２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体またはその塩、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
本発明は、２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体または薬学的に許容可能なその塩、その製造方法及びそれを含む医薬組成物を提供する。 前記２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩は、高い経口吸収率を示すことによって、経口投与が可能である。その活性代謝物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して広範囲な抗菌活性を有し、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及びキノロン耐性菌株（ＱＲＳ）に対してすぐれた抗菌活性を有する。特に、２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体の酸付加塩は、優れた安定性を有する結晶型として得られる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
エステル誘導体または薬学的に許容可能なその塩、その製造方法及びそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
β−ラクタム抗生物質のうち、カルバペネム系抗生物質は、非常に強力な抗菌活性を示し、すぐれた安全性及び治療効果を有することで、子供、免疫機能が低下した虚弱な老人、及び重症患者に使われている。さらに、カルバペネム系抗生物質は、容易に治療されえない耐性菌に対してすぐれた抗菌活性を示すため、これに対する治療剤として使われている。
【０００３】
広範囲な抗菌活性を有するカルバペネム系抗生物質として市販されているイミペネムとメロペネムとが重症患者に通常投与されている。しかしながら、イミペネムとメロペネムは、非経口的にのみ使われている。患者の服用便宜を改善するために、経口投与が可能なカルバペネム化合物を開発すべく、多くの研究が試みられているが、経口投与が可能なカルバペネム化合物はいまのところ市販されていない。経口使用のために、カルバペネムエステル・プロドラッグ（prodrug）形態のテビペネム誘導体が開発されており（特許文献１）、臨床試験（第３相試験）が進行中にある。
【０００４】
本発明者らは、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して広範囲な抗菌活性を有し、またメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)（ＭＲＳＡ）のような耐性菌に対してすぐれた抗菌活性を有する下記化学式の２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸を開示した（特許文献２、特許文献３）。
【０００５】
【化１】
【０００６】
式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ基、ヒドロキシル基、アミン基、アルキルアミン基、アルキルチオール基、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子であり；Ｍは、水素またはアルカリ金属である。
【０００７】
前記化合物は、カルバペネム骨格（skeleton）の２位にアリールメチルアゼチジン基を導入して得られる物質であって、広範囲な抗菌活性を示し、耐性菌に抗菌活性を有する。また、前記化合物は、腎臓のデヒドロペプチダーゼ−１に対して安定しており、すぐれた薬物動態学的性質を示し、腎毒性などの毒性試験で、すぐれた安全性プロファイルを有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，７８３，７０３号明細書
【特許文献２】ＷＯ２００６／０２５６３４号パンフレット
【特許文献３】韓国特許第１０−０５９９８７６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、経口投与が可能であり、かつ高い化学的安定性を有するカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、特に酸付加塩を提供する。前記カルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩は、広範囲な抗菌スペクトルを示し、耐性菌株に対してすぐれた抗菌活性を示す。
【００１０】
本発明はまた、前記カルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【００１１】
本発明はまた、前記カルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する抗生物質の組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸の３位に特定構造の化合物をエステル結合を介して導入することによって得られる２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸のエステル誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを含む医薬組成物を提供する。 前記２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩は、高い経口吸収率を示すことによって、経口投与が可能である。その活性代謝物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して広範囲な抗菌活性を有し、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及びキノロン耐性菌株（ＱＲＳ）に対してすぐれた抗菌活性を有する。特に、２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体の酸付加塩は、高い化学的安定性を有する結晶型として得られる。
【００１３】
本発明の一態様によって、化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される：
【００１４】
【化２】
【００１５】
式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルで選択的に置換された直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルキルで選択的に置換されたＣ４−Ｃ７シクロアルキル基であり；ｎは、０または１である。好ましくは、前記薬学的に許容可能な塩は、化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩である。
【００１６】
本発明の他の態様によって、化学式２の化合物を化学式３の化合物と反応させることを含む、化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される：
【００１７】
【化３】
【００１８】
【化４】
【００１９】
【化５】
【００２０】
式中、Ｍは、水素原子またはアルカリ金属であり；Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前記で定義した通りである。
【００２１】
本発明のさらに他の態様によって、化学式１のカルバペネム誘導体を酸と反応させることを含む化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩の製造方法が提供される：
【００２２】
【化６】
【００２３】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前記で定義した通りである。
【００２４】
本発明のさらに他の態様によって、有効成分として、前記化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む抗生物質の組成物が提供される。
【発明の効果】
【００２５】
本発明による２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩は、高い経口吸収率を示すことによって、経口投与が可能である。その活性代謝物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して広範囲な抗菌活性を有し、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及びキノロン耐性菌株（ＱＲＳ）に対してすぐれた抗菌活性を有する。特に、２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体の酸付加塩は、高い化学的安定性を有する結晶型として得られる。前記結晶型の酸付加塩は、高い安定性によって長期間保管されうる。また、それらは、遊離形に比べ、２．７倍ほど高い経口吸収率を示す。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施例１０で製造した化合物の急性毒性試験結果を示すグラフである。
【図２】実施例１７で製造した化合物の急性毒性試験結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩を含む：
【００２８】
【化７】
【００２９】
式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルで選択的に置換された直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルキルで選択的に置換されたＣ４−Ｃ７シクロアルキル基であり；ｎは、０または１である。
【００３０】
前記化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩において、好ましくはＲ１は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ２は、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルメチル基、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたＣ４−Ｃ７シクロアルキル基であり；ｎは、０または１である。さらに好ましくはＲ１は、水素原子またはメチル基であり；Ｒ２は、メチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、イソプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ノニル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシル基、または１−メチルシクロヘキシル基であり；ｎは、０または１である。
【００３１】
前記薬学的に許容可能な塩は、化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩が好ましい。前記酸付加塩は、塩酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸からなる群から選択された無機酸の付加塩；または酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸及びジフェニルホスフィン酸からなる群から選択された有機酸の付加塩でありうる。好ましくは、前記酸付加塩は、リン酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、または乳酸の付加塩である。
【００３２】
前記化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の例は、次の通りである：
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
シクロヘキシルアセトキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
（１−メチルシクロヘキサンカルボキシ）メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
イソバレロイルメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
ｎ−デカノイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
１−（アセトキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩。
【００３３】
好ましい化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の例は、次の通りである：
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその酸付加塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその酸付加塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその酸付加塩。
【００３４】
前記化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩において、さらに好ましい化合物はピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩である。
【００３５】
本発明による化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩が経口投与されるとき、高い吸収率で消化管を介して吸収され、２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸に代謝される。前記（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して広範囲な抗菌活性を有し、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及びキノロン耐性菌株（ＱＲＳ）に対してすぐれた抗菌活性を有する。特に、化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩は、結晶型として得られ、前記結晶型は、優れた安定性を示す。
【００３６】
本発明はまた、前記化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。すなわち、本発明は、化学式２の化合物を化学式３の化合物と反応させることを含む、化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する：
【００３７】
【化８】
【００３８】
【化９】
【００３９】
【化１０】
【００４０】
式中、Ｍは、水素原子またはアルカリ金属であり；Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前記で定義した通りである。
【００４１】
化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩は、下記反応式１によって製造される。
【００４２】
＜反応式１＞
【００４３】
前記反応式１でＭは、水素原子またはアルカリ金属（好ましくは、ナトリウムまたはカリウム、さらに好ましくはカリウム）であり；Ｘは、ハロゲン原子（好ましくは、クロロまたはヨード）であり；Ｒ１，Ｒ２及びｎは、前記で定義した通りである。
【００４４】
化学式２の化合物は、ＷＯ２００６／０２５６３４（及び韓国特許第１０−０５９９８７６号）と同じ方法で製造できる。必要な場合、アルカリ金属塩形態の化学式２の化合物は、その水溶液のｐＨを調節することによって、遊離形に転換されうる。化学式３の化合物は、米国特許第５，８８６，１７２号と同じ方法で製造されうる。
【００４５】
化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、塩基存在下で行われうる。前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基；及びトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基からなる群から一種以上選択された塩基を含む。例えば、前記塩基は、トリエチルアミン及び／または炭酸カリウムでありうる。
【００４６】
また、化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、塩基に加え、四級アンモニウム塩の存在下で行われうる。前記四級アンモニウム塩は、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどを含む。
【００４７】
また、化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；トルエン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；アセトニトリル；またはジメチルスルホキシドのような溶媒中で行われうる。前記溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドでありうる。
【００４８】
化学式３の化合物は、化学式２の化合物１モル当量に対して、１ないし３モル当量、好ましくは、１ないし２モル当量で使われうるが、これに限定されるものではない。また、前記塩基及び四級アンモニウム塩も、化学式２の化合物１モル当量に対して、１ないし３モル当量で使われうるが、これに限定されるものではない。
【００４９】
化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応において、温度は、約−２０℃ないし約７５℃の範囲であるが、これに限定されるものではない。例えば、化学式３の化合物の置換基Ｘが塩素である場合、前記反応は、４０℃ないし７５℃範囲の温度で行われうる。前記置換基Ｘがヨードである場合、前記反応は、−２０℃ないし４０℃範囲の温度で行われうる。前記反応は、１０分ないし２時間行われうるが、前記反応時間は、これに限定されるものではない。
【００５０】
本発明の製造方法によって製造された化学式１の化合物は、通常の単離及び精製方法を使用して単離及び精製されうる。例えば、反応混合物から化学式１の化合物を単離した後、抽出、洗浄、減圧濃縮、カラムクロマトグラフィ、再結晶などの通常の方法によって精製できる。
【００５１】
本発明の一実施態様によって、化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩の製造方法が提供される。すなわち、本発明は、化学式１のカルバペネム誘導体を酸と反応させることを含む化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩の製造方法を提供する：
【００５２】
【化１１】
【００５３】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前記で定義した通りである。前記カルバペネム誘導体の酸付加塩の製造方法で、出発物質として使われる化学式１のカルバペネム誘導体は、前記で言及した製造方法と同一の方法で製造できる。
【００５４】
前記酸は、塩酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸からなる群から選択された無機酸；または酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸及びジフェニルホスフィン酸からなる群から選択された有機酸でありうる。好ましくは、前記酸は、リン酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、または乳酸である。さらに好ましくは、前記酸は、リン酸である。
【００５５】
前記酸付加塩の形成は、アセトン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルからなる群から一種以上選択された有機溶媒中で行われうる。例えば、前記酸付加塩は、化学式１のカルバペネム誘導体を前記有機溶媒に溶解させ、無機酸または有機酸を前記溶液に加えることによって形成されうる。前記酸付加塩は、水、ｎ−ヘキサン、塩化メチレン／ｎ−ヘキサン、または酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを使用して結晶化させることができる。
【００５６】
前記酸は、化学式１のカルバペネム誘導体１モル当量に対して、１ないし３モル当量、好ましくは、１ないし２モル当量で使われうるが、これに限定されるものではない。また、化学式１のカルバペネム誘導体と酸との反応温度は、約−２０℃ないし約５０℃の範囲でありうるが、これに限定されるものではない。例えば、前記酸が無機酸であるとき、前記反応は、０℃ないし３０℃範囲の温度で行われうる。前記酸が有機酸であるとき、前記反応は、−２０℃ないし５０℃範囲の温度で行われうる。反応時間は、１０分ないし５時間でありうるが、これに限定されるものではない。
【００５７】
本発明の製造方法によって製造された化学式１の化合物の酸付加塩は、通常の単離及び精製方法を使用して単離及び精製されうる。例えば、反応混合物から化学式１の化合物の酸付加塩を単離した後、抽出、洗浄、減圧濃縮、再結晶などの通常の方法によって精製できる。
【００５８】
前記化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩は、結晶型粉末状として得られ、前記結晶型粉末状は、高い化学的安定性を有する。
