４−（アセチルアミノ））−３−［（４−クロロ−フェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸の製造のための中間体および方法
本発明は、式(Ｘ)の化合物およびその塩および医薬化合物(Ｉ)の合成のための改良製造方法における中間体としてのその使用に関する：
〔式中、Ｘは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＣ(Ｏ)Ｍｅであり；Ｙは水素、ＰｈＳ−またはｐ−クロロフェニルスルファニルであり；Ｚは水素または−ＣＨ２ＣＯＯＲ１でありここで、Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される。〕。
〔式中、Ｘは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＣ(Ｏ)Ｍｅであり；Ｙは水素、ＰｈＳ−またはｐ−クロロフェニルスルファニルであり；Ｚは水素または−ＣＨ２ＣＯＯＲ１でありここで、Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される。〕。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化合物の大規模製造に係る技術分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願ＰＣＴ／ＳＥ２００４／０００８０８(ＷＯ２００４／１０６３０２)は、呼吸器障害の処置用医薬化合物として有用な置換インドール類、それらを含む医薬およびそれらの製造に関する。より具体的に、ＷＯ２００４／１０６３０２の２５頁に４−(アセチルアミノ)−３−[(４−クロロ−フェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸(以下、式(Ｉ)の化合物と称す)が実施例１として開示されている。
【化１】
【０００３】
式(Ｉ)の化合物の製造について、ＷＯ２００４／１０６３０２の２５頁および２６頁に開示される経路を、下のスキーム(Ｉ)に示す。
【化２】
【０００４】
ＷＯ２００４／１０６３０２に開示されている式(Ｉ)の化合物の合成は、多くの潜在的欠点を有する。
例えば、先行文献方法は、極めて低い温度(−７８℃)の使用を含む。かかる低温は、特別な工場設備および多大なエネルギーを必要とし、大規模では達成することが困難であることがある。
【０００５】
先行文献方法は、大規模製造方法では望ましくないと見られている次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルの使用を含む。
先行文献方法は、環境への影響のための大規模使用には望ましくない溶媒であるジクロロメタンの使用を含む。
【０００６】
本発明者等は、先行文献反応の一つ以上が相対的に速く進行することを確認している。高速発熱反応は、発生する熱を制御し、適切に放熱する必要があるため、非連続的大規模生産では欠点となり得る。
【０００７】
国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００００６０(ＷＯ２００６／０７５１３９)は、治療剤として有用な置換インドール類の新規製造法に関する。より具体的に、ＷＯ２００６／０７５１３９は、数種の式(Ｉ)の化合物の製造を開示しており、各方法は２−メチル−４−ニトロインドールから出発する。
ＷＯ２００６／０７５１３９に開示されている式(Ｉ)の化合物の合成には多くの欠点がある。
【０００８】
２−メチル−４−ニトロインドールが大規模製造方法に使用するためには良い出発物質ではないことを示唆する証拠がある。２−メチル−４−ニトロインドールの既知合成法の一つは、所望の生成物を低収率で提供するように見える(Tetrahedron, 1990, 46(17), 6085; およびTetrahedron Letters, 1983, 24(34), 3665-8)。２−メチル−４−ニトロインドールのもう一つの既知合成法には、制御の困難および安全性の問題が存在し得る有機溶媒存在下の、空気雰囲気の使用を含むため、より大きな規模での合成には望ましくない条件を必要とする(Tetrahedron Letters, 1999, 40, 5395; およびTetrahedron, 2004, 60, 347)。実際、２−メチル−４−ニトロインドール自体高エネルギー分子であり(２mmでケーネン試験陽性)、大規模でのその使用の相当な障害となる。さらに、２−メチル−４−ニトロインドールは、出発物質としては相対的に高価であり、これは、必要とする大量の溶媒および副産物除去のための複数回結晶化の必要性が原因の一部を占める。それ故に、２−メチル−４−ニトロインドールからの式(Ｉ)の化合物の先行技術合成の“製造原価”は、不都合なほど高い可能性がある。
【０００９】
式(Ｉ)の化合物は活性医薬化合物として開発されている。安全で、費用効率が高く、効率的でかつ環境に配慮した式(Ｉ)の化合物の適切な合成法がそれ故に望まれる。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、上に記載した欠点の一つ以上の解決法を提供する。本発明の異なる面のさらなる技術的利点を下に記載する。
【００１１】
本発明の第一の面において、式(Ｘ)：
【化３】
〔式中、
Ｘは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＣ(Ｏ)Ｍｅであり；
Ｙは水素または
【化４】
であり；
Ｑは水素またはクロロであり；
Ｚは水素または−ＣＨ２ＣＯＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される。〕
の化合物またはその塩を提供する。
【００１２】
さらなる面において、ここに定義する式(Ｘ)の化合物が提供される。
【００１３】
本発明のさらに別の面において、式(II)：
【化５】
〔式中、
Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択され；
Ｘは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＣ(Ｏ)Ｍｅであり；
Ｙは水素または
【化６】
であり；
Ｑは水素またはクロロである。〕
の化合物またはその塩が提供される。
【００１４】
驚くべきことに本発明者らは、式(Ｉ)の医薬化合物を、式(Ｘ)の化合物から、式(Ｘ)の化合物に最終的に式(Ｉ)の化合物に存在するコアとなるベンゼン環が存在しなくても、大規模で効率的に製造し得ることを発見した。
【００１５】
さらなる面において、ここに定義する式(II)の化合物またはその塩の医薬中間体としての使用を提供する。
一つの態様において、ここに定義する式(II)の化合物またはその塩の、式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造中間体としての使用を提供する。
さらなる面において、ここで定義する式(II)の化合物を提供する。
【００１６】
当業者は、Ｒ１基が本発明の方法において重要な役割を期待されない一時的な特徴であるため、本発明の実施に際して広範囲のＲ１基を使用できることを理解する。Ｒ１基は、Ｒ１ＯＨおよび式(Ｉ)の化合物またはその塩を遊離させる塩基性条件で開裂され得ることが理解される。ある種の場合、Ｒ１基は、酸性条件下でまたは水素ガスを水素化触媒と共に使用してまたは他のあるタイプのエステル基の開裂について確立された条件を使用して開裂し得る。当業者は、上に記載したどの条件がＲ１基の性質によって好ましいか理解する。
【００１７】
可変基の別の態様および意義を下に記載し、そして、如何なる場面または態様においてもこれらの可変基を、他の何れかのここに記載する可変基または場面または態様と組合せ得ると解釈すべきである。本発明の態様および側面は、可変基のかかる組合せの全てを包含する。
【００１８】
一つの態様において、式(IIａ)：
【化７】
〔式中、Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される。〕
である式(II)の化合物；またはその塩が提供される。
【００１９】
一つの態様において、ここに定義する式(IIａ)である式(II)の化合物またはその塩の医薬中間体としての使用を提供する。
一つの態様において、ここに定義する式(IIａ)である式(II)の化合物またはその塩の、式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造中間体としての使用を提供する。
【００２０】
式(IIａ)の化合物は、式(III)：
【化８】
〔式中、Ｒ１の意義はここに定義する通りである。〕
の化合物と２−(２−オキソプロピル)シクロヘキサン−１,３−ジオンの反応により製造し得る。
【００２１】
２−(２−オキソプロピル)シクロヘキサン−１,３−ジオンは既知化合物であり、下に記載する通り、シクロヘキサン−１,３−ジオンとクロロアセトンを塩基性条件下に使用して製造し得る。
【００２２】
式(III)の化合物は、市販されているかまたは市販出発物質から既知の化学反応を使用して製造し得る。例えば、式(III)の化合物のＮＨ２基を、２−ハロアセテートエステル、例えば２−クロロ酢酸エチルからのハロ基の置換を介して導入し得る。当業者は、窒素保護基の使用がかかる変換に有益であり得ることを理解する。
【００２３】
あるいはＮ−保護されたグリシンを、式Ｒ１ＯＨのアルコールと、ＥＤＣＩのようなカップリング剤を使用してまたは当分野で既知の他のエステル化条件を使用してカップリングし得る。
【００２４】
式(IIａ)の化合物を、以下の変換を行うことにより式(Ｉ)の化合物に変換し得る：
Ｒ１が水素であるとき：
(ｉ) エステル化 − Ｒ１基の導入；
そして、全例について：
(ii) チオアリール化 − チオアリール基の導入；
(iii) アセチル化および芳香族化 − コアとなるベンゼン環の形成およびアセチル基の導入；
その後：
(iv) 脱保護(脱エステル化) − Ｒ１基の除去；
ここで、(ii)および(iii)は、いずれの順番で行ってもよい。
【００２５】
一つの態様において、式(IIｂ)：
【化９】
〔式中、Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される。〕
である式(II)の化合物；またはその塩が提供される。
【００２６】
一つの態様において、ここに定義した式(IIｂ)である式(II)の化合物またはその塩の医薬中間体としての使用が提供される。
一つの態様において、ここに定義した式(IIｂ)である式(II)の化合物またはその塩の式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造中間体としての使用が提供される。
【００２７】
式(IIｂ)の化合物は、式(IVａ)または(IVｂ)：
【化１０】
の化合物をハロゲン化剤と反応させて反応材を活性化するか、スルフェニルハライドに変換した後、式(IIａ)の化合物と反応させることにより製造し得る。例えば塩素化剤を使用してよい。適当な塩素化剤の例は、トリクロロイソシアヌル酸(ＴＣＣＡ)、塩化スルフリルおよび塩素を含む。
【００２８】
式(IIｂ)の化合物を、以下の変換を行うことにより式(Ｉ)の化合物に変換し得る：
Ｒ１が水素であるとき：
(ｉ) エステル化 − Ｒ１基の導入；
そして、全例について：
(ii) アセチル化および芳香族化 − コアとなるベンゼン環の形成およびアセチル基の導入；
その後：
(iii) 脱保護(すなわち脱エステル化) − Ｒ１基の除去。
【００２９】
一つの態様において、式(IIｃ)：
【化１１】
〔式中、Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される。〕
である式(II)の化合物；が提供されるまたはその塩。
【００３０】
一つの態様において、ここに定義した式(IIｃ)である式(II)の化合物またはその塩の医薬中間体としての使用が提供される。
一つの態様において、ここに定義した式(IIｃ)である式(II)の化合物またはその塩の式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造中間体としての使用が提供される。
【００３１】
式(IIｃ)の化合物は、式(IIｂ)の化合物とヒドロキシルアミンまたはその塩、例えばヒドロキシルアミンヒドロクロライドの反応により製造し得る。
【００３２】
式(IIｃ)の化合物を以下の変換を行うことにより式(Ｉ)の化合物に変換し得る：
Ｒ１が水素であるとき：
(ｉ) エステル化 − Ｒ１基の導入；
そして、全例について：
(ii) アセチル化および芳香族化 − コアとなるベンゼン環の形成およびアセチル基の導入；
その後：
(iv) 脱保護(脱エステル化) − Ｒ１基の除去。
【００３３】
一つの態様において、式(IIｄ)：
【化１２】
〔式中、Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される。〕
である式(II)の化合物；またはその塩が提供される。
【００３４】
一つの態様において、ここで定義する式(IIｄ)である式(II)の化合物またはその塩の医薬中間体としての使用が提供される。
一つの態様において、ここで定義する式(IIｄ)である式(II)の化合物またはその塩の、式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造中間体としての使用が提供される。
【００３５】
式(IIｄ)の化合物は、式(IIａ)の化合物とヒドロキシルアミンまたはその塩、例えばヒドロキシルアミンヒドロクロライドの反応により製造し得る。
【００３６】
式(IIｄ)の化合物を以下の変換を行うことにより式(Ｉ)の化合物に変換し得る：
Ｒ１が水素であるとき：
(ｉ) エステル化 − Ｒ１基の導入；
そして、全例について：
(ii) チオアリール化 − チオアリール基の導入；
(iii) アセチル化および芳香族化 − コアとなるベンゼン環の形成およびアセチル基の取り込み；
その後：
(iv) 脱保護(脱エステル化) − Ｒ１基の除去；
ここで、工程(ii)および(iii)は、いずれの順番で行ってもよい。
【００３７】
他の面において、式(XI)：
【化１３】
〔式中、
Ｘは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＣ(Ｏ)Ｍｅであり；
Ｙは
【化１４】
であり；
Ｑは水素またはクロロである。〕
の化合物またはその塩が提供される。
【００３８】
式(XI)の化合物は、例えば、下のスキームVIを介する経路を使用した、式(Ｉ)の化合物の製造に使用し得る。
【００３９】
一つの態様において、式(XIａ)：
【化１５】
の化合物が提供される
【００４０】
式(XIａ)の化合物は、式(XII)：
【化１６】
の化合物から、式(IIａ)の化合物と式(IVａ)または(IVｂ)の化合物からの式(IIｂ)の化合物の製造において記載した方法に類似した方法を使用して製造できる。
【００４１】
他の態様において、式(XIｂ)：
【化１７】
の化合物が提供される。
【００４２】
式(XIｂ)の化合物は、式(XIａ)の化合物から、式(IIｂ)の化合物からの式(IIｃ)の化合物の製造において記載した方法に類似した方法を使用して製造できる。
【００４３】
一つの態様において、“ヒドロカルビル”は水素原子と、１〜１５個の炭素原子からなる基であり、ここで、該ヒドロカルビルは飽和でも、部分的飽和でも、完全に不飽和でもよく、直鎖、分枝鎖または環状要素を含み得る。
【００４４】
一つの態様において、“ヘテロシクリル”は４−１２員単環式または二環式環系であり、ここで、該ヘテロシクリルは、各々Ｎ、ＳおよびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を含み、ここで、該ヘテロシクリルは完全に飽和でも、部分的飽和でも、完全に不飽和でもよい。
【００４５】
当業者は、ある種の本発明の化合物、例えば式(II)の化合物が異性体として存在できることを認識する。本発明は、特にことわらない限り、ここに開示する化合物の全ての異性体形態およびそれらの混合物を包含する。
【００４６】
本明細書において、用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を含む。
“プロピル”のような個々のアルキル基の記載は直鎖体のみに特異的であり、“イソプロピル”のような個々の分枝鎖アルキル基の記載は分枝鎖体のみに特異的である。この考えは、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基およびアルカノイル基のような本明細書内に記載する他の基にも当てはまる。
【００４７】
例えば、“Ｃ１−６アルキル”はＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。
本明細書において“Ｃ２−６アルケニル”はＣ２−３アルケニル、ブテニル、イソブテニル、１,５−ヘキサジエン−３−イルを含む。
用語“Ｃ２−６アルキニル”の例はＣ２−３アルキニル、ブチニル、プロピニルおよびエチニルを含む。
用語“Ｃ１−６アルコキシ”の例はＣ１−３アルコキシ、ｔ−ブチルオキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、エトキシおよびメトキシを含む。
【００４８】
用語“(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０〜２である)”の例は、“(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ−、(Ｃ１−３アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０〜２である)、(Ｃ１−３アルキル)−Ｓ(Ｏ)２−”、イソプロピルスルファニル、プロピルスルホニル、メシルおよびエチルスルファニル、ブタンスルフィニルおよびイソペンチルスルフィニルを含む。
用語“Ｃ１−６アルコキシカルボニル”の例はＣ１−３アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびイソペントキシカルボニルを含む。
【００４９】
用語“Ｃ１−６アルキルスルホニル”の例はＣ１−３アルキルスルホニル、メシル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびイソブチルスルホニルを含む。
用語“Ｃ１−６アルカノイル”の例はＣ１−３アルカノイル、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルを含む。
用語“Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ”の例はＮ−(Ｃ１−３アルキル)アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノおよびイソヘキシルアミノを含む。
【００５０】
用語“Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ”の例はＮ,Ｎ−(Ｃ１−３アルキル)２アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−ペンチル−Ｎ−エチルアミノを含む。
用語“Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ”の例はＮ−(Ｃ１−３アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ−プロピオノイル−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ−プロピオノイルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−アセチル−Ｎ−シクロプロピルアミノを含む。
【００５１】
“Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル”の例はＮ−(Ｃ１−３アルキル)カルバモイル、Ｎ−イソペンチルアミノカルボニル、Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−エチルアミノカルボニルを含む。
“Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル”の例はＮ,Ｎ−(Ｃ１−３アルキル)２カルバモイル、Ｎ−イソペンチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニルを含む。
【００５２】
“Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル”の例はＮ−(Ｃ１−３アルキル)スルファモイル、Ｎ−イソペンチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイルを含む。
“Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイル”の例はＮ,Ｎ−(Ｃ１−３アルキル)２スルファモイル、Ｎ−イソペンチル−Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルを含む。
【００５３】
Ｒ１が水素である本発明の化合物から形成される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリエタノールアミンとの塩であり得る。
【００５４】
Ｒ１が塩基性基を含む本発明の化合物の塩は、例えば、無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との、例えば、酸付加塩である。
【００５５】
Ｒ１が酸性基を含む本発明の化合物の塩は、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリエタノールアミンとの塩である。
【００５６】
一つの態様において、Ｒ１は水素または場合により置換されていてよいヒドロカルビルである。
一つの態様において、“ヒドロカルビル”および“ヘテロシクリル”に場合により存在してよい置換基はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルおよび(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０−２である)から選択される。
【００５７】
さらなる態様において、Ｒ１は水素または非置換ヒドロカルビルである。
さらなる態様において、Ｒ１は水素である。
さらなる態様において、Ｒ１は場合により置換されていてよいヒドロカルビルである。
さらなる態様において、Ｒ１は非置換ヒドロカルビルである。
【００５８】
さらなる態様において、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてよいフェニルおよび場合により置換されていてよいベンジルから選択される。
【００５９】
さらなる態様において、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；ここで、フェニルおよびベンジルは場合により１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルまたは(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０−２である)で置換されていてよい。
【００６０】
さらなる態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；ここで、フェニルおよびベンジルは場合により１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルまたは(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０−２である)で置換されていてよい。
【００６１】
さらなる態様において、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択される。
さらなる態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択される。
さらなる態様において、Ｒ１は水素およびＣ１−６アルキルから選択される。
【００６２】
さらなる態様において、Ｒ１は水素およびエチルから選択される。
さらなる態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。
さらなる態様において、Ｒ１はエチルである。
さらなる態様において、Ｑはクロロである。
【００６３】
さらなる態様において、Ｘは＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨである。
さらなる態様において、Ｘは＝Ｎ−ＯＣ(Ｏ)Ｍｅである。
さらなる態様において、Ｘは＝Ｏである。
さらなる態様において、Ｘは＝Ｎ−ＯＨである。
【００６４】
それ故、一つの態様において：
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；ここで、フェニルおよびベンジルは場合により１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルまたは(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０−２である)で置換されていてよく；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または
【化１８】
であり；
Ｑが水素またはクロロである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００６５】
