一態様では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１〜６は、明細書に定義されている通りである）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。式Ｉの化合物は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害剤である。別の態様では、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物の使用方法、ならびにこのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。本発明のさらに別の態様は、哺乳動物においてセロトニン再取込を阻害する方法に関し、哺乳動物にセロトニン輸送体を阻害する量の本発明の化合物を投与することを含む。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）再取込阻害剤としての活性を有する３−フェノキシメチルピロリジン化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに神経因性疼痛などの疼痛性障害および他の病気を治療するためのこのような化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、実在もしくは潜在する組織損傷に随伴し、またはそのような損傷に関して形容される不快な感覚および感情の経験である（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ、Ｐａｉｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ）。慢性痛は、急性痛の範囲を超えて、または傷害が治癒する予想期間を過ぎても続く（非特許文献１）。神経因性疼痛は、神経系における原発性の病変または機能障害によって始まり、または引き起こされる疼痛である。末梢神経因性疼痛は、病変または機能障害によって末梢神経系が冒されるときに起こり、中枢神経因性疼痛は、病変または機能障害によって中枢神経系が冒されるときに起こる（ＩＡＳＰ）。
【０００３】
現在、例えば、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害剤（ＳＮＲＩ）、カルシウムチャネルリガンド（例えば、ギャバペンチンおよびプレガバリン）、局所用リドカイン、およびオピオイド作動薬（例えば、モルヒネ、オキシコドン、メサドン、レボルファノール、およびトラマドール）を含めて、いくつかの種類の治療剤が神経因性疼痛の治療に使用されている。しかし、神経因性疼痛は、治療するのが非常に難しい場合があり、患者のわずか４０〜６０％が、最善でもその疼痛の部分的な緩和を実現しているにすぎない（非特許文献２の２４７頁）。その上、神経因性疼痛の治療に現在使用されている治療剤はすべて、一部の患者においてその有効性を制限することのある種々の副作用（例えば、悪心、鎮静、眩暈、および傾眠）を伴う（非特許文献２、前掲書、２４１頁）。
【０００４】
デュロキセチンやベンラファキシンなどのＳＮＲＩは、神経因性疼痛治療の一次療法としてしばしば使用される。これらの薬剤は、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン（５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐａｍｉｎｅ）、５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の両方の再取込を、セロトニンおよびノルエピネフリン輸送体（それぞれＳＥＲＴおよびＮＥＴ）に結合することにより阻害する。しかし、デュロキセチンおよびベンラファキシンは両方とも、ＮＥＴよりもＳＥＲＴに対する親和性が高い（非特許文献３）。
【０００５】
前臨床研究により、ＳＥＲＴとＮＥＴの両方を阻害することが、神経因性および他の慢性の疼痛状態の最大限に有効な治療に必要となり得ることが示唆されている（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；および非特許文献７）。しかし、臨床研究では、ＳＥＲＴの阻害は、悪心および他の副作用に関連することが報告されている（非特許文献８）。したがって、よりバランスの取れたＳＥＲＴおよびＮＥＴ親和性、またはわずかに高いＮＥＴ親和性を有する治療剤が、悪心などの副作用をより少なくしか生じさせずに慢性疼痛を治療するのに特に有用であると予想される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｉｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ、「Ｐａｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃａｒｅ Ｓｅｔｔｉｎｇ」、２００６年：１５巻
【非特許文献２】Ｒ． Ｈ． Ｄｗｏｒｋｉｎら（２００７年）Ｐａｉｎ １３２巻：２３７〜２５１頁
【非特許文献３】Ｖａｉｓｈｎａｖｉら（２００４年）Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５５巻（３号）：３２０〜３２２頁
【非特許文献４】Ｊｏｎｅｓら（２００６年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５１巻（７〜８号）：１１７２〜１１８０頁
【非特許文献５】Ｖｉｃｋｅｒｓら（２００８年）Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １８巻：３２３０〜３２３５頁
【非特許文献６】Ｆｉｓｈｂａｉｎら（２０００年）Ｐａｉｎ Ｍｅｄ． １巻（４号）：３１０〜３１６頁
【非特許文献７】Ｍｏｃｈｉｚｕｃｋｉ（２００４年）Ｈｕｍａｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９巻：Ｓ１５〜Ｓ１９頁
【非特許文献８】Ｇｒｅｉｓｔら（２００４）Ｃｌｉｎ． Ｔｈｅｒ． ２６巻（９号）：１４４６〜１４５５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、神経因性疼痛などの慢性疼痛の治療に有用である新規な化合物が求められている。特に、慢性疼痛の治療に有用であり、悪心などの副作用が低減されている新規化合物が求められている。また、ＳＥＲＴとＮＥＴの両方を、高い親和性（例えば、ｐＩＣ_５０≧８．０またはＫ_ｉ≦１０ｎＭ）およびバランスの取れた阻害（例えば、０．１〜１００のＳＥＲＴ／ＮＥＴ結合Ｋ_ｉ比）で阻害する新規な二重作用性化合物が求められている。
【０００８】
本発明は、セロトニン再取込阻害活性およびノルエピネフリン再取込阻害活性を有することが見出されてきた新規な化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、神経因性疼痛などの、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン輸送体の阻害によって治療することのできる疾患および障害のための治療剤として有用であり、有利であると予想される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、
【００１０】
【化１】

式中、
Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｏ−フェニル、−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｓ−フェニル、−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｏ−ベンジル、−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｓ−ベンジル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、
Ｒ^２からＲ^６は、水素、ハロ、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜８シクロアルキル、および−ＮＯ_２から独立に選択され、またはＲ^４とＲ^５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成しており、またはＲ^５とＲ^６が一緒になって−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−を形成する。
【００１１】
本発明の別の態様は、
【００１２】
【化２】

から選択される配置を有し、またはそのような配置を有する立体異性体形態が富化されている式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。このような組成物は、アルツハイマー病治療薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、パーキンソン病治療薬、セロトニン−ノルエピネフリン再取込二重阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、ノルエピネフリン再取込阻害剤、オピオイド作動薬、選択的セロトニン再取込阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬、およびこれらの組合せなどの他の活性剤を任意選択で含有し得る。したがって、本発明のさらに別の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第２の活性剤、および薬学的に許容される担体を含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物および第２の活性剤を含む活性剤の組合せに関する。本発明の化合物は、さらなる薬剤（複数可）と一緒に製剤、またはさらなる薬剤（複数可）と別々に製剤することができる。別々に製剤されるときは、薬学的に許容される担体は、さらなる薬剤（複数可）と共に含んでもよい。したがって、本発明のまた別の態様は、医薬組成物の組合せに関し、この組合せは、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩および第１の薬学的に許容される担体を含む第１の医薬組成物、ならびに第２の活性剤および第２の薬学的に許容される担体を含む第２の医薬組成物を含む。本発明はまた、このような医薬組成物を含有するキットに関し、例えば第１および第２の医薬組成物は、別々の医薬組成物である。
【００１４】
本発明の化合物は、セロトニン再取込阻害活性およびノルエピネフリン再取込阻害活性を有し、したがってセロトニンおよび／またはノルエピネフリン輸送体の阻害によって治療される疾患または障害を患っている患者を治療するための治療剤として有用であることが期待される。したがって、本発明の一態様は、神経因性疼痛などの疼痛障害、大うつ病などの抑うつ障害、不安障害などの情動障害、注意欠陥多動性障害、認知症などの認知障害、腹圧性尿失禁、肥満、または閉経に関連する血管運動性の症状の治療方法であって、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物においてセロトニン再取込を阻害する方法に関し、哺乳動物にセロトニン輸送体を阻害する量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明のまた別の態様は、哺乳動物においてノルエピネフリン再取込を阻害する方法に関し、哺乳動物にノルエピネフリン輸送体を阻害する量の本発明の化合物を投与することを含む。また本発明の別の態様は、哺乳動物にセロトニン輸送体およびノルエピネフリン輸送体を阻害する量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物においてセロトニン再取込およびノルエピネフリン再取込を阻害する方法に関する。
【００１６】
本発明の化合物は、セロトニン再取込阻害活性およびノルエピネフリン再取込阻害活性を有するため、このような化合物はまた、研究ツールとして有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物を使用した生物学的アッセイを行うことを含む、本発明の化合物を研究ツールとして使用する方法に関する。本発明の化合物はまた、新規な化合物を評価するために使用することができる。したがって、本発明の別の態様は、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法に関し、（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを行い、第１のアッセイ値を提供することと、（ｂ）本発明の化合物で生物学的アッセイを行い、第２のアッセイ値を提供すること（ステップ（ａ）は、ステップ（ｂ）の前、後または同時に行われる）と、（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値をステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値と比較することとを含む。例示的な生物学的アッセイには、セロトニン再取込アッセイおよびノルエピネフリン再取込アッセイが含まれる。本発明のさらに別の態様は、セロトニン輸送体、ノルエピネフリン輸送体、または両方を含む生物系または生物試料を研究する方法に関し、この方法は、（ａ）生物系または生物試料を本発明の化合物と接触させることと、（ｂ）生物系または生物試料に対する化合物によってもたらされる作用を決定することとを含む。
【００１７】
本発明はまた、本発明の化合物の調製に有用なプロセスおよび中間体に関する。したがって、本発明の一態様は、式ＸＶＩＩの化合物
【００１８】
【化３】

またはその塩［式中、Ｐはアミノ保護基である］を脱保護して、ｘおよびＲ^１〜６が式Ｉについて規定した通りである式Ｉの化合物を得るステップを含む、式Ｉの化合物の調製プロセスに関する。他の態様では、本発明は、そのようなプロセスで使用する新規な中間体に関する。
【００１９】
本発明のさらに別の態様は、医薬の製造、特に疼痛障害、抑うつ障害、感情の障害、注意欠陥多動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁の治療に有用な、哺乳動物においてセロトニン再取込を阻害し、または哺乳動物においてノルエピネフリン再取込を阻害する医薬の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、研究ツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書において開示されている。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
一態様では、本発明は、式Ｉの新規化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２１】
【化４】

本明細書において使用する場合、「本発明の化合物」という用語には、下記に記載する式Ｉａ〜Ｉｄ、ＩＩ〜ＸＶＩＩにおいて具体化されている種およびこのような式の他のすべての亜種などの式Ｉによって包含される全ての化合物が含まれる。さらに、本発明の化合物が塩基性基または酸性基（例えば、アミノまたはカルボキシル基）を含有する場合、化合物は、遊離塩基、遊離酸として、または様々な塩の形態で存在することができる。全てのこのような塩の形態は、本発明の範囲内に含められる。したがって、本明細書において化合物についての言及、例えば、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」についての言及には、他に示さない限り、式Ｉの化合物、ならびにその化合物の薬学的に許容される塩が含まれることを当業者なら理解するであろう。さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２２】
式Ｉの化合物は、少なくとも２つのキラル中心を含有し、したがって、これらの化合物は、様々な立体異性体の形態で調製および使用してもよい。したがって、本発明はまた、他に示さない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）、立体異性体が富化された混合物などに関する。本明細書において化学構造が立体配置なしに示されているとき、全ての可能性のある立体異性体がこのような構造に包含されていることが理解される。したがって、例えば、用語「式Ｉの化合物」、「式ＩＩの化合物」などは、この化合物の全ての可能な立体異性体を含むことを意図する。同様に、本明細書において特定の立体異性体が示されまたは挙げられているとき、他に示さない限り少量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在することがあるが、ただし、このような他の異性体が存在することによって全体としての組成物の有用性が排除されないことを当業者であれば理解するであろう。個々のエナンチオマーは、適切なキラル固定相もしくは支持体を使用したキラルクロマトグラフィー、またはそれらをジアステレオマーに化学的に変換し、ジアステレオマーをクロマトグラフィーもしくは再結晶などの従来の手段によって分離し、次いで最初のエナンチオマーを再び生じさせることを含めた、当技術分野で周知の多数の方法によって得てもよい。さらに、適用できる場合、本発明の化合物の全てのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性型および位置異性形態は、他に特定しない限り本発明の範囲内に含まれる。
【００２３】
より詳細には、式Ｉの化合物は、次式で記号＊および＊＊によって示す少なくとも２つのキラル中心を含んでいる。
【００２４】
【化５】

一立体異性体では、＊および＊＊記号によって識別される両方の炭素原子が（Ｒ）配置を有する。本発明のこの実施形態を式Ｉａに示す。
【００２５】
【化６】

この実施形態では、化合物は、＊および＊＊炭素原子において（Ｒ，Ｒ）配置を有し、またはこれらの炭素原子において（Ｒ，Ｒ）配置を有する立体異性体形態が富化されている。
【００２６】
別の立体異性体では、＊および＊＊記号によって識別される両方の炭素原子が（Ｓ）配置を有する。本発明のこの実施形態を式Ｉｂに示す。
【００２７】
【化７】

この実施形態では、化合物は、^＊および^＊＊炭素原子において（Ｓ，Ｓ）配置を有し、またはこれらの炭素原子において（Ｓ，Ｓ）配置を有する立体異性体の形態で富化されている。
【００２８】
さらに別の立体異性体では、記号＊によって識別される炭素原子が（Ｓ）配置を有し、記号＊＊によって識別される炭素原子が（Ｒ）配置を有する。本発明のこの実施形態を式Ｉｃに示す。
【００２９】
【化８】

この実施形態では、化合物は、＊および＊＊炭素原子において（Ｓ，Ｒ）配置を有し、またはこれらの炭素原子において（Ｓ，Ｒ）配置を有する立体異性体形態が富化されている。
【００３０】
さらに別の立体異性体では、記号＊によって識別される炭素原子が（Ｒ）配置を有し、記号＊＊によって識別される炭素原子が（Ｓ）配置を有する。本発明のこの実施形態を式Ｉｄに示す。
【００３１】
【化９】

この実施形態では、化合物は、＊および＊＊炭素原子において（Ｒ，Ｓ）配置を有し、またはこれらの炭素原子において（Ｒ，Ｓ）配置を有する立体異性体形態が富化されている。
【００３２】
式ＩａとＩｂの化合物は、エナンチオマーであり、したがって、別の態様では、本発明は、個々の各エナンチオマー（すなわち、ＩａまたはＩｂ）、ＩａとＩｂのラセミ混合物、またはＩａを主体もしくはＩｂを主体として含むエナンチオマー富化されたＩａとＩｂの混合物に関する。同様に、式ＩｃおよびＩｄの化合物もエナンチオマーであり、したがって、別の態様では、本発明は、個々の各エナンチオマー（すなわち、ＩｃまたはＩｄ）、ＩｃとＩｄのラセミ混合物、またはＩｃを主体もしくはＩｄを主体として含むエナンチオマー富化されたＩｃとＩｄの混合物に関する。
【００３３】
一部の実施形態では、本発明の化合物の治療活性を、例えば神経因性疼痛を治療するように最適化するために、＊および＊＊の記号によって識別される炭素原子が、特定の（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、もしくは（Ｒ，Ｓ）配置を有し、またはそのような配置を有する立体異性体形態が富化されていることが望ましい場合もある。例えば、一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｃの（Ｓ，Ｒ）配置を有し、または（Ｓ，Ｒ）配置を有する立体異性体形態が富化されており、別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄの（Ｒ，Ｓ）配置を有し、または（Ｒ，Ｓ）配置を有する立体異性体形態が富化されている。他の実施形態では、本発明の化合物は、ラセミ混合物として、例えば、式ＩａとＩｂのエナンチオマーの混合物として、または式ＩｃとＩｄのエナンチオマーの混合物として存在する。
【００３４】
本発明は、式Ｉの同位体標識化合物、すなわち、１個または複数の原子が、同一の原子番号を有するが、自然において優勢である原子質量と異なる原子質量を有する原子で置換または富化されている式Ｉの化合物を含む。式Ｉの化合物に組み込み得る同位体の例には、それだけに限らないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、および^１８Ｆが含まれる。特に重要なのは、例えば組織分布調査で使用することのできる、トリチウムまたはカーボン１４が富化されている式Ｉの化合物；例えば、その結果代謝安定性のより高い化合物が得られる、特に代謝部位においてジュウテリウムが富化されている式Ｉの化合物；および例えば、電子放射断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）調査において使用することのできる、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、および^１３Ｎなどの陽電子放出同位体が富化されている式Ｉの化合物である。
【００３５】
本発明の化合物は、セロトニン再取込阻害活性およびノルエピネフリン再取込阻害活性を有することが見出されてきた。他の特性の中で、このような化合物は、神経因性疼痛などの慢性疼痛を治療するための治療剤として有用であることが期待される。二重活性を単一の化合物中に合わせることによって、単一の活性成分を使用して、二重療法、すなわち、セロトニン再取込阻害活性およびノルエピネフリン再取込阻害活性を達成することができる。１種の活性成分を含有する医薬組成物は、２種の活性成分を含有する組成物を製剤するより典型的には容易であるため、このような単一成分組成物は、２種の活性成分を含有する組成物より有意な利点を提供する。
【００３６】
多くのセロトニンおよびノルエピネフリン再取込複合阻害剤（ＳＮＲＩ）は、ＮＥＴよりＳＥＲＴに選択的である。例えば、ミルナシプラン、デュロキセチン、およびベンラファキシンは、ＳＥＲＴに対してＮＥＴのそれぞれ２．５倍、１０倍、および１００倍の選択性（ｐＫ_ｉとして測定される）を示す。しかし、ＳＥＲＴでのｐＫ_ｉが７．０であり、ＮＥＴでのｐＫ_ｉが６．７である、ビシファジンなどの、選択性がより弱いものもある。選択的な化合物を避けることが望ましい場合もあるので、本発明の一実施形態では、化合物は、よりバランスのとれたＳＥＲＴおよびＮＥＴ活性を有する。
【００３７】
本発明の化合物を命名するために本明細書において使用される命名法は、本明細書において実施例に例示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して得た。式Ｉの化合物は、３−フェノキシメチルピロリジン核を有する。したがって、Ｒ^１が−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルである式Ｉの化合物は、３−（１−フェノキシ−２−アルコキシエチル）ピロリジン等々として命名している。
代表的な実施形態
下記の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表例を提供することを意図する。これらの代表値は、このような態様および実施形態をさらに定義および例示することを意図し、他の実施形態を除外または本発明の範囲を限定することを意図しない。これに関しては、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り本発明から他の値または置換基を除外することを決して意図しない。
【００３８】
一態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物に関する。
【００３９】
【化１０】