【００５９】
本発明は、また有効成分として、前記化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む抗生物質の組成物を提供する。好ましくは、前記カルバペネム誘導体の薬学的に許容可能な塩は、化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩である。さらに好ましくは、前記カルバペネム誘導体の薬学的に許容可能な塩は、ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩である。
【００６０】
前記抗生物質の組成物は、医薬組成物の総重量に対して、０．１ないし７５重量％、好ましくは、１ないし５０重量％の前記化学式１のカルバペネム誘導体、または薬学的に許容可能な塩を含有できる。
【００６１】
前記抗生物質の組成物は、経口または非経口で投与され、好ましくは、経口で投与されうる。経口用製剤は、錠剤、丸剤、軟質または硬質のカプセル剤、液剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ剤、散剤、顆粒剤などの形態であって、また前記製剤は、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンなど）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウムまたはカルシウムの塩、ポリエチレングリコールなど）を含有できる。錠剤はまた、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、澱粉糊、ゼラチン、トラガカント（tragacanth）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム及びポリビニルピロリジンのような結合剤を含むことができる。前記製剤は、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩のような崩壊剤、及び／または吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤をさらに含有できる。前記組成物は、混合、顆粒化及びコーティングのような通常の方法を使用して製剤化できる。
【００６２】
また、本発明の医薬組成物は、注射製剤、好ましくは、等張溶液または懸濁液でありうる。前記医薬組成物は、滅菌され、防腐剤、安定化剤、水和剤、乳化剤、浸透圧調節のための塩または緩衝剤などの添加剤及びその他治療的に有用な物質を含有できる。
【００６３】
化学式１のカルバペネム誘導体、または薬学的に許容可能な塩の典型的な一日の投与量は、ヒトを含んだ哺乳動物の場合、２．５ないし２００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは、５ないし１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲であって、一回または数回に分けて経口または非経口で投与されうる。
【００６４】
下記実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００６５】
製造例１：１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートの製造
【００６６】
（１）１−クロロエチルイソプロピルカーボネートの製造
１−クロロエチルクロロホルメート（３１．７ｇ、０．２２モル）を塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でイソプロパノール（３９．７ｍｌ、０．５２モル）を加えた。ピリジン（２３ｍｌ、０．２８モル）を反応混合物に１５分にわたって徐々に加えた。反応混合物を室温に徐々に温めた後、３０分間撹拌した。反応混合物を、水、５％食塩水、５％硫酸水素カリウム水溶液で順番に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濾過した。得られた濾液を減圧蒸留し、１−クロロエチルイソプロピルカーボネート２５ｇを得た（収率：６８％）。
【００６７】
bp55mmHg:92-94℃;
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.33(d, J=6.0Hz, 6H), 1.79(d, J=6.0Hz, 3H), 4.84(heptet, J=6.0Hz, 1H), 6.37(q, J=6.0Hz, 1H)
【００６８】
（２）１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートの製造
段階（１）で製造した１−クロロエチルイソプロピルカーボネート（１３ｇ、７８ミリモル）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（４．２ｇ、２８０ミリモル、３．５８当量）を加えた。反応混合物を６０℃で７０分間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧蒸留して溶媒を除去した。得られた残渣を水及び酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濾過した。得られた濾液を減圧蒸留し、１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート１２．３ｇを得た。前記生成物は不安定であり、直ちに続く反応に使用した。
【００６９】
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.33(d, J=6.0Hz, 6H), 2.28(d, J=6.0Hz, 3H), 4.82(heptet, J=6.0Hz, 1H), 6.43(q, J=6.0Hz, 1H)
【００７０】
製造例２：１−ヨードエチルシクロヘキシルカーボネートの製造
【００７１】
（１）１−クロロエチルシクロヘキシルカーボネートの製造
シクロヘキサノール（１９ｍｌ、０．１８モル）を塩化メチレン（３００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でピリジン（１４．８ｍｌ、０．１８モル）を加えた。１−クロロエチルクロロホルメート（２０ｍｌ、０．１８５モル）を反応混合物に１５分にわたって徐々に加えた。反応混合物を室温に徐々に温めた後、１６時間撹拌した。反応混合物を、水、食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濾過した。得られた濾液を減圧蒸留し、１−クロロエチルシクロヘキシルカーボネート２６．０６ｇを得た（収率：７０％）。
【００７２】
bp55mmHg: 101-103 ℃;
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.0-2.3(m, 10H), 1.38(d, J=5.8Hz, 3H), 4.60-4.80(m, 1H), 6.40(q, J=5.8Hz, 1H)
【００７３】
（２）１−ヨードエチルシクロヘキシルカーボネートの製造
段階（１）で製造した１−クロロエチルシクロヘキシルカーボネート（２．６ｇ、１３ミリモル）をアセトニトリル（８０ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（８．５ｇ、５６．７ミリモル、４．３６当量）を加えた。反応混合物を６０℃で７０分間撹拌した後、濾過した。得られた濾液を室温に冷却した後、減圧蒸留して溶媒を除去した。得られた残渣を水及びジエチルエーテルで抽出した。分離された有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濾過した。得られた濾液を減圧蒸留し、１−ヨードエチルシクロヘキシルカーボネート２．６８ｇを得た。前記生成物は不安定であり、直ちに続く反応に使用した。
【００７４】
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.9-2.2(m, 10H), 2.20(d, J=5.8Hz, 3H), 4.60-4.80(m, 1H), 6.81(q, J=5.8Hz, 1H)
【００７５】
製造例３：ピバル酸ヨードメチルの製造
【００７６】
ピバル酸クロロメチル（１５．０ｇ、０．１モル）及びヨウ化ナトリウム（６５ｇ、０．４３モル）をアセトニトリル（６００ｍｌ）に溶解させた後、製造例２と同じ方法で、ピバル酸ヨードメチル２２．５ｇを得た（収率：９３％）。
【００７７】
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.24(s, 9H), 5.92(s, 2H)
【００７８】
製造例４：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸の製造
【００７９】
ＷＯ２００６／０２５６３４（韓国特許第１０−０５９９８７６号）によって製造したカリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（２０ｇ、４４．９ミリモル）を水（６０ｍｌ）に溶解させ、酢酸を使用してｐＨ５．５に調節した。反応混合物をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィ（溶離剤：水、１０％アセトニトリル／水、及び２０％アセトニトリル／水）で分離精製した。得られた分画（fraction）を凍結乾燥させ、標題化合物１７．３ｇを白色固体で得た（収率：９５％、ＨＰＬＣ純度：９９％）。
【００８０】
1H-NMR(300MHz, D2O) δ 1.17d, J=7.3Hz, 3H), 1.31d, J=6.1Hz, 3H), 3.20, 1H), 3.41(m, 1H), 3.69(m, 2H), 4.07(s, 1H), 4.18(m, 5H), 7.20(m, 2H), 7.40(m, 2H)
【００８１】
実施例１：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
【００８２】
【００８３】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１．７７ｇ、４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン（０．５２６ｇ、５．２ミリモル）と炭酸カリウム粉末（０．５５ｇ、４ミリモル）とを加えた。製造例３で製造したピバル酸ヨードメチル（０．９６８ｇ、４ミリモル）を反応混合物に徐々に加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温に温めつつ、１時間さらに撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧蒸留して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物１．６ｇを白色粉末で得た（収率：７２％）。
【００８４】
mp 65-67 ℃;
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.18(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.23(s, 9H), 1.32(d, J=9.3 Hz, 3H), 3.01-3.17(m, 1H), 3.18-3.28(m, 3H), 3.59(s, 2H), 3.64-3.80(m, 2H), 3.82-4.01(m, 2H), 4.12-4.28(m, 2H), 5.90( AB-q, 2H), 7.01(m, 2H), 7.21(m, 2H);
LCMS(m/e) 521(M+), 491, 407, 389, 320
【００８５】
【００８６】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（２．０ｇ、４．９ミリモル）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２．２２ｇ、９．８ミリモル）、及びピバル酸クロロメチル（１．４７ｇ、９．８ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、９．８ミリモル）を加えた。反応混合物を６５−７０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧蒸留して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物２．１１ｇを白色粉末で得た（収率：８３％）。分析の結果、得られた生成物は、方法Ａによって得られた生成物と同一であった。
【００８７】
実施例２：１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
【００８８】
【００８９】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１．０ｇ、２．２５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下で炭酸カリウム粉末（０．４８ｇ、４．５ミリモル）を加えた。製造例１で製造した１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート（０．５ｇ、２．４７ミリモル）を反応混合物に徐々に加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温に温めつつ、１時間さらに撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧蒸留して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物０．８４ｇを白色粉末で得た（収率：７２％）。
【００９０】
mp 85-87 ℃;
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.18(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.31-1.61(m, 9H), 1.33(d, J=9.3 Hz, 3H), 1.48(t, J=24 Hz, 3H), 2.05(d, J=7.2 Hz, 3H), 3.02-3.08(m, 1H), 3.18-3.28(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.64-3.80(m, 2H), 3.82-4.01(m, 2H), 4.12-4.28(m, 2H), 4.85-4.94(m, 1H), 6.94(m, 1H), 6.96-7.05(m, 2H), 7.21-7.28(m, 2H); LCMS(m/e) 521(M+), 496, 400, 389, 320
【００９１】
【００９２】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（２．０ｇ、４．９ミリモル）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２．２２ｇ、９．８ミリモル）、及び製造例１で製造した１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート（１．６ｇ、９．８ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、９．８ミリモル）を加えた。反応混合物を６５−７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧蒸留して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物１．４ｇを白色粉末で得た（収率：５２％）。分析の結果、得られた生成物は、方法Ａによって得られた生成物と同一であった。
【００９３】
実施例３：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
【００９４】
【００９５】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１．０ｇ、２．２５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下で炭酸カリウム粉末（０．４８ｇ、４．５ミリモル）を加えた。製造例２で製造した１−ヨードエチルシクロヘキシルカーボネート（０．７４ｇ、２．４７ミリモル）を反応混合物に徐々に加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温に温めつつ、１時間さらに撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧蒸留して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物１．０６ｇを白色粉末で得た（収率：８２％）。
【００９６】
mp 110-113 ℃;
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.18(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.31-1.61(m, 9H), 1.33-1.91(m, 13H), 3.02-3.15(m, 2H), 3.18-3.24(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.68-3.80(m, 2H), 3.82-4.01(m, 1H), 4.18-4.23(m, 4H), 4.60-4.72(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.01(t, 2H), 7.21-7.28(m, 2H); LCMS(m/e) 577(M+),428, 389, 320
【００９７】
【００９８】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（２．０ｇ、４．９ミリモル）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２．２ｇ、９．８ミリモル）、及び製造例２で製造した１−ヨードエチルシクロヘキシルカーボネート（２．０ｇ、９．８ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、９．８ミリモル）を加えた。反応混合物を６５−７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を５％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧蒸留して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物１．９ｇを白色粉末で得た（収率：７０％）。分析の結果、得られた生成物は、方法Ａによって得られた生成物と同一であった。
【００９９】
化学式３のハロゲン置換誘導体（米国特許第５，８８６，１７２号参考）として、塩化シクロヘキシルアセトキシメチル、塩化（１−メチルシクロヘキサンカルボキシ）メチル、塩化イソバレロイルメチル、塩化ｎ−デカノイルオキシメチル、及び塩化１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルをそれぞれ出発物質として使用し、実施例３と同じ方法で、実施例４ないし８の化合物を製造した。
【０１００】
実施例４：シクロヘキシルアセトキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸及び塩化シクロヘキシルアセトキシメチルを使用し、実施例３と同じ方法で標題化合物を製造した。（反応温度：６０℃、反応時間：２時間、収率：７６％）
【０１０１】
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.81-1.00(m, 2H), 1.00-1.23(m, 3H), 1.16(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.25(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.55-1.81(m, 5H), 2.18(d, J=6.9 Hz, 2H), 3.01-3.14(m, 2H), 3.10(quint., 1H, J=7.25 Hz), 3.17-3.24(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.68-3.81(m, 2H), 3.82-4.01(m, 1H), 4.18-4.23(m, 4H), 4.60-4.72(m, 1H), 5.83(d, J=5.61 Hz, 5.61(d, J=5.61 Hz, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22-7.30(m, 2H)
【０１０２】
実施例５：（１−メチルシクロヘキサンカルボキシ）メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸及び塩化（１−メチルシクロヘキサンカルボキシ）メチルを使用し、実施例３と同じ方法で標題化合物を製造した。（反応温度：６５℃、反応時間：２時間、収率：７２％）
【０１０３】