さらなる態様において：
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；ここで、フェニルおよびベンジルは場合により１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６−アルキル)２アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルまたは(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０−２である)で置換されていてよく；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または
【化１９】
であり；
Ｑが水素またはクロロである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００６６】
さらなる態様において、医薬中間体としての：
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択されから選択され；ここで、フェニルおよびベンジルは場合により１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６−アルキル)２アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルまたは(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０−２である)で置換されていてよく；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または
【化２０】
であり；
Ｑが水素またはクロロである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００６７】
さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩の中間体としての：
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択されから選択され；ここで、フェニルおよびベンジルは場合により１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルまたは(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０−２である)で置換されていてよく；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または
【化２１】
であり；
Ｑが水素またはクロロである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００６８】
さらなる態様において：
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または４−クロロフェニルスルファニルである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００６９】
さらなる態様において、医薬中間体としての：
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または４−クロロフェニルスルファニルである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００７０】
さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造中間体としての：
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または４−クロロフェニルスルファニルである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００７１】
さらなる態様において、：
Ｒ１がＣ１−６アルキルから選択され；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または４−クロロフェニルスルファニルである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００７２】
さらなる態様において、医薬中間体としての：
Ｒ１がＣ１−６アルキルから選択され；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または４−クロロフェニルスルファニルである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００７３】
さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造中間体としての：
Ｒ１がＣ１−６アルキルから選択され；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または４−クロロフェニルスルファニルである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００７４】
本発明のさらなる面は、式(Ｉ)の医薬化合物またはその塩またはエステルの製造方法であって、上に記載する式(IIｃ)の化合物とアセチル化剤を反応させ；
ここで、Ｒ１の意義は上に定義した通りであり、そしてＱはクロロであり；
その後、場合により酸または塩基と反応させることを含む、方法を提供する。
【００７５】
酸または塩基との反応は、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供するためのエステル基(Ｒ１が水素以外であるとき)の加水分解を達成する。
【００７６】
中間体生成物混合物は、主に所望の式(Ｖ)のアミドを含むか、式(Ｖ)のアミドと、スキーム(II)に示す式(VI)のイミドの混合物を含み得る：
【化２２】
【００７７】
アミド(Ｖ)とイミド(VI)の混合物を、有機共溶媒、例えばエタノール存在下、水性酸で処理することにより、主にアミド(Ｖ)に変換し得る。あるいは、該混合物を脱エステル化(加水分解)条件下に付すると、イミド基がアミドに変換され、単離される生成物は式(Ｉ)の化合物またはその塩である。アミド(Ｖ)を、場合によりエタノールのような溶媒から再結晶して、脱エステル化前に純度を上げてもよい。
【００７８】
一つの態様において、上に記載する式(IIｃ)である式(II)の化合物とアセチル化剤を反応させることを含む方法であって；
ここで、Ｒ１の意義が上に定義した通りであり、Ｑがクロロである、方法が提供される。
【００７９】
それ故、一つの態様において、式(Ｉ)の医薬化合物またはその塩の製造方法であって、上に記載する式(IIｃ)の化合物とアセチル化剤を反応させ；
ここで、Ｒ１の意義は上に定義した通りであり、そしてＱはクロロであり；その後、脱エステル化して、式(Ｉ)の化合物またはその塩を得ることを含む、方法を提供する。
【００８０】
脱エステル化工程は、塩基または酸とのまたは触媒存在下水素とのの反応を含む。
一つの態様において、脱エステル化工程は、塩基との反応を含み得る。
【００８１】
驚くべきことにある種の反応条件が、有利にイミドの形成を抑制することを発見した。例えば、酢酸無水物の量を４モル当量に減らし、ヨウ化ナトリウムを８５℃で使用して反応時間を約４.５時間に維持する場合である。
適当な塩基の例は無機塩基、例えば金属水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨである。
【００８２】
上に記載した通り、式(IIｄ)の化合物は、医薬化合物(Ｉ)またはその塩の製造中間体として驚くべきことに有用であることが判明した。本発明のさらなる面において、上に記載した式(IIｄ)の化合物とアセチル化剤の反応を含み、ここで、Ｒ１がここで定義した通りである、方法を提供する。
【００８３】
この反応の生成物はアミド(VI)とイミド(VII)：
【化２３】
である。
【００８４】
これらの生成物は、混合物として次工程に用いられ、合成の後の段階で使用される加水分解条件が、式(Ｉ)の化合物またはその塩をもたらすためのイミドから所望のアミドへの変換を起こす。
【００８５】
式(IIｃ)および(IIｄ)の化合物が関与するアセチル化工程は、芳香族性炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレンまたはメシチレンまたはケトン溶媒、例えばメチルイソブチルケトン(ＭＩＢＫ)、メチルエチルケトン(ＭＥＫ)、カルボン酸溶媒、例えば酢酸またはエーテル溶媒、例えば２−メチルテトラヒドロフランのような溶媒中で行い得る。
【００８６】
式(IIｃ)および(IIｄ)の化合物が関与するアセチル化工程は、例えば約１４０℃までの高温で最良に働き得る。
【００８７】
本発明のさらなる面は、式(IIｃ)または(IIｄ)の化合物とアセチル化剤の反応がアイオダイド塩の存在下で行われる、改良法を提供する。
【００８８】
驚くべきことに、反応中のアイオダイド塩の存在が、反応を効率的に進行させるために要求される温度を低下させることが見出された。アイオダイド塩の例は、金属アイオダイド類、例えばＫＩ、ＮａＩ、ＬｉＩおよびアンモニウムアイオダイド塩、例えば(Ｃ１−６アルキル)４ＮＩ、例えばテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイドである。これらの方法に必要な反応温度は、通常の遙かに高い温度から、反応混合物へのアイオダイド塩の添加により８０〜１００℃まで下げることができる。化学量論量以下のアイオダイド塩が、この優れた効果を提供するのに十分である。
【００８９】
アイオダイド塩の非存在下で、有利に低い温度で効率的な反応を可能にする他の条件が発明された。驚くべきことに、反応における共溶媒としてのカルボン酸の使用が、有利に低い温度で効率的な反応を可能にする。
【００９０】
それ故、本発明のさらなる面は、式(IIｃ)または(IIｄ)の化合物とアセチル化剤との反応をカルボン酸共溶媒存在下で行う、改良法を提供する。
【００９１】
適当なカルボン酸類共溶媒は、１〜７個の炭素原子を含むカルボン酸類、例えば酢酸である。
例えば、キシレンまたはメシチレンと酢酸の５０：５０混合物の使用が、アイオダイド触媒の非存在下で、１０５〜１１０℃の温度での反応の進行を可能にし、さらに、５mol％のヨウ化ナトリウムまたはテトラブチルアンモニウムアイオダイドのいずれかの存在下における同溶媒混合物中では、９５〜１００℃のより低い温度で反応が進行する。
【００９２】
本発明のさらなる面は、化合物(IIｃ)または(IIｄ)が関与するアセチル化工程が、ルイス酸の存在下で行われる、改良法を提供する。ルイス酸の一例はＦｅＣｌ３である。驚くべきことに、ルイス酸の添加により、アセチル化反応を、他の方法で必要とされる温度よりはるかに低い温度で効率的に進行させることが可能である。ＦｅＣｌ３の添加は、７０℃程度の低い温度で反応の進行を可能にする。
【００９３】
アセチル化剤は当業者に周知である。式(IIｃ)および(IIｄ)の化合物が関与するアセチル化工程に使用し得るアセチル化剤は、酢酸無水物、アセチルハライド類、例えばアセチルクロライドおよびチオエステル類、例えばチオ酢酸フェニルを含む。チオ酢酸フェニルは、同等な条件下で、酢酸無水物単独よりも良好は変換をもたらすことが判明した。あるいは本方法で、アシル化剤、例えば安息香酸無水物またはピバル酸無水物を使用し得る。かかる反応の生成物中のアミド基を、加水分解し、得られたアミンを、アセチル化剤を使用してアセチル化する必要がある。
【００９４】
なおさらなる態様において、本発明は式(Ｉ)：
【化２４】
の化合物の製造方法であって、式(IIＡＡ)：
【化２５】
〔式中、Ｒ１’は水素またはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物とアシル化剤を反応させ、脱エステル化することを含む、方法を提供する。
【００９５】
一つの態様において、Ｒ１’は水素またはエチルである。
一つの態様において、アシル化剤はＡｃ２Ｏである。
一つの態様において、本方法をキシレンおよびヨウ化ナトリウム存在下で行う。
【００９６】
なおさらなる態様において、本発明は、下に定義する方法により製造された、式(Ｉ)の化合物を提供する。
本発明の種々の面を以下の実施例により提供する。３経路を、下のスキーム(III)、(IV)、(Ｖ)および(VI)に説明する。
【００９７】
略語および一般的方法：
使用した分析法はガスクロマトグラフィー(ＧＣ)、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)、液体クロマトグラフィー−質量分析(ＬＣ−ＭＳ)および超高速液体クロマトグラフィー−質量分析(ＵＨＰＬＣ−ＭＳ)を含む。質量分析データ(ｍ／ｚ)を観察されたピークの割り当てと共に提供する。核磁気共鳴(ＮＭＲ)データを、特にことわらない限り、ｄ６−ジメチルスルホキシド中、３００MHz、４００MHzまたは５００MHzで得た。標準的な略語を使用する(ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ＝幅広)。使用した溶媒はエタノール(ＥｔＯＨ)、メタノール(ＭｅＯＨ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)、メチルイソブチルケトン(ＭＩＢＫ)、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(ＭＴＢＥ)および酢酸(ＡｃＯＨ)を含む。一般に、反応は窒素雰囲気下に行った。特にことわらない限り、方法は、環境温度(室温、ｒ.ｔ.)で、数時間または数分間撹拌しながら行った。Mol当量は、特定の限定試薬に対するその試薬のモル当量を表す。Rel vol(相対体積)は、限定試薬の特定の単位質量に対する溶媒の量、例えばＬ／kgを表す。Rel wt(相対重量)は、特定の限定試薬の単位重量に対する物質の重量での量、例えばkg／kgを表す。ＨＰＬＣ、ＧＣおよびＮＭＲによるアッセイを、当分野で既知の標準法を使用して、十分に特徴付けされた参照標準に対して行った。ＴＣＣＡ＝トリクロロイソシアヌル酸。ＧＣ分析を、ＤＢ−１カラム(３０ｍ×０.２５mm ｉｄ、０.２５μm)で、窒素を担体ガスとして使用し、適当な温度勾配およびフレームイオン化検出を使用して行うことができる。ＨＰＬＣ分析は、ＴＦＡで緩衝化した適当な水性アセトニトリル勾配で溶出する、Waters Symmetry C18カラム(１５０mm×３.０mm、３.５μm)またはZorbax SB-C8カラム(１５０mm×３.０mm、３.５μm)またはHichrom Ace Phenylカラム(５０mm×３.０mm、３μm)のいずれかで、ＵＶ検出(２３０または２５０nm)することにより行うことができる。ＵＨＰＬＣは、それぞれ、ＴＦＡまたは酢酸アンモニウムで緩衝化した適当な水性アセトニトリル勾配で溶出する、BEH C18カラム(１００mm×２.１mm、１.７μm)またはBEH Phenyl(１００mm×２.１mm、１.７μm)のいずれかで、ＵＶ検出(２５０nm)することにより行うことができる。ＵＨＰＬＣ−ＭＳは、毛管ボルト数３.５kVで、コーン電圧を１０から６０Ｖに上昇させながら、＋ｖｅまたは−ｖｅエレクトロスプレーイオン化を使用して行うことができる。ＬＣ−ＭＳは、ＴＦＡで緩衝化した適当な水性アセトニトリル勾配で溶出する、Hichrom Ace Phenylカラム(５０mm×３.０mm、３μm)で、複合ＡＰＣＩ／＋ｖｅエレクトロスプレーイオン化を使用するＵＶ検出(２３０nm)で検出して行うことができる。
【００９８】
【化２６】
【００９９】
(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル
【化２７】
ＫＯＨ(２.５４kg、アッセイ用に２.２６kgに補正、４０.２moles)の水(４.０Ｌ)溶液を、３０分間かけて、シクロヘキサン−１,３−ジオン(４.５３kg、アッセイ用に４.５１kgに補正、４０.２moles)のＥｔＯＨ(１６.２Ｌ)溶液に、温度を３０℃以下に維持しながら添加した。１５分間、ｒ.ｔ.で撹拌後、新たに蒸留したクロロアセトン(４.３９kg、アッセイ用に３.８３kgに補正、４１.４mol)を、温度を２５−２８℃に維持しながら混合物にゆっくり添加した。得られたスラリーをｒ.ｔ.で１９時間撹拌した。無機副産物を濾過により除去し、フィルター上でＥｔＯＨ(４.５Ｌ)で洗浄した。濾液を合わせて、２−(２−オキソプロピル)シクロ−ヘキサン−１,３−ジオンをＥｔＯＨ溶液として得た。ＧＣによるアッセイ２６.５％ｗ／ｗ；ＧＣによる純度：８２.３面積％。この溶液を反応器に移し、グリシンエチルエステル塩酸塩(６.４１kg、アッセイ用に６.１７kgに補正、４４.２moles)をｒ.ｔ.で撹拌しながら添加し、酢酸ナトリウム三水和物(６.０４kg、アッセイ用に６.０２kgに補正、４４.３moles)を添加した。混合物をエタノール(２８.９Ｌ)で希釈し、還流下２時間加熱した。ＥｔＯＨを真空(−０.８５０乃至−０.９００bar)で３０℃で、４０Ｌの蒸留物が回収されるまで除去した。残留物を０℃に冷却後、水(１５Ｌ)を、０〜５℃の温度を維持しながら添加した。さらに１時間その温度で撹拌後、分離された固体を濾過により回収し、真空で、３５℃で窒素流を用いて乾燥させて、表題化合物を固体として得た；６.７kg；１Ｈ ＮＭＲによるアッセイ：８６.６％ｗ／ｗ；アッセイ用に補正した重量：５.８０kg(２工程で６１％)；ＧＣによる純度：９６.０面積％；m/z: 235(MH+); 1H NMR: (CDCl3) 1.27-1.32 (3H, t), 2.10-2.17 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.42-2.46 (2H, t), 2.65-2.69 (2H, t), 4.21-4.28 (2H, m), 4.51 (2H, s)および6.27 (1H, s)。
【０１００】
(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル合成の別法
別法１
水酸化カリウム(２３.５８ｇ、アッセイ用に２０.０ｇに補正、３５７mmol)の水(３６mL)溶液を、ｒ.ｔ.で１,３−シクロヘキサンジオン(３９.９７ｇ、３５６mmol)のエタノール(１４４mL)溶液に撹拌しながら添加した(発熱性添加)。１５分間、２０℃で撹拌後、再蒸留クロロアセトン(３７.６２ｇ、アッセイ用に３３.９ｇに補正、３６６mmol)を一度に添加し、反応混合物を２０時間、２０℃で撹拌した。無機副産物を濾過により除去し、フィルターケーキをエタノール(４０mL)で洗浄し、濾液を合わせて、２−(２−オキソ−プロピル)シクロヘキサン−１,３−ジオンを水性エタノール溶液として得た。この溶液にグリシンエチルエステルヒドロクロライド(５４.７３ｇ、３９２mmol)および無水酢酸ナトリウム(３２.１９ｇ、３９２mmol)を添加した。反応混合物を還流(７５℃内部温度)で１時間加熱し、２０℃に冷却し、１９時間撹拌した。混合物を還流(内部温度７５℃)に加熱し、水(１１６mL)を添加し、３０分間かけて２０℃に冷却した。少量の２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸、エチルエステル(１０mg)を種晶として添加し、数分後、生成物の結晶化が観察された。スラリーを３０分間撹拌し、５℃に冷却し、１８時間撹拌した。固体を濾過により回収し、水(２×８０mL)、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(２×８０mL)で洗浄し、真空で、４０℃で２０時間乾燥させて、(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチルを薄黄色結晶性固体、４１.７７ｇ(４９.８％収率)として得た。ＭＰ １０５.１〜１０５.４℃。１Ｈ ＮＭＲによるアッセイ９９.３％ｗ／ｗ。ＧＣによる純度１００面積％。
【０１０１】
別法２
反応容器１中、水酸化カリウム(１１.７８ｇ、アッセイ用に１０.０ｇに補正、１７８mmol))を、水(７２mL)に撹拌しながら溶解し(極めて発熱性)、溶液を２０℃に再冷した。１,３−シクロヘキサンジオン(２０.０ｇ、１７８mmol)を添加し(発熱性添加)、得られた暗赤色溶液を２０℃で５分間撹拌した。再蒸留クロロアセトン(１８.９ｇ、アッセイ用に１７.０ｇに補正、１８４mmol)を一度に添加し、エタノール(１８mL)に注ぎ、反応混合物を、一夜、２０℃で撹拌した。得られた２−(２−オキソプロピル)シクロヘキサン−１,３−ジオン溶液(体積１２４mL)を４等分した。グリシンエチルエステルヒドロクロライド(６.８５ｇ、４９.０mmol)、無水酢酸ナトリウム(４.０２ｇ、４９.０mmol)、水(２６.５mL)およびエタノール(５.０mL)を反応容器２に仕込み、撹拌を開始した。上で製造した２−(２−オキソプロピル)シクロヘキサン−１,３−ジオンの一つ(３１mL)を反応容器２に撹拌しながら添加し、得られた混合物を７５℃に加熱し、この温度を２時間維持し、５５分間かけて２０℃に冷却した。一夜、２０℃で撹拌後、固体を濾過により回収し、水(１０mL)、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(２×１０mL)で洗浄し、真空で、４０℃で２０時間乾燥させて、(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステルをベージュ色固体、５.８８ｇ(５６.０％収率)として得た。ＭＰ １０１.２〜１０３.５℃。１Ｈ ＮＭＲによるアッセイ９５.３％ｗ／ｗ。ＧＣによる純度９９.２５面積％。
【０１０２】
別法３
水酸化カリウム(１.０モル当量)の水(０.９相対体積)溶液を、１,３−シクロヘキサンジオン(１.０モル当量、限定試薬)の水(１.１相対体積)懸濁液に、撹拌しながら、約１時間かけて、３０℃以下の温度を維持しながら添加した。さらに１５分間後、クロロアセトン(１.０３モル当量)を約４時間かけて添加し、反応混合物を、一夜、２０℃で撹拌した。グリシンエチルエステルヒドロクロライド(１.１モル当量)および酢酸エチル(２相対体積)、続いて酢酸ナトリウム(１.１モル当量)および水(２相対体積)を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、５０℃に冷却し、そこで、水性相を分離し、廃棄した。ＭＴＢＥ(４相対体積)を有機相に添加し、溶液を５０℃まで再び温め、２０分間かけて３５℃に冷却した。(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル(０.０００１モル当量)の種晶を添加し、混合物を６０分間かけて５℃に冷却し、一夜熟成させた(aged)。固体生成物を濾過により回収し、水(２相対体積)、ＭＴＢＥ(２×２相対体積)で洗浄し、４０℃で真空下乾燥させて、表題化合物を６２％収率で得た；純度９８％ｗ／ｗ。
【０１０３】
[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル
【化２８】
ＴＣＣＡ(１.１６kg、５.０１moles)をビス−(４−クロロ−フェニル)ジスルフィド(４.８３kg、アッセイ用に４.８０kgに補正、１６.７moles)のＥｔＯＡｃ(５６Ｌ)溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、この温度に４５分間維持した。(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル(６.４８kg、アッセイ用に５.６１kgに補正、２３.９moles)を３回に分けて添加した(穏やかな発熱)。３０分間撹拌後サンプルをＨＰＬＣ分析用に取り、ＮａＨＣＯ３(１.１２kg、１３.３moles)の水(２２.５Ｌ)溶液を添加した。混合物を３０分間かけてｒ.ｔ.に温め、さらに１５分間撹拌後、固体副産物を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ(６.５Ｌ)で洗浄した。濾液を合わせ、相を分離させた。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ(１１.２Ｌ)で抽出した。有機層を合わせ、分析して、ＨＰＬＣアッセイにより、９.２％ｗ／ｗであることが示され、ＨＰＬＣによる純度は７７.７面積％であった。有機溶液を、真空で〜１０−１２Ｌの体積が残るまで濃縮した(蒸留体積〜６０Ｌ)。ＥｔＯＨ(３８.９Ｌ)を残留物に添加し、蒸留を〜３５Ｌの蒸留物が回収されるまで続けて、中間体[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルをＥｔＯＨ溶液として得た。さらにＥｔＯＨ(６.５Ｌ)をこの溶液に添加し、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２.１５kg、３０.９moles)および無水酢酸ナトリウム(２.６０kg、アッセイ用に２.５５kgに補正、３１.１moles)を添加し、混合物を４時間加熱還流した。１時間かけてｒ.ｔ.に冷却後、固体生成物を濾過により回収した。反応器を５０％ｖ／ｖ エタノール：水(１３Ｌ)で濯ぎ、フィルターに移した。フィルター上で短く乾燥させた後、湿った生成物を反応器に移し、水(４２Ｌ)を添加した。混合物を５０℃に温め、３０分間撹拌し、ｒ.ｔ.に再冷した。固体生成物を濾過により回収し、反応器に戻し、湿らせ、エタノール(１９.４Ｌ)中、ｒ.ｔで３０分間スラリー化した。固体を濾過により回収し、エタノール(９.７Ｌ)、続いて新鮮エタノール(６.５Ｌ)で洗浄し、真空で４０℃で乾燥させて、表題化合物を固体として得た；７.００kg；１Ｈ ＮＭＲによるアッセイ８７.５％ｗ／ｗ；アッセイ用に６.１kgに補正(２工程で６５％)；ＨＰＬＣによる純度：８８.４面積％；m/z: 393 (MH+); 1H NMR: 1.20-1.25 (3H, t), 1.79-1.86 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.50-2.51 (2H, t), 2.54-2.59 (2H, t), 4.15-4.22 (2H, m), 4.83 (2H, s), 6.92-6.95 (2H, d), 7.21-7.24 (2H, d)および10.22 (1H, s)。中間体[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルについてのデータ: 1H NMR: (CDCl3) 1.33-1.37 (3H, t), 2.14-2.23 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.45-2.49 (2H, t), 2.74-2.78 (2H, t), 4.27-4.35 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.03-7.08 (2H, d)および7.13-717 (2H, d)。
