２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグおよびそれらの使用
【課題】生物学的に活性のある２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグ、該プロドラッグを含む組成物、該プロドラッグを合成するための中間体及び方法、並びに種々の適用において該プロドラッグを使用する方法を提供する。
【解決手段】多彩な生物活性を有するので、治療用途を有する２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグ、該プロドラッグを含む組成物、該プロドラッグを合成するのに有用な方法及び中間体、並びに、少なくとも部分的に、Ｆｃ受容体のシグナル伝達カスケードの活性化が介在する疾患の治療及び予防を含めた種々のインビトロ及びインビボのコンテキストで該プロドラッグを使用する。
【解決手段】多彩な生物活性を有するので、治療用途を有する２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグ、該プロドラッグを含む組成物、該プロドラッグを合成するのに有用な方法及び中間体、並びに、少なくとも部分的に、Ｆｃ受容体のシグナル伝達カスケードの活性化が介在する疾患の治療及び予防を含めた種々のインビトロ及びインビボのコンテキストで該プロドラッグを使用する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，４−ピリミジンジアミン部分及び少なくとも１つのプロ基Ｒｐを含むプロドラッグ化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシドであって、該プロ基Ｒｐが該２，４−ピリミジンジアミン部分の１級又は２級のアミノ窒素原子に共有結合している、プロドラッグ化合物。
【請求項２】
請求項１に記載のプロドラッグ化合物であって、その塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドを含む構造式（Ｉ）：
【化１】
にしたがう化合物であり、
式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ、互いに独立してＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２は、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキル、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された（Ｃ３〜Ｃ８）のシクロアルキル、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換されたシクロヘキシル、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された３〜８員のシクロヘテロアルキル、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換されたフェニル及び１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された５〜１５員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ８は、Ｒａ、Ｒｂ、１以上の同一のもしくは異なったＲａ又はＲｂによって置換されたＲａ、１以上の同一のもしくは異なったＲａ又はＲｂによって置換された−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂ及び−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ１７は、Ｒ１８と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ１８は、Ｒ１７と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ１９は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ１９は、Ｒ２０と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ２０は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ２０は、Ｒ１９と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
各Ｒａは、ほかとは独立して、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）のシクロアルキルアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）のアリール、フェニル、（Ｃ７〜Ｃ１６）のアリールアルキル、ベンジル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員のシクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び６〜１６員のヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ３）のハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ及び−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから独立して選択される好適な基であり；
各Ｒｃは、ほかとは独立して、保護基及びＲａから選択されるか、或いは、同一の窒素原子に結合する２つのＲｃがその窒素原子と一緒になって、５〜８員のシクロヘテロアルキル又はヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキル又はヘテロアリールは、必要に応じて１以上の同一又は異なった追加のヘテロ原子を含んでもよく、必要に応じて１以上の同一のもしくは異なったＲａ基で置換されてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれ、互いに独立して水素及びプロ基Ｒｐから選択され；
Ｒ２４は、水素、低級アルキル及びプロ基Ｒｐから選択され；Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の少なくとも１つがプロ基であるという条件で、
各ｍは、ほかとは独立して１〜３の整数であり；
各ｎは、ほかとは独立して０〜３の整数である、プロドラッグ化合物。
【請求項３】
Ｒ５がフルオロである、請求項２に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項４】
Ｒ２が１以上の同一のもしくは異なったＲ８基で任意で置換されるフェニルである、請求項２に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項５】
Ｒ２が３，４，５−トリ（低級アルコキシ）フェニルである、請求項４に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項６】
Ｒ２が３，４，５−（トリメトキシ）フェニルである、請求項５に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項７】
ＹがＯであり、Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＮであり、Ｒ１７及びＲ１８がそれぞれメチルであり、Ｒ１９とＲ２０が一緒になってオキソ基を形成する、請求項２に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項８】
Ｒ２が１以上の同一のもしくは異なったＲ８基で任意で置換されるフェニルである、請求項７に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項９】
Ｒ２が３，４，５−トリ（低級アルコキシ）フェニルである、請求項８に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が３，４，５−（トリメトキシ）フェニルである、請求項９に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１１】
Ｒ２１のみがプロ基Ｒｐである、請求項１０に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１２】
前記プロ基Ｒｐが、エステル、チオエステル、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、チオシリルエーテル、カーボネート、チオ尿素、アミド、チオアミド、カルバメート及び尿素結合のうちの少なくとも１つを含む、請求項１１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１３】