Ｒ^１部分は、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ_１〜２アルキルレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜２アルキルレン−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜２アルキルレン−Ｏ−フェニル、−Ｃ_１〜２アルキルレン−Ｓ−フェニル、−Ｃ_１〜２アルキルレン−Ｏ−ベンジル、−Ｃ_１〜２アルキルレン−Ｓ−ベンジル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニルである。一実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ_１〜２アルキルレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルであり、その例として、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。別の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ_１〜２アルキルレン−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキルであり、その例として、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ−ＣＨ_３が挙げられる。別の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ_１〜２アルキルレン−Ｏ−フェニルであり、その例として、−ＣＨ_２−Ｏ−フェニルおよび−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−フェニルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ_１〜２アルキルレン−Ｓ−フェニルであり、その例として、−ＣＨ_２−Ｓ−フェニルおよび−（ＣＨ_２）_２−Ｓ−フェニルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ_１〜２アルキルレン−Ｏ−ベンジルであり、その例として、−ＣＨ_−２−Ｏ−ベンジルおよび−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ベンジルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ_１〜２アルキルレン−Ｓ−ベンジルであり、その例として、−ＣＨ_−２−Ｓ−ベンジルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ^１はテトラヒドロピラニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ^１はテトラヒドロフラニルである。
【００４０】
Ｒ^２部分からＲ^６部分は、水素、ハロ、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜８シクロアルキル、および−ＮＯ_２から独立に選択され、またはＲ^４とＲ^５が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成しており、またはＲ^５とＲ^６が一緒になって、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−を形成する。
【００４１】
本発明の一部の実施形態では、アリール環上の１つまたは複数の位置は、非水素部分で置換されている。例えば、そのような一実施形態は、「Ｒ^５は、非水素部分である」と述べることにより記載できる。これは、Ｒ^５が、式Ｉにおいて規定した非水素部分、すなわち、ハロ、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−Ｃ_３〜８シクロアルキル、および−ＮＯ_２のいずれかでよいこと、またはＲ^４と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、もしくはＲ^６と一緒になって−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−を形成することを意味すると理解される。一実施形態では、Ｒ^２基からＲ^６基の少なくとも１つは、非水素部分である。別の実施形態では、Ｒ^２基からＲ^６基の少なくとも２つが非水素部分である。さらに別の実施形態では、Ｒ^２基からＲ^６基の少なくとも３つが非水素部分である。一実施形態では、Ｒ^２基からＲ^６基の少なくとも４つが非水素部分であり、さらに別の実施形態では、Ｒ^２基からＲ^６基のすべてが非水素部分である。
【００４２】
例となるハロ基として、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。例となる−Ｃ_１〜６アルキル基として、−ＣＨ_３（「Ｍｅ」）、−ＣＨ_２ＣＨ_３（「Ｅｔ」）、および−ＣＨ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。例となる−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基として、−ＯＣＨ_３（「ＯＭｅ」）、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。例となる−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル基として、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられる。例となる−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル基として、−ＳＣＨ_３が挙げられる。例となる−Ｃ_３〜８シクロアルキル基として、シクロヘキシルが挙げられる。
【００４３】
一実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２ＯＨであり、式ＩＩのように示される。
【００４４】
【化１１】

式中、Ｒ^２〜Ｒ^６は、式Ｉについて規定した通りである。別の実施形態では、Ｒ^１は−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルであり、式ＩＩＩのように示される。
【００４５】
【化１２】

式中、Ｒ^２〜Ｒ^６は、式Ｉについて規定した通りである。さらに別の実施形態では、Ｒ^１は−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキルであり、式ＩＶのように示される。
【００４６】
【化１３】

式中、Ｒ^２〜Ｒ^６は、式Ｉについて規定した通りである。別の実施形態では、Ｒ^１は−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｏ−フェニルであり、式Ｖのように示される。
【００４７】
【化１４】

式中、Ｒ^２〜Ｒ^６は、式Ｉについて規定した通りである。別の実施形態では、Ｒ^１は−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｓ−フェニルであり、式ＶＩのように示される。
【００４８】
【化１５】

式中、Ｒ^２〜Ｒ^６は、式Ｉについて規定した通りである。別の実施形態では、Ｒ^１は−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｏ−ベンジルであり、式ＶＩＩのように示される。
【００４９】
【化１６】

式中、Ｒ^２〜Ｒ^６は、式Ｉについて規定した通りである。別の実施形態では、Ｒ^１は−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｓ−ベンジルであり、式ＶＩＩＩのように示される。
【００５０】
【化１７】

式中、Ｒ^２〜Ｒ^６は、式Ｉについて規定した通りである。一実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ_１〜２アルキルレン−テトラヒドロピラニルであり、テトラヒドロピラニルは、式
【００５１】
【化１８】

を有し、利用可能な任意の結合点に結合しており、以下のものが挙げられる。
【００５２】
【化１９】

例となる一実施形態は、式ＩＸのように示される。
【００５３】
【化２０】

式中、Ｒ^２〜Ｒ^６は、式Ｉについて規定した通りである。さらに別の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ_１〜２アルキルレン−テトラヒドロフラニルであり、テトラヒドロフラニルは、式
【００５４】
【化２１】

を有し、利用可能な任意の結合点に結合しており、以下のものが挙げられる。
【００５５】
【化２２】

例となる一実施形態は、式Ｘのように示される。
【００５６】
【化２３】

式中、Ｒ^２〜Ｒ^６は、式Ｉについて規定した通りである。
【００５７】
特定の一実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は非水素部分であり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は水素であり、式ＸＩのように示される。
【００５８】
【化２４】

式中、Ｒ^１は、式Ｉについて規定した通りである。
【００５９】
特定の一実施形態では、Ｒ^２およびＲ^４は非水素部分であり、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は水素であり、式ＸＩＩのように示される。
【００６０】
【化２５】

式中、Ｒ^１は、式Ｉについて規定した通りである。
【００６１】
特定の一実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は非水素部分であり、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は水素であり、式ＸＩＩＩのように示される。
【００６２】
【化２６】

式中、Ｒ^１は、式Ｉについて規定した通りである。
【００６３】
特定の一実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は非水素部分であり、Ｒ^５およびＲ^６は水素であり、式ＩＸのように示される。
【００６４】
【化２７】

式中、Ｒ^１は、式Ｉについて規定した通りである。
【００６５】
特定の一実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^６は非水素部分であり、Ｒ^３およびＲ^５は水素であり、式ＸＶのように示される。
【００６６】
【化２８】

式中、Ｒ^１は、式Ｉについて規定した通りである。
【００６７】
一実施形態では、Ｒ^２は、水素、ハロ、−Ｃ_１〜６アルキル、または−ＣＦ_３であり、別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ〜ＸＶを有する。別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨ_３、または−ＣＦ_３であり、別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ〜ＸＶを有する。
【００６８】
一実施形態では、Ｒ^３は、水素、ハロ、または−ＣＦ_３であり、別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ〜ＸＶを有する。別の実施形態では、Ｒ^３は、水素、フルオロ、クロロ、または−ＣＦ_３であり、別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ〜ＸＶを有する。
【００６９】
一実施形態では、Ｒ^４は、水素、ハロ、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、または−ＣＮであり、別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ〜ＸＶを有する。別の実施形態では、Ｒ^４は、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、または−ＣＮであり、別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ〜ＸＶを有する。
【００７０】
一実施形態では、Ｒ^５は、水素、またはハロであり、別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ〜ＸＶを有する。別の実施形態では、Ｒ^５は、水素、またはクロロであり、別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ〜ＸＶを有する。
【００７１】
一実施形態では、Ｒ^６は、水素、またはハロであり、別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ〜ＸＶを有する。別の実施形態では、Ｒ^６は、水素、フルオロ、またはクロロであり、別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ〜ＸＶを有する。
【００７２】
さらに別の実施形態では、Ｒ^４とＲ^５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、またはＲ^５とＲ^６が一緒になって−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−を形成しており、それぞれ式ＸＶＩａおよびＸＶＩｂのように示される。
【００７３】
【化２９】

式中、Ｒ^１は、式Ｉについて規定した通りである。
【００７４】
さらに、対象とする式Ｉの特定化合物には、下記の実施例において記載されているもの、および薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００７５】
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述するときに、下記の用語は、他に示さない限り下記の意味を有する。さらに、本明細書において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、使用する状況がそれ以外のことを明らかに示さない限り相当する複数形が含まれる。「含む」、「含まれる」および「有する」という用語は、包括的であることを意図し、一覧表示された要素以外のさらなる要素があり得ることを意味する。
【００７６】
「薬学的に許容される」という用語は、本発明において使用されるとき、生物学的にまたはその他の点で許容されないことはない材料を意味する。例えば、「薬学的に許容される担体」という用語は、許容されない生物学的作用をもたらさず、または組成物の他の成分と許容されない態様で相互作用せずに、組成物中に組み込むことができ、患者に投与することができる材料を意味する。このような薬学的に許容される材料は典型的には、毒性試験および製造試験の必要とされる基準を満たしており、米国食品医薬品局による適切な非活性成分として同定されているそれらの材料が含まれる。
【００７７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与のために許容される塩基または酸から調製される塩（例えば、投与計画について哺乳動物にとって許容される安全性を有する塩）を意味する。しかし、本発明によって包含される塩は、患者に投与することを意図しない中間化合物の塩など、薬学的に許容される塩である必要はないことが理解される。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基に、および薬学的に許容される無機塩または有機酸に由来することができる。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分（アミンなど）、および酸性部分（カルボン酸など）の両方を含有するとき、双性イオンが形成されることがあり、本明細書において使用する場合「塩」という用語内に含められる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩には、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが含まれる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミンなど（アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）を含めた第一級、第二級および第三級アミンの塩が含まれる。薬学的に許容される無機酸に由来する塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容される有機酸に由来する塩には、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンホスルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸などの塩が含まれる。
【００７８】
「溶媒和物」という用語は、溶質の１種もしくは複数の分子、例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および溶媒の１種もしくは複数の分子によって形成される複合体または凝集物を意味する。このような溶媒和物は典型的には、実質的に固定されたモル比の溶質および溶媒を有する結晶性固体である。代表的な溶媒には、例示として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが含まれる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は水和物である。
【００７９】
「治療有効量」という用語は、それを必要としている患者に投与されたときに治療をもたらすのに十分な量、すなわち、所望の治療効果を得るのに必要とされる薬物の量を意味する。例えば、神経因性疼痛を治療するための治療有効量は、例えば、神経因性疼痛の症状を減少、抑制、除去もしくは予防し、または神経因性疼痛の根本にある原因を治療するのに必要とされる化合物の量である。他方、「有効量」という用語は、必ずしも治療結果ではないことがある所望の結果を得るのに十分な量を意味する。例えば、ノルエピネフリン輸送体を含む系を研究するときに、「有効量」は、ノルエピネフリン再取込を阻害するのに必要な量であり得る。
【００８０】
「治療する」または「治療」という用語は、本明細書において使用する場合、下記の１つまたは複数を含む、哺乳動物（特に、ヒト）などの患者において疾患または医学的状態（神経因性疼痛など）を治療することまたは治療を意味する。（ａ）疾患または医学的状態が起こることを予防すること、すなわち、患者の予防的治療；（ｂ）疾患または医学的状態を寛解すること、すなわち、患者において疾患または医学的状態の除去または後退をもたらすこと；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者において疾患または医学的状態の発症を緩徐化または抑止すること；あるいは（ｄ）患者において疾患または医学的状態の症状を緩和すること。例えば、「神経因性疼痛を治療する」という用語には、神経因性疼痛が起こることを予防し、神経因性疼痛を寛解し、神経因性疼痛を抑制し、神経因性疼痛の症状を緩和することが含まれる。「患者」という用語には、疾患の予防または特定の疾患もしくは医学的状態の治療のために現在治療されている、治療または疾患の予防を必要としているヒトなどのそれらの哺乳動物、および本発明の化合物がアッセイにおいて評価または使用される試験対象、例えば動物モデルが含まれることを意図する。
【００８１】
「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状でよい一価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなアルキル基は典型的には、１〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ_１〜２アルキル、−Ｃ_１〜３アルキル、−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｃ_２〜６アルキルが含まれる。代表的なアルキル基には、例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。「アルキレン」という用語は、直鎖状または分岐状でよい二価の飽和炭化水素基を意味する。
【００８２】
「シクロアルキル」という用語は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなシクロアルキル基は典型的には、３〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ_３〜５シクロアルキル、−Ｃ_３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ_３〜８シクロアルキルが含まれる。代表的なシクロアルキル基には、例示として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００８３】
本明細書において使用される特定の用語について炭素原子の特定の数が意図されているとき、炭素原子の数は、下付き数字として用語に先行して示される。例えば、「−Ｃ_１〜６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、「−Ｃ_３〜８シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、炭素原子は任意の許容される配置にある。
【００８４】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００８５】
本明細書において使用される全ての他の用語は、それらが関係する当業者によって理解されるようなそれらの通常の意味を有することを意図する。
【００８６】
一般の合成手順
本発明の化合物は、下記の一般法、実施例に記載された手順を使用して、または当業者には公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に利用可能な出発物質から調製することができる。下記の手順は、本発明の特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者には公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって、同様に調製することができることが理解される。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が所与である場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることはまた理解されるであろう。最適な反応条件は、様々な反応パラメーター（使用する特定の反応物、溶媒および量など）によって典型的には変化する一方、当業者は、通常の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
【００８７】
さらに、当業者であれば明らかであろうように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を起こることを妨げるために必要であるか、または望ましいことがある。特定の官能基のために適した保護基の選択、ならびにこのような官能基の保護および脱保護のために適した条件および試薬は、当技術分野において周知である。本明細書に記載されている手順において例示されているもの以外の保護基を、必要に応じて使用し得る。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９９年、およびそこで引用されている参照文献に記載されている。
【００８８】
さらに具体的には、下記のスキームでは、Ｐは、アミノ基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「アミノ保護基」を表す。代表的なアミノ保護基には、それだけに限らないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミルなどが含まれる。標準的な脱保護技術、およびＤＣＭ中のＴＦＡもしくは１，４−ジオキサン中のＨＣｌ、メタノールまたはエタノールなどの試薬を使用して、存在する場合、保護基を除去する。例えば、ＢＯＣ基は、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸性試薬を使用して除去することができ、一方Ｃｂｚ基は、アルコール性溶媒中のＨ_２（１ａｔｍ）、１０％Ｐｄ／Ｃなどの接触水素化条件を用いることによって除去することができる。
【００８９】
これらのスキームにおいて適切な不活性希釈剤または溶媒には、例示として、限定的ではなく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などが含まれる。
【００９０】
全ての反応は典型的には、約−７８℃〜１１０℃の範囲の温度、例えば室温で行われる。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳの使用によって完了するまでモニターし得る。反応は、数分で完了することがあり、数時間、典型的には１〜２時間および４８時間までかかることがあり、数日、例えば、最大３〜４日かかることがある。完了すると、このように得られた混合物または反応生成物は、所望の生成物を得るためにさらに処理し得る。例えば、このように得られた混合物または反応生成物は、下記の手順の１つまたは複数に供し得る。希釈（例えば、飽和ＮａＨＣＯ_３による）；抽出（例えば、酢酸エチル、ＣＨＣｌ_３、ＤＣＭ、ＨＣｌ水溶液による）；洗浄（例えば、ＤＣＭ、飽和ＮａＣｌ水溶液、または飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液による）；乾燥（例えば、ＭｇＳＯ_４もしくはＮａ_２ＳＯ_４上で、または真空中で）；濾過；濃縮（例えば、真空中で）；再溶解（例えば、１：１ 酢酸：Ｈ_２Ｏ溶液中で）；ならびに／または精製（例えば、分取ＨＰＬＣ、逆相分取ＨＰＬＣ、もしくは結晶化による）。
【００９１】
実例として、式Ｉの化合物ならびにその塩は、以下のスキームによって、ならびに実施例に記載する手順によって調製することができる。＊キラル中心は、ＳまたはＲであることが分かっており、それに応じて表記する。しかし、＊＊キラル中心は、明白には分かっておらず、ジアステレオ異性体中間体（保護されたアルコール）の混合物から、逆相ＨＰＬＣによる第一の溶離ピークに基づき、ＲまたはＳと指定した。そのようなキラルな第二級アルコールの立体化学の割当ては、確立されたモッシャーのエステル分析（例えば、ＤａｌｅおよびＭｏｓｈｅｒ（１９６９年）Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３４巻（９号）：２５４３〜２５４９頁を参照されたい）を利用して実現することができる。Ｒ^１が、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｏ−フェニル、−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｓ−フェニル、−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｏ−ベンジル、または−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｓ−ベンジルである化合物については、以下のことが当てはまる。すなわち、＊キラル中心がＳであると分かっている化合物では、第一の溶離ピークを＊＊キラル中心におけるＲと指定し、第二の溶離ピークを＊＊キラル中心におけるＳと指定し、また＊キラル中心がＲであると分かっている化合物では、第一の溶離ピークを＊＊キラル中心におけるＳと指定し、第二の溶離ピークを＊＊キラル中心におけるＲと指定した。Ｒ^１がテトラヒドロピラニルである化合物については、以下のことが当てはまる。すなわち、＊キラル中心がＳであると分かっている化合物では、第一の溶離ピークを＊＊キラル中心におけるＳと指定し、第二の溶離ピークを＊＊キラル中心におけるＲと指定し、また＊キラル中心がＲであると分かっている化合物では、第一の溶離ピークを＊＊キラル中心におけるＲと指定し、第二の溶離ピークを＊＊キラル中心におけるＳと指定した。
【００９２】
以下のスキームでは、特定の一方の立体異性体の生成を例示し、他方の立体異性体は、異なる立体化学を有する出発材料を使用することにより、同様にして生成することができる。
【００９３】
スキームＩ
【００９４】
【化３０】