【０１０４】
中間体[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルの別合成法
ビス−(４−クロロフェニル)ジスルフィド(７.３９ｇ、２５.７mmol)を、反応容器１中で、ＥｔＯＡｃ(８６.５mL)に溶解し、その間混合物を撹拌しながら５℃に冷却し、薄黄色溶液を得た。塩化スルフリル(２.１mL、２５.７mmol)を一度に添加し(わずかに発熱)、１５分間後オレンジ色溶液を得た。第二反応容器中、２−(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル(８.６５ｇ、３６.８mmol)を、ＥｔＯＡｃ(３４.６mL)に撹拌しながらスラリー化し、その間混合物を５℃に冷却した。上で製造した予め冷却した反応容器１中の溶液を、第二容器に、温度を５〜１０℃の範囲に維持しながら１０分間かけて４等分して添加し、少量の不溶性物質を含む暗褐色溶液が形成した。混合物を、撹拌しながら９０分間かけてｒ.ｔ.に温めた。炭酸水素ナトリウム(１.７３ｇ、２０.６mmol)の水(３４.６mL)溶液を添加し、得られた二相混合物を１５分間撹拌した。層を分離させ、水性相を廃棄した。上部有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、それを濾過により除去して、２−(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチルの酢酸エチル溶液、重量１３２.６ｇを得た。ＨＰＬＣによるアッセイ８.４％ｗ／ｗ、それ故、１１.１ｇ ２−(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチルが存在する(８０％収率)。
【０１０５】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルの別合成法
別法１
容器１中、ビス−(４−クロロベンゼン)ジスルフィド(０.５３モル当量)を、撹拌しながら酢酸エチル(３.５相対体積)に懸濁し、混合物を０℃に冷却した。塩化スルフリル(０.５３モル当量)を一度に添加し、残留物を酢酸エチル(０.５相対体積)で洗浄し、混合物を０℃で約１時間撹拌した。(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル(１.０モル当量、限定試薬)および酢酸エチル(５相対体積)を容器２に仕込み、混合物を２０℃で撹拌した。容器１の中身を容器２の混合物に約３０分間かけて添加し、残留物を酢酸エチル(０.５相対体積)で洗浄した。水性炭酸ナトリウム(１Ｍ、１.４５モル当量)をゆっくり添加し(ガス発生)、混合物を撹拌し、層を分離させ、下部水性相を廃棄した。塩化ナトリウム(１.４５モル当量)の水(５相対体積)溶液を有機相に添加し、混合物を撹拌し、層を分離させ、下部水性相を廃棄した。有機層を、大気圧で約４相対体積まで蒸留により濃縮した。ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１.０モル当量)を、濃縮物に２０℃で添加し、トリブチルアミン(１.０モル当量)およびエタノール(２相対体積)を添加し、得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、固体を濾過により回収し、酢酸エチル(２×２相対体積)で洗浄し、４０℃で真空下乾燥させて、表題化合物を８７.３％収率；純度９９％ｗ／ｗで得た。
【０１０６】
別法２
容器１中、ビス−(４−クロロベンゼン)ジスルフィド(０.５３モル当量)を、撹拌しながら酢酸エチル(４相対体積)に懸濁し、混合物を５℃に冷却した。塩化スルフリル(０.５３モル当量)を一度に添加し、混合物を５℃で約１時間撹拌した。(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル(１.０当量、限定試薬)および酢酸エチル(５相対体積)を容器２に仕込み、混合物を２０℃で撹拌した。容器１の中身を約３０分間かけて容器２の混合物に添加し、残留物を酢酸エチル(０.５相対体積)で洗浄した。トリエチルアミン(１.０モル当量)を添加し、混合物を一夜撹拌した。固体副産物を濾過により除去し、フィルターケーキを酢酸エチル(１相対体積)で洗浄し、合わせた濾液を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(４相対体積)とエタノール(２相対体積)の混合物に溶解し、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１.０モル当量)およびトリブチルアミン(１.０モル当量)を添加した。混合物を６０℃で４時間加熱し、２０℃に冷却した。生成物を濾過により回収し、酢酸エチル(２×２相対体積)で洗浄し、４０℃で真空下乾燥させて、表題化合物を８３％収率；ＨＰＬＣによる純度９５.９５面積％で得た。
【０１０７】
別法３
容器１中、ビス−(４−クロロベンゼン)ジスルフィド(０.５３モル当量)を酢酸エチル(４相対体積)に懸濁し、５℃に冷却した。混合物を塩素で５℃で１５分間処理し、窒素でパージし、真空下脱気した。(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル(１.０当量、限定試薬)および酢酸エチル(４.５相対体積)を容器２に仕込み、混合物を２０℃で撹拌した。容器１の中身を約３０分間かけて容器２の混合物に添加し、残留物を酢酸エチル(０.５相対体積)で洗浄した。トリエチルアミン(１.５モル当量)を添加し、混合物を一夜撹拌した。固体副産物を濾過により除去し、酢酸エチル(１相対体積)で洗浄した。ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１.０モル当量)、続いて、合わせた濾液を他の容器に入れた。トリブチルアミン(１.０モル当量)およびエタノール(２Ｌ／kg)を添加し、得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。さらにヒドロキシルアミンヒドロクロライド(０.５モル当量)およびトリブチルアミン(０.５モル当量)を添加し、混合物を６０℃で４時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、固体生成物を濾過により回収し、酢酸エチル(２×２相対体積)で洗浄し、４０℃で真空下乾燥させて、表題化合物を８０.１％収率；ＨＰＬＣによる純度９６.５面積％で得た。
【０１０８】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル
【化２９】
方法１
撹拌している[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(１.１５kg、アッセイ用に１.００kgに補正、２.５６moles)および粉末ＮａＩ(１９１.５ｇ、１.２８moles)のキシレン(７.０Ｌ)中のスラリーを８５℃に加熱した。酢酸無水物(１.０６kg、アッセイ用に１.０５kgに補正、１０.２moles)を１時間かけて、８３〜８５℃で添加した。アセチル化オキシムが、この反応中に形成される中間体であると予測される。この温度で４.５時間維持後、混合物を４５−５０℃に冷却し、溶媒を真空で除去した(−８３０乃至−８５０mbar)。キシレン(７.０Ｌ)を残留物に添加し、水(２.０Ｌ)を添加し、混合物を６０℃に加熱して、透明な２相を得た。水性層を分離し、有機相を真空で４５〜５０℃で〜１０Ｌの蒸留物が回収されるまで濃縮し、残留物で結晶化が観察された。ＥｔＯＨ(２.０Ｌ)を残留物に添加し、それを真空で４５〜５０℃で濃縮した。さらにＥｔＯＨ(２.０Ｌ)を残留物に添加し、それを３０分間かけて１０℃に冷却し、この温度に１時間維持した。固体生成物を濾過により回収し、ＥｔＯＨ(１.０Ｌ)で洗浄し、真空で、４０℃で１２時間乾燥させて、粗[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルを固体として得た；０.７０kg；１Ｈ ＮＭＲによるアッセイ：９６.８％ｗ／ｗ；アッセイ用に０.６８kgに補正(６４％)；ＨＰＬＣによる純度：９７.９面積％。粗[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(０.５０kg)を、２.００kg(補正した投入量)規模で行った２つの類似の製造由来の湿った生成物(総重量４.８８kg)とＥｔＯＨ(４２.８Ｌ)中で合わせ、混合物を７５℃に加熱した。１５分間、この温度に維持後、得られた溶液を２.５時間かけて１５℃に冷却し、結晶化を誘発した。固体生成物を濾過により回収し、フィルター上でＥｔＯＨ(４.７６Ｌ)で洗浄し、真空で４０℃で乾燥させて、表題化合物を固体として得た；３.２５kg；１Ｈ ＮＭＲによるアッセイ９６.８％ｗ／ｗ；アッセイ用に補正した収量：３.１５kg(６３％)；ＨＰＬＣによる純度：９８.６面積％；m/z: 417 (MH+); 1H NMR: 1.12-1.24 (3H, t), 1.87 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.15-4.22 (2H, q), 5.23 (2H, s), 6.97-7.00 (2H, d), 7.09-7.12 (1H, m), 7.28-7.38 (3H, m), 7.48-7.51 (1H, d), 9.50 (1H, br s)。
【０１０９】
方法２
撹拌している[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(５７１mg、アッセイ用に５００mgに補正、１.１１mmol)のキシレン(２.５mL)および酢酸(２.５ml)中のスラリーを１０７℃に加熱した。酢酸無水物(４８１μl、４.４５mmol)を添加した。９５−１００℃で２時間加熱後、ＨＰＬＣ分析は、反応混合物中７９面積％の[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルの存在を示した(参照物質との保持時間の比較により同定)。
【０１１０】
方法３
フラスコ１中、ヨウ化ナトリウム(１７１.６mg、１.１４mmol)のキシレン(１２.５mL)溶液、酢酸(１２.５ml)および酢酸無水物(４.２mL、４４.５４mmoles)の混合物を９７℃に加熱した。フラスコ２中、酢酸無水物(４.２mL、４４.５mmol)を、撹拌している[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(１０ｇ、アッセイ用に２２.３mmolに補正)のキシレン(１２.５mL)および酢酸(１２.５ml)中のスラリーに環境温度で添加した。フラスコ２中の混合物をフラスコ１中の混合物に、温度を９７℃に維持しながら２−３時間かけて添加した。添加後、反応物をこの温度にさらに２時間維持した。反応物を６０℃に冷却し、２等分した。この一つをｒ.ｔ.に冷却し、プロパン−１−オール(２５mL)を添加し、水(２５mL)を１５分間かけて添加し、沈殿を起こした。１時間撹拌後、固体生成物を濾過により回収し、プロパン−１−オール(２×１０mL)洗浄し、真空で４０℃で乾燥させて、粗[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルを固体として得た；４.３２ｇ(反応混合物の半量の後処理に基づき９１％)。ＨＰＬＣでの純度９７.１５面積％。
【０１１１】
方法４
容器１中、ヨウ化ナトリウム(０.０５mol当量)のキシレン(１.０相対体積)溶液、酢酸(１.０相対体積)および酢酸無水物(１.２モル当量)の混合物を、９７−１０３℃で撹拌しながら加熱した。容器２中、酢酸無水物(１.３モル当量)を撹拌している[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(１モル当量、限定試薬)のキシレン(１.０相対体積)および酢酸(１.０相対体積)中のスラリーに、１９−２５℃で添加した。この温度で２時間撹拌後、この混合物を反応容器１の溶液に、２.５時間かけて、９８〜１０２℃の温度に維持しながら添加した。容器２をキシレン(０.２５相対体積)と酢酸(０.２５相対体積)の混合物で濯ぎ、それを容器１に添加した。反応物を９８〜１０２℃でさらに１.５時間維持し、６０℃に冷却した。キシレン(０.９相対体積)を添加し、温めた(６０℃)塩化ナトリウム(０.１９相対重量)の水(１.５相対体積)溶液を添加し、温度を６０℃に調節した。水性層を分離し、廃棄した。温めた(６０℃で)チオ硫酸ナトリウム(０.１モル当量)の水(０.５相対体積)溶液を添加し、混合後、水性層を分離し、廃棄した。生成物がヘプタン(３相対体積)の有機層への添加により沈殿し、その間５７〜６３℃の温度を維持した。得られたスラリーを１時間かけて２０℃に冷却し、固体生成物を遠心分離により回収し、エタノール(３.０相対体積)で洗浄し、乾燥させて、粗[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルを固体として７７％収率で得た；ＵＨＰＬＣによる純度９７.４面積％。
粗[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(限定試薬)をアセトニトリル(９.１相対体積)と水(４.５相対体積)の混合物に、撹拌しながら８０℃に加熱することにより溶解した。溶液を１５℃に冷却し、得られた固体生成物を遠心分離により回収し、エタノール(１.７相対体積)で洗浄し、乾燥させて、[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルを固体として９２％収率で得た；ＵＨＰＬＣによる純度９９.４面積％。
【０１１２】
方法５
容器１中、ヨウ化ナトリウム(０.０６２５mol当量)のキシレン(１.９９相対体積)溶液、酢酸(０.２７相対体積)および酢酸無水物(１.２７モル当量)の混合物を、撹拌しながら１０２.５℃に加熱した。容器２中、酢酸無水物(１.２７モル当量)を撹拌している[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(１モル当量、限定試薬)のキシレン(２.２４相対体積)および酢酸(０.２７相対体積)中のスラリーに２２℃で添加した。この温度で３０分間撹拌後、この混合物を反応容器１に５０分間かけて、１０２.５℃の温度を維持しながら添加した。反応物をこの温度にさらに２.５時間維持した。反応物を６０℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム(０.０５モル当量)および水(０.５相対体積)を添加した。混合し、層を分離後、下部水性層を廃棄し、有機層を真空下で蒸留し、１.８相対体積の蒸留物を除去した。温度を９５℃に調製し、生成物がヘプタン(３相対体積)添加により沈殿した。懸濁液を１時間かけて２０℃に冷却し、固体生成物を濾過により回収し、エタノール(２相対体積)で洗浄し、真空で４０℃で乾燥させて、粗[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルを固体として得た；８１％収率；ＵＨＰＬＣによる純度９８.３面積％。
【０１１３】
中間体[３−[(４−クロロフェニル)スルファニル]−１−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イリデン]アミノアセテートサンプルの製造および単離
酢酸無水物(４.３３mL、４５.８mmol)を[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(１５ｇ、３８.２mmol)のキシレン(３３.７５mL)および酢酸(３.７５mL)中のスラリーに添加し、混合物をｒ.ｔ.で約２０分間撹拌した。表題化合物のサンプルを濾過により単離し、４０℃で乾燥させた。m/z 435/437 (MH+); 1H NMR: 7.27 - 7.23 (2H, m), 7.00 - 6.96 (2H, m), 4.92 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1Hz), 2.68 - 2.59 (4H, m), 2.19 (3H, s), 1.90 (3H, s), 1.89 - 1.81 (2H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.1Hz)。
【０１１４】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
【化３０】
撹拌している[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(３.１６kg、アッセイ用に３.０５kgに補正、７.３moles)の１−プロパノール(１５.３Ｌ)スラリーに、水性ＮａＯＨ(１Ｍ、１５.３Ｌ)を添加した。混合物を７０℃で２時間加熱し、４０℃に冷却し、ＭＩＢＫ(３０.５Ｌ)を添加し、混合物を８０℃に再加熱した。得られた二相混合物の約２０％を反応容器から除き、別に処理した。残りについて、水性塩酸(１Ｍ、１３.４Ｌ)を４５分間にわたり溶液に添加し、得られたスラリーを１５℃に１時間かけて冷却し、この温度でさらに３０分間撹拌を続けた。固体生成物を濾過により回収し、水(２×９.８Ｌ)、ＥｔＯＡｃ(７.３Ｌ)で洗浄し、フィルター上、真空で４５℃で１０分間乾燥させて、表題化合物を固体として得た；２.１５kg；１Ｈ ＮＭＲによるアッセイ：９９.４％ｗ／ｗ；アッセイ用に２.１４kgに補正(９４％)；純度：ＨＰＬＣで９９.５面積％；m/z: 389 (MH+); 1H NMR: 1.86 (3H, s), 2.34 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.97-7.00 (2H, d), 7.08-7.11 (1H, m), 7.27-7.30 (3H, m), 7.47-7.50 (1H, d), 9.50 (1H, br s)。
【０１１５】
別法１
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(３０.０kg、７２.０moles)、１−プロパノール(１２０.６kg)および水性ＮａＯＨ(１Ｍ、１５０.１kg)の混合物を６８〜７２℃に加熱し、この温度で１６分間維持した。得られた溶液を１８〜２２℃に冷却し、濾過して粒子状物質を除き、フィルターを水(１５.０kg)で濯いだ。ＭＩＢＫ(２４０.３kg)を合わせた濾液に添加し、二相混合物を８３〜８７℃に加熱した。水性塩酸(１Ｍ、６０.０kg)を熱溶液に約１５分間かけて、反応温度を８３〜８７℃に維持しながら添加し、さらに２回同物質を添加した(５２.６kgを約２０分間かけておよび５２.６kgを約２０分間かけて)。得られたスラリーを１３〜１７℃に２時間かけて冷却し、撹拌をその温度でさらに１５分間続けた。固体生成物を濾過により回収し、水(２×６０kg)、ＥｔＯＡｃ(８１.１kg)で洗浄し、フィルター上、窒素を用いて４０℃で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た；２５.２kg(９０％)
【０１１６】
別法２
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(９９.９kg、２４０moles)、エタノール(３９３kg)、水(４５０kg)および水性ＮａＯＨ(１０Ｍ、７２.３kg)の混合物を５９〜６５℃に加熱し、この温度に３０分間維持した。得られた溶液を１７〜２３℃に冷却し、濾過して粒子状物質を除き、フィルターを水(５０.９kg)で濯いだ。ＭＩＢＫ(４０３kg)を合わせた濾液に添加し、混合物を５５〜６５℃に加熱した。水性塩酸(１０Ｍ、６５.０kg)と水(４９６kg)の混合物を約４５分間かけて熱溶液に、反応温度をこの特定範囲に維持しながら添加した。得られたスラリーを１２〜１８℃に約６０分間かけて冷却し、この温度に一夜維持した。固体生成物を遠心分離により回収し、水(３９６kg)、エタノール(２４９kg)で洗浄し、真空下、最高ジャケット温度６０℃で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た；７９.１kg(９４％)；純度：ＨＰＬＣにより９９.５面積％。
【０１１７】
【化３１】
【０１１８】
[４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル
【化３２】
撹拌している(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル(５９.５５ｇ、純度に対して補正して５４.０６ｇ、０.２３moles)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２４.４４ｇ、純度に対して補正して２３.９５ｇ、０.３４５moles)および酢酸ナトリウム三水和物(４７.１４ｇ、純度に対して補正して４６.９０ｇ、０.３４５moles)の水(１０８mL)およびＥｔＯＨ(５４０mL)中の混合物を、還流下、２.５時間加熱した。混合物を１０℃に冷却し、固体生成物を濾過により回収し、真空で４０℃で乾燥させて、表題化合物をＥ−およびＺ−異性体の混合物として得た；５５.４ｇ；ＨＰＬＣによるアッセイ：９９.０％ｗ／ｗ；アッセイ用に補正した収量：５４.８ｇ(９５.３％)；ＨＰＬＣによる純度：２生成物ピークの合計で９８.９面積％；LC-MS m/z：生成物ピークの各々で２５０。
【０１１９】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
撹拌している[４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(２.０６８ｇ、純度に対して補正して２.００ｇ、８.０mmol)、酢酸無水物(１２.３７ｇ、純度に対して補正して１２.２４ｇ、０.１２０moles)およびテトラブチルアンモニウムアイオダイド(２.９９７ｇ、純度に対して補正して２.９５３ｇ、８.０mmol)のキシレン(１６mL)中の混合物を、還流下、２時間加熱した。アセチル化オキシムが、この反応中、形成される中間体であると予測される。ｒ.ｔ.に冷却後、酢酸無水物およびキシレンを、真空で５０℃で除去した。水(１０mL)を粘性残留物に添加し、混合物を真空で５０℃で蒸発乾固した。ｒ.ｔ.に冷却後、ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)を残留物に添加し、撹拌を１０分間続けた。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮した。キシレン(２０mL)を残留物に添加し、撹拌を１０分間続け、さらに固体物質を濾過により除去した。濾液を５０℃真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)を残留物に添加して、生成物混合物をＥｔＯＡｃ溶液として得た；ＨＰＬＣによる純度：９.６７面積％(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチルおよび７４.７９面積％(４−ジアセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル；ＬＣ−ＭＳはｍ／ｚ：２７５および３１７を示し、両方ともＭＨ＋に一致。
【０１２０】
ＴＣＣＡ(０.３２６ｇ、純度に対して補正して０.３１６ｇ、１.３６mmol)のＥｔＯＡｃ(１０mL)溶液に、ビス(４−クロロフェニル)ジスルフィド(１.１８ｇ、純度に対して補正して１.１４ｇ、４.０mmol)を添加した。上で製造した(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチルおよび(４−ジアセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチルを混合物に１０分間かけて滴下した。１時間撹拌後、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を真空で４０℃で濃縮し、ＥｔＯＨ(１０mL)を残留物に添加して、生成物混合物をＥｔＯＨ溶液として得た；ＨＰＬＣによる純度：[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルおよび[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−ジアセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルの混合物として８７.４７面積％；ｍ／ｚ：４１７および４５９、両方ともＭＨ＋に一致。ＮａＯＨ(０.３２６ｇ、純度に対して補正して０.３１９ｇ、８.０mmol)の水(１０mL)溶液を上で製造した[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルおよび[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−ジアセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルのＥｔＯＨ中の混合物に添加した。２時間後、ＥｔＯＨを真空で３５℃で除去した。残存水性層をＥｔＯＡｃ(１０mL)で洗浄し、水(１０mL)で希釈し、水性塩酸でｐＨ４に酸性化した。得られた生成物を濾過により回収し、ＥｔＯＨ(１０mL)中、５０℃で１５分間スラリー化した。Ｒ.ｔ.に再冷後、固体を濾過により回収し、ＥｔＯＨ(４.０mL)で洗浄し、真空で４０℃で乾燥させて、表題化合物を固体として得た；１.１ｇ(３工程で３５.４％)；ＨＰＬＣによる純度：９８.２４面積％。
