２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体のエナンチオマー体の製造方法。
本発明は式（Ｉ）の、２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体のエナンチオマー体を式（ＩＩ）の化合物から不斉水素化により製造するための方法に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不斉水素化による式Ｉの２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体のエナンチオマー体を製造する方法に関する。この式Ｉの化合物は、ＩｋＢキナーゼ阻害剤製造のために好適な中間体である（ＷＯ０１／３０７７４Ａ１、ＷＯ２００４／０２２５５３）。
【背景技術】
【０００２】
α，β−ジアミノプロピオン酸誘導体が、スキーム１に従って、ロジウム触媒による不斉水素化により製造できることは公知である(J. Org. Chem., Vol. 66, 11, 2001, pages 4141-4147)。しかしながら、この不斉水素化は、両方の窒素原子がアシル化されている場合のみ首尾よく行なわれる。
【化１】
Ｎ，Ｎ−ジメチレンアミン又はＮ，Ｎ−ジエチレンアミンを水素化する試みは成功しなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
この度、不斉合成は、式ＩＩの化合物に対してさえも成功することが分かった。式Ｉの化合物の合成は、高収率、高エナンチオ選択性を以って首尾よく行なわれる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
それ故、本発明は、式Ｉ：
【化２】
ここで、Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして、互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
３）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又はＲ１１により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ１１は、
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ；
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
ｃ）−ＣＮ；
ｄ）−ＣＦ3；
ｅ）−ＯＲ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｆ）−Ｎ（Ｒ5）−Ｒ6、ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立に、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；又は
ｈ）−Ｓ（Ｏ）x−Ｒ5、ここで、ｘは、整数の０、１又は２であり、そして、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
である；
４）−ＣＨ（Ｒ７）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ若しくは臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；又は
５）４〜１５員環のＨｅｔ環、ここでＨｅｔ環は、置換されていないか、又は−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルにより、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
であり；
Ｒ３は、
１）水素原子；
２） −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
３）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ又は臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
４）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3；又は
５）−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ又は臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
であり；
Ｒ４は、
１） 水素原子；
２） −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；又は
３）−ＣＨ（Ｒ８）−アリール、ここで、Ｒ８は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
である；
の化合物を得るための方法であって、
式ＩＩ：
【化３】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々式Ｉで定義した通りであり、
化合物は二重結合上で、Ｅ又はＺ配置で存在しても良い；
の化合物を、水素及び触媒の存在下で水素化することを含む方法に関する。
【０００５】
本発明は、更に、式Ｉ、ここで、
Ｒ１は、フェニル又は水素原子であり；
Ｒ２は、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジル又はチアゾリルは、置換されていないか又はフッ素若しくは塩素で置換され；及び
Ｒ３は、フェニル又は−Ｏ−ＣＨ2−フェニルであり；そして、
Ｒ４は、メチル又はエチルである；
の化合物を得るための方法に関する。
【０００６】
本発明は、更に、式ＩＩＩ：
【化４】
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、各々、式Ｉにおいて定義された通りである；
の化合物、又はそれらの塩を得るための方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化５】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々、式Ｉにおいて定義された通りである；
の化合物を水素及び触媒の存在下で水素化して、式Ｉ：
【化６】
の化合物に転換すること；及び
ｂ）得られた式Ｉの化合物を式ＩＩＩの化合物に転換すること；
を含む方法に関する。
【０００７】
方法工程ｂ）は、例えば、T.Greene, P.Wuts による Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscienceに記載の、アミド又はカルバメートの開裂のための反応条件に従って行われる。選択された反応条件、ここでは、殊に強塩基性条件の如何によって、式Ｉの化合物の式ＩＩＩの化合物への直接転換により、不斉水素化によるキラル中心でのラセミ化、又は他の望ましくない副反応が起こる。これは、式Ｉの化合物を化合物ＩＶに転換する場合、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を導入するために、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル又は別の試剤を用いて、防ぐことができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はトルエンの様な好適な溶媒中で、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などのアシル化触媒の助力によって導入される。
反応温度は、０〜１２０℃であり、好ましくは、２０〜４０℃である。
反応時間は、混合物の組成、選択した温度範囲の如何によって、一般的には、０.５〜２４時間である。
得られた式ＩＶの化合物は、次いで、マグネシウムメトキシドの様な穏やかな条件で、式Ｉａの化合物へ転換される。
【０００８】
式ＩＩＩの化合物への転換は、典型的には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基の開裂のための、T.Greene, P.Wuts による Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscienceに記述された文献で知られている反応条件下で行われる。
【化７】
【０００９】
それ故、本発明は、更に、式ＩＩＩの化合物を得るための方法であって、
ａ）式ＩＩ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及Ｒ４は、各々、式Ｉで定義した通りである、の化合物を、水素及び触媒の存在下で水素化し、それを式Ｉの化合物へ転換すること；
ｂ）得られた式Ｉの化合物を、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル及びアシル化触媒、例えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と反応させ、式ＩＶ：
【化８】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉで定義した通りである；
の化合物を得ること；
ｃ）次いで、得られた式ＩＶの化合物を式Ｉａ：
【化９】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々式Ｉで定義した通りである；
の化合物に転換すること；
ｄ）得られた式Ｉａの化合物を式ＩＩＩ、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、各々、式Ｉで定義した通りである、の化合物又はそれらの塩に転換すること；
を含む方法に関する。
【００１０】
式ＩＶの化合物の式Ｉａの化合物への転換は、例えば、水酸化リチウム、ヒドラジン又はマグネシウムメトキシドの様な塩基で処理することにより達成される（文献：J. Org. Chem. 1997, 62, 7054-7057）。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、適切な溶媒中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸との処理の様な標準条件下で脱離し、式ＩＩＩの化合物を得る。
望ましくないエナンチオマーは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール及びそれらのエステルなどの適切な溶媒から式Ｉ又はＩＩＩの化合物を結晶化することにより減らされる。式ＩＩＩの化合物の場合、結晶化は、好ましくは、塩酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩の様なそれらの（酸性）塩の形で行われる。これらの条件下では、＞９９％の光学的純度が達成される。適切には、全反応工程は、化合物ＩＶ及びＩａを単離することなくワンポット法で行うことが出来る。この場合得られる収率及び光学的純度は、上記の値に対応する。
【００１１】
用語「触媒」は、例えば、E.N.Jacobson, A.Pfaltz, H.Yamamoto による Comprehensive Asymmetric Catalysis, Springer-Verlag, 1999 または X.ZhangによるChemical Reviews, 2003, 103, 3029-3069、及び、そこで引用された文献において記載された化合物、例えば、光学的に活性なロジウム、ルテニウム若しくはイリジウム錯体、又はそれらの混合物を意味する。触媒活性のある錯体は、金属錯体を光学活性なホスフィンと反応させることにより生成される。上記のアシル化２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体の場合、Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ又はＥｔ−Ｄｕｐｈｏｓ−ロジウム錯体は、非常に良好なエナンチオ選択性及び転換率を示す。キラルβ−アミノ酸が、触媒としてＢＩＣＰ、ｔ−Ｂｕ−ＢｉｓＰ、ＢＤＰＭＩ、Ｅｔ−ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ、ＭａｌＰＨＯＳ及びＭｏｎｏＰＨＯＳ型のロジウム錯体を用いることにより製造できることは、又、良く知られている。
【００１２】
用語「−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル」又は「−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル」は、その炭素鎖が、直鎖状又は分枝鎖状であり、そして、１〜４個又は１〜５個の炭素原子を含む炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はペンチルを意味すると理解されている。
【００１３】
用語「−ＣＨ（Ｒ７）−」又は「−ＣＨ（Ｒ８）−」は、メチレン、エチレン、イソプロピレン、イソブチレン又はペンチレンの様な直鎖−又は分枝鎖−の炭化水素基を意味すると理解されている。例えば、Ｒ７が水素原子であり、アリールがフェニルである場合、「−ＣＨ（Ｒ７）−アリール」基はベンジル基である。