式Ｉの化合物は、芳香族求核置換反応（Ｓ_ＮＡｒ）を使用して、適切なアルコール出発材料と任意選択で置換されている所望のフルオロベンゼンを反応させることにより調製できる。この反応は通常、ＤＭＦなどの溶媒中で水素化ナトリウム（ＮａＨ）を使用して実施する。次いで脱保護すると、所望の式Ｉの化合物が得られる。
【００９５】
スキームＩＩ
【００９６】
【化３１】

式Ｉの化合物は、アルコール出発材料と任意選択で置換されているフェノールの光延カップリング反応（ＭｉｔｓｕｎｏｂｕおよびＹａｍａｄａ（１９６７年）Ｍ． Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ＪＰＮ． ４０巻：２３８０〜２３８２頁）を使用して調製することもできる。この反応は通常、アゾジカルボン酸ジエチルやアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン触媒を含有するレドックス系を使用し、標準の光延カップリング条件を用いて実施する。次いで脱保護すると、所望の式Ｉの化合物が得られる。
【００９７】
アルコール出発材料は、ウィッティヒ反応によってアルデヒドをオレフィン化した後、メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）などの酸素転移触媒および末端酸化剤としての過酸化水素を使用してアルケンをエポキシ化することにより、調製することもできる。次いでジアステレオ異性体をジェイコブセン速度論的光学分割によって分離して、単一異性体としてのエポキシドを得る。
【００９８】
スキームＩＩＩ
【００９９】
【化３２】

次のステップには、アルコキシドによるエポキシドの開環が伴い、通常はＮａＨを使用して実施する。適切なアルコールの例として、エタノール（Ｒ^１は−ＣＨ_２−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である）およびイソプロピルアルコール（Ｒ^１は−ＣＨ_２−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である）が挙げられる。（Ｒ，Ｓ）アルコール出発材料は、（Ｒ）アルデヒド出発材料を使用し、同様にして調製することができる。
【０１００】
アルコール出発材料は、（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）を媒介として酸化して、（Ｒ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得ることにより調製することもできる。
【０１０１】
スキームＩＶ
【０１０２】
【化３３】

酸化の際に起こり得るラセミ化の量を最小限に抑えることにより、この方法は特に有用である。ＰがＢｏｃまたはベンジルである３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは、市販されている。あるいは、（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは、第一級アルコールをアルデヒドに変換するのに適する任意の酸化剤を使用して酸化することもできる。代表的な酸化剤として、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬、Ｃｏｒｅｙ試薬、二クロム酸ピリジニウムなどが挙げられる。次のステップには、ホルミル化合物とグリニャール試薬Ｒ^１−ＭｇＸ（Ｘは、例えば、クロロまたはブロモである）とのグリニャール反応が伴う。このステップは通常、標準のグリニャール反応条件を使用して実施する。例となるグリニャール試薬として、４−テトラヒドロピランマグネシウムクロリド（Ｒ^１はテトラヒドロピラニルである）などが挙げられる。（Ｓ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）アルコール出発材料は、（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルとしても知られている（Ｓ）−Ｂｏｃ−３−ピロリジンメタノールを使用し、同様にして調製することができる。
【０１０３】
アルコール出発材料は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの非求核性強塩基を使用してピロリジノンをアシル化した後、ボラン還元を実施してアルコールを生成することにより調製してもよい。適切な還元試薬として、ボランジメチルスルフィド錯体（ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ボラン１，２−ビス（ｔ−ブチルチオ）エタン錯体、ボランｔ−ブチルアミン錯体、ボランジ（ｔ−ブチル）ホスフィン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＢＨ_３・ＴＨＦ）などが挙げられる。
【０１０４】
スキームＶ
【０１０５】
【化３４】

例となる酸塩化物試薬として、塩化３−メトキシプロピオニル（Ｒ^１は−（ＣＨ_２）ＯＣＨ_３である）および塩化３−メチルチオプロピオニル（Ｒ^１は−（ＣＨ_２）ＳＣＨ_３である）が挙げられる。
【０１０６】
所望なら、遊離酸形態または塩基形態の式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩基または酸と接触させることにより、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を調製してもよい。
【０１０７】
本明細書に記載の中間体のいくつかは、新規であると考えられ、したがって、例えば、式ＸＶＩＩの化合物
【０１０８】
【化３５】