【０１２１】
【化３３】
【０１２２】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
【化３４】
ＬｉＯＨ(１.７９ｇ、アッセイ用に１.７７ｇに補正、４２.２mmol)溶液を、撹拌している[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(７.５ｇ、アッセイ用に５.３３ｇに補正、１４.１mmol)の、ＴＨＦ(２７mL)とＭｅＯＨ(２７mL)の混合物中の溶液に添加した。混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空(４５mbar)で４５℃で、混合物の体積が〜２０mLになるまで除去した。水(２７mL)およびＣＨ２Ｃｌ２(２７mL)を添加し、混合物を５分間撹拌した。層を分離させ、濃水性塩酸(５mL)を水性層に添加し、得られた固体生成物を濾過により回収し、水(５mL)で洗浄した。この粗湿った生成物をＥｔＯＡｃ(２０mL)、ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)およびヘプタン(２０mL)の混合物中、ｒ.ｔ.でスラリー化した。生成物をフィルター上で短く乾燥させて、表題化合物を得た；４.６４ｇ；１Ｈ ＮＭＲによるアッセイ：８９.３％ｗ／ｗ；アッセイ用に補正した収量：４.１４ｇ(８４％)；ＬＣによる純度９９.１面積％；m/z: 350 (MH+); 1H NMR: 1.99-2.05 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.26-2.31 (2H, t), 2.73-2.77 (2H, t), 4.83 (2H, s), 6.95-6.99 (2H, d), 7.23-7.27(2H, d)。
【０１２３】
経路３Ａ
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸の別合成法
【化３５】
【０１２４】
２−(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化３６】
撹拌している２−(２−オキソプロピル)シクロヘキサン−１,３−ジオン(真空下エタノール性溶液の蒸発乾固により製造)(２０.０ｇ、１１９mmol)およびグリシン(１７.９ｇ、２３８mmol)の酢酸(１００mL)中の混合物を、還流下１.５時間加熱し、ｒ.ｔ.に冷却した。水(１００mL)を添加し、混合物を真空で濃油状物になるまで蒸発させた。アセトン(２００mL)および水(４０mL)を残留物に添加し、混合物３０分間、ｒ.ｔ.で撹拌し、その後固体を濾過により回収し、濾液を保持した。固体をさらなるアセトン(１００mL)および水(２０mL)でｒ.ｔ.でスラリー化し、濾過により除去した。合わせた濾液を真空で濃縮し、水性水酸化ナトリウム(１Ｍ、２００mL)に溶解し、少量の１０Ｍ 水酸化ナトリウムを添加して、ｐＨ１４にした。酢酸エチル(２×１００mL)で洗浄後、混合物を水性塩酸(５Ｍ、６０mL)添加により酸性化し、塩化ナトリウム(５０ｇ)を添加した。４時間撹拌後、固体生成物を濾過により回収し、アセトン(２×２５mL)で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物をオレンジ色−褐色固体として得た；７.４５ｇ(３０％)；ＨＰＬＣによる純度９９.１面積％；m/z: 208 (MH+); 1H-NMR: 13.2 (1H, br s), 6.02 (1H, s), 4.67 (2H, s), 2.65 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.29 - 2.24 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.02 - 1.95 (2H, m)。
【０１２５】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
【化３７】
塩化スルフリル(０.２mL、２.５mmol)を、反応フラスコ１中、撹拌しながら、ビス−(４−クロロベンゼン)ジスルフィド(０.７２ｇ、２.５mmol)の酢酸エチル(７.５mL)溶液に、ｒ.ｔ.で添加した。添加完了時、混合物をさらに６０分間撹拌した。反応フラスコ１の中身を、５分間かけて、反応フラスコ２中の撹拌している２−(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(０.９ｇ、４.３mmol)の酢酸エチル(７.５mL)懸濁液にｒ.ｔ.で添加した。反応フラスコ１を酢酸エチル(２mL)で濯ぎ、それを反応フラスコ２に移した。撹拌を１時間続け、水(１５mL)の添加により反応をクエンチした。一夜静置後、水性水酸化ナトリウム(１Ｍ、２５mL)を二相混合物に撹拌しながら添加し、少量の１０Ｍ 水酸化ナトリウムを添加してｐＨ１４にした。層を分離し、水性相を酢酸エチル(２５mL)で洗浄し、水性塩酸(５Ｍ、７ml)を使用して酸性化した。ｒ.ｔ.で撹拌後、最初に分離した油状物が固化し、濾過により回収し、水(２×１０mL)で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を薄褐色固体として得た；１.０ｇ(６６％)；純度：ＨＰＬＣにより７９.５面積％；m/z: 350/352 (MH+); 1H-NMR: 13.3 (1H, br s), 7.25 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.3Hz), 4.84 (2H, s), 2.75 (2H, t, J = 5.9Hz), 2.28 (2H, t, J = 6.1Hz), 2.16 (3H, s), 2.03 - 1.97 (2H, m)。
【０１２６】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
【化３８】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸(４.０ｇ、アッセイ用に３.５７ｇに補正、１０.２mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１.０５ｇ、アッセイ用に１.０４ｇに補正、１５.０mmol)および無水酢酸ナトリウム(１.２４ｇ、アッセイ用に１.２３ｇに補正、１５.０mmol)のＥｔＯＨ(４０mL)中の混合物を還流下６時間加熱した。０℃に冷却後、固体生成物を濾過により回収し、ＥｔＯＨ(１４mL)と水(１４mL)の混合物中、１５分間、ｒ.ｔ.でスラリー化した。固体を濾過により回収し、アセトン(１４mL)で洗浄し、フィルター上で乾燥させて、表題化合物を得た；３.４２ｇ；ＮＭＲによるアッセイ：９５.３％ｗ／ｗ；アッセイ用に補正した収量：３.２６ｇ(８７％)；m/z: 365 (MH+); 1.79-1.83 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.54-2.59 (4H, t), 4.73 (2H, s), 6.91-6.98 (2H, d), 7.20-7.25 (2H, d), 10.23 (1H, br s)。
【０１２７】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸の別合成法
【化３９】
水性水酸化ナトリウム(１Ｍ、１０mL、１０mmol)および水(２０mL)を、撹拌している[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(４.０ｇ、１０.２mmol)およびエタノール(４０mL)の懸濁液に添加し、混合物を４０℃に温めた。１.５時間、この温度の後、反応混合物をｒ.ｔ.に冷却し、一夜維持した。懸濁液を３３℃に再加熱し、酢酸(１.７mL、２９.７mmol)を得られた溶液に添加した。混合物をｒ.ｔ.に冷却し、固体生成物を濾過により回収し、水(２×２０mL)で洗浄し、真空下、３０℃で乾燥させて、表題化合物を固体として得た；２.９４ｇ(７９％)；ＨＰＬＣによる純度９８.９面積％
【０１２８】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
【化４０】
[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸(１.０ｇ、アッセイ用に０.９ｇに補正、２.６mmol)、ＮａＩ(０.２０ｇ、１.３mmol)および酢酸無水物(１.０mL、１０.６mmol)のキシレン(６.７mL)中の混合物を８５℃で５時間加熱した。アセチル化オキシムが、この反応中、形成される中間体であると予測される。ｒ.ｔ.に冷却後、サンプルをＵＰＬＣ−ＭＳで分析し、信頼できるサンプルと一致する保持時間に、３９面積％[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸を示した。
【０１２９】
２−(４−アセトアミド−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸の合成
【化４１】
【０１３０】
２−[４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
【化４２】
２−(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(４.０ｇ、１９mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２.０ｇ、２９mmol)および無水酢酸ナトリウム(２.４ｇ、２９mmol)のエタノール(４０mL)中の混合物を、還流下、６時間、撹拌しながら加熱した。ｒ.ｔ.に冷却し、一夜維持した後、混合物をさらに４℃に冷却した。固体生成物を濾過により回収し、水(１５mL)、エタノール(１５mL)で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を薄褐色固体として得た；３.６８ｇ(８６％)；純度：ＨＰＬＣにより９６.７面積％；m/z: 223 (MH+); 1H-NMR: 9.82 (1H, br s), 6.48 (1H, d, J = 0.90Hz), 4.58 (2H, s), 2.56 - 2.51 (2H, m), 2.29 - 2.24 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.86 - 1.79 (2H, m)。
【０１３１】
２−(４−アセトアミド−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化４３】
酢酸無水物(１.０mL、１０.６mmol)を、反応フラスコ１中、撹拌している２−[４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸(２.０ｇ、９.０mmol)の、酢酸(１０mL)とキシレン(１０mL)中のスラリーにｒ.ｔ.で添加し(穏やかな発熱性添加)、混合物を７５分間撹拌した。同時に、反応フラスコ２に酢酸(５mL)、キシレン(５mL)、酢酸無水物(２.６mL、２７.５mmol)およびヨウ化ナトリウム(２７０mg、１.８０mmol)を仕込み、混合物を９０〜１００℃で撹拌しながら加熱した。反応フラスコ１の中身を反応フラスコ２に、１.５時間かけて数回に分けて添加し、その間９０〜１００℃の反応温度を維持した。反応フラスコ１をキシレン(２mL)と酢酸(２mL)の混合物で濯ぎ、それを反応フラスコ２に移した。その後、反応混合物を１００℃でさらに２.５時間維持し、ｒ.ｔ.に冷却した。液体相を反応フラスコ中の濃残留物から傾捨し、残留物を酢酸(５mL)、キシレン(５mL)で洗浄した。傾捨した液体および洗液を合わせ、真空で蒸発乾固して、暗褐色残留物を得た。ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによる分析はｍ／ｚ ２４７ (ＭＨ＋)となる２９.２面積％のピークを示した。
【０１３２】
【化４４】
【０１３３】
３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オン
【化４５】
塩化スルフリル(１.７mL、２１mmol)を、氷水浴で冷却している反応フラスコ１中、撹拌しながら、ビス−(４−クロロベンゼン)ジスルフィド(６.０ｇ、２１mmol)の酢酸エチル(４５mL)溶液にゆっくり添加した。添加完了時、混合物をｒ.ｔ.で３０分間撹拌した。反応フラスコ１の中身を、１時間かけて、氷水浴で冷却している反応フラスコ２中の２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オン(５.０ｇ、３３.５mmol)の酢酸エチル(２２.５mL)懸濁液に１時間かけて添加し、さらに酢酸エチルを、添加中不均一な反応混合物移動を維持するために添加した。反応フラスコ１を酢酸エチル(１０mL)で濯ぎ、それを反応フラスコ２に移した。撹拌を一夜続け、その間、濃い、不均一混合物をｒ.ｔ.に温めた。固体生成物を濾過により回収し、酢酸エチル(２×１５mL)で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を薄黄色固体として得た；８.６２ｇ(８８％)；純度：ＨＰＬＣにより９４.３面積％；m/z: 292/294 (MH+); 1H-NMR: 11.77 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.1Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.1Hz), 2.80 - 2.74 (2H, m), 2.29 - 2.21 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.05 - 1.95 (2H, m)。
【０１３４】
Ｎ−[−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イリデン]ヒドロキシルアミン
【化４６】
トリブチルアミン(６.６mL、２８mmol)を撹拌している３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オン(８.０ｇ、２７mmol)およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１.９ｇ、２７mmol)のエタノール(４０mL)懸濁液に添加した。混合物を６５℃に加熱し、この温度で４時間維持し、ｒ.ｔ.に冷却し、一夜静置した。さらにヒドロキシルアミンヒドロクロライド(０.１５ｇ、２.２mmol)およびトリブチルアミン(１.０mL、４.２mmol)を添加し、混合物を６５℃でさらに２時間再加熱した。ｒ.ｔ.に冷却後、固体生成物を濾過により回収し、エタノール(２×１０mL)で洗浄し、真空オーブンで４０℃で乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た；５.７１ｇ(６８％)；純度：ＨＰＬＣにより９６.３面積％；m/z: 307/309 (MH+); 1H-NMR: 11.26 (1H, s), 10.20 (1H, s), 7.23 (2H, m), 6.92 (2H, m), 2.62 - 2.58 (2H, m), 2.56 - 2.52 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.83 - 1.76 (2H, m)。
【０１３５】
Ｎ−[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]アセトアミド
【化４７】
酢酸無水物(１.１mL、１１.６mmol)を、反応フラスコ１中、撹拌しているＮ−[−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イリデン]ヒドロキシルアミン(３.０ｇ、９.８mmol)の酢酸(１５mL)とキシレン(１５mL)中のスラリーに、ｒ.ｔ.で添加し(穏やかに発熱性の添加)、混合物を撹拌しながら４５分間維持した。同時に、反応フラスコ２に酢酸(７.５mL)、キシレン(７.５mL)、酢酸無水物(１.１mL、１１.６mmol)およびヨウ化ナトリウム(７０mg、０.４７mmol)を仕込み、混合物を撹拌しながら１１０℃に加熱した。反応フラスコ１の中身を、２時間かけて、少しずつ反応フラスコ２に移し、その間反応温度を１１０℃に維持した。反応フラスコ１をキシレン(２mL)と酢酸(２mL)の混合物で濯ぎ、それを反応フラスコ２に移した。その後、反応混合物を１１０℃でさらに３時間維持し、ｒ.ｔ.に冷却し、一夜維持した。反応混合物を真空で蒸発乾固して、暗褐色固体残留物を得た。これをジクロロメタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を灰白色固体として得た；２.７４ｇ(８５％)；ＨＰＬＣによる純度９５.６面積％；m/z: 331/333 (MH+); 1H-NMR: 11.84 (1H, s), 9.45 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.9Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.2Hz), 2.40 (3H, s), 1.84 (3H, s)。
【０１３６】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル
【化４８】
Ｎ−[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]アセトアミド(１.０ｇ、３.０mmol)、無水炭酸カリウム(０.６３ｇ、４.６mmol)、アセトン(１０mL)およびブロモ酢酸エチル(０.５０mL、４.５mmol)の混合物を、還流下、１.５時間加熱し、ｒ.ｔ.に冷却し、この温度で一夜撹拌し続けた。還流下、さらに１時間加熱後、混合物をｒ.ｔ.に冷却した。水(２×１０mL)を添加し、固体生成物を濾過により回収し、水(１０mL)で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た；１.１６ｇ(９２％)；ＨＰＬＣによる純度９５.４面積％；m/z: 417/419 (MH+); 1H-NMR: 9.52 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.0Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.6Hz), 5.24 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1Hz), 2.39 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.1Hz)。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化合物の大規模製造に係る技術分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願ＰＣＴ／ＳＥ２００４／０００８０８(ＷＯ２００４／１０６３０２)は、呼吸器障害の処置用医薬化合物として有用な置換インドール類、それらを含む医薬およびそれらの製造に関する。より具体的に、ＷＯ２００４／１０６３０２の２５頁に４−(アセチルアミノ)−３−[(４−クロロ−フェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸(以下、式(Ｉ)の化合物と称す)が実施例１として開示されている。
【化１】
【０００３】
式(Ｉ)の化合物の製造について、ＷＯ２００４／１０６３０２の２５頁および２６頁に開示される経路を、下のスキーム(Ｉ)に示す。
【化２】
【０００４】
ＷＯ２００４／１０６３０２に開示されている式(Ｉ)の化合物の合成は、多くの潜在的欠点を有する。
例えば、先行文献方法は、極めて低い温度(−７８℃)の使用を含む。かかる低温は、特別な工場設備および多大なエネルギーを必要とし、大規模では達成することが困難であることがある。
【０００５】
先行文献方法は、大規模製造方法では望ましくないと見られている次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルの使用を含む。
先行文献方法は、環境への影響のための大規模使用には望ましくない溶媒であるジクロロメタンの使用を含む。
【０００６】
本発明者等は、先行文献反応の一つ以上が相対的に速く進行することを確認している。高速発熱反応は、発生する熱を制御し、適切に放熱する必要があるため、非連続的大規模生産では欠点となり得る。
【０００７】
国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００００６０(ＷＯ２００６／０７５１３９)は、治療剤として有用な置換インドール類の新規製造法に関する。より具体的に、ＷＯ２００６／０７５１３９は、数種の式(Ｉ)の化合物の製造を開示しており、各方法は２−メチル−４−ニトロインドールから出発する。
ＷＯ２００６／０７５１３９に開示されている式(Ｉ)の化合物の合成には多くの欠点がある。
【０００８】
２−メチル−４−ニトロインドールが大規模製造方法に使用するためには良い出発物質ではないことを示唆する証拠がある。２−メチル−４−ニトロインドールの既知合成法の一つは、所望の生成物を低収率で提供するように見える(Tetrahedron, 1990, 46(17), 6085; およびTetrahedron Letters, 1983, 24(34), 3665-8)。２−メチル−４−ニトロインドールのもう一つの既知合成法には、制御の困難および安全性の問題が存在し得る有機溶媒存在下の、空気雰囲気の使用を含むため、より大きな規模での合成には望ましくない条件を必要とする(Tetrahedron Letters, 1999, 40, 5395; およびTetrahedron, 2004, 60, 347)。実際、２−メチル−４−ニトロインドール自体高エネルギー分子であり(２mmでケーネン試験陽性)、大規模でのその使用の相当な障害となる。さらに、２−メチル−４−ニトロインドールは、出発物質としては相対的に高価であり、これは、必要とする大量の溶媒および副産物除去のための複数回結晶化の必要性が原因の一部を占める。それ故に、２−メチル−４−ニトロインドールからの式(Ｉ)の化合物の先行技術合成の“製造原価”は、不都合なほど高い可能性がある。
【０００９】
式(Ｉ)の化合物は活性医薬化合物として開発されている。安全で、費用効率が高く、効率的でかつ環境に配慮した式(Ｉ)の化合物の適切な合成法がそれ故に望まれる。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、上に記載した欠点の一つ以上の解決法を提供する。本発明の異なる面のさらなる技術的利点を下に記載する。
【００１１】
本発明の第一の面において、式(Ｘ)：
【化３】
〔式中、
Ｘは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＣ(Ｏ)Ｍｅであり；
Ｙは水素または
【化４】
であり；
Ｑは水素またはクロロであり；
Ｚは水素または−ＣＨ２ＣＯＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される。〕
の化合物またはその塩を提供する。
【００１２】
さらなる面において、ここに定義する式(Ｘ)の化合物が提供される。
【００１３】
本発明のさらに別の面において、式(II)：
【化５】
〔式中、
Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択され；
Ｘは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＣ(Ｏ)Ｍｅであり；
Ｙは水素または
【化６】
であり；
Ｑは水素またはクロロである。〕
の化合物またはその塩が提供される。
【００１４】
驚くべきことに本発明者らは、式(Ｉ)の医薬化合物を、式(Ｘ)の化合物から、式(Ｘ)の化合物に最終的に式(Ｉ)の化合物に存在するコアとなるベンゼン環が存在しなくても、大規模で効率的に製造し得ることを発見した。
【００１５】
さらなる面において、ここに定義する式(II)の化合物またはその塩の医薬中間体としての使用を提供する。
一つの態様において、ここに定義する式(II)の化合物またはその塩の、式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造中間体としての使用を提供する。
さらなる面において、ここで定義する式(II)の化合物を提供する。
【００１６】
