量、好ましくは１．１から１．２モル当量、例えば１．１５または１．２モル当量で存在し；かつ／または
反応（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のＣＤＩによる活性化、もしくはその後の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応、または両方）は、典型的には、極性非プロトン性有機溶媒、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、および／または１，４−ジオキサンを含んでなる（例えば、それらから本質的になる）溶媒などの好適な有機溶媒中で実施され；好ましくは反応溶媒は、アセトニトリルおよび／またはプロピオニトリル、より好ましくはアセトニトリルを含んでなるか、それらから本質的になり；かつ／または
反応溶媒は典型的には乾燥しているが、反応溶媒中の低パーセンテージの水はときには許容することもでき；かつ／または
反応溶媒がアセトニトリルまたはプロピオニトリルである場合、反応（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のカルボニルジイミダゾールによる活性化、もしくはその後の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応、または両方）の温度は、例えば、約０℃から溶媒の沸点または還流温度でよい。活性化反応の温度は、例えば、約２０から約４０℃（例えば約３０℃）の範囲でよく、次いで約２０℃から反応溶媒の沸点または還流温度の温度（例えば、約４０から約６０℃、例えば約５０℃）での１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応である。この低い活性化反応温度は、ＣＤＩ分解の低減による収率の最大化を助けることができるかもしれないが、活性化反応後に残存する過剰のＣＤＩの多くは、後に加えられる１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンと反応して不純物を形成する可能性が高い。そのため、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のカルボニルジイミダゾールによる活性化は、約５０℃から反応溶媒の沸点／還流温度または約６０℃から沸点／還流温度（例えば、アセトニトリル溶媒で、約６０から約７０℃、例えば６５から７０℃）の温度で行うことが現在では好ましいと考えられており、かつ任意に、この温度範囲（約５０℃から沸点／還流温度、例えば約６０から約７０℃）を１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの次の反応の温度として有することも現在では好ましいと考えられており；かつ／または
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸とカルボニルジイミダゾールは、典型的には少なくとも０．５時間、好適には少なくとも２時間、例えば０．５から３時間などの０．５から５時間、例えば２から５時間または２から３時間一緒に反応（例えば、攪拌により）してから、活性化された４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸に１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンが混合され；かつ／または
カルボニルジイミダゾールによる４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸の活性化の生成物および１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンは、典型的には、少なくとも０．５時間（例えば０．５から２４時間）、好適には、少なくとも２時間（例えば２から２４時間、例えば２から３時間または１０から２４時間）など、少なくとも１時間（例えば１から２４時間、例えば１から３時間または１０から２４時間）一緒に反応（例えば、攪拌により）する。
【００４５】
本発明の第９の実施形態において、好ましくは、工程（ａ）に使用される１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンは、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩を塩基（例えば、水性塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液）で処理して調製される。これを実施するには、詳細には、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩を塩基（例えば、約２Ｍなど約１Ｍから約５Ｍの水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液）に溶解させ、水性混合物を非水混和性有機抽出溶媒（例えばジクロロメタン）により１回以上抽出し、有機抽出溶媒層（有機抽出物）を分離し、任意に有機抽出物から水を除去し、次いで有機抽出物から有機抽出溶媒を除去（例えば、蒸発または蒸留により）して、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを単離することによる。
【００４６】
遊離塩基１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを調製する出発物質としての１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩の使用は、国際公開ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報の実施例１０の合成に開示された１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩の使用に優って特定の利点を有し、具体的には以下のとおりである。
【００４７】
（ｉ）１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩を使用すると、（例えば中間体１のＢＯＣ−保護された前駆体からの）１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩の調製における毒性のあるジオキサンの使用を回避でき、前記調製は、典型的には、固体の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸酸を得るために、（塩酸中に存在する水を避けるため）乾燥ジオキサン中のＨＣｌ（例えば４ＭのＨＣｌ）を使用する（例えば本明細書の中間体２参照）。
【００４８】
（ｉｉ）重要なことに、固体の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩は吸湿性が高く、通常の（英国で通常の）湿度の空気に放置されるとゴム状物質を形成する。吸湿性により、カップリング反応のための二塩酸塩の定量および秤量が困難であり、カップリング反応（例えばＣＤＩとの）において望ましくない水が存在することにもなりかねない。
【００４９】
（ｉｉｉ）１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩は、結晶性の固体であり、長期の安定性を有するようであり、自由流動性であり、最も重要なことに、２５℃で通常の相対湿度（例えば約３０％）で実質的に非吸湿性である。
【００５０】
そのため、本発明の第９の態様のプロセスにおいて、固体の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩の使用は、貯蔵、取扱い、および／または処理の点で利点があり、かつ／または、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩の使用に比べると、より良好な水の存在しないカップリング（例えばＤＣＩカップリング）反応を与える可能性がある。
【００５１】
したがって、本発明の第１０の態様において、以下の式を有する、（例えば結晶形などの固体の）１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩が提供される。
【化８】
【００５２】
本発明の第１０の態様は、特に１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（例えばモノマレイン酸塩）の調製における、化学中間体としての（例えば結晶形などの固体の）１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩の使用も提供する。
【００５３】
１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩は、以下の反応により調製できる：
【化９】
上式において、反応は以下を含んでなる：
（ｉ）１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（調製に関して中間体１参照）をトリフルオロ酢酸（例えば、２〜２０モル当量、例えば約１０モル当量）と、好適な非水性有機溶媒（例えばジクロロメタン）中で、例えば２７〜３３℃などの２０〜４０℃で、かつ／または例えば１２から１８時間などの６から４８時間反応させ、かつ
（ｉｉ）得られた混合物を蒸発乾固し、かつ
（ｉｉｉ）好適な非水性有機沈殿溶媒（例えば、任意に少量（例えば溶媒の体積で２〜１０％、例えば３〜５％）の酢酸エチルを含むｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）から沈殿（例えば結晶化）させる。
【００５４】
例えば、本明細書中の以下の中間体３を参照されたい。
【００５５】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの塩酸塩（典型的には一塩酸塩)を調製する一般的な方法
【化１０】
【００５６】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの塩酸塩（例えば一塩酸塩）を調製、結晶化、および単離するために、一実施形態において、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどの反応溶媒中で、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)安息香酸がカップリング試薬（例えばカルボニルジイミダゾール）により活性化され、次いで活性化された酸が１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンと反応する反応の最後で、以下のプロセスを実施することができる：
典型的には、反応溶媒（例えば、プロピオニトリル、または好ましくはアセトニトリル）の体積は、減圧下で、（例えばプロピオニトリル、または好ましくはアセトニトリルの）約２〜４の体積に、例えば約２．５〜３の体積に減らされ；次いで、任意に、約２〜６体積（例えば約２〜４、または約５〜６体積、例えば約３体積）のイソプロパノールが加えられ、溶媒の体積が減圧下で、約２〜４体積に、例えば２．５〜３の溶媒体積に減らされ；かつ
次いで、好適な溶媒中のＨＣｌの溶液（例えば以下に定義される結晶化溶媒、例えばイソプロパノール；例えば、約０．７〜１．１体積、例えば約０．９体積などのイソプロパノール中の約５〜６ＮのＨＣｌ）が反応混合物に加えられ；好ましくは、使用される出発物質４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のモル量に対して、０．８５から１．０５モル当量などの０．５から１．３モル当量、例えば１．０モル当量の量でＨＣｌが加えられ；かつ
好ましくは、薬剤的に許容できる塩を形成する適切な酸（例えばＨＣｌ）の添加の前および／またはその後および／またはそれと同時に、結晶化溶媒が加えられる（結晶化溶媒は、例えば以下のものを含んでなるか、それらでよい：例えば、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、エタノール、またはメタノールのＣ１−３アルコールまたはｎ−ブタノール（アルコールの混合物を含む）であるアルコール；水とＣ１−３アルコールまたはｎ−ブタノールであるアルコールとの混合物、例えば、イソプロパノール：水、エタノール：水、またはメタノール：水；酢酸イソプロピル；酢酸エチル；メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン、またはアセトンなどのＣ３−６ケトン；アセトニトリル；またはジクロロメタン；好適には、結晶化溶媒は、Ｃ１−３アルコールまたはｎ−ブタノールであるアルコール（アルコールの混合物を含む）、または水とＣ１−３アルコールまたはｎ−ブタノールであるアルコールとの混合物、を含んでなるか、それであり；好ましくは、イソプロパノール、イソプロパノール：水（特に、イソプロパノール中約２〜１０％の水、例えばイソプロパノール中約３〜５％または約４〜５％の水など、イソプロパノール中約３〜７％または約２〜５％の水）、またはエタノールもしくは工業用メチル化スピリット中の約１〜５％の水などエタノール：水）；かつ例えば、
結晶化溶媒添加の典型的な例として、６から１２体積、例えば約６〜１０体積、例えば約９〜１０体積の結晶化溶媒（例えば本明細書に定義されるもの、例えばイソプロパノール、またはイソプロパノール中の約２〜１０％の水、例えばイソプロパノール中の約４〜５％など約３〜７％または約２〜５％の水）を、ＨＣｌの添加の前および／またはその後および／またはそれと同時に加えることができ；かつ
好ましくは、塩酸塩生成物を含んでなる溶媒含有混合物は、約５０℃から溶媒の沸点または還流温度（例えば約５０〜７５℃、例えば約６０〜７０℃、例えば約６０〜６５℃）の温度で、またはその温度に加熱され；かつ
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの塩酸塩（例えば一塩酸塩）は、温混合物から結晶化もしくは再結晶化され、または結晶化もしくは再結晶化を起こされる（例えば、温混合物の冷却により、例えば、約３０℃などの約２５〜３５℃への冷却など約１７〜３５℃に冷却し、かつ／または室温（典型的には１７〜２５℃）に冷却することにより、冷却による場合、好ましくは１〜３時間以上の期間をかける温混合物の緩やかな冷却により；かつ任意に冷却された混合物を、約５〜４８時間、例えば約１０〜３０時間攪拌することにより）、かつ
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの結晶性塩酸塩（例えば一塩酸塩）は溶媒から単離され（例えば濾過により）、通常乾燥される（例えば、減圧下で約５０℃などの約４０〜６０℃での乾燥（例えば真空オーブン乾燥）により、または例えば吸引下または空気もしくは窒素などの気流下での室温での乾燥による）。
【００５７】
このセクションでは、溶媒／溶液／液体の「体積」は、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸に関して、後者の１ｇに対して前者の１ｍｌを同等として述べられる。例えば、１０ｇの４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)安息香酸を使用する場合、０．９体積の５〜６ＮのＨＣｌのイソプロパノール溶液は、０．９×１０＝９ｍｌの５〜６ＮのＨＣｌのイソプロパノール溶液を意味する。
【００５８】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（「遊離塩基」）の調製および／または単離のための一般的方法
【化１１】
【００５９】
反応混合物から、「遊離塩基」である１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを調製および／または単離するために、
反応溶媒を除去でき、かつ／または
遊離塩基を酢酸イソプロピルに溶解させ、次いで酢酸イソプロピル溶液へのヘプタンの添加により結晶化でき、例えば遊離塩基を、約１：２の酢酸イソプロピル：ヘプタンから結晶化でき、かつ／または
結晶化の後、遊離塩基を分離（例えば濾過による）および乾燥（例えば減圧下で約５０℃などの約４０〜６０℃で（例えば真空オーブン乾燥）、例えば一晩の乾燥による）して、固体の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（「遊離塩基」）を生じることができる。
【００６０】
特別な一実施形態において、単離された固体の遊離塩基は再結晶され、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶される（例えば、再結晶されるべき遊離塩基の重量に対して、約１０〜２０体積、好ましくは約１５体積のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを使用する）。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの遊離塩基の再結晶は、遊離塩基を約４０〜６０℃で、例えば約５０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（例えば、再結晶されるべき遊離塩基の重量に対して、それを約１０〜２０体積、好ましくは約１５体積）に溶解させ、溶液をゆっくりと室温まで放冷してスラリーを形成し、スラリーから固体の遊離塩基を分離し（例えば濾過による）、分離された固体を乾燥し（例えば真空オーブン中で一晩、約４０〜６０℃、例えば５０℃で）、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを固体として生じることができる。
【００６１】
遊離塩基からの、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩、具体的にはその結晶形１の調製には、例えば、上記の本発明の第８の態様ならびに以下の例３および４を参照されたい。
【００６２】
中間体の調製
【００６３】
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸（ＩＶ）は、本発明の第９の態様において中間体として使用され、以下のスキームに従い調製してもよく、下式において、Ｐは、Ｃ１−６直鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル）またはイソプロピルもしくはイソブチル、またはベンジルなど、メチルまたはエチルなど、特にメチルなどの好適な保護基を表す。
【００６４】
【化１２】
【００６５】
工程（ｉ）は、典型的には、テトラヒドロフラン、トルエン、および／またはキシレン（「キシレン」はｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、または複数のキシレンの混合物でよい）などの好適な溶媒中での、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンの使用、それに次ぐジエチルアゾジカルボキシラートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシラートなどのアゾジカルボキシラートの、好適な温度、例えば室温から約８０℃、例えば室温での添加（例えば、緩慢な添加および／または滴下による添加）を含んでなる。反応時間（アゾジカルボキシラート添加時間いずれもを含む）は、例えば０．５から７２時間になりうる。反応溶媒としてテトラヒドロフランが使用される場合、室温を利用でき、反応時間は例えば３から７２時間である。反応溶媒がトルエンおよび／またはキシレン、特にトルエンを含んでなり、またはそれらから本質的になる場合、約４０から約８０℃、例えば約４０から約７０℃、例えば約５５℃の反応温度を利用でき；かつ／または約０．５から６時間、例えば０．５から３時間、例えば１〜２時間の反応時間（アゾジカルボキシラートの添加時間いずれもを含む）を利用できる。
【００６６】
特別な実施形態において、工程（ｉ）反応溶媒は、トルエンおよび／またはキシレン、好ましくはトルエンを含んでなり、またはそれらから本質的になり、反応工程（ｉ）は、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で実施される（例えば、化合物（Ｉ）に対して約１．３〜２．０当量、例えば約１．５モル当量のトリフェニルホスフィンおよび／またはジイソプロピルアゾジカルボキシラート；および／または、例えばトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートは、互いに実質的に同じモル当量数で存在する）；その場合、好適には、加熱された（例えば約４０〜７０℃）の反応混合物を、例えば０．５から２時間冷却でき（例えば、溶媒の融点以下に冷却されないという条件で、−１０から２５℃に、例えば約０〜５℃に）、次いで形成された固体の副生成物が、例えば濾過により除去される。反応溶媒としてのトルエンの使用は、トリフェニルホスフィンオキシドとジイソプロピルヒドラジンジカルボキシラートとの副生成物付加物を溶液から晶出するのに役立ち（特に反応混合物が、例えば冷却後に、この付加物によりシーディングされた場合）、それは粗生成物（ＩＩＩ）中のトリフェニルホスフィンオキシドの濃度を低下させるのに役立つ。
【００６７】
反応工程（ｉ）の溶媒としてトルエンおよび／またはキシレンを使用する場合、一実施形態において、式（ＩＩＩ）の反応生成化合物は単離されない。任意に、この実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物のトルエンおよび／またはキシレンの溶液は、特にＣ１−６直鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル）またはイソプロピルもしくはイソブチル、次の工程（ｉｉ）がエステルのアルカリ（例えばＮａＯＨまたはＫＯＨ）加水分解を含んでなる場合、次の反応（脱保護、例えば加水分解）工程（ｉｉ）に直接使用される。
【００６８】
本発明の第１１の態様によると、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法が提供される：
【化１３】
上式において、Ｐは保護基［Ｃ１−６直鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル）またはイソプロピルもしくはイソブチル、またはベンジルなど；特にＣ１−６直鎖アルキルまたはイソプロピル、例えばメチルまたはエチル］を表し、前記方法は
（ｉ）下式（Ｉ）の化合物と、式（ＩＩ）の４−ヒドロキシテトラヒドロピランまたはそのＯＨ基が活性化されているその誘導体とを反応させる工程を含んでなり、
【化１４】
上式において、Ｐは式（ＩＩＩ）の化合物に対して定義された保護基を表し、
前記反応工程（ｉ）は、トルエンおよび／またはキシレン（特にトルエン）を含んでなるか、またはそれらから本質的になる反応溶媒中で実施される。
【００６９】
「キシレン」は、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、または複数のキシレンの混合物であることがある。
【００７０】
トルエンおよび／またはキシレンを含んでなる工程（ｉ）反応溶媒を利用する本発明のこの第１１の態様において、工程（ｉ）の反応条件は、詳細には、中間体の調製に関して工程（ｉ）で本明細書に記載されるとおりでよい。
【００７１】
好ましくは、この第１１の態様において、反応工程（ｉ）は、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で実施される（例えば、化合物（Ｉ）に対して約１．３〜２．０当量、例えば約１．５モル当量のトリフェニルホスフィンおよび／またはジイソプロピルアゾジカルボキシラート；および／または、例えばトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートは、互いに実質的に同じモル当量数で存在する）。トルエンおよび／またはキシレン、特にトルエンを含んでなる工程（ｉ）反応溶媒では、約４０から約８０℃、例えば約４０から約７０℃、例えば約５５℃の反応温度を利用でき；かつ／または約０．５から６時間、例えば０．５から３時間、例えば１〜２時間の反応時間（アゾジカルボキシラートの添加時間いずれもを含む）を工程（ｉ）で利用できる。
【００７２】
この第１１の態様の特別な実施形態において、工程（ｉ）反応溶媒がトルエンおよび／またはキシレン、好ましくはトルエンを含んでなり、反応工程（ｉ）がトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で実施される場合、加熱された（例えば、約４０〜８０℃、例えば、約４０〜７０℃）反応混合物を、例えば０．５から２時間冷却でき（例えば、溶媒の融点以下に冷却されないという条件で、−１０から２５℃に、例えば約０〜５℃に）、次いで形成された固体の副生成物（トリフェニルホスフィンオキシドとジイソプロピルヒドラジンジカルボキシラートとの付加物）が、例えば濾過により除去される。特に、例えば反応混合物を冷却した後で、反応混合物をトリフェニルホスフィンオキシドとジイソプロピルヒドラジンジカルボキシラートとの付加物によりシーディングできる。反応溶媒としてのトルエンの使用は、トリフェニルホスフィンオキシドとジイソプロピルヒドラジンジカルボキシラートとの副生成物付加物を溶液から晶出するのに役立ち（特に反応混合物が、例えば冷却後に、この付加物によりシーディングされた場合）、それは粗生成物（ＩＩＩ）中のトリフェニルホスフィンオキシドの濃度を低下させるのに役立つ。
【００７３】
本発明の第１１の態様は、トルエンおよび／またはキシレンを含んでなる工程（ｉ）反応溶媒を利用する、式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法であり、以下の工程を含んでなる、４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)安息香酸である式（ＩＶ）の化合物を調製する方法も提供される：
トルエンおよび／またはキシレンを含んでなるか、またはそれらから本質的になる反応溶媒を利用する反応工程（ｉ）の実施（例えば、本明細書に記載されるとおり）、次いで
（ｉｉ）例えば、ＰがＣ１−６直鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル）またはイソプロピルもしくはイソブチル（特にメチルまたはエチル）を表す場合の式（ＩＩＩ）の化合物内のエステルの、例えばアルカリ条件下（例えば、例えば水溶液の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを利用する）での加水分解による；または、例えば、Ｐがベンジルを表す場合の水素化による、得られた式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への転化。
【００７４】
本発明の第１２の態様において、以下の工程を含んでなる、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその塩（例えば、薬剤的に許容できる塩、例えばモノマレイン酸塩もしくは塩酸塩）の調製方法が提供される：
【化１５】
トルエンおよび／またはキシレンを含んでなるか、またはそれらから本質的になる反応溶媒を利用する反応工程（ｉ）の実施（例えば、本明細書の第１１の態様に記載されるとおり）；次いで
（ｉｉ）得られた式（ＩＩＩ）の化合物を、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸である式（ＩＶ）の化合物に転化する工程（例えば、本明細書中で上記または以下に記載されるとおり）；次いで
ａ）４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸を、カルボン酸基が活性化されたその非酸クロライド誘導体に転化し、次いでこれと、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程；または
ａａ）任意に４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸を４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾイルクロライドに転化し、次いでこれと、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程のいずれか；および
任意に１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの塩（例えば、薬剤的に許容できる塩、例えば塩酸塩またはマレイン酸塩（典型的にはモノマレイン酸塩））を調製する工程。
【００７５】
方法工程（ａ）は例えば本明細書に記載のとおりでよい。方法工程（ａａ）は、例えば、本発明の背景技術に記載したとおりでよい（国際公開ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報の実施例１０参照）。
【００７６】
工程（ｉｉ）は脱保護反応である。ＰがＣ１−６直鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル）またはイソプロピルもしくはイソブチル（特にメチルまたはエチル）を表す場合、反応は、典型的には、好適な溶媒、例えばメタノール（例えば、Ｐ＝Ｍｅの場合）またはエタノール（例えば、Ｐ＝Ｅｔの場合）、またはトルエンおよび／またはキシレンなどの中で、例えば、７０〜１００℃（例えば９５℃または８０℃）などの好適な温度および／または還流下で、例えば、２〜６時間または２〜３時間などの１〜２４時間、典型的には加水分解が実質的に完了するまで、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液）の好適なアルカリ（例えば水溶液）、による処理を含んでなる。特別な実施形態において、工程（ｉｉ）反応溶媒がトルエンおよび／またはキシレンであり、反応が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液など好適なアルカリ水溶液による処理を含んでなる場合、反応は効率よい（例えば激しい）攪拌または混合を含んでなる。
【００７７】
特別な実施形態において、工程（ｉ）で製造された式（ＩＩＩ）の化合物を含むトルエンおよび／またはキシレン溶液は、特に次の工程（ｉｉ）がエステルのアルカリ（例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）加水分解を含んでなる場合、直接、すなわち式（ＩＩＩ）の化合物の単離をせずに、次の加水分解工程（ｉｉ）に使用される。工程（ｉ）および／または（ｉｉ）の反応条件は、詳細には本明細書に記載のとおりでよく、例えば、反応工程（ｉ）は、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で実施できる。
【００７８】
Ｐがベンジルを表す場合、脱保護反応（ｉｉ）は水素化を含んでなることがある。
【００７９】
本発明の第１３の態様によると、以下の工程を含んでなる、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸である、式（ＩＶ）の化合物の調製方法が提供される：
【化１６】
（ｉ）ＰがＣ１−６直鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル）またはイソプロピルもしくはイソブチル（特にメチルまたはエチル）を表す式（Ｉ）の化合物と、式（ＩＩ）の４−ヒドロキシテトラヒドロピランまたはそのＯＨ基が活性化されているその誘導体とを反応させて、Ｐが式（Ｉ）の化合物の場合と同じ定義を有する式（ＩＩＩ）の化合物を調製する工程、および
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物内のエステルを、例えばアルカリ条件下で（例えば、水溶液の、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを利用して）加水分解して、式（ＩＶ）の化合物を形成する工程であって、