またはその塩［式中、Ｐは、アミノ保護基、特にｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を表し、Ｒ^１およびＲ^２〜６は、式Ｉについて規定した通りである］を含めて、そうした化合物を本発明のさらなる態様として提供する。本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖの化合物を脱保護して、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を得ることにより調製できる。
【０１０９】
本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細を、下記に示される実施例に記載する。
有用性
本発明の化合物は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害活性を有する。したがって、これらの化合物は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込組合せ阻害剤（ＳＮＲＩ）としての治療有用性を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、同等またはほぼ同等のセロトニン再取込阻害活性およびノルエピネフリン再取込阻害活性を有する。
【０１１０】
化合物の阻害定数（Ｋ_ｉ）は、放射リガンド結合阻害アッセイにおける、放射リガンドが存在しないならば輸送体の５０％を占有することになるリガンドの濃度である。Ｋ_ｉ値は、アッセイ１に記載するような、（ノルエピネフリン輸送体、ＮＥＴでは）^３Ｈ−ニソキセチンおよび（セロトニン輸送体、ＳＥＲＴでは）^３Ｈ−シタロプラムを用いた放射リガンド結合研究から決定することができる。これらのＫ_ｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式および放射リガンドのＫ_ｄ（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（１９７３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２巻（２３号）：３０９９〜３１０８頁）を使用して、結合アッセイにおけるＩＣ_５０値から求められる。機能的ＩＣ_５０値は、アッセイ２に記載する取込みアッセイの機能的阻害において決定することができる。これらのＩＣ_５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式および輸送体の伝達物質のＫ_ｍを使用して、Ｋ_ｉ値に変換することができる。しかし、アッセイ２で記載する取込みアッセイ条件は、アッセイで使用する神経伝達物質濃度（５−ＨＴ、ＮＥ、またはＤＡ）がそれぞれの輸送体についてのそのＫ_ｍを十分に下回るので、ＩＣ_５０値がＫ_ｉ値に極めて近くなるようなものであり、数学的な変換が望まれるはずであることを留意されたい。一実施形態では、本発明の化合物は、０．１〜１００の範囲のＳＥＲＴ Ｋ_ｉ／ＮＥＴ Ｋ_ｉを示し、別の実施形態では、０．３〜１００の範囲のＳＥＲＴ Ｋ_ｉ／ＮＥＴ Ｋ_ｉを示し、さらに別の実施形態では、０．３〜１０の範囲のＳＥＲＴ Ｋ_ｉ／ＮＥＴ Ｋ_ｉを示す。
【０１１１】
セロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害の別の尺度は、ｐＩＣ_５０値である。一実施形態では、本発明の化合物は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害ｐＩＣ_５０値が７以下であり、別の実施形態では、本発明の化合物は、セロトニン再取込阻害ｐＩＣ_５０が７以下、かつノルエピネフリン再取込阻害ｐＩＣ_５０が８以下であり、さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、セロトニン再取込阻害ｐＩＣ_５０が８以下、かつノルエピネフリン再取込阻害ｐＩＣ_５０が７以下であり、別の実施形態では、本発明の化合物は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害ｐＩＣ_５０値が８以下である。特定の一実施形態では、こうした化合物は、式ＩＩ〜ＸＶＩを有する。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）以上にＳＥＲＴおよびＮＥＴの阻害に選択的である。例えば、この実施形態では、特に重要な化合物は、ＤＡＴに対する結合親和性の少なくとも５倍、またはＤＡＴの少なくとも１０倍、またはＤＡＴの少なくとも２０倍もしくは３０倍であるＳＥＲＴおよびＮＥＴに対する結合親和性を示す化合物である。別の実施形態では、化合物は、有意なＤＡＴ阻害を示さない。さらに別の実施形態では、化合物は、７９４ｎＭの濃度で測定したとき、ＤＡＴ活性の阻害を５０％未満しか示さない。使用したアッセイ条件下では、５０％以上の阻害を示す化合物は、ＤＡＴにおける推定ｐＫ_ｉ値が６．１以上となる。
【０１１３】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、ドーパミン再取込阻害活性に加えて、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害活性を有する。例えば、この実施形態では、特に重要な化合物は、８．０以上のＳＥＲＴおよびＮＥＴにおけるｐＩＣ_５０および、７．０以上のＤＡＴにおけるｐＩＣ_５０を示す化合物である。
【０１１４】
場合によっては、本発明の化合物は、弱いセロトニン再取込阻害活性または弱いノルエピネフリン再取込阻害活性を有し得ることが注目される。これらの場合、このような化合物は、主に各々ＮＥＴ阻害剤もしくはＳＥＲＴ阻害剤として有用性を有する、または研究ツールとして有用性を有することを当業者であれば理解するであろう。
【０１１５】
本発明の化合物のセロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取込阻害活性を測定するアッセイの例には、限定ではなく実例として、ＳＥＲＴおよびＮＥＴ結合を、例えば、アッセイ１およびＴｓｕｒｕｄａら（２０１０年）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ６１巻（２号）：１９２〜２０４頁に記載の通りに測定するアッセイが挙げられる。加えて、アッセイ１に記載するものなどのアッセイにおいてＤＡＴ結合および取込みのレベルを理解することも有用である。有用な二次的アッセイとして、それぞれのヒトまたはラット組換え輸送体（ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、またはｈＤＡＴ）を発現する細胞へのセロトニンおよびノルエピネフリン取込みの阻害を測定するための、アッセイ２に記載するような神経伝達物質取込みアッセイ、ならびに組織におけるＳＥＲＴ、ＮＥＴ、およびＤＡＴのインビボ占有率を決定するのに使用する、アッセイ３に記載するようなエクスビボ放射リガンド結合および神経伝達物質取込みアッセイが挙げられる。試験化合物の薬理学的性質を評価するのに有用である他のアッセイとして、アッセイ４に記載のものが挙げられる。インビボアッセイの例としては、神経因性疼痛治療の臨床的な有効性を高い信頼性で予測するものである、アッセイ５に記載のホルマリン足試験、およびアッセイ６に記載の脊髄神経結紮モデルが挙げられる。前述のアッセイは、本発明の化合物の治療有用性、例えば、神経因性疼痛緩和活性を判定する際に有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者には周知の様々なインビトロおよびインビボアッセイを使用して示すことができる。
【０１１６】
本発明の化合物は、モノアミン輸送体機能の調節が関係している医学的状態、特にセロトニンおよびノルエピネフリン再取込の阻害による影響を受け、またはその阻害に応答する状態の治療および／または予防に有用であると予想される。したがって、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン輸送体の阻害によって治療される疾患または障害に罹患している患者を、治療有効量の本発明のセロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害剤を投与することにより治療できることが予想される。そのような医学的状態には、例として、神経因性疼痛、線維筋痛症、および慢性疼痛などの疼痛障害、大うつ病などの抑うつ障害、不安障害などの情動障害、注意欠陥多動性障害、認知症などの認知障害、ならびに腹圧性尿失禁が挙げられる。
【０１１７】
用量当たり投与される活性剤の量、または１日当たり投与される総量は、予め定めてもよく、または患者の状態の性質および重篤度、治療される状態、患者の年齢、体重、および身体全体の健康、患者の活性剤への耐性、投与経路、薬理学的考察（投与される活性剤および任意の第２の薬剤の活性、効力、薬物動態および毒物検査プロファイルなど）などを含めた多数の要因を考慮に入れることによって、個々の患者に基づいて決定し得る。疾患または医学的状態（神経因性疼痛など）を患っている患者の治療は、所定の投与量または治療を行う医師によって決定される投与量から始めることができ、疾患または医学的状態の症状を予防、寛解、抑制、または緩和するのに必要な期間続ける。このような治療を受けている患者を、典型的には定期的にモニターし、療法の有効性を決定する。例えば、神経因性疼痛の治療では、治療の有効性の尺度に、患者の生活の質、例えば、患者の睡眠パターン、出勤状況、運動および歩行の能力などの改善についての評価を含めることができる。局部ベースで活用される疼痛スケールも、患者の疼痛レベルの評価に役立てることができる。本明細書に記載されている他の疾患および状態についての指標は、当業者に周知であり、治療を行う医師にとって容易に利用可能である。医師による連続モニタリングによって、いつでも最適な量の活性剤が投与されることが確実となり、かつ治療期間の決定を容易にする。第２の薬剤がまた投与されるときに、それらの選択、投与量、および治療の期間についてまた調整が必要となることがあるため、これは特に重要である。このようにして、治療計画および投与スケジュールでは、所望の有効性を示す最も低い量の活性剤が投与され、さらに、疾患または医学的状態を首尾よく治療するのに必要である限りにのみ投与が続けられるように、治療に亘って調節することができる。
【０１１８】
疼痛障害
ＳＮＲＩは、有痛性糖尿病性神経障害（デュロキセチン、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら（２００５年）Ｐａｉｎ １１６巻：１０９〜１１８頁；ベンラファキシン、Ｒｏｗｂｏｔｈａｍら（２００４年）Ｐａｉｎ １１０巻：６９７〜７０６頁）、線維筋痛症（デュロキセチン、Ｒｕｓｓｅｌｌら（２００８年）Ｐａｉｎ １３６巻（３号）：４３２〜４４４頁；ミルナシプラン、Ｖｉｔｔｏｎら（２００４年）Ｈｕｍａｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９巻：Ｓ２７〜Ｓ３５頁）、および偏頭痛（ベンラファキシン、Ｏｚｙａｌｃｉｎら（２００５年）Ｈｅａｄａｃｈｅ ４５巻（２号）：１４４〜１５２頁）などの疼痛に有益な効果をもたらすことが分かっている。したがって、本発明の一実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、疼痛障害の治療方法に関する。通常、治療有効量は、疼痛の緩和に十分である量となる。例となる疼痛障害には、実例として、急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛が挙げられる。より詳細には、関節炎；慢性腰痛を含めた背痛；腫瘍に関連した疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛、または内臓痛）および癌治療に伴う疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、および照射後症候群）を含めて、癌；毛根管症候群；線維筋痛症；慢性緊張性頭痛を含めた頭痛；多発性筋痛、リウマチ様関節炎、および骨関節炎に伴う炎症；偏頭痛；複合性局所疼痛症候群を含めた神経因性疼痛；全般的な疼痛；術後疼痛；肩部痛；卒中後痛ならびに脊髄損傷および多発性硬化症に伴う疼痛を含めた中枢痛症候群；幻肢痛；パーキンソン病に伴う疼痛；および内臓痛（例えば、過敏性大腸症候群）に伴う疼痛またはこれらによって引き起こされる疼痛が挙げられる。特に重要なのは、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、および化学療法による末梢神経障害を含む神経因性疼痛の治療である。神経因性疼痛などの疼痛障害の治療に使用する際、本発明の化合物は、抗痙攣薬、抗うつ薬、筋弛緩剤、ＮＳＡＩＤ、オピオイド作動薬、選択的セロトニン再取込阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、および交感神経遮断薬を含めた他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。そうした部類の化合物の例は、本明細書に記載する。
【０１１９】
抑うつ障害
本発明の別の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、抑うつ障害の治療方法に関する。通常、治療有効量は、うつ病を軽減し、一般的な快適の感覚をもたらすのに十分な量となる。例となる抑うつ障害には、限定ではなく実例として、アルツハイマー病、双極性障害、癌、幼児虐待、不妊、パーキンソン病、心筋梗塞後、および精神病に関連するうつ病；気分変調症；不機嫌または短気な老人症候群（ｇｒｕｍｐｙ ｏｒ ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｏｌｄ ｍａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；誘発性うつ病；大うつ病；小児うつ病；閉経後うつ病；産後うつ病；反復性うつ病；単一エピソードうつ病；および亜症候群性症候性うつ病（ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）が挙げられる。特に重要なのは、大うつ病の治療である。抑うつ障害の治療に使用する際、本発明の化合物は、抗うつ薬およびセロトニン−ノルエピネフリン再取込二重阻害剤を含めた他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。そうした部類の化合物の例は、本明細書に記載する。
【０１２０】
情動障害
本発明の別の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、情動障害の治療方法に関する。情動障害の例には、限定ではなく実例として、全般性不安障害などの不安障害；回避性人格障害；神経性食欲不振症、神経性過食症、および肥満などの摂食障害；強迫性障害；パニック障害；回避性人格障害や注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）などの人格障害；外傷後ストレス症候群；広場恐怖などの恐怖症、ならびに単純恐怖症および他の恐怖症、および社会恐怖；月経前症候群；統合失調症や躁病などの精神障害；季節性情動障害；早漏症、男性インポテンス、および女性性的覚醒障害などの女性性機能不全を含めた性機能不全；社会不安障害；ならびにアルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、ヘロイン、ニコチン、およびフェノバルビタールへの嗜癖などの化学物質依存症、およびこれらの依存症から発症し得る禁断症候群を含めた物質乱用障害が挙げられる。情動障害の治療に使用する場合、本発明の化合物は、抗うつ薬を含めた他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。そうした部類の化合物の例は、本明細書に記載する。
【０１２１】
ＮＥＴに１０倍選択的であるアトモキセチンが、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）治療について認可されており、臨床研究では、ＳＮＲＩであるベンラファキシンも、ＡＤＨＤの治療において有益な効果をもたらす場合があることが示されている（Ｍｕｋａｄｄｅｓら（２００２年）Ｅｕｒ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ． １２巻（追補３）：４２１頁）。したがって、本発明の化合物も、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することにより注意欠陥多動性障害を治療する方法において有用であると予想される。うつ病の治療に使用する際、本発明の化合物は、抗うつ薬を含めた他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。そうした部類の化合物の例は、本明細書に記載する。
【０１２２】
認知障害
本発明の別の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、認知障害の治療方法に関する。認知障害の例には、限定ではなく実例として、変性認知症（例えば、アルツハイマー病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、ピック病、および老年認知症）、血管性認知症（例えば、多発脳梗塞性認知症）、ならびに頭蓋内の空間を占拠する病変、外傷、感染および関連状態（ＨＩＶ感染を含める）、代謝、毒素、無酸素、およびビタミン欠乏に関連する認知症を含む認知症；および年齢に関連する記憶障害、健忘性障害、年齢に関連した認知機能低下などの、加齢に関連する軽度認知障害が挙げられる。認知障害の治療に使用する際、本発明の化合物は、アルツハイマー病治療薬およびパーキンソン病治療薬を含めた他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。そうした部類の化合物の例は、本明細書に記載する。
他の障害
ＳＮＲＩは、腹圧性尿失禁の治療にも有効であることが示されている（Ｄｍｏｃｈｏｗｓｋｉ（２００３年）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ １７０巻（４号）：１２５９〜１２６３頁）。したがって、本発明の別の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、腹圧性尿失禁の治療方法に関する。腹圧性尿失禁の治療に使用する際、本発明の化合物は、抗うつ薬を含めた他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。そうした部類の化合物の例は、本明細書に記載する。
【０１２３】
ＳＮＲＩであるデュロキセチンは、慢性疲労症候群の治療におけるその効力を評価するための臨床試験を受けており、このほど、線維筋痛症の治療において有効であることが示された（Ｒｕｓｓｅｌｌら（２００８年）Ｐａｉｎ １３６巻（３号）：４３２〜４４４頁）。本発明の化合物も、ＳＥＲＴおよびＮＥＴを阻害することができるため、この効用を有することが予想され、本発明の別の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、慢性疲労症候群の治療方法に関する。
【０１２４】
ノルエピネフリンおよびドーパミン再取込阻害剤であるシブトラミンは、肥満の治療において有用であることが示されている（Ｗｉｒｔｈら（２００１年）ＪＡＭＡ ２８６巻（１１号）：１３３１〜１３３９頁）。本発明の化合物も、ＮＥＴを阻害することができるため、この効用を有することが予想され、本発明の別の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、肥満の治療方法に関する。
【０１２５】
ＳＮＲＩであるデスベンラファキシンは、閉経に伴う血管運動症状を緩和することが示されている（Ｄｅｅｃｈｅｒら（２００７年）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４８巻（３号）：１３７６〜１３８３頁）。本発明の化合物も、ＳＥＲＴおよびＮＥＴを阻害することができるため、この効用を有することが予想され、本発明の別の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、閉経に伴う血管運動症状の治療方法に関する。
【０１２６】
研究ツール
本発明の化合物は、セロトニン再取込阻害活性とノルエピネフリン再取込阻害活性の両方を有するので、このような化合物は、セロトニンまたはノルエピネフリン輸送体を含む生物系または生物試料の調査または研究のための調査ツールとしても有用である。セロトニンおよび／またはノルエピネフリン輸送体を有する任意の適切な生物系または生物試料は、インビトロまたはインビボで行い得るこのような研究において用いてもよい。このような研究に適した代表的な生物系または生物試料には、それだけに限らないが、細胞、細胞抽出物、形質膜、組織試料、摘出器官、哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが含まれ、哺乳動物を特に対象とする。本発明の特定の一実施形態では、セロトニン再取込を阻害する量の本発明の化合物を投与することにより、哺乳動物におけるセロトニン再取込を阻害する。他の特定の実施形態では、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込は、ノルエピネフリン再取込を阻害する量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。本発明の化合物はまた、このような化合物を使用した生物学的アッセイを行うことによって研究ツールとして使用することができる。
【０１２７】
研究ツールとして使用する場合、セロトニン輸送体および／またはノルエピネフリン輸送体を含む生物系または生物試料を、典型的にはセロトニン再取込を阻害またはノルエピネフリン再取込を阻害する量の本発明の化合物と接触させる。生物系または生物試料が化合物に曝露した後、従来の手順および装置を使用して、セロトニン再取込および／またはノルエピネフリン再取込を阻害する作用を決定する。曝露は、細胞または組織を化合物と接触させること、化合物を哺乳動物に、例えばｉ．ｐ．またはｉ．ｖ．投与などによって投与することを包含する。この決定ステップは、反応の測定、すなわち定量分析を含んでもよいし、または観察、すなわち定性分析を含んでもよい。反応を測定することは、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込アッセイなどの従来の手順および装置を使用して、例えば、生物系または生物試料に対する化合物の作用を決定することを伴う。アッセイ結果を使用して、活性レベル、ならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち、セロトニン再取込を阻害およびノルエピネフリン再取込を阻害する量を決定することができる。
【０１２８】
さらに、本発明の化合物は、他の化合物を評価するための研究ツールとして使用することができ、したがってまた例えば、セロトニン再取込阻害活性およびノルエピネフリン再取込阻害活性の両方を有する新規な化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいて有用である。このように、本発明の化合物を、アッセイにおいて標準物質として使用して、試験化合物によって得た結果および本発明の化合物によって得た結果の比較を可能にし、もしあれば、ほぼ同じまたはより優れた再取込阻害活性を有するそれらの試験化合物を同定する。例えば、試験化合物または試験化合物の群についての再取込データを、本発明の化合物についての再取込データと比較して、所望特性を有するそれらの試験化合物、例えばもしあれば、本発明の化合物とほぼ同じまたはより優れた再取込阻害活性を有する試験化合物を同定する。本発明のこの態様には、別々の実施形態として、（適当なアッセイを使用した）比較データの生成および試験データの分析の両方が含まれ、対象とする試験化合物を同定する。したがって、（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを行い、第１のアッセイ値を提供するステップと、（ｂ）本発明の化合物で生物学的アッセイを行い、第２のアッセイ値を提供するステップ（ステップ（ａ）は、ステップ（ｂ）の前、後または同時に行われる）と、（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値と、ステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値を比較するステップとを含む方法によって、試験化合物を生物学的アッセイにおいて評価することができる。例示的生物学的アッセイには、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込アッセイが含まれる。
【０１２９】
医薬組成物および製剤
本発明の化合物は典型的には、医薬組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような医薬組成物は、それだけに限らないが、経口、直腸、腔、経鼻、吸入、（経皮を含めた）局所および非経口の投与方法を含めた任意の許容される投与経路によって患者に投与し得る。さらに、本発明の化合物は、１日当たり多回用量（例えば、１日２回、３回、もしくは４回）で、単一の１日用量、２回の１日用量、単一の週用量などで、例えば経口投与し得る。特定の投与方法に適した本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、薬学的に許容される塩、溶媒和物など）は、本明細書において論じられている医薬組成物に使用することができることが理解されるであろう。
【０１３０】
したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。組成物は、所望であれば他の治療剤および／または製剤化剤を含有し得る。組成物について論じるとき、「本発明の化合物」はまた、それを担体などの製剤の他の成分と区別するために、本明細書において「活性剤」と称してもよい。したがって、「活性剤」という用語は、式Ｉの化合物、ならびにその化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物が含まれることが理解される。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は典型的には、治療有効量の本発明の化合物を含有する。しかし、当業者でれば、医薬組成物は、治療有効量を超えて（すなわち、バルク組成物）含有し、または治療有効量未満（すなわち、治療有効量を達成するために多回投与のために設計された個々の単位用量）を含有し得ることを理解するであろう。典型的には、組成物は、約０．０１〜１０重量％などの約０．０１〜３０重量％を含めた約０．０１〜９５重量％の活性剤を含有し、実際の量は製剤それ自体、投与経路、投与頻度などによって決まる。一実施形態では、経口剤形に適した組成物は、例えば、約５〜７０重量％、または約１０〜６０重量％の活性剤を含有し得る。
【０１３２】
任意の従来の担体または添加剤を、本発明の医薬組成物において使用してもよい。特定の担体もしくは添加剤、または担体もしくは添加剤の組合せの選択は、特定の患者を治療するために使用される投与方法または医学的状態もしくは病態のタイプによって決まるであろう。これに関して、特定の投与方法のための適切な組成物の調製は、十分に製薬技術における当業者の範囲内である。さらに、このような組成物において使用される担体または添加剤は市販である。さらに例示するために、従来の製剤の記述は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）；およびＨ． Ｃ． Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
【０１３３】
薬学的に許容される担体の役割を果たすことができる材料の代表的な例には、それだけに限らないが、下記が含められる。糖類（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど）；セルロース（微結晶性セルロース、およびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）など）；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；添加剤（カカオバターおよび坐薬ワックスなど）；油（落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールなど）；ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；発熱物質を含有しない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；圧縮噴射ガス（クロロフルオロカーボンおよびハイドロフルオロカーボンなど）；ならびに医薬組成物中に用いられている他の無毒性の適合性物質。
【０１３４】
医薬組成物は典型的には、活性剤を、薬学的に許容される担体および１種または複数の任意選択の成分と徹底的および本質的に混合またはブレンドすることによって調製される。次いで、このように得られた均一にブレンドされた混合物を、従来の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに成形または充填してもよい。
【０１３５】
一実施形態では、医薬組成物は経口投与に適している。例となる一投与計画は、経口剤形が１日１回または２回投与されるものであろう。経口投与に適した組成物は、各々が所定の量の活性剤を含有する、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液剤または懸濁剤、水中油型もしくは油中水型液体エマルジョン、エリキシル剤またはシロップ剤などの形態でよい。
【０１３６】
固体剤形での経口投与（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤などとして）を意図するとき、組成物は典型的には、活性剤と、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む。固体剤形はまた、充填剤または増量剤（デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）；結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど）；湿潤剤（グリセロールなど）；崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウムなど）；溶解遅延剤（パラフィンなど）；吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）；湿潤剤（セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなど）；吸収剤（カオリンおよび／またはベントナイト粘土など）；滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはその混合物など）；着色剤；ならびに緩衝剤を含み得る。
【０１３７】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料剤、保存剤および抗酸化剤はまた、医薬組成物中にあってもよい。錠剤、カプセル剤、丸剤および同種のもののための例示的コーティング剤には、腸溶性コーティングのために使用されるもの（酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）が含まれる。薬学的に許容される抗酸化剤の例には、水溶性抗酸化剤（アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性抗酸化剤（パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）などが含まれる。
【０１３８】
例示として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを使用して、組成物をまた製剤して、活性剤の持続放出または制御放出を実現し得る。さらに、本発明の医薬組成物は乳白剤を含有してもよく、任意選択で遅延した態様で、消化管の特定の部分において活性剤のみ、またはそれを優先的に放出するように製剤してもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。活性剤はまた、適切な場合、上記の添加剤の１種または複数を有するマイクロカプセル化形態でよい。
【０１３９】
経口投与のための適切な液体剤形には、例示として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は典型的には、活性剤および不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物など）を含む。懸濁剤は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物などの懸濁化剤を含有し得る。
【０１４０】
経口投与を対象とするとき、本発明の医薬組成物は、単位剤形にパッケージングしてもよい。「単位剤形」という用語は、患者に投与するのに適した物理的に個別の単位を意味し、すなわち、各ユニットは、単独でまたは１つもしくは複数のさらなるユニットと組み合わせて所望の治療効果を生じるように計算した所定の量の活性剤を含有する。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤などでよい。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明の組成物は吸入投与に適しており、典型的にはエアロゾルまたは粉末の形態である。このような組成物は一般に、周知の送達装置（ネブライザー、乾燥粉末、または定量吸入器など）を使用することによって投与される。ネブライザー装置は、組成物を患者の気道中に運ばれる霧として噴霧する高速空気流を生じさせる。例示的なネブライザー製剤は、担体に溶解した活性剤を含み、溶液を形成し、または微粉状にして担体と合わせた活性剤を含み、呼吸に適したサイズの微粉化粒子の懸濁液を形成する。乾燥粉末吸入器は、吸気の間に患者の気流中に分散する易流動性粉末として活性剤を投与する。例示的な乾燥粉末製剤は、添加剤（ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、およびこれらの組合せなど）とドライブレンドした活性剤を含む。定量吸入器は、圧縮噴射ガスを使用して一定量の活性剤を放出する。例示的な定量製剤は、液化噴射剤（クロロフルオロカーボンもしくはハイドロフルオロアルカンなど）中の活性剤の溶液または懸濁液を含む。このような製剤の任意選択の成分には、共溶媒（エタノールまたはペンタンなど）、ならびに界面活性剤（トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、およびグリセリンなど）が含まれる。このような組成物は典型的には、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に加えることによって調製される。懸濁液を調製するために、活性剤を超微粉砕し、次いで噴射剤と合わせる。代わりに、懸濁状製剤は、界面活性剤のコーティングを活性剤の微粉化粒子上に噴霧乾燥することによって調製することができる。次いで、製剤を、エアロゾル缶に充填し、それが吸入器の一部を形成する。
【０１４２】
本発明の化合物はまた、非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋内、または腹腔内注射によって）投与することができる。このような投与のために、活性剤は、無菌溶液剤、懸濁剤、または乳剤で提供される。このような製剤を調製するための例示的溶媒には、水、食塩水、低分子量アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、油、ゼラチン、脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）などが含まれる。典型的な非経口製剤は、ｐＨ４〜７の無菌活性剤水溶液である。非経口製剤はまた、１種または複数の可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含有し得る。これらの製剤は、無菌の注射可能な媒質、滅菌剤、濾過、照射、または熱を使用することによって無菌にし得る。
【０１４３】
本発明の化合物はまた、公知の経皮的送達系および添加剤を使用して経皮的に投与することができる。例えば、化合物は、浸透促進剤（プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、アザシクロアルカン−２−オンなど）と混合することができ、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。ゲル化剤、乳化剤および緩衝液を含めたさらなる添加剤は、必要に応じてこのような経皮的組成物中で使用してもよい。
【０１４４】
必要に応じて、本発明の化合物は、１種または複数の他の治療剤と組み合わせて投与し得る。したがって、一実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物と同時投与される他の薬物を任意選択で含有してもよい。例えば、組成物は、アルツハイマー病治療薬、抗痙攣薬（抗てんかん薬）、抗うつ薬、パーキンソン病治療薬、セロトニン−ノルエピネフリン再取込二重阻害剤（ＳＮＲＩ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ノルエピネフリン再取込阻害剤、オピオイド作動薬（オピオイド鎮痛薬）、選択的セロトニン再取込阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬、およびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の薬物（「二次的薬剤（複数可）」とも呼ぶ）をさらに含んでもよい。このような治療剤の多数の例は当技術分野で周知であり、例は本明細書に記載されている。本発明の化合物を第２の薬剤と合わせることによって、２種のみの活性成分を使用して３重療法（すなわち、セロトニン再取込阻害活性、ノルエピネフリン再取込阻害活性、および第２の薬剤（例えば、抗うつ作用）と関連する活性）を達成することができる。２種の活性成分を含有する医薬組成物は、３種の活性成分を含有する組成物より典型的には製剤が容易であるため、このような２種成分の組成物は、３種の活性成分を含有する組成物よりも有意な利点を提供する。したがって、本発明のさらに別の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第２の活性剤、および薬学的に許容される担体を含む。第３、第４などの活性剤をまた組成物に含んでもよい。併用療法において、投与される本発明の化合物の量、および第２の薬剤の量は、単独療法において典型的に投与される量よりも少ないことがある。
【０１４５】
本発明の化合物は、第２の活性剤を物理的に混合して両方の薬剤を含有する組成物を形成し得る、または各薬剤は、患者に同時にまたは順次に投与される、別々で異なる組成物中に存在し得る。例えば、本発明の化合物は、従来の手順および装置を使用して第２の活性剤と合わせ、本発明の化合物および第２の活性剤を含む活性剤の組合せを形成することができる。さらに、活性剤は、薬学的に許容される担体と合わせ、本発明の化合物、第２の活性剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を形成し得る。この実施形態では、組成物の成分は、典型的には混合またはブレンドされ、物理的混合物が生じる。次いで、物理的混合物は、本明細書に記載されている経路のいずれかを使用して治療有効量で投与される。
【０１４６】
代わりに、活性剤は、患者に投与する前に別々で異なるままでよい。この実施形態では、薬剤は、投与前に物理的に一緒に混合されないが、同時または別々の時に別々な組成物として投与される。このような組成物は、別々にパッケージングすることができ、またはキット中に一緒にパッケージングしてもよい。別々の時に投与されるとき、第２の薬剤は典型的には、本発明の化合物の投与と同時から投与後約２４時間までの範囲で、本発明の化合物の投与後２４時間未満で投与される。これはまた順次投与と称される。したがって、本発明の化合物は、２種の錠剤を使用して別の活性剤と同時または順次に経口投与することができ、１つの錠剤が各々の活性剤のためにあり、順次とは、本発明の化合物の投与の直後に、または所定の時間後（例えば、１時間後または３時間後）に投与することを意味し得る。代わりに、組合せは、異なる投与経路によって、すなわち、１つは経口で、他方は吸入によって投与し得る。
【０１４７】
一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の剤形と、本発明の方法を実施するのに十分な量で、本明細書において記載されている第２の薬剤の１種または複数を含む少なくとも１種のさらなる剤形とを含む。第１の剤形および第２の（または第３などの）剤形は、患者における疾患または医学的状態の治療または予防のための治療有効量の活性剤を一緒に含む。
【０１４８】
第２の薬剤（複数可）は、含まれているとき治療有効量で存在する、すなわち、典型的には本発明の化合物と同時投与されたときに治療的に有益な効果を生じる量で投与される。第２の薬剤は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体などの形態でよい。したがって、以下に一覧表示されている第２の薬剤は、全てのこのような形態を含むことを意図し、市販であるか、または従来の手順および試薬を使用して調製することができる。
【０１４９】
代表的なアルツハイマー病治療薬としては、それだけに限らないが、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、セレギリン、タクリン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０１５０】
代表的な抗痙攣薬（抗てんかん薬）としては、それだけに限らないが、アセタゾラミド、アルブトイン、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、ベクラミド、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、ジアゼパム、ジメタジオン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ホスフェニトイン、ギャバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、ロラゼパム、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メトスクシミド、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネトライド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニトイン、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、スルチアム、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミド、およびこれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、抗痙攣薬は、カルバマゼピン、ギャバペンチン、プレガバリン、およびこれらの組合せから選択される。
【０１５１】
代表的な抗うつ薬としては、それだけに限らないが、アジナゾラム、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン（例えば、ドチエピン塩酸塩）、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ジメリジン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０１５２】
代表的なパーキンソン病治療薬としては、それだけに限らないが、アマンタジン、アポモルヒネ、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、カルビドパ、ジフェンヒドラミン、エンタカポン、レボドパ、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン、トルカポン、トリヘキシフェニジル、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０１５３】
代表的なセロトニン−ノルエピネフリン再取込二重阻害剤（ＳＮＲＩ）としては、それだけに限らないが、ビシファジン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、ベンラファキシン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０１５４】
代表的な非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）には、それだけに限らないが、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロクス酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラク、およびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびこれらの組合せから選択される。特定の一実施形態では、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセン（例えば、ナプロキセンナトリウム）、およびこれらの組合せから選択される。
【０１５５】
代表的な筋弛緩剤としては、それだけに限らないが、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサル、メタキサロン、メトカルバモール、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０１５６】
代表的なノルエピネフリン再取込阻害剤としては、それだけに限らないが、アトモキセチン、ブプロプリオンおよびブプロプリオン代謝産物のヒドロキシブプロプリオン、マプロチリン、レボキセチン（例えば、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン）、ビロキサジン、およびこれらの組合せが挙げられる。特定の一実施形態では、ノルエピネフリン再取込阻害剤は、アトモキセチン、レボキセチン、およびこれらの組合せから選択される。
【０１５７】
代表的なオピオイド作動薬（オピオイド鎮痛薬）としては、それだけに限らないが、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、およびこれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、オピオイド作動薬は、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、トラマドール、およびこれらの組合せから選択される。
【０１５８】
代表的な選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）としては、それだけに限らないが、シタロプラムおよびシタロプラム代謝産物のデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、エスシタロプラムシュウ酸塩）、フルオキセチンおよびフルオキセチン脱メチル代謝産物のノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、フルボキサミンマレイン酸塩）、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリン代謝産物のデメチルセルトラリン、およびこれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、ＳＳＲＩは、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、およびこれらの組合せから選択される。
【０１５９】
代表的なナトリウムチャネル遮断薬としては、それだけに限らないが、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｎｉｎｅ）、リドカイン、メキシレチン、オクスカルバゼピン、フェニトイン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０１６０】
代表的な交感神経遮断薬としては、それだけに限らないが、アテノロール、クロニジン、ドキサゾシン、グアネチジン、グアンファシン、モダフィニル、フェントラミン、プラゾシン、レセルピン、トラゾリン（例えば、トラゾリン塩酸塩）、タムスロシン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０１６１】
下記の製剤は、本発明の代表的な医薬組成物を例示する。
【０１６２】
経口投与のための例示的硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、噴霧乾燥ラクトース（４４０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を、徹底的にブレンドする。次いで、このように得られた組成物を、硬質ゼラチンカプセル（カプセル毎に５００ｍｇの組成物）に充填する。
【０１６３】
代わりに、本発明の化合物（２０ｍｇ）を、デンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と徹底的にブレンドする。次いで、混合物を、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、硬質ゼラチンカプセル（カプセル毎に２００ｍｇの組成物）に充填する。
【０１６４】
経口投与のための例示的ゼラチンカプセル製剤
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と徹底的にブレンドする。次いで、混合物をゼラチンカプセル（カプセル毎に４００ｍｇの組成物）に充填する。
【０１６５】
代わりに、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と徹底的にブレンドする。次いで、混合物をゼラチンカプセル（サイズ＃１、白、不透明）（カプセル毎に３００ｍｇの組成物）に充填する。
【０１６６】
経口投与のための例示的錠剤製剤
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）をＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、徹底的に混合する。このように生成された顆粒を５０〜６０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．篩を通す。ポリビニルピロリドンの溶液（滅菌水中の１０％溶液として４ｍｇ）を、デンプングリコール酸ナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物をＮｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。次いで、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加える。混合後、混合物を錠剤成形機で圧縮し、１００ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１６７】
代わりに、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）と徹底的にブレンドする。次いで、混合物を圧縮し、錠剤を形成する（錠剤毎に６６５ｍｇの組成物）。
【０１６８】
あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して、単割線入り錠剤（一錠あたり６００ｍｇの組成物）とする。
【０１６９】
経口投与のための例示的懸濁状製剤
下記の成分を混合し、１０ｍＬの懸濁液毎に１００ｍｇの活性剤を含有する懸濁液を形成する。
【０１７０】
【化３６】