当業者は、Ｒ１基が本発明の方法において重要な役割を期待されない一時的な特徴であるため、本発明の実施に際して広範囲のＲ１基を使用できることを理解する。Ｒ１基は、Ｒ１ＯＨおよび式(Ｉ)の化合物またはその塩を遊離させる塩基性条件で開裂され得ることが理解される。ある種の場合、Ｒ１基は、酸性条件下でまたは水素ガスを水素化触媒と共に使用してまたは他のあるタイプのエステル基の開裂について確立された条件を使用して開裂し得る。当業者は、上に記載したどの条件がＲ１基の性質によって好ましいか理解する。
【００１７】
可変基の別の態様および意義を下に記載し、そして、如何なる場面または態様においてもこれらの可変基を、他の何れかのここに記載する可変基または場面または態様と組合せ得ると解釈すべきである。本発明の態様および側面は、可変基のかかる組合せの全てを包含する。
【００１８】
一つの態様において、式(IIａ)：
【化７】
〔式中、Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される。〕
である式(II)の化合物；またはその塩が提供される。
【００１９】
一つの態様において、ここに定義する式(IIａ)である式(II)の化合物またはその塩の医薬中間体としての使用を提供する。
一つの態様において、ここに定義する式(IIａ)である式(II)の化合物またはその塩の、式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造中間体としての使用を提供する。
【００２０】
式(IIａ)の化合物は、式(III)：
【化８】
〔式中、Ｒ１の意義はここに定義する通りである。〕
の化合物と２−(２−オキソプロピル)シクロヘキサン−１,３−ジオンの反応により製造し得る。
【００２１】
２−(２−オキソプロピル)シクロヘキサン−１,３−ジオンは既知化合物であり、下に記載する通り、シクロヘキサン−１,３−ジオンとクロロアセトンを塩基性条件下に使用して製造し得る。
【００２２】
式(III)の化合物は、市販されているかまたは市販出発物質から既知の化学反応を使用して製造し得る。例えば、式(III)の化合物のＮＨ２基を、２−ハロアセテートエステル、例えば２−クロロ酢酸エチルからのハロ基の置換を介して導入し得る。当業者は、窒素保護基の使用がかかる変換に有益であり得ることを理解する。
【００２３】
あるいはＮ−保護されたグリシンを、式Ｒ１ＯＨのアルコールと、ＥＤＣＩのようなカップリング剤を使用してまたは当分野で既知の他のエステル化条件を使用してカップリングし得る。
【００２４】
式(IIａ)の化合物を、以下の変換を行うことにより式(Ｉ)の化合物に変換し得る：
Ｒ１が水素であるとき：
(ｉ) エステル化 − Ｒ１基の導入；
そして、全例について：
(ii) チオアリール化 − チオアリール基の導入；
(iii) アセチル化および芳香族化 − コアとなるベンゼン環の形成およびアセチル基の導入；
その後：
(iv) 脱保護(脱エステル化) − Ｒ１基の除去；
ここで、(ii)および(iii)は、いずれの順番で行ってもよい。
【００２５】
一つの態様において、式(IIｂ)：
【化９】
〔式中、Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される。〕
である式(II)の化合物；またはその塩が提供される。
【００２６】
一つの態様において、ここに定義した式(IIｂ)である式(II)の化合物またはその塩の医薬中間体としての使用が提供される。
一つの態様において、ここに定義した式(IIｂ)である式(II)の化合物またはその塩の式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造中間体としての使用が提供される。
【００２７】
式(IIｂ)の化合物は、式(IVａ)または(IVｂ)：
【化１０】
の化合物をハロゲン化剤と反応させて反応材を活性化するか、スルフェニルハライドに変換した後、式(IIａ)の化合物と反応させることにより製造し得る。例えば塩素化剤を使用してよい。適当な塩素化剤の例は、トリクロロイソシアヌル酸(ＴＣＣＡ)、塩化スルフリルおよび塩素を含む。
【００２８】
式(IIｂ)の化合物を、以下の変換を行うことにより式(Ｉ)の化合物に変換し得る：
Ｒ１が水素であるとき：
(ｉ) エステル化 − Ｒ１基の導入；
そして、全例について：
(ii) アセチル化および芳香族化 − コアとなるベンゼン環の形成およびアセチル基の導入；
その後：
(iii) 脱保護(すなわち脱エステル化) − Ｒ１基の除去。
【００２９】
一つの態様において、式(IIｃ)：
【化１１】
〔式中、Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される。〕
である式(II)の化合物；が提供されるまたはその塩。
【００３０】
一つの態様において、ここに定義した式(IIｃ)である式(II)の化合物またはその塩の医薬中間体としての使用が提供される。
一つの態様において、ここに定義した式(IIｃ)である式(II)の化合物またはその塩の式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造中間体としての使用が提供される。
【００３１】
式(IIｃ)の化合物は、式(IIｂ)の化合物とヒドロキシルアミンまたはその塩、例えばヒドロキシルアミンヒドロクロライドの反応により製造し得る。
【００３２】
式(IIｃ)の化合物を以下の変換を行うことにより式(Ｉ)の化合物に変換し得る：
Ｒ１が水素であるとき：
(ｉ) エステル化 − Ｒ１基の導入；
そして、全例について：
(ii) アセチル化および芳香族化 − コアとなるベンゼン環の形成およびアセチル基の導入；
その後：
(iv) 脱保護(脱エステル化) − Ｒ１基の除去。
【００３３】
一つの態様において、式(IIｄ)：
【化１２】
〔式中、Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される。〕
である式(II)の化合物；またはその塩が提供される。
【００３４】
一つの態様において、ここで定義する式(IIｄ)である式(II)の化合物またはその塩の医薬中間体としての使用が提供される。
一つの態様において、ここで定義する式(IIｄ)である式(II)の化合物またはその塩の、式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造中間体としての使用が提供される。
【００３５】
式(IIｄ)の化合物は、式(IIａ)の化合物とヒドロキシルアミンまたはその塩、例えばヒドロキシルアミンヒドロクロライドの反応により製造し得る。
【００３６】
式(IIｄ)の化合物を以下の変換を行うことにより式(Ｉ)の化合物に変換し得る：
Ｒ１が水素であるとき：
(ｉ) エステル化 − Ｒ１基の導入；
そして、全例について：
(ii) チオアリール化 − チオアリール基の導入；
(iii) アセチル化および芳香族化 − コアとなるベンゼン環の形成およびアセチル基の取り込み；
その後：
(iv) 脱保護(脱エステル化) − Ｒ１基の除去；
ここで、工程(ii)および(iii)は、いずれの順番で行ってもよい。
【００３７】
他の面において、式(XI)：
【化１３】
〔式中、
Ｘは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＣ(Ｏ)Ｍｅであり；
Ｙは
【化１４】
であり；
Ｑは水素またはクロロである。〕
の化合物またはその塩が提供される。
【００３８】
式(XI)の化合物は、例えば、下のスキームVIを介する経路を使用した、式(Ｉ)の化合物の製造に使用し得る。
【００３９】
一つの態様において、式(XIａ)：
【化１５】
の化合物が提供される
【００４０】
式(XIａ)の化合物は、式(XII)：
【化１６】
の化合物から、式(IIａ)の化合物と式(IVａ)または(IVｂ)の化合物からの式(IIｂ)の化合物の製造において記載した方法に類似した方法を使用して製造できる。
【００４１】
他の態様において、式(XIｂ)：
【化１７】
の化合物が提供される。
【００４２】
式(XIｂ)の化合物は、式(XIａ)の化合物から、式(IIｂ)の化合物からの式(IIｃ)の化合物の製造において記載した方法に類似した方法を使用して製造できる。
【００４３】
一つの態様において、“ヒドロカルビル”は水素原子と、１〜１５個の炭素原子からなる基であり、ここで、該ヒドロカルビルは飽和でも、部分的飽和でも、完全に不飽和でもよく、直鎖、分枝鎖または環状要素を含み得る。
【００４４】
一つの態様において、“ヘテロシクリル”は４−１２員単環式または二環式環系であり、ここで、該ヘテロシクリルは、各々Ｎ、ＳおよびＯから選択される１−４個のヘテロ原子を含み、ここで、該ヘテロシクリルは完全に飽和でも、部分的飽和でも、完全に不飽和でもよい。
【００４５】
当業者は、ある種の本発明の化合物、例えば式(II)の化合物が異性体として存在できることを認識する。本発明は、特にことわらない限り、ここに開示する化合物の全ての異性体形態およびそれらの混合物を包含する。
【００４６】
本明細書において、用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を含む。
“プロピル”のような個々のアルキル基の記載は直鎖体のみに特異的であり、“イソプロピル”のような個々の分枝鎖アルキル基の記載は分枝鎖体のみに特異的である。この考えは、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基およびアルカノイル基のような本明細書内に記載する他の基にも当てはまる。
【００４７】
例えば、“Ｃ１−６アルキル”はＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。
本明細書において“Ｃ２−６アルケニル”はＣ２−３アルケニル、ブテニル、イソブテニル、１,５−ヘキサジエン−３−イルを含む。
用語“Ｃ２−６アルキニル”の例はＣ２−３アルキニル、ブチニル、プロピニルおよびエチニルを含む。
用語“Ｃ１−６アルコキシ”の例はＣ１−３アルコキシ、ｔ−ブチルオキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、エトキシおよびメトキシを含む。
【００４８】
用語“(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０〜２である)”の例は、“(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ−、(Ｃ１−３アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０〜２である)、(Ｃ１−３アルキル)−Ｓ(Ｏ)２−”、イソプロピルスルファニル、プロピルスルホニル、メシルおよびエチルスルファニル、ブタンスルフィニルおよびイソペンチルスルフィニルを含む。
用語“Ｃ１−６アルコキシカルボニル”の例はＣ１−３アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびイソペントキシカルボニルを含む。
【００４９】
用語“Ｃ１−６アルキルスルホニル”の例はＣ１−３アルキルスルホニル、メシル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびイソブチルスルホニルを含む。
用語“Ｃ１−６アルカノイル”の例はＣ１−３アルカノイル、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルを含む。
用語“Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ”の例はＮ−(Ｃ１−３アルキル)アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノおよびイソヘキシルアミノを含む。
【００５０】
用語“Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ”の例はＮ,Ｎ−(Ｃ１−３アルキル)２アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−ペンチル−Ｎ−エチルアミノを含む。
用語“Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ”の例はＮ−(Ｃ１−３アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ−プロピオノイル−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ−プロピオノイルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−アセチル−Ｎ−シクロプロピルアミノを含む。
【００５１】
“Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル”の例はＮ−(Ｃ１−３アルキル)カルバモイル、Ｎ−イソペンチルアミノカルボニル、Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−エチルアミノカルボニルを含む。
“Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル”の例はＮ,Ｎ−(Ｃ１−３アルキル)２カルバモイル、Ｎ−イソペンチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニルを含む。
【００５２】
“Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル”の例はＮ−(Ｃ１−３アルキル)スルファモイル、Ｎ−イソペンチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイルを含む。
“Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイル”の例はＮ,Ｎ−(Ｃ１−３アルキル)２スルファモイル、Ｎ−イソペンチル−Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルを含む。
【００５３】
Ｒ１が水素である本発明の化合物から形成される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリエタノールアミンとの塩であり得る。
【００５４】
Ｒ１が塩基性基を含む本発明の化合物の塩は、例えば、無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との、例えば、酸付加塩である。
【００５５】
Ｒ１が酸性基を含む本発明の化合物の塩は、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリエタノールアミンとの塩である。
【００５６】
一つの態様において、Ｒ１は水素または場合により置換されていてよいヒドロカルビルである。
一つの態様において、“ヒドロカルビル”および“ヘテロシクリル”に場合により存在してよい置換基はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルおよび(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０−２である)から選択される。
【００５７】
さらなる態様において、Ｒ１は水素または非置換ヒドロカルビルである。
さらなる態様において、Ｒ１は水素である。
さらなる態様において、Ｒ１は場合により置換されていてよいヒドロカルビルである。
さらなる態様において、Ｒ１は非置換ヒドロカルビルである。
【００５８】
さらなる態様において、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてよいフェニルおよび場合により置換されていてよいベンジルから選択される。
【００５９】
さらなる態様において、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；ここで、フェニルおよびベンジルは場合により１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルまたは(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０−２である)で置換されていてよい。
【００６０】
さらなる態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；ここで、フェニルおよびベンジルは場合により１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルまたは(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０−２である)で置換されていてよい。
【００６１】
さらなる態様において、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択される。
さらなる態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択される。
さらなる態様において、Ｒ１は水素およびＣ１−６アルキルから選択される。
【００６２】
さらなる態様において、Ｒ１は水素およびエチルから選択される。
さらなる態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。
さらなる態様において、Ｒ１はエチルである。
さらなる態様において、Ｑはクロロである。
【００６３】
さらなる態様において、Ｘは＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨである。
さらなる態様において、Ｘは＝Ｎ−ＯＣ(Ｏ)Ｍｅである。
さらなる態様において、Ｘは＝Ｏである。
さらなる態様において、Ｘは＝Ｎ−ＯＨである。
【００６４】
それ故、一つの態様において：
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；ここで、フェニルおよびベンジルは場合により１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルまたは(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０−２である)で置換されていてよく；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または
【化１８】
であり；
Ｑが水素またはクロロである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００６５】
さらなる態様において：
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；ここで、フェニルおよびベンジルは場合により１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６−アルキル)２アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルまたは(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０−２である)で置換されていてよく；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または
【化１９】
であり；
Ｑが水素またはクロロである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００６６】
さらなる態様において、医薬中間体としての：
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択されから選択され；ここで、フェニルおよびベンジルは場合により１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６−アルキル)２アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルまたは(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０−２である)で置換されていてよく；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または
【化２０】
であり；
Ｑが水素またはクロロである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００６７】
さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩の中間体としての：
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択されから選択され；ここで、フェニルおよびベンジルは場合により１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルまたは(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０−２である)で置換されていてよく；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または
【化２１】
であり；
Ｑが水素またはクロロである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００６８】
さらなる態様において：
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または４−クロロフェニルスルファニルである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００６９】
さらなる態様において、医薬中間体としての：
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または４−クロロフェニルスルファニルである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００７０】
さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造中間体としての：
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または４−クロロフェニルスルファニルである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００７１】
さらなる態様において、：
Ｒ１がＣ１−６アルキルから選択され；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または４−クロロフェニルスルファニルである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００７２】
さらなる態様において、医薬中間体としての：
Ｒ１がＣ１−６アルキルから選択され；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または４−クロロフェニルスルファニルである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００７３】
さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造中間体としての：
Ｒ１がＣ１−６アルキルから選択され；
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨであり；
Ｙが水素または４−クロロフェニルスルファニルである；
上に記載する式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００７４】
本発明のさらなる面は、式(Ｉ)の医薬化合物またはその塩またはエステルの製造方法であって、上に記載する式(IIｃ)の化合物とアセチル化剤を反応させ；
ここで、Ｒ１の意義は上に定義した通りであり、そしてＱはクロロであり；
その後、場合により酸または塩基と反応させることを含む、方法を提供する。
【００７５】
酸または塩基との反応は、式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供するためのエステル基(Ｒ１が水素以外であるとき)の加水分解を達成する。
【００７６】
中間体生成物混合物は、主に所望の式(Ｖ)のアミドを含むか、式(Ｖ)のアミドと、スキーム(II)に示す式(VI)のイミドの混合物を含み得る：
【化２２】
【００７７】
アミド(Ｖ)とイミド(VI)の混合物を、有機共溶媒、例えばエタノール存在下、水性酸で処理することにより、主にアミド(Ｖ)に変換し得る。あるいは、該混合物を脱エステル化(加水分解)条件下に付すると、イミド基がアミドに変換され、単離される生成物は式(Ｉ)の化合物またはその塩である。アミド(Ｖ)を、場合によりエタノールのような溶媒から再結晶して、脱エステル化前に純度を上げてもよい。
【００７８】
一つの態様において、上に記載する式(IIｃ)である式(II)の化合物とアセチル化剤を反応させることを含む方法であって；
ここで、Ｒ１の意義が上に定義した通りであり、Ｑがクロロである、方法が提供される。
【００７９】
それ故、一つの態様において、式(Ｉ)の医薬化合物またはその塩の製造方法であって、上に記載する式(IIｃ)の化合物とアセチル化剤を反応させ；
ここで、Ｒ１の意義は上に定義した通りであり、そしてＱはクロロであり；その後、脱エステル化して、式(Ｉ)の化合物またはその塩を得ることを含む、方法を提供する。
【００８０】
脱エステル化工程は、塩基または酸とのまたは触媒存在下水素とのの反応を含む。
一つの態様において、脱エステル化工程は、塩基との反応を含み得る。
【００８１】