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.11-1.54(m, 8H), 1.16(s, 3H), 1.21(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.31(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.55-1.81(m, 2H), 2.21(d, J=6.9 Hz, 2H), 3.01-3.14(m, 2H), 3.17-3.24(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.68-3.81(m, 2H), 3.82-4.01(m, 1H), 4.18-4.23(m, 4H), 4.60-4.72(m, 1H), 5.84(d, J=5.61 Hz, 5.60(d, J=5.61 Hz, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22-7.30(m, 2H)
【０１０４】
実施例６：イソバレロイルメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸及び塩化イソバレロイルメチルを使用し、実施例３と同じ方法で標題化合物を製造した。（反応温度：７０℃、反応時間：２時間、収率：７６％）
【０１０５】
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.94(d, J=6.6 Hz, 6H), 1.17(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.26(d, J=7.26 Hz, 3H), 2.05-2.15(m, 1H), 2.23(d, J=6.6 Hz, 2H), 3.02-3.0(m, 1H), 3.18-3.30(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.64-3.80(m, 2H), 3.82-4.01(m, 2H), 4.12-4.28(m, 2H), 4.85-4.94(m, 1H), 5.85(d, J=5.61 Hz, 5.91(d, J=5.61 Hz, 1H), 7.05(m, 2H), 7.22-7.31(m, 2H)
【０１０６】
実施例７：ｎ−デカノイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸及び塩化ｎ−デカノイルオキシメチルを使用し、実施例３と同じ方法で標題化合物を製造した。（反応温度：６５℃、反応時間：２時間、収率：８１％）
【０１０７】
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.78-0.82(m, 3H), 1.16(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.17-1.23(m, 12H), 1.27(d, J=7.26 Hz, 3H), 1.51-1.58(m, 2H), 2.31(t, J=7.58 Hz, 2H), 3.03-3.17(m, 1H), 3.18-3.30(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.64-3.81(m, 2H), 3.82-4.01(m, 2H), 4.13-4.29(m, 2H), 4.85-4.95(m, 1H), 5.77(d, J=5.61 Hz, 5.86(d, J=5.61 Hz, 1H), 7.06(m, 2H), 7.22-7.33(m, 2H)
【０１０８】
実施例８：１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸及び塩化１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルを使用し、実施例３と同じ方法で標題化合物を製造した。（反応温度：７０℃、反応時間：２時間、収率：６５％）
【０１０９】
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.79-0.81(m, 3H), 1.15(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.16-1.27(m, 9H), 1.27(d, J=7.26 Hz, 3H), 1.51-1.62(m, 3H), 3.03-3.17(m, 2H), 3.17-3.30(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.64-3.83(m, 2H), 3.82-4.01(m, 2H), 4.13-4.29(m, 2H), 4.85-4.95(m, 1H), 6.77-6.83(m, 1H), 7.05(m, 2H), 7.20-7.33(m, 2H)
【０１１０】
実施例９：１−（アセトキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶解させた。臭化テトラブチルアンモニウム（６ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）を前記溶液に加えた後、撹拌した。臭化１−（アセトキシ）エチル（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、３５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（溶離剤：ジクロロメタン：アセトン＝４：１、ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物４．６ｇを得た（収率：７７％）。
【０１１１】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.05(d, 3H), 1.13(d, 3H), 1.43(d, 3H), 1.96(s, 3H), 3.03(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.35〜3.69(m, 4H), 3.59(s, 2H), 3.93(m, 1H), 4.05(m, 1H), 4.12(m, 1H), 5.07(m, 1H), 6.80(m, 1H), 7.12(m, 2H), 7.28(m, 2H)
【０１１２】
実施例１０：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をアセトン（１ｍｌ）に溶解させた。リン酸（０．０２ｍｌ、０．２ミリモル）を５℃で前記溶液に加えた後、３０分間撹拌した。水（１ｍｌ）を前記反応混合物に加えた。反応混合物を減圧蒸留して有機溶媒を除去した後、濾過した。得られた固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物９４ｍｇを白色結晶で得た（収率：８０％）。
【０１１３】
m.p. 124 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (t, 11H), 1.38 (d, 3H), 1.89(br, 1H), 4.3-3.6 (m, 8H), 4.65 (m, 3H), 5.87 (d, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.64 (t, 2H)
【０１１４】
実施例１１：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させた。酢酸エチル中の塩酸溶液５ｍｌを前記溶液に０℃で加えた後、３０分間撹拌した。反応混合物を減圧蒸留した。得られた残渣を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させ、ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を減圧蒸留し、標題化合物０．５３ｇを粉末として得た（収率：５０％）。
【０１１５】
m.p. 130 ℃ decomposed;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (t, 11H), 1.38 (d, 3H), 1.89(br, 1H), 4.3-3.6 (m, 8H), 4.65 (m, 3H), 5.87 (d, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.64 (t, 2H)
【０１１６】
実施例１２：１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）及び酢酸エチル中の塩酸溶液５ｍｌを、実施例１１と同じ方法で反応させ、標題化合物８０ｍｇを粉末として得た（収率：７３％）。
【０１１７】
m.p. 110 ℃ decomposed;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.84 (m, 3H), 1.11-1.27 (m, 9H), 1.54-1.57 (m, 3H), 3.82-4.81 (m, 12H), 6.86 (m, 1H), 7.00-7.19 (t, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H)
【０１１８】
実施例１３：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）及び酢酸エチル中の塩酸溶液５ｍｌを、実施例１１と同じ方法で反応させ、標題化合物８１ｍｇを粉末として得た（収率：９０％）。
【０１１９】
m.p. 117 ℃ decomposed;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 1.11-1.48 (m, 16H), 3.77-4.88 (m, 12H), 6.83-6.86 (m, 1H), 7.07-7.20 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 2H)
【０１２０】
実施例１４：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させた後、溶液を０℃に冷却した。マレイン酸（２３．４ｍｇ、０．２０ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、５時間撹拌した。反応混合物を減圧蒸留し、得られた残渣を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解させた。ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を前記反応混合物に徐々に加えた後、１時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過した。得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥させ、標題化合物６０ｍｇを粉末として得た（収率：５０％）。
【０１２１】
m.p. 107-109 ℃;
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 1.21-1.31 (m, 15H), 3.23-3.35 (m, 2H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.21-4.48 (m, 4H), 4.48-4.59 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.77-5.88 (dd, J=5.69 Hz, 2H), 6.34(s, 2H), 7.09-7.17 (t, J=8.54 Hz, 2H), 7.29-7.47 (m, 2H)
【０１２２】
実施例１５：１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。マレイン酸（２２．７ｍｇ、０．１９ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧蒸留し、得られた残渣を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解させた。ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を前記反応混合物に徐々に加えた後、濾過した。得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥させ、標題化合物１１０ｍｇを粉末として得た（収率：９３％）。
【０１２３】
m.p. 129-130 ℃
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.84 (m, 3H), 1.11-1.27 (m, 9H), 1.54-1.57 (m, 3H), 3.82-4.81 (m, 12H), 6.34 (s, 2H), 6.86 (m, 1H), 7.00-7.19 (t, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H)
【０１２４】
実施例１６：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。マレイン酸（２１．７ｍｇ、０．１８ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。その後、実施例１５と同じ方法で、標題化合物１１３ｍｇを粉末として得た（収率：９３％）。
【０１２５】
m.p. 134-135 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 1.11-1.48 (m, 16H), 3.77-4.61 (m, 12H), 6.32 (s, 2H), 6.83-6.86 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.27-7.41 (m, 2H)
【０１２６】
実施例１７：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。フマル酸（２３．４ｍｇ、０．２０ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で３時間撹拌した。ｎ−ヘキサン（１２ｍｌ）を前記反応混合物に徐々に加え、沈殿物を形成させた。濾過によって得られた前記沈殿物をｎ−ヘキサンで洗浄した後、乾燥させ、標題化合物６０ｍｇを粉末として得た（収率：５０％）。
【０１２７】
m.p. 110-115 ℃;
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 1.25 (m, 12H), 1.39 (d, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 4.13 (m, 3H), 4.18-4.37 (m, 5H), 5.77-5.88 (dd, J=5.69 Hz, 10.17 Hz, 2H), 6.70(s, 2H), 7.07-7.20 (t, J=8.95 Hz, 2H), 7.38-7.48 (m, 2H)
【０１２８】
実施例１８：１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。フマル酸（２２．７ｍｇ、０．１９ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で３時間撹拌した。前記反応混合物を減圧蒸留した。得られた残渣を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解させ、ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を前記反応混合物に加え、沈殿物を形成させた。濾過によって得られた前記沈殿物をｎ−ヘキサンで洗浄した後、乾燥させ、標題化合物１１５ｍｇを粉末として得た（収率：９３％）。
【０１２９】
m.p. 162-165 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.84 (m, 3H), 1.11-1.27 (m, 9H), 1.54-1.57 (m, 3H), 3.82-4.81 (m, 12H), 6.75 (s, 2H), 6.86 (m, 1H), 7.00-7.19 (t, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H)
【０１３０】
実施例１９：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。フマル酸（２１．７ｍｇ、０．１８ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で３時間撹拌した。その後、実施例１８と同じ方法で、標題化合物１１５ｍｇを粉末として得た（収率：９５％）。
【０１３１】
m.p. 157-158℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 1.11-1.88 (m, 16H), 3.77-4.62 (m, 12H), 6.79 (s, 2H), 6.83-6.86 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.27-7.41 (m, 2H)
【０１３２】
実施例２０：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。ベンゼンスルホン酸（３１．９ｍｇ、０．２０ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。ｎ−ヘキサン（１２ｍｌ）を前記反応混合物に加え、沈殿物を形成させた。濾過によって得られた前記沈殿物をｎ−ヘキサンで洗浄した後、乾燥させ、標題化合物９９．３ｍｇを粉末として得た（収率：７７％）。
【０１３３】
m.p. 113-115℃;
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 1.25 (m, 11H), 1.39 (d, 3H), 3.68-4.28 (m, 11H), 5.77-5.89 (dd, J=5.69 Hz, 10.17 Hz, 2H), 6.97-7.05 (m, 5H), 7.23-7.31 (m, 4H)
【０１３４】
実施例２１：１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。ベンゼンスルホン酸（３０．９ｍｇ、０．１９ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。その後、実施例２０と同じ方法で、標題化合物１０９．５ｍｇを粉末として得た（収率：８３％）。
【０１３５】
m.p. 105-106 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.84 (m, 3H), 1.11-1.27 (m, 9H), 1.54-1.57 (m, 3H), 3.82-4.81 (m, 12H), 6.86-6.97 (m, 4H), 7.26-7.39 (m, 4H), 7.79-7.83 (m, 2H)
【０１３６】
実施例２２：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。ベンゼンスルホン酸（２９．６ｍｇ、０．１８ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。その後、実施例２０と同じ方法で、標題化合物１１０ｍｇを粉末として得た（収率：８５％）。
【０１３７】
m.p. 120-121 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 1.11-1.88 (m, 16H), 3.77-4.72 (m, 12H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 3H), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.71-7.75 (d, 2H)
【０１３８】
実施例２３：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（２ｍｌ）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸（３４．７ｍｇ、０．２０ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。ｎ−ヘキサン（１２ｍｌ）を前記反応混合物に徐々に加え、沈殿物を形成させた。濾過によって得られた前記沈殿物をｎ−ヘキサンで洗浄した後、乾燥させ、標題化合物１０９ｍｇを粉末として得た（収率：８３％）。
【０１３９】
m.p. 120-121 ℃;
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 1.25 (m, 11H), 1.39 (d, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.85-4.65 (m, 11H), 5.77-5.88 (dd, J=5.69 Hz, 10.17 Hz, 2H), 7.10-7.22(m, 4H), 7.62-7.72 (m, 4H)
【０１４０】
実施例２４：１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸（３３．６ｍｇ、０．１９ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。その後、実施例２３と同じ方法で、標題化合物１２１ｍｇを粉末として得た（収率：９０％）。
【０１４１】