注射による投与のための例示的注射用製剤
本発明の化合物（０．２ｇ）を、０．４Ｍの酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。このように得られた溶液のｐＨを、０．５Ｎの塩酸水溶液または０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を必要に応じて使用してｐＨ４に調節し、次いで注射のための十分な水を加え、２０ｍＬの総容量とする。次いで、混合物を無菌フィルター（０．２２ミクロン）で濾過し、注射による投与に適した無菌溶液を得る。
吸入による投与のための例示的組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉状にし、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの中身を、例えば乾燥粉末吸入器を使用して投与する。
【０１７１】
代わりに、微粉状にした本発明の化合物（１０ｇ）を、レシチン（０．２ｇ）を脱塩水（２００ｍＬ）に溶解することによって調製した溶液に分散させる。このように得られた懸濁液を噴霧乾燥し、次いで微粉状にし、約１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子を含む微粉状にした組成物を形成する。次いで、微粉状にした組成物は、吸入器によって投与するとき、１回分毎に約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するのに十分な量の加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含有する定量吸入器カートリッジ中に充填する。
【０１７２】
代わりに、本発明の化合物（２５ｍｇ）を、クエン酸で緩衝化した（ｐＨ５）等張食塩水（１２５ｍＬ）に溶解する。化合物が溶解するまで、混合物を撹拌し、超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることによって必要に応じてｐＨ５に調節する。１回分毎に約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するネブライザー装置を使用して溶液を投与する。
【実施例】
【０１７３】
本発明の特定の実施形態を例示するために調製および実施例を提供する。しかし、これらの特定の実施形態は、特に明記しない限り本発明の範囲を制限することを決して意図するものではない。下記の略語は、他に示さない限り下記の意味を有し、本明細書において使用される。定義されていない任意の他の略語は、それらの標準的な意味を有する。
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ ボランジメチルスルフィド錯体
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ ジクロロメタン（すなわち、塩化メチレン）
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＥＭ ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ｈＤＡＴ ヒトドーパミン輸送体
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｈＮＥＴ ヒトノルエピネフリン輸送体
ｈＳＥＲＴ ヒトセロトニン輸送体
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＰｈ_３ トリフェニルホスフィン
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
本明細書で使用しているが定義はしていない他の任意の略語は、その標準的な一般に受け入れられている意味を有する。別段指摘しない限り、試薬、出発材料、溶媒などのすべての材料は、民間の供給業者（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。
【０１７４】
実施例に記載の化合物のすべてにおいて、２つのキラル中心は、＊および＊＊の記号によって識別される。立体化学について記載するとき、＊記号によって表示される炭素原子を最初に指定する。したがって、「ＳＲ」の呼称は、＊記号によって表示される炭素原子において（Ｓ）配置を有し、＊＊炭素原子において（Ｒ）配置を有する化合物を表す。同じことがラセミ混合物にも当てはまる。例えば、「ＲＳ／ＳＲ」の呼称は、（Ｒ，Ｓ）化合物と（Ｓ，Ｒ）化合物のラセミ混合物、すなわち、＊炭素原子において（Ｒ）配置、＊＊炭素原子において（Ｓ）配置を有する化合物と、＊炭素原子において（Ｓ）配置、＊＊炭素原子において（Ｒ）配置を有する化合物の混合物を表す。
調製例１
（Ｓ）−（Ｒ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌しながら冷却した。臭化カリウム（１．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を加えた。０℃で１５分間撹拌した後、２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１９５．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えたのに続き、内部温度を６〜８℃の範囲に保ちながら、次亜塩素酸ナトリウム（７７．３ｍＬ、１３６．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。層が分離するまで混合物を氷浴に浸し、層を再びＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて１Ｍ ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、未精製の（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２１．５ｇ）を得た。
【０１７５】
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１６．１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）スラリーを−７８℃に冷却した。１Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液（３８．０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を３時間かけて室温に温め、半飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応をクエンチした。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる油をヘキサン（５０ｍＬ）にスラリー化し、沈殿を濾別した。濾液を濃縮し、ヘキサン（２５ｍＬ）で希釈し、−２０℃で一晩深冷した。沈殿を濾別し、濾液を、ＥｔＯＡｃヘキサン溶液（０〜１００％）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−３−ビニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを油（２．１ｇ）として得た。
【０１７６】
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ）＝５．８１−５．７１ （ｍ，１Ｈ），５．１３−５．０７ （ｍ，１Ｈ），５．０５−５．０１ （ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４２ （ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２４ （ｍ，１Ｈ），３．０８−３．００ （ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７１ （ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５ （ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６０ （ｍ，１Ｈ），１．４５ （ｓ，９Ｈ）。
【０１７７】
（Ｒ）−３−ビニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）に、３−ピリジンカルボニトリル（３２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（１９２ｍｇ、７６９μｍｏｌ）を加えた。均質になるまで混合物を撹拌した。混合物を氷水浴に浸し、温度を３５℃より低く保ちながら、３０％過酸化水素（３３：７７、過酸化水素：Ｈ_２Ｏ、４．０８ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌した。追加のメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（５０ｍｇ）を加え、混合物を２時間撹拌した。有機層を集め、氷浴を用いながら飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで材料を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、（Ｓ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを黄色がかった油（４．２ｇ）として得た。
【０１７８】
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ）＝３．３８−３．２８ （ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１２ （ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９８ （ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８８ （ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６６ （ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４６ （ｍ，１Ｈ），２．２８−２．００ （ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８４ （ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６０ （ｍ，１Ｈ），１．４０ （ｓ，９Ｈ）。
【０１７９】
（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）（３２．６ｍｇ、５３．９μｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）に溶解させた。ＡｃＯＨを加え（６．１μＬ）、得られる混合物を空気中にて室温で１時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、高真空中で乾燥させた。（Ｓ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）に続いて水（９７．１μＬ）を加え、得られる混合物を６時間激しく撹拌した。ヘキサン（１５ｍＬ）を加えた。得られる固体を手作業で砕き、追加のヘキサンを加え、赤色の固体が黄色がかった沈殿になるまで撹拌した。沈殿を濾過し、２回分のヘキサンで洗浄した。沈殿を真空中で乾燥させて、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをオフホワイトの固体（１．３ｇ）として得た。濾液を濃縮し、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、（Ｓ）−（Ｒ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを油（９７０ｍｇ）として得た。
【０１８０】
（Ｓ）−（Ｒ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ）＝３．３８−３．２８ （ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１２ （ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９８ （ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８８ （ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６６ （ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４６ （ｍ，１Ｈ），２．２８−２．００ （ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８４ （ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６０ （ｍ，１Ｈ），１．４０ （ｓ，９Ｈ）。
調製例２
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２９４．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．３ｍＬ）に溶かした室温の溶液に、臭化ベンジル（１８１．４μＬ、１５２５μｍｏｌ）に続いて酸化銀（ＩＩ）（４７２．４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を同量の酸化銀（ＩＩ）および臭化ベンジルの存在下に置き、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して表題化合物を無色の油（１６５．６ｍｇ）として得た。
代替合成例
（Ｓ）−（Ｓ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ベンジルアルコール（１４６０μＬ、１４．１ｍｍｏｌ）に続いてＮａＨ（５０６ｍｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（２．１４ｇ）を得た。
調製例３
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
【０１８１】
【化３７】