驚くべきことにある種の反応条件が、有利にイミドの形成を抑制することを発見した。例えば、酢酸無水物の量を４モル当量に減らし、ヨウ化ナトリウムを８５℃で使用して反応時間を約４.５時間に維持する場合である。
適当な塩基の例は無機塩基、例えば金属水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨである。
【００８２】
上に記載した通り、式(IIｄ)の化合物は、医薬化合物(Ｉ)またはその塩の製造中間体として驚くべきことに有用であることが判明した。本発明のさらなる面において、上に記載した式(IIｄ)の化合物とアセチル化剤の反応を含み、ここで、Ｒ１がここで定義した通りである、方法を提供する。
【００８３】
この反応の生成物はアミド(VI)とイミド(VII)：
【化２３】
である。
【００８４】
これらの生成物は、混合物として次工程に用いられ、合成の後の段階で使用される加水分解条件が、式(Ｉ)の化合物またはその塩をもたらすためのイミドから所望のアミドへの変換を起こす。
【００８５】
式(IIｃ)および(IIｄ)の化合物が関与するアセチル化工程は、芳香族性炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレンまたはメシチレンまたはケトン溶媒、例えばメチルイソブチルケトン(ＭＩＢＫ)、メチルエチルケトン(ＭＥＫ)、カルボン酸溶媒、例えば酢酸またはエーテル溶媒、例えば２−メチルテトラヒドロフランのような溶媒中で行い得る。
【００８６】
式(IIｃ)および(IIｄ)の化合物が関与するアセチル化工程は、例えば約１４０℃までの高温で最良に働き得る。
【００８７】
本発明のさらなる面は、式(IIｃ)または(IIｄ)の化合物とアセチル化剤の反応がアイオダイド塩の存在下で行われる、改良法を提供する。
【００８８】
驚くべきことに、反応中のアイオダイド塩の存在が、反応を効率的に進行させるために要求される温度を低下させることが見出された。アイオダイド塩の例は、金属アイオダイド類、例えばＫＩ、ＮａＩ、ＬｉＩおよびアンモニウムアイオダイド塩、例えば(Ｃ１−６アルキル)４ＮＩ、例えばテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイドである。これらの方法に必要な反応温度は、通常の遙かに高い温度から、反応混合物へのアイオダイド塩の添加により８０〜１００℃まで下げることができる。化学量論量以下のアイオダイド塩が、この優れた効果を提供するのに十分である。
【００８９】
アイオダイド塩の非存在下で、有利に低い温度で効率的な反応を可能にする他の条件が発明された。驚くべきことに、反応における共溶媒としてのカルボン酸の使用が、有利に低い温度で効率的な反応を可能にする。
【００９０】
それ故、本発明のさらなる面は、式(IIｃ)または(IIｄ)の化合物とアセチル化剤との反応をカルボン酸共溶媒存在下で行う、改良法を提供する。
【００９１】
適当なカルボン酸類共溶媒は、１〜７個の炭素原子を含むカルボン酸類、例えば酢酸である。
例えば、キシレンまたはメシチレンと酢酸の５０：５０混合物の使用が、アイオダイド触媒の非存在下で、１０５〜１１０℃の温度での反応の進行を可能にし、さらに、５mol％のヨウ化ナトリウムまたはテトラブチルアンモニウムアイオダイドのいずれかの存在下における同溶媒混合物中では、９５〜１００℃のより低い温度で反応が進行する。
【００９２】
本発明のさらなる面は、化合物(IIｃ)または(IIｄ)が関与するアセチル化工程が、ルイス酸の存在下で行われる、改良法を提供する。ルイス酸の一例はＦｅＣｌ３である。驚くべきことに、ルイス酸の添加により、アセチル化反応を、他の方法で必要とされる温度よりはるかに低い温度で効率的に進行させることが可能である。ＦｅＣｌ３の添加は、７０℃程度の低い温度で反応の進行を可能にする。
【００９３】
アセチル化剤は当業者に周知である。式(IIｃ)および(IIｄ)の化合物が関与するアセチル化工程に使用し得るアセチル化剤は、酢酸無水物、アセチルハライド類、例えばアセチルクロライドおよびチオエステル類、例えばチオ酢酸フェニルを含む。チオ酢酸フェニルは、同等な条件下で、酢酸無水物単独よりも良好は変換をもたらすことが判明した。あるいは本方法で、アシル化剤、例えば安息香酸無水物またはピバル酸無水物を使用し得る。かかる反応の生成物中のアミド基を、加水分解し、得られたアミンを、アセチル化剤を使用してアセチル化する必要がある。
【００９４】
なおさらなる態様において、本発明は式(Ｉ)：
【化２４】
の化合物の製造方法であって、式(IIＡＡ)：
【化２５】
〔式中、Ｒ１’は水素またはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物とアシル化剤を反応させ、脱エステル化することを含む、方法を提供する。
【００９５】
一つの態様において、Ｒ１’は水素またはエチルである。
一つの態様において、アシル化剤はＡｃ２Ｏである。
一つの態様において、本方法をキシレンおよびヨウ化ナトリウム存在下で行う。
【００９６】
なおさらなる態様において、本発明は、下に定義する方法により製造された、式(Ｉ)の化合物を提供する。
本発明の種々の面を以下の実施例により提供する。３経路を、下のスキーム(III)、(IV)、(Ｖ)および(VI)に説明する。
【００９７】
略語および一般的方法：
使用した分析法はガスクロマトグラフィー(ＧＣ)、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)、液体クロマトグラフィー−質量分析(ＬＣ−ＭＳ)および超高速液体クロマトグラフィー−質量分析(ＵＨＰＬＣ−ＭＳ)を含む。質量分析データ(ｍ／ｚ)を観察されたピークの割り当てと共に提供する。核磁気共鳴(ＮＭＲ)データを、特にことわらない限り、ｄ６−ジメチルスルホキシド中、３００MHz、４００MHzまたは５００MHzで得た。標準的な略語を使用する(ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ＝幅広)。使用した溶媒はエタノール(ＥｔＯＨ)、メタノール(ＭｅＯＨ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)、メチルイソブチルケトン(ＭＩＢＫ)、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(ＭＴＢＥ)および酢酸(ＡｃＯＨ)を含む。一般に、反応は窒素雰囲気下に行った。特にことわらない限り、方法は、環境温度(室温、ｒ.ｔ.)で、数時間または数分間撹拌しながら行った。Mol当量は、特定の限定試薬に対するその試薬のモル当量を表す。Rel vol(相対体積)は、限定試薬の特定の単位質量に対する溶媒の量、例えばＬ／kgを表す。Rel wt(相対重量)は、特定の限定試薬の単位重量に対する物質の重量での量、例えばkg／kgを表す。ＨＰＬＣ、ＧＣおよびＮＭＲによるアッセイを、当分野で既知の標準法を使用して、十分に特徴付けされた参照標準に対して行った。ＴＣＣＡ＝トリクロロイソシアヌル酸。ＧＣ分析を、ＤＢ−１カラム(３０ｍ×０.２５mm ｉｄ、０.２５μm)で、窒素を担体ガスとして使用し、適当な温度勾配およびフレームイオン化検出を使用して行うことができる。ＨＰＬＣ分析は、ＴＦＡで緩衝化した適当な水性アセトニトリル勾配で溶出する、Waters Symmetry C18カラム(１５０mm×３.０mm、３.５μm)またはZorbax SB-C8カラム(１５０mm×３.０mm、３.５μm)またはHichrom Ace Phenylカラム(５０mm×３.０mm、３μm)のいずれかで、ＵＶ検出(２３０または２５０nm)することにより行うことができる。ＵＨＰＬＣは、それぞれ、ＴＦＡまたは酢酸アンモニウムで緩衝化した適当な水性アセトニトリル勾配で溶出する、BEH C18カラム(１００mm×２.１mm、１.７μm)またはBEH Phenyl(１００mm×２.１mm、１.７μm)のいずれかで、ＵＶ検出(２５０nm)することにより行うことができる。ＵＨＰＬＣ−ＭＳは、毛管ボルト数３.５kVで、コーン電圧を１０から６０Ｖに上昇させながら、＋ｖｅまたは−ｖｅエレクトロスプレーイオン化を使用して行うことができる。ＬＣ−ＭＳは、ＴＦＡで緩衝化した適当な水性アセトニトリル勾配で溶出する、Hichrom Ace Phenylカラム(５０mm×３.０mm、３μm)で、複合ＡＰＣＩ／＋ｖｅエレクトロスプレーイオン化を使用するＵＶ検出(２３０nm)で検出して行うことができる。
【００９８】
【化２６】
【００９９】
(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル
【化２７】
ＫＯＨ(２.５４kg、アッセイ用に２.２６kgに補正、４０.２moles)の水(４.０Ｌ)溶液を、３０分間かけて、シクロヘキサン−１,３−ジオン(４.５３kg、アッセイ用に４.５１kgに補正、４０.２moles)のＥｔＯＨ(１６.２Ｌ)溶液に、温度を３０℃以下に維持しながら添加した。１５分間、ｒ.ｔ.で撹拌後、新たに蒸留したクロロアセトン(４.３９kg、アッセイ用に３.８３kgに補正、４１.４mol)を、温度を２５−２８℃に維持しながら混合物にゆっくり添加した。得られたスラリーをｒ.ｔ.で１９時間撹拌した。無機副産物を濾過により除去し、フィルター上でＥｔＯＨ(４.５Ｌ)で洗浄した。濾液を合わせて、２−(２−オキソプロピル)シクロ−ヘキサン−１,３−ジオンをＥｔＯＨ溶液として得た。ＧＣによるアッセイ２６.５％ｗ／ｗ；ＧＣによる純度：８２.３面積％。この溶液を反応器に移し、グリシンエチルエステル塩酸塩(６.４１kg、アッセイ用に６.１７kgに補正、４４.２moles)をｒ.ｔ.で撹拌しながら添加し、酢酸ナトリウム三水和物(６.０４kg、アッセイ用に６.０２kgに補正、４４.３moles)を添加した。混合物をエタノール(２８.９Ｌ)で希釈し、還流下２時間加熱した。ＥｔＯＨを真空(−０.８５０乃至−０.９００bar)で３０℃で、４０Ｌの蒸留物が回収されるまで除去した。残留物を０℃に冷却後、水(１５Ｌ)を、０〜５℃の温度を維持しながら添加した。さらに１時間その温度で撹拌後、分離された固体を濾過により回収し、真空で、３５℃で窒素流を用いて乾燥させて、表題化合物を固体として得た；６.７kg；１Ｈ ＮＭＲによるアッセイ：８６.６％ｗ／ｗ；アッセイ用に補正した重量：５.８０kg(２工程で６１％)；ＧＣによる純度：９６.０面積％；m/z: 235(MH+); 1H NMR: (CDCl3) 1.27-1.32 (3H, t), 2.10-2.17 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.42-2.46 (2H, t), 2.65-2.69 (2H, t), 4.21-4.28 (2H, m), 4.51 (2H, s)および6.27 (1H, s)。
【０１００】
(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル合成の別法
別法１
水酸化カリウム(２３.５８ｇ、アッセイ用に２０.０ｇに補正、３５７mmol)の水(３６mL)溶液を、ｒ.ｔ.で１,３−シクロヘキサンジオン(３９.９７ｇ、３５６mmol)のエタノール(１４４mL)溶液に撹拌しながら添加した(発熱性添加)。１５分間、２０℃で撹拌後、再蒸留クロロアセトン(３７.６２ｇ、アッセイ用に３３.９ｇに補正、３６６mmol)を一度に添加し、反応混合物を２０時間、２０℃で撹拌した。無機副産物を濾過により除去し、フィルターケーキをエタノール(４０mL)で洗浄し、濾液を合わせて、２−(２−オキソ−プロピル)シクロヘキサン−１,３−ジオンを水性エタノール溶液として得た。この溶液にグリシンエチルエステルヒドロクロライド(５４.７３ｇ、３９２mmol)および無水酢酸ナトリウム(３２.１９ｇ、３９２mmol)を添加した。反応混合物を還流(７５℃内部温度)で１時間加熱し、２０℃に冷却し、１９時間撹拌した。混合物を還流(内部温度７５℃)に加熱し、水(１１６mL)を添加し、３０分間かけて２０℃に冷却した。少量の２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸、エチルエステル(１０mg)を種晶として添加し、数分後、生成物の結晶化が観察された。スラリーを３０分間撹拌し、５℃に冷却し、１８時間撹拌した。固体を濾過により回収し、水(２×８０mL)、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(２×８０mL)で洗浄し、真空で、４０℃で２０時間乾燥させて、(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチルを薄黄色結晶性固体、４１.７７ｇ(４９.８％収率)として得た。ＭＰ １０５.１〜１０５.４℃。１Ｈ ＮＭＲによるアッセイ９９.３％ｗ／ｗ。ＧＣによる純度１００面積％。
【０１０１】
別法２
反応容器１中、水酸化カリウム(１１.７８ｇ、アッセイ用に１０.０ｇに補正、１７８mmol))を、水(７２mL)に撹拌しながら溶解し(極めて発熱性)、溶液を２０℃に再冷した。１,３−シクロヘキサンジオン(２０.０ｇ、１７８mmol)を添加し(発熱性添加)、得られた暗赤色溶液を２０℃で５分間撹拌した。再蒸留クロロアセトン(１８.９ｇ、アッセイ用に１７.０ｇに補正、１８４mmol)を一度に添加し、エタノール(１８mL)に注ぎ、反応混合物を、一夜、２０℃で撹拌した。得られた２−(２−オキソプロピル)シクロヘキサン−１,３−ジオン溶液(体積１２４mL)を４等分した。グリシンエチルエステルヒドロクロライド(６.８５ｇ、４９.０mmol)、無水酢酸ナトリウム(４.０２ｇ、４９.０mmol)、水(２６.５mL)およびエタノール(５.０mL)を反応容器２に仕込み、撹拌を開始した。上で製造した２−(２−オキソプロピル)シクロヘキサン−１,３−ジオンの一つ(３１mL)を反応容器２に撹拌しながら添加し、得られた混合物を７５℃に加熱し、この温度を２時間維持し、５５分間かけて２０℃に冷却した。一夜、２０℃で撹拌後、固体を濾過により回収し、水(１０mL)、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(２×１０mL)で洗浄し、真空で、４０℃で２０時間乾燥させて、(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステルをベージュ色固体、５.８８ｇ(５６.０％収率)として得た。ＭＰ １０１.２〜１０３.５℃。１Ｈ ＮＭＲによるアッセイ９５.３％ｗ／ｗ。ＧＣによる純度９９.２５面積％。
【０１０２】
別法３
水酸化カリウム(１.０モル当量)の水(０.９相対体積)溶液を、１,３−シクロヘキサンジオン(１.０モル当量、限定試薬)の水(１.１相対体積)懸濁液に、撹拌しながら、約１時間かけて、３０℃以下の温度を維持しながら添加した。さらに１５分間後、クロロアセトン(１.０３モル当量)を約４時間かけて添加し、反応混合物を、一夜、２０℃で撹拌した。グリシンエチルエステルヒドロクロライド(１.１モル当量)および酢酸エチル(２相対体積)、続いて酢酸ナトリウム(１.１モル当量)および水(２相対体積)を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、５０℃に冷却し、そこで、水性相を分離し、廃棄した。ＭＴＢＥ(４相対体積)を有機相に添加し、溶液を５０℃まで再び温め、２０分間かけて３５℃に冷却した。(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル(０.０００１モル当量)の種晶を添加し、混合物を６０分間かけて５℃に冷却し、一夜熟成させた(aged)。固体生成物を濾過により回収し、水(２相対体積)、ＭＴＢＥ(２×２相対体積)で洗浄し、４０℃で真空下乾燥させて、表題化合物を６２％収率で得た；純度９８％ｗ／ｗ。
【０１０３】
[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル
【化２８】
ＴＣＣＡ(１.１６kg、５.０１moles)をビス−(４−クロロ−フェニル)ジスルフィド(４.８３kg、アッセイ用に４.８０kgに補正、１６.７moles)のＥｔＯＡｃ(５６Ｌ)溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、この温度に４５分間維持した。(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル(６.４８kg、アッセイ用に５.６１kgに補正、２３.９moles)を３回に分けて添加した(穏やかな発熱)。３０分間撹拌後サンプルをＨＰＬＣ分析用に取り、ＮａＨＣＯ３(１.１２kg、１３.３moles)の水(２２.５Ｌ)溶液を添加した。混合物を３０分間かけてｒ.ｔ.に温め、さらに１５分間撹拌後、固体副産物を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ(６.５Ｌ)で洗浄した。濾液を合わせ、相を分離させた。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ(１１.２Ｌ)で抽出した。有機層を合わせ、分析して、ＨＰＬＣアッセイにより、９.２％ｗ／ｗであることが示され、ＨＰＬＣによる純度は７７.７面積％であった。有機溶液を、真空で〜１０−１２Ｌの体積が残るまで濃縮した(蒸留体積〜６０Ｌ)。ＥｔＯＨ(３８.９Ｌ)を残留物に添加し、蒸留を〜３５Ｌの蒸留物が回収されるまで続けて、中間体[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルをＥｔＯＨ溶液として得た。さらにＥｔＯＨ(６.５Ｌ)をこの溶液に添加し、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２.１５kg、３０.９moles)および無水酢酸ナトリウム(２.６０kg、アッセイ用に２.５５kgに補正、３１.１moles)を添加し、混合物を４時間加熱還流した。１時間かけてｒ.ｔ.に冷却後、固体生成物を濾過により回収した。反応器を５０％ｖ／ｖ エタノール：水(１３Ｌ)で濯ぎ、フィルターに移した。フィルター上で短く乾燥させた後、湿った生成物を反応器に移し、水(４２Ｌ)を添加した。混合物を５０℃に温め、３０分間撹拌し、ｒ.ｔ.に再冷した。固体生成物を濾過により回収し、反応器に戻し、湿らせ、エタノール(１９.４Ｌ)中、ｒ.ｔで３０分間スラリー化した。固体を濾過により回収し、エタノール(９.７Ｌ)、続いて新鮮エタノール(６.５Ｌ)で洗浄し、真空で４０℃で乾燥させて、表題化合物を固体として得た；７.００kg；１Ｈ ＮＭＲによるアッセイ８７.５％ｗ／ｗ；アッセイ用に６.１kgに補正(２工程で６５％)；ＨＰＬＣによる純度：８８.４面積％；m/z: 393 (MH+); 1H NMR: 1.20-1.25 (3H, t), 1.79-1.86 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.50-2.51 (2H, t), 2.54-2.59 (2H, t), 4.15-4.22 (2H, m), 4.83 (2H, s), 6.92-6.95 (2H, d), 7.21-7.24 (2H, d)および10.22 (1H, s)。中間体[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルについてのデータ: 1H NMR: (CDCl3) 1.33-1.37 (3H, t), 2.14-2.23 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.45-2.49 (2H, t), 2.74-2.78 (2H, t), 4.27-4.35 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.03-7.08 (2H, d)および7.13-717 (2H, d)。
【０１０４】
中間体[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルの別合成法
ビス−(４−クロロフェニル)ジスルフィド(７.３９ｇ、２５.７mmol)を、反応容器１中で、ＥｔＯＡｃ(８６.５mL)に溶解し、その間混合物を撹拌しながら５℃に冷却し、薄黄色溶液を得た。塩化スルフリル(２.１mL、２５.７mmol)を一度に添加し(わずかに発熱)、１５分間後オレンジ色溶液を得た。第二反応容器中、２−(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル(８.６５ｇ、３６.８mmol)を、ＥｔＯＡｃ(３４.６mL)に撹拌しながらスラリー化し、その間混合物を５℃に冷却した。上で製造した予め冷却した反応容器１中の溶液を、第二容器に、温度を５〜１０℃の範囲に維持しながら１０分間かけて４等分して添加し、少量の不溶性物質を含む暗褐色溶液が形成した。混合物を、撹拌しながら９０分間かけてｒ.ｔ.に温めた。炭酸水素ナトリウム(１.７３ｇ、２０.６mmol)の水(３４.６mL)溶液を添加し、得られた二相混合物を１５分間撹拌した。層を分離させ、水性相を廃棄した。上部有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、それを濾過により除去して、２−(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチルの酢酸エチル溶液、重量１３２.６ｇを得た。ＨＰＬＣによるアッセイ８.４％ｗ／ｗ、それ故、１１.１ｇ ２−(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチルが存在する(８０％収率)。
【０１０５】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルの別合成法
別法１
容器１中、ビス−(４−クロロベンゼン)ジスルフィド(０.５３モル当量)を、撹拌しながら酢酸エチル(３.５相対体積)に懸濁し、混合物を０℃に冷却した。塩化スルフリル(０.５３モル当量)を一度に添加し、残留物を酢酸エチル(０.５相対体積)で洗浄し、混合物を０℃で約１時間撹拌した。(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル(１.０モル当量、限定試薬)および酢酸エチル(５相対体積)を容器２に仕込み、混合物を２０℃で撹拌した。容器１の中身を容器２の混合物に約３０分間かけて添加し、残留物を酢酸エチル(０.５相対体積)で洗浄した。水性炭酸ナトリウム(１Ｍ、１.４５モル当量)をゆっくり添加し(ガス発生)、混合物を撹拌し、層を分離させ、下部水性相を廃棄した。塩化ナトリウム(１.４５モル当量)の水(５相対体積)溶液を有機相に添加し、混合物を撹拌し、層を分離させ、下部水性相を廃棄した。有機層を、大気圧で約４相対体積まで蒸留により濃縮した。ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１.０モル当量)を、濃縮物に２０℃で添加し、トリブチルアミン(１.０モル当量)およびエタノール(２相対体積)を添加し、得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、固体を濾過により回収し、酢酸エチル(２×２相対体積)で洗浄し、４０℃で真空下乾燥させて、表題化合物を８７.３％収率；純度９９％ｗ／ｗで得た。
【０１０６】
別法２
容器１中、ビス−(４−クロロベンゼン)ジスルフィド(０.５３モル当量)を、撹拌しながら酢酸エチル(４相対体積)に懸濁し、混合物を５℃に冷却した。塩化スルフリル(０.５３モル当量)を一度に添加し、混合物を５℃で約１時間撹拌した。(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル(１.０当量、限定試薬)および酢酸エチル(５相対体積)を容器２に仕込み、混合物を２０℃で撹拌した。容器１の中身を約３０分間かけて容器２の混合物に添加し、残留物を酢酸エチル(０.５相対体積)で洗浄した。トリエチルアミン(１.０モル当量)を添加し、混合物を一夜撹拌した。固体副産物を濾過により除去し、フィルターケーキを酢酸エチル(１相対体積)で洗浄し、合わせた濾液を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(４相対体積)とエタノール(２相対体積)の混合物に溶解し、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１.０モル当量)およびトリブチルアミン(１.０モル当量)を添加した。混合物を６０℃で４時間加熱し、２０℃に冷却した。生成物を濾過により回収し、酢酸エチル(２×２相対体積)で洗浄し、４０℃で真空下乾燥させて、表題化合物を８３％収率；ＨＰＬＣによる純度９５.９５面積％で得た。
【０１０７】
別法３
容器１中、ビス−(４−クロロベンゼン)ジスルフィド(０.５３モル当量)を酢酸エチル(４相対体積)に懸濁し、５℃に冷却した。混合物を塩素で５℃で１５分間処理し、窒素でパージし、真空下脱気した。(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル(１.０当量、限定試薬)および酢酸エチル(４.５相対体積)を容器２に仕込み、混合物を２０℃で撹拌した。容器１の中身を約３０分間かけて容器２の混合物に添加し、残留物を酢酸エチル(０.５相対体積)で洗浄した。トリエチルアミン(１.５モル当量)を添加し、混合物を一夜撹拌した。固体副産物を濾過により除去し、酢酸エチル(１相対体積)で洗浄した。ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１.０モル当量)、続いて、合わせた濾液を他の容器に入れた。トリブチルアミン(１.０モル当量)およびエタノール(２Ｌ／kg)を添加し、得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。さらにヒドロキシルアミンヒドロクロライド(０.５モル当量)およびトリブチルアミン(０.５モル当量)を添加し、混合物を６０℃で４時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、固体生成物を濾過により回収し、酢酸エチル(２×２相対体積)で洗浄し、４０℃で真空下乾燥させて、表題化合物を８０.１％収率；ＨＰＬＣによる純度９６.５面積％で得た。