【００１４】
用語「−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール」又は「アリール」は、環に６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭素基を意味すると理解されている。−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基は、例えば、フェニル、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチルの様なナフチル、アントリル又はフルオレニルである。ナフチル基、及び特にフェニル基は、好ましいアリール基である。
【００１５】
用語「４〜１５員環のＨｅｔ環」は、４〜１５個の炭素原子を有する環系で、それらは、互いに結合した、１つ、２つ又は３つの環系で存在し、そして、１、２、３又は４個の、同一又は異なった、酸素、窒素又は硫黄のグループからのヘテロ原子を含む環系を意味すると理解される。これらの環系の例としては、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニル基がある。
【００１６】
式Ｉ又はＩＩの化合物における炭素原子上の星印は、特にその炭素原子がキラルであり、そして、その化合物は、Ｒ又はＳエナンチオマーのいずれかとして存在することを意味している。
【００１７】
式ＩＩの化合物の不斉水素化は、１０〜２００℃の温度で、そして、１〜２００ｂａｒの水素圧で、有利に行われる。触媒−反応剤のモル比は、１：１００〜１：１００００が有利である。
【００１８】
不斉水素化のための好適な溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールなどの低級アルコール、トルエンなどの芳香族炭化水素、アセトンなどのケトン、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル及びテトラヒドロフランなどのエーテルがある。
【００１９】
式Ｉ、ＩＩＩ及びＩＶのような光学的に活性な２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体は、エナンチオマー混合物及びそれらの塩を含め又、本発明の主題物質の一部を形成する。エナンチオマー混合物は、ここでは特に、１つのエナンチオマーが他方と比べて濃縮されたものであることを意味すると理解するべきである。
【００２０】
式ＩＩの化合物は公知であるか、又は、例えば、式ＶＩ、ここで、Ｒ３及びＲ４は各々上記で定義されたものである、の化合物を、式Ｖ、ここで、Ｒ１及びＲ２は各々上記で定義されたものである、のアミンと反応させることにより、製造することが出来る。
【化１０】
【００２１】
反応温度は、０〜１２０℃、好ましくは、２０〜６０℃である。
反応時間は、混合物の組成及び選択された温度範囲の如何によるが一般的には０.５〜８時間である。次いで、得られた式ＩＩの化合物は、水性処理、及び、例えば、酢酸エチル若しくはジクロロメタンの様な好適な溶媒による抽出、又は結晶化により、反応混合物から取り出される。
【００２２】
本発明の更なる態様は、式ＩＩ：
ここで、Ｒ１及びＲ２は同一か又は異なり、そして、互いに独立に、
１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又はＲ１１により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ１１は、
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ；
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
ｃ）−ＣＮ；
ｄ）−ＣＦ3；
ｅ）−ＯＲ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｆ）−Ｎ（Ｒ5）−Ｒ6、ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立に、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；又は
ｈ）−Ｓ（Ｏ）x−Ｒ5、ここで、ｘは、整数の０、１又は２であり、そして、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
であり；又は
２）４〜１５員環のＨｅｔ環、ここで、Ｈｅｔ環は、置換されていないか、又は−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルにより、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
であり；
【００２３】
Ｒ３は、
１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ又は臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
２）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3；又は
３）−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ若しくは臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
であり；
Ｒ４は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；又は
３）−ＣＨ（Ｒ８）−アリール、ここで、Ｒ８は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
である；
の新規な化合物に関する。
【００２４】
本発明の更なる態様は、式ＩＶ：
【化１１】
ここで、Ｒ１及びＲ２は同一か又は異なり、そして互いに独立に、
１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又はＲ１１により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ１１は、
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ；
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
ｃ）−ＣＮ；
ｄ）−ＣＦ3；
ｅ）−ＯＲ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｆ）−Ｎ（Ｒ5）−Ｒ6、ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立に、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、ここで、Ｒ5は、水素原子若しくは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；又は
ｈ）−Ｓ（Ｏ）x−Ｒ5、ここで、ｘは、整数の０、１若しくは２であり、そして、Ｒ5は、水素原子若しくは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
であり；又は
２）４〜１５員環のＨｅｔ環、ここで、Ｈｅｔ環は、置換されていないか、又は−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルにより、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
であり；
【００２５】
Ｒ３は、
１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ又は臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
２）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3；又は
３）−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ若しくは臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
であり；
Ｒ４は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；又は
３）−ＣＨ（Ｒ８）−アリール、ここで、Ｒ８は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
である；
の新規な化合物に関する。
【００２６】
本発明は更に、式ＩＶの新規な化合物を得るための方法であって、
ａ）式ＩＩ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々式ＩＩの新規化合物において定義された通りである、の化合物を、水素及び触媒の存在下で水素化し、それを式Ｉの化合物へ転換すること；
ｂ）得られた式Ｉの化合物を、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の様なアシル化触媒と反応させて、式ＩＶ：
【化１２】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式ＩＩの新規化合物において定義された通りである；
の化合物を得ることを含む方法に関する。
【００２７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、ＩｋＢキナーゼ阻害剤（ＷＯ０１／３０７７４Ａ１）の製造のための中間体として好適である。
【００２８】
以下に、実施例を参照しながら、本発明を詳細に説明する。最終生成物は、一般的には、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）で測定され、各々の場合、主ピーク又は２つの主ピークが報告される。温度は摂氏で報告され、ＲＴは室温（２２〜２６℃）を意味する。使用される略号は、説明されるか、又は、通常の慣例に対応している。
【００２９】
〔実施例１〕
２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチルの製造
【化１３】
２−ベンゾイルアミノ−３−ジメチルアミノアクリル酸メチル（６６ｇ、２６６ｍｍｏｌ）及びジフェニルアミン（５０ｇ、２９５ｍｍｏｌ）を、４０℃で、イソプロパノール（１,３００ｍｌ）に溶解した。溶液を濃塩酸（６０ｍｌ、７２５ｍｍｏｌ）と５分以内で混合し、更に、１０分間撹拌した。溶媒（５５０ｍｌ）を減圧下で蒸発させ、懸濁液を１０℃に冷却し、結晶化した生成物を濾別した。
収率：８３.５ｇ（理論値の８４％）
1ＨＮＭＲ：３.６２（ｓ，３Ｈ），６.９５−７.１０（ｍ，６Ｈ），７.２０−７.３０（ｍ，８Ｈ），７.３２−７.４０（ｍ，１Ｈ），７.６１（ｓ，１Ｈ），８.７０（ｓ，１Ｈ）。
【００３０】
〔実施例２〕
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチルの製造
【化１４】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジメチルアミノアクリル酸メチル （３６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）及びジフェニルアミン（２４.１２ｇ、１４２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（６３０ｍｌ）中に、４０℃で溶解した。続いて、溶液を濃塩酸（１７.４ｍｌ）と、５分以内で混合し、そして、４０℃において、更に３０分間撹拌した。反応溶液を３００ｍｌまで濃縮し、水（３００ｍｌ）を徐々に混合した。結晶化した生成物を吸引濾過し、減圧下、４０℃で乾燥した。
収率：３０.５ｇ（理論値の５９％）
1ＨＮＭＲ：３.６２（ｓ，３Ｈ），４.６８（ｓ，２Ｈ），６.９５−７.１０（ｍ，６Ｈ），７.２０−７.５０（ｍ，９Ｈ），７.６１（ｓ，１Ｈ）。
【００３１】
〔実施例３〕
ラセミ体の２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチルの製造
【化１５】
酸素を除去したオートクレーブに、２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチル（１ｇ、２.６８ｍｍｏｌ）及びトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（４０ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ）を装填した。アルゴンでパージした後、酸素を含まないメタノール（４０ｍｌ）を加えた。オートクレーブを気密シールし、そして、溶液を室温で２０時間水素化した。オートクレーブの圧力を下げ、窒素でパージした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル６０を充填したカラムを通してクロマトグラフィーにかけた（溶出液：酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）。溶媒を減圧下で蒸発させた後、白色固体が残り、これを、方法の定式化のために、そしてキラル相上のＨＰＬＣによるエナンチオマー純度の測量のためのシステム試験として用いた。