m.p. 129-130 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 1.11-1.88 (m, 16H), 2.37 (s, 3H), 3.77-4.72 (m, 12H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.00-7.09 (t, 2H), 7.17-7.21 (d, 2H), 7.38-7.45 (d, 2H)
【０１４２】
実施例２５：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸（３２．２ｍｇ、０．１８ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。その後、実施例２３と同じ方法で、標題化合物１１２ｍｇを粉末として得た（収率：８５％）。
【０１４３】
m.p. 129-130 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 1.11-1.88 (m, 16H), 2.37 (s, 3H), 3.77-4.72 (m, 12H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.00-7.09 (t, 2H), 7.17-7.21 (d, 2H), 7.38-7.45 (d, 2H)
【０１４４】
実施例２６：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させた後、溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２６．３ｍｇ、０．２３ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却させ、ｎ−ヘキサン（１２ｍｌ）を徐々に加えて沈殿物を生成させた。前記反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、濾過した。得られた沈殿物をｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させて標題化合物１１２ｍｇを粉末として得た（収率：９３％）。
【０１４５】
m.p. 80-81℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.25 (m, 12H), 1.39 (d, 3H), 3.65-4.45 (m, 11H), 5.80-5.91 (dd, J=5.69 Hz, 10.17 Hz, 2H), 7.07-7.16 (t, J=8.95 Hz, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H)
【０１４６】
実施例２７：１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させた後、溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２５．５ｍｇ、０．２２ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５０分間撹拌した。その後、実施例２６と同じ方法で、標題化合物１１４ｍｇを粉末として得た（収率：９３％）。
【０１４７】
m.p. 70-71 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.84 (m, 3H), 1.11-1.27 (m, 9H), 1.42-1.58 (m, 3H), 3.95-4.88 (m, 12H), 6.86 (m, 1H), 7.01-7.18 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 2H)
【０１４８】
実施例２８：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させた後、溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２５．５ｍｇ、０．２２ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５０分間撹拌した。その後、実施例２６と同じ方法で、標題化合物１１５ｍｇを粉末として得た（収率：９５％）。
【０１４９】
m.p. 85-86℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 1.11-1.88 (m, 16H), 3.80-4.83 (m, 12H), 6.83-6.86 (m, 1H), 7.07-7.17 (t, 2H), 7.37-7.44 (d, 2H)
【０１５０】
実施例２９：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（２ｍｌ）に溶解させた。乳酸（１８．２ｍｇ、０．２０ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。ｎ−ヘキサン（１２ｍｌ）を前記反応混合物に徐々に加え、沈殿物を形成させた。濾過によって得られた前記沈殿物をｎ−ヘキサンで洗浄した後、乾燥させ、標題化合物７９ｍｇを粉末として得た（収率：６８％）。
【０１５１】
m.p. 111-112 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.25 (m, 12H), 1.39 (m, 6H), 3.65-4.40 (m, 12H), 5.77-5.88 (dd, J=5.69 Hz, 10.17 Hz, 2H), 07-7.20 (t, J=8.95 Hz, 2H), 7.38-7.48 (m, 2H)
【０１５２】
実施例３０：１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。乳酸（２０．０ｍｇ、０．２２ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。その後、実施例２９と同じ方法で、標題化合物８２ｍｇを粉末として得た（収率：６９％）。
【０１５３】
m.p. 110-112 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.84 (m, 3H), 1.11-1.27 (m, 12H), 1.42-1.58 (m, 3H), 3.95-4.88 (m, 13H), 6.86 (m, 1H), 7.01-7.18 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 2H)
【０１５４】
実施例３１：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）と乳酸（１６．８ｍｇ、０．１９ミリモル）を実施例２９と同じ方法で反応させて、標題化合物８０ｍｇを粉末として得た（収率：６３％）。
【０１５５】
m.p. 115-117 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 1.11-1.88 (m, 19H), 3.81-4.80 (m, 13H), 6.83-6.85 (m, 1H), 7.08-7.17 (t, 2H), 7.38-7.45 (d, 2H)
【０１５６】
試験例１：薬物動態試験
マウスを使用して本発明の化合物に係る薬物動態試験を行った。実施例１ないし３で製造した化合物それぞれを２５％エタノールに溶解させ、４０ｍｇ／ｋｇ体重の容量で経口投与（ＰＯ）、または皮下注射（ＳＣ）した（Ｉ．Ｃ．Ｒ．系マウス、体重２２ないし２５ｇ、３匹／群）。投与後１０分、２０分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、３時間及び４時間後に、マウスの尾から血液サンプルを採取した。比較例として、製造例４で製造した（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を蒸留水に溶解させ、４０ｍｇ／ｋｇ体重の容量で経口投与（ＰＯ）、または皮下注射（ＳＣ）した（Ｉ．Ｃ．Ｒ．系マウス、体重２２ないし２５ｇ、４匹／群）。前記と同じ方法で、マウスの尾から血液サンプルを採取した。
【０１５７】
それぞれの化合物の血中濃度は、バイオアッセイ（bioassay）法で測定した：１％の化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）７７Ａ培養溶液を含む寒天培地（agar medium）を使用して寒天プレート（agar plate）を製作し、前記プレートに形成したウェル（wells）に、血液サンプル及び希釈された標準品（それぞれは、既知の濃度を２倍ずつ希釈して得られる）が加えられた。前記プレートを４℃で１時間保管し、サンプルが十分に広まるようにし、３７℃で１８時間インキュベーションした。阻止円の直径を測定した後、希釈された標準品から得られた検量曲線を基に、化合物の血中濃度を計算した。得られた薬物動態学的パラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、及びＡＵＣ）は、下記表１に示す。
【０１５８】
【表１】
【０１５９】
＊１：血中濃度曲線下の面積
＊２：最高血中濃度での時間
＊３：最高血中濃度
＊４：血中濃度の半減期
【０１６０】
血液サンプルのＨＰＬＣ分析結果、血液サンプル中で、試験物質が代謝物の形（すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸）で存在することが確認された。表１に示されているように、実施例１ないし３のそれぞれの化合物の経口／皮下ＡＵＣ値の比率は、それぞれ約５２％、約５４％及び約１１３％であった。従って、本発明の化合物は、すぐれた経口吸収を有する。
【０１６１】
試験例２：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定
試験例１の試験結果から、本発明による２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸誘導体は、経口投与時、高い吸収率で消化管を介して吸収された後、生体内で、２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸の形に代謝されることが分かる。
【０１６２】
前記代謝物は、本発明者らによるＷＯ２００６／０２５６３４のように、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して広範囲な抗菌活性を有し、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及びキノロン耐性菌株（ＱＲＳ）のような耐性菌に対してすぐれた抗菌活性を有する。前記代謝物、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸の多様な菌株（主に臨床分離菌株）に対する最小発育阻止濃度も、ＷＯ２００６／０２５６３４号と同じ方法で測定された。その結果を表２に示す。
【０１６３】
【表２】
【０１６４】
前記表２から分かるように、本発明による化合物の代謝物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対する広範囲な抗菌活性を有しており、またＭＲＳＡ及びＱＲＳ、特にブドウ球菌（Staphylococcus）、連鎖球菌（Streptococcus）及びクレブシエラ菌株（Klebsiella strain）に対してすぐれた抗菌活性を有する。
【０１６５】
試験例３：粉末Ｘ線回折測定（powder Ｘ−ray diffractometry）
実施例１０で製造されたピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩を、偏光顕微鏡（polar microscope）を使用して観察した結果、結晶型が確認された。粉末Ｘ線回折結果を表３に示す。
【０１６６】
【表３】
【０１６７】
試験例４：化学的安定性試験
実施例１０で製造されたピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩の安定性試験を行った。実施例１０で製造した化合物５００ｍｇをガラスビンに入れ、４０℃と７５％湿度との条件で、１週、２週、３週及び１ヵ月で化合物のＨＰＬＣ純度を測定した。ＨＰＬＣ純度は、初期ＨＰＬＣ含有量に対比して、それぞれの測定されたＨＰＬＣ含有量を比較して求めた。その結果を下記表４に示す。
【０１６８】
【表４】
【０１６９】
表４から分かるように、エステル誘導体を酸付加塩形態に転換する場合、前記酸付加塩が高い化学的安定性を示すことが明らかになった。
【０１７０】
試験例５：急性毒性実験
実施例１の化合物の急性毒性をいくつかの群のＩ．Ｃ．Ｒ．マウス（それぞれ１０匹ずつ）を使用して測定した。実施例１の化合物を５００ｍｇ／ｋｇ、１，０００ｍｇ／ｋｇ、２，０００ｍｇ／ｋｇ容量で経口投与した。経口投与後７日間、体温変化、体重変化、死亡を観察した。その結果、死亡したマウスはなく、明確な体温変化、体重減少も観察されなかった。従って、ＬＤ５０は、２，０００ｍｇ／ｋｇ以上の高いレベルである。従って、実施例１の化合物は、ほとんど毒性がない抗生物質である。
【０１７１】
また、実施例１０及び１７の化合物の急性毒性を２群のＩ．Ｃ．Ｒ．マウス（それぞれ５匹／２グループ）を使用して測定した。実施例１０及び１７の化合物を、１，０００ｍｇ／ｋｇ、２，０００ｍｇ／ｋｇ、３，０００ｍｇ／ｋｇ容量で経口投与した。経口投与後７日間、体温変化、体重変化、死亡を観察した。その結果、死亡したマウスはなく、明確な体温変化、体重減少も全く観察されなかった（図１及び２参照）。従って、ＬＤ５０は、少なくとも３，０００ｍｇ／ｋｇ以上の高いレベルである。従って、実施例１０及び１７の化合物は、無毒性の抗生物質である。
【技術分野】
【０００１】
エステル誘導体または薬学的に許容可能なその塩、その製造方法及びそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
β−ラクタム抗生物質のうち、カルバペネム系抗生物質は、非常に強力な抗菌活性を示し、すぐれた安全性及び治療効果を有することで、子供、免疫機能が低下した虚弱な老人、及び重症患者に使われている。さらに、カルバペネム系抗生物質は、容易に治療されえない耐性菌に対してすぐれた抗菌活性を示すため、これに対する治療剤として使われている。
【０００３】
広範囲な抗菌活性を有するカルバペネム系抗生物質として市販されているイミペネムとメロペネムとが重症患者に通常投与されている。しかしながら、イミペネムとメロペネムは、非経口的にのみ使われている。患者の服用便宜を改善するために、経口投与が可能なカルバペネム化合物を開発すべく、多くの研究が試みられているが、経口投与が可能なカルバペネム化合物はいまのところ市販されていない。経口使用のために、カルバペネムエステル・プロドラッグ（prodrug）形態のテビペネム誘導体が開発されており（特許文献１）、臨床試験（第３相試験）が進行中にある。
【０００４】
本発明者らは、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して広範囲な抗菌活性を有し、またメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)（ＭＲＳＡ）のような耐性菌に対してすぐれた抗菌活性を有する下記化学式の２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸を開示した（特許文献２、特許文献３）。
【０００５】
【化１】
【０００６】
式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ基、ヒドロキシル基、アミン基、アルキルアミン基、アルキルチオール基、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子であり；Ｍは、水素またはアルカリ金属である。
【０００７】
前記化合物は、カルバペネム骨格（skeleton）の２位にアリールメチルアゼチジン基を導入して得られる物質であって、広範囲な抗菌活性を示し、耐性菌に抗菌活性を有する。また、前記化合物は、腎臓のデヒドロペプチダーゼ−１に対して安定しており、すぐれた薬物動態学的性質を示し、腎毒性などの毒性試験で、すぐれた安全性プロファイルを有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，７８３，７０３号明細書
【特許文献２】ＷＯ２００６／０２５６３４号パンフレット
【特許文献３】韓国特許第１０−０５９９８７６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、経口投与が可能であり、かつ高い化学的安定性を有するカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、特に酸付加塩を提供する。前記カルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩は、広範囲な抗菌スペクトルを示し、耐性菌株に対してすぐれた抗菌活性を示す。
【００１０】
本発明はまた、前記カルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【００１１】
本発明はまた、前記カルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する抗生物質の組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸の３位に特定構造の化合物をエステル結合を介して導入することによって得られる２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸のエステル誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを含む医薬組成物を提供する。 前記２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩は、高い経口吸収率を示すことによって、経口投与が可能である。その活性代謝物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して広範囲な抗菌活性を有し、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及びキノロン耐性菌株（ＱＲＳ）に対してすぐれた抗菌活性を有する。特に、２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体の酸付加塩は、高い化学的安定性を有する結晶型として得られる。
【００１３】
本発明の一態様によって、化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される：
【００１４】
【化２】
【００１５】
式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルで選択的に置換された直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルキルで選択的に置換されたＣ４−Ｃ７シクロアルキル基であり；ｎは、０または１である。好ましくは、前記薬学的に許容可能な塩は、化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩である。
【００１６】
本発明の他の態様によって、化学式２の化合物を化学式３の化合物と反応させることを含む、化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される：
【００１７】
【化３】
【００１８】
【化４】
【００１９】
【化５】
【００２０】
式中、Ｍは、水素原子またはアルカリ金属であり；Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前記で定義した通りである。
【００２１】
本発明のさらに他の態様によって、化学式１のカルバペネム誘導体を酸と反応させることを含む化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩の製造方法が提供される：
【００２２】
【化６】
【００２３】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前記で定義した通りである。
【００２４】
本発明のさらに他の態様によって、有効成分として、前記化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む抗生物質の組成物が提供される。
【発明の効果】
【００２５】
本発明による２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩は、高い経口吸収率を示すことによって、経口投与が可能である。その活性代謝物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して広範囲な抗菌活性を有し、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及びキノロン耐性菌株（ＱＲＳ）に対してすぐれた抗菌活性を有する。特に、２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体の酸付加塩は、高い化学的安定性を有する結晶型として得られる。前記結晶型の酸付加塩は、高い安定性によって長期間保管されうる。また、それらは、遊離形に比べ、２．７倍ほど高い経口吸収率を示す。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施例１０で製造した化合物の急性毒性試験結果を示すグラフである。