前記プロ基Ｒｐが、ホスフェート基を含む、請求項１１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１４】
前記プロ基Ｒｐが、式−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、もしくはそれらの塩を有し、式中、ｙは１〜３の範囲の整数であり、各Ｒｄは、他とは独立して、水素、任意で置換された低級アルキル、任意で置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール及び任意で置換された（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキルから選択され、ここで、任意の置換基が、互いに独立してヒドロキシル、低級アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリールオキシ、低級アルコキシアルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル及びハロゲンから選択されるか、あるいは同じ炭素原子に結合する２つのＲｄはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８の炭素原子を含有するシクロアルキル基を形成する、請求項１３に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１５】
前記プロ基Ｒｐが、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ２）及びそれらの塩から選択される、請求項１４に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１６】
前記プロ基Ｒｐが、リン酸エステル基を含む、請求項１１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１７】
前記プロ基Ｒｐが、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＨ）、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、
【化２】
及びそれらの塩から選択され、式中、各Ｒｅが、ほかとは独立して、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール（たとえば、フェニル、ナフチル、４−低級アルコキシフェニル、４−メトキシフェニル）、置換又は非置換の（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキル（たとえば、ベンジル、１−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエタン−１−イル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−ＯＲｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、及び−Ｓｉ（Ｒｄ）３から選択され、ここで、各Ｒｆは、ほかとは独立して水素、非置換又は置換の低級アルキル、置換又は非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール及び置換又は非置換の（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキルから選択され、
各Ｒｇは、ほかとは独立して、水素及び低級アルキルから選択され、各Ｒｈは、ほかとは独立して、水素、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換の低級シクロへテロアルキル、置換又は非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール、置換又は非置換の（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキル及び置換又は非置換の５〜１４員のヘテロアリールから選択され；ｚは０〜２の範囲の整数であり、Ｒｄ及びｙは、請求項１４に定義されるとおりである、請求項１６に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１８】
Ｒｐが、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＯＨ及びそれらの塩から選択される、請求項１１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１９】
構造（ＩＩＩ）：
【化３】
を有する、請求項２に記載のプロドラッグ化合物であって、
式中、各Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール、フェニル、５〜１４員のヘテロアリール、（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキル、ベンジル、７〜２０員のヘテロアリールアルキル、−ＯＲ、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ及び−ＮＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、ここで、各Ｒは、ほかとは独立して、水素及び低級アルキルから選択され、Ｒｐは、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＯＨ及びそれらの塩から選択される、プロドラッグ化合物。
【請求項２０】
各Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２がそれぞれメトキシである、請求項１９に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載のプロドラッグ化合物及び許容可能なキャリア、賦形剤及び／又は希釈剤を含む、組成物。
【請求項２２】
その塩、水和物、溶媒和物及びＮ−オキシドを含む構造式（ＩＶ）：
【化４】
にしたがう２，４−ピペリジンジアミン化合物を被験体に投与する方法であって、該方法は、請求項２に記載のプロドラッグを被験体に投与することを含み、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は請求項２に定義されるとおりであり、Ｙ２は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される、方法。
【請求項２３】
脱顆粒を阻害するのに有効な量の請求項２に記載のプロドラッグ化合物を被験体に投与することを含む、被験体において細胞の脱顆粒を阻害する方法。
【請求項２４】
疾患が、アレルギー疾患、軽度の瘢痕、組織の破壊に関連する疾患、組織の炎症に関連する疾患、炎症及び瘢痕から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
疾患が関節リウマチである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
Ｓｙｋキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の請求項２に記載のプロドラッグ化合物を被験体に投与することを含む、被験体においてＳｙｋキナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項２７】
Ｆｃ受容体によるシグナル伝達カスケードを阻害するのに有効な量の請求項２に記載のプロドラッグ化合物を被験体に投与することを含む、被験体においてＦｃ受容体によるシグナル伝達カスケードを阻害する方法。
【請求項２８】
前記Ｆｃ受容体が、ＦｃαＲＩ、ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃεＲＩから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
自己免疫疾患を治療又は予防するのに有効な量の請求項１に記載のプロドラッグ化合物を被験体に投与することを含む、被験体における自己免疫疾患、及び／又はそれと関連した１つ以上の症状を治療又は予防する方法。
【請求項３０】