ここで、反応工程（ｉ）および（ｉｉ）は両方とも、トルエンおよび／またはキシレン（特にトルエン）を含んでなるか、またはそれらから本質的になる反応溶媒中で実施される。
【００８０】
「キシレン」は、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、または複数のキシレンの混合物でよい。
【００８１】
本発明のこの第１３の態様の特別な実施形態において、工程（ｉ）で製造された式（ＩＩＩ）の化合物のトルエンおよび／またはキシレン溶液は、特に次の工程（ｉｉ）がエステルのアルカリ（例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）加水分解を含んでなる場合、直接、すなわち式（ＩＩＩ）の化合物の単離をせずに、次の加水分解工程（ｉｉ）に使用される。工程（ｉ）および／または（ｉｉ）の反応条件は、詳細には本明細書に記載のとおりでよく、例えば、工程（ｉ）は、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で実施できる（例えば、化合物（Ｉ）に対して約１．３〜２．０当量、例えば約１．５モル当量のトリフェニルホスフィンおよび／またはジイソプロピルアゾジカルボキシラート；および／または、例えばトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートは、互いに実質的に同じモル当量数で存在する）。
【００８２】
本発明の第１４の態様において、以下の工程を含んでなる、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその塩（例えば、薬剤的に許容できる塩、例えば、モノマレイン酸塩またはＨＣｌ塩）の調製方法が提供される：
【化１７】
反応工程（ｉ）および（ｉｉ）が両方とも、トルエンおよび／またはキシレンを含んでなるか、またはそれらから本質的になる反応溶媒中で実施される（例えば、第１３および／または第１１の態様において、先に記載されたとおり）反応工程（ｉ）および（ｉｉ）を実施する工程；次いで、
ａ）４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸を、カルボン酸基が活性化されたその非酸クロライド誘導体に転化し、ついでこれと、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程；または
ａａ）４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸を４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾイルクロライドに転化し、次いでこれと、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程のいずれか；および
任意に１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの塩（例えば、薬剤的に許容できる塩、例えば塩酸塩またはマレイン酸塩（典型的にはモノマレイン酸塩））を調製する工程。
【００８３】
方法工程（ａ）は、例えば本明細書に記載のとおりでよい。方法工程（ａａ）は、例えば、本発明の背景技術に記載したとおりでよい（国際公開ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報の実施例１０参照）。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は市販されているか（例えば、メチル４−ヒドロキシベンゾアートはＡｌｄｒｉｃｈから入手でき)、または標準的な方法論を利用して市販の化合物から調製してもよい。式（ＩＩ）の４−ヒドロキシテトラヒドロピランは、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販されている。
【００８５】
ｔｅｒｔ−ブチル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラートから、二塩酸塩またはビストリフルオロ酢酸塩として、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを調製するには、例えば、本明細書中の中間体１Ａ、１Ｂ、２、および３を参照されたい。
【００８６】
医薬組成物、投与量、投与計画、および使用
療法に使用される場合、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（例えばモノマレイン酸塩または塩酸塩）は通常医薬組成物に製剤される。そのような組成物は種々の手順を利用して調製できる。
【００８７】
本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩（例えば、その結晶形１などのその結晶形）および薬剤的に許容できるキャリアを含んでなる医薬組成物（例えば経口投与用にされている）をさらに提供する。
【００８８】
本発明は、医薬組成物の調製方法であって、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（例えば、その結晶形１などのモノマレイン酸塩または塩酸塩）および薬剤的に許容できるキャリアを含んでなる医薬組成物の調製方法をさらに提供し、
【化１８】
前記方法は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩と、薬剤的に許容できるキャリアとを（例えば、室温および／または大気圧で）混合する工程を含んでなる。この方法は、本発明の他の方法に加えて（例えばその後で実施して）よい。
【００８９】
医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与用にされていて、それ自体、錠剤、カプセル、または経口液体調合物、粉末、顆粒、トローチ、再構成可能な粉末、注射用もしくは注入用溶液もしくは懸濁液、または坐薬の形態でよい。錠剤またはカプセルなどの経口投与可能な医薬組成物が一般的に好ましい。
【００９０】
例えば、背景で言及された疾患および／または以下の疾患／疾病のリストに言及されている疾患のいずれかの治療または予防に使用するための、特に、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患または統合失調症または注意欠陥多動性障害などの疾病における認知機能障害の治療および／または予防（例えば治療）に使用するための、および／または医薬組成物に含まれる、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩の投与量、例えば経口投与量は、疾患の重篤度、患者の体重、および／または類似の因子により通常変動しうる。しかしながら、一般則として、一実施形態において、０．０１から１０００ｍｇ、例えば０．０５から１０００ｍｇ、または特に０．０５から２００ｍｇの１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（「遊離塩基」化合物として測定される）の好適な投薬単位（例えば経口投薬単位）を、例えば本発明の医薬組成物（例えば、経口医薬組成物、および／または、例えば投薬単位形態で）に利用できる。一実施形態において、そのような投薬単位は、例えば経口によりおよび／またはヒトなどの哺乳動物へ１日１回投与するためのものであり；あるいは、そのような投薬単位は、例えば経口によりおよび／またはヒトなどの哺乳動物へ１日１回以上、例えば１日２回もしくは３回投与するためのものであることもある。そのような療法は数週間、数ヶ月、または数年にわたることがある。
【００９１】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩を、国際公開ＷＯ２００９／０３０７１６Ａ１号公報(Glaxo Group Limited)の４７〜４９ページ、特に４８ページ２６行から４９ページ７行に開示されているヒスタミンＨ３機能的拮抗剤試験を実質的に利用して試験した。結果は、機能的ｐＫｉ（ｆｐＫｉ）値として表される。機能的ｐＫｉは、培養されたＨ３細胞から調製された膜を利用するＨ３機能的拮抗剤試験において測定される拮抗剤平衡解離定数の負の対数値である。得られた結果は、数回の実験の平均である。１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩の試料は、およそ８．３のｆｐＫｉを持つＨ３拮抗作用を示した（ｆｐＫｉ測定値が７．７から９．３の範囲である１２回の実験の平均である）。
【００９２】
とりわけ、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩に関するラットのエキソビボ結合試験（ラットの脳ヒスタミンＨ３受容体占有率）およびブタ−ＰＥＴ試験（ポジトロン放射断層法、時間経過とともにブタの脳のＨ３受容体占有率プロファイルを示す）の結果に関しては、国際公開ＷＯ２００９／０３０７１６Ａ１号公報(Glaxo Group Limited)の５０〜５２ページ、５３〜５９ページ、および図１０〜１４を参照されたい。
【００９３】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）の
神経変性疾患（特に神経変性疾患中の認知機能障害）であって、特に認知症（アルツハイマー病、レビー小体型認知症、血管型認知症、またはパーキンソン病認知症など）、軽度認知機能障害、加齢性記憶障害、または認知加齢でありうるもの；
統合失調症、特に統合失調症に関連する（または統合失調症における）認知機能障害；
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、特にそれにおける認知機能障害；
てんかん；
神経因性疼痛；
疲労および／または過剰な日中の眠気、例えば多発性硬化症に関連する疲労；
うつ（例えば、大うつ病性障害）；または
不安
の治療または予防に使用するための（例えば経口投与による）、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩、特にその結晶形１も提供する。
【００９４】
好ましくは、前記モノマレイン酸塩、特にその結晶形１は、哺乳動物（例えばヒト）の認知機能障害、特に、
神経変性疾患中の認知機能障害［例えば、認知症（アルツハイマー病、レビー小体型認知症、血管型認知症、またはパーキンソン病認知症など）、軽度認知機能障害、加齢性記憶障害、または認知加齢］；または
統合失調症における（または関連する）認知機能障害；または
注意欠陥多動性障害における認知機能障害；
の治療または予防（例えば治療）に使用するためのものである。
【００９５】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）の上述の疾病または疾患のいずれかの治療または予防に使用する（例えば経口投与による）ための医薬の製造における、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩、特にその結晶形１の使用も提供する。
【００９６】
本発明は、治療または予防を必要とする哺乳動物（例えばヒト）の上述の疾病または疾患のいずれかの治療または予防（例えば治療）の方法であって、前記哺乳動物に有効量の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩、特にその結晶形１を投与（例えば経口）する工程を含んでなる方法も提供する。
【００９７】
前記活性化合物または塩（例えば本発明のモノマレイン酸塩）を含む特定の医薬組成物および／または経口剤形は、例えば、０．０１ｍｇから１ｍｇの活性化合物または塩（遊離塩基として測定）を含む経口剤形（例えば錠剤）に任意に使用できるが、以下のとおりのことがある。
【００９８】
本発明の特別な一実施形態において、経口投与用の剤形はキャリア錠剤(carrier tablet)を含んでなり、キャリア錠剤は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（例えば、その結晶形１など本発明のモノマレイン酸塩）を含んでなるフィルムにより少なくとも部分的に（例えば部分的に）覆われている。
【化１９】
【００９９】
任意に、少なくとも部分的にキャリア錠剤を覆うフィルムは、安定剤を含まない同等な剤形に比較して、剤形中の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩の劣化を低減する安定剤を含んでなる。安定剤は、例えば、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸およびその塩、重炭酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、および／またはそれらの組み合わせ；特にクエン酸でありうる。
【０１００】
任意に、かつ個別にまたは追加的に、少なくとも部分的にキャリア錠剤を覆うフィルムは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含んでなる。
【０１０１】
この医薬組成物の文脈において、「キャリア錠剤」という用語は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩を実質的に含まない錠剤を意味する。通常、キャリア錠剤は治療薬を全く含まない。好ましくは、キャリア錠剤は１つ以上の凹みを有し（例えば、錠剤の両面に２つの凹み、すなわち両凹の錠剤）、より好ましくは、活性化合物または塩を含むフィルムがキャリア錠剤の凹みまたは複数の凹みの中に存在する。
【０１０２】
組成物例１：０．０１ｍｇの１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（遊離塩基として測定）を含む円形錠剤の調製
コア成分を公称３０メッシュのふるいに通し、次いで好適なブレンダーで混合し、ロータリー錠剤プレスで圧縮して、直径が７．９ｍｍで錠剤の両面におよそ０．８ｍｍの深さの窪みがある円形両凹錠剤を製造する。圧縮に続き、脱塵および金属チェックを行う。次いで、錠剤をコーティングパンに移し、目標である４％（ｗ／ｗ）増加量(target 4% (w/w) gain)に被覆する。
【０１０３】
キャリア錠剤の組成を（キャリア錠剤上のフィルムコートとともに）以下に示す。
【０１０４】
【表２】
【０１０５】
【表３】
【０１０６】
被覆されたキャリア錠剤上に、活性化合物または塩を含むフィルムを形成するには以下の方法を実施する。
【０１０７】
５ｇのヒドロキシプロピルセルロース（グレードＥＦ；ＨＰＣ）および３ｇの無水クエン酸をメタノールに溶かし、１０ミクロンフィルターを通して濾過し、次いでメタノールで最終体積を１００ｍｌにして、キャリア溶液を調製する。最終濃度１２．５ｍｇ／ｇ（ｗ／ｗ）（遊離塩基として測定）の均質な溶液が得られるまで、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（例えば、その結晶形１などのそのモノマレイン酸塩）を、超音波処理器で（およびマグネティックスターラーも使用して）、キャリア溶液に溶かす。４ｍｇのキャリア溶液を、配列されたキャリア錠剤の被覆されたキャリア錠剤のそれぞれの上に分配する。錠剤を、強制通風オーブンで、約５０℃で１０〜２０分間乾燥させる。
【０１０８】
完成した錠剤の組成は以下のとおりである。
【０１０９】
【表４】
【０１１０】
活性化合物または塩を含むフィルムを含むこれらの錠剤を、任意にさらに被覆することができる。
【０１１１】
組成物例２、３、および４：０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇまたは０．５ｍｇの１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（遊離塩基として測定）を含む円形錠剤の調製
０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇまたは０．５ｍｇの１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（遊離塩基として測定）（例えば、その結晶形１などのそのモノマレイン酸塩）を含む錠剤は、キャリア溶液中の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩の濃度を変更する以外、組成物例１に記載の方法で調製できる。
【実施例】
【０１１２】
（実験セクション）
以下の非限定的な例は、本発明の１つ以上の調製方法を説明し、中間体は、本発明の１つ以上の調製方法に使用できる中間体の調製を説明する。
【０１１３】
本明細書で使用される略語には以下のものがある。
ｅｑ 当量
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｈ 時間
ｍｉｎ 分
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
１Ｈ ＮＭＲ １Ｈ核磁気共鳴、ここでｂｒ＝ブロード、ｍ＝マルチプレット、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレットなど、１Ｈまたは２Ｈ＝積分が１つの水素または２つの水素を表している、など。
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
室温（周囲温度） 本明細書で開示される以外、通常約１７から約２５℃の範囲、またはこの範囲内の副範囲にある。
【０１１４】
中間体１（方法Ａ）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（１０．０ｇ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かした。アセトン（７．３３ｍｌ）を加え、反応を５分間攪拌したままにした。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１．０ｇ）を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した（２×２００ｍｌ）。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）蒸発させ、透明な油として標題化合物を生じた（１１．０ｇ）。
【０１１５】
中間体１（方法Ｂ）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（２５．０６ｇ）を、アセトニトリル（２５０ｍｌ）に溶かした。無水炭酸カリウム（３４．５ｇ）および２−ヨードプロパン（６３ｇ、３７ｍｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残った油をジエチルエーテルに溶かし、水、チオ硫酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、薄茶色の油として標題化合物を生じた（２９．８ｇ）。
【０１１６】
中間体２
１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（１１．０ｇ、例えば、中間体１方法ＡまたはＢに記載のとおり調製できる）をメタノール（２００ｍｌ）に溶かし、ジオキサン（１００ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応を室温で２時間攪拌し、次いで蒸発させ、白色固体として標題化合物を生じた（９．６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．３５（１Ｈ，ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｓ），９．７２（１Ｈ，ｓ），４．１５−３．５２（９Ｈ，ｍ），２．８３−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ）。
【０１１７】
中間体３
１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩
【化２０】
【０１１８】
方法の概要
重量、体積および当量は全て、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラートに対するものである。
【０１１９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（１重量、例えば、任意に中間体１方法ＡまたはＢに記載のとおり調製できる）をジクロロメタン（１４体積）に溶かした溶液を０±３℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（５重量、３．４体積、１０モル当量）を少なくとも３０分かけて加える。次いで、反応混合物を３０±３℃に温め、この温度で少なくとも１２時間攪拌する。ＴＬＣおよびＧＣにより反応が完了したら、混合物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固する。酢酸エチル（７体積）を残渣に加え、混合物を蒸発乾固する。これを１度繰り返す。酢酸エチル（０．５体積）を得られた油に加え、次にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０体積）を加え、混合物を２時間攪拌する。得られた固体を真空下で濾過して除き、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×３体積）で洗浄する。次いで、一定のプローブ温度が得られるまで、固体を４０℃真空中で乾燥させ、固体の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩を生じる。
【０１２０】
例１
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸
【化２１】
【０１２１】
方法説明の簡単な概要
重量、体積（「体積（vol）」）、および当量は、メチル４−ヒドロキシベンゾアートに対するものである。
【０１２２】
メチル４−ヒドロキシベンゾアート（１重量、１モル当量）、トリフェニルホスフィン（２．６重量、１．５モル当量）、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（０．７５体積、１．２モル当量）をトルエン（３．５体積）に溶かした窒素下の溶液を、５５℃に加熱し、内容物を６０±２℃に保ちながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．９５体積、１．５モル当量）を６０分間かけて滴下して加える。添加の後、反応を３０分間攪拌し、次いで０〜５℃に冷却する。次いで、バッチを事前に調製したトリフェニルホスフィンオキシド−ジイソプロピルヒドラジンジカルボキシラート付加物によりシーディングし、次いで、さらに１時間攪拌してから濾過する。ウェットケーキをトルエン（２×１体積）で洗浄し、合わせた母液を清潔な容器に移す。トルエン溶液を、０〜５℃の２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５体積）で洗浄し、次いで３Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５体積）を加え、反応を８０℃に加熱する。ＨＰＬＣにより出発物質が全くないと示されるまで、反応を少なくとも２．５時間攪拌する。次いで、混合物を５０℃に冷却し、トルエン（５体積）および水（５体積）を加える。層を分離させ、水層をトルエン（１０体積）で洗浄し、次いで２．５ＭのＨＣｌ溶液（７．５体積）でｐＨ１に酸性化する。得られたスラリーを濾過し、ウェットケーキを水（２×２体積）で洗浄する。窒素抽気(bleed)しながら一定のプローブ温度まで、標題化合物を真空オーブン中で約５０℃で乾燥させる。
【０１２３】
詳細な方法説明
１．メチル４−ヒドロキシベンゾアート（１重量、４８２．３ｇ、Ｆｌｕｋａから市販）を容器１に加えた。
２．４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（０．７５体積、３６２ｍＬ、１．２モル当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販）を容器１に加えた。
３．トリフェニルホスフィン（２．６重量、１２５３ｇ、１．５モル当量）を容器１に加えた。
４．容器１を窒素でパージした。
５．トルエン（３．５体積、１６９０ｍＬ）を容器１に加えた。
６．攪拌しながら、内容物を５５℃に加熱した。
７．内容物温度を６０±２℃に維持しながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ、１．９５体積、９４０ｍＬ、１．５モル当量、Ａｌｄｒｉｃｈから市販）を、ペリスタリックポンプにより２時間かけて容器１に加えた。
８．容器１の内容物を、６０±２℃で５０分間攪拌した。
９．ＨＰＬＣ分析用に反応混合物をサンプリングした。
１０．容器１の内容物を０〜５℃に冷却した。
１１．トリフェニルホスフィンオキシド−ジイソプロピルヒドラジンジカルボキシラート付加物（０．００１重量、０．４８２ｇ）によりバッチをシーディングした。
１２．容器１の内容物を８１分間攪拌した。
１３．濡らしたＷｈａｔｍａｎ Ｎｏ１１３強化濾紙（粗面を上に）を付けたＰＴＦＥミニフィルターで５分かけて副生成物を濾過により除いた。２０Ｌのブフナーフラスコを受器として使用した。
１４．ウェットケーキをトルエン（２×約１体積、２×４９０ｍＬ）で洗浄し、ケーキを吸引して溶媒をきった。
１５．濾液およびケーキ洗浄液を合わせて、ＰＴＦＥ吸引ラインにより容器２に移した。
１６．容器２の内容物を０〜５℃に冷却した。
１７．２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５体積、２４００ｍＬ）を容器２に加えた。
１８．容器２の内容物を０〜５℃で５分間攪拌してから、放置して層を落ちつかせた。
１９．下の水層をラベル付きのＳｃｈｏｔｔ瓶に流した。
【０１２４】
２０．３Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５体積、２４１０ｍＬ）を容器２に加えた。
２１．内容物を８０℃に加熱し、２時間４５分間攪拌した。
２２．加水分解が完了するまで、ＨＰＬＣにより反応をモニターした。
２３．容器２の内容物を５０℃に冷却し、次いで、トルエン（５体積、２４１０ｍＬ）を容器２に加えた。
２４．水（５体積、２４１０ｍＬ）を容器２に加えた。
２５．内容物を５０±５℃で５分間攪拌してから、放置して層を落ち着かせた。
２６．保存するため、下の水層をラベル付きのＳｃｈｏｔｔ瓶に流した。
２７．廃棄するため、上の有機層をラベル付きのＳｃｈｏｔｔ瓶に流した。
２８．水層をラベル付きのＳｃｈｏｔｔ瓶から容器２に戻した。
２９．トルエン（約１０体積、４９００ｍＬ）を容器２に加えた。
３０．内容物を５０±５℃で５分間攪拌してから、放置して層を落ち着かせた。
３１．保存するため、下の水層をラベル付きのＳｃｈｏｔｔ瓶に流した。
３２．廃棄するため、上の有機層をラベル付きのＳｃｈｏｔｔ瓶に流した。
３３．水層を容器２に戻した。
３４．ｐＨ１になるまで、２．５Ｍの塩酸水溶液（７．５体積、３６２０ｍＬ）をペリスタリックポンプにより加えた。
３５．得られたスラリーを１５分間攪拌した。
３６．濡らしたＷｈａｔｍａｎ １１３強化濾紙（粗面を上に）を付けたＰＴＦＥミニフィルターで生成物を濾過により除いた。濾過時間１０分。
３７．フィルターケーキを水（２×２体積、９７０ｍＬ）で洗浄した。
３８．固体生成物を、真空下かつ窒素抽気しながら５０℃で一晩、７５℃でさらに３日間、スチールトレイを並べたポリエチレン中でモスリンでおおって、乾燥させた。
３９．標題生成物が、灰色がかった白色の固体として得られた（５６８．９ｇ）。
【０１２５】
分析データ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５−１．６４（ｍ，２Ｈ）１．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７４，９．４１，２．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８０，４．３４，４．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．６５，４．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ）７．８４−７．９０（ｍ，２Ｈ），および１２．３１（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）。
【０１２６】
上記の方法に代わり、工程３７で、フィルターケーキを水の代わりにトルエンで洗浄してから、工程３８の５０〜７５℃真空乾燥を行うことができる。
【０１２７】
例２
（パートＡ）：１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン、および
【化２２】
（パートＢおよびＣ）：１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩
【化２３】
【０１２８】
方法
温度計、冷却器／窒素バブラーおよびストッパーを備えた三口フラスコで、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２４ｇ、０．８重量、１．１当量）をアセトニトリル（約３００ｍｌ、約１０体積）に約６５℃の一定温度（ジャケット温度７０℃）で、攪拌しながら窒素下で溶かした。溶解は約３５〜４０℃で完了した。４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸（３０ｇ、１重量、１当量；任意に例１に記載のとおり調製できる）を、固体添加ロートより側管を通じて少しずつ加えると、気体（ＣＯ２）が激しく発生した。添加は５〜１０分間で終了した。添加ロートをアセトニトリル（約４５ｍｌ、約１．５体積）ですすぎ、次いでそれを反応混合物に加えた。酸を活性化している反応混合物を、６５℃（ジャケット温度７０℃）に約２時間保った。
［ここで、１体積＝３０ｍｌ；ここでの体積は、投入した酸の３０ｇに対するものである。］
【０１２９】
その間に、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩（１００ｇ、例えば中間体３に記載のとおり調製される）を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固すると、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを油として単離した（２７．５ｇ、０．９１６重量、これは、純粋な１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンであれば、１．４３当量であろう）。
【０１３０】
この油を全てアセトニトリル（４５ｍｌ、１．５体積）に溶かし、この溶液を、活性化された酸の反応混合物に移した。この段階での反応混合物中のアセトニトリルの最大総体積は４００ｍｌである。
【０１３１】
反応混合物は、好都合なことに一晩放置して、６５℃の内容物温度で反応させた。次いで、反応混合物を放冷した。次いで、反応混合物を澄まし、３つの等しい部分、パートＡ、ＢおよびＣに分け、それぞれのパートは４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸の１０ｇの投入量に対応する。
【０１３２】
これら３つのパートＡ、ＢおよびＣのそれぞれで、１体積＝１０ｍｌ；これらの３つのパートにおける体積は、投入された酸１０ｇに対するものである（反応の３分の１）。
【０１３３】
パートＡ：１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの調製および単離