【０１０８】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル
【化２９】
方法１
撹拌している[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(１.１５kg、アッセイ用に１.００kgに補正、２.５６moles)および粉末ＮａＩ(１９１.５ｇ、１.２８moles)のキシレン(７.０Ｌ)中のスラリーを８５℃に加熱した。酢酸無水物(１.０６kg、アッセイ用に１.０５kgに補正、１０.２moles)を１時間かけて、８３〜８５℃で添加した。アセチル化オキシムが、この反応中に形成される中間体であると予測される。この温度で４.５時間維持後、混合物を４５−５０℃に冷却し、溶媒を真空で除去した(−８３０乃至−８５０mbar)。キシレン(７.０Ｌ)を残留物に添加し、水(２.０Ｌ)を添加し、混合物を６０℃に加熱して、透明な２相を得た。水性層を分離し、有機相を真空で４５〜５０℃で〜１０Ｌの蒸留物が回収されるまで濃縮し、残留物で結晶化が観察された。ＥｔＯＨ(２.０Ｌ)を残留物に添加し、それを真空で４５〜５０℃で濃縮した。さらにＥｔＯＨ(２.０Ｌ)を残留物に添加し、それを３０分間かけて１０℃に冷却し、この温度に１時間維持した。固体生成物を濾過により回収し、ＥｔＯＨ(１.０Ｌ)で洗浄し、真空で、４０℃で１２時間乾燥させて、粗[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルを固体として得た；０.７０kg；１Ｈ ＮＭＲによるアッセイ：９６.８％ｗ／ｗ；アッセイ用に０.６８kgに補正(６４％)；ＨＰＬＣによる純度：９７.９面積％。粗[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(０.５０kg)を、２.００kg(補正した投入量)規模で行った２つの類似の製造由来の湿った生成物(総重量４.８８kg)とＥｔＯＨ(４２.８Ｌ)中で合わせ、混合物を７５℃に加熱した。１５分間、この温度に維持後、得られた溶液を２.５時間かけて１５℃に冷却し、結晶化を誘発した。固体生成物を濾過により回収し、フィルター上でＥｔＯＨ(４.７６Ｌ)で洗浄し、真空で４０℃で乾燥させて、表題化合物を固体として得た；３.２５kg；１Ｈ ＮＭＲによるアッセイ９６.８％ｗ／ｗ；アッセイ用に補正した収量：３.１５kg(６３％)；ＨＰＬＣによる純度：９８.６面積％；m/z: 417 (MH+); 1H NMR: 1.12-1.24 (3H, t), 1.87 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.15-4.22 (2H, q), 5.23 (2H, s), 6.97-7.00 (2H, d), 7.09-7.12 (1H, m), 7.28-7.38 (3H, m), 7.48-7.51 (1H, d), 9.50 (1H, br s)。
【０１０９】
方法２
撹拌している[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(５７１mg、アッセイ用に５００mgに補正、１.１１mmol)のキシレン(２.５mL)および酢酸(２.５ml)中のスラリーを１０７℃に加熱した。酢酸無水物(４８１μl、４.４５mmol)を添加した。９５−１００℃で２時間加熱後、ＨＰＬＣ分析は、反応混合物中７９面積％の[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルの存在を示した(参照物質との保持時間の比較により同定)。
【０１１０】
方法３
フラスコ１中、ヨウ化ナトリウム(１７１.６mg、１.１４mmol)のキシレン(１２.５mL)溶液、酢酸(１２.５ml)および酢酸無水物(４.２mL、４４.５４mmoles)の混合物を９７℃に加熱した。フラスコ２中、酢酸無水物(４.２mL、４４.５mmol)を、撹拌している[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(１０ｇ、アッセイ用に２２.３mmolに補正)のキシレン(１２.５mL)および酢酸(１２.５ml)中のスラリーに環境温度で添加した。フラスコ２中の混合物をフラスコ１中の混合物に、温度を９７℃に維持しながら２−３時間かけて添加した。添加後、反応物をこの温度にさらに２時間維持した。反応物を６０℃に冷却し、２等分した。この一つをｒ.ｔ.に冷却し、プロパン−１−オール(２５mL)を添加し、水(２５mL)を１５分間かけて添加し、沈殿を起こした。１時間撹拌後、固体生成物を濾過により回収し、プロパン−１−オール(２×１０mL)洗浄し、真空で４０℃で乾燥させて、粗[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルを固体として得た；４.３２ｇ(反応混合物の半量の後処理に基づき９１％)。ＨＰＬＣでの純度９７.１５面積％。
【０１１１】
方法４
容器１中、ヨウ化ナトリウム(０.０５mol当量)のキシレン(１.０相対体積)溶液、酢酸(１.０相対体積)および酢酸無水物(１.２モル当量)の混合物を、９７−１０３℃で撹拌しながら加熱した。容器２中、酢酸無水物(１.３モル当量)を撹拌している[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(１モル当量、限定試薬)のキシレン(１.０相対体積)および酢酸(１.０相対体積)中のスラリーに、１９−２５℃で添加した。この温度で２時間撹拌後、この混合物を反応容器１の溶液に、２.５時間かけて、９８〜１０２℃の温度に維持しながら添加した。容器２をキシレン(０.２５相対体積)と酢酸(０.２５相対体積)の混合物で濯ぎ、それを容器１に添加した。反応物を９８〜１０２℃でさらに１.５時間維持し、６０℃に冷却した。キシレン(０.９相対体積)を添加し、温めた(６０℃)塩化ナトリウム(０.１９相対重量)の水(１.５相対体積)溶液を添加し、温度を６０℃に調節した。水性層を分離し、廃棄した。温めた(６０℃で)チオ硫酸ナトリウム(０.１モル当量)の水(０.５相対体積)溶液を添加し、混合後、水性層を分離し、廃棄した。生成物がヘプタン(３相対体積)の有機層への添加により沈殿し、その間５７〜６３℃の温度を維持した。得られたスラリーを１時間かけて２０℃に冷却し、固体生成物を遠心分離により回収し、エタノール(３.０相対体積)で洗浄し、乾燥させて、粗[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルを固体として７７％収率で得た；ＵＨＰＬＣによる純度９７.４面積％。
粗[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(限定試薬)をアセトニトリル(９.１相対体積)と水(４.５相対体積)の混合物に、撹拌しながら８０℃に加熱することにより溶解した。溶液を１５℃に冷却し、得られた固体生成物を遠心分離により回収し、エタノール(１.７相対体積)で洗浄し、乾燥させて、[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルを固体として９２％収率で得た；ＵＨＰＬＣによる純度９９.４面積％。
【０１１２】
方法５
容器１中、ヨウ化ナトリウム(０.０６２５mol当量)のキシレン(１.９９相対体積)溶液、酢酸(０.２７相対体積)および酢酸無水物(１.２７モル当量)の混合物を、撹拌しながら１０２.５℃に加熱した。容器２中、酢酸無水物(１.２７モル当量)を撹拌している[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(１モル当量、限定試薬)のキシレン(２.２４相対体積)および酢酸(０.２７相対体積)中のスラリーに２２℃で添加した。この温度で３０分間撹拌後、この混合物を反応容器１に５０分間かけて、１０２.５℃の温度を維持しながら添加した。反応物をこの温度にさらに２.５時間維持した。反応物を６０℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム(０.０５モル当量)および水(０.５相対体積)を添加した。混合し、層を分離後、下部水性層を廃棄し、有機層を真空下で蒸留し、１.８相対体積の蒸留物を除去した。温度を９５℃に調製し、生成物がヘプタン(３相対体積)添加により沈殿した。懸濁液を１時間かけて２０℃に冷却し、固体生成物を濾過により回収し、エタノール(２相対体積)で洗浄し、真空で４０℃で乾燥させて、粗[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルを固体として得た；８１％収率；ＵＨＰＬＣによる純度９８.３面積％。
【０１１３】
中間体[３−[(４−クロロフェニル)スルファニル]−１−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イリデン]アミノアセテートサンプルの製造および単離
酢酸無水物(４.３３mL、４５.８mmol)を[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(１５ｇ、３８.２mmol)のキシレン(３３.７５mL)および酢酸(３.７５mL)中のスラリーに添加し、混合物をｒ.ｔ.で約２０分間撹拌した。表題化合物のサンプルを濾過により単離し、４０℃で乾燥させた。m/z 435/437 (MH+); 1H NMR: 7.27 - 7.23 (2H, m), 7.00 - 6.96 (2H, m), 4.92 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1Hz), 2.68 - 2.59 (4H, m), 2.19 (3H, s), 1.90 (3H, s), 1.89 - 1.81 (2H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.1Hz)。
【０１１４】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
【化３０】
撹拌している[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(３.１６kg、アッセイ用に３.０５kgに補正、７.３moles)の１−プロパノール(１５.３Ｌ)スラリーに、水性ＮａＯＨ(１Ｍ、１５.３Ｌ)を添加した。混合物を７０℃で２時間加熱し、４０℃に冷却し、ＭＩＢＫ(３０.５Ｌ)を添加し、混合物を８０℃に再加熱した。得られた二相混合物の約２０％を反応容器から除き、別に処理した。残りについて、水性塩酸(１Ｍ、１３.４Ｌ)を４５分間にわたり溶液に添加し、得られたスラリーを１５℃に１時間かけて冷却し、この温度でさらに３０分間撹拌を続けた。固体生成物を濾過により回収し、水(２×９.８Ｌ)、ＥｔＯＡｃ(７.３Ｌ)で洗浄し、フィルター上、真空で４５℃で１０分間乾燥させて、表題化合物を固体として得た；２.１５kg；１Ｈ ＮＭＲによるアッセイ：９９.４％ｗ／ｗ；アッセイ用に２.１４kgに補正(９４％)；純度：ＨＰＬＣで９９.５面積％；m/z: 389 (MH+); 1H NMR: 1.86 (3H, s), 2.34 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.97-7.00 (2H, d), 7.08-7.11 (1H, m), 7.27-7.30 (3H, m), 7.47-7.50 (1H, d), 9.50 (1H, br s)。
【０１１５】
別法１
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(３０.０kg、７２.０moles)、１−プロパノール(１２０.６kg)および水性ＮａＯＨ(１Ｍ、１５０.１kg)の混合物を６８〜７２℃に加熱し、この温度で１６分間維持した。得られた溶液を１８〜２２℃に冷却し、濾過して粒子状物質を除き、フィルターを水(１５.０kg)で濯いだ。ＭＩＢＫ(２４０.３kg)を合わせた濾液に添加し、二相混合物を８３〜８７℃に加熱した。水性塩酸(１Ｍ、６０.０kg)を熱溶液に約１５分間かけて、反応温度を８３〜８７℃に維持しながら添加し、さらに２回同物質を添加した(５２.６kgを約２０分間かけておよび５２.６kgを約２０分間かけて)。得られたスラリーを１３〜１７℃に２時間かけて冷却し、撹拌をその温度でさらに１５分間続けた。固体生成物を濾過により回収し、水(２×６０kg)、ＥｔＯＡｃ(８１.１kg)で洗浄し、フィルター上、窒素を用いて４０℃で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た；２５.２kg(９０％)
【０１１６】
別法２
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(９９.９kg、２４０moles)、エタノール(３９３kg)、水(４５０kg)および水性ＮａＯＨ(１０Ｍ、７２.３kg)の混合物を５９〜６５℃に加熱し、この温度に３０分間維持した。得られた溶液を１７〜２３℃に冷却し、濾過して粒子状物質を除き、フィルターを水(５０.９kg)で濯いだ。ＭＩＢＫ(４０３kg)を合わせた濾液に添加し、混合物を５５〜６５℃に加熱した。水性塩酸(１０Ｍ、６５.０kg)と水(４９６kg)の混合物を約４５分間かけて熱溶液に、反応温度をこの特定範囲に維持しながら添加した。得られたスラリーを１２〜１８℃に約６０分間かけて冷却し、この温度に一夜維持した。固体生成物を遠心分離により回収し、水(３９６kg)、エタノール(２４９kg)で洗浄し、真空下、最高ジャケット温度６０℃で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た；７９.１kg(９４％)；純度：ＨＰＬＣにより９９.５面積％。
【０１１７】
【化３１】
【０１１８】
[４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル
【化３２】
撹拌している(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル(５９.５５ｇ、純度に対して補正して５４.０６ｇ、０.２３moles)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２４.４４ｇ、純度に対して補正して２３.９５ｇ、０.３４５moles)および酢酸ナトリウム三水和物(４７.１４ｇ、純度に対して補正して４６.９０ｇ、０.３４５moles)の水(１０８mL)およびＥｔＯＨ(５４０mL)中の混合物を、還流下、２.５時間加熱した。混合物を１０℃に冷却し、固体生成物を濾過により回収し、真空で４０℃で乾燥させて、表題化合物をＥ−およびＺ−異性体の混合物として得た；５５.４ｇ；ＨＰＬＣによるアッセイ：９９.０％ｗ／ｗ；アッセイ用に補正した収量：５４.８ｇ(９５.３％)；ＨＰＬＣによる純度：２生成物ピークの合計で９８.９面積％；LC-MS m/z：生成物ピークの各々で２５０。
【０１１９】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
撹拌している[４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(２.０６８ｇ、純度に対して補正して２.００ｇ、８.０mmol)、酢酸無水物(１２.３７ｇ、純度に対して補正して１２.２４ｇ、０.１２０moles)およびテトラブチルアンモニウムアイオダイド(２.９９７ｇ、純度に対して補正して２.９５３ｇ、８.０mmol)のキシレン(１６mL)中の混合物を、還流下、２時間加熱した。アセチル化オキシムが、この反応中、形成される中間体であると予測される。ｒ.ｔ.に冷却後、酢酸無水物およびキシレンを、真空で５０℃で除去した。水(１０mL)を粘性残留物に添加し、混合物を真空で５０℃で蒸発乾固した。ｒ.ｔ.に冷却後、ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)を残留物に添加し、撹拌を１０分間続けた。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮した。キシレン(２０mL)を残留物に添加し、撹拌を１０分間続け、さらに固体物質を濾過により除去した。濾液を５０℃真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)を残留物に添加して、生成物混合物をＥｔＯＡｃ溶液として得た；ＨＰＬＣによる純度：９.６７面積％(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチルおよび７４.７９面積％(４−ジアセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチル；ＬＣ−ＭＳはｍ／ｚ：２７５および３１７を示し、両方ともＭＨ＋に一致。
【０１２０】
ＴＣＣＡ(０.３２６ｇ、純度に対して補正して０.３１６ｇ、１.３６mmol)のＥｔＯＡｃ(１０mL)溶液に、ビス(４−クロロフェニル)ジスルフィド(１.１８ｇ、純度に対して補正して１.１４ｇ、４.０mmol)を添加した。上で製造した(４−アセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチルおよび(４−ジアセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸エチルを混合物に１０分間かけて滴下した。１時間撹拌後、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を真空で４０℃で濃縮し、ＥｔＯＨ(１０mL)を残留物に添加して、生成物混合物をＥｔＯＨ溶液として得た；ＨＰＬＣによる純度：[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルおよび[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−ジアセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルの混合物として８７.４７面積％；ｍ／ｚ：４１７および４５９、両方ともＭＨ＋に一致。ＮａＯＨ(０.３２６ｇ、純度に対して補正して０.３１９ｇ、８.０mmol)の水(１０mL)溶液を上で製造した[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルおよび[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−ジアセチルアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチルのＥｔＯＨ中の混合物に添加した。２時間後、ＥｔＯＨを真空で３５℃で除去した。残存水性層をＥｔＯＡｃ(１０mL)で洗浄し、水(１０mL)で希釈し、水性塩酸でｐＨ４に酸性化した。得られた生成物を濾過により回収し、ＥｔＯＨ(１０mL)中、５０℃で１５分間スラリー化した。Ｒ.ｔ.に再冷後、固体を濾過により回収し、ＥｔＯＨ(４.０mL)で洗浄し、真空で４０℃で乾燥させて、表題化合物を固体として得た；１.１ｇ(３工程で３５.４％)；ＨＰＬＣによる純度：９８.２４面積％。
【０１２１】
【化３３】
【０１２２】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
【化３４】
ＬｉＯＨ(１.７９ｇ、アッセイ用に１.７７ｇに補正、４２.２mmol)溶液を、撹拌している[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(７.５ｇ、アッセイ用に５.３３ｇに補正、１４.１mmol)の、ＴＨＦ(２７mL)とＭｅＯＨ(２７mL)の混合物中の溶液に添加した。混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空(４５mbar)で４５℃で、混合物の体積が〜２０mLになるまで除去した。水(２７mL)およびＣＨ２Ｃｌ２(２７mL)を添加し、混合物を５分間撹拌した。層を分離させ、濃水性塩酸(５mL)を水性層に添加し、得られた固体生成物を濾過により回収し、水(５mL)で洗浄した。この粗湿った生成物をＥｔＯＡｃ(２０mL)、ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)およびヘプタン(２０mL)の混合物中、ｒ.ｔ.でスラリー化した。生成物をフィルター上で短く乾燥させて、表題化合物を得た；４.６４ｇ；１Ｈ ＮＭＲによるアッセイ：８９.３％ｗ／ｗ；アッセイ用に補正した収量：４.１４ｇ(８４％)；ＬＣによる純度９９.１面積％；m/z: 350 (MH+); 1H NMR: 1.99-2.05 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.26-2.31 (2H, t), 2.73-2.77 (2H, t), 4.83 (2H, s), 6.95-6.99 (2H, d), 7.23-7.27(2H, d)。
【０１２３】
経路３Ａ
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸の別合成法
【化３５】
【０１２４】
２−(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化３６】
撹拌している２−(２−オキソプロピル)シクロヘキサン−１,３−ジオン(真空下エタノール性溶液の蒸発乾固により製造)(２０.０ｇ、１１９mmol)およびグリシン(１７.９ｇ、２３８mmol)の酢酸(１００mL)中の混合物を、還流下１.５時間加熱し、ｒ.ｔ.に冷却した。水(１００mL)を添加し、混合物を真空で濃油状物になるまで蒸発させた。アセトン(２００mL)および水(４０mL)を残留物に添加し、混合物３０分間、ｒ.ｔ.で撹拌し、その後固体を濾過により回収し、濾液を保持した。固体をさらなるアセトン(１００mL)および水(２０mL)でｒ.ｔ.でスラリー化し、濾過により除去した。合わせた濾液を真空で濃縮し、水性水酸化ナトリウム(１Ｍ、２００mL)に溶解し、少量の１０Ｍ 水酸化ナトリウムを添加して、ｐＨ１４にした。酢酸エチル(２×１００mL)で洗浄後、混合物を水性塩酸(５Ｍ、６０mL)添加により酸性化し、塩化ナトリウム(５０ｇ)を添加した。４時間撹拌後、固体生成物を濾過により回収し、アセトン(２×２５mL)で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物をオレンジ色−褐色固体として得た；７.４５ｇ(３０％)；ＨＰＬＣによる純度９９.１面積％；m/z: 208 (MH+); 1H-NMR: 13.2 (1H, br s), 6.02 (1H, s), 4.67 (2H, s), 2.65 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.29 - 2.24 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.02 - 1.95 (2H, m)。
【０１２５】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
【化３７】
塩化スルフリル(０.２mL、２.５mmol)を、反応フラスコ１中、撹拌しながら、ビス−(４−クロロベンゼン)ジスルフィド(０.７２ｇ、２.５mmol)の酢酸エチル(７.５mL)溶液に、ｒ.ｔ.で添加した。添加完了時、混合物をさらに６０分間撹拌した。反応フラスコ１の中身を、５分間かけて、反応フラスコ２中の撹拌している２−(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(０.９ｇ、４.３mmol)の酢酸エチル(７.５mL)懸濁液にｒ.ｔ.で添加した。反応フラスコ１を酢酸エチル(２mL)で濯ぎ、それを反応フラスコ２に移した。撹拌を１時間続け、水(１５mL)の添加により反応をクエンチした。一夜静置後、水性水酸化ナトリウム(１Ｍ、２５mL)を二相混合物に撹拌しながら添加し、少量の１０Ｍ 水酸化ナトリウムを添加してｐＨ１４にした。層を分離し、水性相を酢酸エチル(２５mL)で洗浄し、水性塩酸(５Ｍ、７ml)を使用して酸性化した。ｒ.ｔ.で撹拌後、最初に分離した油状物が固化し、濾過により回収し、水(２×１０mL)で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を薄褐色固体として得た；１.０ｇ(６６％)；純度：ＨＰＬＣにより７９.５面積％；m/z: 350/352 (MH+); 1H-NMR: 13.3 (1H, br s), 7.25 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.3Hz), 4.84 (2H, s), 2.75 (2H, t, J = 5.9Hz), 2.28 (2H, t, J = 6.1Hz), 2.16 (3H, s), 2.03 - 1.97 (2H, m)。
【０１２６】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