自己免疫疾患が、単一臓器又は単一細胞型の自己免疫障害と呼ばれることが多い自己免疫疾患、及び全身性の自己免疫障害が関与すると呼ばれることが多い自己免疫疾患から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記自己免疫疾患が、ハシモト甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性アトピー性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー疾患、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎、重症筋無力症、グラーベ病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、膜性糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症及び水疱性類天疱瘡から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
関節リウマチに罹患している被験体に、治療利益を提供するのに有効な量の請求項２に記載のプロドラッグ化合物を投与することを含む、被験体において関節リウマチを治療する方法。
【請求項３３】
投与されるプロドラッグ化合物の量が、インビトロアッセイで測定されるとき、薬剤のＳｙｋ阻害のＩＣ５０以上である対応する薬剤の血清濃度を達成するのに有効である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記プロドラッグ化合物が、構造式（Ｖ）：
【化５】
にしたがう化合物、及び／又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物及び／又はＮ−オキシドである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
その塩、水和物、溶媒和物及び／又はＮ−オキシドを含む、構造式（ＶＩ）：
【化６】
に記載の構造を有する、請求項２に記載のプロドラッグを合成するのに有用な化合物であって、式中、
Ｙ３は、ＣＨ２、ＮＲ２６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｚ１及びＺ２は請求項２に定義されるとおりであり、
各Ｒ２６は、少なくとも１つのＲ２６が水素以外であるという条件で、ほかとは独立して水素及びリン含有のプロ基から選択される、化合物。
【請求項３６】
その塩、水和物、溶媒和物及び／又はＮ−オキシドを含む、構造式（ＶＩＩ）：
【化７】
に記載の化合物である、請求項３５に記載の化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｚ２、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は請求項１〜３５に定義されるとおりであり、Ｙ４は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される、化合物。
【請求項３７】
Ｒ２６が、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）２及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）２及びそれらの塩から選択され、各Ｒｆは、同一であるか又は異なる低級アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
構造式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
を有する、請求項３７に記載の化合物であって、式中、Ｒ２６が、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯｔＢｕ）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯｔＢｕ）２及びそれらの塩から選択される、化合物。
【請求項３９】
Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［（二水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミンならびにその塩及び溶媒和物。
【請求項４０】
Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［ヒドロキシメチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミンならびにその塩及び溶媒和物。
【請求項１】
２，４−ピリミジンジアミン部分及び少なくとも１つのプロ基Ｒｐを含むプロドラッグ化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシドであって、該プロ基Ｒｐが該２，４−ピリミジンジアミン部分の１級又は２級のアミノ窒素原子に共有結合している、プロドラッグ化合物。
【請求項２】
請求項１に記載のプロドラッグ化合物であって、その塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドを含む構造式（Ｉ）：
【化１】
にしたがう化合物であり、
式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ、互いに独立してＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２は、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキル、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された（Ｃ３〜Ｃ８）のシクロアルキル、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換されたシクロヘキシル、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された３〜８員のシクロヘテロアルキル、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール、１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換されたフェニル及び１以上の同一のもしくは異なったＲ８基によって任意で置換された５〜１５員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ８は、Ｒａ、Ｒｂ、１以上の同一のもしくは異なったＲａ又はＲｂによって置換されたＲａ、１以上の同一のもしくは異なったＲａ又はＲｂによって置換された−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂ及び−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ１７は、Ｒ１８と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ１８は、Ｒ１７と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ１９は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ１９は、Ｒ２０と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
Ｒ２０は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、Ｒ２０は、Ｒ１９と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく；
各Ｒａは、ほかとは独立して、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）のシクロアルキルアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）のアリール、フェニル、（Ｃ７〜Ｃ１６）のアリールアルキル、ベンジル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員のシクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員のヘテロアリール及び６〜１６員のヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ３）のハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ及び−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから独立して選択される好適な基であり；