反応混合物の第１の部分であるパートＡから溶媒を除いた。酢酸イソプロピル（１０体積、１００ｍｌ）を加え、混合物を水（２×３体積、２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、３体積（３０ｍｌ）に濃縮した。ヘプタン（約６体積、約６０ｍｌ）を加えると、固体の結晶化が起こり、混合物を一晩攪拌した。（すなわち、遊離塩基は約１：２の酢酸イソプロピル：ヘプタンから結晶化した）。
【０１３４】
パートＡからの遊離塩基のスラリーを濾過し、分離された固体をヘプタン（３体積、３０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥させると、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（「遊離塩基」）（５．２４ｇ）を生じた。
【０１３５】
この遊離塩基の試料をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（再結晶すべき遊離塩基の重量に対して１５体積、約７５ｍｌ）に懸濁させ、混合物を５０℃に加熱するとすぐに、遊離塩基は全て溶解し透明な溶液を生じた。溶液を澄ますことなく、室温まで徐々に放冷するとスラリーを生じた。スラリーを濾過し、分離された固体を真空オーブン中で一晩５０℃で乾燥させると、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを固体として生じた（４．１５ｇ）。
【０１３６】
この遊離塩基の再結晶した試料は、ＸＲＰＤによると結晶性のようであり（シャープなピーク、データ示さず）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）による溶融開始温度が９３．６℃（±１．５℃、熱量計の誤差のため）であり（データ示さず）、良好な蒸気収着量測定（ＧＶＳ）プロファイルを有した（窒素下２５℃で０〜９０％の相対湿度範囲にわたり、およそ０．４〜０．５ｗ／ｗの水を吸着および／または吸収した（出発湿度約３０％ＲＨでの最低重量と比較）（データ示さず））。ＸＲＰＤおよびＧＶＳデータは良好に見えるが、９３．６℃（熱量計誤差のため±１．５℃、または試料変動誤差を包含するため±５℃）のＤＳＣ融解開始温度は、活性薬剤物質の溶融開始温度としては比較的低い。
【０１３７】
パートＢ：１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩の調製および単離
同時に、反応混合物の第２の部分であるパートＢを２．５体積（２５ｍｌ）に濃縮した。イソプロパノール（３体積、３０ｍｌ）を加え、混合物を３体積（３０ｍｌ）に濃縮した。イソプロパノール（３体積、３０ｍｌ）および水（２．０ｍｌ、０．２体積）を加え、得られた混合物（約３．２体積％の水を含む）を６５℃に加熱した。ＨＣｌをイソプロパノールに溶かした溶液（５から６Ｎ、９ｍｌ、０．９体積）を一回で加えた。添加が終了した約１０分後、結晶がいくらか現れた。混合物を４時間かけて徐々に２０℃に冷却した。２０℃で、スラリーは非常に濃厚で攪拌できなかった。スラリーを３．２％の水のイソプロパノール溶液でさらに希釈した。合計で６０ｍｌ（６体積）の（３．２％の水のイソプロパノール溶液）を加えると、適度に攪拌可能なスラリーが２０℃で得られた。
【０１３８】
スラリーを６０℃に再加熱すると、透明な溶液が得られた。この溶液をゆっくりと冷却した。結晶化は約３８℃で始まった。混合物を３０℃に冷却し、スラリーを一晩３０℃で攪拌した。次いで、スラリーをゆっくりと室温に冷却し、濾過した。得られた固体をイソプロパノール（４体積、４０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させると、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩を固体として生じた（１３．４５ｇ）。これは、「熱力学的固体」塩酸塩と名付けることができる（緩慢な冷却および結晶化の結果）。ＨＰＬＣにより、この生成物は、約３％（ＨＰＬＣピーク面積により測定）の量で存在する１種の不純物を含むことが示唆される。ＸＲＰＤ分析により、この「熱力学的固体」塩酸塩が結晶性であることが示される（ＸＲＰＤはシャープなピークを有する、データ示さず）。
【０１３９】
パートＣ：１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩の調製および単離
同時に、反応混合物の第３の部分であるパートＣを２．５体積（２５ｍｌ）に濃縮した。イソプロパノール（３体積、３０ｍｌ）を加え、混合物を３体積（３０ｍｌ）に再濃縮した。イソプロパノール（７体積、７０ｍｌ）および水（４ｍｌ、０．４体積）を加えると、約３．８体積％の水を含む混合物を生じた。室温で、ＨＣｌをイソプロパノールに溶かした溶液（５から６Ｎ、９ｍｌ、０．９体積）を一回で加えると、その直後に結晶化が始まり、かろうじて攪拌できる濃厚なスラリーを生じた。このスラリーを濾過した。分離された固体をイソプロパノール（４体積、４０ｍｌ）で洗浄し、５０℃のオーブンで真空下一晩乾燥させ、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩を固体として生じた（１２．４ｇ）。これは、「動的固体」塩酸塩と名付けることができる（この生成物は、速い結晶化により生成した）。ＨＰＬＣによると、この生成物は、それぞれ約２％および約１３〜１４％（ＨＰＬＣピーク面積により測定）の量で存在する２種の不純物を含むことが示唆される。
【０１４０】
ＸＲＰＤデータ（示さず）により、パートＣから得たこの「動的固体」塩酸塩が、パートＢから得た「熱力学的固体」塩酸塩と同じ結晶形を含んでなることが示されるようである。
【０１４１】
純度を上げるため、この「動的固体」塩酸塩を、アセトニトリルおよび水から再結晶した。「動的固体」塩酸塩（１１ｇ）をアセトニトリル（９０ｍｌ）と混合したが、８０℃でさえも完全に溶解しなかった。水（１ｍｌ）を、攪拌されているスラリーに加えると、ゆっくりと透明な溶液が得られた。この攪拌されている溶液をゆっくりと室温に放冷し、一晩攪拌した。濾過と乾燥を行うと、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩を固体（９ｇ）として生じた。ＨＰＬＣによる不純物は全く見られなかった。
【０１４２】
例３
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩（結晶形１）
【化２４】
【０１４３】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（１００ｍｇ、例２パートＡに記載のとおり、すなわちｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶された「遊離塩基」物質を利用して調製される）を、酢酸エチル（１ｍｌ）に完全に溶かした。マレイン酸（３４ｍｇ）も酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かし、２つの溶液を合わせた。合わせると同時に乳状の白色沈殿を観察したが、攪拌すると溶液が再形成された。溶液を放置すると、約１時間後少量の白色固体がバイアルの底に沈殿していた。これを溶液中に掻きだすと、相当量の白色固体が沈殿した。非常に濃厚なスラリーを酢酸エチル（２ｍｌ）でさらに希釈し、一晩０〜４０℃の温度循環プログラムにかけた。
【０１４４】
温度循環後、白色固体は混合物中に残っていた。この固体を濾過により混合物から単離し、真空中４０℃で週末の間乾燥させた。１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩が固体として得られた（およそ９３ｍｇまたはおよそ９５ｍｇ）。
【０１４５】
この例３の生成物の、ｄ６−ＤＭＳＯ溶液での１Ｈ ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、「遊離塩基」のモル量に対しておよそ化学量論的な量（１：１）のマレイン酸の存在を示しているようであり、酢酸エチルは全く存在しないようであった。例３で調製したモノマレイン酸塩のこの溶液１Ｈ ＮＭＲのシフトパターンは、例４で調製した結晶形１モノマレイン酸塩のｄ６−ＤＭＳＯ溶液１Ｈ ＮＭＲスペクトルのシフトパターンと全般的に一致した（詳細は例５．５参照）。
【０１４６】
例３−固体赤外（ＩＲ）データおよびスペクトル
例３で調製した固体モノマレイン酸塩物質の試料を、以下でさらに詳細に記載するとおり、固体減衰全反射赤外（ＩＲ）分光法にかけた（図２および３参照）。
【０１４７】
例３で調製した結晶形１モノマレイン酸塩の固体減衰全反射（ＡＴＲ）赤外（ＩＲ）スペクトルは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＡＴＲ Ｓａｍｐｌｉｎｇ Ａｃｃｅｓｓｏｒｙ（ダイアモンド／ＺｎＳｅ）を備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ ＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外）分光計で得た。固体をＡＴＲセルに対して圧縮して試料調製を行った。スペクトルの記録は、４ｃｍ−１の分解能で、４スキャンで行った。
【０１４８】
得られた結晶形１モノマレイン酸塩の固体減衰全反射赤外スペクトルを図２（ＩＲスペクトル全体、縦軸に透過率のパーセント、横軸にｃｍ−１で表す波数）および図３（ＩＲスペクトルの「指紋領域」、縦軸に透過率のパーセント、横軸にｃｍ−１で表す波数）に示し、とりわけ、以下の波数にバンド（ピーク）を含んでなる：
３０２１、２９５８、２９４９、２９３２、２８６４、２８４７、１７００、１６２２、１６０４、１５７５、１５０９、１４６４、１４２２、１３９３、１３７５、１３５３、１３４１、１３０８、１２９７、１２８０、１２４７、１２３４、１２０５、１１７８、１１６９、１１５３、１１３２、１１１５、１０８９、１０６９、１０４８、１０１７、１００５、９８５、９６２、９４４、９０８、８８３、８６９、８４０、８２８、８０２、７８４、７６５、７２５および６８５、ｃｍ−１。
【０１４９】
このバッチは安全性試験または臨床試験に使用する予定でなかったので、これらのＡＴＲ ＩＲデータは調整された装置で集めず、情報を得るためにデータを取得した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ ＦＴ−ＩＲ装置は校正および保守点検されていたが、定期的にではなく、完全な記録もない。技術および装置の性質に基づき、データが、観察されたバンド、およびそれらの一般的プロファイルおよび相対強度という点でＩＲ振動スペクトルを正確に表すだろうと考えられる。しかしながら、バンド（ピーク）位置は正確性が低いかもしれず、出願時には上述のＩＲバンド（ピーク）のそれぞれが持ちうる誤差は±２ｃｍ−１であると思われる。
【０１５０】
ＡＴＲ ＩＲスペクトルにおいて、以下の波数に比較的より強いＩＲバンド（ピーク）を観察した：
１７００、１６２２、１４６４、１４２２、１３５３、１２４７、１２３４、１０８９、１０４８、８６９、８４０および７６５ｃｍ−１、ただし、それぞれのピークで±２ｃｍ−１の変動がある。
【０１５１】
例４
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩（結晶形１）
【化２５】
【０１５２】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ；好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶された遊離塩基物質を利用する、例２パートＡに記載のとおり調製される）を、攪拌および超音波処理をしながら酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かした。マレイン酸（１６９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１モル当量）も超音波処理をしながら酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かした。２つの溶液を滴下しながら合わせた。合わせている間、白色沈澱物が形成し始めたが、攪拌するとすぐに溶解した。次いで、溶液を、先に合成したバッチの形態１の結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩（例３にしたがい調製）数ミリグラムによりシーディングした。シードが効き、沈殿が見え、次の数分間でスラリーが濃厚になった。さらに酢酸エチル（３ｍｌ）を加え、スラリーを約６０分間攪拌のため置いてから、０〜４０℃温度循環プログラムに移し、三晩（週末の間）放置した。
【０１５３】
温度循環の後、濃厚なスラリーが残り、得られた固体を濾過により単離して、真空中４０℃で一晩乾燥させた。１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩が白色固体として得られた（５９２ｍｇ、８８％理論収率）。
【０１５４】
この物質の試料を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）（以下の表１および図１参照）、固体赤外（ＩＲ）分光法（データ示さず、しかし、例３で調製した形態１結晶性モノマレイン酸塩のものと一致する固体ＩＲスペクトルを与える）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（図４参照）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および蒸気収着量測定（ＧＶＳ）（図５参照）を包含する、ある種類の分析のために除いた。また、ｄ６−ＤＭＳＯ溶液中の１Ｈ ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルを測定した（図７参照）。分析の詳細については以下の例５を参照されたい。
【０１５５】
とりわけ、シャープなピークを有する図１に示されるＸＲＰＤディフラクトグラムから、固体モノマレイン酸塩は結晶性のようである。この１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形を結晶形１と名付ける。
【０１５６】
蒸気収着量測定（ＧＶＳ）分析は、異なる相対湿度での水の収着／脱着を測定し、形態１の結晶性モノマレイン酸塩の試料が、２５℃で窒素下で相対湿度０〜９０％の範囲にわたり、およそ０．４％ｗ／ｗの水を可逆的に吸着および／または吸収、および／または脱着することを示した（図５および例５．３参照）。これは、同じ相対湿度範囲で、より多量の水を吸着および／または吸収、および／または脱着する例２パートＣの固体塩酸塩（再結晶による精製前の「動的」固体）に優り、創薬性という点で利点を表すようである（比較データは図６および例５．４参照）。
【０１５７】
例５−例４で調製した結晶形１の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の分光学的および物理的分析
【０１５８】
例５．１−例４の結晶形１モノマレイン酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データおよびディフラクトグラム（図１）
例４で調製した１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データは、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＷ３０４０／６０型Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ粉末回折計、シリアルナンバーＤＹ１８５０（PANalytical UK, 7310 IQ Cambridge, Waterbeach, Cambridge CB25 9AY,英国から市販）で取得した。取得条件は以下のとおりである：放射：ＣｕＫα（銅Ｋα）、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０°２シータ、終了角度：４０．０°２シータ、ステップサイズ：０．０１６７°２シータ。ステップあたりの時間３１．７５０秒であった。試料調製は、数ミリグラムの試料をＳｉ（シリコン）ウェハ（零バックグラウンド）プレートに載せ、粉末の薄層を形成した。ＸＲＰＤデータは、室温において、大気圧で空気中で集めた。
【０１５９】
角度２シータ（２θ）で表す、特徴的になる可能性があるピーク位置およびオングストローム（Å）で表すｄ間隔計算値を以下の表１にまとめる。Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅソフトウェア（PANalytical UK, 7310 IQ Cambridge, Waterbeach, Cambridge CB25 9AY,英国から市販）を利用して、生データからこれらを計算した。ピーク位置の実験誤差はおよそ±０．１°２シータ（２θ）である。相対的なピーク強度は、好ましい配向によって変動するであろう。
【０１６０】
図１はＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【０１６１】
【表５】
【０１６２】
図１から分かるとおり、表１に列記したピークのうち７本のＸＲＰＤピークは中程度または強い強度のものであり、かつ／または結晶形１モノマレイン酸塩を含む試験物質の試料に見いだされる可能性が最も高いと思われ、それらの一部または全ては結晶形１に特徴的な可能性が高いピークであり、それらは以下の角度２シータ（２θ）の値で観察される：
９．２±０．１°、１３．４±０．１°、１７．０±０．１°、１８．５±０．１°、１９．８±０．１°、２１．３±０．１°、および２７．８±０．１°。
【０１６３】
例５．２ 例４の結晶形１モノマレイン酸塩の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）（図４）、熱重量分析（ＴＧＡ）、およびカールフィッシャー水分分析
例４で調製した１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、ＴＡ Ｑ１０００熱量計、シリアルナンバー１０００−０１２６（TA Instruments Ltd, The Fleming Centre, Fleming Way, Manor Royal, Crawley RH10 9NB,英国から市販）を利用して得て、ＴＡ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（TA Instruments Ltd,英国から市販）を利用してデータ処理した。試料をアルミニウムパンに量り入れ、パンの蓋を上に載せ、パンを密封せずに軽くかしめた。実験は、大気圧および窒素気流下で、加熱速度毎分１０℃で実施した。
【０１６４】
得られたＤＳＣサーモグラムを図４に示す。
【０１６５】
図４に示されるとおり、シャープで主要な吸熱は、エンタルピーが１０４J／ｇであり、開始温度が１４９．２℃であり、推定される誤差が±５℃である。開始温度は、この試料では熱量計の測定誤差（±１．５℃）に基づき１４９．２±１．５℃であるが、異なる結晶形１試料の間の変動を見込むためにより広い誤差±５℃を明示する。
【０１６６】
ＤＳＣ吸熱の開始温度を、吸熱の上昇曲線の（すなわち吸熱の低温部分の、例えば図４の吸熱の左側部分の）直線外挿がＤＳＣサーモグラムのベースラインと交わる温度として計算する。
【０１６７】
そのため、結晶形１モノマレイン酸塩は、溶融開始温度が１４９．２±５℃（または、例えば試験した試料では１４９．２±１．５℃）であると考えられる。
【０１６８】
例４で調製した結晶形１モノマレイン酸塩のＤＳＣサーモグラム（図４）において、結晶形が水和物であれば通常見られるだろう水の喪失による吸熱は全く見られないことが分かる。さらに、例４で調製した結晶形１モノマレイン酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）（データ示さず）は、溶融の前に著しい重量減を示さない。これら２つのデータは、例４で調製した結晶形１モノマレイン酸塩が水和物ではなく無水物であることを示唆するようである。
【０１６９】
水分のカールフィッシャー分析を、例４で調製した結晶形１モノマレイン酸塩に（英国の通常の室内湿度で）実施した。このカールフィッシャー分析は、０．１％ｗ／ｗ未満の水分を報告した。
【０１７０】
したがって、本明細書に示されるＤＳＣ、ＴＧＡおよびカールフィッシャーデータならびにＧＶＳデータから、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１は水和物でないと考えられる。その代わりに実質的に無水の結晶形である無水物であると考えられる。
【０１７１】
例５．３ 例４で調製した結晶形１モノマレイン酸塩の蒸気収着量測定（ＧＶＳ）（図５）
蒸気収着量測定（ＧＶＳ）データは、窒素ガス下で種々の相対湿度（ＲＨ）で２５℃において水蒸気散布を利用する完全な収着／脱着等温線を生成する、Ｈｉｄｅｎ ＩＧＡ−Ｓｏｒｐ分析器モデル（Hiden Isochema Ltd., 231 Europa Boulevard, Gemini Business Park, Warrington WA5 7TN,英国から市販）で取得した。
【０１７２】
例４で調製した１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１の２３ミリグラムの試料を、清潔で乾燥した風袋測定済み試料メッシュパンに入れ、ＩＧＡ−Ｓｏｒｐ内蔵天秤を利用して秤量した。
【０１７３】
結晶形１モノマレイン酸塩の２５℃でのＧＶＳデータを図５に示す。
【０１７４】
図５に示されるＧＶＳデータの、目標相対湿度（ＲＨ）は以下のとおりである：
（ｉ）約１０％ＲＨの増加量で、約３０％ＲＨから出発し約９０％ＲＨに上昇させ（結果は、図５の中間および右側の実線で示される）、次いで
（ｉｉ）約１０％の増加量で、約９０％ＲＨから０％ＲＨに低下させ（結果は、図５の点線で示される）、次いで
（ｉｉｉ）約５％ＲＨの増加量で約１０％ＲＨまで、次いで約１０％ＲＨの増加量で約１０％ＲＨから約３０％ＲＨまで、０％ＲＨから約３０％ＲＨに上昇させる（結果は、図５の左側の実線で示される）。
【０１７５】
試料の重量は、約１０％ＲＨ毎の増加の後に記録された。約１０％ＲＨ毎の増加後に、９７％漸近線設定を利用して、平衡点が自動的に決定された。
【０１７６】
図５から、例４で調製した結晶形１モノマレイン酸塩の試料は、２５℃で窒素下で０〜９０％ＲＨの範囲にわたり、およそ０．４％ｗ／ｗ（約０．４０〜０．４３％ｗ／ｗ）の水を（約０〜５％ＲＨでの最低重量に対し）可逆的に吸着および／または吸収、および／または脱着することが分かる。ＲＨ変動に伴うこの小さい重量変化は、創薬にとって良好な物性であり、例えば、貯蔵、定量、秤量、および／または例えば錠剤への製剤のために、および／または結晶形１モノマレイン酸塩から形成される錠剤などの組成物の貯蔵、取扱い、および／または物性などのために良好な物性である。
【０１７７】
例５．４ 比較データ：例２パートＣの固体１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩の蒸気収着量測定（ＧＶＳ）（図６）
例２パートＣの固体１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（速い結晶化により製造され、再結晶による精製の前の「動的」固体塩酸塩）の蒸気収着量測定（ＧＶＳ）データを、窒素ガス下で種々の相対湿度（ＲＨ）で２５℃において水蒸気散布を利用する完全な収着／脱着等温線を生成するＤＶＳ−１ ＳＭＳモデル（Surface Measurement System (SMS)から市販）で取得した。
【０１７８】
２２ミリグラムの明示された固体塩酸塩試料を、清潔で乾燥した風袋測定済み試料ガラスパンに入れ、ＤＶＳ−１内蔵天秤を利用して秤量した。
【０１７９】
明示された固体塩酸塩試料の２５℃でのＧＶＳデータを図６に示す。
【０１８０】
図６に示されるＧＶＳデータの目標相対湿度（ＲＨ）は以下の範囲である：
（ｉ）約１０％ＲＨの増加量で、約３０％ＲＨから約９０％ＲＨに上昇させ（結果を図６の中間および右側の線で示す、約３０％ＲＨでの最低質量に比べ約７〜８％重量増加から出発し、約９０％ＲＨでの最低質量に比べ約１４〜１５％の重量増加）、次いで
（ｉｉ）約１０％ＲＨの増加量で、約９０％ＲＨから０％ＲＨに低下させ（結果を図６の線で示す、約９０％ＲＨで最低質量に対する約１４〜１５％重量増加から、ほとんど水平に、約３０％ＲＨでの約１４％重量増加まで左に向かい、次いで、０％ＲＨでの０％重量増加へと急速に低下する）、次いで、
（ｉｉｉ）約１０％ＲＨの増加量で、０％ＲＨから約３０％ＲＨに上昇させる（結果を図６の左下の線として示す、０％ＲＨでの０％重量増加から約３０％ＲＨでの約２％重量増加まで）。
【０１８１】
試料の重量は、約１０％ＲＨ毎の増加の後に記録された。０．０２ｄｍ／ｄｔの設定を利用して、平衡点が自動的に決定された。
【０１８２】
図６から、明示された固体塩酸塩の試料（速い結晶化により製造し、再結晶による精製の前の「動的」固体塩酸塩）は、窒素下２５℃で、０％から９０％ＲＨの範囲にわたり、およそ１４〜１５％ｗ／ｗの水（０％ＲＨでの最低質量に対し）を、可逆的に吸着および／または吸収および／または脱着することが分かる。明示された固体塩酸塩のこの試料では、約３０％ＲＨから出発して約９０％ＲＨまで上昇させる時、重量増加（０％ＲＨでの最低質量に対し）は、約３０％ＲＨでの約７〜８％ｗ／ｗから、約９０％ＲＨでの約１４〜１５％ｗ／ｗに増加した（図６参照）。
【０１８３】
したがって、図６に示されるＧＶＳデータから、明示された１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの固体塩酸塩（速い結晶化により製造され、再結晶による精製の前の「動的」固体塩酸塩）は、相対湿度の変化につれて、水を吸収／吸着および／または脱着する傾向が大きいと考えられる。
【０１８４】
図６から、これにより、ＧＶＳデータが図５に示されている結晶形１モノマレイン酸塩に比べて、明示された固体塩酸塩（速い結晶化により製造され、再結晶による精製前の「動的」固体塩酸塩）が、外部環境の相対湿度が変化するにつれ、より大きい重量変化を受けることになる可能性があると結論づけられる。このように大きい重量増加／減少により、物性、貯蔵、測定、定量、および／または明示された固体塩酸塩（再結晶による精製前の「動的」固体塩酸塩）の製剤、および／またはそれから形成される錠剤などの医薬組成物の物性、貯蔵などの、実際的な問題が起こるようである。
【０１８５】
図５は、明示された固体塩酸塩（再結晶による精製前の「動的」固体塩酸塩）の重量増加／重量減少のこのような問題が、明示された固体塩酸塩の代わりに１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を活性薬剤物質として、そして錠剤などの医薬組成物に使用することにより克服できることを示している。
【０１８６】
例５．５ 例４の結晶形１モノマレイン酸塩の１Ｈ ＮＭＲ（核磁気共鳴）溶液スペクトル（図７）
例４で調製した１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１の１Ｈ ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ分光器を利用してｄ６−ＤＭＳＯ（ｄ６−ジメチルスルホキシド）中の溶液として得られ、図７に示され、横軸はｐｐｍ（百万分率）で表すケミカルシフトを表す。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、０から１０ｐｐｍのみ報告するが、以下のとおりのδ（ｐｐｍ）でピークを有する（括弧内の積分／水素数は主に図７から取る）：９．０３（０．７８Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），７．４１（２．００Ｈ，ｄ），７．０５（２．００Ｈ，ｄ），６．０４（１．９６Ｈ，ｓ），４．６５（１．０１Ｈ，ｍ），４．０１（約０．７Ｈ，ｂｒｏａｄ ｍ），３．８７（約２．６Ｈ，ｍ），３．１〜３．８（約１８．２Ｈ，ｍ，３．５１ｐｐｍのトリプレットおよび３．３２ｐｐｍの強いピークを含む），２．５２（２０．０Ｈ，ｓ），２．００（４．０３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ），１．６１（２．０７Ｈ，ｍ），１．２６（６．１３Ｈ，ｓまたはｍ）。これらの報告されるピークには、重水素化が不完全なＤＭＳＯによるピークも含まれる。
【０１８７】
図７に示され、先に報告した例４モノマレイン酸塩の溶液１Ｈ ＮＭＲスペクトルは：
（ｉ）（「遊離塩基」に比べ）活性薬剤化合物のピークのいくらかのシフトを示すようであり、塩の形成が起こった可能性を示し、
（ｉｉ）マレイン酸も（遊離マレイン酸自体に比べ）シフトしたことを示すようであり、
（ｉｉｉ）「遊離塩基」のモル量に対して、およそ化学量論的量（１：１）のマレイン酸が存在していることを示すようであり、
（ｉｖ）酢酸エチルが全く存在しないことを示しているようである。
【０１８８】
例４で調製した結晶形１モノマレイン酸塩のこのｄ６−ＤＭＳＯ溶液の１Ｈ ＮＭＲスペクトルのシフトパターンは、例３で調製した結晶形１モノマレイン酸塩のｄ６−ＤＭＳＯ溶液１Ｈ ＮＭＲスペクトルのシフトパターン（データ示さず）と全般的に一致した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体に親和性を持つヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体（１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン）の塩およびその調製方法；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体の調製に使用可能な中間体の調製方法；ならびにヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体の調製に使用可能な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体は主に哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）に発現し、交感神経の一部以外の末梢組織には最低限しか発現しない(Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183)。選択的な作用剤またはヒスタミンによるＨ３受容体の活性化は、ヒスタミン作動性ニューロンおよびコリン作動性ニューロンを含む種々の異なる神経集団からの神経伝達物質の放出を阻害する(Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137)。また、インビトロおよびインビボの研究により、Ｈ３拮抗剤が認知に関連する大脳皮質および海馬などの脳内領域での神経伝達物質の放出を促進できることが示された(Onodera et al., (1998), In: The Histamine H3 receptor, ed. Leurs and Timmerman, pp255-267, Elsevier Science B.V.)。さらに、文献中の数多くの報告は、齧歯動物モデルにおける五選択課題、物体認識、高架式十字迷路、新規課題の習得、および受動的回避行動を包含するＨ３拮抗剤（例えば、チオペラミド、クロベンプロピット、シプロキシファンおよびＧＴ−２３３１）の認知増強特性を示した(Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155)。ヒスタミンＨ３受容体拮抗剤ＧＳＫ１８９２５４は、ラットへの経口投与後に［３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミンのエキソビボでのラットの皮質への結合を阻害し、ある経口投与量では以下の認知パラダイム：受動的回避行動、水迷路、物体認識、および注意セットの移行(attentional set shift)におけるラットの行動を向上させた(A.D. Medhurst et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 2007, 321(3),1032-1045.)。