ＨＰＬＣカラム：CHIRALPAK OD ４×２５０、
溶出液：４５：２：１ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ＋ジチルアミン（０.１％）、
温度：３０℃、
反応物質の保持時間：１３.２分、
Ｓ−異性体の保持時間：１１.８分、
Ｒ−異性体の保持時間：１４.２分
収率：０.５ｇ（理論値の５０％）、
1ＨＮＭＲ：３.６２（ｓ，３Ｈ），４.１５−４.３５（ｍ，２Ｈ），４.７５−４.９０（ｍ，１Ｈ），６.９０−７.０５（ｍ，６Ｈ），７.２０−７.３０（ｍ，４Ｈ），７.４０−７.４８（ｍ，２Ｈ），７.５０−７.６０（ｍ，１Ｈ），７.７０−７.７８（ｄ，２Ｈ），８.８５（ｄ，１Ｈ）。
【００３２】
〔実施例４〕
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチルの製造
【化１６】
酸素及び湿気を除去したアンプルに、２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチル（１００ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ）及び［（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ−Ｒｈ］ＢＦ４（１.９ｍｇ、０.００２６ｍｍｏｌ、０.０１当量）を装填した。アルゴンでパージした後、酸素を含まないメタノール（５ｍｌ）を加えた。アンプルを気密シールし、水素圧２０ｂａｒで、２４時間オートクレーブ中で水素化した。オートクレーブの圧力を下げ、窒素でパージした。水素化の転換率はＨＰＬＣで測定した。エナンチオ選択率は、実施例４で記述した方法によるキラル相カラムのＨＰＬＣで測量した。［（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ−Ｒｈ］ＢＦ4触媒で、対応するＲ誘導体が、
同一の収率及びエナンチオ純度で得られた。
ｅｅ：８７％。
【００３３】
〔実施例５〕
（Ｓ）−及び（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチルの製造
実施例４と同様に、２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチルを種々の触媒及び溶媒を用いて水素化した。事前に製造しなかった触媒の場合においては、活性触媒は、光学的に活性なホスフィン配位子、及びロジウム（Ｉ）塩として等モルの［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］2からその場で製造された。結果は下記の表１にまとめられている。
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
【表３】
【００３６】
〔実施例６〕
酸素を除去したオートクレーブに、表１で特定された量の、２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチル及び［（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳ−Ｒｈ］ＣＦ3ＳＯ3を装填した。アルゴンでパージした後、以下に特定された量の、酸素を除去したメタノールを加えた。オートクレーブを気密シールし、水素圧３０ｂａｒで、室温において、２０時間水素化した。オートクレーブの圧力を下げ、窒素でパージした。水素化の転換率はＨＰＬＣで測定した。エナンチオ選択率は、実施例４で記述した方法によるキラル相カラムのＨＰＬＣで測定した。表２に結果を示す。
【表４】
【００３７】
〔実施例７〕
酸素を除去したオートクレーブに、表２で特定された量の、２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチル及び［（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ−Ｒｈ］ＢＦ4を装填した。アルゴンでパージした後、以下に特定された量の、酸素を除去したメタノールを加えた。オートクレーブを気密シールし、水素圧３０ｂａｒで、室温において、２０時間水素化した。オートクレーブの圧力を下げ、窒素でパージした。溶液を濾過し、同量の水を４０℃で混合し、室温で２時間撹拌した。結晶化した生成物を吸引濾過し、減圧下、４５℃で恒量になるまで乾燥した。水素化の転換率はＨＰＬＣで測定した。エナンチオ選択率は、実施例４で記述した方法によるキラル相カラムのＨＰＬＣで測量した。結果を表３に示す。
【表５】
【００３８】
〔実施例８〕
【化１７】
酸素を除去したオートクレーブに、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチル（１ｇ、２.６８ｍｍｏｌ）及びトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（４０ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ）を装填した。アルゴンでパージした後、酸素を除去したメタノール（４０ｍｌ）を加えた。オートクレーブを気密シールし、溶液を室温で、２０時間水素化した。オートクレーブの圧力を下げ、窒素でパージした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル６０を充填したカラムを用いて精製した（溶出液：酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）。溶媒を減圧下で蒸発させた後、白色固体が残り、これを、方法の定式化のために、そしてキラル相上のＨＰＬＣによるエナンチオマー純度の測定のためのシステム試験として用いた。
ＨＰＬＣカラム：Chiralpak OD ４×２５０、
溶出液：５０：２：１ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ＝＋０.１％ジエチルアミン、
温度：３０℃、
反応物質の保持時間：１９.２分、
Ｓ−異性体の保持時間：１４.６分、
Ｒ−異性体の保持時間：１６.０分、
収率：０.２ｇ（理論値の２０％）
1ＨＮＭＲ：３.６０（ｓ，３Ｈ），３.９５−４.１５（ｍ，２Ｈ），４.３５−４.４５（ｍ，１Ｈ），４.９２−５.０５（ｍ，２Ｈ），６.９０−７.００（ｍ，６Ｈ），７.１５−７.４０（ｍ，９Ｈ），７.８５−７.９０（ｄ，１Ｈ）。
【００３９】
〔実施例９〕
【化１８】
実施例５と同様に、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチルを種々の触媒と溶媒を用いて水素化した。事前に製造しなかった触媒においては、活性触媒は、光学的に活性なホスフィン配位子、及びロジウム（Ｉ）塩として等モルの［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］2からその場で製造された。結果は下記の表１にまとめられている。
【００４０】
【表６】
【００４１】
【表７】
【００４２】
〔実施例１０〕
（Ｓ）−２−（ベンゾイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチルの製造
【化１９】
（Ｓ）−２−（ベンゾイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチル（１８.７ｇ、ｅｅ＝８５％）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０.６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１.２ｇ）をアセトニトリル（９０ｍｌ）中に溶解し、４０℃で３時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、残った残留物をジイソプロピルエーテルに取り込み、熱い状態で濾過した。生成物を、一夜かけて無色の固体に結晶化させた。
収率：２３.７ｇ（理論値の８８％）
1ＨＮＭＲ：１.３８（ｓ，９Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），４.３５−４.５８（ｍ，２Ｈ），５.４５−５.５２（ｍ，１Ｈ），６.９３−７.０５（ｍ，６Ｈ），７.１３−７.１８（ｍ，２Ｈ），７.２２−７.３０（ｍ，４Ｈ），７.３２−７.３０（ｍ，２Ｈ），７.４５−７.５２（ｍ，１Ｈ）。
【００４３】
〔実施例１１〕
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチルの製造
【化２０】
（Ｓ）−２−（ベンゾイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチル（１.３ｇ）をメタノール（１３ｍｌ）に溶解し、メタノール中の１Ｍのマグネシウムメトキシド溶液（２.７４ｍｌ）と混合した。溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り込み、水で洗浄した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を少量のジイソプロピルエーテル／ヘプタンから結晶化させた。
収率：０.９５ｇ（理論値の９０％）
1ＨＮＭＲ：１.３８（ｓ，９Ｈ），３.５５（ｓ，３Ｈ），４.１０−４.２５（ｍ，２Ｈ），４.５０−４.６２（ｍ，１Ｈ），５.１０−５.２５（ｍ，１Ｈ），６.９０−７.０５（ｍ，６Ｈ），７.２０−７.３０（ｍ，４Ｈ）。
【００４４】
〔実施例１２〕
（Ｓ）−２−アミノ−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチル・ｐ−トルエンスルホナートの製造
【化２１】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチル（１８.５ｇ、ｅｅ＝８５％）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、そして、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５０ｍｌ）と混合した。溶液を還流下で３０分間加熱し、次いで、減圧下で体積１００ｍｌになるまで濃縮した。溶液を水で洗浄し、ｐ−トルエンスルホン酸（９ｇ）と混合した。ｎ−ブタノール（１２５ｍｌ）を加え、残留したジクロロメタンを蒸発させた。ｐ−トルエンスルホン酸塩を結晶化させるため、溶液を室温に冷却し、終夜撹拌した。固体を吸引濾過し、減圧下で恒量になるまで乾燥した。
収率：１６.６ｇ（理論値の８１％、所望の異性体を基準にして）
1ＨＮＭＲ：２.３８（ｓ，３Ｈ），３.３０（ｓ，３Ｈ），４.１０−４.３５（ｍ，３Ｈ），５.４５−５.５２（ｍ，１Ｈ），６.７３−６.９５（ｍ，６Ｈ），７.０１−７.０５（ｍ，２Ｈ），７.１０−７.１８（ｍ，４Ｈ），７.５８−７.６２（ｍ，２Ｈ），８.３０−８.５５（ｓ，ｂｒｏａｄ，３Ｈ，ＮＨ）。
ｅｅ：９９％。
【００４５】
〔実施例１３〕
２ベンゾイルアミノ−３−フェニルアミノアクリル酸メチルの製造
【化２２】
２−ベンゾイルアミノ−３−ジメチルアミノアクリル酸メチル（１０ｇ、３９.５ｍｍｏｌ）及びアニリン（１１.１ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を４０℃で、イソプロパノール（２００ｍｌ）に溶解した。溶液を５分以内に濃塩酸（３.６ｍｌ、４３.５ｍｍｏｌ）と混合し、更に１０分間撹拌した。脱イオン水（２００ｍｌ）を加え、懸濁液を１０℃に冷却し、結晶化した生成物を濾別した。
収率： １１.５ｇ（理論値の９２％）
1ＨＮＭＲ：３.６２（ｓ，３Ｈ）；６.９０−７.００（ｍ，１Ｈ）；７.１９（ｄ，２Ｈ）；７.２５−７.３０（ｍ，２Ｈ）；７.４８−７.６１（ｍ，３Ｈ）；７.９３（ｄ，１Ｈ）；８.０２（ｄ，２Ｈ）；８.９０（ｄ，１Ｈ）；９.１５（ｓ，１Ｈ）。
【００４６】
〔実施例１４〕
２−ベンゾイルアミノ−３−（４−フルオロフェニルアミノ）アクリル酸メチルの製造
【化２３】
２−ベンゾイルアミノ−３−ジメチルアミノアクリル酸メチル（１０ｇ、３９.５ｍｍｏｌ）及び４−フルオロアニリン（１１.４ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を４０℃で、イソプロパノール（２００ｍｌ）に溶解した。溶液を５分以内に濃塩酸（３.６ｍｌ、４３.５ｍｍｏｌ）と混合し、更に３０分間撹拌した。懸濁液を１０℃に冷却し、結晶化した生成物を濾別した。
収率： １２.４ｇ（理論値の９４％）
1ＨＮＭＲ：３.６２（ｓ，３Ｈ）；７.０５−７.２４（ｍ，４Ｈ）；７.４８−７.５２（ｍ，３Ｈ）；７.８８（ｄ，１Ｈ）；８.００−８.０４（ｍ，２Ｈ）；８.９０（ｄ，１Ｈ）；９.１５（ｓ，１Ｈ）。
【００４７】
〔実施例１５〕
２−ベンゾイルアミノ−３−（ピリジン−２−イルアミノ）アクリル酸メチルの製造
【化２４】
２−ベンゾイルアミノ−３−ジメチルアミノアクリル酸メチル（１０ｇ、３９.５ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリジン（１１.３ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を４０℃で、イソプロパノール（２００ｍｌ）に溶解した。溶液を５分以内に濃塩酸（３.９６ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）と混合し、更に３０分間撹拌した。懸濁液を１０℃に冷却し、結晶化した生成物を濾別した。