４−クロロ−２−メチルフェノール（１４．１ｍｇ、９８．９μｍｏｌ）を、トルエン（８７．８μＬ）に溶解させたＰＰｈ_３（２６．０ｍｇ、９８．９μｍｏｌ）と合わせ、混合物を１００℃で加熱した。ＤＩＡＤ（１９．５μＬ、９８．９μｍｏｌ）を、トルエン（５８．０μＬ）に溶解させた（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１９．１ｍｇ、５９．３μｍｏｌ）と合わせ、加熱した混合物にゆっくりと加え、２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を１．２５ＭのＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（４７４．６μＬ）で室温において一晩処理した。混合物を濃縮し、残渣を、ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）、および水（０．６ｍＬ）からなる混合物に溶解し直し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を一ＴＦＡ塩（７．８ｍｇ、純度９９％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２０Ｈ_２４ＣｌＮＯ_２に対する計算値，３４６．１５； 実測値 ３４６．２。
【０１８２】
（実施例１）
（Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−エタノール
【０１８３】
【化３８】

（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）エチル］−ピロリジン・ＴＦＡ（４．６ｍｇ、１０μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かした室温の溶液に、濃ＨＣｌ（約５０μＬ）を加えた。撹拌した混合物に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（水中５０ｗｔ％、４．０ｍｇ）を加えた。得られる混合物を脱気し、水素で３回フラッシュし、次いで水素バルーンを用いて２５分間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られる残渣を、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混合物に溶解し直し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を一ＴＦＡ塩（０．６ｍｇ、純度９８％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１３Ｈ_１８ＣｌＮＯ_２に対する計算値，２５６．１０； 実測値 ２５６．２。
【０１８４】
（実施例２）
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式ＩＩを有する化合物２−１および２−２を一ＴＦＡ塩として調製した。
【０１８５】
【化３９−１】

【０１８６】
【化３９−２】

１．（Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−エタノール
２．（Ｒ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−エタノール
調製例４
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）にナトリウム金属（２．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を慎重に加えて、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を作製する。（Ｓ）−（Ｓ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを油（３．０ｇ）として得た。
【０１８７】
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ）＝４．８０ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４２ （ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２９ （ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２０ （ｍ，５Ｈ），３．１８−３．０６ （ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９８ （ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０９ （ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７２ （ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５０ （ｍ，１Ｈ），１．３８ （ｓ，９Ｈ）。
【０１８８】
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、（Ｓ）−（Ｒ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用する以外は同じようにして調製した。
【０１８９】
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ）＝４．８０ （ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４６ （ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２６ （ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２１ （ｍ，５Ｈ），３．１４−３．０３ （ｍ，１Ｈ），３．００−２．８８ （ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０７ （ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７７ （ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５８ （ｍ，１Ｈ），１．３８ （ｓ，９Ｈ）。
【０１９０】
（実施例３）
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
【０１９１】
【化４０】

（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０．０ｍｇ、４０．８μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨ（１．５ｍｇ、６１．１μｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで２，４−ジクロロ−１−フルオロベンゼン（２０．２ｍｇ、１２２μｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を濃縮し、次いで１．２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（１．０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を一ＴＦＡ塩（１２．８ｍｇ、純度９９％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１３Ｈ_１７Ｃｌ_２ＮＯ_２に対する計算値，２９０．０６； 実測値 ２９０．０。
【０１９２】
（実施例４）
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式ＩＩＩａを有する化合物４−１から４−３０を一ＴＦＡ塩として調製した。
【０１９３】
【化４１−１】

【０１９４】
【化４１−２】

【０１９５】
【化４１−３】

１．３−［１−（２−クロロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
２．３−［１−（２−クロロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
４．３−［１−（４−クロロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
５．３−［１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
６．３−［１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
７．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
８．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
１０．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
１１．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
１２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
１３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
１４．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
１５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
１６．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
１７．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
１８．３−［１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
１９．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
２０ （Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
２１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
２２．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
２３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
２４．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
２５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
２６．３−［１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
２７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
２８．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
２９．３−［１−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
３０．３−［１−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−メトキシエチル］ピロリジン
調製例５
３−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を窒素中でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで−７８℃で冷却した。２Ｍのリチウムジイソプロピルアミドヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液（８．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を２０分かけて加え、得られる混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。塩化３−メトキシプロピオニル（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、混合物に、シリンジで３０分かけてゆっくりと滴下し、次いで室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×７５ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し直した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。次いで材料を高真空中に１０分間置いて、未精製の赤色の油（２．０ｇ）を得た。油を分取ＨＰＬＣによって精製した（５０％のＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏに溶解させた試料；１０〜７０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ；０．０５％のＴＦＡ；２”カラムにおいて４０ｍＬ／分で８０分間）。画分を集め、凍結乾燥して、黄色の油を得た。
【０１９６】
油をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。氷浴で冷却しながら、２ＭのＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間、次いで６０℃で２時間撹拌した。次いで冷ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で反応を慎重にクエンチし（発熱注意）、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ×２）、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、表題化合物を黄色の油（５０ｍｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１３Ｈ_２５ＮＯ_４に対する計算値，２５９．３４； 実測値 ２６０．４。
【０１９７】
（実施例５）
３−［１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−３−メトキシプロピル］ピロリジン
【０１９８】
【化４２】

３−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解させた。撹拌しながら、６０％の油中ＮａＨ（０．４：０．６、ＮａＨ：鉱油、４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を１５分間撹拌した。５−クロロ−２−フルオロトルエン（７４ｕＬ、６１０μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した後、８０℃で３時間加熱した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応をクエンチし、１５分間撹拌した。溶媒を除去し、未精製材料を１．２５ＭのＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（１．０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２種の立体異性体混合物、すなわちＲＳ／ＳＲ立体異性体の混合物およびＲＲ／ＳＳ立体異性体の混合物を一ＴＦＡ塩として得た。
【０１９９】
第１ピーク（１０．７ｍｇ、純度１００％）：ＬＳＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１５Ｈ_２２ＣｌＮＯ_２に対する計算値，２８３．７９； 実測値 ２８４．４．^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）： δ （ｐｐｍ）＝７．１７−７−１３ （ｄｄ ２Ｈ），７．０３−７．０１ （ｄ，１Ｈ），４．７０−４．６５ （ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４８ （ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３７ （ｍ，２Ｈ），３．３０ （ｓ，３Ｈ），３．２６−３．１８ （ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７８ （ｍ，１Ｈ），２．２５ （ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９４ （ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８２ （ｍ，２Ｈ）。
【０２００】
第２ピーク（８．２ｍｇ、純度１００％）：ＬＳＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１５Ｈ_２２ＣｌＮＯ_２に対する計算値，２８３．７９； 実測値 ２８４．４．^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）： δ （ｐｐｍ）＝７．１８−７．０３ （ｄｄ ２Ｈ），７．０２−７．００ （ｄ，１Ｈ），４．７１−４．６８ （ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４８ （ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４０ （ｍ，２Ｈ），３．３０ （ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０３ （ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７９ （ｍ，１Ｈ），２．２６ （ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０５ （ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９２ （ｍ，２Ｈ）。
【０２０１】
調製例６
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エトキシ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２ＭのナトリウムエトキシドＥｔＯＨ溶液（２．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨとＮａＨから調製したもの）に、（Ｓ）−（Ｒ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を１００℃で１０分間マイクロ波反応器にかけ、次いで室温に冷却した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のエーテル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を透明な油（４００ｍｇ）として得た。
【０２０２】
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ （ｐｐｍ）＝３．６７−３．６１ （ｍ，１Ｈ），３．５８−３．３８ （ｍ，５Ｈ），３．３２−３．２０ （ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９８ （ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１６ （ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０２ （ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７４ （ｍ，１Ｈ），１．４５ （ｓ，９Ｈ），１．２７−１．１８ （ｍ，４Ｈ）。
【０２０３】
（実施例６）
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
【０２０４】
【化４３】

（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エトキシ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５．０ｍｇ、９６．４μｍｏｌ）をＤＭＦ（２００μＬ）に溶解させた。ＮａＨ（２７７６μｇ、１１５．７μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。２，４−ジクロロ−１−フルオロベンゼン（２２．６μＬ、１９２．８μｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで１．２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（１．０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）に溶解させ、一晩撹拌した。生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０〜４０％、６０分、ＢＤＳ）によって精製して、表題化合物を一ＴＦＡ塩油状物（２４．４ｍｇ、純度１００％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１４Ｈ_１９Ｃｌ_２ＮＯ_２に対する計算値，３０４．０８； 実測値 ３０４．０。
【０２０５】
（実施例７）
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式ＩＩＩｂを有する化合物７−１から７−３２を一ＴＦＡ塩として調製した。
【０２０６】
【化４４−１】

【０２０７】
【化４４−２】

【０２０８】
【化４４−３】

１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−エトキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−エトキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−エトキシ−１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピロリジン
６．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−エトキシ−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
１０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
１１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
１２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−エトキシ−１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
１３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
１４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
１５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
１６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
１７．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
１８．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
１９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
２０ ３−クロロ−４−（（Ｒ）−２−エトキシ−１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルエトキシ）ベンゾニトリル
２１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
２２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
２３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
２４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
２５．２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−エトキシ−１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルエトキシ）ベンゾニトリル
２６．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
２７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
２８．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
２９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
３０．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
３１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン
３２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３，６−ジクロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−エトキシエチル］ピロリジン。
【０２０９】
調製例７
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−イソプロポキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
イソプロピルアルコール（２１５μＬ、２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４２８μＬ）に溶解させ、混合物を０℃で冷却した。ＮａＨ（３３．８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を４回で加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。（Ｓ）−（Ｒ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、９３８μｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を１００℃で１０分間マイクロ波反応器にかけ、次いで室温に冷却した。混合物をヘキサン（１０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、表題化合物を透明な油（１６２ｍｇ）として得た。
【０２１０】
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ）＝４．７１ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４８ （七重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４１ （ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２０ （ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０４ （ｍ，１Ｈ），３．００−２．９０ （ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１０ （ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０ （ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５７ （ｍ，１Ｈ），１．３８ （ｓ，９Ｈ），１．０ （ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１１】
（実施例８）
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
【０２１２】
【化４５】

（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−イソプロポキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５．０ｍｇ、９１．４μｍｏｌ）をＤＭＦ（１９０μＬ）に溶解させた。ＮａＨ（２．６ｍｇ、１０９．７μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。２，４−ジクロロ−１−フルオロベンゼン（２１．４μＬ、１８２．９μｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで１．２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（９４９μＬ、１．１ｍｍｏｌ）に溶解させ、一晩撹拌した。生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を一ＴＦＡ塩油状物（２９．５ｍｇ、純度９７％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１５Ｈ_２１Ｃｌ_２ＮＯ_２に対する計算値，３１８．１０； 実測値 ３１８．０。
【０２１３】
（実施例９）
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式ＩＩＩｃを有する化合物９−１から９−２９を一ＴＦＡ塩として調製した。
【０２１４】
【化４６−１】

【０２１５】
【化４６−２】

【０２１６】
【化４６−３】

１．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−イソプロポキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
２．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−イソプロポキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−イソプロポキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−イソプロポキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
５．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
６．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
９．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
１０．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
１１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
１２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
１３．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
１４．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
１５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
１６．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
１７．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
１８．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
１９．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
２０ （Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
２１．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
２２．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
２３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
２４．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
２５．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
２６．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
２７．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
２８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
２９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２−イソプロポキシエチル］ピロリジン
（実施例１０）
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式ＶＩＩａを有する化合物１０−１から１０−５を一ＴＦＡ塩として調製した。
【０２１７】
【化４７−１】

【０２１８】
【化４７−２】

【０２１９】
【化４７−３】

１．（（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（２−クロロフェノキシ）エチル］ピロリジン
２．（（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）エチル］ピロリジン
３．（（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］ピロリジン
４．（（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（２，６−ジクロロフェノキシ）エチル］ピロリジン
５．（（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
（実施例１１）
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−エトキシ−１−（ナフタレン−１−イルオキシ）エチル］ピロリジン
【０２２０】
【化４８】

（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エトキシ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および１−フルオロナフタレンをＤＭＦ（２．７ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨ（２７．８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで１２０℃で４時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却した。混合物を濃縮し、次いで１．２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（１９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を一ＴＦＡ塩（１２５ｍｇ、純度９４％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１８Ｈ_２３ＮＯ_２に対する計算値，２８６．１７； 実測値 ２８６．２。
【０２２１】
調製例８
４−テトラヒドロピランマグネシウムクロリド
４−クロロテトラヒドロピラン（６５０μＬ、６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させた。混合物にマグネシウム旋削くず（２．０ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨウ化メチル（１４μＬ、２３０μｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１０分間撹拌し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に希釈した追加の４−クロロテトラヒドロピラン（９．３ｇ、７７ｍｍｏｌ）を滴下した。２．０Ｍの塩化イソプロピルマグネシウムＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ）を加え、混合物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却して、４−テトラヒドロピランマグネシウムクロリドの約０．８Ｍの灰色のＴＨＦスラリーを得た。
【０２２２】
調製例９
（Ｒ）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］
ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２０．０ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ、３１００ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＭＰＯ（（３１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（５９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で冷却し、０．７Ｍ ＮａＯＣｌ水溶液（１４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１４０ｍｌ）の１：１混合物を３０分間かけて滴下した。得られる混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（２×２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を油（１５．５ｇ）として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２２３】
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ （ｐｐｍ）＝９．６８ （ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６０ （ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４４ （ｍ，１Ｈ），３．４４−３．２８ （ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９６ （ｍ，１Ｈ），２．２８−２．００ （ｍ，２Ｈ），１．４５ （ｓ，９Ｈ）。
【０２２４】
０．８Ｍの４−テトラヒドロピランマグネシウムクロリドＴＨＦ溶液（３７．６ｍＬ）を０℃で冷却した。（Ｒ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（４０ｍＬ）を滴下し、得られる混合物を一晩かけてゆっくりと室温に温めた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチした。真空中でＴＨＦを除去し、得られる溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０〜５０％、ｃ１８カラム充填材料、６０分）によって精製して、分離した異性体を透明な油として得た。
【０２２５】
（Ｒ）−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、第１ピーク）。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ）＝５．００−４．６０ （ｂｒ，１Ｈ），３．９０−３．８０ （ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３０ （ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０ （ｍ，３Ｈ），３．１５−３．０５ （ｍ，２Ｈ），３．００−２．８５ （ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１５ （ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５ （ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５５ （ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２０ （ｍ，１３Ｈ）。
【０２２６】
（Ｒ）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、第２ピーク）。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ）＝３．９０−３．８０ （ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３０ （ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２０ （ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０５ （ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９０ （ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１５ （ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０ （ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５０ （ｍ，２Ｈ），１．５−１．２０ （ｍ，１３Ｈ）。
【０２２７】
（実施例１２）
（Ｒ）−３−［（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
【０２２８】
【化４９】