【０００３】
国際公開ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報(Glaxo Group Limited)は、ヒスタミンＨ３受容体に親和性を持ち、その拮抗剤および／または逆作用剤である一連の１−ベンゾイル−置換ジアゼパニル誘導体またはその薬剤的に許容できる塩を開示しているが、前記明細書中で、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症および血管型認知症）、加齢性記憶障害、軽度認知機能障害、認知障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、偏頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、および睡眠障害（パーキンソン病関連のナルコレプシーおよび睡眠障害を含む）を含む神経疾患；統合失調症（特に統合失調症の認知障害）、注意欠陥多動性障害、うつ、不安、および中毒を含む精神疾患；ならびに肥満および胃腸疾患を含む他の疾病の治療に有用な可能性があると考えられると述べられている。国際公開ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報は、上記の疾患、特にアルツハイマー病または関連する神経変性疾患などの疾病における認知機能障害の治療または予防における治療物質として使用するための、この一連の化合物またはその塩を開示している。
【０００４】
国際公開ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報の実施例１０は、以下の方法を利用する、１−（イソプロピル）−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩の調製を開示している：
【化１】
室温のジクロロメタン（５ｍｌ）に４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸（Ｄ６）（２２２ｍｇ）を加えた攪拌している懸濁液を、塩化オキサリル（０．２８ｍｌ）および１０％ジメチルホルムアミドのジクロロメタン溶液（１滴）により処理した。１時間後、溶液を蒸発させ、次いでジクロロメタン（２×５ｍｌ）から再蒸発させた。酸クロライドをジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解し、１−（イソプロピル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（１７８ｍｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ、９３８ｍｇ）で処理した。一晩攪拌後、混合物をシリカゲルフラッシュカラム［ジクロロメタン中６〜１０％のＭｅＯＨ（１０％０．８８０アンモニア溶液を含む）ステップ勾配］に直接入れた。必要な生成物を含む分画を蒸発させ、次いでジクロロメタンに再溶解し、過剰量の４ＭのＨＣｌジオキサン溶液で処理した。アセトンから結晶化することにより、標題化合物（Ｅ１０）（２２５ｍｇ）を生じた。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３４７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４５（１Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．９３（１３Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０００５】
国際公開ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報は、中間体４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)安息香酸（Ｄ６）の調製を以下のとおり開示している：
エタノール（１０ｍｌ）に溶かしたエチル４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ベンゾアート（Ｄ５）（０．７３ｇ）の溶液を１ＭのＮａＯＨ（５．８４ｍｌ）で処理し、混合物を６０℃で５時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、エタノールを蒸発させた。水層をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、酸性にした。固体を濾過により除き、水で洗浄し乾燥させ、標題化合物（Ｄ６）（０．５５ｇ）を生じた。ＭＳエレクトロスプレー（−イオン）２２１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ）。
【０００６】
国際公開ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報は、中間体エチル４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)ベンゾアート（Ｄ５）の調製を以下のとおり開示している：
エチル４−ヒドロキシベンゾアート（０．８２ｇ）、４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５ｇ）およびトリフェニルホスフィンをテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶かした氷冷溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．６９ｍｌ）を滴下して処理した。１５分後、冷却浴を外し、反応を一晩室温で静置した。混合物を蒸発させ、トルエンに再溶解して、２Ｎの水酸化ナトリウム（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で連続して洗浄した。乾燥後（硫酸マグネシウム）、溶液を、シリカフラッシュカラム（石油エーテル４０−６０中の１０〜３０％酢酸エチルのステップ勾配）に直接入れ、標題化合物（Ｄ５）（０．７５ｇ）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）。
【０００７】
２００８年９月４日に出願され、２００９年３月１２日に国際公開ＷＯ２００９／０３０７１６Ａ１号公報として公開された同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６１６６４号明細書(Glaxo Group Limited)は、１−（１−メチルエチル)−４−{[４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)フェニル]カルボニル}ピペラジンまたはその塩、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗剤および／または逆作用剤としてのその使用、ならびに該化合物または塩の調製方法を開示している。
【化２】
【発明の概要】
【０００８】
本発明者らは、今般、とりわけ、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの新規塩およびその結晶形を発見した。
【０００９】
したがって、本発明の第１の態様は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩を提供する。
【００１０】
第２の態様において、本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を提供する。
【００１１】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸の結晶形１は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラム（以下の本発明の第３および第４の態様において定義）、その固体赤外（ＩＲ）スペクトル（以下の本発明の第５および第６の態様において定義）、および／またはその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（以下の本発明の第７の態様において定義）などの、分光的および／または物理的特性により特性化できる。
【００１２】
本発明の他の態様は、とりわけ、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（例えば、モノマレイン酸塩または塩酸塩）、および以下により詳細に定義される１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの調製に有用な化学中間体の調製方法を提供する。
【化３】
【００１３】
本発明のもう一つの態様は、例えば化学中間体としての、以下の式を有する１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩を提供する。
【化４】
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、縦軸の強度（カウント）に対して横軸にプロットされた２シータ角（度）を示し、銅ＫαＸ線を利用する回折計により、ステップサイズ０．０１６７°２シータ、ステップあたりの時間３１．７５秒で、シリコンウェハ（零バックグラウンド）プレートに載せた試料を利用して得られた、例４で調製された１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムである（詳細は例５．１参照）。
【図２】図２は、スペクトル領域４０００から６５０ｃｍ−１を示す、例３で調製された１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１の固体減衰全反射（ＡＴＲ）赤外（ＩＲ）スペクトルである（詳細は例３参照）。
【図３】図３は、１８００から６５０ｃｍ−１の「指紋」スペクトル領域を示す、例３で調製された１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１の固体減衰全反射（ＡＴＲ）赤外（ＩＲ）スペクトルである（詳細は例３参照）。
【図４】図４は、加熱速度毎分約１０℃を利用する熱量計を利用して大気圧で窒素気流下測定された、例４で調製された結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである（詳細は例５．２参照）。
【図５】図５は、２５℃で窒素下測定された、横軸の相対湿度に対して縦軸に最小質量に対する質量（％）をプロットした、例４で調製された１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１の蒸気収着量測定（ＧＶＳ）グラフである（詳細は例５．３参照）。
【図６】図６は、２５℃で窒素下測定された、横軸の相対湿度に対して縦軸に最小質量に対する質量（％）をプロットした、例２パートＣ（再結晶による精製前の試料）で調製された「動的固体」１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩の蒸気収着量測定（ＧＶＳ）グラフである（詳細は例５．４参照）。
【図７】図７は、標準化された強度に対して百万分率（ｐｐｍ）で表すケミカルシフトを示す、例４で調製された１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩のｄ６−ＤＭＳＯ溶液の１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである（詳細は例５．５参照）。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
第１の態様において、本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩を提供する。
【００１６】
この塩は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンのモノマレイン酸塩（モノシスブテン二酸付加塩）であり、以下の式を有する。
【化５】
【００１７】
本発明は、特に、固体形態、好ましくは結晶形の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩も提供する。
【００１８】
本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩（例えば結晶形）および薬剤的に許容できるキャリアを含んでなる医薬組成物（例えば、経口投与用）も提供する。
【００１９】
第２の態様において、本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を提供する。
【００２０】
種々の相対湿度での水の収着／脱着を測定する、蒸気収着量測定（ＧＶＳ）分析は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１が、２５℃で窒素下で相対湿度０〜９０％の範囲にわたり、およそ０．４％ｗ／ｗの水を可逆的に吸着および／または吸収、および／または脱着することを示す（詳細は、図５ならびに例４および５．３参照）。これは、２５℃で窒素下で相対湿度０〜９０％の範囲にわたり、より多量の水を吸着および／または吸収、および／または脱着する、例２パートＣで調製された「動的固体」１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（再結晶による精製前の試料）に優り、創薬性(drug developability)という点で利点を表す（比較データの詳細は図６および例５．４参照）。
【００２１】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラム（以下の本発明の第３および第４の態様において定義）、その固体赤外（ＩＲ）スペクトル（以下の本発明の第５および第６の態様において定義）、および／またはその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（以下の本発明の第７の態様において定義）などの、分光的および／または物理的特性により特性化できる。
【００２２】
したがって、第３の態様において、本発明は、実質的に以下の角度２シータ（２θ）の値で、以下のピークの４本以上（好ましくは５本以上、より好ましくは６本以上、または最も好ましくは全て）を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩を提供する：
９．２±０．１°、１３．４±０．１°、１７．０±０．１°、１８．５±０．１°、１９．８±０．１°、２１．３±０．１°、および２７．８±０．１°；
ここで、前記Ｘ線粉末回折のディフラクトグラムは、銅ＫαＸ線およびステップサイズ０．０１６７°２シータ以下を利用するＸ線粉末回折計で測定される。
【００２３】
別法としてまたは追加的に、第３の態様において、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩は、実質的に以下の角度２シータ（２θ）の値で、以下のピークの８本以上（好ましくは１０本以上、より好ましくは１２本以上、さらにより好ましくは１４本以上、または最も好ましくは全て）を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを有する：
９．２±０．１°、１１．８±０．１°、１３．４±０．１°、１４．７±０．１°、１５．８±０．１°、１６．２±０．１°、１７．０±０．１°、１８．５±０．１°、１９．８±０．１°、２０．３±０．１°、２０．５±０．１°、２１．０±０．１°、２１．３±０．１°、２７．１±０．１°、２７．４±０．１°、２７．８±０．１°、２８．４±０．１°、および３０．２±０．１°；
ここで、前記Ｘ線粉末回折のディフラクトグラムは、銅ＫαＸ線およびステップサイズ０．０１６７°２シータ以下を利用するＸ線粉末回折計で測定される。
【００２４】
別法としてまたは追加的に、第３の態様において、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩は、以下の表に示される角度２シータ（２θ）でのピーク位置およびオングストローム（Å）での計算されたｄ間隔により特徴づけられるＸ線粉末回折ディフラクトグラムを有し、ピーク位置の実験誤差はおよそ±０．１°２シータであり、
【００２５】
【表１】
ここで、Ｘ線粉末回折ディフラクトグラムは、以下の取得条件：銅ＫαＸ線、発生器電圧４０ｋＶ、発生器電流４５ｍＡ、開始角度２．０°２シータ、終了角度４０．０°２シータ、ステップサイズ０．０１６７°２シータ、ステップあたりの時間３１．７５０秒、を利用するＸ線粉末回折計により測定され、試料（例えば数ミリグラム）は、シリコンウェハ（零バックグラウンド）プレートに載せられ、典型的には粉末の層（典型的には薄層）を形成することにより調製される。このデータは、例４で調製された結晶形１モノマレイン酸塩に関して例５．１に示されるＸＲＰＤデータから取られる。
【００２６】
第４の態様において、本発明は、実質的に図１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを有する結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩を提供し、前記Ｘ線粉末回折ディフラクトグラムは、銅ＫαＸ線および０．０１６７°２シータ以下のステップサイズを利用するＸ線粉末回折計により測定される。
【００２７】
第３および／または第４の態様において、ＸＲＰＤディフラクトグラムは、好ましくは、３１．７５秒以上のステップあたりの時間を利用して測定される。追加的にまたは別法として、第３および／または第４の態様において、ＸＲＰＤディフラクトグラムは、好ましくは、シリコンウェハプレート（好ましくはシリコンウェハ零バックグラウンドプレート）に載せられた試料を利用して、および／または粉末の層（例えば薄層）である試料を利用して測定される。
【００２８】
第３および／または第４の態様において、特に第４の態様において、ＸＲＰＤディフラクトグラムは、好ましくは、２°２シータ（２θ）の開始角度および４０°２シータ（２θ）の終了角度を利用して測定される。
【００２９】
第５の態様において、本発明は、以下のピークの５本以上（好ましくは６本以上、より好ましくは７本以上、さらにより好ましくは８本以上、さらにより好ましくは１０本以上、または最も好ましくは全て）を含んでなる固体減衰全反射（ＡＴＲ）赤外（ＩＲ）スペクトルを有する１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩を提供する：
１７００、１６２２、１４６４、１４２２、１３５３、１２４７、１２３４、１０８９、１０４８、８６９、８４０および７６５ｃｍ−１；
ここで各ピークに±２ｃｍ−１の変動が見込まれている。
【００３０】
別法としてまたは追加的に、第５の態様において、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩は、以下のピークの１０本以上（好ましくは１５本以上、より好ましくは２０本以上、さらに好ましくは３０本以上、さらにより好ましくは３５本以上、または最も好ましくは全て）を含んでなる固体減衰全反射（ＡＴＲ）赤外（ＩＲ）スペクトルを有する：
１７００、１６２２、１６０４、１５７５、１５０９、１４６４、１４２２、１３９３、１３７５、１３５３、１３４１、１３０８、１２９７、１２８０、１２４７、１２３４、１２０５、１１７８、１１６９、１１５３、１１３２、１１１５、１０８９、１０６９、１０４８、１０１７、１００５、９８５、９６２、９４４、９０８、８８３、８６９、８４０、８２８、８０２、７８４、７６５、７２５および６８５ｃｍ−１；
ここで各ピークに±２ｃｍ−１の変動が見込まれている。
【００３１】
高透過率をスペクトルの上部にして縦軸に透過率のパーセントをプロットするＩＲスペクトル（例えば図２および３など）ではどれでも、赤外線の吸収を起こす振動モードまたはバンドは、下向きの窪みまたは谷（低い透過率）として示され、上向きのピークとしては示されない。したがって、「ピーク」または「バンド」という用語は、本明細書においてＩＲスペクトルに関連して使用される場合、赤外線の吸収または減少した透過率を表す下向きの窪みを含む。これは、当業者が理解するとおりのことである。
【００３２】
第６の態様において、本発明は、実質的に図２および／または図３に示される固体減衰全反射（ＡＴＲ）赤外（ＩＲ）スペクトルを有する結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩を提供する。
【００３３】
第５および／または第６の態様において、固体ＩＲスペクトルは、例えば減衰全反射（ＡＴＲ）サンプリングアクセサリ（例えば、ダイアモンド／ＺｎＳｅ ＡＴＲサンプリングアクセサリ）を備えたＦＴ−ＩＲ分光計など、ＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外）分光計を利用して測定でき、かつ／または、例えば、４ｃｍ−１の分解能で測定できる。
【００３４】
第７の態様において、本発明は、実質的に図４に示され、かつ／または、大気圧で窒素気流下において毎分約１０℃の加熱速度を利用する熱量計を利用して測定される場合、１４９．２±５℃（より詳細には、１４９．２±１．５℃）の開始温度の吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩を提供する。
【００３５】
ＤＳＣ吸熱の開始温度は、吸熱の上昇曲線の（すなわち吸熱の低温部分の、例えば図４の吸熱の左側部分の）直線外挿がＤＳＣサーモグラムのベースラインと交わる温度として計算される。
【００３６】
本発明の第７の態様は、１４９．２±５℃（より詳細には、１４９．２±１．５℃）の溶融開始温度を有する結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩も提供する。好ましくは、前記溶融開始温度は、例えば、大気圧で窒素気流下において毎分約１０℃の加熱速度を利用する熱量計を利用して、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を利用して測定できる。
【００３７】
第８の態様において、本発明は、以下の工程を含んでなる、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１の調製方法を提供する：
（ａ）１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン、Ｃ２−４アルキルＣ２−４アルカノアートを含んでなる（例えばそれから本質的になる）溶媒（例えば、特に、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ｎ−ブチルなどのＣ２−４アルキルアセタート；または好ましくは酢酸エチルを含んでなる、例えば酢酸エチルから本質的になる溶媒）、およびマレイン酸（シス−ブテン二酸、好ましくは１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンのモル量に対してその約１モル当量）を、マレイン酸および１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンが溶媒に溶解する条件下で混合する工程、
（ｂ）任意に（および好ましくは）、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１により、得られた混合物をシーディングする工程、
（ｃ）（例えば、約０〜４０℃の範囲内の温度循環などの温度循環の利用および／または例えば約０℃から室温の温度など約０〜４０℃の温度での、４時間以上の混合物の攪拌または静置により）１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を混合物から結晶化させ、または結晶化を起こす工程、
（ｄ）（特に濾過により）１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を溶媒から分離する工程、および
（ｅ）任意に（および好ましくは）、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を（特に、真空下で、および／または約４０℃などの約３５〜６０℃で、および／または約０．５から３日間）乾燥させる工程。
【００３８】
第９の態様において、本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたは塩酸塩（典型的には一塩酸塩）もしくはマレイン酸塩（典型的にはモノマレイン酸塩）などのその薬剤的に許容できる塩を調製する方法であって、以下の工程を含んでなる方法を提供する：
【化６】
（ａ）カルボン酸基が活性化されている４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸の非酸クロライド誘導体と、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程；および
（ｂ）任意に、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの薬剤的に許容できる塩（例えば、塩酸塩またはマレイン酸塩（典型的にはモノマレイン酸塩））を調製する工程。
【化７】
【００３９】
プロセス（ａ）は、典型的には、カップリング試薬による（例えば、好適な溶媒中で、例えば極性非プロトン性有機溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドなどの中で）４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)安息香酸の活性化と、それに次ぐ１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応を含んでなる。
【００４０】
一実施形態において、カップリング試薬は、有機二置換カルボジイミド、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）であり、その場合、反応は任意に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で実施でき、かつ／または反応溶媒は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドでよく、かつ／または反応温度は、例えば室温など約０℃から約４０℃まででよい。
【００４１】
代わりとなる特別な実施形態において、前記カップリング試薬は、カルボニルジイミダゾールまたはピバロイルクロライド（トリメチルアセチルクロライド）である。
【００４２】
最も好ましくは、前記カップリング試薬はカルボニルジイミダゾールである。例えば、媒体中または大規模プロセスにおいて、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）をカップリング試薬として使用すると、適度によい収率および／または適度にきれいな反応を与えると同時に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩カップリング試薬よりも安価である。
【００４３】
プロセス（ａ）において、好ましくは、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のカルボニルジイミダゾールカップリング試薬による活性化およびその後の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応は、両方ともアセトニトリルおよび／またはプロピオニトリル、より好ましくはアセトニトリルを含んでなる（または、特別な実施形態において、それらから本質的になる）反応溶媒中で実施される。
【００４４】
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）が、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸の活性化のためのカップリング試薬として使用され、その後の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応が起こる場合、反応条件は、詳細には、独立および／または任意の組み合わせで以下のとおりでよい：
カルボニルジイミダゾールは、典型的には、０．５から１．５モル当量（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のモル数に対して）、好適には０．９から１．１モル当量、好ましくは１．０から１．１モル当量、例えば１．１モル当量で存在し；かつ／または
１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンは、典型的には、０．５から１．５モル当量（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のモル数に対して）、好適には１．０から１．２５モル当量、好ましくは１．１から１．２モル当量、例えば１．１５または１．２モル当量で存在し；かつ／または
反応（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のＣＤＩによる活性化、もしくはその後の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応、または両方）は、典型的には、極性非プロトン性有機溶媒、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、および／または１，４−ジオキサンを含んでなる（例えば、それらから本質的になる）溶媒などの好適な有機溶媒中で実施され；好ましくは反応溶媒は、アセトニトリルおよび／またはプロピオニトリル、より好ましくはアセトニトリルを含んでなるか、それらから本質的になり；かつ／または
反応溶媒は典型的には乾燥しているが、反応溶媒中の低パーセンテージの水はときには許容することもでき；かつ／または
反応溶媒がアセトニトリルまたはプロピオニトリルである場合、反応（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のカルボニルジイミダゾールによる活性化、もしくはその後の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応、または両方）の温度は、例えば、約０℃から溶媒の沸点または還流温度でよい。活性化反応の温度は、例えば、約２０から約４０℃（例えば約３０℃）の範囲でよく、次いで約２０℃から反応溶媒の沸点または還流温度の温度（例えば、約４０から約６０℃、例えば約５０℃）での１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応である。この低い活性化反応温度は、ＣＤＩ分解の低減による収率の最大化を助けることができるかもしれないが、活性化反応後に残存する過剰のＣＤＩの多くは、後に加えられる１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンと反応して不純物を形成する可能性が高い。そのため、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のカルボニルジイミダゾールによる活性化は、約５０℃から反応溶媒の沸点／還流温度または約６０℃から沸点／還流温度（例えば、アセトニトリル溶媒で、約６０から約７０℃、例えば６５から７０℃）の温度で行うことが現在では好ましいと考えられており、かつ任意に、この温度範囲（約５０℃から沸点／還流温度、例えば約６０から約７０℃）を１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの次の反応の温度として有することも現在では好ましいと考えられており；かつ／または