【図２】実施例１７で製造した化合物の急性毒性試験結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩を含む：
【００２８】
【化７】
【００２９】
式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルで選択的に置換された直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルキルで選択的に置換されたＣ４−Ｃ７シクロアルキル基であり；ｎは、０または１である。
【００３０】
前記化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩において、好ましくはＲ１は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ２は、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルメチル基、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたＣ４−Ｃ７シクロアルキル基であり；ｎは、０または１である。さらに好ましくはＲ１は、水素原子またはメチル基であり；Ｒ２は、メチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、イソプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ノニル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシル基、または１−メチルシクロヘキシル基であり；ｎは、０または１である。
【００３１】
前記薬学的に許容可能な塩は、化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩が好ましい。前記酸付加塩は、塩酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸からなる群から選択された無機酸の付加塩；または酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸及びジフェニルホスフィン酸からなる群から選択された有機酸の付加塩でありうる。好ましくは、前記酸付加塩は、リン酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、または乳酸の付加塩である。
【００３２】
前記化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の例は、次の通りである：
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
シクロヘキシルアセトキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
（１−メチルシクロヘキサンカルボキシ）メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
イソバレロイルメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
ｎ−デカノイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
１−（アセトキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩。
【００３３】
好ましい化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の例は、次の通りである：
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその酸付加塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその酸付加塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその酸付加塩。
【００３４】
前記化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩において、さらに好ましい化合物はピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩である。
【００３５】
本発明による化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩が経口投与されるとき、高い吸収率で消化管を介して吸収され、２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸に代謝される。前記（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して広範囲な抗菌活性を有し、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及びキノロン耐性菌株（ＱＲＳ）に対してすぐれた抗菌活性を有する。特に、化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩は、結晶型として得られ、前記結晶型は、優れた安定性を示す。
【００３６】
本発明はまた、前記化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。すなわち、本発明は、化学式２の化合物を化学式３の化合物と反応させることを含む、化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する：
【００３７】
【化８】
【００３８】
【化９】
【００３９】
【化１０】
【００４０】
式中、Ｍは、水素原子またはアルカリ金属であり；Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前記で定義した通りである。
【００４１】
化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩は、下記反応式１によって製造される。
【００４２】
＜反応式１＞
【００４３】
前記反応式１でＭは、水素原子またはアルカリ金属（好ましくは、ナトリウムまたはカリウム、さらに好ましくはカリウム）であり；Ｘは、ハロゲン原子（好ましくは、クロロまたはヨード）であり；Ｒ１，Ｒ２及びｎは、前記で定義した通りである。
【００４４】
化学式２の化合物は、ＷＯ２００６／０２５６３４（及び韓国特許第１０−０５９９８７６号）と同じ方法で製造できる。必要な場合、アルカリ金属塩形態の化学式２の化合物は、その水溶液のｐＨを調節することによって、遊離形に転換されうる。化学式３の化合物は、米国特許第５，８８６，１７２号と同じ方法で製造されうる。
【００４５】
化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、塩基存在下で行われうる。前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基；及びトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基からなる群から一種以上選択された塩基を含む。例えば、前記塩基は、トリエチルアミン及び／または炭酸カリウムでありうる。
【００４６】
また、化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、塩基に加え、四級アンモニウム塩の存在下で行われうる。前記四級アンモニウム塩は、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどを含む。
【００４７】
また、化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；トルエン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；アセトニトリル；またはジメチルスルホキシドのような溶媒中で行われうる。前記溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドでありうる。
【００４８】
化学式３の化合物は、化学式２の化合物１モル当量に対して、１ないし３モル当量、好ましくは、１ないし２モル当量で使われうるが、これに限定されるものではない。また、前記塩基及び四級アンモニウム塩も、化学式２の化合物１モル当量に対して、１ないし３モル当量で使われうるが、これに限定されるものではない。
【００４９】
化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応において、温度は、約−２０℃ないし約７５℃の範囲であるが、これに限定されるものではない。例えば、化学式３の化合物の置換基Ｘが塩素である場合、前記反応は、４０℃ないし７５℃範囲の温度で行われうる。前記置換基Ｘがヨードである場合、前記反応は、−２０℃ないし４０℃範囲の温度で行われうる。前記反応は、１０分ないし２時間行われうるが、前記反応時間は、これに限定されるものではない。
【００５０】
本発明の製造方法によって製造された化学式１の化合物は、通常の単離及び精製方法を使用して単離及び精製されうる。例えば、反応混合物から化学式１の化合物を単離した後、抽出、洗浄、減圧濃縮、カラムクロマトグラフィ、再結晶などの通常の方法によって精製できる。
【００５１】
本発明の一実施態様によって、化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩の製造方法が提供される。すなわち、本発明は、化学式１のカルバペネム誘導体を酸と反応させることを含む化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩の製造方法を提供する：
【００５２】
【化１１】
【００５３】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前記で定義した通りである。前記カルバペネム誘導体の酸付加塩の製造方法で、出発物質として使われる化学式１のカルバペネム誘導体は、前記で言及した製造方法と同一の方法で製造できる。
【００５４】
前記酸は、塩酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸からなる群から選択された無機酸；または酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸及びジフェニルホスフィン酸からなる群から選択された有機酸でありうる。好ましくは、前記酸は、リン酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、または乳酸である。さらに好ましくは、前記酸は、リン酸である。
【００５５】
前記酸付加塩の形成は、アセトン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルからなる群から一種以上選択された有機溶媒中で行われうる。例えば、前記酸付加塩は、化学式１のカルバペネム誘導体を前記有機溶媒に溶解させ、無機酸または有機酸を前記溶液に加えることによって形成されうる。前記酸付加塩は、水、ｎ−ヘキサン、塩化メチレン／ｎ−ヘキサン、または酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを使用して結晶化させることができる。
【００５６】
前記酸は、化学式１のカルバペネム誘導体１モル当量に対して、１ないし３モル当量、好ましくは、１ないし２モル当量で使われうるが、これに限定されるものではない。また、化学式１のカルバペネム誘導体と酸との反応温度は、約−２０℃ないし約５０℃の範囲でありうるが、これに限定されるものではない。例えば、前記酸が無機酸であるとき、前記反応は、０℃ないし３０℃範囲の温度で行われうる。前記酸が有機酸であるとき、前記反応は、−２０℃ないし５０℃範囲の温度で行われうる。反応時間は、１０分ないし５時間でありうるが、これに限定されるものではない。
【００５７】
本発明の製造方法によって製造された化学式１の化合物の酸付加塩は、通常の単離及び精製方法を使用して単離及び精製されうる。例えば、反応混合物から化学式１の化合物の酸付加塩を単離した後、抽出、洗浄、減圧濃縮、再結晶などの通常の方法によって精製できる。
【００５８】
前記化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩は、結晶型粉末状として得られ、前記結晶型粉末状は、高い化学的安定性を有する。
【００５９】
本発明は、また有効成分として、前記化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む抗生物質の組成物を提供する。好ましくは、前記カルバペネム誘導体の薬学的に許容可能な塩は、化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩である。さらに好ましくは、前記カルバペネム誘導体の薬学的に許容可能な塩は、ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩である。
【００６０】
前記抗生物質の組成物は、医薬組成物の総重量に対して、０．１ないし７５重量％、好ましくは、１ないし５０重量％の前記化学式１のカルバペネム誘導体、または薬学的に許容可能な塩を含有できる。
【００６１】
前記抗生物質の組成物は、経口または非経口で投与され、好ましくは、経口で投与されうる。経口用製剤は、錠剤、丸剤、軟質または硬質のカプセル剤、液剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ剤、散剤、顆粒剤などの形態であって、また前記製剤は、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンなど）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウムまたはカルシウムの塩、ポリエチレングリコールなど）を含有できる。錠剤はまた、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、澱粉糊、ゼラチン、トラガカント（tragacanth）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム及びポリビニルピロリジンのような結合剤を含むことができる。前記製剤は、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩のような崩壊剤、及び／または吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤をさらに含有できる。前記組成物は、混合、顆粒化及びコーティングのような通常の方法を使用して製剤化できる。
【００６２】
また、本発明の医薬組成物は、注射製剤、好ましくは、等張溶液または懸濁液でありうる。前記医薬組成物は、滅菌され、防腐剤、安定化剤、水和剤、乳化剤、浸透圧調節のための塩または緩衝剤などの添加剤及びその他治療的に有用な物質を含有できる。
【００６３】
化学式１のカルバペネム誘導体、または薬学的に許容可能な塩の典型的な一日の投与量は、ヒトを含んだ哺乳動物の場合、２．５ないし２００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは、５ないし１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲であって、一回または数回に分けて経口または非経口で投与されうる。
【００６４】
下記実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００６５】
製造例１：１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートの製造
【００６６】
（１）１−クロロエチルイソプロピルカーボネートの製造
１−クロロエチルクロロホルメート（３１．７ｇ、０．２２モル）を塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でイソプロパノール（３９．７ｍｌ、０．５２モル）を加えた。ピリジン（２３ｍｌ、０．２８モル）を反応混合物に１５分にわたって徐々に加えた。反応混合物を室温に徐々に温めた後、３０分間撹拌した。反応混合物を、水、５％食塩水、５％硫酸水素カリウム水溶液で順番に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濾過した。得られた濾液を減圧蒸留し、１−クロロエチルイソプロピルカーボネート２５ｇを得た（収率：６８％）。
【００６７】
bp55mmHg:92-94℃;
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.33(d, J=6.0Hz, 6H), 1.79(d, J=6.0Hz, 3H), 4.84(heptet, J=6.0Hz, 1H), 6.37(q, J=6.0Hz, 1H)
【００６８】
（２）１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートの製造
段階（１）で製造した１−クロロエチルイソプロピルカーボネート（１３ｇ、７８ミリモル）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（４．２ｇ、２８０ミリモル、３．５８当量）を加えた。反応混合物を６０℃で７０分間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧蒸留して溶媒を除去した。得られた残渣を水及び酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濾過した。得られた濾液を減圧蒸留し、１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート１２．３ｇを得た。前記生成物は不安定であり、直ちに続く反応に使用した。
【００６９】
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.33(d, J=6.0Hz, 6H), 2.28(d, J=6.0Hz, 3H), 4.82(heptet, J=6.0Hz, 1H), 6.43(q, J=6.0Hz, 1H)
【００７０】
製造例２：１−ヨードエチルシクロヘキシルカーボネートの製造
【００７１】
（１）１−クロロエチルシクロヘキシルカーボネートの製造
シクロヘキサノール（１９ｍｌ、０．１８モル）を塩化メチレン（３００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でピリジン（１４．８ｍｌ、０．１８モル）を加えた。１−クロロエチルクロロホルメート（２０ｍｌ、０．１８５モル）を反応混合物に１５分にわたって徐々に加えた。反応混合物を室温に徐々に温めた後、１６時間撹拌した。反応混合物を、水、食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濾過した。得られた濾液を減圧蒸留し、１−クロロエチルシクロヘキシルカーボネート２６．０６ｇを得た（収率：７０％）。
【００７２】
bp55mmHg: 101-103 ℃;
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.0-2.3(m, 10H), 1.38(d, J=5.8Hz, 3H), 4.60-4.80(m, 1H), 6.40(q, J=5.8Hz, 1H)
【００７３】
（２）１−ヨードエチルシクロヘキシルカーボネートの製造
段階（１）で製造した１−クロロエチルシクロヘキシルカーボネート（２．６ｇ、１３ミリモル）をアセトニトリル（８０ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（８．５ｇ、５６．７ミリモル、４．３６当量）を加えた。反応混合物を６０℃で７０分間撹拌した後、濾過した。得られた濾液を室温に冷却した後、減圧蒸留して溶媒を除去した。得られた残渣を水及びジエチルエーテルで抽出した。分離された有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濾過した。得られた濾液を減圧蒸留し、１−ヨードエチルシクロヘキシルカーボネート２．６８ｇを得た。前記生成物は不安定であり、直ちに続く反応に使用した。
【００７４】
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.9-2.2(m, 10H), 2.20(d, J=5.8Hz, 3H), 4.60-4.80(m, 1H), 6.81(q, J=5.8Hz, 1H)
【００７５】
製造例３：ピバル酸ヨードメチルの製造
【００７６】
ピバル酸クロロメチル（１５．０ｇ、０．１モル）及びヨウ化ナトリウム（６５ｇ、０．４３モル）をアセトニトリル（６００ｍｌ）に溶解させた後、製造例２と同じ方法で、ピバル酸ヨードメチル２２．５ｇを得た（収率：９３％）。
【００７７】
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.24(s, 9H), 5.92(s, 2H)
【００７８】
製造例４：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸の製造
【００７９】
ＷＯ２００６／０２５６３４（韓国特許第１０−０５９９８７６号）によって製造したカリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（２０ｇ、４４．９ミリモル）を水（６０ｍｌ）に溶解させ、酢酸を使用してｐＨ５．５に調節した。反応混合物をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィ（溶離剤：水、１０％アセトニトリル／水、及び２０％アセトニトリル／水）で分離精製した。得られた分画（fraction）を凍結乾燥させ、標題化合物１７．３ｇを白色固体で得た（収率：９５％、ＨＰＬＣ純度：９９％）。