（Ｒ）−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．１μｍｏｌ）をＤＭＦ（３８０μＬ）に溶解させた。ＮａＨ（３．０ｍｇ、１２６μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。１，２−ジクロロ−３−フルオロベンゼン（３４．７ｍｇ、２１０μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次いで１．２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（５１０μＬ、６１０μｍｏｌ）に溶解させ、一晩撹拌した。生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を一ＴＦＡ塩（１０．８ｍｇ、純度１００％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１６Ｈ_２１Ｃｌ_２ＮＯ_２に対する計算値，３３０．１０； 実測値 ３３０．０。
【０２２９】
（実施例１３）
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式ＩＸａを有する化合物１３−１から１３−３０を一ＴＦＡ塩として調製した。
【０２３０】
【化５０−１】

【０２３１】
【化５０−２】

【０２３２】
【化５０−３】

１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（２−クロロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
２．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−（２−クロロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
３．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−（２−クロロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
４．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（２−クロロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
５．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−（３−フルオロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
６．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−（３−フルオロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
７．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）（３−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］ピロリジン
８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）（３−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］ピロリジン
９．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−（４−クロロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
１０．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−（４−フルオロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
１１．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）（４−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］ピロリジン
１２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（２，３−ジクロロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
１３．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−（２，３−ジクロロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
１４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
１５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
１６．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−（２−クロロ−３−フルオロ−ヘノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
１７．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
１８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）−メチル］−ピロリジン
１９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）−メチル］−ピロリジン
２０ （Ｒ）−３−［（Ｒ）−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）−メチル］−ピロリジン
２１．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチル］−ピロリジン
２２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（２，４−ジクロロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
２３．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
２４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（２，６−ジクロロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
２５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
２６．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
２７．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−（２，６−ジクロロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
２８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
２９．（Ｒ）−３−［（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン
３０．（Ｒ）−３−［（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピロリジン。
【０２３３】
調製例１０
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルスルファニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ナトリウムメチルメルカプチド（２９６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で１０分間撹拌した。（Ｓ）−（Ｒ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解させ、混合物に加えた。得られる溶液を１００℃で３０分間マイクロ波反応器にかけ、次いで室温に冷却した。ヘキサン（３×１０ｍＬ）に続いて水（１０ｍＬ）を加えた。有機層を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、表題化合物を透明な油（２０７ｍｇ）として得た。
【０２３４】
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ （ｐｐｍ）＝３．６５−３．２８ （ｍ，３Ｈ），３．２５−３．０７ （ｍ，２Ｈ），２．９４ （ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），２．５８ （ｄｄ，Ｊ＝４．０，１６．０，１Ｈ），２．４０ （ｔ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），２．２７−２．１０ （ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９０ （ｍ，４Ｈ），１．８４−１．６５ （ｍ，１Ｈ），１．３６ （ｓ，９Ｈ）。
【０２３５】
（実施例１４）
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルスルファニルエチル］ピロリジン
【０２３６】
【化５１】

（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルスルファニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、８０μｍｏｌ）をＤＭＦ（３６７μＬ）に溶解させた。ＮａＨ（３．７ｍｇ、１５３μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。５−クロロ−２−フルオロトルエン（３３．２ｍｇ ｍｇ、２３０μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、次いで１．２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（２．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を一ＴＦＡ塩（０．６ｍｇ、純度８５％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１４Ｈ_２０ＣｌＮＯＳに対する計算値，２８６．１０； 実測値 ２８６．０。
【０２３７】
（実施例１５）
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式ＩＶａを有する化合物１５−１から１５−１４を一ＴＦＡ塩として調製した。
【０２３８】
【化５２−１】

【０２３９】
【化５２−２】

【０２４０】
【化５２−３】

１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルスルファニルエチル］ピロリジン
２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルスルファニルエチル］ピロリジン
３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルスルファニルエチル］ピロリジン
４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルスルファニルエチル］ピロリジン
５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルスルファニルエチル］ピロリジン
６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルスルファニルエチル］ピロリジン
７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メチルスルファニルエチル］−ピロリジン
８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メチルスルファニルエチル］ピロリジン
９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−メチルスルファニル−１−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
１０．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メチルスルファニル−１−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
１１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−メチルスルファニルエチル］ピロリジン
１２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−メチルスルファニルエチル］ピロリジン
１３．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−２−メチルスルファニルエチル］ピロリジン
１４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メチルスルファニル−１−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）エチル］ピロリジン。
【０２４１】
調製例１１
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチルスルファニル−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
エタンチオール（３１２μＬ、４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃に冷却した。ＮａＨ（５０．６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を４回でゆっくりと加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。（Ｓ）−（Ｒ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解させ、混合物に加えた。得られる溶液を１００℃で３０分間マイクロ波反応器にかけ、次いで室温に冷却した。ヘキサン（３×１０ｍＬ）に続いて水（１０ｍＬ）を加えた。有機層を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、表題化合物を透明な油（３１５ｍｇ）として得た。
【０２４２】
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ （ｐｐｍ）＝ ３．５８−３．３２ （ｍ，３Ｈ），３．３２−３．１５ （ｍ，２Ｈ），２．９７ （ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０，１Ｈ），２．７０ （ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０，１Ｈ），２．５６−２．３７ （ｍ，３Ｈ），２．３０−２．１０ （ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９６ （ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６８ （ｍ，１Ｈ），１．３８ （ｓ，９Ｈ），１．２１ （ｔ，Ｊ＝４．０，３Ｈ）。
【０２４３】
（実施例１６）
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−エチルスルファニルエチル］ピロリジン
【０２４４】
【化５３】

（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチルスルファニル−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ、４０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１７４μＬ）に溶解させた。ＮａＨ（１．３ｍｇ、５４．５μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。２−クロロ−６−フルオロベンゾトリフルオリド（２１．６ｍＬ、１０９μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、次いで１．２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（８９０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。生成物を濃縮し、粗生成物を１：１ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を一ＴＦＡ塩（３．４ｍｇ、純度９７％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１５Ｈ_１９ＣｌＦ_３ＮＯＳに対する計算値，３５４．０８； 実測値 ３５４．０。
【０２４５】
（実施例１７）
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式ＩＶｂを有する化合物１７−１から１７−１４を一ＴＦＡ塩として調製した。
【０２４６】
【化５４】

【０２４７】
【化５５】

１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−エチルスルファニルエチル］ピロリジン
２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−エチルスルファニルエチル］ピロリジン
３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−エチルスルファニルエチル］ピロリジン
４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−エチルスルファニルエチル］ピロリジン
５．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−エチルスルファニルエチル］ピロリジン
６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−エチルスルファニルエチル］ピロリジン
７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−エチルスルファニルエチル］ピロリジン
８．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−エチルスルファニルエチル］ピロリジン
９．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−エチルスルファニル−エチル］ピロリジン
１０．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）−２−エチルスルファニルエチル］−ピロリジン
１１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−エチルスルファニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
１２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−エチルスルファニル−１−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
１３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−エチルスルファニルエチル］ピロリジン
１４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−エチルスルファニエチル］ピロリジン。
【０２４８】
調製例１２
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−イソプロピルスルファニルエチル）
ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２−プロパンチオール（９８．０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０μＬ）に溶解させ、混合物を０℃に冷却した。ＮａＨ（１２．６ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を４回でゆっくりと加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。（Ｓ）−（Ｒ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、３５０μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．１ｍＬ）に溶解させ、混合物に加えた。得られる溶液を１００℃で３０分間マイクロ波反応器にかけ、次いで室温に冷却した。ヘキサン（３×１０ｍＬ）に続いて水（１０ｍＬ）を加えた。有機層を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、表題化合物を透明な油（６０ｍｇ）として得た。
【０２４９】
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ （ｐｐｍ）＝ ３．５８−３．３０ （ｍ，３Ｈ），３．２７−３．１０ （ｍ，１Ｈ），２．９５ （ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０，１Ｈ），２．９０−２．７８ （ｍ，２Ｈ），２．７２ （ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０，１Ｈ），２．４７−２．３５ （ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１０ （ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９３ （ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６５ （ｍ，１Ｈ），１．３４ （ｓ，９Ｈ），１．３０−１．１０ （ｍ，６Ｈ）。
【０２５０】
（実施例１８）
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−イソプロピルスルファニルエチル］ピロリジン
【０２５１】
【化５６】

（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−イソプロピルスルファニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１６６μＬ）に溶解させた。ＮａＨ（１．７ｍｇ、６９．１μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。２−クロロ−６−フルオロベンゾトリフルオリド（２０．６ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、次いで１．２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（１．０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。生成物を濃縮し、粗生成物を１：１ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を一ＴＦＡ塩（９．２ｍｇ、純度９４％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１６Ｈ_２１ＣｌＦ_３ＮＯＳに対する計算値，３６８．１０； 実測値 ３６８．０。
【０２５２】
（実施例１９）
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式ＩＶｃを有する化合物１９−１から１９−７を一ＴＦＡ塩として調製した。
【０２５３】
【化５７−１】

【０２５４】
【化５７−２】

１．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−イソプロピルスルファニルエチル］ピロリジン
２．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−イソプロピルスルファニルエチル］ピロリジン
３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−イソプロピルスルファニルエチル］ピロリジン
４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−イソプロピルスルファニルエチル］ピロリジン
５．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−イソプロピルスルファニルエチル］ピロリジン
６．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−イソプロピルスルファニルエチル］ピロリジン
７．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−イソプロピルスルファニルエチル］−ピロリジン。
【０２５５】
調製例１３
３−（１−ヒドロキシ−３−メチルスルファニルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を窒素中でＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、次いで−７８℃に冷却した。２Ｍのリチウムジイソプロピルアミドヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液（２２．０ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）をシリンジで１時間かけて滴下し、得られる混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。塩化３−メチルチオプロピオニル（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、混合物に、シリンジで１時間かけてゆっくりと滴下し、次いで室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×７５ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し直した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。次いで材料を高真空中に１０分間置いて、未精製の橙色の油（７．０ｇ）を得た。油を分取ＨＰＬＣによって精製した（２×３．５ｇの粗生成物；５０％のＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏに溶解させた試料；２〜５０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ；０．０５％のＴＦＡ；２”カラムにおいて４０ｍＬ／分で８０分間）。画分を、所望の生成物である３−（３−メチルスルファニルプロピオニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルに相当する白色の固体（６０６ｍｇ）として集めた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１３Ｈ_２１ＮＯ_４Ｓに対する計算値，２８７．３７； 実測値 ２８８．４。
【０２５６】
３−（３−メチルスルファニルプロピオニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８８ｍｇ、６５４μｍｏｌ）を窒素中でＴＨＦ（５３１μＬ）に溶解させた。２ＭのＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ ＴＨＦ溶液（９８１μＬ）をシリンジで１５分かけて加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで６５℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を氷浴で冷却し、冷ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で反応をゆっくりとクエンチした。混合物を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮して黄色の油（３００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１３Ｈ_２５ＮＯ_３Ｓに対する計算値，２７５．４０； 実測値 ２７６．４。
【０２５７】
（実施例２０）
３−［１−（２，３−ジクロロフェノキシ）−３−メチルスルファニルプロピル］ピロリジン
【０２５８】
【化５８】

３−（１−ヒドロキシ−３−メチルスルファニルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４９ｍｇ、１８０μｍｏｌ）をＤＭＦ（５５０μＬ）に溶解させた。６０％油中ＮａＨ（６０：４０、ＮａＨ：鉱油、８．５ｍｇ、２１０μｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。１，２−ジクロロ−３−フルオロベンゼン（６２μＬ、５３０μｍｏｌ）を加え、得られる混合物を９０℃で２４時間加熱した。ＭｅＯＨで反応をクエンチし、真空中でＤＭＦ／ＭｅＯＨを除去した。生成物を１．２５ＭのＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（１．４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。次いで生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４種の全立体異性体（Ｒ，Ｒ、Ｒ，Ｓ、Ｓ，Ｓ、およびＳ，Ｒ）の混合物としての表題化合物を一ＴＦＡ塩（２０ｍｇ、純度１００％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１４Ｈ_１９Ｃｌ_２ＮＯＳに対する計算値，３２０．０６； 実測値 ３２０．０。
【０２５９】
（実施例２１）
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式ＩＶｄを有する化合物２１−１を一ＴＦＡ塩として調製した。
【０２６０】
【化５９−１】

【０２６１】
【化５９−２】

１．３−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メチルスルファニルプロピル］ピロリジン
アッセイ１
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、およびｈＤＡＴ結合アッセイ
輸送体における試験化合物のｐＫ_ｉ値を求めるために、膜放射性リガンド結合アッセイを使用して、それぞれのヒト組換え輸送体（ｈＳＥＲＴまたはｈＮＥＴまたはｈＤＡＴ）を発現する細胞から調製した膜への、標識リガンド（^３Ｈ−シタロプラムまたは^３Ｈ−ニソキセチンまたは^３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８）の結合の阻害を測定した。
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、またはｈＤＡＴを発現する細胞からの膜の調製
ｈＳＥＲＴまたはｈＮＥＴをそれぞれ安定して形質移入した組換え型ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ−２９３）由来細胞系を、３７℃の５％ＣＯ_２加湿インキュベーターにおいて、１０％の透析ＦＢＳ（ｈＳＥＲＴ用）またはＦＢＳ（ｈＮＥＴ用）、１００μｇ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、および２５０μｇ／ｍｌのアミノグリコシド抗生物質Ｇ４１８で補充したＤＭＥＭ培地で増殖させた。培養物が８０％のコンフルエンスに達したとき、細胞を（Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋なしの）ＰＢＳ中で入念に洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡ ＰＢＳ溶液で脱離させた。細胞を遠心分離によってペレット化し、溶解緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡを含有）に再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離によってペレット化し、次いで４℃の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）および１０％スクロースに再懸濁した。Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｂｒａｄｆｏｒｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙキットを使用して、膜懸濁液のタンパク質濃度を決定した。膜を急速冷凍し、−８０℃で保存した。ｈＤＡＴを発現するチャイニーズハムスター卵巣膜（ＣＨＯ−ＤＡＴ）をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入し、−８０℃で保存した。
【０２６２】
結合アッセイ
結合アッセイは、ＳＥＲＴ、ＮＥＴ、およびＤＡＴについてそれぞれ０．５μｇ、１μｇ、および３μｇの膜タンパク質を用い、９６ウェルアッセイプレートにおいて、総体積２００μｌのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．４）中で実施した。それぞれ^３Ｈ−シタロプラム、^３Ｈ−ニソキセチン、または^３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８についての放射性リガンドＫ_ｄ値を求めるために、０．００５〜１０ｎＭ（^３Ｈ−シタロプラム）、０．０１〜２０ｎＭ（^３Ｈ−ニソキセチン）、および０．２〜５０ｎＭ（^３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８）の範囲の異なる１２段階の放射性リガンド濃度を使用して、飽和結合研究を実施した。試験化合物のｐＫ_ｉ値を求めるための阻害アッセイは、１．０ｎＭの^３Ｈ−シタロプラム、１．０ｎＭの^３Ｈ−ニソキセチン、または３．０ｎＭの^３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８を用い、１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の異なる１１段階の試験化合物濃度で実施した。
【０２６３】
試験化合物の保存液（１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液）を調製し、希釈緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％ＢＳＡ、４００μＭのアスコルビン酸）を使用して段階希釈を行った。ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、またはｈＤＡＴアッセイについて、それぞれ１μＭのデュロキセチン、１μＭのデシプラミン、または１０μＭのＧＢＲ１２９０９（いずれも希釈緩衝液溶液）の存在下、非特異的放射性リガンド結合を決定した。
【０２６４】
２２℃で６０分間インキュベートした後（または平衡に達するのに十分な期間経過後）、０．３％ポリエチレンイミンで前処理した９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレートでの急速濾過によって膜を回収し、３００μｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．５、４℃）で６回洗浄した。プレートを室温で一晩乾燥させ、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、結合した放射活性を液体シンチレーション分光法によって定量化した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して、阻害曲線および飽和等温線を分析した。Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄのＳｉｇｍｏｉｄａｌ Ｄｏｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ（可変勾配）アルゴリズムを使用して、濃度反応曲線からＩＣ_５０値を生成した。Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄのＳａｔｕｒａｔｉｏｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｆｉｔアルゴリズムを使用して、飽和等温線から放射性リガンドのＫ_ｄ値およびＢ_ｍａｘ値を生成した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（１９７３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２巻（２３号）：３０９９〜３１０８頁）：Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ｌ］／Ｋ_ｄ）（［Ｌ］＝放射性リガンド濃度である）を使用して、最も適合したＩＣ_５０値および放射性リガンドのＫ_ｄ値から、試験化合物のｐＫ_ｉ（Ｋ_ｉの負の常用対数）値を算出した。
【０２６５】
このアッセイで試験した本発明の化合物は、以下のＳＥＲＴ ｐＫ_ｉ値およびＮＥＴ ｐＫ_ｉ値を示すことが分かった。
【０２６６】
【化６０】