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸とカルボニルジイミダゾールは、典型的には少なくとも０．５時間、好適には少なくとも２時間、例えば０．５から３時間などの０．５から５時間、例えば２から５時間または２から３時間一緒に反応（例えば、攪拌により）してから、活性化された４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸に１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンが混合され；かつ／または
カルボニルジイミダゾールによる４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸の活性化の生成物および１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンは、典型的には、少なくとも０．５時間（例えば０．５から２４時間）、好適には、少なくとも２時間（例えば２から２４時間、例えば２から３時間または１０から２４時間）など、少なくとも１時間（例えば１から２４時間、例えば１から３時間または１０から２４時間）一緒に反応（例えば、攪拌により）する。
【００４５】
本発明の第９の実施形態において、好ましくは、工程（ａ）に使用される１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンは、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩を塩基（例えば、水性塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液）で処理して調製される。これを実施するには、詳細には、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩を塩基（例えば、約２Ｍなど約１Ｍから約５Ｍの水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液）に溶解させ、水性混合物を非水混和性有機抽出溶媒（例えばジクロロメタン）により１回以上抽出し、有機抽出溶媒層（有機抽出物）を分離し、任意に有機抽出物から水を除去し、次いで有機抽出物から有機抽出溶媒を除去（例えば、蒸発または蒸留により）して、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを単離することによる。
【００４６】
遊離塩基１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを調製する出発物質としての１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩の使用は、国際公開ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報の実施例１０の合成に開示された１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩の使用に優って特定の利点を有し、具体的には以下のとおりである。
【００４７】
（ｉ）１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩を使用すると、（例えば中間体１のＢＯＣ−保護された前駆体からの）１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩の調製における毒性のあるジオキサンの使用を回避でき、前記調製は、典型的には、固体の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸酸を得るために、（塩酸中に存在する水を避けるため）乾燥ジオキサン中のＨＣｌ（例えば４ＭのＨＣｌ）を使用する（例えば本明細書の中間体２参照）。
【００４８】
（ｉｉ）重要なことに、固体の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩は吸湿性が高く、通常の（英国で通常の）湿度の空気に放置されるとゴム状物質を形成する。吸湿性により、カップリング反応のための二塩酸塩の定量および秤量が困難であり、カップリング反応（例えばＣＤＩとの）において望ましくない水が存在することにもなりかねない。
【００４９】
（ｉｉｉ）１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩は、結晶性の固体であり、長期の安定性を有するようであり、自由流動性であり、最も重要なことに、２５℃で通常の相対湿度（例えば約３０％）で実質的に非吸湿性である。
【００５０】
そのため、本発明の第９の態様のプロセスにおいて、固体の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩の使用は、貯蔵、取扱い、および／または処理の点で利点があり、かつ／または、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩の使用に比べると、より良好な水の存在しないカップリング（例えばＤＣＩカップリング）反応を与える可能性がある。
【００５１】
したがって、本発明の第１０の態様において、以下の式を有する、（例えば結晶形などの固体の）１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩が提供される。
【化８】
【００５２】
本発明の第１０の態様は、特に１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（例えばモノマレイン酸塩）の調製における、化学中間体としての（例えば結晶形などの固体の）１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩の使用も提供する。
【００５３】
１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩は、以下の反応により調製できる：
【化９】
上式において、反応は以下を含んでなる：
（ｉ）１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（調製に関して中間体１参照）をトリフルオロ酢酸（例えば、２〜２０モル当量、例えば約１０モル当量）と、好適な非水性有機溶媒（例えばジクロロメタン）中で、例えば２７〜３３℃などの２０〜４０℃で、かつ／または例えば１２から１８時間などの６から４８時間反応させ、かつ
（ｉｉ）得られた混合物を蒸発乾固し、かつ
（ｉｉｉ）好適な非水性有機沈殿溶媒（例えば、任意に少量（例えば溶媒の体積で２〜１０％、例えば３〜５％）の酢酸エチルを含むｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）から沈殿（例えば結晶化）させる。
【００５４】
例えば、本明細書中の以下の中間体３を参照されたい。
【００５５】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの塩酸塩（典型的には一塩酸塩)を調製する一般的な方法
【化１０】
【００５６】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの塩酸塩（例えば一塩酸塩）を調製、結晶化、および単離するために、一実施形態において、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどの反応溶媒中で、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)安息香酸がカップリング試薬（例えばカルボニルジイミダゾール）により活性化され、次いで活性化された酸が１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンと反応する反応の最後で、以下のプロセスを実施することができる：
典型的には、反応溶媒（例えば、プロピオニトリル、または好ましくはアセトニトリル）の体積は、減圧下で、（例えばプロピオニトリル、または好ましくはアセトニトリルの）約２〜４の体積に、例えば約２．５〜３の体積に減らされ；次いで、任意に、約２〜６体積（例えば約２〜４、または約５〜６体積、例えば約３体積）のイソプロパノールが加えられ、溶媒の体積が減圧下で、約２〜４体積に、例えば２．５〜３の溶媒体積に減らされ；かつ
次いで、好適な溶媒中のＨＣｌの溶液（例えば以下に定義される結晶化溶媒、例えばイソプロパノール；例えば、約０．７〜１．１体積、例えば約０．９体積などのイソプロパノール中の約５〜６ＮのＨＣｌ）が反応混合物に加えられ；好ましくは、使用される出発物質４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のモル量に対して、０．８５から１．０５モル当量などの０．５から１．３モル当量、例えば１．０モル当量の量でＨＣｌが加えられ；かつ
好ましくは、薬剤的に許容できる塩を形成する適切な酸（例えばＨＣｌ）の添加の前および／またはその後および／またはそれと同時に、結晶化溶媒が加えられる（結晶化溶媒は、例えば以下のものを含んでなるか、それらでよい：例えば、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、エタノール、またはメタノールのＣ１−３アルコールまたはｎ−ブタノール（アルコールの混合物を含む）であるアルコール；水とＣ１−３アルコールまたはｎ−ブタノールであるアルコールとの混合物、例えば、イソプロパノール：水、エタノール：水、またはメタノール：水；酢酸イソプロピル；酢酸エチル；メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン、またはアセトンなどのＣ３−６ケトン；アセトニトリル；またはジクロロメタン；好適には、結晶化溶媒は、Ｃ１−３アルコールまたはｎ−ブタノールであるアルコール（アルコールの混合物を含む）、または水とＣ１−３アルコールまたはｎ−ブタノールであるアルコールとの混合物、を含んでなるか、それであり；好ましくは、イソプロパノール、イソプロパノール：水（特に、イソプロパノール中約２〜１０％の水、例えばイソプロパノール中約３〜５％または約４〜５％の水など、イソプロパノール中約３〜７％または約２〜５％の水）、またはエタノールもしくは工業用メチル化スピリット中の約１〜５％の水などエタノール：水）；かつ例えば、
結晶化溶媒添加の典型的な例として、６から１２体積、例えば約６〜１０体積、例えば約９〜１０体積の結晶化溶媒（例えば本明細書に定義されるもの、例えばイソプロパノール、またはイソプロパノール中の約２〜１０％の水、例えばイソプロパノール中の約４〜５％など約３〜７％または約２〜５％の水）を、ＨＣｌの添加の前および／またはその後および／またはそれと同時に加えることができ；かつ
好ましくは、塩酸塩生成物を含んでなる溶媒含有混合物は、約５０℃から溶媒の沸点または還流温度（例えば約５０〜７５℃、例えば約６０〜７０℃、例えば約６０〜６５℃）の温度で、またはその温度に加熱され；かつ
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの塩酸塩（例えば一塩酸塩）は、温混合物から結晶化もしくは再結晶化され、または結晶化もしくは再結晶化を起こされる（例えば、温混合物の冷却により、例えば、約３０℃などの約２５〜３５℃への冷却など約１７〜３５℃に冷却し、かつ／または室温（典型的には１７〜２５℃）に冷却することにより、冷却による場合、好ましくは１〜３時間以上の期間をかける温混合物の緩やかな冷却により；かつ任意に冷却された混合物を、約５〜４８時間、例えば約１０〜３０時間攪拌することにより）、かつ
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの結晶性塩酸塩（例えば一塩酸塩）は溶媒から単離され（例えば濾過により）、通常乾燥される（例えば、減圧下で約５０℃などの約４０〜６０℃での乾燥（例えば真空オーブン乾燥）により、または例えば吸引下または空気もしくは窒素などの気流下での室温での乾燥による）。
【００５７】
このセクションでは、溶媒／溶液／液体の「体積」は、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸に関して、後者の１ｇに対して前者の１ｍｌを同等として述べられる。例えば、１０ｇの４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)安息香酸を使用する場合、０．９体積の５〜６ＮのＨＣｌのイソプロパノール溶液は、０．９×１０＝９ｍｌの５〜６ＮのＨＣｌのイソプロパノール溶液を意味する。
【００５８】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（「遊離塩基」）の調製および／または単離のための一般的方法
【化１１】
【００５９】
反応混合物から、「遊離塩基」である１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを調製および／または単離するために、
反応溶媒を除去でき、かつ／または
遊離塩基を酢酸イソプロピルに溶解させ、次いで酢酸イソプロピル溶液へのヘプタンの添加により結晶化でき、例えば遊離塩基を、約１：２の酢酸イソプロピル：ヘプタンから結晶化でき、かつ／または
結晶化の後、遊離塩基を分離（例えば濾過による）および乾燥（例えば減圧下で約５０℃などの約４０〜６０℃で（例えば真空オーブン乾燥）、例えば一晩の乾燥による）して、固体の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（「遊離塩基」）を生じることができる。
【００６０】
特別な一実施形態において、単離された固体の遊離塩基は再結晶され、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶される（例えば、再結晶されるべき遊離塩基の重量に対して、約１０〜２０体積、好ましくは約１５体積のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを使用する）。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの遊離塩基の再結晶は、遊離塩基を約４０〜６０℃で、例えば約５０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（例えば、再結晶されるべき遊離塩基の重量に対して、それを約１０〜２０体積、好ましくは約１５体積）に溶解させ、溶液をゆっくりと室温まで放冷してスラリーを形成し、スラリーから固体の遊離塩基を分離し（例えば濾過による）、分離された固体を乾燥し（例えば真空オーブン中で一晩、約４０〜６０℃、例えば５０℃で）、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを固体として生じることができる。
【００６１】
遊離塩基からの、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩、具体的にはその結晶形１の調製には、例えば、上記の本発明の第８の態様ならびに以下の例３および４を参照されたい。
【００６２】
中間体の調製
【００６３】
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸（ＩＶ）は、本発明の第９の態様において中間体として使用され、以下のスキームに従い調製してもよく、下式において、Ｐは、Ｃ１−６直鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル）またはイソプロピルもしくはイソブチル、またはベンジルなど、メチルまたはエチルなど、特にメチルなどの好適な保護基を表す。
【００６４】
【化１２】
【００６５】
工程（ｉ）は、典型的には、テトラヒドロフラン、トルエン、および／またはキシレン（「キシレン」はｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、または複数のキシレンの混合物でよい）などの好適な溶媒中での、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンの使用、それに次ぐジエチルアゾジカルボキシラートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシラートなどのアゾジカルボキシラートの、好適な温度、例えば室温から約８０℃、例えば室温での添加（例えば、緩慢な添加および／または滴下による添加）を含んでなる。反応時間（アゾジカルボキシラート添加時間いずれもを含む）は、例えば０．５から７２時間になりうる。反応溶媒としてテトラヒドロフランが使用される場合、室温を利用でき、反応時間は例えば３から７２時間である。反応溶媒がトルエンおよび／またはキシレン、特にトルエンを含んでなり、またはそれらから本質的になる場合、約４０から約８０℃、例えば約４０から約７０℃、例えば約５５℃の反応温度を利用でき；かつ／または約０．５から６時間、例えば０．５から３時間、例えば１〜２時間の反応時間（アゾジカルボキシラートの添加時間いずれもを含む）を利用できる。
【００６６】
特別な実施形態において、工程（ｉ）反応溶媒は、トルエンおよび／またはキシレン、好ましくはトルエンを含んでなり、またはそれらから本質的になり、反応工程（ｉ）は、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で実施される（例えば、化合物（Ｉ）に対して約１．３〜２．０当量、例えば約１．５モル当量のトリフェニルホスフィンおよび／またはジイソプロピルアゾジカルボキシラート；および／または、例えばトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートは、互いに実質的に同じモル当量数で存在する）；その場合、好適には、加熱された（例えば約４０〜７０℃）の反応混合物を、例えば０．５から２時間冷却でき（例えば、溶媒の融点以下に冷却されないという条件で、−１０から２５℃に、例えば約０〜５℃に）、次いで形成された固体の副生成物が、例えば濾過により除去される。反応溶媒としてのトルエンの使用は、トリフェニルホスフィンオキシドとジイソプロピルヒドラジンジカルボキシラートとの副生成物付加物を溶液から晶出するのに役立ち（特に反応混合物が、例えば冷却後に、この付加物によりシーディングされた場合）、それは粗生成物（ＩＩＩ）中のトリフェニルホスフィンオキシドの濃度を低下させるのに役立つ。
【００６７】
反応工程（ｉ）の溶媒としてトルエンおよび／またはキシレンを使用する場合、一実施形態において、式（ＩＩＩ）の反応生成化合物は単離されない。任意に、この実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物のトルエンおよび／またはキシレンの溶液は、特にＣ１−６直鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル）またはイソプロピルもしくはイソブチル、次の工程（ｉｉ）がエステルのアルカリ（例えばＮａＯＨまたはＫＯＨ）加水分解を含んでなる場合、次の反応（脱保護、例えば加水分解）工程（ｉｉ）に直接使用される。
【００６８】
本発明の第１１の態様によると、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法が提供される：
【化１３】
上式において、Ｐは保護基［Ｃ１−６直鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル）またはイソプロピルもしくはイソブチル、またはベンジルなど；特にＣ１−６直鎖アルキルまたはイソプロピル、例えばメチルまたはエチル］を表し、前記方法は
（ｉ）下式（Ｉ）の化合物と、式（ＩＩ）の４−ヒドロキシテトラヒドロピランまたはそのＯＨ基が活性化されているその誘導体とを反応させる工程を含んでなり、
【化１４】
上式において、Ｐは式（ＩＩＩ）の化合物に対して定義された保護基を表し、
前記反応工程（ｉ）は、トルエンおよび／またはキシレン（特にトルエン）を含んでなるか、またはそれらから本質的になる反応溶媒中で実施される。
【００６９】
「キシレン」は、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、または複数のキシレンの混合物であることがある。
【００７０】
トルエンおよび／またはキシレンを含んでなる工程（ｉ）反応溶媒を利用する本発明のこの第１１の態様において、工程（ｉ）の反応条件は、詳細には、中間体の調製に関して工程（ｉ）で本明細書に記載されるとおりでよい。
【００７１】
好ましくは、この第１１の態様において、反応工程（ｉ）は、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で実施される（例えば、化合物（Ｉ）に対して約１．３〜２．０当量、例えば約１．５モル当量のトリフェニルホスフィンおよび／またはジイソプロピルアゾジカルボキシラート；および／または、例えばトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートは、互いに実質的に同じモル当量数で存在する）。トルエンおよび／またはキシレン、特にトルエンを含んでなる工程（ｉ）反応溶媒では、約４０から約８０℃、例えば約４０から約７０℃、例えば約５５℃の反応温度を利用でき；かつ／または約０．５から６時間、例えば０．５から３時間、例えば１〜２時間の反応時間（アゾジカルボキシラートの添加時間いずれもを含む）を工程（ｉ）で利用できる。
【００７２】
この第１１の態様の特別な実施形態において、工程（ｉ）反応溶媒がトルエンおよび／またはキシレン、好ましくはトルエンを含んでなり、反応工程（ｉ）がトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で実施される場合、加熱された（例えば、約４０〜８０℃、例えば、約４０〜７０℃）反応混合物を、例えば０．５から２時間冷却でき（例えば、溶媒の融点以下に冷却されないという条件で、−１０から２５℃に、例えば約０〜５℃に）、次いで形成された固体の副生成物（トリフェニルホスフィンオキシドとジイソプロピルヒドラジンジカルボキシラートとの付加物）が、例えば濾過により除去される。特に、例えば反応混合物を冷却した後で、反応混合物をトリフェニルホスフィンオキシドとジイソプロピルヒドラジンジカルボキシラートとの付加物によりシーディングできる。反応溶媒としてのトルエンの使用は、トリフェニルホスフィンオキシドとジイソプロピルヒドラジンジカルボキシラートとの副生成物付加物を溶液から晶出するのに役立ち（特に反応混合物が、例えば冷却後に、この付加物によりシーディングされた場合）、それは粗生成物（ＩＩＩ）中のトリフェニルホスフィンオキシドの濃度を低下させるのに役立つ。
【００７３】
本発明の第１１の態様は、トルエンおよび／またはキシレンを含んでなる工程（ｉ）反応溶媒を利用する、式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法であり、以下の工程を含んでなる、４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)安息香酸である式（ＩＶ）の化合物を調製する方法も提供される：
トルエンおよび／またはキシレンを含んでなるか、またはそれらから本質的になる反応溶媒を利用する反応工程（ｉ）の実施（例えば、本明細書に記載されるとおり）、次いで
（ｉｉ）例えば、ＰがＣ１−６直鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル）またはイソプロピルもしくはイソブチル（特にメチルまたはエチル）を表す場合の式（ＩＩＩ）の化合物内のエステルの、例えばアルカリ条件下（例えば、例えば水溶液の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを利用する）での加水分解による；または、例えば、Ｐがベンジルを表す場合の水素化による、得られた式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への転化。
【００７４】
本発明の第１２の態様において、以下の工程を含んでなる、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその塩（例えば、薬剤的に許容できる塩、例えばモノマレイン酸塩もしくは塩酸塩）の調製方法が提供される：
【化１５】
トルエンおよび／またはキシレンを含んでなるか、またはそれらから本質的になる反応溶媒を利用する反応工程（ｉ）の実施（例えば、本明細書の第１１の態様に記載されるとおり）；次いで
（ｉｉ）得られた式（ＩＩＩ）の化合物を、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸である式（ＩＶ）の化合物に転化する工程（例えば、本明細書中で上記または以下に記載されるとおり）；次いで
ａ）４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸を、カルボン酸基が活性化されたその非酸クロライド誘導体に転化し、次いでこれと、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程；または
ａａ）任意に４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸を４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾイルクロライドに転化し、次いでこれと、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程のいずれか；および
任意に１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの塩（例えば、薬剤的に許容できる塩、例えば塩酸塩またはマレイン酸塩（典型的にはモノマレイン酸塩））を調製する工程。
【００７５】
方法工程（ａ）は例えば本明細書に記載のとおりでよい。方法工程（ａａ）は、例えば、本発明の背景技術に記載したとおりでよい（国際公開ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報の実施例１０参照）。
【００７６】
工程（ｉｉ）は脱保護反応である。ＰがＣ１−６直鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル）またはイソプロピルもしくはイソブチル（特にメチルまたはエチル）を表す場合、反応は、典型的には、好適な溶媒、例えばメタノール（例えば、Ｐ＝Ｍｅの場合）またはエタノール（例えば、Ｐ＝Ｅｔの場合）、またはトルエンおよび／またはキシレンなどの中で、例えば、７０〜１００℃（例えば９５℃または８０℃）などの好適な温度および／または還流下で、例えば、２〜６時間または２〜３時間などの１〜２４時間、典型的には加水分解が実質的に完了するまで、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液）の好適なアルカリ（例えば水溶液）、による処理を含んでなる。特別な実施形態において、工程（ｉｉ）反応溶媒がトルエンおよび／またはキシレンであり、反応が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液など好適なアルカリ水溶液による処理を含んでなる場合、反応は効率よい（例えば激しい）攪拌または混合を含んでなる。
【００７７】
特別な実施形態において、工程（ｉ）で製造された式（ＩＩＩ）の化合物を含むトルエンおよび／またはキシレン溶液は、特に次の工程（ｉｉ）がエステルのアルカリ（例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）加水分解を含んでなる場合、直接、すなわち式（ＩＩＩ）の化合物の単離をせずに、次の加水分解工程（ｉｉ）に使用される。工程（ｉ）および／または（ｉｉ）の反応条件は、詳細には本明細書に記載のとおりでよく、例えば、反応工程（ｉ）は、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で実施できる。
【００７８】
Ｐがベンジルを表す場合、脱保護反応（ｉｉ）は水素化を含んでなることがある。
【００７９】
本発明の第１３の態様によると、以下の工程を含んでなる、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸である、式（ＩＶ）の化合物の調製方法が提供される：
【化１６】
（ｉ）ＰがＣ１−６直鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル）またはイソプロピルもしくはイソブチル（特にメチルまたはエチル）を表す式（Ｉ）の化合物と、式（ＩＩ）の４−ヒドロキシテトラヒドロピランまたはそのＯＨ基が活性化されているその誘導体とを反応させて、Ｐが式（Ｉ）の化合物の場合と同じ定義を有する式（ＩＩＩ）の化合物を調製する工程、および
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物内のエステルを、例えばアルカリ条件下で（例えば、水溶液の、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを利用して）加水分解して、式（ＩＶ）の化合物を形成する工程であって、
ここで、反応工程（ｉ）および（ｉｉ）は両方とも、トルエンおよび／またはキシレン（特にトルエン）を含んでなるか、またはそれらから本質的になる反応溶媒中で実施される。
【００８０】
「キシレン」は、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、または複数のキシレンの混合物でよい。
【００８１】
本発明のこの第１３の態様の特別な実施形態において、工程（ｉ）で製造された式（ＩＩＩ）の化合物のトルエンおよび／またはキシレン溶液は、特に次の工程（ｉｉ）がエステルのアルカリ（例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）加水分解を含んでなる場合、直接、すなわち式（ＩＩＩ）の化合物の単離をせずに、次の加水分解工程（ｉｉ）に使用される。工程（ｉ）および／または（ｉｉ）の反応条件は、詳細には本明細書に記載のとおりでよく、例えば、工程（ｉ）は、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で実施できる（例えば、化合物（Ｉ）に対して約１．３〜２．０当量、例えば約１．５モル当量のトリフェニルホスフィンおよび／またはジイソプロピルアゾジカルボキシラート；および／または、例えばトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートは、互いに実質的に同じモル当量数で存在する）。
【００８２】
本発明の第１４の態様において、以下の工程を含んでなる、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその塩（例えば、薬剤的に許容できる塩、例えば、モノマレイン酸塩またはＨＣｌ塩）の調製方法が提供される：
【化１７】
反応工程（ｉ）および（ｉｉ）が両方とも、トルエンおよび／またはキシレンを含んでなるか、またはそれらから本質的になる反応溶媒中で実施される（例えば、第１３および／または第１１の態様において、先に記載されたとおり）反応工程（ｉ）および（ｉｉ）を実施する工程；次いで、
ａ）４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸を、カルボン酸基が活性化されたその非酸クロライド誘導体に転化し、ついでこれと、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程；または