収率：７.３ｇ（理論値の６０％）
1ＨＮＭＲ：３.６２（ｓ，３Ｈ）；６.９２−６.９７（ｍ，１Ｈ）；７.０２（ｄ，１Ｈ）；７.４５−７.７０（ｍ，４Ｈ）；８.０２（ｄ，２Ｈ）；８.２２−８.２４（ｍ，１Ｈ）；８.６０（ｄ，１Ｈ）；９.２２（ｓ，１Ｈ）；９.４５（ｄ，１Ｈ）。
【００４８】
〔実施例１６〕
２−ベンゾイルアミノ−３−（チアゾール−２−イルアミノ）アクリル酸メチルの製造
【化２５】
２−ベンゾイルアミノ−３−ジメチルアミノアクリル酸メチル（１０ｇ、３９.５ｍｍｏｌ）及び２−アミノチアゾール（１１.３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を４０℃で、イソプロパノール（２００ｍｌ）に溶解した。溶液を５分以内に濃塩酸（３.９６ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）と混合し、更に６０分間撹拌した。脱イオン水（７５ｍｌ）を加え、懸濁液を終夜冷却し、結晶化した生成物を濾別した。
収率： ８.６ｇ（理論値の７０％）
1ＨＮＭＲ：３.６２（ｓ，３Ｈ）；７.０８（ｄ，１Ｈ）；７.３２（ｄ，１Ｈ）；７.４５−７.６０（ｍ，３Ｈ）；８.０２（ｄ，２Ｈ）；８.２２（ｄ，１Ｈ）；９.２８（ｓ，１Ｈ）；１０.４５（ｄ，１Ｈ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不斉水素化による式Ｉの２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体のエナンチオマー体を製造する方法に関する。この式Ｉの化合物は、ＩｋＢキナーゼ阻害剤製造のために好適な中間体である（ＷＯ０１／３０７７４Ａ１、ＷＯ２００４／０２２５５３）。
【背景技術】
【０００２】
α，β−ジアミノプロピオン酸誘導体が、スキーム１に従って、ロジウム触媒による不斉水素化により製造できることは公知である(J. Org. Chem., Vol. 66, 11, 2001, pages 4141-4147)。しかしながら、この不斉水素化は、両方の窒素原子がアシル化されている場合のみ首尾よく行なわれる。
【化１】
Ｎ，Ｎ−ジメチレンアミン又はＮ，Ｎ−ジエチレンアミンを水素化する試みは成功しなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
この度、不斉合成は、式ＩＩの化合物に対してさえも成功することが分かった。式Ｉの化合物の合成は、高収率、高エナンチオ選択性を以って首尾よく行なわれる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
それ故、本発明は、式Ｉ：
【化２】
ここで、Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして、互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
３）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又はＲ１１により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ１１は、
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ；
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
ｃ）−ＣＮ；
ｄ）−ＣＦ3；
ｅ）−ＯＲ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｆ）−Ｎ（Ｒ5）−Ｒ6、ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立に、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；又は
ｈ）−Ｓ（Ｏ）x−Ｒ5、ここで、ｘは、整数の０、１又は２であり、そして、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
である；
４）−ＣＨ（Ｒ７）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ若しくは臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；又は
５）４〜１５員環のＨｅｔ環、ここでＨｅｔ環は、置換されていないか、又は−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルにより、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
であり；
Ｒ３は、
１）水素原子；
２） −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
３）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ又は臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
４）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3；又は
５）−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ又は臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
であり；
Ｒ４は、
１） 水素原子；
２） −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；又は
３）−ＣＨ（Ｒ８）−アリール、ここで、Ｒ８は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
である；
の化合物を得るための方法であって、
式ＩＩ：
【化３】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々式Ｉで定義した通りであり、
化合物は二重結合上で、Ｅ又はＺ配置で存在しても良い；
の化合物を、水素及び触媒の存在下で水素化することを含む方法に関する。
【０００５】
本発明は、更に、式Ｉ、ここで、
Ｒ１は、フェニル又は水素原子であり；
Ｒ２は、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジル又はチアゾリルは、置換されていないか又はフッ素若しくは塩素で置換され；及び
Ｒ３は、フェニル又は−Ｏ−ＣＨ2−フェニルであり；そして、
Ｒ４は、メチル又はエチルである；
の化合物を得るための方法に関する。
【０００６】
本発明は、更に、式ＩＩＩ：
【化４】
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、各々、式Ｉにおいて定義された通りである；
の化合物、又はそれらの塩を得るための方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化５】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々、式Ｉにおいて定義された通りである；
の化合物を水素及び触媒の存在下で水素化して、式Ｉ：
【化６】
の化合物に転換すること；及び
ｂ）得られた式Ｉの化合物を式ＩＩＩの化合物に転換すること；
を含む方法に関する。
【０００７】
方法工程ｂ）は、例えば、T.Greene, P.Wuts による Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscienceに記載の、アミド又はカルバメートの開裂のための反応条件に従って行われる。選択された反応条件、ここでは、殊に強塩基性条件の如何によって、式Ｉの化合物の式ＩＩＩの化合物への直接転換により、不斉水素化によるキラル中心でのラセミ化、又は他の望ましくない副反応が起こる。これは、式Ｉの化合物を化合物ＩＶに転換する場合、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を導入するために、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル又は別の試剤を用いて、防ぐことができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はトルエンの様な好適な溶媒中で、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などのアシル化触媒の助力によって導入される。
反応温度は、０〜１２０℃であり、好ましくは、２０〜４０℃である。
反応時間は、混合物の組成、選択した温度範囲の如何によって、一般的には、０.５〜２４時間である。
得られた式ＩＶの化合物は、次いで、マグネシウムメトキシドの様な穏やかな条件で、式Ｉａの化合物へ転換される。
【０００８】
式ＩＩＩの化合物への転換は、典型的には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基の開裂のための、T.Greene, P.Wuts による Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscienceに記述された文献で知られている反応条件下で行われる。
【化７】
【０００９】
それ故、本発明は、更に、式ＩＩＩの化合物を得るための方法であって、
ａ）式ＩＩ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及Ｒ４は、各々、式Ｉで定義した通りである、の化合物を、水素及び触媒の存在下で水素化し、それを式Ｉの化合物へ転換すること；
ｂ）得られた式Ｉの化合物を、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル及びアシル化触媒、例えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と反応させ、式ＩＶ：
【化８】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉで定義した通りである；
の化合物を得ること；
ｃ）次いで、得られた式ＩＶの化合物を式Ｉａ：
【化９】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々式Ｉで定義した通りである；
の化合物に転換すること；
ｄ）得られた式Ｉａの化合物を式ＩＩＩ、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、各々、式Ｉで定義した通りである、の化合物又はそれらの塩に転換すること；
を含む方法に関する。
【００１０】
式ＩＶの化合物の式Ｉａの化合物への転換は、例えば、水酸化リチウム、ヒドラジン又はマグネシウムメトキシドの様な塩基で処理することにより達成される（文献：J. Org. Chem. 1997, 62, 7054-7057）。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、適切な溶媒中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸との処理の様な標準条件下で脱離し、式ＩＩＩの化合物を得る。
望ましくないエナンチオマーは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール及びそれらのエステルなどの適切な溶媒から式Ｉ又はＩＩＩの化合物を結晶化することにより減らされる。式ＩＩＩの化合物の場合、結晶化は、好ましくは、塩酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩の様なそれらの（酸性）塩の形で行われる。これらの条件下では、＞９９％の光学的純度が達成される。適切には、全反応工程は、化合物ＩＶ及びＩａを単離することなくワンポット法で行うことが出来る。この場合得られる収率及び光学的純度は、上記の値に対応する。
【００１１】
用語「触媒」は、例えば、E.N.Jacobson, A.Pfaltz, H.Yamamoto による Comprehensive Asymmetric Catalysis, Springer-Verlag, 1999 または X.ZhangによるChemical Reviews, 2003, 103, 3029-3069、及び、そこで引用された文献において記載された化合物、例えば、光学的に活性なロジウム、ルテニウム若しくはイリジウム錯体、又はそれらの混合物を意味する。触媒活性のある錯体は、金属錯体を光学活性なホスフィンと反応させることにより生成される。上記のアシル化２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体の場合、Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ又はＥｔ−Ｄｕｐｈｏｓ−ロジウム錯体は、非常に良好なエナンチオ選択性及び転換率を示す。キラルβ−アミノ酸が、触媒としてＢＩＣＰ、ｔ−Ｂｕ−ＢｉｓＰ、ＢＤＰＭＩ、Ｅｔ−ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ、ＭａｌＰＨＯＳ及びＭｏｎｏＰＨＯＳ型のロジウム錯体を用いることにより製造できることは、又、良く知られている。