【０２６７】
【化６１】

【０２６８】
【化６２】

アッセイ２
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、およびｈＤＡＴ神経伝達物質取込アッセイ
輸送体における試験化合物のｐＩＣ_５０値を求めるために、神経伝達物質取込アッセイを使用して、^３Ｈ−セロトニン（^３Ｈ−５−ＨＴ）、^３Ｈ−ノルエピネフリン（^３Ｈ−ＮＥ）、および^３Ｈ−ドーパミン（^３Ｈ−ＤＡ）の、それぞれの輸送体（ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、またはｈＤＡＴ）を発現する細胞への取込の阻害を測定した。
^３Ｈ−５−ＨＴ、^３Ｈ−ＮＥ、および^３Ｈ−ＤＡ取込アッセイ
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、またはｈＤＡＴをそれぞれ安定して形質移入したＨＥＫ−２９３由来細胞系を、３７℃の５％ＣＯ_２加湿インキュベーターにおいて、１０％透析ＦＢＳ（ｈＳＥＲＴ用）またはＦＢＳ（ｈＮＥＴおよびｈＤＡＴ用）、１００μｇ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、および（ｈＳＥＲＴおよびｈＮＥＴでは）２５０μｇ／ｍｌまたは（ｈＤＡＴでは）８００ｕｇ／ｍｌのアミノグリコシド抗生物質Ｇ４１８で補充したＤＭＥＭ培地で増殖させた。培養物が８０％のコンフルエンスに達したとき、細胞を（Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋なしの）ＰＢＳ中で入念に洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡ ＰＢＳ溶液で脱離させた。細胞を１１００ｒｐｍで５分間の遠心分離によって回収し、ＰＢＳに再懸濁することにより１度洗浄し、次いで遠心分離した。上清を廃棄し、細胞ペレットを穏やかに摩砕することにより、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＣａＣｌ_２（２．２ｍＭ）、アスコルビン酸（２００μＭ）、およびパルギリン（２００μＭ）を含有する室温のクレブス−リンゲル重炭酸緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁した。細胞懸濁液中の細胞の最終濃度は、ＳＥＲＴ、ＮＥＴ、およびＤＡＴ細胞系について、それぞれ７．５×１０^４細胞／ｍｌ、１．２５×１０^５細胞／ｍｌ、および５．０×１０^４細胞／ｍｌとした。
【０２６９】
神経伝達物質取込アッセイは、ＳＥＲＴ、ＮＥＴ、およびＤＡＴについてそれぞれ１．５×１０^４および２．５×１０^４個の細胞を用い、９６ウェルアッセイプレートにおいて、総体積４００μｌのアッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＣａＣｌ_２（２．２ｍＭ）、アスコルビン酸（２００μＭ）、およびパルギリン（２００μＭ）を含有するクレブス−リンゲル重炭酸緩衝液、ｐＨ７．４）中で実施した。試験化合物のｐＩＣ_５０値を決定するための阻害アッセイは、１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の異なる１１段階の濃度で実施した。試験化合物の保存液（１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液）を調製し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％ＢＳＡ、４００μＭのアスコルビン酸を使用して段階希釈物を準備した。試験化合物をそれぞれの細胞と共に３７℃で３０分間インキュベートしてから、放射標識した神経伝達物質の^３Ｈ−５−ＨＴ（最終濃度２０ｎＭ）、^３Ｈ−ＮＥ（最終濃度５０ｎＭ）、または^３Ｈ−ＤＡ（最終濃度１００ｎＭ）を加えた。ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、またはｈＤＡＴアッセイについて、それぞれ２．５μＭのデュロキセチン、２．５μＭのデシプラミン、または１０ｕＭのＧＢＲ−１２９０９（いずれも希釈緩衝液溶液）の存在下、非特異的な神経伝達物質取込を決定した。
【０２７０】
放射性リガンドと共に３７℃で１０分間インキュベートした後、１％ＢＳＡで前処理した９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレートでの急速濾過によって細胞を回収し、６５０μｌの洗浄緩衝液（氷冷ＰＢＳ）で６回洗浄した。プレートを３７℃で一晩乾燥させ、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、組み込まれた放射活性を液体シンチレーション分光法によって定量化した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して、阻害曲線を分析した。Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄのＳｉｇｍｏｉｄａｌ Ｄｏｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ（可変勾配）アルゴリズムを使用して、濃度反応曲線からＩＣ_５０値を生成した。
【０２７１】
このアッセイ、またはＴｓｕｒｕｄａら（２０１０年）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ６１巻（２号）：１９２〜２０４頁に記載の蛍光ベースのアッセイ（表においてアスタリスクで指示したデータ）で試験した本発明の化合物は、以下のようなセロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害ｐＩＣ_５０値を有することが分かった。
【０２７２】
【化６３】

【０２７３】
【化６４】

【０２７４】
【化６５】

アッセイ３
エクスビボのＳＥＲＴおよびＮＥＴ輸送体占有研究
エクスビボの放射性リガンド結合および神経伝達物質取込アッセイを使用して、試験化合物をインビボ投与（短期または長期）した後の、選択した脳領域におけるＳＥＲＴおよびＮＥＴのインビボ占有率を決定する。試験化合物を（静脈内、腹腔内、経口、皮下、または他の経路によって）適切な用量（０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ）で投与した後、ラット（一群につき≧ｎ＝４）を特定の時点（１０分〜４８時間）で断頭によって安楽死させ、脳を氷上で解剖する。関係のある脳領域を解剖し、凍結させ、使用するまで−８０℃で保存する。
【０２７５】
エクスビボＳＥＲＴおよびＮＥＴ放射性リガンド結合アッセイ
エクスビボ放射性リガンド結合アッセイでは、ＳＥＲＴ選択的（^３Ｈ−シタロプラム）およびＮＥＴ選択的（^３Ｈ−ニソキセチン）放射性リガンドが、ビヒクルおよび試験化合物で処置した動物から調製した未精製のラット脳ホモジネートと会合する初期速度をモニターする（Ｈｅｓｓら（２００４年）Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ３１０巻（２号）：４８８〜４９７頁を参照されたい）。未精製脳組織ホモジネートは、凍結した組織片を（体重１ｍｇあたり）０．１５ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中でホモジナイズすることにより調製する。放射性リガンド会合アッセイは、（２５μｇのタンパク質と等価の）湿重量６５０μｇの組織を用い、９６ウェルアッセイプレートにおいて、総体積２００μｌのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、０．０２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で実施する。ホモジネートをそれぞれ^３Ｈ−シタロプラム（３ｎＭ）および^３Ｈ−ニソキセチン（５ｎＭ）と共に５分間までインキュベートしてから、０．３％ポリエチレンイミンで前処理した９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレートでの急速濾過によって、アッセイを終了させる。次いでフィルターを３００μｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．４、４℃）で６回洗浄する。^３Ｈ−シタロプラムまたは^３Ｈ−ニソキセチンについて、それぞれ１μＭのデュロキセチンまたは１μＭのデシプラミンの存在下で、非特異的放射性リガンド結合を決定する。プレートを室温で一晩乾燥させ、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、結合した放射活性を液体シンチレーション分光法によって定量化する。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して、^３Ｈ−シタロプラムおよび^３Ｈ−ニソキセチンの会合の初期速度を線形回帰によって決定する。放射性リガンドがビヒクル処置した動物からの脳組織ホモジネートに会合する平均速度を決定する。次いで以下の式を使用して試験化合物の占有％を決定する。
占有％＝１００×（１−（試験化合物処置組織での初期会合速度／ビヒクル処置組織での平均会合速度））
試験化合物の用量のｌｏｇ１０を占有％に対してプロットすることにより、ＥＤ_５０値を決定する。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍのＳｉｇｍｏｉｄａｌ Ｄｏｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ（可変勾配）アルゴリズムを使用して、濃度反応曲線からＥＤ_５０値を生成する。
【０２７６】
エクスビボＳＥＲＴおよびＮＥＴ取込アッセイ
ビヒクルおよび試験化合物で処置した動物から調製した未精製ラット脳ホモジネートへの^３Ｈ−５−ＨＴまたは^３Ｈ−ＮＥの取込の、エクスビボ神経伝達物質取込アッセイを使用してインビボでのＳＥＲＴおよびＮＥＴ輸送体占有率を測定する（Ｗｏｎｇら（１９９３年）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８巻（１号）：２３〜３３頁を参照されたい）。未精製脳組織ホモジネートは、凍結した組織片を、０．３２Ｍのスクロース、２００μＭのアスコルビン酸、および２００μＭのパルギリンを含有する、（湿重量１ｍｇあたり）０．５ｍｌの２２℃の１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中でホモジナイズすることにより調製する。神経伝達物質取込アッセイは、５０μｇのタンパク質を用い、９６ウェルＡｘｙｇｅｎプレートにおいて、総体積３５０μｌのアッセイ緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．２ｍＭ ＣａＣｌ_２、２００μＭのアスコルビン酸、および２００μＭのパルギリンを含有するクレブス−リンゲル重炭酸緩衝液、ｐＨ７．４）中で実施する。ホモジネートをそれぞれ^３Ｈ−５−ＨＴ（２０ｎＭ）および^３Ｈ−ＮＥ（５０ｎＭ）と共に３７℃で５分間インキュベートしてから、１％ＢＳＡで前処理した９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレートでの急速濾過によって、アッセイを終了させる。プレートを６５０μｌの洗浄緩衝液（氷冷ＰＢＳ）で６回洗浄し、３７℃で一晩乾燥させてから、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加える。組み込まれた放射活性を液体シンチレーション分光法によって定量化する。組織ホモジネートを^３Ｈ−５−ＨＴ（２０ｎＭ）または^３Ｈ−ＮＥ（５０ｎＭ）と共に４℃で５分間インキュベートする並行したアッセイにおいて、非特異的神経伝達物質取込を決定する。
【０２７７】
アッセイ４
他のアッセイ
試験化合物の薬理学的性質を評価するのに使用する他のアッセイとして、それだけに限らないが、ｈＳＥＲＴまたはｈＮＥＴを発現する細胞から調製した膜を用いる冷リガンド結合動力学アッセイ（ＭｏｔｕｌｓｋｙおよびＭａｈａｎ（１９８４年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５巻（１号）：１〜９頁）；放射標識、例えばトリチウム標識した試験化合物を使用する従来の膜放射性リガンド結合アッセイ；例えばげっ歯動物またはヒトの脳からの天然組織を使用する放射性リガンド結合アッセイ；ヒトまたはげっ歯動物の血小板を使用する神経伝達物質取込みアッセイ；げっ歯動物の脳からの未精製または純粋なシナプトソーム調製物を使用する神経伝達物質取込みアッセイが挙げられる。
【０２７８】
アッセイ５
ホルマリン足試験
ホルマリン（５％）の５０μｌ注射によって惹起される行動反応を抑制する能力について、化合物を評価する。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）の左後足に金属バンドを取り付け、各ラットをプラスチックの筒（直径１５ｃｍ）内で６０分間バンドに慣れさせる。化合物を薬学的に許容されるビヒクル中に調製し、予め指定した時間に全身投与（腹腔内、経口）した後、ホルマリンを負荷する。注射された（バンドが付けられた）後足をたじろがせることからなる自発的な侵害受容性行動を、自動式侵害受容分析計（ＵＣＳＤ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して、６０分間継続的にカウントする。ビヒクルおよび化合物で処置したラットにおいてたじろぎ行動の数を比較することにより、試験物品の抗侵害受容特性を判定する（Ｙａｋｓｈ ＴＬら、「Ａｎ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｆｌｉｎｃｈ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｌｉｎ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｂｉｏａｓｓａｙ」（２００１年）Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．９０巻（６号）：２３８６〜２４０２頁）。
【０２７９】
アッセイ６
脊髄神経結紮モデル
神経傷害によって誘発される接触性アロディニア（無害の機械的刺激に対する感受性の増大）を逆転させる能力について、化合物を評価する。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ「Ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｓｐｉｎａｌ ｎｅｒｖｅ ｌｉｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ」（１９９２年）Ｐａｉｎ ５０巻（３号）：３５５〜３６３頁に記載の通りに外科的準備を施す。神経傷害の前後に、機械的感受性を、無害の機械的刺激に対する５０％の引っ込め反応として判定する（Ｃｈａｐｌａｎら、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔａｃｔｉｌｅ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｐａｗ」（１９９４年）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ５３巻（１）：５５〜６３頁）。外科手術から１〜４週間後、化合物を薬学的に許容されるビヒクル中に調製し、全身投与（腹腔内、経口）する。神経傷害によって誘発される機械的感受性の、処置の前後での度合いを、化合物の抗侵害受容特性の指標として役立てる。
【０２８０】
本発明を特定の態様またはその実施形態に関して説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができ、または等価物で代用することができることを当業者であれば理解するであろう。さらに、適用可能な特許の成文法および規程が許す範囲で、本明細書において引用した全ての公開資料、特許および特許出願は、各書類が本明細書において参照により個々に組み込まれたのと同一程度に参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化６６】

［式中、
Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｏ−フェニル、−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｓ−フェニル、−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｏ−ベンジル、−Ｃ_１〜２アルキレン−Ｓ−ベンジル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、
Ｒ^２からＲ^６は、水素、ハロ、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜８シクロアルキル、および−ＮＯ_２から独立に選択され、またはＲ^４とＲ^５が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成しており、またはＲ^５とＲ^６が一緒になって−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−を形成する］または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ^１が−ＣＨ_２ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ^１が−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ^１が−（ＣＨ_２）_２−Ｓ−ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ^１が−ＣＨ_２−Ｏ−ベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ^１がテトラヒドロピラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ^２が水素、ハロ、−Ｃ_１〜６アルキル、または−ＣＦ_３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ^２が水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨ_３、または−ＣＦ_３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ^３が水素、ハロ、または−ＣＦ_３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ^３が水素、フルオロ、クロロ、または−ＣＦ_３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ^４が水素、ハロ、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、または−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ^４が水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、または−ＣＮである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ^５が水素、またはハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ^５が水素、またはクロロである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ^６が水素、またはハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ^６が水素、フルオロ、またはクロロである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ^５とＲ^６が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ^２およびＲ^３が非水素部分であり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ^２およびＲ^４が非水素部分であり、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ^３およびＲ^４が非水素部分であり、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が非水素部分であり、Ｒ^５およびＲ^６が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^６が非水素部分であり、Ｒ^３およびＲ^５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
【化６７】

から選択される配置を有し、またはそのような配置を有する立体異性体形態が富化されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式
【化６８】

の化合物［式中、Ｐは、アミノ保護基を表す］を脱保護して、式Ｉの化合物またはその塩を得るステップを含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項２５】
式
【化６９】

［Ｐは、アミノ保護基を表す］を有する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物の合成において有用な中間体。
【請求項２６】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
アルツハイマー病治療薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、パーキンソン病治療薬、セロトニン−ノルエピネフリン再取込二重阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、ノルエピネフリン再取込阻害剤、オピオイド作動薬、選択的セロトニン再取込阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬、およびこれらの組合せから選択される第二の治療剤をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
治療において使用するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
疼痛障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥多動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁、慢性疲労症候群、肥満、および閉経に関連する血管運動症状を治療するための、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記疼痛障害が、神経因性疼痛、線維筋痛症、または慢性疼痛である、請求項２９に記載の化合物。

【公表番号】特表２０１２−５３３６２５（Ｐ２０１２−５３３６２５Ａ）
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２１６７３（Ｐ２０１２−５２１６７３）
【出願日】平成２２年７月１４日（２０１０．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４１９０１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１１２３１
【国際公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス，　インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】