ａａ）４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸を４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾイルクロライドに転化し、次いでこれと、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程のいずれか；および
任意に１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの塩（例えば、薬剤的に許容できる塩、例えば塩酸塩またはマレイン酸塩（典型的にはモノマレイン酸塩））を調製する工程。
【００８３】
方法工程（ａ）は、例えば本明細書に記載のとおりでよい。方法工程（ａａ）は、例えば、本発明の背景技術に記載したとおりでよい（国際公開ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報の実施例１０参照）。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は市販されているか（例えば、メチル４−ヒドロキシベンゾアートはＡｌｄｒｉｃｈから入手でき)、または標準的な方法論を利用して市販の化合物から調製してもよい。式（ＩＩ）の４−ヒドロキシテトラヒドロピランは、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販されている。
【００８５】
ｔｅｒｔ−ブチル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラートから、二塩酸塩またはビストリフルオロ酢酸塩として、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを調製するには、例えば、本明細書中の中間体１Ａ、１Ｂ、２、および３を参照されたい。
【００８６】
医薬組成物、投与量、投与計画、および使用
療法に使用される場合、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（例えばモノマレイン酸塩または塩酸塩）は通常医薬組成物に製剤される。そのような組成物は種々の手順を利用して調製できる。
【００８７】
本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩（例えば、その結晶形１などのその結晶形）および薬剤的に許容できるキャリアを含んでなる医薬組成物（例えば経口投与用にされている）をさらに提供する。
【００８８】
本発明は、医薬組成物の調製方法であって、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（例えば、その結晶形１などのモノマレイン酸塩または塩酸塩）および薬剤的に許容できるキャリアを含んでなる医薬組成物の調製方法をさらに提供し、
【化１８】
前記方法は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩と、薬剤的に許容できるキャリアとを（例えば、室温および／または大気圧で）混合する工程を含んでなる。この方法は、本発明の他の方法に加えて（例えばその後で実施して）よい。
【００８９】
医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与用にされていて、それ自体、錠剤、カプセル、または経口液体調合物、粉末、顆粒、トローチ、再構成可能な粉末、注射用もしくは注入用溶液もしくは懸濁液、または坐薬の形態でよい。錠剤またはカプセルなどの経口投与可能な医薬組成物が一般的に好ましい。
【００９０】
例えば、背景で言及された疾患および／または以下の疾患／疾病のリストに言及されている疾患のいずれかの治療または予防に使用するための、特に、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患または統合失調症または注意欠陥多動性障害などの疾病における認知機能障害の治療および／または予防（例えば治療）に使用するための、および／または医薬組成物に含まれる、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩の投与量、例えば経口投与量は、疾患の重篤度、患者の体重、および／または類似の因子により通常変動しうる。しかしながら、一般則として、一実施形態において、０．０１から１０００ｍｇ、例えば０．０５から１０００ｍｇ、または特に０．０５から２００ｍｇの１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（「遊離塩基」化合物として測定される）の好適な投薬単位（例えば経口投薬単位）を、例えば本発明の医薬組成物（例えば、経口医薬組成物、および／または、例えば投薬単位形態で）に利用できる。一実施形態において、そのような投薬単位は、例えば経口によりおよび／またはヒトなどの哺乳動物へ１日１回投与するためのものであり；あるいは、そのような投薬単位は、例えば経口によりおよび／またはヒトなどの哺乳動物へ１日１回以上、例えば１日２回もしくは３回投与するためのものであることもある。そのような療法は数週間、数ヶ月、または数年にわたることがある。
【００９１】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩を、国際公開ＷＯ２００９／０３０７１６Ａ１号公報(Glaxo Group Limited)の４７〜４９ページ、特に４８ページ２６行から４９ページ７行に開示されているヒスタミンＨ３機能的拮抗剤試験を実質的に利用して試験した。結果は、機能的ｐＫｉ（ｆｐＫｉ）値として表される。機能的ｐＫｉは、培養されたＨ３細胞から調製された膜を利用するＨ３機能的拮抗剤試験において測定される拮抗剤平衡解離定数の負の対数値である。得られた結果は、数回の実験の平均である。１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩の試料は、およそ８．３のｆｐＫｉを持つＨ３拮抗作用を示した（ｆｐＫｉ測定値が７．７から９．３の範囲である１２回の実験の平均である）。
【００９２】
とりわけ、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩に関するラットのエキソビボ結合試験（ラットの脳ヒスタミンＨ３受容体占有率）およびブタ−ＰＥＴ試験（ポジトロン放射断層法、時間経過とともにブタの脳のＨ３受容体占有率プロファイルを示す）の結果に関しては、国際公開ＷＯ２００９／０３０７１６Ａ１号公報(Glaxo Group Limited)の５０〜５２ページ、５３〜５９ページ、および図１０〜１４を参照されたい。
【００９３】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）の
神経変性疾患（特に神経変性疾患中の認知機能障害）であって、特に認知症（アルツハイマー病、レビー小体型認知症、血管型認知症、またはパーキンソン病認知症など）、軽度認知機能障害、加齢性記憶障害、または認知加齢でありうるもの；
統合失調症、特に統合失調症に関連する（または統合失調症における）認知機能障害；
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、特にそれにおける認知機能障害；
てんかん；
神経因性疼痛；
疲労および／または過剰な日中の眠気、例えば多発性硬化症に関連する疲労；
うつ（例えば、大うつ病性障害）；または
不安
の治療または予防に使用するための（例えば経口投与による）、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩、特にその結晶形１も提供する。
【００９４】
好ましくは、前記モノマレイン酸塩、特にその結晶形１は、哺乳動物（例えばヒト）の認知機能障害、特に、
神経変性疾患中の認知機能障害［例えば、認知症（アルツハイマー病、レビー小体型認知症、血管型認知症、またはパーキンソン病認知症など）、軽度認知機能障害、加齢性記憶障害、または認知加齢］；または
統合失調症における（または関連する）認知機能障害；または
注意欠陥多動性障害における認知機能障害；
の治療または予防（例えば治療）に使用するためのものである。
【００９５】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）の上述の疾病または疾患のいずれかの治療または予防に使用する（例えば経口投与による）ための医薬の製造における、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩、特にその結晶形１の使用も提供する。
【００９６】
本発明は、治療または予防を必要とする哺乳動物（例えばヒト）の上述の疾病または疾患のいずれかの治療または予防（例えば治療）の方法であって、前記哺乳動物に有効量の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩、特にその結晶形１を投与（例えば経口）する工程を含んでなる方法も提供する。
【００９７】
前記活性化合物または塩（例えば本発明のモノマレイン酸塩）を含む特定の医薬組成物および／または経口剤形は、例えば、０．０１ｍｇから１ｍｇの活性化合物または塩（遊離塩基として測定）を含む経口剤形（例えば錠剤）に任意に使用できるが、以下のとおりのことがある。
【００９８】
本発明の特別な一実施形態において、経口投与用の剤形はキャリア錠剤(carrier tablet)を含んでなり、キャリア錠剤は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（例えば、その結晶形１など本発明のモノマレイン酸塩）を含んでなるフィルムにより少なくとも部分的に（例えば部分的に）覆われている。
【化１９】
【００９９】
任意に、少なくとも部分的にキャリア錠剤を覆うフィルムは、安定剤を含まない同等な剤形に比較して、剤形中の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩の劣化を低減する安定剤を含んでなる。安定剤は、例えば、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸およびその塩、重炭酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、および／またはそれらの組み合わせ；特にクエン酸でありうる。
【０１００】
任意に、かつ個別にまたは追加的に、少なくとも部分的にキャリア錠剤を覆うフィルムは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含んでなる。
【０１０１】
この医薬組成物の文脈において、「キャリア錠剤」という用語は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩を実質的に含まない錠剤を意味する。通常、キャリア錠剤は治療薬を全く含まない。好ましくは、キャリア錠剤は１つ以上の凹みを有し（例えば、錠剤の両面に２つの凹み、すなわち両凹の錠剤）、より好ましくは、活性化合物または塩を含むフィルムがキャリア錠剤の凹みまたは複数の凹みの中に存在する。
【０１０２】
組成物例１：０．０１ｍｇの１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（遊離塩基として測定）を含む円形錠剤の調製
コア成分を公称３０メッシュのふるいに通し、次いで好適なブレンダーで混合し、ロータリー錠剤プレスで圧縮して、直径が７．９ｍｍで錠剤の両面におよそ０．８ｍｍの深さの窪みがある円形両凹錠剤を製造する。圧縮に続き、脱塵および金属チェックを行う。次いで、錠剤をコーティングパンに移し、目標である４％（ｗ／ｗ）増加量(target 4% (w/w) gain)に被覆する。
【０１０３】
キャリア錠剤の組成を（キャリア錠剤上のフィルムコートとともに）以下に示す。
【０１０４】
【表２】
【０１０５】
【表３】
【０１０６】
被覆されたキャリア錠剤上に、活性化合物または塩を含むフィルムを形成するには以下の方法を実施する。
【０１０７】
５ｇのヒドロキシプロピルセルロース（グレードＥＦ；ＨＰＣ）および３ｇの無水クエン酸をメタノールに溶かし、１０ミクロンフィルターを通して濾過し、次いでメタノールで最終体積を１００ｍｌにして、キャリア溶液を調製する。最終濃度１２．５ｍｇ／ｇ（ｗ／ｗ）（遊離塩基として測定）の均質な溶液が得られるまで、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（例えば、その結晶形１などのそのモノマレイン酸塩）を、超音波処理器で（およびマグネティックスターラーも使用して）、キャリア溶液に溶かす。４ｍｇのキャリア溶液を、配列されたキャリア錠剤の被覆されたキャリア錠剤のそれぞれの上に分配する。錠剤を、強制通風オーブンで、約５０℃で１０〜２０分間乾燥させる。
【０１０８】
完成した錠剤の組成は以下のとおりである。
【０１０９】
【表４】
【０１１０】
活性化合物または塩を含むフィルムを含むこれらの錠剤を、任意にさらに被覆することができる。
【０１１１】
組成物例２、３、および４：０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇまたは０．５ｍｇの１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（遊離塩基として測定）を含む円形錠剤の調製
０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇまたは０．５ｍｇの１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩（遊離塩基として測定）（例えば、その結晶形１などのそのモノマレイン酸塩）を含む錠剤は、キャリア溶液中の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩の濃度を変更する以外、組成物例１に記載の方法で調製できる。
【実施例】
【０１１２】
（実験セクション）
以下の非限定的な例は、本発明の１つ以上の調製方法を説明し、中間体は、本発明の１つ以上の調製方法に使用できる中間体の調製を説明する。
【０１１３】
本明細書で使用される略語には以下のものがある。
ｅｑ 当量
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｈ 時間
ｍｉｎ 分
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
１Ｈ ＮＭＲ １Ｈ核磁気共鳴、ここでｂｒ＝ブロード、ｍ＝マルチプレット、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレットなど、１Ｈまたは２Ｈ＝積分が１つの水素または２つの水素を表している、など。
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
室温（周囲温度） 本明細書で開示される以外、通常約１７から約２５℃の範囲、またはこの範囲内の副範囲にある。
【０１１４】
中間体１（方法Ａ）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（１０．０ｇ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かした。アセトン（７．３３ｍｌ）を加え、反応を５分間攪拌したままにした。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１．０ｇ）を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した（２×２００ｍｌ）。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）蒸発させ、透明な油として標題化合物を生じた（１１．０ｇ）。
【０１１５】
中間体１（方法Ｂ）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（２５．０６ｇ）を、アセトニトリル（２５０ｍｌ）に溶かした。無水炭酸カリウム（３４．５ｇ）および２−ヨードプロパン（６３ｇ、３７ｍｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残った油をジエチルエーテルに溶かし、水、チオ硫酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、薄茶色の油として標題化合物を生じた（２９．８ｇ）。
【０１１６】
中間体２
１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（１１．０ｇ、例えば、中間体１方法ＡまたはＢに記載のとおり調製できる）をメタノール（２００ｍｌ）に溶かし、ジオキサン（１００ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応を室温で２時間攪拌し、次いで蒸発させ、白色固体として標題化合物を生じた（９．６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．３５（１Ｈ，ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｓ），９．７２（１Ｈ，ｓ），４．１５−３．５２（９Ｈ，ｍ），２．８３−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ）。
【０１１７】
中間体３
１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩
【化２０】
【０１１８】
方法の概要
重量、体積および当量は全て、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラートに対するものである。
【０１１９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（１重量、例えば、任意に中間体１方法ＡまたはＢに記載のとおり調製できる）をジクロロメタン（１４体積）に溶かした溶液を０±３℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（５重量、３．４体積、１０モル当量）を少なくとも３０分かけて加える。次いで、反応混合物を３０±３℃に温め、この温度で少なくとも１２時間攪拌する。ＴＬＣおよびＧＣにより反応が完了したら、混合物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固する。酢酸エチル（７体積）を残渣に加え、混合物を蒸発乾固する。これを１度繰り返す。酢酸エチル（０．５体積）を得られた油に加え、次にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０体積）を加え、混合物を２時間攪拌する。得られた固体を真空下で濾過して除き、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×３体積）で洗浄する。次いで、一定のプローブ温度が得られるまで、固体を４０℃真空中で乾燥させ、固体の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩を生じる。
【０１２０】
例１
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸
【化２１】
【０１２１】
方法説明の簡単な概要
重量、体積（「体積（vol）」）、および当量は、メチル４−ヒドロキシベンゾアートに対するものである。
【０１２２】
メチル４−ヒドロキシベンゾアート（１重量、１モル当量）、トリフェニルホスフィン（２．６重量、１．５モル当量）、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（０．７５体積、１．２モル当量）をトルエン（３．５体積）に溶かした窒素下の溶液を、５５℃に加熱し、内容物を６０±２℃に保ちながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．９５体積、１．５モル当量）を６０分間かけて滴下して加える。添加の後、反応を３０分間攪拌し、次いで０〜５℃に冷却する。次いで、バッチを事前に調製したトリフェニルホスフィンオキシド−ジイソプロピルヒドラジンジカルボキシラート付加物によりシーディングし、次いで、さらに１時間攪拌してから濾過する。ウェットケーキをトルエン（２×１体積）で洗浄し、合わせた母液を清潔な容器に移す。トルエン溶液を、０〜５℃の２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５体積）で洗浄し、次いで３Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５体積）を加え、反応を８０℃に加熱する。ＨＰＬＣにより出発物質が全くないと示されるまで、反応を少なくとも２．５時間攪拌する。次いで、混合物を５０℃に冷却し、トルエン（５体積）および水（５体積）を加える。層を分離させ、水層をトルエン（１０体積）で洗浄し、次いで２．５ＭのＨＣｌ溶液（７．５体積）でｐＨ１に酸性化する。得られたスラリーを濾過し、ウェットケーキを水（２×２体積）で洗浄する。窒素抽気(bleed)しながら一定のプローブ温度まで、標題化合物を真空オーブン中で約５０℃で乾燥させる。
【０１２３】
詳細な方法説明
１．メチル４−ヒドロキシベンゾアート（１重量、４８２．３ｇ、Ｆｌｕｋａから市販）を容器１に加えた。
２．４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（０．７５体積、３６２ｍＬ、１．２モル当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販）を容器１に加えた。
３．トリフェニルホスフィン（２．６重量、１２５３ｇ、１．５モル当量）を容器１に加えた。
４．容器１を窒素でパージした。
５．トルエン（３．５体積、１６９０ｍＬ）を容器１に加えた。
６．攪拌しながら、内容物を５５℃に加熱した。
７．内容物温度を６０±２℃に維持しながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ、１．９５体積、９４０ｍＬ、１．５モル当量、Ａｌｄｒｉｃｈから市販）を、ペリスタリックポンプにより２時間かけて容器１に加えた。
８．容器１の内容物を、６０±２℃で５０分間攪拌した。
９．ＨＰＬＣ分析用に反応混合物をサンプリングした。
１０．容器１の内容物を０〜５℃に冷却した。
１１．トリフェニルホスフィンオキシド−ジイソプロピルヒドラジンジカルボキシラート付加物（０．００１重量、０．４８２ｇ）によりバッチをシーディングした。
１２．容器１の内容物を８１分間攪拌した。
１３．濡らしたＷｈａｔｍａｎ Ｎｏ１１３強化濾紙（粗面を上に）を付けたＰＴＦＥミニフィルターで５分かけて副生成物を濾過により除いた。２０Ｌのブフナーフラスコを受器として使用した。
１４．ウェットケーキをトルエン（２×約１体積、２×４９０ｍＬ）で洗浄し、ケーキを吸引して溶媒をきった。
１５．濾液およびケーキ洗浄液を合わせて、ＰＴＦＥ吸引ラインにより容器２に移した。
１６．容器２の内容物を０〜５℃に冷却した。
１７．２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５体積、２４００ｍＬ）を容器２に加えた。
１８．容器２の内容物を０〜５℃で５分間攪拌してから、放置して層を落ちつかせた。
１９．下の水層をラベル付きのＳｃｈｏｔｔ瓶に流した。
【０１２４】
２０．３Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５体積、２４１０ｍＬ）を容器２に加えた。
２１．内容物を８０℃に加熱し、２時間４５分間攪拌した。
２２．加水分解が完了するまで、ＨＰＬＣにより反応をモニターした。
２３．容器２の内容物を５０℃に冷却し、次いで、トルエン（５体積、２４１０ｍＬ）を容器２に加えた。
２４．水（５体積、２４１０ｍＬ）を容器２に加えた。
２５．内容物を５０±５℃で５分間攪拌してから、放置して層を落ち着かせた。
２６．保存するため、下の水層をラベル付きのＳｃｈｏｔｔ瓶に流した。
２７．廃棄するため、上の有機層をラベル付きのＳｃｈｏｔｔ瓶に流した。
２８．水層をラベル付きのＳｃｈｏｔｔ瓶から容器２に戻した。
２９．トルエン（約１０体積、４９００ｍＬ）を容器２に加えた。
３０．内容物を５０±５℃で５分間攪拌してから、放置して層を落ち着かせた。
３１．保存するため、下の水層をラベル付きのＳｃｈｏｔｔ瓶に流した。
３２．廃棄するため、上の有機層をラベル付きのＳｃｈｏｔｔ瓶に流した。
３３．水層を容器２に戻した。
３４．ｐＨ１になるまで、２．５Ｍの塩酸水溶液（７．５体積、３６２０ｍＬ）をペリスタリックポンプにより加えた。
３５．得られたスラリーを１５分間攪拌した。
３６．濡らしたＷｈａｔｍａｎ １１３強化濾紙（粗面を上に）を付けたＰＴＦＥミニフィルターで生成物を濾過により除いた。濾過時間１０分。
３７．フィルターケーキを水（２×２体積、９７０ｍＬ）で洗浄した。
３８．固体生成物を、真空下かつ窒素抽気しながら５０℃で一晩、７５℃でさらに３日間、スチールトレイを並べたポリエチレン中でモスリンでおおって、乾燥させた。
３９．標題生成物が、灰色がかった白色の固体として得られた（５６８．９ｇ）。
【０１２５】
分析データ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５−１．６４（ｍ，２Ｈ）１．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７４，９．４１，２．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８０，４．３４，４．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．６５，４．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ）７．８４−７．９０（ｍ，２Ｈ），および１２．３１（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）。
【０１２６】
上記の方法に代わり、工程３７で、フィルターケーキを水の代わりにトルエンで洗浄してから、工程３８の５０〜７５℃真空乾燥を行うことができる。
【０１２７】
例２
（パートＡ）：１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン、および
【化２２】
（パートＢおよびＣ）：１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩
【化２３】
【０１２８】
方法
温度計、冷却器／窒素バブラーおよびストッパーを備えた三口フラスコで、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２４ｇ、０．８重量、１．１当量）をアセトニトリル（約３００ｍｌ、約１０体積）に約６５℃の一定温度（ジャケット温度７０℃）で、攪拌しながら窒素下で溶かした。溶解は約３５〜４０℃で完了した。４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸（３０ｇ、１重量、１当量；任意に例１に記載のとおり調製できる）を、固体添加ロートより側管を通じて少しずつ加えると、気体（ＣＯ２）が激しく発生した。添加は５〜１０分間で終了した。添加ロートをアセトニトリル（約４５ｍｌ、約１．５体積）ですすぎ、次いでそれを反応混合物に加えた。酸を活性化している反応混合物を、６５℃（ジャケット温度７０℃）に約２時間保った。
［ここで、１体積＝３０ｍｌ；ここでの体積は、投入した酸の３０ｇに対するものである。］
【０１２９】
その間に、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩（１００ｇ、例えば中間体３に記載のとおり調製される）を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固すると、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを油として単離した（２７．５ｇ、０．９１６重量、これは、純粋な１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンであれば、１．４３当量であろう）。
【０１３０】
この油を全てアセトニトリル（４５ｍｌ、１．５体積）に溶かし、この溶液を、活性化された酸の反応混合物に移した。この段階での反応混合物中のアセトニトリルの最大総体積は４００ｍｌである。
【０１３１】
反応混合物は、好都合なことに一晩放置して、６５℃の内容物温度で反応させた。次いで、反応混合物を放冷した。次いで、反応混合物を澄まし、３つの等しい部分、パートＡ、ＢおよびＣに分け、それぞれのパートは４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸の１０ｇの投入量に対応する。
【０１３２】
これら３つのパートＡ、ＢおよびＣのそれぞれで、１体積＝１０ｍｌ；これらの３つのパートにおける体積は、投入された酸１０ｇに対するものである（反応の３分の１）。
【０１３３】
パートＡ：１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの調製および単離
反応混合物の第１の部分であるパートＡから溶媒を除いた。酢酸イソプロピル（１０体積、１００ｍｌ）を加え、混合物を水（２×３体積、２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、３体積（３０ｍｌ）に濃縮した。ヘプタン（約６体積、約６０ｍｌ）を加えると、固体の結晶化が起こり、混合物を一晩攪拌した。（すなわち、遊離塩基は約１：２の酢酸イソプロピル：ヘプタンから結晶化した）。
【０１３４】
パートＡからの遊離塩基のスラリーを濾過し、分離された固体をヘプタン（３体積、３０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥させると、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（「遊離塩基」）（５．２４ｇ）を生じた。
【０１３５】
この遊離塩基の試料をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（再結晶すべき遊離塩基の重量に対して１５体積、約７５ｍｌ）に懸濁させ、混合物を５０℃に加熱するとすぐに、遊離塩基は全て溶解し透明な溶液を生じた。溶液を澄ますことなく、室温まで徐々に放冷するとスラリーを生じた。スラリーを濾過し、分離された固体を真空オーブン中で一晩５０℃で乾燥させると、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを固体として生じた（４．１５ｇ）。
【０１３６】
この遊離塩基の再結晶した試料は、ＸＲＰＤによると結晶性のようであり（シャープなピーク、データ示さず）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）による溶融開始温度が９３．６℃（±１．５℃、熱量計の誤差のため）であり（データ示さず）、良好な蒸気収着量測定（ＧＶＳ）プロファイルを有した（窒素下２５℃で０〜９０％の相対湿度範囲にわたり、およそ０．４〜０．５ｗ／ｗの水を吸着および／または吸収した（出発湿度約３０％ＲＨでの最低重量と比較）（データ示さず））。ＸＲＰＤおよびＧＶＳデータは良好に見えるが、９３．６℃（熱量計誤差のため±１．５℃、または試料変動誤差を包含するため±５℃）のＤＳＣ融解開始温度は、活性薬剤物質の溶融開始温度としては比較的低い。
【０１３７】
パートＢ：１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩の調製および単離