【化３８】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸(４.０ｇ、アッセイ用に３.５７ｇに補正、１０.２mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１.０５ｇ、アッセイ用に１.０４ｇに補正、１５.０mmol)および無水酢酸ナトリウム(１.２４ｇ、アッセイ用に１.２３ｇに補正、１５.０mmol)のＥｔＯＨ(４０mL)中の混合物を還流下６時間加熱した。０℃に冷却後、固体生成物を濾過により回収し、ＥｔＯＨ(１４mL)と水(１４mL)の混合物中、１５分間、ｒ.ｔ.でスラリー化した。固体を濾過により回収し、アセトン(１４mL)で洗浄し、フィルター上で乾燥させて、表題化合物を得た；３.４２ｇ；ＮＭＲによるアッセイ：９５.３％ｗ／ｗ；アッセイ用に補正した収量：３.２６ｇ(８７％)；m/z: 365 (MH+); 1.79-1.83 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.54-2.59 (4H, t), 4.73 (2H, s), 6.91-6.98 (2H, d), 7.20-7.25 (2H, d), 10.23 (1H, br s)。
【０１２７】
[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸の別合成法
【化３９】
水性水酸化ナトリウム(１Ｍ、１０mL、１０mmol)および水(２０mL)を、撹拌している[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル(４.０ｇ、１０.２mmol)およびエタノール(４０mL)の懸濁液に添加し、混合物を４０℃に温めた。１.５時間、この温度の後、反応混合物をｒ.ｔ.に冷却し、一夜維持した。懸濁液を３３℃に再加熱し、酢酸(１.７mL、２９.７mmol)を得られた溶液に添加した。混合物をｒ.ｔ.に冷却し、固体生成物を濾過により回収し、水(２×２０mL)で洗浄し、真空下、３０℃で乾燥させて、表題化合物を固体として得た；２.９４ｇ(７９％)；ＨＰＬＣによる純度９８.９面積％
【０１２８】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
【化４０】
[３−(４−クロロ−フェニルスルファニル)−４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸(１.０ｇ、アッセイ用に０.９ｇに補正、２.６mmol)、ＮａＩ(０.２０ｇ、１.３mmol)および酢酸無水物(１.０mL、１０.６mmol)のキシレン(６.７mL)中の混合物を８５℃で５時間加熱した。アセチル化オキシムが、この反応中、形成される中間体であると予測される。ｒ.ｔ.に冷却後、サンプルをＵＰＬＣ−ＭＳで分析し、信頼できるサンプルと一致する保持時間に、３９面積％[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸を示した。
【０１２９】
２−(４−アセトアミド−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸の合成
【化４１】
【０１３０】
２−[４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸
【化４２】
２−(２−メチル−４−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(４.０ｇ、１９mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２.０ｇ、２９mmol)および無水酢酸ナトリウム(２.４ｇ、２９mmol)のエタノール(４０mL)中の混合物を、還流下、６時間、撹拌しながら加熱した。ｒ.ｔ.に冷却し、一夜維持した後、混合物をさらに４℃に冷却した。固体生成物を濾過により回収し、水(１５mL)、エタノール(１５mL)で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を薄褐色固体として得た；３.６８ｇ(８６％)；純度：ＨＰＬＣにより９６.７面積％；m/z: 223 (MH+); 1H-NMR: 9.82 (1H, br s), 6.48 (1H, d, J = 0.90Hz), 4.58 (2H, s), 2.56 - 2.51 (2H, m), 2.29 - 2.24 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.86 - 1.79 (2H, m)。
【０１３１】
２−(４−アセトアミド−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化４３】
酢酸無水物(１.０mL、１０.６mmol)を、反応フラスコ１中、撹拌している２−[４−(ヒドロキシイミノ)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸(２.０ｇ、９.０mmol)の、酢酸(１０mL)とキシレン(１０mL)中のスラリーにｒ.ｔ.で添加し(穏やかな発熱性添加)、混合物を７５分間撹拌した。同時に、反応フラスコ２に酢酸(５mL)、キシレン(５mL)、酢酸無水物(２.６mL、２７.５mmol)およびヨウ化ナトリウム(２７０mg、１.８０mmol)を仕込み、混合物を９０〜１００℃で撹拌しながら加熱した。反応フラスコ１の中身を反応フラスコ２に、１.５時間かけて数回に分けて添加し、その間９０〜１００℃の反応温度を維持した。反応フラスコ１をキシレン(２mL)と酢酸(２mL)の混合物で濯ぎ、それを反応フラスコ２に移した。その後、反応混合物を１００℃でさらに２.５時間維持し、ｒ.ｔ.に冷却した。液体相を反応フラスコ中の濃残留物から傾捨し、残留物を酢酸(５mL)、キシレン(５mL)で洗浄した。傾捨した液体および洗液を合わせ、真空で蒸発乾固して、暗褐色残留物を得た。ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによる分析はｍ／ｚ ２４７ (ＭＨ＋)となる２９.２面積％のピークを示した。
【０１３２】
【化４４】
【０１３３】
３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オン
【化４５】
塩化スルフリル(１.７mL、２１mmol)を、氷水浴で冷却している反応フラスコ１中、撹拌しながら、ビス−(４−クロロベンゼン)ジスルフィド(６.０ｇ、２１mmol)の酢酸エチル(４５mL)溶液にゆっくり添加した。添加完了時、混合物をｒ.ｔ.で３０分間撹拌した。反応フラスコ１の中身を、１時間かけて、氷水浴で冷却している反応フラスコ２中の２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オン(５.０ｇ、３３.５mmol)の酢酸エチル(２２.５mL)懸濁液に１時間かけて添加し、さらに酢酸エチルを、添加中不均一な反応混合物移動を維持するために添加した。反応フラスコ１を酢酸エチル(１０mL)で濯ぎ、それを反応フラスコ２に移した。撹拌を一夜続け、その間、濃い、不均一混合物をｒ.ｔ.に温めた。固体生成物を濾過により回収し、酢酸エチル(２×１５mL)で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を薄黄色固体として得た；８.６２ｇ(８８％)；純度：ＨＰＬＣにより９４.３面積％；m/z: 292/294 (MH+); 1H-NMR: 11.77 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.1Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.1Hz), 2.80 - 2.74 (2H, m), 2.29 - 2.21 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.05 - 1.95 (2H, m)。
【０１３４】
Ｎ−[−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イリデン]ヒドロキシルアミン
【化４６】
トリブチルアミン(６.６mL、２８mmol)を撹拌している３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−オン(８.０ｇ、２７mmol)およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１.９ｇ、２７mmol)のエタノール(４０mL)懸濁液に添加した。混合物を６５℃に加熱し、この温度で４時間維持し、ｒ.ｔ.に冷却し、一夜静置した。さらにヒドロキシルアミンヒドロクロライド(０.１５ｇ、２.２mmol)およびトリブチルアミン(１.０mL、４.２mmol)を添加し、混合物を６５℃でさらに２時間再加熱した。ｒ.ｔ.に冷却後、固体生成物を濾過により回収し、エタノール(２×１０mL)で洗浄し、真空オーブンで４０℃で乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た；５.７１ｇ(６８％)；純度：ＨＰＬＣにより９６.３面積％；m/z: 307/309 (MH+); 1H-NMR: 11.26 (1H, s), 10.20 (1H, s), 7.23 (2H, m), 6.92 (2H, m), 2.62 - 2.58 (2H, m), 2.56 - 2.52 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.83 - 1.76 (2H, m)。
【０１３５】
Ｎ−[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]アセトアミド
【化４７】
酢酸無水物(１.１mL、１１.６mmol)を、反応フラスコ１中、撹拌しているＮ−[−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イリデン]ヒドロキシルアミン(３.０ｇ、９.８mmol)の酢酸(１５mL)とキシレン(１５mL)中のスラリーに、ｒ.ｔ.で添加し(穏やかに発熱性の添加)、混合物を撹拌しながら４５分間維持した。同時に、反応フラスコ２に酢酸(７.５mL)、キシレン(７.５mL)、酢酸無水物(１.１mL、１１.６mmol)およびヨウ化ナトリウム(７０mg、０.４７mmol)を仕込み、混合物を撹拌しながら１１０℃に加熱した。反応フラスコ１の中身を、２時間かけて、少しずつ反応フラスコ２に移し、その間反応温度を１１０℃に維持した。反応フラスコ１をキシレン(２mL)と酢酸(２mL)の混合物で濯ぎ、それを反応フラスコ２に移した。その後、反応混合物を１１０℃でさらに３時間維持し、ｒ.ｔ.に冷却し、一夜維持した。反応混合物を真空で蒸発乾固して、暗褐色固体残留物を得た。これをジクロロメタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を灰白色固体として得た；２.７４ｇ(８５％)；ＨＰＬＣによる純度９５.６面積％；m/z: 331/333 (MH+); 1H-NMR: 11.84 (1H, s), 9.45 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.9Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.2Hz), 2.40 (3H, s), 1.84 (3H, s)。
【０１３６】
[４−アセチルアミノ−３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸エチル
【化４８】
Ｎ−[３−(４−クロロフェニルスルファニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]アセトアミド(１.０ｇ、３.０mmol)、無水炭酸カリウム(０.６３ｇ、４.６mmol)、アセトン(１０mL)およびブロモ酢酸エチル(０.５０mL、４.５mmol)の混合物を、還流下、１.５時間加熱し、ｒ.ｔ.に冷却し、この温度で一夜撹拌し続けた。還流下、さらに１時間加熱後、混合物をｒ.ｔ.に冷却した。水(２×１０mL)を添加し、固体生成物を濾過により回収し、水(１０mL)で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た；１.１６ｇ(９２％)；ＨＰＬＣによる純度９５.４面積％；m/z: 417/419 (MH+); 1H-NMR: 9.52 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.0Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.6Hz), 5.24 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1Hz), 2.39 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.1Hz)。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｘ)：
【化１】
〔式中、
Ｘは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＣ(Ｏ)Ｍｅであり；
Ｙは水素または
【化２】
であり；
Ｑが水素またはクロロであり；
Ｚは水素または−ＣＨ２ＣＯＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される；
ただし、Ｙが水素であるとき、Ｚは水素ではない。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
式(II)：
【化３】
〔式中、
Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択され；
Ｘは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＣ(Ｏ)Ｍｅであり；
Ｙは水素または
【化４】
であり；
Ｑが水素またはクロロである。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてよいフェニルおよび場合により置換されていてよいベンジルから選択される、
請求項２に記載の式(II)の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；ここで、フェニルおよびベンジルは場合により１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルまたは(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０−２である)で置換されていてよい、
請求項２に記載の式(II)の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択される、
請求項２に記載の式(II)の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｙが水素である、
請求項２〜５のいずれかに記載の式(II)の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｙが４−クロロフェニルスルファニルである、
請求項２〜５のいずれかに記載の式(II)の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘが＝Ｏである、
請求項２〜５のいずれかに記載の式(II)の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｘが＝Ｎ−ＯＨである、
請求項２〜５のいずれかに記載の式(II)の化合物またはその塩。
【請求項１０】
式(XI)：
【化５】
〔式中、
Ｘは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＣ(Ｏ)Ｍｅであり；
Ｙは
【化６】
であり；
Ｑが水素またはクロロである。〕
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｙが４−クロロフェニルスルファニルである、請求項１０に記載の式(XI)の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨである、請求項１０に記載の式(XI)の化合物またはその塩。
【請求項１３】
請求項２〜９のいずれかに記載の式(II)の化合物またはその塩の医薬中間体としての使用。
【請求項１４】
請求項２〜９のいずれかに記載の式(II)の化合物またはその塩の式(Ｉ)の化合物の製造中間体としての使用。
【請求項１５】
式(IIｃ)：
【化７】
〔式中、Ｒ１の意義は請求項２〜９のいずれかに定義した通りであり、Ｑはクロロである。〕
である式(II)の化合物とアセチル化剤の反応を含む、方法。
【請求項１６】
式(IIｄ)
【化８】
〔式中、Ｒ１の意義は請求項２〜９のいずれかに定義した通りである。〕
である式(II)の化合物とアセチル化剤の反応を含む、方法。
【請求項１７】
アセチル化剤が酢酸無水物である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
反応をアイオダイド塩の存在下で行う、請求項１５〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
反応をルイス酸の存在下で行う、請求項１５〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
反応をカルボン酸共溶媒の存在下で行う、請求項１５〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
式(Ｉ)：
【化９】
の化合物の製造方法であって、式(IIＡＡ)：
【化１０】
〔式中、Ｒ１’は水素またはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物とアシル化剤を反応させ、脱エステル化することを含む、方法。
【請求項２２】
Ｒ１’が水素またはエチルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
アシル化剤が酢酸無水物である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
キシレンおよびヨウ化ナトリウムの存在下で行う、請求項２１〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
請求項１５〜２４のいずれかに記載する方法により製造された、式(Ｉ)の化合物。
【請求項１】
式(Ｘ)：
【化１】
〔式中、
Ｘは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＣ(Ｏ)Ｍｅであり；
Ｙは水素または
【化２】
であり；
Ｑが水素またはクロロであり；
Ｚは水素または−ＣＨ２ＣＯＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される；
ただし、Ｙが水素であるとき、Ｚは水素ではない。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
式(II)：
【化３】
〔式中、
Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいヒドロカルビルおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択され；
Ｘは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＣ(Ｏ)Ｍｅであり；
Ｙは水素または
【化４】
であり；
Ｑが水素またはクロロである。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、場合により置換されていてよいフェニルおよび場合により置換されていてよいベンジルから選択される、
請求項２に記載の式(II)の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；ここで、フェニルおよびベンジルは場合により１個以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルカノイル)−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルまたは(Ｃ１−６アルキル)−Ｓ(Ｏ)ａ−(式中、ａは０−２である)で置換されていてよい、
請求項２に記載の式(II)の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択される、
請求項２に記載の式(II)の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｙが水素である、
請求項２〜５のいずれかに記載の式(II)の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｙが４−クロロフェニルスルファニルである、
請求項２〜５のいずれかに記載の式(II)の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘが＝Ｏである、
請求項２〜５のいずれかに記載の式(II)の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｘが＝Ｎ−ＯＨである、
請求項２〜５のいずれかに記載の式(II)の化合物またはその塩。
【請求項１０】
式(XI)：
【化５】
〔式中、
Ｘは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＣ(Ｏ)Ｍｅであり；
Ｙは
【化６】
であり；
Ｑが水素またはクロロである。〕
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｙが４−クロロフェニルスルファニルである、請求項１０に記載の式(XI)の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｘが＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＨである、請求項１０に記載の式(XI)の化合物またはその塩。
【請求項１３】
請求項２〜９のいずれかに記載の式(II)の化合物またはその塩の医薬中間体としての使用。
【請求項１４】
請求項２〜９のいずれかに記載の式(II)の化合物またはその塩の式(Ｉ)の化合物の製造中間体としての使用。
【請求項１５】
式(IIｃ)：
【化７】
〔式中、Ｒ１の意義は請求項２〜９のいずれかに定義した通りであり、Ｑはクロロである。〕
である式(II)の化合物とアセチル化剤の反応を含む、方法。
【請求項１６】
式(IIｄ)
【化８】
〔式中、Ｒ１の意義は請求項２〜９のいずれかに定義した通りである。〕
である式(II)の化合物とアセチル化剤の反応を含む、方法。
【請求項１７】
アセチル化剤が酢酸無水物である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
反応をアイオダイド塩の存在下で行う、請求項１５〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
反応をルイス酸の存在下で行う、請求項１５〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
反応をカルボン酸共溶媒の存在下で行う、請求項１５〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
式(Ｉ)：
【化９】
の化合物の製造方法であって、式(IIＡＡ)：
【化１０】
〔式中、Ｒ１’は水素またはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物とアシル化剤を反応させ、脱エステル化することを含む、方法。
【請求項２２】
Ｒ１’が水素またはエチルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
アシル化剤が酢酸無水物である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
キシレンおよびヨウ化ナトリウムの存在下で行う、請求項２１〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
請求項１５〜２４のいずれかに記載する方法により製造された、式(Ｉ)の化合物。
【公表番号】特表２０１２−５３２１８６（Ｐ２０１２−５３２１８６Ａ）
【公表日】平成２４年１２月１３日（２０１２．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１９０６１（Ｐ２０１２−５１９０６１）
【出願日】平成２２年７月５日（２０１０．７．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５１１００
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００４１８２
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月１３日（２０１２．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月５日（２０１０．７．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５１１００
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００４１８２
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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