【００１２】
用語「−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル」又は「−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル」は、その炭素鎖が、直鎖状又は分枝鎖状であり、そして、１〜４個又は１〜５個の炭素原子を含む炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はペンチルを意味すると理解されている。
【００１３】
用語「−ＣＨ（Ｒ７）−」又は「−ＣＨ（Ｒ８）−」は、メチレン、エチレン、イソプロピレン、イソブチレン又はペンチレンの様な直鎖−又は分枝鎖−の炭化水素基を意味すると理解されている。例えば、Ｒ７が水素原子であり、アリールがフェニルである場合、「−ＣＨ（Ｒ７）−アリール」基はベンジル基である。
【００１４】
用語「−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール」又は「アリール」は、環に６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭素基を意味すると理解されている。−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基は、例えば、フェニル、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチルの様なナフチル、アントリル又はフルオレニルである。ナフチル基、及び特にフェニル基は、好ましいアリール基である。
【００１５】
用語「４〜１５員環のＨｅｔ環」は、４〜１５個の炭素原子を有する環系で、それらは、互いに結合した、１つ、２つ又は３つの環系で存在し、そして、１、２、３又は４個の、同一又は異なった、酸素、窒素又は硫黄のグループからのヘテロ原子を含む環系を意味すると理解される。これらの環系の例としては、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニル基がある。
【００１６】
式Ｉ又はＩＩの化合物における炭素原子上の星印は、特にその炭素原子がキラルであり、そして、その化合物は、Ｒ又はＳエナンチオマーのいずれかとして存在することを意味している。
【００１７】
式ＩＩの化合物の不斉水素化は、１０〜２００℃の温度で、そして、１〜２００ｂａｒの水素圧で、有利に行われる。触媒−反応剤のモル比は、１：１００〜１：１００００が有利である。
【００１８】
不斉水素化のための好適な溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールなどの低級アルコール、トルエンなどの芳香族炭化水素、アセトンなどのケトン、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル及びテトラヒドロフランなどのエーテルがある。
【００１９】
式Ｉ、ＩＩＩ及びＩＶのような光学的に活性な２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体は、エナンチオマー混合物及びそれらの塩を含め又、本発明の主題物質の一部を形成する。エナンチオマー混合物は、ここでは特に、１つのエナンチオマーが他方と比べて濃縮されたものであることを意味すると理解するべきである。
【００２０】
式ＩＩの化合物は公知であるか、又は、例えば、式ＶＩ、ここで、Ｒ３及びＲ４は各々上記で定義されたものである、の化合物を、式Ｖ、ここで、Ｒ１及びＲ２は各々上記で定義されたものである、のアミンと反応させることにより、製造することが出来る。
【化１０】
【００２１】
反応温度は、０〜１２０℃、好ましくは、２０〜６０℃である。
反応時間は、混合物の組成及び選択された温度範囲の如何によるが一般的には０.５〜８時間である。次いで、得られた式ＩＩの化合物は、水性処理、及び、例えば、酢酸エチル若しくはジクロロメタンの様な好適な溶媒による抽出、又は結晶化により、反応混合物から取り出される。
【００２２】
本発明の更なる態様は、式ＩＩ：
ここで、Ｒ１及びＲ２は同一か又は異なり、そして、互いに独立に、
１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又はＲ１１により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ１１は、
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ；
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
ｃ）−ＣＮ；
ｄ）−ＣＦ3；
ｅ）−ＯＲ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｆ）−Ｎ（Ｒ5）−Ｒ6、ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立に、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；又は
ｈ）−Ｓ（Ｏ）x−Ｒ5、ここで、ｘは、整数の０、１又は２であり、そして、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
であり；又は
２）４〜１５員環のＨｅｔ環、ここで、Ｈｅｔ環は、置換されていないか、又は−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルにより、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
であり；
【００２３】
Ｒ３は、
１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ又は臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
２）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3；又は
３）−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ若しくは臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
であり；
Ｒ４は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；又は
３）−ＣＨ（Ｒ８）−アリール、ここで、Ｒ８は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
である；
の新規な化合物に関する。
【００２４】
本発明の更なる態様は、式ＩＶ：
【化１１】
ここで、Ｒ１及びＲ２は同一か又は異なり、そして互いに独立に、
１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又はＲ１１により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ１１は、
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ；
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
ｃ）−ＣＮ；
ｄ）−ＣＦ3；
ｅ）−ＯＲ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｆ）−Ｎ（Ｒ5）−Ｒ6、ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立に、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、ここで、Ｒ5は、水素原子若しくは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；又は
ｈ）−Ｓ（Ｏ）x−Ｒ5、ここで、ｘは、整数の０、１若しくは２であり、そして、Ｒ5は、水素原子若しくは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
であり；又は
２）４〜１５員環のＨｅｔ環、ここで、Ｈｅｔ環は、置換されていないか、又は−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルにより、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
であり；
【００２５】
Ｒ３は、
１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ又は臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
２）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3；又は
３）−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ若しくは臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
であり；
Ｒ４は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；又は
３）−ＣＨ（Ｒ８）−アリール、ここで、Ｒ８は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
である；
の新規な化合物に関する。
【００２６】
本発明は更に、式ＩＶの新規な化合物を得るための方法であって、
ａ）式ＩＩ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々式ＩＩの新規化合物において定義された通りである、の化合物を、水素及び触媒の存在下で水素化し、それを式Ｉの化合物へ転換すること；
ｂ）得られた式Ｉの化合物を、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の様なアシル化触媒と反応させて、式ＩＶ：
【化１２】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式ＩＩの新規化合物において定義された通りである；
の化合物を得ることを含む方法に関する。
【００２７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、ＩｋＢキナーゼ阻害剤（ＷＯ０１／３０７７４Ａ１）の製造のための中間体として好適である。
【００２８】
以下に、実施例を参照しながら、本発明を詳細に説明する。最終生成物は、一般的には、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）で測定され、各々の場合、主ピーク又は２つの主ピークが報告される。温度は摂氏で報告され、ＲＴは室温（２２〜２６℃）を意味する。使用される略号は、説明されるか、又は、通常の慣例に対応している。
【００２９】
〔実施例１〕
２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチルの製造
【化１３】
２−ベンゾイルアミノ−３−ジメチルアミノアクリル酸メチル（６６ｇ、２６６ｍｍｏｌ）及びジフェニルアミン（５０ｇ、２９５ｍｍｏｌ）を、４０℃で、イソプロパノール（１,３００ｍｌ）に溶解した。溶液を濃塩酸（６０ｍｌ、７２５ｍｍｏｌ）と５分以内で混合し、更に、１０分間撹拌した。溶媒（５５０ｍｌ）を減圧下で蒸発させ、懸濁液を１０℃に冷却し、結晶化した生成物を濾別した。
収率：８３.５ｇ（理論値の８４％）
1ＨＮＭＲ：３.６２（ｓ，３Ｈ），６.９５−７.１０（ｍ，６Ｈ），７.２０−７.３０（ｍ，８Ｈ），７.３２−７.４０（ｍ，１Ｈ），７.６１（ｓ，１Ｈ），８.７０（ｓ，１Ｈ）。
【００３０】
〔実施例２〕
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチルの製造
【化１４】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジメチルアミノアクリル酸メチル （３６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）及びジフェニルアミン（２４.１２ｇ、１４２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（６３０ｍｌ）中に、４０℃で溶解した。続いて、溶液を濃塩酸（１７.４ｍｌ）と、５分以内で混合し、そして、４０℃において、更に３０分間撹拌した。反応溶液を３００ｍｌまで濃縮し、水（３００ｍｌ）を徐々に混合した。結晶化した生成物を吸引濾過し、減圧下、４０℃で乾燥した。
収率：３０.５ｇ（理論値の５９％）
1ＨＮＭＲ：３.６２（ｓ，３Ｈ），４.６８（ｓ，２Ｈ），６.９５−７.１０（ｍ，６Ｈ），７.２０−７.５０（ｍ，９Ｈ），７.６１（ｓ，１Ｈ）。
【００３１】
〔実施例３〕
ラセミ体の２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチルの製造
【化１５】