【００８０】
1H-NMR(300MHz, D2O) δ 1.17d, J=7.3Hz, 3H), 1.31d, J=6.1Hz, 3H), 3.20, 1H), 3.41(m, 1H), 3.69(m, 2H), 4.07(s, 1H), 4.18(m, 5H), 7.20(m, 2H), 7.40(m, 2H)
【００８１】
実施例１：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
【００８２】
【００８３】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１．７７ｇ、４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン（０．５２６ｇ、５．２ミリモル）と炭酸カリウム粉末（０．５５ｇ、４ミリモル）とを加えた。製造例３で製造したピバル酸ヨードメチル（０．９６８ｇ、４ミリモル）を反応混合物に徐々に加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温に温めつつ、１時間さらに撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧蒸留して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物１．６ｇを白色粉末で得た（収率：７２％）。
【００８４】
mp 65-67 ℃;
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.18(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.23(s, 9H), 1.32(d, J=9.3 Hz, 3H), 3.01-3.17(m, 1H), 3.18-3.28(m, 3H), 3.59(s, 2H), 3.64-3.80(m, 2H), 3.82-4.01(m, 2H), 4.12-4.28(m, 2H), 5.90( AB-q, 2H), 7.01(m, 2H), 7.21(m, 2H);
LCMS(m/e) 521(M+), 491, 407, 389, 320
【００８５】
【００８６】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（２．０ｇ、４．９ミリモル）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２．２２ｇ、９．８ミリモル）、及びピバル酸クロロメチル（１．４７ｇ、９．８ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、９．８ミリモル）を加えた。反応混合物を６５−７０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧蒸留して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物２．１１ｇを白色粉末で得た（収率：８３％）。分析の結果、得られた生成物は、方法Ａによって得られた生成物と同一であった。
【００８７】
実施例２：１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
【００８８】
【００８９】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１．０ｇ、２．２５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下で炭酸カリウム粉末（０．４８ｇ、４．５ミリモル）を加えた。製造例１で製造した１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート（０．５ｇ、２．４７ミリモル）を反応混合物に徐々に加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温に温めつつ、１時間さらに撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧蒸留して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物０．８４ｇを白色粉末で得た（収率：７２％）。
【００９０】
mp 85-87 ℃;
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.18(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.31-1.61(m, 9H), 1.33(d, J=9.3 Hz, 3H), 1.48(t, J=24 Hz, 3H), 2.05(d, J=7.2 Hz, 3H), 3.02-3.08(m, 1H), 3.18-3.28(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.64-3.80(m, 2H), 3.82-4.01(m, 2H), 4.12-4.28(m, 2H), 4.85-4.94(m, 1H), 6.94(m, 1H), 6.96-7.05(m, 2H), 7.21-7.28(m, 2H); LCMS(m/e) 521(M+), 496, 400, 389, 320
【００９１】
【００９２】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（２．０ｇ、４．９ミリモル）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２．２２ｇ、９．８ミリモル）、及び製造例１で製造した１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート（１．６ｇ、９．８ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、９．８ミリモル）を加えた。反応混合物を６５−７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧蒸留して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物１．４ｇを白色粉末で得た（収率：５２％）。分析の結果、得られた生成物は、方法Ａによって得られた生成物と同一であった。
【００９３】
実施例３：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
【００９４】
【００９５】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１．０ｇ、２．２５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下で炭酸カリウム粉末（０．４８ｇ、４．５ミリモル）を加えた。製造例２で製造した１−ヨードエチルシクロヘキシルカーボネート（０．７４ｇ、２．４７ミリモル）を反応混合物に徐々に加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温に温めつつ、１時間さらに撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧蒸留して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物１．０６ｇを白色粉末で得た（収率：８２％）。
【００９６】
mp 110-113 ℃;
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.18(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.31-1.61(m, 9H), 1.33-1.91(m, 13H), 3.02-3.15(m, 2H), 3.18-3.24(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.68-3.80(m, 2H), 3.82-4.01(m, 1H), 4.18-4.23(m, 4H), 4.60-4.72(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.01(t, 2H), 7.21-7.28(m, 2H); LCMS(m/e) 577(M+),428, 389, 320
【００９７】
【００９８】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（２．０ｇ、４．９ミリモル）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２．２ｇ、９．８ミリモル）、及び製造例２で製造した１−ヨードエチルシクロヘキシルカーボネート（２．０ｇ、９．８ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、９．８ミリモル）を加えた。反応混合物を６５−７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を５％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧蒸留して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物１．９ｇを白色粉末で得た（収率：７０％）。分析の結果、得られた生成物は、方法Ａによって得られた生成物と同一であった。
【００９９】
化学式３のハロゲン置換誘導体（米国特許第５，８８６，１７２号参考）として、塩化シクロヘキシルアセトキシメチル、塩化（１−メチルシクロヘキサンカルボキシ）メチル、塩化イソバレロイルメチル、塩化ｎ−デカノイルオキシメチル、及び塩化１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルをそれぞれ出発物質として使用し、実施例３と同じ方法で、実施例４ないし８の化合物を製造した。
【０１００】
実施例４：シクロヘキシルアセトキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸及び塩化シクロヘキシルアセトキシメチルを使用し、実施例３と同じ方法で標題化合物を製造した。（反応温度：６０℃、反応時間：２時間、収率：７６％）
【０１０１】
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.81-1.00(m, 2H), 1.00-1.23(m, 3H), 1.16(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.25(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.55-1.81(m, 5H), 2.18(d, J=6.9 Hz, 2H), 3.01-3.14(m, 2H), 3.10(quint., 1H, J=7.25 Hz), 3.17-3.24(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.68-3.81(m, 2H), 3.82-4.01(m, 1H), 4.18-4.23(m, 4H), 4.60-4.72(m, 1H), 5.83(d, J=5.61 Hz, 5.61(d, J=5.61 Hz, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22-7.30(m, 2H)
【０１０２】
実施例５：（１−メチルシクロヘキサンカルボキシ）メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸及び塩化（１−メチルシクロヘキサンカルボキシ）メチルを使用し、実施例３と同じ方法で標題化合物を製造した。（反応温度：６５℃、反応時間：２時間、収率：７２％）
【０１０３】
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.11-1.54(m, 8H), 1.16(s, 3H), 1.21(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.31(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.55-1.81(m, 2H), 2.21(d, J=6.9 Hz, 2H), 3.01-3.14(m, 2H), 3.17-3.24(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.68-3.81(m, 2H), 3.82-4.01(m, 1H), 4.18-4.23(m, 4H), 4.60-4.72(m, 1H), 5.84(d, J=5.61 Hz, 5.60(d, J=5.61 Hz, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22-7.30(m, 2H)
【０１０４】
実施例６：イソバレロイルメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸及び塩化イソバレロイルメチルを使用し、実施例３と同じ方法で標題化合物を製造した。（反応温度：７０℃、反応時間：２時間、収率：７６％）
【０１０５】
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.94(d, J=6.6 Hz, 6H), 1.17(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.26(d, J=7.26 Hz, 3H), 2.05-2.15(m, 1H), 2.23(d, J=6.6 Hz, 2H), 3.02-3.0(m, 1H), 3.18-3.30(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.64-3.80(m, 2H), 3.82-4.01(m, 2H), 4.12-4.28(m, 2H), 4.85-4.94(m, 1H), 5.85(d, J=5.61 Hz, 5.91(d, J=5.61 Hz, 1H), 7.05(m, 2H), 7.22-7.31(m, 2H)
【０１０６】
実施例７：ｎ−デカノイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸及び塩化ｎ−デカノイルオキシメチルを使用し、実施例３と同じ方法で標題化合物を製造した。（反応温度：６５℃、反応時間：２時間、収率：８１％）
【０１０７】
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.78-0.82(m, 3H), 1.16(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.17-1.23(m, 12H), 1.27(d, J=7.26 Hz, 3H), 1.51-1.58(m, 2H), 2.31(t, J=7.58 Hz, 2H), 3.03-3.17(m, 1H), 3.18-3.30(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.64-3.81(m, 2H), 3.82-4.01(m, 2H), 4.13-4.29(m, 2H), 4.85-4.95(m, 1H), 5.77(d, J=5.61 Hz, 5.86(d, J=5.61 Hz, 1H), 7.06(m, 2H), 7.22-7.33(m, 2H)
【０１０８】
実施例８：１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸及び塩化１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルを使用し、実施例３と同じ方法で標題化合物を製造した。（反応温度：７０℃、反応時間：２時間、収率：６５％）
【０１０９】
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.79-0.81(m, 3H), 1.15(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.16-1.27(m, 9H), 1.27(d, J=7.26 Hz, 3H), 1.51-1.62(m, 3H), 3.03-3.17(m, 2H), 3.17-3.30(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.64-3.83(m, 2H), 3.82-4.01(m, 2H), 4.13-4.29(m, 2H), 4.85-4.95(m, 1H), 6.77-6.83(m, 1H), 7.05(m, 2H), 7.20-7.33(m, 2H)
【０１１０】
実施例９：１−（アセトキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶解させた。臭化テトラブチルアンモニウム（６ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）を前記溶液に加えた後、撹拌した。臭化１−（アセトキシ）エチル（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、３５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（溶離剤：ジクロロメタン：アセトン＝４：１、ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物４．６ｇを得た（収率：７７％）。
【０１１１】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.05(d, 3H), 1.13(d, 3H), 1.43(d, 3H), 1.96(s, 3H), 3.03(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.35〜3.69(m, 4H), 3.59(s, 2H), 3.93(m, 1H), 4.05(m, 1H), 4.12(m, 1H), 5.07(m, 1H), 6.80(m, 1H), 7.12(m, 2H), 7.28(m, 2H)
【０１１２】
実施例１０：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をアセトン（１ｍｌ）に溶解させた。リン酸（０．０２ｍｌ、０．２ミリモル）を５℃で前記溶液に加えた後、３０分間撹拌した。水（１ｍｌ）を前記反応混合物に加えた。反応混合物を減圧蒸留して有機溶媒を除去した後、濾過した。得られた固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物９４ｍｇを白色結晶で得た（収率：８０％）。
【０１１３】
m.p. 124 ℃;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (t, 11H), 1.38 (d, 3H), 1.89(br, 1H), 4.3-3.6 (m, 8H), 4.65 (m, 3H), 5.87 (d, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.64 (t, 2H)
【０１１４】
実施例１１：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させた。酢酸エチル中の塩酸溶液５ｍｌを前記溶液に０℃で加えた後、３０分間撹拌した。反応混合物を減圧蒸留した。得られた残渣を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させ、ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を減圧蒸留し、標題化合物０．５３ｇを粉末として得た（収率：５０％）。
【０１１５】
m.p. 130 ℃ decomposed;
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (t, 11H), 1.38 (d, 3H), 1.89(br, 1H), 4.3-3.6 (m, 8H), 4.65 (m, 3H), 5.87 (d, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.64 (t, 2H)
【０１１６】
実施例１２：１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）及び酢酸エチル中の塩酸溶液５ｍｌを、実施例１１と同じ方法で反応させ、標題化合物８０ｍｇを粉末として得た（収率：７３％）。
【０１１７】
m.p. 110 ℃ decomposed;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.84 (m, 3H), 1.11-1.27 (m, 9H), 1.54-1.57 (m, 3H), 3.82-4.81 (m, 12H), 6.86 (m, 1H), 7.00-7.19 (t, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H)
【０１１８】
実施例１３：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）及び酢酸エチル中の塩酸溶液５ｍｌを、実施例１１と同じ方法で反応させ、標題化合物８１ｍｇを粉末として得た（収率：９０％）。