同時に、反応混合物の第２の部分であるパートＢを２．５体積（２５ｍｌ）に濃縮した。イソプロパノール（３体積、３０ｍｌ）を加え、混合物を３体積（３０ｍｌ）に濃縮した。イソプロパノール（３体積、３０ｍｌ）および水（２．０ｍｌ、０．２体積）を加え、得られた混合物（約３．２体積％の水を含む）を６５℃に加熱した。ＨＣｌをイソプロパノールに溶かした溶液（５から６Ｎ、９ｍｌ、０．９体積）を一回で加えた。添加が終了した約１０分後、結晶がいくらか現れた。混合物を４時間かけて徐々に２０℃に冷却した。２０℃で、スラリーは非常に濃厚で攪拌できなかった。スラリーを３．２％の水のイソプロパノール溶液でさらに希釈した。合計で６０ｍｌ（６体積）の（３．２％の水のイソプロパノール溶液）を加えると、適度に攪拌可能なスラリーが２０℃で得られた。
【０１３８】
スラリーを６０℃に再加熱すると、透明な溶液が得られた。この溶液をゆっくりと冷却した。結晶化は約３８℃で始まった。混合物を３０℃に冷却し、スラリーを一晩３０℃で攪拌した。次いで、スラリーをゆっくりと室温に冷却し、濾過した。得られた固体をイソプロパノール（４体積、４０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させると、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩を固体として生じた（１３．４５ｇ）。これは、「熱力学的固体」塩酸塩と名付けることができる（緩慢な冷却および結晶化の結果）。ＨＰＬＣにより、この生成物は、約３％（ＨＰＬＣピーク面積により測定）の量で存在する１種の不純物を含むことが示唆される。ＸＲＰＤ分析により、この「熱力学的固体」塩酸塩が結晶性であることが示される（ＸＲＰＤはシャープなピークを有する、データ示さず）。
【０１３９】
パートＣ：１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩の調製および単離
同時に、反応混合物の第３の部分であるパートＣを２．５体積（２５ｍｌ）に濃縮した。イソプロパノール（３体積、３０ｍｌ）を加え、混合物を３体積（３０ｍｌ）に再濃縮した。イソプロパノール（７体積、７０ｍｌ）および水（４ｍｌ、０．４体積）を加えると、約３．８体積％の水を含む混合物を生じた。室温で、ＨＣｌをイソプロパノールに溶かした溶液（５から６Ｎ、９ｍｌ、０．９体積）を一回で加えると、その直後に結晶化が始まり、かろうじて攪拌できる濃厚なスラリーを生じた。このスラリーを濾過した。分離された固体をイソプロパノール（４体積、４０ｍｌ）で洗浄し、５０℃のオーブンで真空下一晩乾燥させ、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩を固体として生じた（１２．４ｇ）。これは、「動的固体」塩酸塩と名付けることができる（この生成物は、速い結晶化により生成した）。ＨＰＬＣによると、この生成物は、それぞれ約２％および約１３〜１４％（ＨＰＬＣピーク面積により測定）の量で存在する２種の不純物を含むことが示唆される。
【０１４０】
ＸＲＰＤデータ（示さず）により、パートＣから得たこの「動的固体」塩酸塩が、パートＢから得た「熱力学的固体」塩酸塩と同じ結晶形を含んでなることが示されるようである。
【０１４１】
純度を上げるため、この「動的固体」塩酸塩を、アセトニトリルおよび水から再結晶した。「動的固体」塩酸塩（１１ｇ）をアセトニトリル（９０ｍｌ）と混合したが、８０℃でさえも完全に溶解しなかった。水（１ｍｌ）を、攪拌されているスラリーに加えると、ゆっくりと透明な溶液が得られた。この攪拌されている溶液をゆっくりと室温に放冷し、一晩攪拌した。濾過と乾燥を行うと、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩を固体（９ｇ）として生じた。ＨＰＬＣによる不純物は全く見られなかった。
【０１４２】
例３
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩（結晶形１）
【化２４】
【０１４３】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（１００ｍｇ、例２パートＡに記載のとおり、すなわちｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶された「遊離塩基」物質を利用して調製される）を、酢酸エチル（１ｍｌ）に完全に溶かした。マレイン酸（３４ｍｇ）も酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かし、２つの溶液を合わせた。合わせると同時に乳状の白色沈殿を観察したが、攪拌すると溶液が再形成された。溶液を放置すると、約１時間後少量の白色固体がバイアルの底に沈殿していた。これを溶液中に掻きだすと、相当量の白色固体が沈殿した。非常に濃厚なスラリーを酢酸エチル（２ｍｌ）でさらに希釈し、一晩０〜４０℃の温度循環プログラムにかけた。
【０１４４】
温度循環後、白色固体は混合物中に残っていた。この固体を濾過により混合物から単離し、真空中４０℃で週末の間乾燥させた。１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩が固体として得られた（およそ９３ｍｇまたはおよそ９５ｍｇ）。
【０１４５】
この例３の生成物の、ｄ６−ＤＭＳＯ溶液での１Ｈ ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、「遊離塩基」のモル量に対しておよそ化学量論的な量（１：１）のマレイン酸の存在を示しているようであり、酢酸エチルは全く存在しないようであった。例３で調製したモノマレイン酸塩のこの溶液１Ｈ ＮＭＲのシフトパターンは、例４で調製した結晶形１モノマレイン酸塩のｄ６−ＤＭＳＯ溶液１Ｈ ＮＭＲスペクトルのシフトパターンと全般的に一致した（詳細は例５．５参照）。
【０１４６】
例３−固体赤外（ＩＲ）データおよびスペクトル
例３で調製した固体モノマレイン酸塩物質の試料を、以下でさらに詳細に記載するとおり、固体減衰全反射赤外（ＩＲ）分光法にかけた（図２および３参照）。
【０１４７】
例３で調製した結晶形１モノマレイン酸塩の固体減衰全反射（ＡＴＲ）赤外（ＩＲ）スペクトルは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＡＴＲ Ｓａｍｐｌｉｎｇ Ａｃｃｅｓｓｏｒｙ（ダイアモンド／ＺｎＳｅ）を備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ ＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外）分光計で得た。固体をＡＴＲセルに対して圧縮して試料調製を行った。スペクトルの記録は、４ｃｍ−１の分解能で、４スキャンで行った。
【０１４８】
得られた結晶形１モノマレイン酸塩の固体減衰全反射赤外スペクトルを図２（ＩＲスペクトル全体、縦軸に透過率のパーセント、横軸にｃｍ−１で表す波数）および図３（ＩＲスペクトルの「指紋領域」、縦軸に透過率のパーセント、横軸にｃｍ−１で表す波数）に示し、とりわけ、以下の波数にバンド（ピーク）を含んでなる：
３０２１、２９５８、２９４９、２９３２、２８６４、２８４７、１７００、１６２２、１６０４、１５７５、１５０９、１４６４、１４２２、１３９３、１３７５、１３５３、１３４１、１３０８、１２９７、１２８０、１２４７、１２３４、１２０５、１１７８、１１６９、１１５３、１１３２、１１１５、１０８９、１０６９、１０４８、１０１７、１００５、９８５、９６２、９４４、９０８、８８３、８６９、８４０、８２８、８０２、７８４、７６５、７２５および６８５、ｃｍ−１。
【０１４９】
このバッチは安全性試験または臨床試験に使用する予定でなかったので、これらのＡＴＲ ＩＲデータは調整された装置で集めず、情報を得るためにデータを取得した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ ＦＴ−ＩＲ装置は校正および保守点検されていたが、定期的にではなく、完全な記録もない。技術および装置の性質に基づき、データが、観察されたバンド、およびそれらの一般的プロファイルおよび相対強度という点でＩＲ振動スペクトルを正確に表すだろうと考えられる。しかしながら、バンド（ピーク）位置は正確性が低いかもしれず、出願時には上述のＩＲバンド（ピーク）のそれぞれが持ちうる誤差は±２ｃｍ−１であると思われる。
【０１５０】
ＡＴＲ ＩＲスペクトルにおいて、以下の波数に比較的より強いＩＲバンド（ピーク）を観察した：
１７００、１６２２、１４６４、１４２２、１３５３、１２４７、１２３４、１０８９、１０４８、８６９、８４０および７６５ｃｍ−１、ただし、それぞれのピークで±２ｃｍ−１の変動がある。
【０１５１】
例４
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩（結晶形１）
【化２５】
【０１５２】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ；好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶された遊離塩基物質を利用する、例２パートＡに記載のとおり調製される）を、攪拌および超音波処理をしながら酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かした。マレイン酸（１６９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１モル当量）も超音波処理をしながら酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かした。２つの溶液を滴下しながら合わせた。合わせている間、白色沈澱物が形成し始めたが、攪拌するとすぐに溶解した。次いで、溶液を、先に合成したバッチの形態１の結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩（例３にしたがい調製）数ミリグラムによりシーディングした。シードが効き、沈殿が見え、次の数分間でスラリーが濃厚になった。さらに酢酸エチル（３ｍｌ）を加え、スラリーを約６０分間攪拌のため置いてから、０〜４０℃温度循環プログラムに移し、三晩（週末の間）放置した。
【０１５３】
温度循環の後、濃厚なスラリーが残り、得られた固体を濾過により単離して、真空中４０℃で一晩乾燥させた。１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩が白色固体として得られた（５９２ｍｇ、８８％理論収率）。
【０１５４】
この物質の試料を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）（以下の表１および図１参照）、固体赤外（ＩＲ）分光法（データ示さず、しかし、例３で調製した形態１結晶性モノマレイン酸塩のものと一致する固体ＩＲスペクトルを与える）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（図４参照）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および蒸気収着量測定（ＧＶＳ）（図５参照）を包含する、ある種類の分析のために除いた。また、ｄ６−ＤＭＳＯ溶液中の１Ｈ ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルを測定した（図７参照）。分析の詳細については以下の例５を参照されたい。
【０１５５】
とりわけ、シャープなピークを有する図１に示されるＸＲＰＤディフラクトグラムから、固体モノマレイン酸塩は結晶性のようである。この１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形を結晶形１と名付ける。
【０１５６】
蒸気収着量測定（ＧＶＳ）分析は、異なる相対湿度での水の収着／脱着を測定し、形態１の結晶性モノマレイン酸塩の試料が、２５℃で窒素下で相対湿度０〜９０％の範囲にわたり、およそ０．４％ｗ／ｗの水を可逆的に吸着および／または吸収、および／または脱着することを示した（図５および例５．３参照）。これは、同じ相対湿度範囲で、より多量の水を吸着および／または吸収、および／または脱着する例２パートＣの固体塩酸塩（再結晶による精製前の「動的」固体）に優り、創薬性という点で利点を表すようである（比較データは図６および例５．４参照）。
【０１５７】
例５−例４で調製した結晶形１の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の分光学的および物理的分析
【０１５８】
例５．１−例４の結晶形１モノマレイン酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データおよびディフラクトグラム（図１）
例４で調製した１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データは、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＷ３０４０／６０型Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ粉末回折計、シリアルナンバーＤＹ１８５０（PANalytical UK, 7310 IQ Cambridge, Waterbeach, Cambridge CB25 9AY,英国から市販）で取得した。取得条件は以下のとおりである：放射：ＣｕＫα（銅Ｋα）、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０°２シータ、終了角度：４０．０°２シータ、ステップサイズ：０．０１６７°２シータ。ステップあたりの時間３１．７５０秒であった。試料調製は、数ミリグラムの試料をＳｉ（シリコン）ウェハ（零バックグラウンド）プレートに載せ、粉末の薄層を形成した。ＸＲＰＤデータは、室温において、大気圧で空気中で集めた。
【０１５９】
角度２シータ（２θ）で表す、特徴的になる可能性があるピーク位置およびオングストローム（Å）で表すｄ間隔計算値を以下の表１にまとめる。Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅソフトウェア（PANalytical UK, 7310 IQ Cambridge, Waterbeach, Cambridge CB25 9AY,英国から市販）を利用して、生データからこれらを計算した。ピーク位置の実験誤差はおよそ±０．１°２シータ（２θ）である。相対的なピーク強度は、好ましい配向によって変動するであろう。
【０１６０】
図１はＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【０１６１】
【表５】
【０１６２】
図１から分かるとおり、表１に列記したピークのうち７本のＸＲＰＤピークは中程度または強い強度のものであり、かつ／または結晶形１モノマレイン酸塩を含む試験物質の試料に見いだされる可能性が最も高いと思われ、それらの一部または全ては結晶形１に特徴的な可能性が高いピークであり、それらは以下の角度２シータ（２θ）の値で観察される：
９．２±０．１°、１３．４±０．１°、１７．０±０．１°、１８．５±０．１°、１９．８±０．１°、２１．３±０．１°、および２７．８±０．１°。
【０１６３】
例５．２ 例４の結晶形１モノマレイン酸塩の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）（図４）、熱重量分析（ＴＧＡ）、およびカールフィッシャー水分分析
例４で調製した１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、ＴＡ Ｑ１０００熱量計、シリアルナンバー１０００−０１２６（TA Instruments Ltd, The Fleming Centre, Fleming Way, Manor Royal, Crawley RH10 9NB,英国から市販）を利用して得て、ＴＡ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（TA Instruments Ltd,英国から市販）を利用してデータ処理した。試料をアルミニウムパンに量り入れ、パンの蓋を上に載せ、パンを密封せずに軽くかしめた。実験は、大気圧および窒素気流下で、加熱速度毎分１０℃で実施した。
【０１６４】
得られたＤＳＣサーモグラムを図４に示す。
【０１６５】
図４に示されるとおり、シャープで主要な吸熱は、エンタルピーが１０４J／ｇであり、開始温度が１４９．２℃であり、推定される誤差が±５℃である。開始温度は、この試料では熱量計の測定誤差（±１．５℃）に基づき１４９．２±１．５℃であるが、異なる結晶形１試料の間の変動を見込むためにより広い誤差±５℃を明示する。
【０１６６】
ＤＳＣ吸熱の開始温度を、吸熱の上昇曲線の（すなわち吸熱の低温部分の、例えば図４の吸熱の左側部分の）直線外挿がＤＳＣサーモグラムのベースラインと交わる温度として計算する。
【０１６７】
そのため、結晶形１モノマレイン酸塩は、溶融開始温度が１４９．２±５℃（または、例えば試験した試料では１４９．２±１．５℃）であると考えられる。
【０１６８】
例４で調製した結晶形１モノマレイン酸塩のＤＳＣサーモグラム（図４）において、結晶形が水和物であれば通常見られるだろう水の喪失による吸熱は全く見られないことが分かる。さらに、例４で調製した結晶形１モノマレイン酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）（データ示さず）は、溶融の前に著しい重量減を示さない。これら２つのデータは、例４で調製した結晶形１モノマレイン酸塩が水和物ではなく無水物であることを示唆するようである。
【０１６９】
水分のカールフィッシャー分析を、例４で調製した結晶形１モノマレイン酸塩に（英国の通常の室内湿度で）実施した。このカールフィッシャー分析は、０．１％ｗ／ｗ未満の水分を報告した。
【０１７０】
したがって、本明細書に示されるＤＳＣ、ＴＧＡおよびカールフィッシャーデータならびにＧＶＳデータから、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１は水和物でないと考えられる。その代わりに実質的に無水の結晶形である無水物であると考えられる。
【０１７１】
例５．３ 例４で調製した結晶形１モノマレイン酸塩の蒸気収着量測定（ＧＶＳ）（図５）
蒸気収着量測定（ＧＶＳ）データは、窒素ガス下で種々の相対湿度（ＲＨ）で２５℃において水蒸気散布を利用する完全な収着／脱着等温線を生成する、Ｈｉｄｅｎ ＩＧＡ−Ｓｏｒｐ分析器モデル（Hiden Isochema Ltd., 231 Europa Boulevard, Gemini Business Park, Warrington WA5 7TN,英国から市販）で取得した。
【０１７２】
例４で調製した１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１の２３ミリグラムの試料を、清潔で乾燥した風袋測定済み試料メッシュパンに入れ、ＩＧＡ−Ｓｏｒｐ内蔵天秤を利用して秤量した。
【０１７３】
結晶形１モノマレイン酸塩の２５℃でのＧＶＳデータを図５に示す。
【０１７４】
図５に示されるＧＶＳデータの、目標相対湿度（ＲＨ）は以下のとおりである：
（ｉ）約１０％ＲＨの増加量で、約３０％ＲＨから出発し約９０％ＲＨに上昇させ（結果は、図５の中間および右側の実線で示される）、次いで
（ｉｉ）約１０％の増加量で、約９０％ＲＨから０％ＲＨに低下させ（結果は、図５の点線で示される）、次いで
（ｉｉｉ）約５％ＲＨの増加量で約１０％ＲＨまで、次いで約１０％ＲＨの増加量で約１０％ＲＨから約３０％ＲＨまで、０％ＲＨから約３０％ＲＨに上昇させる（結果は、図５の左側の実線で示される）。
【０１７５】
試料の重量は、約１０％ＲＨ毎の増加の後に記録された。約１０％ＲＨ毎の増加後に、９７％漸近線設定を利用して、平衡点が自動的に決定された。
【０１７６】
図５から、例４で調製した結晶形１モノマレイン酸塩の試料は、２５℃で窒素下で０〜９０％ＲＨの範囲にわたり、およそ０．４％ｗ／ｗ（約０．４０〜０．４３％ｗ／ｗ）の水を（約０〜５％ＲＨでの最低重量に対し）可逆的に吸着および／または吸収、および／または脱着することが分かる。ＲＨ変動に伴うこの小さい重量変化は、創薬にとって良好な物性であり、例えば、貯蔵、定量、秤量、および／または例えば錠剤への製剤のために、および／または結晶形１モノマレイン酸塩から形成される錠剤などの組成物の貯蔵、取扱い、および／または物性などのために良好な物性である。
【０１７７】
例５．４ 比較データ：例２パートＣの固体１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩の蒸気収着量測定（ＧＶＳ）（図６）
例２パートＣの固体１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（速い結晶化により製造され、再結晶による精製の前の「動的」固体塩酸塩）の蒸気収着量測定（ＧＶＳ）データを、窒素ガス下で種々の相対湿度（ＲＨ）で２５℃において水蒸気散布を利用する完全な収着／脱着等温線を生成するＤＶＳ−１ ＳＭＳモデル（Surface Measurement System (SMS)から市販）で取得した。
【０１７８】
２２ミリグラムの明示された固体塩酸塩試料を、清潔で乾燥した風袋測定済み試料ガラスパンに入れ、ＤＶＳ−１内蔵天秤を利用して秤量した。
【０１７９】
明示された固体塩酸塩試料の２５℃でのＧＶＳデータを図６に示す。
【０１８０】
図６に示されるＧＶＳデータの目標相対湿度（ＲＨ）は以下の範囲である：
（ｉ）約１０％ＲＨの増加量で、約３０％ＲＨから約９０％ＲＨに上昇させ（結果を図６の中間および右側の線で示す、約３０％ＲＨでの最低質量に比べ約７〜８％重量増加から出発し、約９０％ＲＨでの最低質量に比べ約１４〜１５％の重量増加）、次いで
（ｉｉ）約１０％ＲＨの増加量で、約９０％ＲＨから０％ＲＨに低下させ（結果を図６の線で示す、約９０％ＲＨで最低質量に対する約１４〜１５％重量増加から、ほとんど水平に、約３０％ＲＨでの約１４％重量増加まで左に向かい、次いで、０％ＲＨでの０％重量増加へと急速に低下する）、次いで、
（ｉｉｉ）約１０％ＲＨの増加量で、０％ＲＨから約３０％ＲＨに上昇させる（結果を図６の左下の線として示す、０％ＲＨでの０％重量増加から約３０％ＲＨでの約２％重量増加まで）。
【０１８１】
試料の重量は、約１０％ＲＨ毎の増加の後に記録された。０．０２ｄｍ／ｄｔの設定を利用して、平衡点が自動的に決定された。
【０１８２】
図６から、明示された固体塩酸塩の試料（速い結晶化により製造し、再結晶による精製の前の「動的」固体塩酸塩）は、窒素下２５℃で、０％から９０％ＲＨの範囲にわたり、およそ１４〜１５％ｗ／ｗの水（０％ＲＨでの最低質量に対し）を、可逆的に吸着および／または吸収および／または脱着することが分かる。明示された固体塩酸塩のこの試料では、約３０％ＲＨから出発して約９０％ＲＨまで上昇させる時、重量増加（０％ＲＨでの最低質量に対し）は、約３０％ＲＨでの約７〜８％ｗ／ｗから、約９０％ＲＨでの約１４〜１５％ｗ／ｗに増加した（図６参照）。
【０１８３】
したがって、図６に示されるＧＶＳデータから、明示された１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの固体塩酸塩（速い結晶化により製造され、再結晶による精製の前の「動的」固体塩酸塩）は、相対湿度の変化につれて、水を吸収／吸着および／または脱着する傾向が大きいと考えられる。
【０１８４】
図６から、これにより、ＧＶＳデータが図５に示されている結晶形１モノマレイン酸塩に比べて、明示された固体塩酸塩（速い結晶化により製造され、再結晶による精製前の「動的」固体塩酸塩）が、外部環境の相対湿度が変化するにつれ、より大きい重量変化を受けることになる可能性があると結論づけられる。このように大きい重量増加／減少により、物性、貯蔵、測定、定量、および／または明示された固体塩酸塩（再結晶による精製前の「動的」固体塩酸塩）の製剤、および／またはそれから形成される錠剤などの医薬組成物の物性、貯蔵などの、実際的な問題が起こるようである。
【０１８５】
図５は、明示された固体塩酸塩（再結晶による精製前の「動的」固体塩酸塩）の重量増加／重量減少のこのような問題が、明示された固体塩酸塩の代わりに１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を活性薬剤物質として、そして錠剤などの医薬組成物に使用することにより克服できることを示している。
【０１８６】
例５．５ 例４の結晶形１モノマレイン酸塩の１Ｈ ＮＭＲ（核磁気共鳴）溶液スペクトル（図７）
例４で調製した１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１の１Ｈ ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ分光器を利用してｄ６−ＤＭＳＯ（ｄ６−ジメチルスルホキシド）中の溶液として得られ、図７に示され、横軸はｐｐｍ（百万分率）で表すケミカルシフトを表す。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、０から１０ｐｐｍのみ報告するが、以下のとおりのδ（ｐｐｍ）でピークを有する（括弧内の積分／水素数は主に図７から取る）：９．０３（０．７８Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），７．４１（２．００Ｈ，ｄ），７．０５（２．００Ｈ，ｄ），６．０４（１．９６Ｈ，ｓ），４．６５（１．０１Ｈ，ｍ），４．０１（約０．７Ｈ，ｂｒｏａｄ ｍ），３．８７（約２．６Ｈ，ｍ），３．１〜３．８（約１８．２Ｈ，ｍ，３．５１ｐｐｍのトリプレットおよび３．３２ｐｐｍの強いピークを含む），２．５２（２０．０Ｈ，ｓ），２．００（４．０３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ），１．６１（２．０７Ｈ，ｍ），１．２６（６．１３Ｈ，ｓまたはｍ）。これらの報告されるピークには、重水素化が不完全なＤＭＳＯによるピークも含まれる。
【０１８７】
図７に示され、先に報告した例４モノマレイン酸塩の溶液１Ｈ ＮＭＲスペクトルは：
（ｉ）（「遊離塩基」に比べ）活性薬剤化合物のピークのいくらかのシフトを示すようであり、塩の形成が起こった可能性を示し、
（ｉｉ）マレイン酸も（遊離マレイン酸自体に比べ）シフトしたことを示すようであり、
（ｉｉｉ）「遊離塩基」のモル量に対して、およそ化学量論的量（１：１）のマレイン酸が存在していることを示すようであり、
（ｉｖ）酢酸エチルが全く存在しないことを示しているようである。
【０１８８】
例４で調製した結晶形１モノマレイン酸塩のこのｄ６−ＤＭＳＯ溶液の１Ｈ ＮＭＲスペクトルのシフトパターンは、例３で調製した結晶形１モノマレイン酸塩のｄ６−ＤＭＳＯ溶液１Ｈ ＮＭＲスペクトルのシフトパターン（データ示さず）と全般的に一致した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩。
【請求項２】
結晶形である、請求項１に記載の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩。
【請求項３】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１。
【請求項４】
実質的に以下の角度２シータの値で、以下のピークの４本以上を含んでなるＸ線粉末回折ディフラクトグラムを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩：
９．２±０．１°、１３．４±０．１°、１７．０±０．１°、１８．５±０．１°、１９．８±０．１°、２１．３±０．１°、および２７．８±０．１°；
ここで、前記Ｘ線粉末回折ディフラクトグラムは、銅ＫαＸ線およびステップサイズ０．０１６７°２シータ以下を利用するＸ線粉末回折計で測定される。
【請求項５】
実質的に以下の角度２シータの値で、以下のピークの８本以上を含んでなるＸ線粉末回折ディフラクトグラムを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩：
９．２±０．１°、１１．８±０．１°、１３．４±０．１°、１４．７±０．１°、１５．８±０．１°、１６．２±０．１°、１７．０±０．１°、１８．５±０．１°、１９．８±０．１°、２０．３±０．１°、２０．５±０．１°、２１．０±０．１°、２１．３±０．１°、２７．１±０．１°、２７．４±０．１°、２７．８±０．１°、２８．４±０．１°、および３０．２±０．１°；
ここで、前記Ｘ線粉末回折ディフラクトグラムは、銅ＫαＸ線およびステップサイズ０．０１６７°２シータ以下を利用するＸ線粉末回折計で測定される。
【請求項６】
以下の表に示される、ピーク位置の実験誤差がおよそ±０．１°２シータである角度２シータ（２θ）でのピーク位置およびオングストローム（Å）での計算されたｄ間隔により特徴づけられるＸ線粉末回折ディフラクトグラムを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩：
【表１】
ここで、Ｘ線粉末回折ディフラクトグラムは、以下の取得条件：銅ＫαＸ線、発生器電圧４０ｋＶ、発生器電流４５ｍＡ、開始角度２．０°２シータ、終了角度４０．０°２シータ、ステップサイズ０．０１６７°２シータ、ステップあたりの時間３１．７５０秒を利用するＸ線粉末回折計により測定され、試料がシリコンウェハ（零バックグラウンド）プレートに載せられ、粉末の薄層を形成することにより調製される。
【請求項７】
前記Ｘ線粉末回折ディフラクトグラムが、銅ＫαＸ線および０．０１６７°２シータ以下のステップサイズを利用するＸ線粉末回折計により測定される、実質的に図１に示されるＸ線粉末回折ディフラクトグラムを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩。
【請求項８】
前記Ｘ線粉末回折ディフラクトグラムが、ステップあたりの時間３１．７５０秒以上を利用し、シリコンウェハプレートに載せられた試料を利用し、開始角度２°２シータおよび終了角度４０°２シータを利用して測定される、請求項４、５および７のいずれか一項に記載の結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩。
【請求項９】
以下のピークの５本以上を含んでなる固体減衰全反射赤外スペクトルを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩：
１７００、１６２２、１４６４、１４２２、１３５３、１２４７、１２３４、１０８９、１０４８、８６９、８４０および７６５ｃｍ−１；
ここで各ピークに±２ｃｍ−１の変動が見込まれている。
【請求項１０】
請求項９に定義されたピークの７本以上を含んでなる、固体減衰全反射赤外スペクトルを有する、請求項９に記載の結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩。
【請求項１１】
以下のピークの１０本以上を含んでなる固体減衰全反射赤外スペクトルを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩：
１７００、１６２２、１６０４、１５７５、１５０９、１４６４、１４２２、１３９３、１３７５、１３５３、１３４１、１３０８、１２９７、１２８０、１２４７、１２３４、１２０５、１１７８、１１６９、１１５３、１１３２、１１１５、１０８９、１０６９、１０４８、１０１７、１００５、９８５、９６２、９４４、９０８、８８３、８６９、８４０、８２８、８０２、７８４、７６５、７２５および６８５ｃｍ−１；
ここで各ピークに±２ｃｍ−１の変動が見込まれている。
【請求項１２】
実質的に図２および／または図３に示される固体減衰全反射赤外スペクトルを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩。
【請求項１３】
実質的に図４に示され、かつ／または、大気圧で窒素気流下において毎分約１０℃の加熱速度を利用する熱量計を利用して測定される場合、１４９．２±５℃の開始温度の吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩。