酸素を除去したオートクレーブに、２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチル（１ｇ、２.６８ｍｍｏｌ）及びトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（４０ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ）を装填した。アルゴンでパージした後、酸素を含まないメタノール（４０ｍｌ）を加えた。オートクレーブを気密シールし、そして、溶液を室温で２０時間水素化した。オートクレーブの圧力を下げ、窒素でパージした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル６０を充填したカラムを通してクロマトグラフィーにかけた（溶出液：酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）。溶媒を減圧下で蒸発させた後、白色固体が残り、これを、方法の定式化のために、そしてキラル相上のＨＰＬＣによるエナンチオマー純度の測量のためのシステム試験として用いた。
ＨＰＬＣカラム：CHIRALPAK OD ４×２５０、
溶出液：４５：２：１ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ＋ジチルアミン（０.１％）、
温度：３０℃、
反応物質の保持時間：１３.２分、
Ｓ−異性体の保持時間：１１.８分、
Ｒ−異性体の保持時間：１４.２分
収率：０.５ｇ（理論値の５０％）、
1ＨＮＭＲ：３.６２（ｓ，３Ｈ），４.１５−４.３５（ｍ，２Ｈ），４.７５−４.９０（ｍ，１Ｈ），６.９０−７.０５（ｍ，６Ｈ），７.２０−７.３０（ｍ，４Ｈ），７.４０−７.４８（ｍ，２Ｈ），７.５０−７.６０（ｍ，１Ｈ），７.７０−７.７８（ｄ，２Ｈ），８.８５（ｄ，１Ｈ）。
【００３２】
〔実施例４〕
（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチルの製造
【化１６】
酸素及び湿気を除去したアンプルに、２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチル（１００ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ）及び［（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ−Ｒｈ］ＢＦ４（１.９ｍｇ、０.００２６ｍｍｏｌ、０.０１当量）を装填した。アルゴンでパージした後、酸素を含まないメタノール（５ｍｌ）を加えた。アンプルを気密シールし、水素圧２０ｂａｒで、２４時間オートクレーブ中で水素化した。オートクレーブの圧力を下げ、窒素でパージした。水素化の転換率はＨＰＬＣで測定した。エナンチオ選択率は、実施例４で記述した方法によるキラル相カラムのＨＰＬＣで測量した。［（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ−Ｒｈ］ＢＦ4触媒で、対応するＲ誘導体が、
同一の収率及びエナンチオ純度で得られた。
ｅｅ：８７％。
【００３３】
〔実施例５〕
（Ｓ）−及び（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチルの製造
実施例４と同様に、２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチルを種々の触媒及び溶媒を用いて水素化した。事前に製造しなかった触媒の場合においては、活性触媒は、光学的に活性なホスフィン配位子、及びロジウム（Ｉ）塩として等モルの［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］2からその場で製造された。結果は下記の表１にまとめられている。
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
【表３】
【００３６】
〔実施例６〕
酸素を除去したオートクレーブに、表１で特定された量の、２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチル及び［（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳ−Ｒｈ］ＣＦ3ＳＯ3を装填した。アルゴンでパージした後、以下に特定された量の、酸素を除去したメタノールを加えた。オートクレーブを気密シールし、水素圧３０ｂａｒで、室温において、２０時間水素化した。オートクレーブの圧力を下げ、窒素でパージした。水素化の転換率はＨＰＬＣで測定した。エナンチオ選択率は、実施例４で記述した方法によるキラル相カラムのＨＰＬＣで測定した。表２に結果を示す。
【表４】
【００３７】
〔実施例７〕
酸素を除去したオートクレーブに、表２で特定された量の、２−ベンゾイルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチル及び［（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ−Ｒｈ］ＢＦ4を装填した。アルゴンでパージした後、以下に特定された量の、酸素を除去したメタノールを加えた。オートクレーブを気密シールし、水素圧３０ｂａｒで、室温において、２０時間水素化した。オートクレーブの圧力を下げ、窒素でパージした。溶液を濾過し、同量の水を４０℃で混合し、室温で２時間撹拌した。結晶化した生成物を吸引濾過し、減圧下、４５℃で恒量になるまで乾燥した。水素化の転換率はＨＰＬＣで測定した。エナンチオ選択率は、実施例４で記述した方法によるキラル相カラムのＨＰＬＣで測量した。結果を表３に示す。
【表５】
【００３８】
〔実施例８〕
【化１７】
酸素を除去したオートクレーブに、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチル（１ｇ、２.６８ｍｍｏｌ）及びトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（４０ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ）を装填した。アルゴンでパージした後、酸素を除去したメタノール（４０ｍｌ）を加えた。オートクレーブを気密シールし、溶液を室温で、２０時間水素化した。オートクレーブの圧力を下げ、窒素でパージした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル６０を充填したカラムを用いて精製した（溶出液：酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）。溶媒を減圧下で蒸発させた後、白色固体が残り、これを、方法の定式化のために、そしてキラル相上のＨＰＬＣによるエナンチオマー純度の測定のためのシステム試験として用いた。
ＨＰＬＣカラム：Chiralpak OD ４×２５０、
溶出液：５０：２：１ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ＝＋０.１％ジエチルアミン、
温度：３０℃、
反応物質の保持時間：１９.２分、
Ｓ−異性体の保持時間：１４.６分、
Ｒ−異性体の保持時間：１６.０分、
収率：０.２ｇ（理論値の２０％）
1ＨＮＭＲ：３.６０（ｓ，３Ｈ），３.９５−４.１５（ｍ，２Ｈ），４.３５−４.４５（ｍ，１Ｈ），４.９２−５.０５（ｍ，２Ｈ），６.９０−７.００（ｍ，６Ｈ），７.１５−７.４０（ｍ，９Ｈ），７.８５−７.９０（ｄ，１Ｈ）。
【００３９】
〔実施例９〕
【化１８】
実施例５と同様に、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジフェニルアミノアクリル酸メチルを種々の触媒と溶媒を用いて水素化した。事前に製造しなかった触媒においては、活性触媒は、光学的に活性なホスフィン配位子、及びロジウム（Ｉ）塩として等モルの［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］2からその場で製造された。結果は下記の表１にまとめられている。
【００４０】
【表６】
【００４１】
【表７】
【００４２】
〔実施例１０〕
（Ｓ）−２−（ベンゾイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチルの製造
【化１９】
（Ｓ）−２−（ベンゾイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチル（１８.７ｇ、ｅｅ＝８５％）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０.６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１.２ｇ）をアセトニトリル（９０ｍｌ）中に溶解し、４０℃で３時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、残った残留物をジイソプロピルエーテルに取り込み、熱い状態で濾過した。生成物を、一夜かけて無色の固体に結晶化させた。
収率：２３.７ｇ（理論値の８８％）
1ＨＮＭＲ：１.３８（ｓ，９Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），４.３５−４.５８（ｍ，２Ｈ），５.４５−５.５２（ｍ，１Ｈ），６.９３−７.０５（ｍ，６Ｈ），７.１３−７.１８（ｍ，２Ｈ），７.２２−７.３０（ｍ，４Ｈ），７.３２−７.３０（ｍ，２Ｈ），７.４５−７.５２（ｍ，１Ｈ）。
【００４３】
〔実施例１１〕
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチルの製造
【化２０】
（Ｓ）−２−（ベンゾイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチル（１.３ｇ）をメタノール（１３ｍｌ）に溶解し、メタノール中の１Ｍのマグネシウムメトキシド溶液（２.７４ｍｌ）と混合した。溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り込み、水で洗浄した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を少量のジイソプロピルエーテル／ヘプタンから結晶化させた。
収率：０.９５ｇ（理論値の９０％）
1ＨＮＭＲ：１.３８（ｓ，９Ｈ），３.５５（ｓ，３Ｈ），４.１０−４.２５（ｍ，２Ｈ），４.５０−４.６２（ｍ，１Ｈ），５.１０−５.２５（ｍ，１Ｈ），６.９０−７.０５（ｍ，６Ｈ），７.２０−７.３０（ｍ，４Ｈ）。
【００４４】
〔実施例１２〕
（Ｓ）−２−アミノ−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチル・ｐ−トルエンスルホナートの製造
【化２１】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ジフェニルアミノプロピオン酸メチル（１８.５ｇ、ｅｅ＝８５％）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、そして、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５０ｍｌ）と混合した。溶液を還流下で３０分間加熱し、次いで、減圧下で体積１００ｍｌになるまで濃縮した。溶液を水で洗浄し、ｐ−トルエンスルホン酸（９ｇ）と混合した。ｎ−ブタノール（１２５ｍｌ）を加え、残留したジクロロメタンを蒸発させた。ｐ−トルエンスルホン酸塩を結晶化させるため、溶液を室温に冷却し、終夜撹拌した。固体を吸引濾過し、減圧下で恒量になるまで乾燥した。
収率：１６.６ｇ（理論値の８１％、所望の異性体を基準にして）
1ＨＮＭＲ：２.３８（ｓ，３Ｈ），３.３０（ｓ，３Ｈ），４.１０−４.３５（ｍ，３Ｈ），５.４５−５.５２（ｍ，１Ｈ），６.７３−６.９５（ｍ，６Ｈ），７.０１−７.０５（ｍ，２Ｈ），７.１０−７.１８（ｍ，４Ｈ），７.５８−７.６２（ｍ，２Ｈ），８.３０−８.５５（ｓ，ｂｒｏａｄ，３Ｈ，ＮＨ）。
ｅｅ：９９％。
【００４５】
〔実施例１３〕
２ベンゾイルアミノ−３−フェニルアミノアクリル酸メチルの製造
【化２２】
２−ベンゾイルアミノ−３−ジメチルアミノアクリル酸メチル（１０ｇ、３９.５ｍｍｏｌ）及びアニリン（１１.１ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を４０℃で、イソプロパノール（２００ｍｌ）に溶解した。溶液を５分以内に濃塩酸（３.６ｍｌ、４３.５ｍｍｏｌ）と混合し、更に１０分間撹拌した。脱イオン水（２００ｍｌ）を加え、懸濁液を１０℃に冷却し、結晶化した生成物を濾別した。
収率： １１.５ｇ（理論値の９２％）
1ＨＮＭＲ：３.６２（ｓ，３Ｈ）；６.９０−７.００（ｍ，１Ｈ）；７.１９（ｄ，２Ｈ）；７.２５−７.３０（ｍ，２Ｈ）；７.４８−７.６１（ｍ，３Ｈ）；７.９３（ｄ，１Ｈ）；８.０２（ｄ，２Ｈ）；８.９０（ｄ，１Ｈ）；９.１５（ｓ，１Ｈ）。
【００４６】
〔実施例１４〕
２−ベンゾイルアミノ−３−（４−フルオロフェニルアミノ）アクリル酸メチルの製造
【化２３】