【０１１９】
m.p. 117 ℃ decomposed;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 1.11-1.48 (m, 16H), 3.77-4.88 (m, 12H), 6.83-6.86 (m, 1H), 7.07-7.20 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 2H)
【０１２０】
実施例１４：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させた後、溶液を０℃に冷却した。マレイン酸（２３．４ｍｇ、０．２０ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、５時間撹拌した。反応混合物を減圧蒸留し、得られた残渣を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解させた。ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を前記反応混合物に徐々に加えた後、１時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過した。得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥させ、標題化合物６０ｍｇを粉末として得た（収率：５０％）。
【０１２１】
m.p. 107-109 ℃;
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 1.21-1.31 (m, 15H), 3.23-3.35 (m, 2H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.21-4.48 (m, 4H), 4.48-4.59 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.77-5.88 (dd, J=5.69 Hz, 2H), 6.34(s, 2H), 7.09-7.17 (t, J=8.54 Hz, 2H), 7.29-7.47 (m, 2H)
【０１２２】
実施例１５：１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。マレイン酸（２２．７ｍｇ、０．１９ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧蒸留し、得られた残渣を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解させた。ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を前記反応混合物に徐々に加えた後、濾過した。得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥させ、標題化合物１１０ｍｇを粉末として得た（収率：９３％）。
【０１２３】
m.p. 129-130 ℃
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.84 (m, 3H), 1.11-1.27 (m, 9H), 1.54-1.57 (m, 3H), 3.82-4.81 (m, 12H), 6.34 (s, 2H), 6.86 (m, 1H), 7.00-7.19 (t, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H)
【０１２４】
実施例１６：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。マレイン酸（２１．７ｍｇ、０．１８ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。その後、実施例１５と同じ方法で、標題化合物１１３ｍｇを粉末として得た（収率：９３％）。
【０１２５】
m.p. 134-135 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 1.11-1.48 (m, 16H), 3.77-4.61 (m, 12H), 6.32 (s, 2H), 6.83-6.86 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.27-7.41 (m, 2H)
【０１２６】
実施例１７：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。フマル酸（２３．４ｍｇ、０．２０ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で３時間撹拌した。ｎ−ヘキサン（１２ｍｌ）を前記反応混合物に徐々に加え、沈殿物を形成させた。濾過によって得られた前記沈殿物をｎ−ヘキサンで洗浄した後、乾燥させ、標題化合物６０ｍｇを粉末として得た（収率：５０％）。
【０１２７】
m.p. 110-115 ℃;
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 1.25 (m, 12H), 1.39 (d, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 4.13 (m, 3H), 4.18-4.37 (m, 5H), 5.77-5.88 (dd, J=5.69 Hz, 10.17 Hz, 2H), 6.70(s, 2H), 7.07-7.20 (t, J=8.95 Hz, 2H), 7.38-7.48 (m, 2H)
【０１２８】
実施例１８：１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。フマル酸（２２．７ｍｇ、０．１９ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で３時間撹拌した。前記反応混合物を減圧蒸留した。得られた残渣を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解させ、ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を前記反応混合物に加え、沈殿物を形成させた。濾過によって得られた前記沈殿物をｎ−ヘキサンで洗浄した後、乾燥させ、標題化合物１１５ｍｇを粉末として得た（収率：９３％）。
【０１２９】
m.p. 162-165 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.84 (m, 3H), 1.11-1.27 (m, 9H), 1.54-1.57 (m, 3H), 3.82-4.81 (m, 12H), 6.75 (s, 2H), 6.86 (m, 1H), 7.00-7.19 (t, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H)
【０１３０】
実施例１９：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。フマル酸（２１．７ｍｇ、０．１８ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で３時間撹拌した。その後、実施例１８と同じ方法で、標題化合物１１５ｍｇを粉末として得た（収率：９５％）。
【０１３１】
m.p. 157-158℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 1.11-1.88 (m, 16H), 3.77-4.62 (m, 12H), 6.79 (s, 2H), 6.83-6.86 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.27-7.41 (m, 2H)
【０１３２】
実施例２０：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。ベンゼンスルホン酸（３１．９ｍｇ、０．２０ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。ｎ−ヘキサン（１２ｍｌ）を前記反応混合物に加え、沈殿物を形成させた。濾過によって得られた前記沈殿物をｎ−ヘキサンで洗浄した後、乾燥させ、標題化合物９９．３ｍｇを粉末として得た（収率：７７％）。
【０１３３】
m.p. 113-115℃;
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 1.25 (m, 11H), 1.39 (d, 3H), 3.68-4.28 (m, 11H), 5.77-5.89 (dd, J=5.69 Hz, 10.17 Hz, 2H), 6.97-7.05 (m, 5H), 7.23-7.31 (m, 4H)
【０１３４】
実施例２１：１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。ベンゼンスルホン酸（３０．９ｍｇ、０．１９ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。その後、実施例２０と同じ方法で、標題化合物１０９．５ｍｇを粉末として得た（収率：８３％）。
【０１３５】
m.p. 105-106 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.84 (m, 3H), 1.11-1.27 (m, 9H), 1.54-1.57 (m, 3H), 3.82-4.81 (m, 12H), 6.86-6.97 (m, 4H), 7.26-7.39 (m, 4H), 7.79-7.83 (m, 2H)
【０１３６】
実施例２２：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。ベンゼンスルホン酸（２９．６ｍｇ、０．１８ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。その後、実施例２０と同じ方法で、標題化合物１１０ｍｇを粉末として得た（収率：８５％）。
【０１３７】
m.p. 120-121 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 1.11-1.88 (m, 16H), 3.77-4.72 (m, 12H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 3H), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.71-7.75 (d, 2H)
【０１３８】
実施例２３：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（２ｍｌ）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸（３４．７ｍｇ、０．２０ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。ｎ−ヘキサン（１２ｍｌ）を前記反応混合物に徐々に加え、沈殿物を形成させた。濾過によって得られた前記沈殿物をｎ−ヘキサンで洗浄した後、乾燥させ、標題化合物１０９ｍｇを粉末として得た（収率：８３％）。
【０１３９】
m.p. 120-121 ℃;
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 1.25 (m, 11H), 1.39 (d, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.85-4.65 (m, 11H), 5.77-5.88 (dd, J=5.69 Hz, 10.17 Hz, 2H), 7.10-7.22(m, 4H), 7.62-7.72 (m, 4H)
【０１４０】
実施例２４：１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸（３３．６ｍｇ、０．１９ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。その後、実施例２３と同じ方法で、標題化合物１２１ｍｇを粉末として得た（収率：９０％）。
【０１４１】
m.p. 129-130 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 1.11-1.88 (m, 16H), 2.37 (s, 3H), 3.77-4.72 (m, 12H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.00-7.09 (t, 2H), 7.17-7.21 (d, 2H), 7.38-7.45 (d, 2H)
【０１４２】
実施例２５：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸（３２．２ｍｇ、０．１８ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。その後、実施例２３と同じ方法で、標題化合物１１２ｍｇを粉末として得た（収率：８５％）。
【０１４３】
m.p. 129-130 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 1.11-1.88 (m, 16H), 2.37 (s, 3H), 3.77-4.72 (m, 12H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.00-7.09 (t, 2H), 7.17-7.21 (d, 2H), 7.38-7.45 (d, 2H)
【０１４４】
実施例２６：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させた後、溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２６．３ｍｇ、０．２３ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却させ、ｎ−ヘキサン（１２ｍｌ）を徐々に加えて沈殿物を生成させた。前記反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、濾過した。得られた沈殿物をｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させて標題化合物１１２ｍｇを粉末として得た（収率：９３％）。
【０１４５】
m.p. 80-81℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.25 (m, 12H), 1.39 (d, 3H), 3.65-4.45 (m, 11H), 5.80-5.91 (dd, J=5.69 Hz, 10.17 Hz, 2H), 7.07-7.16 (t, J=8.95 Hz, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H)
【０１４６】
実施例２７：１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させた後、溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２５．５ｍｇ、０．２２ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５０分間撹拌した。その後、実施例２６と同じ方法で、標題化合物１１４ｍｇを粉末として得た（収率：９３％）。
【０１４７】
m.p. 70-71 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.84 (m, 3H), 1.11-1.27 (m, 9H), 1.42-1.58 (m, 3H), 3.95-4.88 (m, 12H), 6.86 (m, 1H), 7.01-7.18 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 2H)
【０１４８】
実施例２８：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させた後、溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２５．５ｍｇ、０．２２ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５０分間撹拌した。その後、実施例２６と同じ方法で、標題化合物１１５ｍｇを粉末として得た（収率：９５％）。
【０１４９】
m.p. 85-86℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 1.11-1.88 (m, 16H), 3.80-4.83 (m, 12H), 6.83-6.86 (m, 1H), 7.07-7.17 (t, 2H), 7.37-7.44 (d, 2H)
【０１５０】
実施例２９：ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（２ｍｌ）に溶解させた。乳酸（１８．２ｍｇ、０．２０ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。ｎ−ヘキサン（１２ｍｌ）を前記反応混合物に徐々に加え、沈殿物を形成させた。濾過によって得られた前記沈殿物をｎ−ヘキサンで洗浄した後、乾燥させ、標題化合物７９ｍｇを粉末として得た（収率：６８％）。
【０１５１】
m.p. 111-112 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.25 (m, 12H), 1.39 (m, 6H), 3.65-4.40 (m, 12H), 5.77-5.88 (dd, J=5.69 Hz, 10.17 Hz, 2H), 07-7.20 (t, J=8.95 Hz, 2H), 7.38-7.48 (m, 2H)
【０１５２】
実施例３０：１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）に溶解させた。乳酸（２０．０ｍｇ、０．２２ミリモル）を前記反応混合物に加えた後、室温で５時間撹拌した。その後、実施例２９と同じ方法で、標題化合物８２ｍｇを粉末として得た（収率：６９％）。
【０１５３】
m.p. 110-112 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.84 (m, 3H), 1.11-1.27 (m, 12H), 1.42-1.58 (m, 3H), 3.95-4.88 (m, 13H), 6.86 (m, 1H), 7.01-7.18 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 2H)
【０１５４】
実施例３１：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）と乳酸（１６．８ｍｇ、０．１９ミリモル）を実施例２９と同じ方法で反応させて、標題化合物８０ｍｇを粉末として得た（収率：６３％）。
【０１５５】
m.p. 115-117 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 1.11-1.88 (m, 19H), 3.81-4.80 (m, 13H), 6.83-6.85 (m, 1H), 7.08-7.17 (t, 2H), 7.38-7.45 (d, 2H)
【０１５６】
試験例１：薬物動態試験
マウスを使用して本発明の化合物に係る薬物動態試験を行った。実施例１ないし３で製造した化合物それぞれを２５％エタノールに溶解させ、４０ｍｇ／ｋｇ体重の容量で経口投与（ＰＯ）、または皮下注射（ＳＣ）した（Ｉ．Ｃ．Ｒ．系マウス、体重２２ないし２５ｇ、３匹／群）。投与後１０分、２０分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、３時間及び４時間後に、マウスの尾から血液サンプルを採取した。比較例として、製造例４で製造した（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を蒸留水に溶解させ、４０ｍｇ／ｋｇ体重の容量で経口投与（ＰＯ）、または皮下注射（ＳＣ）した（Ｉ．Ｃ．Ｒ．系マウス、体重２２ないし２５ｇ、４匹／群）。前記と同じ方法で、マウスの尾から血液サンプルを採取した。
【０１５７】
それぞれの化合物の血中濃度は、バイオアッセイ（bioassay）法で測定した：１％の化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）７７Ａ培養溶液を含む寒天培地（agar medium）を使用して寒天プレート（agar plate）を製作し、前記プレートに形成したウェル（wells）に、血液サンプル及び希釈された標準品（それぞれは、既知の濃度を２倍ずつ希釈して得られる）が加えられた。前記プレートを４℃で１時間保管し、サンプルが十分に広まるようにし、３７℃で１８時間インキュベーションした。阻止円の直径を測定した後、希釈された標準品から得られた検量曲線を基に、化合物の血中濃度を計算した。得られた薬物動態学的パラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、及びＡＵＣ）は、下記表１に示す。
【０１５８】
【表１】
【０１５９】
＊１：血中濃度曲線下の面積
＊２：最高血中濃度での時間
＊３：最高血中濃度
＊４：血中濃度の半減期
【０１６０】