各Ｒｃは、ほかとは独立して、保護基及びＲａから選択されるか、或いは、同一の窒素原子に結合する２つのＲｃがその窒素原子と一緒になって、５〜８員のシクロヘテロアルキル又はヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキル又はヘテロアリールは、必要に応じて１以上の同一又は異なった追加のヘテロ原子を含んでもよく、必要に応じて１以上の同一のもしくは異なったＲａ基で置換されてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれ、互いに独立して水素及びプロ基Ｒｐから選択され；
Ｒ２４は、水素、低級アルキル及びプロ基Ｒｐから選択され；Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の少なくとも１つがプロ基であるという条件で、
各ｍは、ほかとは独立して１〜３の整数であり；
各ｎは、ほかとは独立して０〜３の整数である、プロドラッグ化合物。
【請求項３】
Ｒ５がフルオロである、請求項２に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項４】
Ｒ２が１以上の同一のもしくは異なったＲ８基で任意で置換されるフェニルである、請求項２に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項５】
Ｒ２が３，４，５−トリ（低級アルコキシ）フェニルである、請求項４に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項６】
Ｒ２が３，４，５−（トリメトキシ）フェニルである、請求項５に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項７】
ＹがＯであり、Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＮであり、Ｒ１７及びＲ１８がそれぞれメチルであり、Ｒ１９とＲ２０が一緒になってオキソ基を形成する、請求項２に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項８】
Ｒ２が１以上の同一のもしくは異なったＲ８基で任意で置換されるフェニルである、請求項７に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項９】
Ｒ２が３，４，５−トリ（低級アルコキシ）フェニルである、請求項８に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が３，４，５−（トリメトキシ）フェニルである、請求項９に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１１】
Ｒ２１のみがプロ基Ｒｐである、請求項１０に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１２】
前記プロ基Ｒｐが、エステル、チオエステル、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、チオシリルエーテル、カーボネート、チオ尿素、アミド、チオアミド、カルバメート及び尿素結合のうちの少なくとも１つを含む、請求項１１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１３】
前記プロ基Ｒｐが、ホスフェート基を含む、請求項１１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１４】
前記プロ基Ｒｐが、式−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、もしくはそれらの塩を有し、式中、ｙは１〜３の範囲の整数であり、各Ｒｄは、他とは独立して、水素、任意で置換された低級アルキル、任意で置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール及び任意で置換された（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキルから選択され、ここで、任意の置換基が、互いに独立してヒドロキシル、低級アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリールオキシ、低級アルコキシアルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル及びハロゲンから選択されるか、あるいは同じ炭素原子に結合する２つのＲｄはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８の炭素原子を含有するシクロアルキル基を形成する、請求項１３に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１５】
前記プロ基Ｒｐが、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ２）及びそれらの塩から選択される、請求項１４に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１６】
前記プロ基Ｒｐが、リン酸エステル基を含む、請求項１１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１７】
前記プロ基Ｒｐが、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＨ）、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、
【化２】
及びそれらの塩から選択され、式中、各Ｒｅが、ほかとは独立して、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール（たとえば、フェニル、ナフチル、４−低級アルコキシフェニル、４−メトキシフェニル）、置換又は非置換の（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキル（たとえば、ベンジル、１−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエタン−１−イル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−ＯＲｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、及び−Ｓｉ（Ｒｄ）３から選択され、ここで、各Ｒｆは、ほかとは独立して水素、非置換又は置換の低級アルキル、置換又は非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール及び置換又は非置換の（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキルから選択され、
各Ｒｇは、ほかとは独立して、水素及び低級アルキルから選択され、各Ｒｈは、ほかとは独立して、水素、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換の低級シクロへテロアルキル、置換又は非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール、置換又は非置換の（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキル及び置換又は非置換の５〜１４員のヘテロアリールから選択され；ｚは０〜２の範囲の整数であり、Ｒｄ及びｙは、請求項１４に定義されるとおりである、請求項１６に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１８】
Ｒｐが、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＯＨ及びそれらの塩から選択される、請求項１１に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項１９】
構造（ＩＩＩ）：
【化３】
を有する、請求項２に記載のプロドラッグ化合物であって、
式中、各Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）のアリール、フェニル、５〜１４員のヘテロアリール、（Ｃ７〜Ｃ２０）のアリールアルキル、ベンジル、７〜２０員のヘテロアリールアルキル、−ＯＲ、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ及び−ＮＣ（Ｏ）ＯＲから選択され、ここで、各Ｒは、ほかとは独立して、水素及び低級アルキルから選択され、Ｒｐは、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＯＨ及びそれらの塩から選択される、プロドラッグ化合物。
【請求項２０】
各Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３２がそれぞれメトキシである、請求項１９に記載のプロドラッグ化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載のプロドラッグ化合物及び許容可能なキャリア、賦形剤及び／又は希釈剤を含む、組成物。