２−ベンゾイルアミノ−３−ジメチルアミノアクリル酸メチル（１０ｇ、３９.５ｍｍｏｌ）及び４−フルオロアニリン（１１.４ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を４０℃で、イソプロパノール（２００ｍｌ）に溶解した。溶液を５分以内に濃塩酸（３.６ｍｌ、４３.５ｍｍｏｌ）と混合し、更に３０分間撹拌した。懸濁液を１０℃に冷却し、結晶化した生成物を濾別した。
収率： １２.４ｇ（理論値の９４％）
1ＨＮＭＲ：３.６２（ｓ，３Ｈ）；７.０５−７.２４（ｍ，４Ｈ）；７.４８−７.５２（ｍ，３Ｈ）；７.８８（ｄ，１Ｈ）；８.００−８.０４（ｍ，２Ｈ）；８.９０（ｄ，１Ｈ）；９.１５（ｓ，１Ｈ）。
【００４７】
〔実施例１５〕
２−ベンゾイルアミノ−３−（ピリジン−２−イルアミノ）アクリル酸メチルの製造
【化２４】
２−ベンゾイルアミノ−３−ジメチルアミノアクリル酸メチル（１０ｇ、３９.５ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリジン（１１.３ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を４０℃で、イソプロパノール（２００ｍｌ）に溶解した。溶液を５分以内に濃塩酸（３.９６ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）と混合し、更に３０分間撹拌した。懸濁液を１０℃に冷却し、結晶化した生成物を濾別した。
収率：７.３ｇ（理論値の６０％）
1ＨＮＭＲ：３.６２（ｓ，３Ｈ）；６.９２−６.９７（ｍ，１Ｈ）；７.０２（ｄ，１Ｈ）；７.４５−７.７０（ｍ，４Ｈ）；８.０２（ｄ，２Ｈ）；８.２２−８.２４（ｍ，１Ｈ）；８.６０（ｄ，１Ｈ）；９.２２（ｓ，１Ｈ）；９.４５（ｄ，１Ｈ）。
【００４８】
〔実施例１６〕
２−ベンゾイルアミノ−３−（チアゾール−２−イルアミノ）アクリル酸メチルの製造
【化２５】
２−ベンゾイルアミノ−３−ジメチルアミノアクリル酸メチル（１０ｇ、３９.５ｍｍｏｌ）及び２−アミノチアゾール（１１.３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を４０℃で、イソプロパノール（２００ｍｌ）に溶解した。溶液を５分以内に濃塩酸（３.９６ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）と混合し、更に６０分間撹拌した。脱イオン水（７５ｍｌ）を加え、懸濁液を終夜冷却し、結晶化した生成物を濾別した。
収率： ８.６ｇ（理論値の７０％）
1ＨＮＭＲ：３.６２（ｓ，３Ｈ）；７.０８（ｄ，１Ｈ）；７.３２（ｄ，１Ｈ）；７.４５−７.６０（ｍ，３Ｈ）；８.０２（ｄ，２Ｈ）；８.２２（ｄ，１Ｈ）；９.２８（ｓ，１Ｈ）；１０.４５（ｄ，１Ｈ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
［式中、Ｒ１及びＲ２は同一か又は異なり、そして互いに独立に、
１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又はＲ１１により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ１１は、
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ；
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
ｃ）−ＣＮ；
ｄ）−ＣＦ3；
ｅ）−ＯＲ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｆ）−Ｎ（Ｒ5）−Ｒ6、ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立に、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；又は
ｈ）−Ｓ（Ｏ）x−Ｒ5、ここで、ｘは、整数の０、１又は２であり、そして、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
であり；又は
２）４から１５員環のＨｅｔ環、ここで、Ｈｅｔ環は、置換されていないか、又は−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルにより、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
であり；
Ｒ３は、
１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ又は臭素により 独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
２）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3；又は
３）−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ若しくは臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
であり；
Ｒ４は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；又は
３）−ＣＨ（Ｒ８）−アリール、ここで、Ｒ８は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
である］の化合物。
【請求項２】
式ＩＶ：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に記載された式ＩＩの化合物において定義された通りである）の化合物。
【請求項３】
式Ｉ：
【化３】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、各々独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；、
３）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又はＲ１１により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ１１は、
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ；
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
ｃ）−ＣＮ；
ｄ）−ＣＦ3；
ｅ）−ＯＲ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｆ）−Ｎ（Ｒ5）−Ｒ6、ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立に、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；又は
ｈ）−Ｓ（Ｏ）x−Ｒ5、ここで、ｘは整数の０、１又は２であり、そして、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
である；
４）−ＣＨ（Ｒ７）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ又は臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；又は
５）４から１５員環のＨｅｔ環、ここで、Ｈｅｔ環は、置換されていないか、又は−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルにより、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
であり；
Ｒ３は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
３）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ又は臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
４）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3；又は
５）−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ若しくは臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ７は水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
であり；
Ｒ４は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；又は
３）−ＣＨ（Ｒ８）−アリール、ここで、Ｒ８は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
である］
の化合物を得るための方法であって、式ＩＩ：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々式Ｉで定義された通りであり、そして、式ＩＩの化合物は、二重結合上で、Ｅ又はＺ配置で存在しても良い）の化合物を、水素及び触媒の存在下で水素化することを含む上記方法。
【請求項４】
式Ｉにおいて、
Ｒ１は、フェニル又は水素原子であり；
Ｒ２は、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジル又はチアゾリルは、無置換又はフッ素若しくは塩素で置換され；そして、
Ｒ３は、フェニル又は−Ｏ−ＣＨ2−フェニルであり；そして、
Ｒ４は、メチル又はエチルである；
の化合物が得られる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
使用される触媒が、ロジウム錯体、ルテニウム錯体若しくはイリジウム錯体、又はそれらの混合物である、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
触媒の式ＩＩの化合物に対するモル比が、１：１００から１：１０,０００である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
水素化が、１０℃から２００℃の温度で、且つ、１ｂａｒから２００ｂａｒの水素圧で行われる、請求項３〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
用いる溶媒が、水；メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールなどのアルコール；トルエンなどの芳香族炭化水素；アセトンなどのケトン；ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；酢酸エチルなどのカルボン酸エステル；テトラヒドロフランなどのエーテル、又はそれらの混合物を含む、請求項３〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩＩ：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、式Ｉに定義された通りである）
の化合物又はそれらの塩を得るための方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々式Ｉで定義された通りである）
の化合物を、水素及び触媒の存在下で水素化し、それを式Ｉ：
【化７】
の化合物に転換すること；及び、
ｂ）得られた式Ｉの化合物を式ＩＩＩの化合物に転換すること；
を含む上記方法。
【請求項１０】
請求項９に記載された、式ＩＩＩの化合物を得るための方法であって、
ａ）式ＩＩ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々式Ｉで定義された通りである、の化合物を、水素及び触媒の存在下で水素化し、それを式Ｉの化合物に転換すること；
ｂ）得られた式Ｉの化合物を、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどのアシル化触媒と反応させて、式ＩＶ：
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々式Ｉで定義された通りである）
の化合物を得ること；
ｃ）得られた式ＩＶの化合物を式Ｉａ：
【化９】
の化合物に転換すること；及び、
ｄ）得られた式Ｉａの化合物を、式ＩＩＩ、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、各々式Ｉで定義された通りである、又はそれらの塩に転換すること；
を含む上記方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の、式ＩＩの化合物を得るための方法であって、
式ＶＩ：
【化１０】
（式中、Ｒ３及びＲ４は、各々請求項１に記載の式ＩＩにおいて定義された通りである）の化合物を、式Ｖ：
Ｒ１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２ （Ｖ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、各々請求項１で記載された式ＩＩにおいて定義された通りである）
のアミンと反応させ、式ＩＩの化合物を得ることを含む上記方法。
【請求項１２】
請求項２に記載の、式ＩＶの化合物を得るための方法であって、
