本開示は、生物学的に活性な2,4-ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグ、該プロドラッグの塩および水和物、該プロドラッグを含む組成物、該プロドラッグを合成するための中間体および方法、ならびに種々の用途において該プロドラッグを使用する方法を提供する。具体的には、特許請求の範囲は下記の構造のリン酸エステルの塩に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
約3重量%〜約17重量%の水を含む、N4-(2,2-ジメチル-4-[(二水素ホスホノキシ)メチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-N2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミンジナトリウム塩水和物。
【請求項２】
下記構造を有するプロドラッグ塩水和物：

式中、xは約1〜約15であり、かつM⁺はNa⁺である。
【請求項３】
下記構造を有するプロドラッグ塩水和物：

。
【請求項４】
3.4°±0.1°、6.6°±0.1°、9.9°±0.1°、13.2°±0.1°、17.2±0.1°、19.7°±0.1°、21.2±0.1°および21.8±0.1°の2θ値で特徴的な粉末X線回折ピークを有する、請求項3記載のプロドラッグ塩水和物を含む結晶。
【請求項５】
空間群対称性P2₁/cならびにa = 27.73 Å; b = 7.98 Å; c = 15.17 Å; α = 90°; β = 103.2°; およびγ = 90°の特徴的な単位格子パラメータを有する、請求項3記載のプロドラッグ塩水和物を含む結晶。
【請求項６】
請求項2または3記載のプロドラッグ塩水和物、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤および/または希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項７】
請求項2または3記載のプロドラッグ塩水和物または請求項6記載の薬学的組成物を被験体に投与する段階を含む、2,4-ピリミジンジアミン化合物を被験体に投与する方法。
【請求項８】
請求項2または3記載のプロドラッグ塩水和物または請求項6記載の薬学的組成物の量を被験体に投与する段階を含む、被験体において細胞の脱顆粒を阻害する方法。
【請求項９】
細胞の脱顆粒が、アレルギー疾患、軽度の瘢痕、組織の破壊に関連する疾患、組織の炎症に関連する疾患、炎症および瘢痕から選択される疾患に関連する、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
細胞の脱顆粒が関節リウマチに関連する、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
Sykキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の請求項2または3記載のプロドラッグ塩水和物または請求項6記載の薬学的組成物を被験体に投与する段階を含む、被験体においてSykキナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項１２】
Fc受容体シグナル伝達カスケードを阻害するのに有効な量の請求項2または3記載のプロドラッグ塩水和物または請求項6記載の薬学的組成物を被験体に投与する段階を含む、被験体においてFc受容体シグナル伝達カスケードを阻害する方法。
【請求項１３】
Fc受容体が、FcαRI、FcγRI、FcγRIIIおよびFcεRIからなる群より選択される、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
自己免疫疾患を治療または予防するのに有効な量の請求項2または3記載のプロドラッグ塩水和物または請求項6記載の薬学的組成物を被験体に投与する段階を含む、被験体における自己免疫疾患および/またはそれに関連した1つもしくは複数の症状を治療または予防する方法。
【請求項１５】
自己免疫疾患が、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、膜性糸球体症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎-皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡からなる群より選択される、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
治療効果を提供するのに有効な量の請求項2または3記載のプロドラッグ塩水和物または請求項6記載の薬学的組成物を関節リウマチに罹患している被験体に投与する段階を含む、被験体において関節リウマチを治療する方法。
【請求項１７】
投与されるプロドラッグ塩水和物の量が、インビトロアッセイで測定されるとき、薬剤のSyk阻害のIC₅₀であるかまたはそれ以上である対応する薬剤の血清濃度を達成するのに有効である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
プロドラッグ

の水溶液のpHを[Na⁺]含有塩基で約8〜約11の範囲内の値に調整する段階; および
該水溶液からプロドラッグ塩水和物を沈殿させる段階
を含む、請求項2または3記載のプロドラッグ塩水和物の調製方法。
【請求項１９】
pHが約9〜11の範囲内の値に調整される、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
pHが約9.3〜約10.5の範囲内の値に調整される、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
[Na⁺]含有塩基がNaOH、NaOMeまたはNa₂CO₃である、請求項18記載の方法。
【請求項２２】
溶液からプロドラッグ塩水和物を沈殿させる段階が、水混和性溶媒を水溶液に添加することを含む、請求項18記載の方法。
【請求項２３】
水混和性溶媒が、アセトニトリル、アセトン、イソプロパノール、メタノール、エタノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
水混和性溶媒の添加の前に、水混和性溶媒の添加の後に、または水混和性溶媒の添加の前と後の両方に、水溶液を加熱し、次に冷却してプロドラッグ塩水和物を沈殿させる、請求項22記載の方法。
【請求項２５】
水溶液からプロドラッグ塩水和物を単離する段階をさらに含む、請求項18記載の方法。
【請求項２６】
(a) プロドラッグ

の水溶液のpHを[Na⁺]含有塩基で約9〜約11の範囲内の値に調整する段階;
(b) 該水溶液からプロドラッグ塩水和物を沈殿させる段階; および
(c) 該プロドラッグ塩を水分に曝露し、該プロドラッグ塩水和物の結晶形態を得る段階
を含む、請求項2または3記載のプロドラッグ塩水和物の結晶形態の調製方法。
【請求項２７】
(i) (b)の前に、（1) 水混和性溶媒を水溶液に添加する段階、および
（2) 水混和性溶媒の添加の前に、水混和性溶媒の添加の後に、または水混和性溶媒の添加の前と後の両方に、該水溶液を加熱する段階;
(ii) 該水溶液を冷却することによって(b)を実施する段階; ならびに
(iii) (c)の前に、（1) プロドラッグ塩水和物を洗浄溶媒で洗浄する段階、および
（2) 実質的に全ての洗浄溶媒を除去する段階
をさらに含む、請求項26記載の方法。

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【公表番号】特表２０１０−５１０３２２（Ｐ２０１０−５１０３２２Ａ）
【公表日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３８５０１（Ｐ２００９−５３８５０１）
【出願日】平成１９年１１月２０日（２００７．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８５３１３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６４２７４
【国際公開日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【出願人】（５０４２９４１４５）ライジェル　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド (63)
【Ｆターム（参考）】