【請求項２２】
その塩、水和物、溶媒和物及びＮ−オキシドを含む構造式（ＩＶ）：
【化４】
にしたがう２，４−ピペリジンジアミン化合物を被験体に投与する方法であって、該方法は、請求項２に記載のプロドラッグを被験体に投与することを含み、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は請求項２に定義されるとおりであり、Ｙ２は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される、方法。
【請求項２３】
脱顆粒を阻害するのに有効な量の請求項２に記載のプロドラッグ化合物を被験体に投与することを含む、被験体において細胞の脱顆粒を阻害する方法。
【請求項２４】
疾患が、アレルギー疾患、軽度の瘢痕、組織の破壊に関連する疾患、組織の炎症に関連する疾患、炎症及び瘢痕から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
疾患が関節リウマチである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
Ｓｙｋキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の請求項２に記載のプロドラッグ化合物を被験体に投与することを含む、被験体においてＳｙｋキナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項２７】
Ｆｃ受容体によるシグナル伝達カスケードを阻害するのに有効な量の請求項２に記載のプロドラッグ化合物を被験体に投与することを含む、被験体においてＦｃ受容体によるシグナル伝達カスケードを阻害する方法。
【請求項２８】
前記Ｆｃ受容体が、ＦｃαＲＩ、ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃεＲＩから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
自己免疫疾患を治療又は予防するのに有効な量の請求項１に記載のプロドラッグ化合物を被験体に投与することを含む、被験体における自己免疫疾患、及び／又はそれと関連した１つ以上の症状を治療又は予防する方法。
【請求項３０】
自己免疫疾患が、単一臓器又は単一細胞型の自己免疫障害と呼ばれることが多い自己免疫疾患、及び全身性の自己免疫障害が関与すると呼ばれることが多い自己免疫疾患から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記自己免疫疾患が、ハシモト甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性アトピー性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー疾患、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎、重症筋無力症、グラーベ病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、膜性糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症及び水疱性類天疱瘡から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
関節リウマチに罹患している被験体に、治療利益を提供するのに有効な量の請求項２に記載のプロドラッグ化合物を投与することを含む、被験体において関節リウマチを治療する方法。
【請求項３３】
投与されるプロドラッグ化合物の量が、インビトロアッセイで測定されるとき、薬剤のＳｙｋ阻害のＩＣ５０以上である対応する薬剤の血清濃度を達成するのに有効である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記プロドラッグ化合物が、構造式（Ｖ）：
【化５】
にしたがう化合物、及び／又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物及び／又はＮ−オキシドである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
その塩、水和物、溶媒和物及び／又はＮ−オキシドを含む、構造式（ＶＩ）：
【化６】
に記載の構造を有する、請求項２に記載のプロドラッグを合成するのに有用な化合物であって、式中、
Ｙ３は、ＣＨ２、ＮＲ２６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｚ１及びＺ２は請求項２に定義されるとおりであり、
各Ｒ２６は、少なくとも１つのＲ２６が水素以外であるという条件で、ほかとは独立して水素及びリン含有のプロ基から選択される、化合物。
【請求項３６】
その塩、水和物、溶媒和物及び／又はＮ−オキシドを含む、構造式（ＶＩＩ）：
【化７】
に記載の化合物である、請求項３５に記載の化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｚ２、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は請求項１〜３５に定義されるとおりであり、Ｙ４は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される、化合物。
【請求項３７】
Ｒ２６が、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）２及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）２及びそれらの塩から選択され、各Ｒｆは、同一であるか又は異なる低級アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
構造式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
を有する、請求項３７に記載の化合物であって、式中、Ｒ２６が、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯｔＢｕ）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯｔＢｕ）２及びそれらの塩から選択される、化合物。
【請求項３９】
Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［（二水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミンならびにその塩及び溶媒和物。
【請求項４０】
Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［ヒドロキシメチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミンならびにその塩及び溶媒和物。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公開番号】特開２０１１−２３６２３４（Ｐ２０１１−２３６２３４Ａ）
【公開日】平成２３年１１月２４日（２０１１．１１．２４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−１５２２６１（Ｐ２０１１−１５２２６１）
【出願日】平成２３年７月８日（２０１１．７．８）
【分割の表示】特願２００７−５５２２７２（Ｐ２００７−５５２２７２）の分割
【原出願日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（５０４２９４１４５）ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (63)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１１月２４日（２０１１．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１５２２６１（Ｐ２０１１−１５２２６１）
【出願日】平成２３年７月８日（２０１１．７．８）
【分割の表示】特願２００７−５５２２７２（Ｐ２００７−５５２２７２）の分割
【原出願日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（５０４２９４１４５）ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (63)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]