【請求項１４】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩および薬剤的に許容できるキャリアを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
以下の工程を含んでなる、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１の調製方法：
（ａ）１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン、Ｃ２−４アルキルＣ２−４アルカノアートを含んでなる溶媒、およびマレイン酸を、マレイン酸および１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンが溶媒に溶解する条件下で混合する工程、
（ｂ）任意に、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１により、得られた混合物をシーディングする工程、
（ｃ）１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を混合物から結晶化させ、または結晶化を起こす工程、
（ｄ）１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を溶媒から分離する工程、および
（ｅ）任意に、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を乾燥させる工程。
【請求項１６】
工程（ａ）において、溶媒が酢酸エチルを含んでなる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ａ）において、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンのモル量に対して、約１モル当量のマレイン酸が使用される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
以下の工程を含んでなる、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩の調製方法：
【化１】
（ａ）カルボン酸基が活性化されている４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸の非酸クロライド誘導体と、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程；および
（ｂ）任意に、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの薬剤的に許容できる塩を調製する工程。
【化２】
【請求項１９】
方法工程（ａ）が、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のカップリング試薬による活性化と、それに次ぐ１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応を含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記カップリング試薬がカルボニルジイミダゾールである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のカルボニルジイミダゾールカップリング試薬による活性化、およびその後の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応が、両方ともアセトニトリルおよび／またはプロピオニトリルを含んでなる反応溶媒中で実施される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のカルボニルジイミダゾールカップリング試薬による活性化、およびその後の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応が、両方ともアセトニトリルを含んでなる反応溶媒中で実施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
工程（ａ）において使用される１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンが、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩を塩基で処理して調製される、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
以下の式を有する、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩。
【化３】
【請求項２５】
固体形態である、請求項２４に記載の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩。
【請求項２６】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
（上式中、Ｐは、Ｃ１−６直鎖アルキルまたはイソプロピルもしくはイソブチル、またはベンジルのような保護基を表す）を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、式（ＩＩ）の４−ヒドロキシテトラヒドロピランまたはそのＯＨ基が活性化されているその誘導体とを反応させる工程を含んでなり、
【化５】
（上式中、Ｐは式（ＩＩＩ）の化合物に対して定義された保護基を表す）
前記反応工程（ｉ）が、トルエンおよび／またはキシレンを含んでなるか、またはトルエンおよび／またはキシレンから本質的になる反応溶媒中で実施される方法。
【請求項２７】
前記反応工程（ｉ）が、トルエンを含んでなるか、トルエンから本質的になる反応溶媒中で実施される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
約４０から約８０℃の反応温度が工程（ｉ）で利用される、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記反応工程（ｉ）が、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で実施される、請求項２６、２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
化合物（Ｉ）に対して約１．３〜２．０モル当量のトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートが存在し、かつトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートが、互いに実質的に同じモル当量数で存在する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記反応混合物が加熱され、次いで、溶媒の融点以下に冷却されないという条件で−１０から２５℃に冷却され、次いで形成された固体の副生成物（トリフェニルホスフィンオキシドとジイソプロピルヒドラジンジカルボキシラートとの付加物）が除去される、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記反応混合物が、反応混合物の冷却後に、トリフェニルホスフィンオキシドとジイソプロピルヒドラジンジカルボキシラートとの付加物によりシーディングされる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
以下の工程を含んでなる、４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)安息香酸である式（ＩＶ）の化合物の調製方法：
【化６】
請求項２６〜３２のいずれか一項に定義された反応工程（ｉ）を実施する工程、次いで
（ｉｉ）ＰがＣ１−６直鎖アルキルまたはイソプロピルもしくはイソブチルを表す場合の式（ＩＩＩ）の化合物内のエステルの加水分解によるか、またはＰがベンジルを表す場合の水素化による、得られた式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物へ転化する工程。
【請求項３４】
以下の工程を含んでなる、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその塩の調製方法：
【化７】
請求項２６〜３２のいずれか一項に定義される反応工程（ｉ）を実施する工程；次いで
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸である式（ＩＶ）の化合物に転化する工程；次いで
ａ）４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸を、カルボン酸基が活性化されたその非酸クロライド誘導体に転化し、次いでこれと、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程；または
ａａ）４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸を４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾイルクロライドに転化し、次いでこれと、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程のいずれか；および
任意に１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの塩を調製する工程。
【請求項３５】
以下の工程を含んでなる、４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)安息香酸である式（ＩＶ）の化合物の調製方法：
【化８】
（ｉ）ＰがＣ１−６直鎖アルキルまたはイソプロピルもしくはイソブチルを表す式（Ｉ）の化合物と、式（ＩＩ）の４−ヒドロキシテトラヒドロピランまたはそのＯＨ基が活性化されているその誘導体とを反応させて、Ｐが式（Ｉ）の化合物の場合と同じ定義を有する式（ＩＩＩ）の化合物を調製する工程、および
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物内のエステルを加水分解して、式（ＩＶ）の化合物を形成する工程であって、
反応工程（ｉ）および（ｉｉ）が両方とも、トルエンおよび／またはキシレンを含んでなるか、またはトルエンおよび／またはキシレンから本質的になる反応溶媒中で実施される方法。
【請求項３６】
前記反応工程（ｉ）がトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で実施される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
工程（ｉ）で製造された式（ＩＩＩ）の化合物のトルエンおよび／またはキシレン溶液が、直接、すなわち式（ＩＩＩ）の化合物の単離をせずに、次の加水分解工程（ｉｉ）に使用される、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
式（ＩＩＩ）の化合物内のエステルが加水分解されて、水性アルカリ条件下で式（ＩＶ）の化合物を形成する、請求項３５、３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
以下の工程を含んでなる、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその塩の調製方法：
【化９】
請求項３５、３６、３７または３８に定義される反応工程（ｉ）および（ｉｉ）を実施する工程；次いで、
ａ）４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸を、カルボン酸基が活性化されたその非酸クロライド誘導体に転化し、次いでこれと、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程；または
ａａ）４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸を４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾイルクロライドに転化し、次いでこれと、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程のいずれか；および
任意に１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの塩を調製する工程。
【請求項１】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩。
【請求項２】
結晶形である、請求項１に記載の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩。
【請求項３】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１。
【請求項４】
実質的に以下の角度２シータの値で、以下のピークの４本以上を含んでなるＸ線粉末回折ディフラクトグラムを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩：
９．２±０．１°、１３．４±０．１°、１７．０±０．１°、１８．５±０．１°、１９．８±０．１°、２１．３±０．１°、および２７．８±０．１°；
ここで、前記Ｘ線粉末回折ディフラクトグラムは、銅ＫαＸ線およびステップサイズ０．０１６７°２シータ以下を利用するＸ線粉末回折計で測定される。
【請求項５】
実質的に以下の角度２シータの値で、以下のピークの８本以上を含んでなるＸ線粉末回折ディフラクトグラムを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩：
９．２±０．１°、１１．８±０．１°、１３．４±０．１°、１４．７±０．１°、１５．８±０．１°、１６．２±０．１°、１７．０±０．１°、１８．５±０．１°、１９．８±０．１°、２０．３±０．１°、２０．５±０．１°、２１．０±０．１°、２１．３±０．１°、２７．１±０．１°、２７．４±０．１°、２７．８±０．１°、２８．４±０．１°、および３０．２±０．１°；
ここで、前記Ｘ線粉末回折ディフラクトグラムは、銅ＫαＸ線およびステップサイズ０．０１６７°２シータ以下を利用するＸ線粉末回折計で測定される。
【請求項６】
以下の表に示される、ピーク位置の実験誤差がおよそ±０．１°２シータである角度２シータ（２θ）でのピーク位置およびオングストローム（Å）での計算されたｄ間隔により特徴づけられるＸ線粉末回折ディフラクトグラムを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩：
【表１】
ここで、Ｘ線粉末回折ディフラクトグラムは、以下の取得条件：銅ＫαＸ線、発生器電圧４０ｋＶ、発生器電流４５ｍＡ、開始角度２．０°２シータ、終了角度４０．０°２シータ、ステップサイズ０．０１６７°２シータ、ステップあたりの時間３１．７５０秒を利用するＸ線粉末回折計により測定され、試料がシリコンウェハ（零バックグラウンド）プレートに載せられ、粉末の薄層を形成することにより調製される。
【請求項７】
前記Ｘ線粉末回折ディフラクトグラムが、銅ＫαＸ線および０．０１６７°２シータ以下のステップサイズを利用するＸ線粉末回折計により測定される、実質的に図１に示されるＸ線粉末回折ディフラクトグラムを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩。
【請求項８】
前記Ｘ線粉末回折ディフラクトグラムが、ステップあたりの時間３１．７５０秒以上を利用し、シリコンウェハプレートに載せられた試料を利用し、開始角度２°２シータおよび終了角度４０°２シータを利用して測定される、請求項４、５および７のいずれか一項に記載の結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩。
【請求項９】
以下のピークの５本以上を含んでなる固体減衰全反射赤外スペクトルを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩：
１７００、１６２２、１４６４、１４２２、１３５３、１２４７、１２３４、１０８９、１０４８、８６９、８４０および７６５ｃｍ−１；
ここで各ピークに±２ｃｍ−１の変動が見込まれている。
【請求項１０】
請求項９に定義されたピークの７本以上を含んでなる、固体減衰全反射赤外スペクトルを有する、請求項９に記載の結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩。
【請求項１１】
以下のピークの１０本以上を含んでなる固体減衰全反射赤外スペクトルを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩：
１７００、１６２２、１６０４、１５７５、１５０９、１４６４、１４２２、１３９３、１３７５、１３５３、１３４１、１３０８、１２９７、１２８０、１２４７、１２３４、１２０５、１１７８、１１６９、１１５３、１１３２、１１１５、１０８９、１０６９、１０４８、１０１７、１００５、９８５、９６２、９４４、９０８、８８３、８６９、８４０、８２８、８０２、７８４、７６５、７２５および６８５ｃｍ−１；
ここで各ピークに±２ｃｍ−１の変動が見込まれている。
【請求項１２】
実質的に図２および／または図３に示される固体減衰全反射赤外スペクトルを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩。
【請求項１３】
実質的に図４に示され、かつ／または、大気圧で窒素気流下において毎分約１０℃の加熱速度を利用する熱量計を利用して測定される場合、１４９．２±５℃の開始温度の吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する、結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩。
【請求項１４】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩および薬剤的に許容できるキャリアを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
以下の工程を含んでなる、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１の調製方法：
（ａ）１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン、Ｃ２−４アルキルＣ２−４アルカノアートを含んでなる溶媒、およびマレイン酸を、マレイン酸および１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンが溶媒に溶解する条件下で混合する工程、
（ｂ）任意に、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１により、得られた混合物をシーディングする工程、
（ｃ）１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を混合物から結晶化させ、または結晶化を起こす工程、
（ｄ）１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を溶媒から分離する工程、および
（ｅ）任意に、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩の結晶形１を乾燥させる工程。
【請求項１６】
工程（ａ）において、溶媒が酢酸エチルを含んでなる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ａ）において、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンのモル量に対して、約１モル当量のマレイン酸が使用される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
以下の工程を含んでなる、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬剤的に許容できる塩の調製方法：
【化１】
（ａ）カルボン酸基が活性化されている４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸の非酸クロライド誘導体と、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程；および
（ｂ）任意に、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの薬剤的に許容できる塩を調製する工程。
【化２】
【請求項１９】
方法工程（ａ）が、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のカップリング試薬による活性化と、それに次ぐ１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応を含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記カップリング試薬がカルボニルジイミダゾールである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のカルボニルジイミダゾールカップリング試薬による活性化、およびその後の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応が、両方ともアセトニトリルおよび／またはプロピオニトリルを含んでなる反応溶媒中で実施される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸のカルボニルジイミダゾールカップリング試薬による活性化、およびその後の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとの反応が、両方ともアセトニトリルを含んでなる反応溶媒中で実施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
工程（ａ）において使用される１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンが、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩を塩基で処理して調製される、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
以下の式を有する、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩。
【化３】
【請求項２５】
固体形態である、請求項２４に記載の１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビストリフルオロ酢酸塩。
【請求項２６】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
（上式中、Ｐは、Ｃ１−６直鎖アルキルまたはイソプロピルもしくはイソブチル、またはベンジルのような保護基を表す）を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、式（ＩＩ）の４−ヒドロキシテトラヒドロピランまたはそのＯＨ基が活性化されているその誘導体とを反応させる工程を含んでなり、
【化５】
（上式中、Ｐは式（ＩＩＩ）の化合物に対して定義された保護基を表す）
前記反応工程（ｉ）が、トルエンおよび／またはキシレンを含んでなるか、またはトルエンおよび／またはキシレンから本質的になる反応溶媒中で実施される方法。
【請求項２７】
前記反応工程（ｉ）が、トルエンを含んでなるか、トルエンから本質的になる反応溶媒中で実施される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
約４０から約８０℃の反応温度が工程（ｉ）で利用される、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記反応工程（ｉ）が、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で実施される、請求項２６、２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
化合物（Ｉ）に対して約１．３〜２．０モル当量のトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートが存在し、かつトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートが、互いに実質的に同じモル当量数で存在する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記反応混合物が加熱され、次いで、溶媒の融点以下に冷却されないという条件で−１０から２５℃に冷却され、次いで形成された固体の副生成物（トリフェニルホスフィンオキシドとジイソプロピルヒドラジンジカルボキシラートとの付加物）が除去される、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記反応混合物が、反応混合物の冷却後に、トリフェニルホスフィンオキシドとジイソプロピルヒドラジンジカルボキシラートとの付加物によりシーディングされる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
以下の工程を含んでなる、４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)安息香酸である式（ＩＶ）の化合物の調製方法：
【化６】
請求項２６〜３２のいずれか一項に定義された反応工程（ｉ）を実施する工程、次いで
（ｉｉ）ＰがＣ１−６直鎖アルキルまたはイソプロピルもしくはイソブチルを表す場合の式（ＩＩＩ）の化合物内のエステルの加水分解によるか、またはＰがベンジルを表す場合の水素化による、得られた式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物へ転化する工程。
【請求項３４】
以下の工程を含んでなる、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその塩の調製方法：
【化７】
請求項２６〜３２のいずれか一項に定義される反応工程（ｉ）を実施する工程；次いで
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸である式（ＩＶ）の化合物に転化する工程；次いで
ａ）４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸を、カルボン酸基が活性化されたその非酸クロライド誘導体に転化し、次いでこれと、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程；または
ａａ）４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸を４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾイルクロライドに転化し、次いでこれと、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程のいずれか；および
任意に１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの塩を調製する工程。
【請求項３５】
以下の工程を含んでなる、４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)安息香酸である式（ＩＶ）の化合物の調製方法：
【化８】
（ｉ）ＰがＣ１−６直鎖アルキルまたはイソプロピルもしくはイソブチルを表す式（Ｉ）の化合物と、式（ＩＩ）の４−ヒドロキシテトラヒドロピランまたはそのＯＨ基が活性化されているその誘導体とを反応させて、Ｐが式（Ｉ）の化合物の場合と同じ定義を有する式（ＩＩＩ）の化合物を調製する工程、および
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物内のエステルを加水分解して、式（ＩＶ）の化合物を形成する工程であって、
反応工程（ｉ）および（ｉｉ）が両方とも、トルエンおよび／またはキシレンを含んでなるか、またはトルエンおよび／またはキシレンから本質的になる反応溶媒中で実施される方法。
【請求項３６】
前記反応工程（ｉ）がトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で実施される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
工程（ｉ）で製造された式（ＩＩＩ）の化合物のトルエンおよび／またはキシレン溶液が、直接、すなわち式（ＩＩＩ）の化合物の単離をせずに、次の加水分解工程（ｉｉ）に使用される、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
式（ＩＩＩ）の化合物内のエステルが加水分解されて、水性アルカリ条件下で式（ＩＶ）の化合物を形成する、請求項３５、３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
以下の工程を含んでなる、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその塩の調製方法：
【化９】
請求項３５、３６、３７または３８に定義される反応工程（ｉ）および（ｉｉ）を実施する工程；次いで、
ａ）４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸を、カルボン酸基が活性化されたその非酸クロライド誘導体に転化し、次いでこれと、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程；または
ａａ）４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸を４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾイルクロライドに転化し、次いでこれと、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを反応させる工程のいずれか；および
任意に１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの塩を調製する工程。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１２−５００１９２（Ｐ２０１２−５００１９２Ａ）
【公表日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２２５２３（Ｐ２０１１−５２２５２３）
【出願日】平成２１年８月１４日（２００９．８．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６０５７８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１８２３１
【国際公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月１４日（２００９．８．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６０５７８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１８２３１
【国際公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]