ａ）請求項１に記載された、式ＩＩ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項２で定義された通りである）の化合物を、水素及び触媒の存在下で水素化し、それを式Ｉの化合物に転換すること；及び、
ｂ）得られた式Ｉの化合物を、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル及びジメチルアミノピリジンなどのアシル化触媒と反応させて、式ＩＶ：
【化１１】
の化合物を得ること；
を含む上記方法。
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
［式中、Ｒ１及びＲ２は同一か又は異なり、そして互いに独立に、
１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又はＲ１１により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ１１は、
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ；
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
ｃ）−ＣＮ；
ｄ）−ＣＦ3；
ｅ）−ＯＲ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｆ）−Ｎ（Ｒ5）−Ｒ6、ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立に、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；又は
ｈ）−Ｓ（Ｏ）x−Ｒ5、ここで、ｘは、整数の０、１又は２であり、そして、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
であり；又は
２）４から１５員環のＨｅｔ環、ここで、Ｈｅｔ環は、置換されていないか、又は−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルにより、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
であり；
Ｒ３は、
１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ又は臭素により 独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
２）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3；又は
３）−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ若しくは臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
であり；
Ｒ４は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；又は
３）−ＣＨ（Ｒ８）−アリール、ここで、Ｒ８は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
である］の化合物。
【請求項２】
式ＩＶ：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に記載された式ＩＩの化合物において定義された通りである）の化合物。
【請求項３】
式Ｉ：
【化３】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、各々独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；、
３）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又はＲ１１により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ１１は、
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ；
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
ｃ）−ＣＮ；
ｄ）−ＣＦ3；
ｅ）−ＯＲ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｆ）−Ｎ（Ｒ5）−Ｒ6、ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立に、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、ここで、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；又は
ｈ）−Ｓ（Ｏ）x−Ｒ5、ここで、ｘは整数の０、１又は２であり、そして、Ｒ5は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
である；
４）−ＣＨ（Ｒ７）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ又は臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；又は
５）４から１５員環のＨｅｔ環、ここで、Ｈｅｔ環は、置換されていないか、又は−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルにより、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
であり；
Ｒ３は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
３）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ又は臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換される；
４）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3；又は
５）−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリール、ここで、アリールは、置換されていないか、又は−ＮＯ2、−Ｏ−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ若しくは臭素により、独立に、モノ、ジ若しくはトリ置換され、ここで、Ｒ７は水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
であり；
Ｒ４は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；又は
３）−ＣＨ（Ｒ８）−アリール、ここで、Ｒ８は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
である］
の化合物を得るための方法であって、式ＩＩ：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々式Ｉで定義された通りであり、そして、式ＩＩの化合物は、二重結合上で、Ｅ又はＺ配置で存在しても良い）の化合物を、水素及び触媒の存在下で水素化することを含む上記方法。
【請求項４】
式Ｉにおいて、
Ｒ１は、フェニル又は水素原子であり；
Ｒ２は、フェニル、ピリジル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジル又はチアゾリルは、無置換又はフッ素若しくは塩素で置換され；そして、
Ｒ３は、フェニル又は−Ｏ−ＣＨ2−フェニルであり；そして、
Ｒ４は、メチル又はエチルである；
の化合物が得られる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
使用される触媒が、ロジウム錯体、ルテニウム錯体若しくはイリジウム錯体、又はそれらの混合物である、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
触媒の式ＩＩの化合物に対するモル比が、１：１００から１：１０,０００である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
水素化が、１０℃から２００℃の温度で、且つ、１ｂａｒから２００ｂａｒの水素圧で行われる、請求項３〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
用いる溶媒が、水；メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールなどのアルコール；トルエンなどの芳香族炭化水素；アセトンなどのケトン；ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；酢酸エチルなどのカルボン酸エステル；テトラヒドロフランなどのエーテル、又はそれらの混合物を含む、請求項３〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩＩ：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、式Ｉに定義された通りである）
の化合物又はそれらの塩を得るための方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々式Ｉで定義された通りである）
の化合物を、水素及び触媒の存在下で水素化し、それを式Ｉ：
【化７】
の化合物に転換すること；及び、
ｂ）得られた式Ｉの化合物を式ＩＩＩの化合物に転換すること；
を含む上記方法。
【請求項１０】
請求項９に記載された、式ＩＩＩの化合物を得るための方法であって、
ａ）式ＩＩ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々式Ｉで定義された通りである、の化合物を、水素及び触媒の存在下で水素化し、それを式Ｉの化合物に転換すること；
ｂ）得られた式Ｉの化合物を、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどのアシル化触媒と反応させて、式ＩＶ：
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々式Ｉで定義された通りである）
の化合物を得ること；
ｃ）得られた式ＩＶの化合物を式Ｉａ：
【化９】
の化合物に転換すること；及び、
ｄ）得られた式Ｉａの化合物を、式ＩＩＩ、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、各々式Ｉで定義された通りである、又はそれらの塩に転換すること；
を含む上記方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の、式ＩＩの化合物を得るための方法であって、
式ＶＩ：
【化１０】
（式中、Ｒ３及びＲ４は、各々請求項１に記載の式ＩＩにおいて定義された通りである）の化合物を、式Ｖ：
Ｒ１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２ （Ｖ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、各々請求項１で記載された式ＩＩにおいて定義された通りである）
のアミンと反応させ、式ＩＩの化合物を得ることを含む上記方法。
【請求項１２】
請求項２に記載の、式ＩＶの化合物を得るための方法であって、
ａ）請求項１に記載された、式ＩＩ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項２で定義された通りである）の化合物を、水素及び触媒の存在下で水素化し、それを式Ｉの化合物に転換すること；及び、
ｂ）得られた式Ｉの化合物を、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル及びジメチルアミノピリジンなどのアシル化触媒と反応させて、式ＩＶ：
【化１１】
の化合物を得ること；
を含む上記方法。
【公表番号】特表２００８−５０５８６０（Ｐ２００８−５０５８６０Ａ）
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１９６７２（Ｐ２００７−５１９６７２）
【出願日】平成１７年６月２８日（２００５．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６９２０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００５４３６
【国際公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月２８日（２００５．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６９２０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００５４３６
【国際公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
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