血液サンプルのＨＰＬＣ分析結果、血液サンプル中で、試験物質が代謝物の形（すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸）で存在することが確認された。表１に示されているように、実施例１ないし３のそれぞれの化合物の経口／皮下ＡＵＣ値の比率は、それぞれ約５２％、約５４％及び約１１３％であった。従って、本発明の化合物は、すぐれた経口吸収を有する。
【０１６１】
試験例２：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定
試験例１の試験結果から、本発明による２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸誘導体は、経口投与時、高い吸収率で消化管を介して吸収された後、生体内で、２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸の形に代謝されることが分かる。
【０１６２】
前記代謝物は、本発明者らによるＷＯ２００６／０２５６３４のように、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して広範囲な抗菌活性を有し、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及びキノロン耐性菌株（ＱＲＳ）のような耐性菌に対してすぐれた抗菌活性を有する。前記代謝物、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸の多様な菌株（主に臨床分離菌株）に対する最小発育阻止濃度も、ＷＯ２００６／０２５６３４号と同じ方法で測定された。その結果を表２に示す。
【０１６３】
【表２】
【０１６４】
前記表２から分かるように、本発明による化合物の代謝物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対する広範囲な抗菌活性を有しており、またＭＲＳＡ及びＱＲＳ、特にブドウ球菌（Staphylococcus）、連鎖球菌（Streptococcus）及びクレブシエラ菌株（Klebsiella strain）に対してすぐれた抗菌活性を有する。
【０１６５】
試験例３：粉末Ｘ線回折測定（powder Ｘ−ray diffractometry）
実施例１０で製造されたピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩を、偏光顕微鏡（polar microscope）を使用して観察した結果、結晶型が確認された。粉末Ｘ線回折結果を表３に示す。
【０１６６】
【表３】
【０１６７】
試験例４：化学的安定性試験
実施例１０で製造されたピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩の安定性試験を行った。実施例１０で製造した化合物５００ｍｇをガラスビンに入れ、４０℃と７５％湿度との条件で、１週、２週、３週及び１ヵ月で化合物のＨＰＬＣ純度を測定した。ＨＰＬＣ純度は、初期ＨＰＬＣ含有量に対比して、それぞれの測定されたＨＰＬＣ含有量を比較して求めた。その結果を下記表４に示す。
【０１６８】
【表４】
【０１６９】
表４から分かるように、エステル誘導体を酸付加塩形態に転換する場合、前記酸付加塩が高い化学的安定性を示すことが明らかになった。
【０１７０】
試験例５：急性毒性実験
実施例１の化合物の急性毒性をいくつかの群のＩ．Ｃ．Ｒ．マウス（それぞれ１０匹ずつ）を使用して測定した。実施例１の化合物を５００ｍｇ／ｋｇ、１，０００ｍｇ／ｋｇ、２，０００ｍｇ／ｋｇ容量で経口投与した。経口投与後７日間、体温変化、体重変化、死亡を観察した。その結果、死亡したマウスはなく、明確な体温変化、体重減少も観察されなかった。従って、ＬＤ５０は、２，０００ｍｇ／ｋｇ以上の高いレベルである。従って、実施例１の化合物は、ほとんど毒性がない抗生物質である。
【０１７１】
また、実施例１０及び１７の化合物の急性毒性を２群のＩ．Ｃ．Ｒ．マウス（それぞれ５匹／２グループ）を使用して測定した。実施例１０及び１７の化合物を、１，０００ｍｇ／ｋｇ、２，０００ｍｇ／ｋｇ、３，０００ｍｇ／ｋｇ容量で経口投与した。経口投与後７日間、体温変化、体重変化、死亡を観察した。その結果、死亡したマウスはなく、明確な体温変化、体重減少も全く観察されなかった（図１及び２参照）。従って、ＬＤ５０は、少なくとも３，０００ｍｇ／ｋｇ以上の高いレベルである。従って、実施例１０及び１７の化合物は、無毒性の抗生物質である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルで選択的に置換された直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルキルで選択的に置換されたＣ４−Ｃ７シクロアルキル基であり；ｎは、０または１である。
【請求項２】
前記薬学的に許容可能な塩が、化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩である請求項１に記載のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記酸付加塩が、塩酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸からなる群から選択された無機酸の付加塩；または酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸及びジフェニルホスフィン酸からなる群から選択された有機酸の付加塩である請求項２に記載のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記酸付加塩が、リン酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、または乳酸の付加塩である請求項２に記載のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
下記化合物からなる群から選択される請求項１に記載のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩：
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
シクロヘキシルアセトキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
（１−メチルシクロヘキサンカルボキシ）メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
イソバレロイルメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
ｎ−デカノイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
１−（アセトキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩；及び
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩。
【請求項６】
下記化合物からなる群から選択される請求項１に記載のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩：
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその酸付加塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその酸付加塩；及び
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその酸付加塩。
【請求項７】
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩 。
【請求項８】
化学式２の化合物を化学式３の化合物と反応させることを含む、化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法：
【化２】
【化３】
【化４】
式中、Ｍは、水素原子またはアルカリ金属であり；Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｒ１、Ｒ２及びｎは、請求項１で定義した通りである。
【請求項９】
化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及びピリジンからなる群から一種以上選択された塩基の存在下で行われる請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応が、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウムからなる群から一種以上選択された四級アンモニウム塩の存在下で行われる請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、及びジメチルスルホキシドからなる群から一種以上選択された有機溶媒の存在下で行われる請求項８に記載の製造方法。
【請求項１２】
化学式１のカルバペネム誘導体を酸と反応させることを含む化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩の製造方法：
【化５】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、請求項１で定義した通りである。
【請求項１３】
前記酸が、塩酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸からなる群から選択された無機酸；または酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸及びジフェニルホスフィン酸からなる群から選択された有機酸である請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記酸が、リン酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、または乳酸である請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記反応が、アセトン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルからなる群から一種以上選択された有機溶媒中で行われる請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１６】
前記化学式１のカルバペネム誘導体が、請求項８〜１１のうちいずれか１項に記載の製造方法で製造される請求項１２〜１５のうちいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１７】
有効成分として、化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む抗生物質の組成物。
【請求項１８】
前記薬学的に許容可能な塩が、化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩である請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
有効成分として、ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む抗生物質の組成物。
【請求項１】
化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルで選択的に置換された直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ１２アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルキルで選択的に置換されたＣ４−Ｃ７シクロアルキル基であり；ｎは、０または１である。
【請求項２】
前記薬学的に許容可能な塩が、化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩である請求項１に記載のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記酸付加塩が、塩酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸からなる群から選択された無機酸の付加塩；または酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸及びジフェニルホスフィン酸からなる群から選択された有機酸の付加塩である請求項２に記載のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記酸付加塩が、リン酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、または乳酸の付加塩である請求項２に記載のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
下記化合物からなる群から選択される請求項１に記載のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩：
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
シクロヘキシルアセトキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
（１−メチルシクロヘキサンカルボキシ）メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
イソバレロイルメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
ｎ−デカノイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
１−（アセトキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの塩酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのマレイン酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのフマル酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのベンゼンスルホン酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩；
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩；
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩；及び
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの乳酸塩。
【請求項６】
下記化合物からなる群から選択される請求項１に記載のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩：
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその酸付加塩；
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその酸付加塩；及び
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートまたはその酸付加塩。
【請求項７】
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩 。
【請求項８】
化学式２の化合物を化学式３の化合物と反応させることを含む、化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法：
【化２】
【化３】
【化４】
式中、Ｍは、水素原子またはアルカリ金属であり；Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｒ１、Ｒ２及びｎは、請求項１で定義した通りである。
【請求項９】
化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及びピリジンからなる群から一種以上選択された塩基の存在下で行われる請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応が、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウムからなる群から一種以上選択された四級アンモニウム塩の存在下で行われる請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、及びジメチルスルホキシドからなる群から一種以上選択された有機溶媒の存在下で行われる請求項８に記載の製造方法。
【請求項１２】
化学式１のカルバペネム誘導体を酸と反応させることを含む化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩の製造方法：
【化５】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、請求項１で定義した通りである。
【請求項１３】
前記酸が、塩酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸からなる群から選択された無機酸；または酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸及びジフェニルホスフィン酸からなる群から選択された有機酸である請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記酸が、リン酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、または乳酸である請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記反応が、アセトン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルからなる群から一種以上選択された有機溶媒中で行われる請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１６】
前記化学式１のカルバペネム誘導体が、請求項８〜１１のうちいずれか１項に記載の製造方法で製造される請求項１２〜１５のうちいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１７】
有効成分として、化学式１のカルバペネム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む抗生物質の組成物。
【請求項１８】
前記薬学的に許容可能な塩が、化学式１のカルバペネム誘導体の酸付加塩である請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
有効成分として、ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートのリン酸塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む抗生物質の組成物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１１−５０４４９５（Ｐ２０１１−５０４４９５Ａ）
【公表日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３４８８３（Ｐ２０１０−５３４８８３）
【出願日】平成２０年１１月１８日（２００８．１１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００６７８２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６６９１７
【国際公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【出願人】（５１００７６１６６）クジェ ファーマシューティカル インダストリアル カンパニー リミテッド (2)
【出願人】（５９１１９９３３８）コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジー (16)
【氏名又は名称原語表記】ＫＯＲＥＡ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月１８日（２００８．１１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００６７８２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６６９１７
【国際公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【出願人】（５１００７６１６６）クジェ ファーマシューティカル インダストリアル カンパニー リミテッド (2)
【出願人】（５９１１９９３３８）コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジー (16)
【氏名又は名称原語表記】ＫＯＲＥＡ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ
【Ｆターム（参考）】
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